ITRM970568A1 - Derivati della 2-amminotetralina procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono attive nella - Google Patents
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Description
La presente invenzione riguarda derivati delle 2-amminotetraline e i loro sali farmacologicamente accettabili, un procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche atte sia al trattamento profilattico e terapeutico dello shock settico che al trattamento di patologie infiammatorie e/o autoimmuni, che verranno definite più dettagliatamente in seguito, in cui è accertato un ruolo eziopatogenetico delle citochine infiammatorie.
2-amminotetraline-6,7-sostituite attive nel trattamento dello shock settico sono già note.
EP-A-0 730861 i cui insegnamenti sono incorporati per riferimento nella presente descrizione descrive una classe di tali 2-amminotetraline-6,7-sostituite e fra queste in particolare la (R,S)-2-ammino-6-fluoro-7-metossitetralina (nel seguito indicata con la sigla ST 626).
Le patologie infiammatorie e/o autoimmuni da trattare con le composizioni della presente invenzione comprendono ad esempio l artrite reumatoide, la pancreatite, alcune malattie infiammatorie intestinali (ad es. rinflammatory bowel disease), il lupus eritematoso sistemico, la glomerulonefrite e rencefalomielite.
Per la sua diffusione e rilievo socio-economico, nel seguito si farà esclusivamente riferimento allo shock settico, fermo restando che anche le altre patologie la cui eziopatogenesi è riconducibile alle citochine infiammatorie vengono efficacemente trattate con i composti della presente invenzione.
Lo shock settico è una sindrome clinica che può insorgere conseguentemente a gravi infezioni sostenute sia da batteri Gram negativi che da batteri Gram positivi, protozoi e virus ed è caratterizzata da leucocitosi, febbre, tachicardia, ipotensione, insufficienza renale, respiratoria, cardiaca ed epatica. Va tuttavia sottolineato come la gravità dello shock settico sia indipendente dal tipo di microrganismo responsabile della sindrome (Parrillo J. E., Pathogenetic mechanisms of septic shock, N. Engl. J. Med ., 328:1471-1477, 1993) e sia piuttosto correlata all’entità della risposta infiammatoria individuale nei confronti dell’agente responsabile dell’insulto tossico.
Benché negli ultimi anni si sia registrato un significativo miglioramento della terapia antibiotica e dei protocolli di intervento nelle unità di terapia intensiva, lo shock continua a rimanere una delle cause importanti di morbilità e mortalità nel paziente ospedalizzato. Si calcola infatti che negli USA sia responsabile di oltre 100.000 decessi annui (Glauser M. P., Zanetti G., Baumgartner J. D., and Cohen J., Septic shock: pathogenesis, Lancet , 338:732-736, 1991).
Lo shock settico trova come momento determinante e qualificante la reazione dell’organismo a prodotti derivanti dalla lisi o dal metabolismo microbico.
Tra queste sostanze, la prima ad essere individuata e la più utilizzata in ricerche sperimentali è il lipopolisaccaride (LPS), presente nella parete di batteri Gram negativi e costituito chimicamente da una porzione polisaccaridica variabile per le varie specie batteriche e da una lipidica (lipide A) costante, rilevabile in forma micellare nel sangue di soggetti setticemici. Se somministrato all’animale, l’LPS è capace di riprodurre tutta la sintomatologia cardiocircolatoria e neurologica riscontrabile nello shock (Olson N. C., Salzer W. L., McCall C. E.s Biochemical, physiological and clinical aspects of endotoxemia, Molec. Aspects. Med., 10:511-629, 1988). Quindi ad esso è attribuibile la qualifica di "primum movens” nella catena di eventi che, attraverso l’attivazione della via intrinseca ed estrinseca della cascata coagulativa e la secrezione di citochine di origine prevalentemente macrofagica-leucocitaria quali TNF, IL-1 e INF-γ (Bone R. C., A criticai evaluation ofnew agents for thè treatment of sepsis ,J.A.M.A., 266:1686-1691, 1991) porta allo scatenamento della sintomatologia clinica.
Il crescente rilievo assunto negli ultimi anni da questa patologia, la sua gravità e gli inadeguati presidi terapeutici oggi disponibili rendono auspicabile la rapida scoperta di nuovi agenti terapeutici atti a contrastarne efficacemente la progressione.
E’ stato ora trovato che una nuova classe di 2-amminotetraline-6,7-sostituite è potentemente efficace nella prevenzione e nel trattamento delle patologie sopramenzionate.
I derivati delle 2-amminotetraline della presente invenzione possono presentarsi sia sotto forma di basi libere di formula generale (I):
alcossi C1-C4, in particolare metossi, eventualmente sostituito in posizione ω con gruppi OH, NH2, NR4, dove R3 e R4, uguali o diversi, sono H, alchile C1-C4, non sostituito o sostituito in posizione ω con i gruppi OH, NH2;
alcanoile C1-C4, in particolare acetile;
alchile C1-C4; carbamoile; carbamoilossi; ammino;
ammino sostituito NR3R4, dove R3 e R4 hanno i significati precedentemente descritti;
R2 è idrogeno; alogeno, in particolare fluoro; ossidrile; metossi,
con la condizione che venga escluso il caso in cui la 2-amminotetralina è un racemo in cui (a) R = R1 = CH30; OH; R2 = H; oppure (b) R = F; R 1 = CH p; OH; R2 =H; e
X<" >è l’anione monovalente di un acido farmacologicamente accettabile.
Per sale farmacologicamente accettabile di composti di formula (II) si intende qualsiasi sale di questi con un acido che non dia origine ad indesiderati effetti tossici o collaterali. Tali acidi sono ben noti ai farmacologi ed agli esperti di tecnologia farmaceutica.
Esempi non limitativi di tali sali sono ad esempio cloruro, bromuro, orotato, aspartato acido, citrato acido, fosfato acido, fumarato e fumarato acido, lattato, maleato e maleato acido, ossalato acido, solfato acido, glucosio fosfato, tartrato e tartrato acido. Un elenco di sali approvati dalla FDA è riportato in Int. J. Of Pharm. 33, (1986), 201-217, pubblicazione che è incorporata per riferimento nella presente descrizione.
Esempi preferiti di composti specifici secondo la presente invenzione sono: S(-)-2-ammino-6-fluoro-7-idrossi-tetralina cloridrato (ST 1237);
R(-f-)-2-ammino-6-fluoro-7-idrossi-tetralina cloridrato (ST 1238);
(R,S)-2-ammino-5,6-difluoro-7-metossi-tetralina cloridrato (ST 1269);
(R,S)-2-ammino-6-fluoro-7-metil-tetralina cloridrato (ST 1275);
(R,S)-2-ammino-7-fluoro-6-idrossi-tetralma cloridrato (ST 1267);
(R,S)-7-acetil-2-ammino-6-metil-tetralina cloridrato (ST 1274);
(R,S)-2-ammino-7-fluoro-6-metossi-tetralina cloridrato (ST 1262);
Il procedimento per la preparazione dei composti secondo l’invenzione sotto forma di base libera 0 di sale farmacologicamente accettabile è rappresentato dai seguenti schemi di reazione:
Con riferimento ai precedenti schemi di reazione, viene di seguito illustrata la preparazione di alcuni composti secondo Γ invenzione sotto forma di cloridrato (X=C1 )
ESEMPIO 1 (Schema 1)
Preparazione della SC-VZ-ammino-ó-fluoro^-idrossi-tetralina cloridrato (ST 1237) 8a
a) Preparazione deiranidride SM-trifluoroacetil-aspartica la
Si sospese l’acido L(+)-aspartico (100 g)(0.75 moli) in acido trifluoroacetico (300 mi), si mise sotto agitazione e si raffreddò a -20 °C con bagno a ghiaccio e sale. Quindi venne aggiunta lentamente sotto agitazione l’anidride trifluoroacetica (300 mi) (2.16 moli). Terminata l’aggiunta si scaldò cautamente a ricadere a 45 °C per una notte.
Al termine della reazione la soluzione venne portata completamente a secco all’evaporatore e sul solido residuo si fecero tre lavaggi con esano sotto agitazione decantando l’esano ogni volta; poi si tirò di nuovo completamente a secco. Si triturò infine il residuo sotto agitazione con esano-etere etilico, si filtrò e si essiccò sotto vuoto. Si ottenero 150 g (resa 95%).
b) Preparazione deH’acido Sf-H-4-(3-fluoro-4-metossifenil-4-oxo-2-('N-trifluoroacetilVamminobutanoico 3 a
Si sospese ranidride S(-)-trifluoroacetil-aspartica (150 g) (0.712 moli) nel 2-fluoroanisolo (300 mi) (2.67 moli), si mise sotto vigorosa agitazione e poi si aggiunse lentamente a piccole porzioni il cloruro di alluminio anidro (240 g: 1.57 moli). Terminata l’aggiunta si tenne sotto vigorosa agitazione a 40-45 °C per 24 ore.
Poi venne aggiunto CH2C12 anidro, altri 60 g di A1C13 e la reazione venne tenuta sotto agitazione per altre 48 ore.
Al termine il residuo solido venne trattato con 1 litro di CH2C12, macinandolo sotto agitazione. Il cloruro di metilene contenente il fluoro anisolo in eccesso venne separato. Il solido residuo, filtrato venne aggiunto a porzioni a 2 litri di HC1 6 M tenuto sotto vigorosa agitazione. Al termine dell’aggiunta si tenne sotto agitazione per 30 minuti. Successivamente la fase acida venne ripetutamente estratta con etere etilico. Le fasi eteree vennero riunite, lavate con acqua, essiccate su Na2S04 anidro e poi tirate a secco. Si ottenne un residuo solido grezzo che venne cristallizzato da AcOEt/esano 1 : 1. Si ottenero 188 g (resa 78%).
c) Preparazione dell’acido SÌ+V4-G-fluoro-4-metossifenilV2-fN-tri-fluoroacetillamminobutanoico 4a
Il composto 3a (100 g) (0.297 moli) venne sciolto in acido trifluoroacetico (500 mi). La soluzione venne raffreddata a 0°C e si aggiunse lentamente il trietilsilano (300 mi) (1,89 moli). Terminata l’aggiunta si portò lentamente all Abolizione per 4 ore.
Al termine si tirò completamente a secco all’evaporatore e si fecero due lavaggi con etere etilico tirando a secco ogni volta per eliminare completamente l’acido trifluoroacetico. L’olio residuo venne raffreddato a -20°C con bagno a ghiaccio e sale e poi venne trattato sotto agitazione con una soluzione satura di NaHC03 portata a pH 10 con NaOH 4N. La fase alcalina finale verme cautamente acidificata a 0°C sino a pH = 3 con HC1 6N. Precipitò il prodotto che venne estratto con CH2C12 più volte. Gli estratti organici vennero riuniti, lavati con poca acqua, essiccati su Na2S04 anidro e tirati a secco. L’olio residuo venne sciolto in poco acetato di etile e precipitato con esano sotto agitazione. Si lasciò una notte sotto agitazione e poi si filtrò e si essiccò. Si ottennero 72 g (resa 75%).
Il prodotto 4a (70 g) (0.217 moli) venne sciolto in cloruro di metilene anidro (1400 mi) si raffreddò a 0°C con bagno a ghiaccio e quindi si aggiunse lentamente un po’ alla volta il pentacloruro di fosforo (70 g: 0.336 moli). Terminata l’aggiunta si tenne sotto agitazione a 0°C per 2 ore circa quindi si raffreddò a -20 °C e si aggiunse a piccole porzioni tricloruro di alluminio (56 g; 0.42 moli).
Terminata l’aggiunta si tenne per circa 2 ore a temperatura ambiente e poi si scaldò cautamente all’ebollizione per 6 ore circa.
Al termine si raffreddò a 0°C e si aggiunse sotto agitazione un pò alla volta
./.
ghiaccio triturato (circa 300 mL) per distruggere l’eccesso di reattivi. La miscela verme estratta 3 volte con CH2C12. Le fasi organiche vennero riunite essiccate su Na2S04 e tirate a secco. Si ottenne un solido giallastro che venne sciolto con poco acetato di etile e poi riprecipitato con esano .
Si ottennero 40 g (resa 60 %).
e) Preparazione di SM-2-fN-trifluoroacetiDammino-6-fluoro-7-metossitetralina 6a_
Il prodotto 5a (40 g) (0.131 moli) venne sospeso in trifluoruro di boro eterato (340 mi) alla temperatura di 0°C.
Si aggiunse trietilsilano (90 mi) (0.567 moli) a 0°C e si tenne sotto agitazione per circa 4 giorni a temperatura ambiente. Al termine della reazione si aggiunse una soluzione satura di NaHC03 (pH 8-9) e la fase acquosa venne estratta per 4 volte con CH2C12. Le fasi organiche riunite vennero lavate con acqua, essiccate su Na2S04 anidro filtrate e tirate a secco. Il grezzo ottenuto venne ricristallizzato da etere isopropilico.
Si ottennero 30 g (resa 78%).
./.
( , , ) ( 3) ( ) ( ) f) Preparazione di SM-2-ammino-6-fluoro-7-metossitetralina cloridrata 7 a Il prodotto 6a (30 g) (0.103 moli) venne sciolto in metanolo (225 mi) e H20 (225 mi) contenente K2C03 (54 g) ( 0.391 moli).
La soluzione venne tenuta a ricadere sotto agitazione per 3 ore.
Il metanolo venne allontanato sotto vuoto e si aggiunsero altri 100 mi di H20. La fase acquosa venne estratta ripetutamente con CH2C12. Le fasi organiche vennero riunite, essiccate su Na2S04 anidro, filtrate e tirate a secco. Il solido oleoso così ottenuto venne sciolto in etere etilico acidificato con HC1 (sol. al 15% in etanolo) ed il solido precipitato venne filtrato e poi ridisciolto in metanolo, decolorato con carbone attivo, filtrato, concentrato sotto vuoto ed infine cristallizzato da n-propanolo.
La cristallizzazione venne ripetuta 2 volte, ottenendo il composto 7 . Si ottennerol2.6 g (resa 53%).
P F 263 265 °C
g) Preparazione della Sf-V2-ammino-6-fluoro-7-idrossi tetralina cloridrato fST 12371 8a
Venne scaldata a ricadere per una notte una soluzione di 3 g (0.13 moli) di
./.
S(-)-2-ammino-6-fluoro-7-metossitetralma cloridrato 7a in 20 mi di acido bromidrico al 47% in acqua.
Al termine la soluzione venne concentrata sotto vuoto a secchezza ed il residuo ripetutamente lavato con acetone sotto agitazione e filtrato, sciolto in una miscela acqua/metanolo 1 : 1 e fatto eluire su una colonna riempita con 60 mi di resina Amberlyst A 21 attivata in forma basica.
L’eluato venne acidificato con acido cloridrico 2N e poi concentrato sotto vuoto a secchezza, il residuo lavato con acetone, filtrato, sciolto di nuovo in acqua/metanolo 1 : 1 e fatto eluire su una colonna riempita con 60 mi di resina Amberlyst A 2 1 attivata in forma cloridrata.
L’eluato venne decolorato con carbone attivo, filtrato su celile, concentrato a piccolo volume. Per aggiunta di acetone alla soluzione si formò un precipitato che venne filtrato ed essiccato in stufa sotto vuoto.
Si ottennero 2,2 g (resa 78% ).
ESEMPIO 2 (Schema 1)
Preparazione della RÌ+V2-ammino-6-fluoro-7-idrossi-tetralina cloridrato (ST 1238Ì 8b
a) Preparazione delia RH-Ί trifluoroacetil-aspartica lb
La preparazione è analoga a quella dell’anidride S(-)-trifluoro-acetilaspartica la usando come prodotto di partenza l’acido D(-) aspartico (resa 86%).
./.
b) Preparazione deiracido Rf-y4-f3-fluoro-4-metossifenill-4-oxo-2-fN-trifluoroacetinamminobutanoico 3b
La preparazione è analoga a quella dell’acido S(+) 4-(3-fluoro-4-metossifenil)-4-oxo-2(N-trifluoroacetil)ammino butanoico 3a usando come prodotto di partenza l’anidride lb (resa 57%).
H-NMR: conforme e coincidente a quello del prodotto 3a
c) Preparazione dell’acido R(-V4-n-fluoro-4-metossifenin-2-('N-trifluoroacetillamminobutanoico 4b
La preparazione è analoga a quella dell’acido S(+) 4-(3-fluoro-4-metossifenil)-2(N-trifluoroacetil)ammino butanoico 4a usando come prodotto di partenza l’acido 3b (resa 65%).
P.F.: 1 10-112°C
[oc]D = -11,2 (c - 1% metanolo)
Ή-NMR: conforme e coincidente a quello del prodotto 4a
d) Preparazione dell’acido Rr+V2-fN-trifluoroacetilìammino-6-fluoro-7-metossi-1 -tetralone 5 b
La preparazione è analoga a quella dell’acido S(-)-2-(N-trifluoroacetil)ammino-6-fluoro-7-metossi-l -tetralone 5a usando come prodotto di partenza l’anidride 4 b (resa 84%).
P.F.: 185-186°C
[a]D = 66.0 (c = 1% metanolo)
’H-NMR: conforme e coincidente a quello del prodotto 5a
e) Preparazionedell’acidoR(+y2-fN-trifluoroacetilVammino-6-fluoro-7-metossitetralina 6 b
La preparazione è analoga a quella dell’acido S(-)-2(N-trifluoroacetil) ammino-6-fluoro-7-metossitetralina 6a usando il tetralone 5b come prodotto di partenza (resa 47%).
P.F.: 145-147°C
[a]D = 92.0 (c = 1% metanolo)
'H-NMR: conforme e coincidente a quello del prodotto 6a
f) Preparazione della R(+V2-ammino-6-fluoro-7-metossi-tetralina cloridrato 7 h La preparazione è analoga a quella della S(-)-2-ammino-6-fluoro-7-metossi tetralina cloridrato 7a usando la tetralina 6 b come prodotto di partenza, (resa 64%) P.F.: 260-262°C
[a]D = 48.5 (c = 1% H20)
'H-NMR: conforme e coincidente a quello del prodotto 7a
g) Preparazione dell’R(+l-2-ammino-5-fluoro-7-idrossi-tetralina cloridrato (ST nm 8b
La preparazione è analoga a quella della S(-)-2-ammino-5-fluoro-7-idrossitetralina cloridrato (ST 1237) 8a usando la tetralina cloridrato 7b come prodotto di partenza (resa 78%).
P.F.: 260-262 °C
[cc]D = 55,0 (c = 1% H20)
ESEMPIO 3 (Schema 1)
Preparazione del (R.SV2-ammino-5.6-difluoro-7-metossi-tetralina cloridrato (ST 1269 Ì 7C
a) Preparazione dell’ anidride (R.SVtrifhioroacetil-aspartica le
La preparazione è analoga a quella dell’anidride S(-)-trifluoroacetilaspartica la usando l’acido (D,L)-aspartico come prodoto di partenza (resa 96%). P.F.: 133-134°C
H-NMR: conforme e coincidente a quello del prodotto 1a.
a’) Preparazione del 2.3-difluoroanisolo 2
Vennero salificati 20 g (0.154 moli) di 2,3-difluorofenolo dibattendo a temperatura ambiente il prodotto in una soluzione di 6,24 g di soda in 60 mi di acqua fino a completa solubilizzazione.
Vennero aggiunti alla soluzione raffreddando a circa 10°C lentamente 14,4 mi di solfato dimetilico, quindi la soluzione venne scadata a ricadere per un giorno e una notte.
Dopo aver portato a temperatura ambiente la soluzione di reazione venne estratta con cloruro di metilene e quindi la fase organica lavata con acqua, acido solforico N e ancora acqua fino a neutralità.
La soluzione venne anidrificata con solfato sodico anidro e il solvente eliminato per evaporazione soto vuoto ottenendo 21 g di un olio rossiccio che venne analizzato al NMR ed utilizzato come grezzo. Resa sul grezzo 94%.
)
b) Preparazione dell’acido fR.S") 4-(,2.3-difluoro-4-metossifenin-4-oxo-2fN-trifluoroacetinamminobutanoico 3c
La preparazione è analoga a quella dell’acido S(+) 4-(3-fluoro-4-metossifenil)4-oxo-2(N-trifluoroacetil)ammino butanoico 3a usando come prodotti di partenza l’anidride le e il 2,3-difluoroanisolo 2 e 72 ore di tempo di reazione invece di 48 ore. Resa 23%.
c) Prenarazinne delTacirin Ì'R.SV4-t'2A-diflnoro-4-metossifeni]V2-tN-trifluoroacetiLamminobutanoico 4c
La preparazione è analoga a quella dell’acido S(+)-4-(3-fluoro-4-metossifenil)-2-(N-trifluoroacetil) amminobutanoico 4a usando come prodotto di partenza l’acido 3c. Resa 76%.
d) Preparazione del ÌR.Sy2-fN-trifluoroacetil~)ammino-5.6-difluoro-7-metossi-ltetralone 5 c
La preparazione è analoga a quella del S(-)(N-trifluoroacetil) ammino-6-fluoro-7-metossi-l-tetralone 5a usando come prodotto di partenza l’acido 4 c e tre ore come tempo di reazione a ricadere dopo l’aggiunta di tricloruro di alluminio invece di 6 ore (resa 26%).
e) Preparazione del (R.SV2-('N-trifluoroacetiHammino-5.6-difluoro-7-metossitetralina 6 c
La preparazione è analoga a quella del S(-)(N-trifluoroacetil) ammino-6-fluoro-7-metossitetralina 6a dall’esempio 1) usando il tetralone 5 c come prodotto di partenza e 7 giorni come tempo di reazioneinvece di quattro (resa 46%).
f) Preparazione del ÌR.SV2-ammino-5.6-difluoro-7-metossi-l-tetralina cloridrato (ST 1269^ 7 c
La preparazione è analoga a quella della S (-)-2- ammino-6-fluoro-7-metossitetralina cloridrato 7a usando come prodotto di partenza la tetralina 6c e isopropanolo come solvente di cristallizzazione (resa 62%).
./.
ESEMPIO 4 (Schema 1)
p lina cloridrato (ST 12751 7d
a) Preparazione deiranidride ÌR.SVtrifluoroacetil aspartica le
(vedi esempio 3)
b) Preparazione dell’acido (R.S1-4-f3-fluoro-4-metil-fenin-4-oxo-2-ÌN-trifluoroacetill ammino butanoico 3d
La preparazione è analoga a quella dell’acido S(+)-4-(3-fluoro-4-metossifenil)-4-oxo-2-(N-trifluoroacetil)ammino butanoico 3a usando il fluorotoluene come prodotto di partenza e 72 ore come tempo di reazione invece di 48 ore (resa 36%).
c) Preparazione dell’acido ÌR.S1-4-n-fluoro-4-metil-fenin-2-nSÌ-trifluoroacetillammino butanoico 4d
La preparazione è analoga a quella dell’acido S(+)-4-(3-fluoro-4-metossifenil)-2-(N-trifluoroacetil)ammino butanoico 4a usando l’acido 3d come prodotto di partenza (resa 52%).
d) Preparazione dell’acido fR.S1-2-(N-trifluoro-acetin-ammino-6-fluoro-7-metil-1-tetralone 5d
La preparazione è analoga a quella dell’acido S(-)-2-(N-
./.
trifluoroacetil)ammino-6-fluoro-7-metossi-l-tetralone 5a, usando l’acido 4d come prodotto di partenza e 1 ora a riflusso invece di 2 ore a temperatura ambiente e 6 ore a riflusso come tempi di reazione dopo l’aggiunta del tricloruro di alluminio (resa 80%).
e) Preparazione della fR.SV2-fN-trifluoroacetillammino-6-fluoro-7-metiltetralina 6d
La preparazione è analoga a quella della S(-)-2-(N-trifluoroacetil)ammmo-6-fluoro-7-metossitetralina 6a, usando il tetralone 5d come prodotto di partenza (resa 60%).
f) Preparazione della (R.S>2-fammino-6-fluoro-7-metiltetralina cloridrato fST 1275Ì 7d
La preparazione è analoga a quella della S(-)2-ammino-6-fluoro-7-metossitetralina cloridrato 7a, usando la tetralina 6d come prodotto di partenza (resa 67%).
P.F.: decompone a 230 °C
./.
ESEMPIO 5 (Schema 2)
Preparazione della (R.SI-2-ammino-6-metossi-7-fluoro-tetralina cloridrato (ST 12621 6a
a) Preparazione dell’acido 4-(,6-metossi-7-fluorofenilV3-carbometossi-3-butenoico la
Vennero disciolti in 15 mi di metanolo anidro 9,4 g (0,061 moli) di 3-fluorop-anisaldeide e 10 g (0,068 moli) di dimetil succinato. La soluzione venne gocciolata a temperatura ambiente ad una soluzione precedentemente preparata con 1 ,66 g (0,073 moli) di sodio metossido. La miscela di reazione venne scaldata a leggero riflusso sotto corrente di azoto per tre ore, quindi raffreddata e concentrata a metà volume sotto vuoto.
La soluzione così ottenuta venne acidificata con HC1 2N raffreddando con bagno di ghiaccio, quindi diluita con acqua fino a precipitazione del prodotto che verme filtrato e risciolto in soluzione satura di bicarbonato sodico. La soluzione acquosa venne quindi dibattuta con etere etilico più volte ed acidificata di nuovo con HC1 2N raffreddando con ghiaccio.
Il prodotto venne estratto dalla soluzione acquosa più volte con acetato di etile, la soluzione organica anidrificata con solfato di sodio anidro ed il solvente eliminato sotto vuoto ottenendo il prodotto solido che, cristallizzato da una miscela di acetato di etile e n-esano dopo essiccamento fornì 5,5 g dell’acido la (resa 33%).
b) Preparazione dell’acido fR.Sl-4-(6-metossi-7-fluorofeniP-3-carbometossi bulanoi_c_Q_23⁄4
Vennero sciolti in 80 mi di acetato di etile 2 g (0,0075 moli) dell’acido 4-(6-metossi-7-fluorofenil)-3-carbometossi-3-butenoico 1 a e quindi idrogenati in Parr con 200 mg di palladio su carbone ad una pressione di 55 p.s.i. per un’ora e mezza. Venne filtrato su celite il catalizzatore e il solvente eliminato sotto vuoto ottenendo 1,9 g di un olio che cristallizza spontaneamente (resa 93%).
c) Preparazione dell’estere etilico dell’acido (R.SV6-metossi-7-fluoro-4-oxo-1.2.3.4 -tetraidro-2-naftoico 3 a
Vennero solubilizzati in 100 mi di cloruro di metilene anidro 5,6 g (0,021 moli) dell’acido (R,S)-4-(6-metossi-7-fluorofenil)-3-carbometossi-butanoico 2a, alla soluzione si aggiunsero 5 g (0,024 moli) di pentacloruro di fosforo mantenendo la temperatura a 0°C per 45 minuti. Vennero aggiunti 3,6 g (0,027 moli) di tricloruro di alluminio dopo aver portato la temperatura a -10°C, la temperatura fu lasciata salire spontaneamente in 40 minuti a 20 °C, quindi si scaldò a riflusso per un’ora.
Il solvente venne eliminato per evaporazione sotto vuoto, vennero aggiunti 100 mi di acqua ghiacciata e la sospensione venne estratta con 150 mi di acetato di etile con tre estrazioni, la soluzione organica venne anidrificata su solfato
./.
sodico anidro ed il solvente eliminato per evaporazione sotto vuoto. Si ottenero quindi 4,3 g di prodotto solido (resa 81%).
d) Preparazione dell’estere metilico dell’acido ÌR.SV6-metossi-7-fluoro- 1.2.3.
4-tetraidro-2-naftoico 4 a
Vennero sciolti 6 g (0,024 moli) dell’estere metilico dell’acido (R,S)-6-metossi-7-fluoro-4-oxo-l,2,3,4-tetraidro-2-nafìtoico 3a in una miscela di 100 mi di etanolo anidro e 50 mi di acido acetico glaciale, questa soluzione venne messa in Parr con 800 mg di palladio su carbone sotto 50 p.s.i. di pressione di idrogeno per quattro ore.
Venne filtrato su celite il catalizzatore ed il solvente eliminato sotto vuoto ottenendo 5,5 g di prodotto solido (resa 98%).
e) Preparazione dell’acido (R.SÌ-6-metossi-7-fluoro-l .2.3.4- tetraidro-2-naftoico 5a
Vennero sospesi 5,2 g (0,022 moli) dell’acido (R,S)-6- metossi-7-fluorol,2,3,4-tetraidro-2-naftoico 4a in una soluzione di 2,2 g di potassa in 50 mi di metanolo acquoso al 50% in volume, la soluzione venne scaldata a riflusso per un’ora.
Venne eliminato il metanolo per evaporazione sotto vuoto, quindi di diluì
./.
con 150 mi di acqua e dopo lavaggio della soluzione con etere etilico si acidificò la soluzione acquosa con HC1 12 N.
Si formò un precipitato che verme filtrato ed essiccato ottenendo 4,8 g di prodotto (resa 97%).
f) Preparazione della (rR.SV2-ammino-6-metossi-7-fluoro-tetralina cloridrato (ST 12621 6a
Vennero sciolti 4,11 g (0,018 moli) dell’acido (R,S)-6-metossi-7-fluorol,2,3,4-tetraidro-2-naftoico 5a in 9 mi di cloruro di tionile sotto corrente di azoto, la soluzione venne scaldata a 60 °C per quattro ore, quindi si aggiunse toluene concentrando più volte sotto vuoto.
Si ottenne un olio verde che venne sciolto in 12 mi di acetone anidro e gocciolato in una soluzione di 1,75 g (0,024 moli) di sodio azide in 12 mi di acqua, raffreddando la miscela di reazione a 0°C. Si lasciò reagire sotto agitazione per mezz’ora lasciando salire la temperatura a 20 °C, quindi si raffreddò di nuovo a 0-5°C e si aggiunsero 150 mi di acqua.
Venne quindi filtrato sotto vuoto il precipitato formatosi che fu lasciato essiccare sottovuoto ottenendo 3.9 g di azide acida.
Questo prodotto venne sciolto in 12 mi di toluene e scaldato per un’ora a 100°C, il solvente venne eliminato ottenendo un olio denso a cui vennero aggiunti 10 mi di alcool benzilico anidro e scaldato di nuovo a 100°C per 6 ore.
La soluzione venne raffreddata a 5 °C per una notte, quindi venne filtrato il precipitato formatosi che venne essiccato ottenendo 4,7 g di carbobenzossiderivato.
Questo prodotto venne solubilizzato scaldando leggermente in 350 mi di etanolo anidro, si acidificò con circa 2 mi di HC1 concentrato e si aggiunsero 500 mg di palladio su carbone, la miscela così ottenuta fu sottoposta in Parr ad idrogenazione sotto una pressione di 50 p.s.i. di idrogeno per 5 ore.
Si filtrò il catalizzatore su edite lavando più volte con etanolo caldo, il solvente venne eliminato sotto vuoto ed il solido così ottenuto cristallizzato da una miscela di metanolo/etere etilico (resa 58%).
P.F.: decompone a 230 °C
ESEMPIO 6 (Schema 2)
g) Preparazione della ÌR.SV2-ammino-6-idrossi-7-fluoro-tetralina cloridrato (ST 12671 7
Vennero sospesi 0,6 g (0,0026 moli) della (R,S)-2-ammino-6-metossi-7-fluoro-tetralina cloridrato 6a in 8 mi di acido bromidrico al 47% in acqua, quindi si scaldò a 130°C per una notte.
Si eliminò l’acqua per evaporazione sotto vuoto, quindi il solido scuro venne sciolto in metanolo acquoso al 50% in volume ed eluito su una colonna di 20 mi di resina A-2 1 in forma basica.
La soluzione eluita venne acidificata a pH 2 con acido cloridrico 3N, concentrata sotto vuoto ed eluita su una colonna di 20 mi di resina A-21 in forma cloridrata.
Venne quindi eliminato molto bene il solvente per concentrazione sotto vuoto. Si trattò quindi il solido con acetone, dopo averlo filtrato si cristallizzò da metanolo per aggiunta di etere etilico ottenendo 350 mg di prodotto (resa 62%). P.F.: decompone a circa 200 °C.
ESEMPIO 7 (Schema 2)
Preparazione della (R.Sl-2-ammino-6-metil-7-acetil-tetralina cloridrato (ST 12741 10
a) Preparazione dell’acido 4-i6-metil-fenill-3-carbometossi-3-butenoico lb La preparazione è analoga a quella dell’acido 4-(6-metossi-7-fluorofenil)-3-carbometossi-3-butenoico 1 a, usando come composto di partenza la p-tolualdeide, tre ore come tempo di reazione a riflusso e una miscela di cicloesano e acetato di etile come solvente di cristallizzazione (resa 27%).
b) Preparazione dell’acido 4-f6-metilfenill-3-carbometossi-3-butanoico 2b La preparazione è analoga a quella dell’acido 4-(6-metossi-7-fluorofenil)-3-carbometossi-3-butanoico 2a, usando come composto di partenza l’acido lb, 2 ore e mezza come tempo di idrogenazione (resa 94%).
c) Preparazione dell’estere metilico deiracido (R.SV6-metil-4-oxo-l.2.3.4-tetraidro-2-naftoico 3 b
La preparazione è analoga a quella dell’estere metilico dell’acido (R,S)-6-metossi-7-fluoro-4-oxo-l,2,3,4-tetraidro-2-naftoico 3a, usando l’acido 2b come composto di partenza (resa 96%).
d) Preparazione dell’estere metilico dell’acido (R.SV6-metil-1.2.3.4-tetraidro-2-naftoico 4b
La preparazione è analoga a quella dell’estere metilico dell’acido (R,S)-6-metossi-7-fluoro-l,2,3,4-tetraidro-2-naftoico 4a, usando l’estere metilico 3b come composto di partenza (resa 98%).
h) Preparazione dell’estere metilico dell’acido (R.SV6-metil-7-acetil-l.2.3.4-tetraidro-2-naftoico 8
Vennero sciolti in 30 mi di cloruro di metilene 3,8 g (0,0186 moli) dell’estere metilico dell’acido (R,S)-6-metil-l,2,3,4-tetraidro-2-naftoico 4b, a questa soluzione raffreddata a 5°C sotto corrente di azoto si aggiunsero 5,2 g di tricloruro di alluminio e quindi vennero gocciolati alla stessa temperatura e sotto agitazione 1 ,6 mi di cloruro di acetile.
Dopo aver fatto reagire a temperatura ambiente per un’ora e mezza, si aggiunse molto lentamente, sotto agitazione e raffreddando, 100 mi di acqua ghiacciata, la soluzione venne estratta più volte con 100 mi totali di cloruro di metilene lavando più volte con acqua fredda.
La fase organica venne anidrificata con solfato anidro di sodio, il solvente eliminato sotto vuoto ottenendo un solido scuro, che seccato fornì 3,8 g di prodotto grezzo che venne cromatografato su colonna di 50 g di silice usando come eluente n-esano/acetato di etile 8 : 2.
Il solvente delle frazioni fu eliminato per evaporazione sotto vuoto g ottenendo 1,8 g di prodotto (resa 40%)
i) Preparazione deH’acido ('R.SV6-metil-7-acetil-1.2.3.4-tetraidro-2-naftoico 9 La preparazione è analoga a quella dell’acido (R,S)-6-metossi-7-fluorol,2,3,4-tetraidro-2-naftoico 5, usando l’estere metilico 8 come composto di partenza, un’ora e mezza la temperatura di reazione a riflusso e una miscela nesano/acetato di etile per la cristallizzazione (resa 82%).
1) Preparazione della fR.SV2-ammino-6-metil-7-acetil-tetralina cloridrato TST 1274 10
Vennero sospesi in 40 mi di acetone anidro 6,5 g (0,028 moli) dell’acido (R,S)-6-metil-7-acetil-l,2,3,4-tetraidro-2-naftoico 9 e alla sospensione gocciolati lentamente 4,3 mi (0,0307 moli) di trietilammina. Venne quindi portata la temperatura della soluzione a -5°C e gocciolati lentamente 2,95 mi (0,0307 moli) di etilcloroformiato sciolto in 4 mi di acetone.
Mantenendo la temperatura a 0°C vennero gocciolati alla soluzione 3,65 g (0,056 moli) di sodio azide sciolti in 80 mi di acqua e sempre a 0°C si lasciò sotto agitazione per un’ora con formazione di un precipitato. Dopo l’aggiunta di altri 80 mi di acqua ghiacciata si estrasse con 100 mi di toluene e la soluzione organica venne anidrificata con sodio solfato anidro.
La soluzione venne aggiunta a 30 mi di toluene scaldato a 100°C e il riscaldamento continuato per un’ora e mezza.
Il solvente venne eliminato per evaporazione sotto vuoto ottenendo 4,9 g di un olio denso leggermente colorato che venne sospeso in 50 mi di HC1 8N e scaldato sotto agitazione per un’ora e mezza a 100°C.
II solvente venne eliminato per evaporazione sotto vuoto, vennero quindi aggiunti 100 mi di acqua e sotto agitazione la sospensione portata a pH alcalino (10) con soda 4N raffreddando con bagno di giaccio.
La soluzione acquosa venne estratta in più porzioni con 120 mi di etere etilico, la fase organica anidrificata con solfato sodico anidro ed alla soluzione eterea così ottenuta venne gorgogliato acido cloridrico gassoso.
Il precipitato così formato venne filtrato sotto vuoto, essiccato all’aria ottenendo 2,3 g di un solido leggermente colorato che venne cristallizzato da una miscela di acetato di etile e metanolo.
Si ottenero dopo essiccamento in stufa 2 g di prodotto cristallino incolore (resa 30%).
L’approccio metodologico più largamente utilizzato al fine di riuscire a valutare nell’indagine preclinica il possibile effetto protettivo di una sostanza nello shock settico è quello di utilizzare modelli sperimentali di intossicazione da tossina (endo o esotossina), iniettata direttamente nell’animale da laboratorio, o liberata massivamente dalle cellule infettanti inoculate nell’animale.
Nel seguito vengono riportati i risultati ottenuti con alcuni composti secondo l’invenzione, in confronto con ST 626 (R,S)-2-ammino-6-fluoro-7-metossitetralina cloridrato. Come già detto il composto ST 626 è strutturalmente analogo ed ha una attività farmacologica simile ai composti secondo l’invenzione.
Tali risultati provano l’efficacia preventiva e terapeutica dei composti secondo l’invenzione, fornendo altresì indicazioni su uno dei possibili meccanismi di azione: drastica riduzione dei livelli ematici delle citochine infiammatorie (TNF, IL-Ιβ, IL-6, e IFN-γ).
VALUTAZIONE DELL’EFFETTO DEI COMPOSTI ST 1238. ST 1274 e ST
1275 IN MODELLI MURINI DI SHOCK SETTICO.
Sono stati utilizzati topi maschi BALB/c (C. River), di circa sei settimane di età (10 animali per gruppo sperimentale). Gli animali sono stati stabulati in stanze con temperatura costante di 22 ± 2°C e umidità relativa di 50 ± 15% con ciclo di 12 ore di luce (7.00 - 19.00) e 12 di buio (19.00 - 7.00), con mangime ed acqua ad libitum.
Le sostanze utilizzate sono state: LPS ( Escherichia coli sierotipo 026:B6), lotto 73570 JB (Difco), LPS (Salmonella typhosa), lotto 81H4018 (Sigma), SEB ( Staphylococcus aureus), lotto 144H4024 (Sigma), D-galattosamina lotto 031EE002485 (Merck).
I composti saggiati sono stati: ST 1238, ST 1274 e ST 1275.
Il pH delle soluzioni dei composti è stato corretto, quando necessario, con NaOH 0,1N (mantenendo la soluzione a freddo e in continua agitazione) per ottenere valori non inferiori a pH 5,5.
Modello di intossicazione con LPS da S. typhosa
Gli animali sono stati trattati per via intraperitoneale (i.p.) con LPS da S. typhosa. La preparazione di endotossina è stata risospesa in soluzione fisiologica sterile e somministrata in un volume di 200 μΐ alla dose di 27 mg/kg, corrispondenti circa ad una DL80.
I composti saggiati sono stati somministrati i.v. in 200 μ\ di fisiologica, ad una dose corrispondente ad 1/10 delle rispettive DL50, 30 minuti prima e 5 minuti dopo il trattamento con LPS.
Modello di intossicazione con LPS (da E. coli ) in animali sensibilizzati con D-galattosamina.
Gli animali sono stati sensibilizzati con D-galattosamina (1000 mg/kg, i.p.), e contemporaneamente hanno ricevuto l’LPS da E. coli (0,3 mg/kg, i.p.), in un volume totale di 200 μ\. La dose di LPS utilizzata corrisponde circa alla DL80 dell’ endotossina nell’ animale sensibilizzato con D-galattosamina.
I composti saggiati sono stati somministrati i.v. in 200 μ\ di fisiologica, ad una dose corrispondente ad 1/10 delle rispettive DL50, 30 minuti prima e 5 minuti dopo, oppure 5 e 30 minuti dopo il trattamento con LPS.
Modello di intossicazione con SEB (enterotossina stafilococcica) in animali sensibilizzati con D-galattosamina.
Gli animali sono stati sensibilizzati con D-galattosamina (1000-1500 mg/kg, i.p.), e contemporaneamente hanno ricevuto l'enterotossina SEB (3 mg/kg, i.p.) in un volume totale di 200 μΐ. La dose di SEB utilizzata corrisponde circa alla DL80 ed è stata determinata in un esperimento preliminare.
I composti saggiati sono stati somministrati i.v. in 200 μΐ di fisiologica, ad una dose corrispondente ad 1/10 delle rispettive DL50J 30 minuti prima e 5 minuti dopo, oppure 5 e 30 minuti dopo il trattamento con SEB.
In tutti gli esperimenti gli animali sono stati osservati per un periodo di 10 3 giorni, prendendo quotidianamente nota degli eventuali decessi.
La significatività dell’effetto protettivo dei composti testati è stata valutata mediante test esatto di Fisher ad una coda.
RISULTATI
Modello di intossicazione con LPS da S. Typhosa.
Un’effetto protettivo statisticamente significativo è stato conseguito con entrambi i composti (p<0,01 per ST 1274 e p<0,05 per ST 1275) somministrati secondo un protocollo di trattamento pre- e post-challenge (Tab. 1).
Tab. 1 Effetto protettivo di ST 1274 e ST 1275 nel modello di shock settico da LPS di Salmonella typhosa nel topo. Trattamento pre- e post-challenge (-30’ e 5’).
a = Aumento (in percentuale) della sopravvivenza degli animali trattati rispetto al controllo.
b = La significatività statistica è stata calcolata con il test esatto di Fisher ad una coda.
Modello di intossicazione con LPS da E. Coli in animali sensibilizzati con D-galattosamìna
Con entrambi i protocolli temporali di trattamento adottati, il composto ST 1238 risulta in grado di ridurre la mortalità degli animali in modo significativo (p<0,001 e p<0,01) (Tab. 2 e 3). Viceversa, i composti ST 1274 e ST 1275 incrementano la percentuale di sopravvivenza, ma in modo non significativo (20%), dopo somministrazione pre- e post-challenge (Tab. 2).
Tab. 2 Effetto protettivo di ST 1238, ST 1274 e ST 1275 nel modello di shock settico da LPS di Escherichia coli nel topo sensibilizzato con D-Galattosamina. Trattamento pre- e post-challenge (-30’ e 5’).
a = Aumento (in percentuale) della sopravvivenza degli animali trattati rispetto al controllo.
b = La significatività statistica è stata calcolata con il test esatto di Fisher ad una coda.
Tab. 3 Effeto protetivo di ST 1238 nel modello di shock setico da LPS di Escherichia coli nel topo sensibilizzato con D-Galattosamina. Trattamento post-challenge (+5’ e 30’).
Modello di intossicazione con enterotossina SEB in animali sensibilizzati con D-galattosamina.
In questo modello tutti i composti determinano un consistente incremento del numero degli animali sopravvissuti rispeto al controllo (70% - 90%), se somministrati 30 minuti prima e 5 minuti dopo il challenge (Tab. 4). Eseguendo il solo trattamento post-challenge con ST 1238 si osserva ancora un effetto protetivo estremamente significativo (p<0,001) (Tab. 5).
Tab. 4 Effetto protettivo di ST 1238, ST 1274 e ST 1275 nel modello di shock settico da enterotossina SEB nel topo sensibilizzato con D-Galattosamina. Trattamento pre- e post-challenge (-30’ e 5’).
a = Aumento (in percentuale) della sopravvivenza degli animali trattati rispetto al controllo.
b = La significatività statistica è stata calcolata con il test esatto di Fisher ad una coda.
Tab. 5 Effetto protettivo di ST 1238 nel modello di shock settico da enterotossina SEB nel topo sensibilizzato con D-Galattosamina. Trattamento postchallenge (+5’ e 30’).
a = Aumento (in percentuale) della sopravvivenza degli animali trattati rispetto al controllo.
b = La significatività statistica è stata calcolata con il test esatto di Fisher ad una coda.
EFFETTO DI ST 1238 SULLA PRODUZIONE DI TNF INDOTTA DA LPS IN
COLTURE DI SANGUE INTERO DI RATTO.
Le colture di sangue intero stimolate con LPS sono state negli ultimi tempi utilizzate come sistema sperimentale che, sebbene con alcune limitazioni, mima la condizione fisiopatologica della endotossinemia, situazione in cui il lipopolisaccaride dei batteri Gram negativi è rilasciato in circolo, venendo così a contatto con le cellule del sistema immune. Di recente, infatti, questo sistema sperimentale è stato adottato per lo studio di potenziali inibitori del rilascio di TNF Sono stati utilizzati ratti Wistar maschi (C. River) di 175-200 grammi. Gli animali sono stati stabulati in stanze aventi temperatura costante di 22±2°C, umidità relativa di 50±15%, luce ciclata di 12 ore di luce (7.00-19.00), mangime e acqua ad libitum.
Il composto saggiato è stato: ST 1238.
La sostanza utilizzata è stata: LPS ( Salmonella typhosa) lotto 81H4018.
Trattamento dei campioni ematici
Il sangue, prelevato da ratti Wistar sacrificati mediante decapitazione, è stato raccolto in provette di polipropilene (0,450 ml/provetta) contenenti eparina come anticoagulante. I composti da saggiare sono stati dapprima disciolti in soluzione fisiologica sterile. Successivamente volumi pari a 0,025 mi di soluzioni concentrate 20x dei composti in esame sono stati aggiunti alle provette contenenti i campioni ematici, così da avere concentrazioni finali pari a 0,050 mM. Dopo una incubazione di Ih a 37°C in atmosfera umidificata al 5% di C02, alle provette sono stati aggiunti 0,025 mi di una soluzione concentrata 20x di LPS di S. typhosa , in modo da avere una concentrazione finale di LPS pari a 1 Mg/ml. Dopo una ulteriore incubazione di 4 h, nelle stesse condizioni sopramenzionate, le provette sono state centrifugate 5 min a 10.000 rpm e i supematanti sono poi stati stoccati e congelati a -80 °C in attesa del dosaggio di TNF.
Saggio biologico del TNF
Si effettuano, utilizzando terreno RPMI addizionato con 1% FCS, diluizioni seriali dei campioni contenenti TNF direttamente nelle micropiastre Primaria, lasciando 50 μ l/pozzetto di ogni diluizione allestita.
Si aggiungono alle diluizioni dei campioni 50 μΐ/pozzetto di una soluzione madre di Actinomicina D-mannitolo (4 μg/ml) preparata in terreno RPMI addizionato con 1% FCS. Questo inibitore consente di amplificare la sensibilità delle cellule al TNF.
Si distribuiscono in ogni pozzetto 100 μ\ di una sospensione cellulare di L929 (fibrosarcoma murino sensibile all’azione tossica del TNF) standardizzata a 4 x 10<5 >celi ./mi. Si allestiscono gli appropriati controlli, vale a dire il controllo Actinomicina D (cellule+Actinomicina ma senza TNF) e il controllo cellule (cellule in presenza del solo terreno colturale).
Si incubano le piastre per 18 ore a 37 °C e 5% C02.
Si prepara una miscela colorante contenente XTT (1 mg/ml) e PMS (125 μΜ) secondo le modalità sotto riportate. L’XTT viene sciolto (1 mg/ml) in RPMI caldo (60 °C). La soluzione madre di PMS è 100 mM (stabile per circa 20 giorni a 4°C e al buio) e viene preparata sciogliendo il PMS in PBS e sonicando brevemente per portare in soluzione il PMS in modo completo. La soluzione 100 mM di PMS viene quindi diluita 1:800 in XTT, ottenendosi così una concentrazione finale di PMS pari a 125 μΜ in XTT 1 mg/ml. La miscela colorante XTT-PMS deve essere filtrata prima dell'uso.
Terminata l'incubazione di 18 ore, si aggiungono a tutti i pozzetti 50 μl della miscela colorante XTT-PMS, ottenendo così un volume finale di 250 μΐ/pozzetto con concentrazioni finali di XTT e PMS pari a 0,2 mg/ml e 25 μΜ rispettivamente. Viene allestito anche un "bianco”, costituito da pozzetti contenenti 200 μ\ di terreno colturale 50 μ\ della miscela XTT-PMS.
Si incubano le piastre per 2-2,5 ore a 37 °C e 5% C02 (tempo totale di incubazione = 20 ore circa).
Si leggono i valori di assorbanza dei campioni al lettore colorimetrico per micropiastre ( microtiter piate reader ) utilizzando la lunghezza d'onda di lettura a 450 nm e la lunghezza d'onda di riferimento a 620 nm (programmando il lettore colorimetrico per la sottrazione automatica dei valori di assorbenza del "bianco").
Il titolo del TNF viene calcolato come segue. Per definizione, 1 unità di attività biologica è data dal valore semimassimale (=50%) di assorbanza del controllo Actinomicina D.
Le diluizioni dei campioni generano una curva di valori di assorbanza la cui porzione lineare è descritta dall'equazione y=ax b. Dopo aver inserito i valori di a e b (ottenuti dall'analisi di regressione lineare effettuata al computer) e dopo aver sostituito la y con il valore di assorbanza semimassimale (che corrisponde ad 1 unità biologica) del controllo Actinomicina D, si risolve l'equazione rispetto alla x, che rappresenta il reciproco delle diluizioni del campione. Il valore ottenuto fornisce il titolo di TNF espresso in U/ml.
La valutazione statistica dei dati è stata effettuata utilizzando il test t di Student a due code.
RISULTATI
I risultati ottenuti (Tab. 6) indicano che il composto ST 1238 ha ridotto del 39% la produzione di TNF dalle colture ematiche stimolate con LPS.
VALUTAZIONE DELL’EFFETTO DI ST 1238 SUI LIVELLI CIRCOLANTI
DI TNF IN DUE MODELLI MURINI DI SHOCK.
Sono stati utilizzati topi maschi BALB/c (C. River), di circa sei settimane di età (10 animali per gruppo sperimentale). Gli animali sono stati stabulati in stanze con temperatura costante di 22 ± 2°C e umidità relativa di 50 ± 15% con ciclo di 12 ore di luce (7.00 - 19.00) e 12 di buio (19.00 - 7.00), con mangime ed acqua ad libitum.
Il composto saggiato è stato: ST 1238.
Le sostanze utilizzate sono state: LPS (Escherichia coli sierotipo 026:B6), lotto 73570 JB (Difco), SEB ( Staphylococcus aureus), lotto 144H4024 (Sigma), D-galattosamina lotto 031EE002485 (Merck).
Modello di intossicazione con LPS (da E. coli) in animali sensibilizzati con D-galattosamina.
Le condizioni sperimentali sono esattamente quelle descritte precedentemente.
Modello di intossicazione con SEB (enterotossina stafilococcica) in animali
sensibilizzati con D-galattosamina.
Le condizioni sperimentali sono esattamente quelle descritte
precedentemente.
Prelievi ematici
I prelievi ematici sono stati effettuati 90 minuti dopo il challenge (picco
ematico del TNF). Il sangue è stato prelevato dal plesso retro-orbitale degli
animali, precedentemente anestetizzati mediante breve inalazione con etere. I
campioni ematici sono stati incubati 2 ore a temperatura ambiente ed il siero così
ottenuto è stato quindi centrifugato a 3000 rpm per 20 minuti prima di essere
congelato a -80 °C in attesa del dosaggio.
Saggio biologico del TNF
Sono state effettuate, utilizzando terreno RPMI addizionato con 1% FCS,
diluizioni seriali dei campioni ematici direttamente nelle micropiastre Primaria,
lasciando 50 μΐ/pozzetto di ogni diluizione allestita.
Si procede quindi come descritto precedentemente.
La valutazione statistica dei dati è stata effettuata utilizzando il test t di
Student a una coda.
RISULTATI
Modello di intossicazione con LPS da E. coli in animali sensibilizzati con D-Galattosamina.
I risultati ottenuti nel modello di shock con LPS da E. coli in animali
sensibilizzati con D-Galattosamina sono riportati nella Tab 7. Il composto
ST 1238 riduce in modo estremamente significativo il rilascio di TNF, con
entrambi gli schemi temporali di trattamento (p<0,008 e p<0,0001).
Modello di intossicazione con enterotossina SEB in animali sensibilizzati con D-galattosamina.
I risultati ottenuti nel modello di shock con enterotossina SEB in animali sensibilizzati con D-Galattosamina (Tab. 8) evidenziano come il composto ST 1238 sia in grado di causare un decremento estremamente rilevante dei livelli circolanti di TNF, sia nel trattamento pre- e post-challenge (p<0,0001) che nel trattamento unicamente post-challenge (p<0,0002).
VALUTAZIONE DELL’EFFETTO DI ST 1238 SUI LIVELLI CIRCOLANTI
DI INTERLEUCHINA-1BETA (IL-1BL INTERLEUCHINA-6 (IL-61 ed INTERFERON-GAMMA (IFN-γΙ NEL TOPO INTOSSICATO CON
ENTEROTOSSINA SEB.
Sono stati utilizzati topi maschi BALB/c (C. River), di circa sei settimane di età (10 animali per gruppo sperimentale). Gli animali sono stati stabulati in stanze con temperatura costante di 22 ± 2°C e umidità relativa di 50 ± 15% con ciclo di 12 ore di luce (7.00 - 19.00) e 12 di buio (19.00 - 7.00), con mangime ed acqua ad libitum.
II composto saggiato è stato: ST 1238.
Le sostanze utilizzate sono state: SEB {Staphylococcus aureus ), lotto 144H4024 (Sigma), D-galattosamina lotto 031EE002485 (Merck).
Il modello di intossicazione con SEB (enterotossina stafilococcica) in topi sensibilizzati con D-galattosamina è esattamente quello descritto precedentemente.
Prelievi ematici
I prelievi ematici sono stati effettuati 2 ore dopo il challenge per PIL-6, 4 ore dopo il challenge per l’IL-1 e 6 ore dopo il challenge per l’IFN-γ. Il sangue è stato prelevato dal plesso retro-orbitale degli animali, precedentemente anestetizzati mediante breve inalazione con etere. I campioni ematici sono stati incubati 2 ore a temperatura ambiente ed il siero così ottenuto è stato quindi centrifugato a 3000 rpm per 20 minuti prima di essere congelato a -80 °C in attesa del dosaggio.
Saggi biologici
I saggi biologici sono stati effettuati seguendo le indicazioni suggerite nei kits impiegati. In particolare è stato utilizzato:
- Mouse ILI β Immunoassay (MLB00, R&D Systems)
- Mouse IL-6 EIA Kit (8-6706, PerSeptive Diagnostics)
- Mouse IFN-γ EIA Kit (8-67 16, PerSeptive Diagnostics).
La valutazione statistica dei dati è stata effettuata utilizzando il test t di Student a una coda.
RISULTATI II composto ST 1238 modula negativamente e in maniera statisticamente significativa la produzione delle tre citochine infiammatorie saggiate (p<0,001 per IL-Ιβ; p<0,0001 per IL-6 e p<0,01 per IFN-γ); i risultati sono riportati in Tab. 9.
Claims (7)
- RIVENDICAZIONIin cui: R e R|, uguali o diversi, sono alogeno, in particolare fluoro; ossidrile; alcossi C1-C4, in particolare metossi, eventualmente sostituito in posizione ω con gruppi OH, NH2, NR3R4, dove R3 e R4. uguali o diversi, sono H, alchile C1-C4, non sostituito 0 sostituito in posizione co con i gruppi OH, NH2; alcanoile C1-C4, in particolare acetile; alchile C1-C4; carbamoile; carbamoilossi; ammino; animino sostituito NR3R4, dove R3 e R4 hanno i significati precedentemente descritti; R2 è idrogeno; alogeno, in particolare fluoro; ossidrile; metossi, con la condizione che venga escluso il caso in cui la 2-amminotetralina è un racemo in cui (a) R = Rj = CH30; OH; R2 = H; oppure (b) R = F; = CH30; OH; R2 =H; e X<- >è l’anione monovalente di un acido farmacologicamente accettabile.
- 2. Composto secondo la rivendicazione 1, in cui l’anione farmacologicamente accettabile è scelto tra cloruro, bromuro, orotato, aspartato acido, citrato acido, fosfato acido, fumarato e fumarato acido, lattato, maleato e maleato acido, ossalato acido, solfato acido, glucosio fosfato, tartrato e tartrato acido.
- 3. Composto secondo la rivendicazione 1 scelto tra: S(-)-2-ammino-6-fluoro-7-idrossi-tetralina cloridrato (ST 1237); R(+)-2-ammino-6-fluoro-7-idrossi-tetralina cloridrato (ST 1238); (R,S)-2-ammino-5,6-difluoro-7-metossi-tetralina cloridrato (ST 1269); (R,S)-2-ammino-6-fluoro-7-metil-tetralina cloridrato (ST 1275); (R,S)-2-ammino-7-fluoro-6-idrossi-tetralina cloridrato (ST 1267); (R,S)-7-acetil-2-ammino-6-metil-tetralina cloridrato (ST 1274); (R,S)-2-ammino-7-fluoro-6-metossi-tetralina cloridrato (ST 1262).
- 4. Composizione farmaceutica somministrabile per via orale o parenterale comprendente un composto di formula (I) o di formula (II) quale principio attivo e un accipiente farmacologicamente accettabile. ./.
- 5. Composizione farmaceutica somministrabile per via orale o parenterale per la prevenzione e il trattamento di patologie infiammatorie e/o autoimmuni indotte da citochine infiammatorie, comprendente un composto delle rivendicazioni 1, 2 o 3 come principio attivo ed un eccipiente farmacologicamente accettabile.
- 6. Composizione secondo la rivendicazione 5 atta al trattamento profilattico e terapeutico dello shock settico.
- 7. Composizione secondo la rivendicazione 5 atta al trattamento terapeutico di artrite reumatoide, pancreatite, inflammatory bowel disease, lupus eritematoso sistemico, glomerulonefrite ed encefalomielite.
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IT1242043B (it) * | 1990-12-21 | 1994-02-02 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Derivati della 1,2,3,4,-tetraidronaftilammina ad attivita' nootropica e composizioni farmaceutiche che li contengono. |
US5438150A (en) * | 1994-04-26 | 1995-08-01 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Process for making 1-benzocycloalkyl-1,3-dihydroimidazole-2-thione derivatives |
IT1278045B1 (it) * | 1995-03-09 | 1997-11-17 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Uso di 2-amminotetraline-6,7-sostituite per la preparazione di composizioni farmaceutiche atte al trattamento dello shock, e di |
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