CN1276782A - 2－氨基1,2,3,4－四氢化萘、其制备方法及其预防和治疗炎症和/或自身免疫性疾病的药物组合物 - Google Patents

2－氨基1,2,3,4－四氢化萘、其制备方法及其预防和治疗炎症和/或自身免疫性疾病的药物组合物 Download PDF

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Abstract

2－氨基1,2,3,4－四氢化萘、其制备方法以及其药物组合物,用于预防和治疗炎性疾病(特别是脓毒性休克)和/或自身免疫性疾病,其中确定了炎性细胞因子的初致病作用。

Description

2-氨基1，2，3，4-四氢化萘、其制备方法及其 预防和治疗炎症和/或自身免疫性疾病的药物组合物
本发明涉及2-氨基1，2，3，4-四氢化萘衍生物及其药用盐、其制备方法以及适于预防和治疗浓毒性休克及治疗炎症和/或自身免疫性疾病的药物组合物，其更好的定义如下，其中炎性细胞因子的发病机理已被充分认识。
对脓毒性休克有治疗活性的6，7-取代的2-氨基1，2，3，4-四氢化萘是已知的。
EP-A-0730861(将其引入作为参考)描述了一类6，7-取代的2-氨基1，2，3，4-四氢化萘，特别是化合物(R，S)-2-氨基-6-氟-7-甲氧基1，2，3，4-四氢化萘(ST 626)。
用本发明描述的组合物治疗的炎症和/或自身免疫性疾病为，例如，风湿性关节炎、胰腺炎、炎性肠道疾病、系统性红斑狼疮、肾小球性肾炎及脑脊髓炎。
下文中，只参照脓毒性休克，应理解由炎性细胞因子所致的其它疾病也可按照本发明有效地治疗。
脓毒性休克是极其严重的临床症状，感染可导致其发作，该感染主要由革兰氏阴性或革兰氏阳性细菌、原生动物或病毒引起，且其特征为白细胞增多、发烧、心动过速、低血压及肾、呼吸系统、心脏和肝功能不全。
但是，应强调脓毒性休克的严重性不依赖于引起综合征的微生物类型(Parrillo J.E.，Pathogenetic mechanisms of septic shock，NEngl J Med，328：1471-1477，1993)，而是与对造成毒性后果的抗原的个体炎症反应有关。
尽管在过去几年中抗生素治疗和特护方案的介入显著改进，但是休克是住院患者发病率和死亡率的主要原因。估计在美国其每年引起约100000例死亡(Glauser M.P.，Zanetti G.，Baumgartner J.D.和Cohen J.，Septic Shock：Pathogenesis，Lancet，338：732-736，1991)。
脓毒性休克的首要决定因素和特征是机体对细胞溶解或微生物代谢产物的反应。
这些物质中第一个被鉴定的且是在实验研究中最常使用的是脂多糖(LPS)，一种革兰氏阴性细菌细胞壁的组分，从化学角度讲，存在随细菌种类不同而改变的多糖部分以及不变的脂部分(脂A)，并以微胶粒的形式存在于败血症患者的血液中。如果给动物使用LPS，可重现休克中发生的所有心血管循环和神经症状(Olson C.，Salzer W.L.，McCall C.E.，Biochemical，Physiological and clinical aspects ofendotoxaemia，Molec Aspects Med，10：511-629，1988)。因此，将其鉴定为级联反应的原动力，其通过激活凝血级联的内在和外在途径并分泌细胞因子导致临床症状的产生，其中细胞因子主要来源于巨噬细胞，例如，TNF、IL-1和INF-γ(Bone R.C.，Acritical evaluation ofnew agents for the treatment of sepsis，J.Am.Med.Ass.，266：1686-1691，1991)。
在过去的几年中对此症状愈加重视，其严重性和现有的不适当的治疗手段促使人们加速开发能有效抗此疾病恶化的治疗剂，并将此作为迫在眉睫的目标。
现已发现，一类新的6，7-取代的2-氨基1，2，3，4-四氢化萘在预防和治疗上述疾病中具有有效的活性。
本发明的2-氨基1，2，3，4-四氢化萘可以是如下通式(I)的游离碱：
Figure A9881045900051
以及如下通式(II)的药用盐：
其中：
R和R1独立地为卤素，特别是氟；羟基；C1-C4烷氧基，特别是甲氧基，在ω位选择性被基团OH、NH2、NR3R4取代，其中R3和R4独立地是H、C1-C4烷基，它们未取代或在ω位被基团OH、NH2取代；
C1-C4烷酰基，特别是乙酰基；
C1-C4烷基；氨基甲酰基；氨基甲酰基氧基；氨基；被NR3R4取代的氨基，其中R3和R4定义如上；
R2是氢原子；卤素，特别是氟；羟基；甲氧基，其条件是排除(a)R＝R1＝CH3O；OH；R2＝H；或(b)R＝F；R1＝CH3O；OH；R2＝H的2-氨基1，2，3，4-四氢化萘是外消旋体的情况；
而X-是药用酸的单价阴离子。
式(II)化合物的药用盐指其与不产生不利的毒性或副作用的酸形成的任何盐。这些酸是药剂师和药学剂药物学技术人员熟知的。
这些盐的非限制性实例为盐酸盐、氢溴酸盐、乳清酸盐、酸式天门冬氨酸盐、酸式枸橼酸盐、酸式磷酸盐、富马酸盐及酸式富马酸盐、乳酸盐、马来酸盐和酸式马来酸盐、酸式草酸盐、酸式硫酸盐、葡萄糖磷酸盐、酒石酸盐和酸式酒石酸盐。
FDA允许的盐列于Int J Pharm 33(1986)，201-217，将其引入作为参考。
本发明优选的特定化合物的实例为：
S(-)-2-氨基-6-氟-7-羟基1，2，3，4-四氢化萘盐酸盐(ST 1237)；
R(+)-2-氨基-6-氟-7-羟基1，2，3，4-四氢化萘盐酸盐(ST 1238)；
(R，S)-2-氨基-5，6-二氟-7-甲氧基1，2，3，4-四氢化萘盐酸盐(ST1269)；
(R，S)-2-氨基-6-氟-7-甲基1，2，3，4-四氢化萘盐酸盐(ST1275)；
(R，S)-2-氨基-7-氟-6-羟基1，2，3，4-四氢化萘盐酸盐(ST 1267)；
(R，S)-7-乙酰基-2-氨基-6-甲基1，2，3，4-四氢化萘盐酸盐(ST1274)；
(R，S)-2-氨基-7-氟-6-甲氧基1，2，3，4-四氢化萘盐酸盐(ST1262)。
作为游离碱或药用盐描述于此的本发明化合物的制备方法见如下反应方案：
     反应方案1
Figure A9881045900081
      反应方案2
Figure A9881045900091
对于上述反应方案，下列实施例，其中X＝Cl-，非限制性地举例说明了本发明。
实施例1(方案1)
制备S(-)-2-氨基-6-氟-7-羟基1，2，3，4-四氢化萘盐酸盐(ST1237)8a
a)制备S(-)-三氟乙酰基-天门冬氨酸酐1a
将L-天门冬氨酸(100g，0.75mol)悬浮于三氟乙酸(300ml)中，将所得悬浮液搅拌并在冰/盐浴中冷却至-20℃。搅拌下缓慢加入三氟乙酸酐(300ml，2.16mol)。加毕，将所得混合物在45℃小心地回流过夜。
反应完全后，将此溶液在蒸发器中蒸干并搅拌下用己烷将固体残余物洗涤三次，每次通过倾析除去己烷；再将此残余物彻底干燥。最后，搅拌下用己烷-乙醚研磨此残余物，将所得混合物过滤并将此残余物真空干燥。得到150g化合物1a(收率95％)。M.P.：140-142℃[α]D＝-40.7(c＝1％甲醇)1H-NMR(DMSOd6)，Varian 300MHz，δ(p.p.m.)：2,85-3,3(2H，m，CH2)；4,95-5,1(1H，m，CHNH)；9,6-9,8(1H，bd，CHNHCOCF3).
b)制备S(+)-4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-氧代-2-(N-三氟乙酰基)-氨基丁酸3a
将S(-)-三氟乙酰基天门冬氨酸酐(150g，0.712mol)悬浮于2-氟苯甲醚(300ml，2.67mol)中，剧烈搅拌所得混合物，然后以小批量缓慢加入无水氯化铝(240g，1.57mol)。加毕，将此混合物在40-45℃下剧烈搅拌24小时。
加入无水二氯甲烷并再加入60g三氯化铝，并将此反应混合物再搅拌48小时。
然后，用1升二氯甲烷搅拌下通过研磨处理此固体残余物。分离出含过量氟代苯甲醚的二氯甲烷。滤出固体残余物并剧烈搅拌下将其分批加入到2升6M盐酸中。加毕，将此混合物搅拌30分钟。然后再用乙醚萃取此酸相。用水洗涤合并的醚相，用无水硫酸钠干燥，然后蒸干。得到固体粗品，将其用1∶1乙酸乙酯/己烷结晶。得到188g化合物3a(收率78％)。M.P.：113-115℃[α]D ＝+27.5(c＝1％甲醇)1H-NMR(CD3OD)，Varian 300MHz，δ(p.p.m.)：3,6(2H，m，CH2NH)；3,96(3H，S，PhOCH3)；4,88-5,01(1H，m，CH2CHNH)；7,18-7,22(1H，t，Ar)；7,7-7,8(1H，dd，Ar)；7,82-7,9(1H，bd，Ar).
c)制备S(+)-4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-(N-三氟乙酰基)-氨基丁酸4a
将化合物3a(100g，0.297mol)溶解于三氟乙酸(500ml)中。将所得溶液冷却至0℃并慢慢加入三乙基硅烷(300ml，1.89mol)。加毕，将此混合物慢慢加热至其沸点，并在此沸点保持4小时。
然后，在蒸发器中将此混合物彻底蒸干；用乙醚将此残余物洗涤二次，每次将此混合物蒸干以彻底除去三氟乙酸。将所得油状残余物在冰/盐浴中冷却至-20℃，并搅拌下再用饱和碳酸氢钠溶液处理，该碳酸氢钠溶液已用4N氢氧化钠将其pH调节至10。
在0℃，用6N盐酸将最终的碱相小心地酸化至pH3。得到沉淀，用二氯甲烷反复萃取此沉淀。用小量的水洗涤合并的有机萃取物，用无水硫酸钠干燥并蒸干。将此油状残余物溶解于少量乙酸乙酯中并搅拌下用己烷沉淀。将此混合物搅拌下保持过夜，过滤并将此残余物干燥。得到72g化合物4a(收率75％)。
M.P.：113-115℃
[α]D＝+11.3(c＝1％甲醇)分析：与标准相符。1H-NMR(CDCl3)，Varian 300MHz，δ(p.p.m.)：2,0-2,18(1H，m，CHHCHNH)；2,22-2,36(1H，m，CHHCHNH)；2,6-2,7(2H，t，PhCH2CH2)；3,84(3H，S，PhOCH3)；4,6-4,7(1H，m，CH2CHNH)；6,78(1H，bd，CHNHCOCF3)；6,8-6,92(2H，m，Ar).
d)制备S(-)-2-(N-三氟乙酰基)氨基-6-氟-7-甲氧基-1-四氢萘酮5a
将化合物4a(70g，0.217mol)溶解于无水二氯甲烷(1400ml)中。将所得混合物在冰浴中冷却至0℃，然后慢慢加入五氯化磷(70g，0.336mol)。加毕，将此混合物在0℃下搅拌约2小时，然后冷却至-20℃。向此混合物中以小批量加入氯化铝(56g，0.42mol)。
加毕，将此混合物室温下保持2小时，然后小心地加热至沸点，并在沸点保持6小时。
然后将此混合物冷却至0℃，并在搅拌下分批加入碎冰(约300ml)以破坏过量的反应物。用二氯甲烷将此混合物萃取三次。将此合并的有机相用无水硫酸钠干燥并蒸干。得到黄色固体，将其溶解于少量乙酸乙酯中，然后用己烷沉淀。得到40g化合物5a(收率60％)。M.P.：184-185℃[α]D＝-55.4(c＝1％甲醇)1H-NMR(CDCl3)，Varian 300MHz，(p.p.m.)：1,83-2,2(1H，m，CHHCHNH)；2,8-2,88(1H，m，CHHCHNH)；2,9-3,0(1H，mCHHCH2)；3,15-2,26(1H，m，CHHCH2)；3,92(3H，S，PhOCH3)；4,53-4,62(1H，m，CH2CHNHCOCF3)；6,88(1H，d，Ar.)；7,57(1H，d，Ar.)；7,43(1H，bs，CHNHCOCF3).
e)制备S(-)-2-(N-三氟乙酰基)氨基-6-氟-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘6a
在0℃，将化合物5a(40g，0.131mol)悬浮于三氟化硼醚合物(340ml)中。向此悬浮液中在0℃下加入三乙基硅烷(90ml，0.567mol)，并室温下将此悬浮液搅拌4天。反应完毕后，向此反应混合物中加入饱和碳酸氢钠溶液(pH8-9)，并用二氯甲烷四次萃取水相。用水洗涤合并的有机相，用无水硫酸钠干燥，过量并蒸干。
所得粗品化合物用异丙醚重结晶。得到30g化合物6a(收率78％)。M.P.：45-47℃[α]D＝-80(c＝1％甲醇)1H-NMR(CDCl3)，Varian 300MHz，δ(.p.m.)：1,78-1,9(1H，m，CHHCNNH)；2,0-2,15(1H，m，CHHCHNH)；2,6-2,72(1H，dd，PhCHHCHNH)；2,73-2,9(2H，m，PhCHHCHNH，PhCHHCH2)；3,03-3,15(1H，dd，PhCHHCH2)4,2-4,35(1H，m，CHNH)；6,38(1H，bd，CHNHCOCF33)；66(1H，d，Ar)；6,8(1H，d，Ar).
f)制备S(-)-2-氨基-6-氟-7-甲氧基1，2，3，4-四氢化萘盐酸盐7a
将化合物6a(30g，0.13mol)溶解于甲醇(225ml)和含有碳酸钾(54g，0.391mol)的水(225ml)中。
将所得溶液回流搅拌3小时。
真空除去甲醇，并再向此溶液中加入100ml水。
用二氯甲烷反复萃取水相。用无水硫酸钠干燥合并的有机相，过滤并蒸干。将所得油状固体溶解于用HCl(15％的乙醇溶液)酸化的乙醚中，并滤出固体沉淀，并再溶解于甲醇中，用活性炭脱色，过滤，真空浓缩并最后用正丙醇结晶。
重复结晶两次得到12.6化合物7(收率53％)。M.P.：263-265℃[α]D＝-52.5(c＝1％H2O)1H-NMR(CDCl3)，Varian 300MHz，δppm)：1,6-1,8(1H，m，CHHCHN+)；2,0-2,15(1H，，m，CHHCHN+)；2,6-2,75(3H，m，PhCHHCHN+，PhCH2CH2)；2,95-3.05(1H，DD，PhCHHCHN+)；3,45-3,55 1H，m，CHN+)；6,7-6,7(2H，m，Ar).
g)制备S(-)-2-氨基-6-氟-7-羟基1，2，3，4-四氢化萘盐酸盐(ST1237)8a
将S(-)-2-氨基-6-氟-7-甲氧基1，2，3，4-四氢化萘盐酸盐7a(3g，0.13mol)在20ml氢溴酸(47％水溶液)中的溶液，回流过夜。回流完毕后，将此溶液浓缩并真空蒸干。将所得残余物搅拌下用丙酮反复洗涤并过滤，将其再溶解于1∶1水/甲醇混合物中，并通过含60ml AmberlystA 21树脂柱洗脱，其以碱性形式活化。
将此洗脱液用2N盐酸酸化，再真空浓缩至干；将所得残余物用丙酮洗涤，过滤并再溶解于1∶1水/甲醇中，并通过含60ml AmberlystA 21树脂柱洗脱，其以碱性形式活化。
用活性炭将此洗脱液脱色，通过硅藻土板过滤并以小量浓缩。向其中加入丙酮，滤出沉淀，并在真空烘箱中干燥。
得到2.2g化合物8a(收率78％)。M.P.：259-261℃[α]D＝-55.4(c＝1％H2O)1H-NMR(D2O)，Varian 300MHz，δ(p.p.m.)：1.6-1.8(1H，m，CH2CHHCHN+)；2,0-2,1(1H，m，CH2CHHCHN+)；2,5-2,7(3H，m，PhCH2CH2)，PhCHHN+)；2.85-3,0(1H，m，PhCHHN+)；3,4-3,55(1H，m，CHN+)；6,55-6,8(2H，2d，Ar.).
实施例2(方案1)
R(+)-2-氨基-6-氟-7-羟基1，2，3，4-四氢化萘盐酸盐(ST 1238)8b的制备
a)制备R(+)-三氟乙酰基-天门冬氨酸酐1b
按照基本类似于制备S(-)-三氟乙酰基-天门冬氨酸酐1a的方法，用D(-)-天门冬氨酸作为起始物(收率86％)。
M.P.：142-144℃
[α]D＝+40.0(c＝1％甲醇)
1H-NMR：与产物1a所得相符。
b)制备R(-)-4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-氧代-2-(N-三氟乙酰基)-氨基丁酸3b
基本上类似于S(+)-4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-氧代-2-(N-三氟乙酰基)-氨基丁酸3a所使用的方法，用酸酐1b作为起始物(收率57％)。
M.P.：86-88℃
[α]D＝-28.0(c＝1％甲醇)
1H-NMR：与产物3a所得相符。
c)制备R(-)-4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-(N-三氟乙酰基)-氨基丁酸4b
按照基本类似于制备S(+)-4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-(N-三氟乙酰基)-氨基丁酸4a的方法，用3b作为起始物(收率65％)。
M.P.：110-112℃
[α]D＝-11.2(c＝1％甲醇)
1H-NMR：与产物4a所得相符。
d)制备R(+)-2-(N-三氟乙酰基)氨基-6-氟-7-甲氧基-1-四氢萘酮5b
按照基本类似于制备S(-)-2-(N-三氟乙酰基)氨基-6-氟-7-甲氧基-1-四氢萘酮5a的方法，用4b作为起始物(收率84％)。
M.P.：185-186℃
[α]D＝+66.0(c＝1％甲醇)
1H-NMR：与产物5a所得相符。
e)制备R(+)-2-(N-三氟乙酰基)氨基-6-氟-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘6b
按照基本类似于制备S(-)-2-(N-三氟乙酰基)氨基-6-氟-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘6a的方法，用5b作为起始物(收率47％)。
M.P.：145-147℃
[α]D＝+92.0(c＝1％甲醇)
1H-NMR：与产物6a所得相符。
f)制备R(+)-2-氨基-6-氟-7-甲氧基1，2，3，4-四氢化萘盐酸盐7b
按照基本类似于制备S(-)-2-氨基-6-氟-7-甲氧基1，2，3，4-四氢化萘盐酸盐7a的方法，用6b作为起始物(收率64％)。
M.P.：260-262℃
[α]D＝+48.5(c＝1％甲醇)
1H-NMR：与产物7a所得相符。
g)制备R(+)-2-氨基-6-氟-7-羟基1，2，3，4-四氢化萘盐酸盐(ST1238)8b
按照基本类似于制备S(-)-2-氨基-6-氟-7-羟基1，2，3，4-四氢化萘盐酸盐(ST 1237)8a的方法，用1，2，3，4-四氢化萘盐酸盐7b作为起始物(收率78％)。
M.P.：260-262℃
[α]D＝+55.0(c＝1％H2O)1H-NMR(D2O)，Varian 300MHz，δ(p.p.m.)：1,6-1,8(1H，m，CH2CHHCHN+)；2,0-2,1(1H，m，CH2CHHCHN+)；2,5-2,7(3H，m，PhCH2CH2)PhCHHCHN+)；2,85-3,0(1H，m，PhCHHCHN)；3,4-3,55(1H，m，CHN+)；6,55-6,8(2H，2d，Ar.).
实施例3(方案1)
制备(R，S)-2-氨基-5，6-二氟-7-甲氧基1，2，3，4-四氢化萘盐酸盐(ST 1269)7c
a)制备(R，S)-三氟乙酰基-天门冬氨酸酐1c
按照基本类似于制备S(-)-三氟乙酰基-天门冬氨酸酐1a的方法，用D，L-天门冬氨酸作为起始物(收率96％)。
M.P.：133-134℃
1H-NMR：与产物1a所得相符。
a′)制备2，3-二氟苯甲醚2
室温下，在6.24g氢氧化钠在60ml水的溶液中，将20g(0.154mol)2，3-二氟苯酚成盐，并通过摇动产物彻底溶解。
向冷却至约10℃的此溶液中，缓慢加入14.4ml硫酸二甲酯；然后将此溶液加热至回流温度，并回流24小时。
将此反应混合物冷却至室温，并用二氯甲烷萃取；用水、N硫酸洗涤此有机相，再用水洗涤至pH中性。
用无水硫酸钠将此溶液干燥，并真空除去溶剂，得到21g化合物a′，为红色油状物，通过NMR分析并将其直接用于下步反应(收率94％，为粗品)。1H-NMR(D2O)Varian 300MHz δ(p.p.m.)：3,9(3H，S，PhOCH3)；6,6-7,2(3H，m，芳香族).
b)制备(R，S)-4-(2，3-二氟-4-甲氧基苯基)-4-氧代-2-(N-三氟乙酰基)-氨基丁酸3c
基本上类似于S(+)-4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-氧代-2-(N-三氟乙酰基)-氨基丁酸3a所使用的方法，用酸酐1c和2，3-三氟苯甲醚作为起始物，且2和72小时作为反应时间代替48小时(收率23％)。1H-NMR(D2O)Varian 300MHzδ(p.p.m.)：3,9(3H，S，PhOCH3)；6,6-7,2(3H，m，芳香族).
c)制备(R，S)-4-(2，3-二氟-4-甲氧基苯基)-2-(N-三氟乙酰基)-氨基丁酸4c
按照基本类似于制备S(+)-4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-(N-三氟乙酰基)-氨基丁酸4a的方法，用3c作为起始物(收率76％)。1H-NMR(CDCl3)，Varian 300MHz，δ(p.p.m.)：2,0-2,2(1H，m，CHHCHN+)2,2-2,4(1H，m，CHHCHCN)；2,6-2,8(2H，t，PhCH2CH2)；3,86(3H，S，PhOCH3)；4,6-4,72(1H，bq，CH2CHNH)；6,6-6,7(1H，bt，Ar)；6,75-6,88(2H，m，Ar，CHNHCOCF3).
d)制备(R，S)-2-(N-三氟乙酰基)氨基-5，6-二氟-7-甲氧基-1-四氢萘酮5c
按照基本类似于制备S(-)-2-(N-三氟乙酰基)氨基-6-氟-7-甲氧基-1-四氢萘酮5a的方法，用4c作为起始物，氯化铝加毕后反应时间为3小时，而不是6小时(收率26％)。1H-NMR(CDCl3)，Varian 300MHz，δ(p.p.m.)：1,85-2,0(1H，m，CHHCHN+)2,84-3,07(2H，m，CHHNH，PhCHHCH2)；3,13-3,24(1H，m，PhCHHCH2)；3,93(1H，S，PhOCH3)；4,55-4,65(1H，m，CH2CHNH)；7,38-7,42(1H，dd，Ar)；7,43-(1H，bs，，CHNHCOCF3).
e)制备(R，S)-2-(N-三氟乙酰基)氨基-5，6-二氟-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘6c
按照基本类似于制备S(-)-2-(N-三氟乙酰基)氨基-6-氟-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘6a(实施例1)的方法，用5c作为起始物，反应时间为7天而不是4天(收率46％)。1H-NMR(CDCl3)，Varian 300MHz，δ(p.p.m.)：1,75-1,9(1H，m，CHHCHN+)2,04-2,16(2H，m，CHHCHNH)；2,6-2,9(3H，m，PhCH2CHNH，PhCHHCH2)；3,05-3,15(1H，dd，PhCHHCH2)；3,84(3H，s，PhOCH3)；4,2-4,33(1H，m，CHNHCOCF3)；6,22(1H，bs，CHNHCOCF3)；6,9-6,94(1H，bd，Ar).
f)制备(R，S)-2-氨基-5，6-二氟-7-甲氧基1，2，3，4-四氢化萘盐酸盐ST(1269)7c
按照基本类似于制备S(-)-2-氨基-6-氟-7-甲氧基1，2，3，4-四氢化萘盐酸盐7a的方法，用6c作为起始物并用异丙醇作为结晶溶剂(收率62％)。M.P.：分解于210℃1H-NMR(D2O)，Varian 300MHz，δ(p.p.m.)：1,6-1,8(1H，m，CH2CHHCHN+)2,0-2,2(1H，m，CH2CHHCHN+，2,5-2,9(3H，m，PhCHHCHN+，PhCH2CH2)；2,9-3,1(1H，m，PhCHCHN+)；3,4-3,6(1H，m，CHN+)；6,5-6,6(1H，d，Ar).
实施例4(方案1)
(R，S)-2-氨基-6-氟-7-甲基1，2，3，4-四氢化萘盐酸盐(ST 1275)7d
a)制备(R，S)-三氟乙酰基-天门冬氨酸酐1c
(见实施例3)
b)制备(R，S)-4-(3-氟-4-甲基苯基)-4-氧代-2-(N-三氟乙酰基)-氨基丁酸3d
基本上类似于S(+)-4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-氧代-2-(N-三氟乙酰基)-氨基丁酸3a所使用的方法，用氟代甲苯作为起始物，且72小时作为反应时间代替48小时(收率36％)。1H-NMR(CDCl3)Varian 300MHz，δ(p.p.m.)：2,15(3H，d，PhCH3)；3,35-3,42(1H，dd，CHHCHNH)；3,5-3,6(1H，dd，CHHCHNH)；4,68-4,76(1H，m，CH2CHNH)；6,85-6,95(1H，t，Ar)；7,55-7,65(2H，m，Ar)；8,0-8,1(1H，bd，CHNHCOCF3).
c)制备(R，S)-4-(3-氟-4-甲基苯基)-2-(N-三氟乙酰基)-氨基丁酸4d
按照基本类似于制备S(+)-4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-(N-三氟乙酰基)-氨基丁酸4a的方法，用3d作为起始物(收率52％)。1H-NMR(CDCl3)Varian 200MHz，δ(p.p.m.)：2,15(3H，d，PhCH3)；2,0-2,4(2H，dd，CH2CHNH)；2,5-2,7(2H，t，PhCH2CH2)；4,5-4,7(1H，bq，CH2CHNH)；6,6-6,7(1H，m，Ar)；6,75-6,95(2H，m，Ar)；7,35-7,5(1H，bd，CHNHCOCF3).
d)制备(R，S)-2-(N-三氟乙酰基)氨基-6-氟-7-甲基-1-四氢萘酮5d
按照基本类似于制备S(-)-2-(N-三氟乙酰基)氨基-6-氟-7-甲氧基-1-四氢萘酮5a的方法，用4d作为起始物，并用回流1小时代替室温下2小时，并氯化铝加毕后反应时间回流6小时作为反应时间(收率80％)。1H-NMR(CDCl3)Varian 300MHz，δ(p.p.m.)：
     1,83-2,0(1H，d，CHHCHNH)；2,3-(3H，d，PhCH3)；
  2,8-2,9(1H，m，CHHCHNH)；2,92-3,03(1H，m，CHHCH2)；
  3,13-3,25(1H，m，CHHCH2)；4,53-4,62(1H，m，CH2CHNHCOCF3)；7,2(1H，d，Ar)；7,6(1H，d，Ar)；7,45(1H，bs，CHNHCOCF3).
e)制备(R，S)-2-(N-三氟乙酰基)氨基-6-氟-7-甲基-1，2，3，4-四氢化萘6d
按照基本类似于制备S(-)-2-(N-三氟乙酰基)氨基-6-氟-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘6a的方法，用5d作为起始物(收率60％)。1H-NMR(CDCl3)Varian 300MHz，δ(p.p.m.)：1,75-1,9(1H，m，CHHCHNH)；2,0-2,15(1H，m，CHHCHNH)；2,2(3H，s，PhCH3)；2,6-2,7(1H，dd，PhCHHCHNH)；2,7-2,9(2H，m，PhCHHCHNH，PhCHHCH2)；3,03-3,15(1H，dd，PhCHHCH2)4,25-4,35(1H，m，CHNH)；6,2(1H，b，s，NHCOCF3)；6,7(1H，d，Ar)；6,9(1H，d，Ar).
f)制备(R，S)-2-氨基-6-氟-7-甲基1，2，3，4-四氢化萘盐酸盐(ST 1275)7d
按照基本类似于制备S(-)-2-氨基-6-氟-7-甲氧基1，2，3，4-四氢化萘盐酸盐7a的方法，用6d作为起始物(收率67％)。
M.P.：分解于230℃1H-NMR(CD3OD)Varian 300MHz，δ(p.p.m.)：1,7-1,9(1H，m，CH2CHHCHN+)；2,15-2,25(1H，m，CH2CHHCHN+)；2,19(3H，S，PhCH3)；2,7-2,9(3H，m，PhCHNH+，PhCH2CH2)；3,05-3,6(1H，m，PhCHHCHN+)；3,45-3,6(1H，m，CHNH3+)；6,75-6,8(1H，d，Ar)；6,95-7,0(1H，d，Ar).
实施例5(方案2)
(R，S)-2-氨基-6-甲氧基-7-氟-1，2，3，4-四氢化萘盐酸盐(ST 1262)6a
a)制备4-(6-甲氧基-7-氟苯基)-3-甲氧羰基-3-丁酸1a
将9.4g(0.061mol)3-氟-对甲氧基苯甲醛和10g(0.068mmol)瑚珀酸二甲酯溶解于15ml无水甲醇中。将所得溶液室温下滴加到先制备的甲醇钠1.66g(0.073mol)溶液中。将此反应混合物在氮气氛下回流3小时，然后冷却并真空浓缩至一半体积。
用2N盐酸将所得溶液酸化，在冰浴中冷却，然后用水稀释至产生产品沉淀。滤出此沉淀并溶解于饱和碳酸氢钠溶液中。用乙醚反复摇动此水溶液并用2N盐酸再酸化，并在冰浴中冷却。
从此水溶液中反复萃取此产物，用无水硫酸钠干燥，并真空萃取此溶剂，得到固体产物，用乙酸乙酯/正己烷混合物结晶，干燥并得到5.5g酸1a(收率33％)。M.P.：141-144℃1H-NMR(CDCl3)，Varian 300MHz，δ(p.p.m.)：3,55(2H，s，CH2COOH)；3,83(3H，s，COOCH3)；3,9(3H，s，PhOCH3)；6,95-7,2(3H，m，Ar)；7,8(1H，s，CH＝C).
b)制备(R，S)-4-(6-甲氧基-7-氟苯基)-3-甲氧羰基丁酸2a
将2g(0.0075mol)4-(6-甲氧基-7-氟苯基)-3-甲氧羰基-3-丁酸溶解于80ml乙酸乙酯中，然后在Parr仪器中用200mg钯碳在5.5psi氢气压下氢化1.5小时。通过硅藻土板将此溶液过滤出催化剂，并真空下除去溶剂，得到1.9g油状物，其自发结晶(收率93％)。1H-NMR(CDCl3)，Varian 200MHz，δ(p.p.m.)2,3-2,45(1H，m，CHCOOCH3)；2,5-2,75(2H，m，CH2COOH)；2,8-3,1(2H，m，PhCH2)；3,6(3H，s，COOCH3；3,8(3H，s，PhOCH3)；6,75-6,9(3H，m，Ar)
c)制备(R，S)-6-甲氧基-7-氟-4-氧代-1，2，3，4-四氢-2-萘甲酸乙酯3a
将5.6g(0.021mol)(R，S)-4-(6-甲氧基-7-氟苯基)-3-甲氧羰基丁酸2a溶解于100ml无水二氯甲烷中；加入5g(0.024mol)五氯化磷，并将温度在0℃维持45分钟。将此温度降低到-10℃并向此溶液中加入3.6g(0.027mol)氯化铝；在40分钟内将温度升至20℃，然后将此溶液加热回流1小时。
真空蒸发此溶剂；向此混悬液中加入100ml冷水，用150ml乙酸乙酯将其萃取3次；用无水硫酸钠干燥此有机溶液，并真空除去溶剂，得到4.3g固体产物(收率81％)。1H-NMR(CDCl3)，Varian 200MHz，δ(p.p.m.)2,3-2,45(1H，m，CHCOOCH3)；2,5-2,75(2H，m，CH2COOH)；2,8-3,1(2H，m，PhCH2)；3,6(3H，s，COOCH3；3,8(3H，s，PhOCH3)；6,75-6,9(3H，m，Ar)
d)制备(R，S)-6-甲氧基-7-氟-1，2，3，4-四氢-2-萘甲酸甲酯4a
6g(0.024mol)(R，S)-6-甲氧基-7-氟-4-氧代-1，2，3，4-四氢-2-萘甲酸甲酯3a溶解于100ml无水乙醇和50ml冰醋酸组成的100ml混合物中；将此溶液置于Parr仪中用800mg钯碳在50p.s.i.氢气压下氢化4小时。
通过硅藻土板滤出催化剂，并真空除去溶剂，得到5.5g固体产物(收率98％)。1H-NMR(CDCl3)，Varian 300MHz，δ(p.p.m.)：1,75-1,9(1H，m，CHHCHCOOCH3)；2,1-2,22(1H，m，CHHCHCOOCH3)；2,6-2,8(3H，m，PhCH2CHCOOCH3，CHCOOCH3)；2,9(2H，d，PhCH2CH2)；3,7(3H，s，COOCH3)；3,83(3H，s，PhOCH3)；6,62(1H，d，Ar)；6,78(1H，d，Ar).
e)制备(R，S)-6-甲氧基-7-氟-1，2，3，4-四氢-2-萘甲酸5a
将5.2g(0.022mol)(R，S)-6-甲氧基-7-氟-1，2，3，4-四氢-2-萘甲酸甲酯4a悬浮于2.2g碳酸钾在50ml 50％甲醇水溶液中组成的溶液中；将所得溶液回流1小时。
真空除去甲醇并用150ml水稀释此溶液，用乙醚洗涤；用12N盐酸酸化此水溶液。
滤出所得沉淀，并干燥得到4.8g产物(收率97％)。1H-NMR(CDCl3)，Varian 300MHz，δ(p.p.m.)：1,8-1,95(1H，m，CHHCHCOOCH3)；2,1-2,25(1H，m，CHHCHCOOCH3)；2,65-2,85(3H，m，PhCH2CHCOOCH3，CHCOOCH3)；2,95(2H，d，PhCH2CH2)；3,82(3H，s，PhOCH3)；6,6(1H，d，Ar)；6,8(1H，d，Ar).
f)制备(R，S)-2-氨基-6-甲氧基-7-氟1，2，3，4-四氢化萘盐酸盐(ST 1262)6a
在氮气氛下，将4.11g(0.018mol)(R，S)-6-甲氧基-7-氟-1，2，3，4-四氢-2-萘甲酸5a溶解于9ml亚硫酰氯中，并将此溶液加热至60℃保持4小时；然后加入甲苯并在真空下将此溶液反复萃取。
将所得绿色油状物溶解于12ml无水丙酮中，并向此溶液中滴加叠氮化钠1.75g(0.024mol)的12ml水溶液，将此反应混合物冷却至0℃。
让此混合物搅拌下反应30分钟，让温度升温至20℃。再将此混合物冷却至0-5℃，并加入150ml水。
将所得沉淀真空干燥，得到3.9g叠氮化物。
将所得产物溶解于12ml甲苯中并在30分钟内加热至100℃；除去溶剂，得到稠油状物，向其中加入10ml无水苄醇，同时再将此溶液加热至100℃，保持6小时。
将此溶液冷却至5℃过夜；滤出所得沉淀并干燥，得到4.7g苄酯基衍生物。
将此产物置于350ml无水乙醇中并通过稍加热溶解，并用约2ml浓盐酸酸化；加入500mg钯碳并将所得混合物置于Parr仪中并以50p.s.i.氢气压氢化5小时。
用硅藻土板滤出催化剂，并用热乙醇反复洗涤；真空除去溶剂并将所得固体用乙醇/乙酸乙酯混合物结晶(收率58％)。
M.P.：分解于230℃1H-NMR(DMSOd6)，Varian 300MHz，δ(p.p.m.)：1,6-1,8(1H，m，CHHCHN+)；2,0-2,2(1H，m，CHHCHN+)；2,6-3,0(4H，m，PhCH2CH2，PhCH2CHN+)；3,8(3H，s，OCH3)；6,8-7,0(2H，2d，Ar)
实施例6(方案2)
g)制备(R，S)-2-氨基-6-羟基-7-氟1，2，3，4-四氢化萘盐酸盐(ST1267)7
将0.6g(0.0026mol)(R，S)-2-氨基-6-甲氧基-7-氟1，2，3，4-四氢化萘盐酸盐6a悬浮于8ml氢溴酸47％水溶液中，再加热至130℃过夜。
真空蒸发除去水；将所得暗色固体溶解于50％甲醇水溶液中，通过20ml A-21树脂柱洗脱，该树脂以碱性形式活化。
用3N盐酸将此洗脱液酸化至pH2，真空浓缩并通过20ml A-21树脂组洗脱，该树脂以盐酸盐的形式活化。
真空彻底除去溶剂。
用丙酮处理所得固体，过滤并通过加入乙醚从甲醇中结晶；得到350mg产物(收率62％)。
M.P.：分解于约200℃。1H-NMR，(CD3OD)，Varian 300MHz，δ(p.p.m.)：1,7-1,9(1H，m，CHHCHN+)；2,1-2,3(1H，m，CHHCHN+)；2,7-3,1(4H，m，PhCH2CH2；PhCH2CHN+)；3,4-3,6(1H，m，CHN+)；6,6-6,85(2H，2d，Ar).
实施例7(方案2)
制备(R，S)-2-氨基-6-甲基-7-乙酰基1，2，3，4-四氢化萘盐酸盐(ST 1274)10
a)制备4-(6-甲基苯基)-3-甲氧羰基-3-丁酸1b
按照基本类似于制备4-(6-甲氧基-7-氟苯基)-3-甲氧羰基-3-丁酸1a的方法，用对甲氧基苯甲醛作为起始物，回流反应时间为3小时，并用环己烷/乙酸乙酯混合物作为结晶溶剂(收率27％)。1H-NMR(CDCl3)；Varian 200MHz，δ(p.p.m.)：2,35(3H，s，PhCH3)；3,58(2H，s，CH2COOH)；3,83(3H，s，COOCH3)；7,15-7,3(4H，m，Ar)；7,87(1H，s，CH＝C).
b)制备4-(6-甲基苯基)-3-甲氧羰基-3-丁酸2b
按照基本类似于制备(R，S)-4-(6-甲氧基-7-氟苯基)-3-甲氧羰基-3-丁酸2a的方法，用酸1b作为起始物，氢化时间为2.5小时(收率94％)。1H-NMR(CDCl3)，Varian 200MHz，δ(p.p.m.)：2，23(1H，s，PhCH3)；2,28-2,45(1H，m，CHCOOCH3)；2,55-2,75(2H，m，CH2COOH)；2,9-3,1(2H，m，PhCH2)；3,62(3H，s，COOCH3)；6,9-7,1(4H，m，Ar)
c)制备(R，S)-6-甲基-4-氧代-1，2，3，4-四氢-2-萘甲酸甲酯3b
按照基本类似于制备(R，S)-6-甲氧基-7-氟-4-氧代-1，2，3，4-四氢-2-萘甲酸甲酯3a的方法，用酸2b作为起始物(收率94％)。1H-NMR(CDCl3)，Varian 200MHz，δ(p.p.m.)：2,35(3H，s，PhCH3)；2,7-2,9(2H，m，PhCH2)；3,1-3,2(3H，m，PhCOCH2，CHCOOCH3)；3,7(3H，s，COOCH3)；7,1-7,35(2H，m，Ar)；7,8(1H，s，Ar).
d)制备(R，S)-6-甲基-1，2，3，4-四氢-2-萘甲酸甲酯4b
按照基本类似于制备(R，S)-6-甲氧基-7-氟-1，2，3，4-四氢-2-萘甲酸甲酯4a的方法，用甲酯3b作为起始物(收率94％)。1H-NMR(CDCl3)，Varian 200MHz)，δ(p.p.m.)：1,7-1,95(1H，m，CHHCHCOCCl3)；2,1-2,3(1H，m，CHHCHCOOCH3)；2,3(3H，s，PhCH3)；2,6-2,85(3H，m，PhCH2CHCOOCH3，CHCOOCH3)；2,9-3,0(2H，d，PhCH2CH2)；3,72(3H，s，COOCH3)；6,85-7,1(3H，m，Ar)
h)制备(R，S)-6-甲基-7-乙酰基-1，2，3，4-四氢-2-萘甲酸甲酯8
将3.8g(0.0186mol)(R，S)-6-甲基-1，2，3，4-四氢-2-萘甲酸甲酯4b溶解于30ml二氯甲烷中；在氮气氛下，向冷却至5℃的此溶液中加入氯化铝，并在相同温度下在搅拌下滴加1.6ml乙酰氯。
将此反应混合物室温下放置1.5小时，同时搅拌下缓慢通过加入100ml冷水将此混合物冷却。将此溶液反复用100ml(总体积)二氯甲烷萃取，并用冷水反复洗涤。
用无水硫酸钠干燥此有机相，并真空除去溶剂得到暗色固体，将其干燥得到3.8g粗品，通过硅胶色谱柱(50ml)，用正己烷/乙酸乙酯作为溶剂洗脱纯化。
真空除去溶剂，得到1.8g产物(收率40％)。1H-NMR(CDCl3)，Varian 300MHz，δ(p.p.m.)：1,78-2,0(1H，m，CHHCHCOCOOCH3)；2,1-2,3(1H，m，CHHCHCOOCH3)；2,45(3H，s，COCH3)；2,55(3H，s，PhCH3)；2,65-2,85(3H，m，PhCH2CHCOOCH3，CHCOOCH3)；2,95(2H，d，PhCH2CH2)；6,95(1H，s，Ar)；7,45(1H，s，Ar).
i)制备(R，S)-6-甲基-7-乙酰基-1，2，3，4-四氢-2-萘甲酸9
基本类似于制备(R，S)-6-甲氧基-7-氟-1，2，3，4-四氢-2-萘甲酸5的方法，用甲酯8作为起始物，在回流温度下反应时间为1.5小时，并用正己烷/乙酸乙酯作为结晶混合物(收率82％)。1H-NMR(CDCl3)，Varian 300MHz，δ(p.p.m.)：2,78-2,92(1H，m，CHHCHCOOH)；2,1-2,25(1H，m，CHHCHCOOH)；2,4(3H，s，COCH3)；2,5(3H，s，PhCH3)；2,7-2,9(3H，m，PhCH2CHCOOH，CHCOOH)；2,9-3,0(2H，d，PhCH2CH2)；6,9(1H，s，Ar)；7,4(1H，s，Ar).
1)制备(R，S)-2-氨基-6-甲基-7-乙酰基1，2，3，4-四氢化萘盐酸盐(ST 1274)10
将6.5g(0.028mol)(R，S)-6-甲基-7-乙酰基-1，2，3，4-四氢-2-萘甲酸9悬浮于40ml无水丙酮中；将4.3ml(0.0307mol)三乙胺缓慢滴加至悬浮液中。将溶液温度降至-5℃，并将2.95ml(0.0307mol)ethyl-chlorophormiate溶解于4ml丙酮中，再将其缓慢滴加到上述溶液中。
将溶解于80ml水的3.65g(0.056mol)叠氮化钠滴加到此溶液中，维持温度在0℃；将所得混合物在0℃搅拌1小时，得到沉淀。再加入80ml冷水后，用100ml甲苯萃取此溶液，并用无水硫酸钠干燥此有机溶液。
将此溶液加入到加热至100℃的30ml甲苯中，并再在100℃下维持1.5小时。
真空蒸发除去溶剂，得到4.9g稠的淡色油状物，将其悬浮于50ml8N盐酸中，并在搅拌下加热至100℃，并维持1.5小时。
真空蒸发除去溶剂；然后加入100ml水，并在冰浴冷却下在搅拌下用4N碳酸钠将此悬浮液的pH调节至10。
将此水溶液分为较小的量，并用120ml乙醚萃取。用无水硫酸钠干燥有机相，并向此醚溶液中通入氯化氢气体。
所得沉淀将真空过滤并在空气中干燥，得到2.3g淡色固体，用乙酸乙酯/甲醇混合物将其结晶。
在烘箱中将此固体干燥，得到2g无色结晶产物(收率30％)。M.P.：195-197℃，分解。1H-NMR，(CD3OD)，Varian 300MHz，δ(p.p.m.)：1.75-1.85(1H，m，CHHCHN+)；2,15-2,3(1H，m，CHHCHN+)；2,42(3H，s，CH3CO)；2,53(3H，s，CH3Ph)；2,8-3,0(4H，m，PhCH2CHN+)，PhCH2CH2)；3,5-3,65(1H，m，CHN+)；7,05(1H，s，Ar)；7,6(1H，s，Ar).
在预临床研究中，为了评价物质对脓毒性休克可能的保护作用，最广泛使用的方法是用毒性物质(外毒素或内毒素)造成的中毒实验模型，该物质直接给实验动物注射或用大量的感染细胞给动物接种。
下列药理学实验的描述显示了本发明一些化合物与对照化合物(R，S)-2-氨基-6-氟-7-甲氧基1，2，3，4-四氢化萘盐酸盐(ST 626)比较，所得的结果。
如上所述，化合物ST 626是已知的与本发明化合物结构最相近的化合物，并还已知其具有相似的药理活性。
这些结果表明了本发明化合物的治疗效果，还提供了这些化合物的有利药理特性的可能机理：急剧降低炎性细胞因子(TNF、IL-1β、IL-6和IFN-γ)的血液浓度。
在脓毒性休克小鼠模型中ST 1238、ST 1274
和ST 1275作用的评价
使用约6周龄的雄性BALB/C小鼠(C.River)，每实验组10只动物。
将这些动物置于常温22±2℃和50±15％相对温度下，光照12小时(早7点至晚7点)，12小时黑暗(晚7点至早7点)，不严格限制食物和饮用水。
用下列物质：LPS(大肠埃希氏杆菌血清型026：B6)，批号73570JB(Difco)、LPS(伤寒沙门氏菌)，批号81H4018(Sigma)、SEB(金黄色葡萄球菌)，批号144H4024(Sigma)和D-半乳糖胺批号031EE002485(Merck)。
被测化合物为ST1238、ST1274和ST1275。
如果需要，用0.1N氢氧化钠校正化合物溶液的pH(维持溶液冷却并搅拌)，使pH不低于5.5。
伤寒沙门氏菌引起的死亡
用得自伤寒沙门氏菌的LPS腹膜内(i.p.)处理动物。用内毒素前，先将其溶解于灭菌盐水中，然后注射，注射量为200μL，剂量为27.0mg/kg，大约相应于LD80。
在内毒素(LPS)刺激30分钟前或5分钟后，将被测化合物静脉内给药(i.v.)，体积为200μL灭菌盐水，相当于相应LD50的约1/10。
D-半乳糖胺致敏小鼠被大肠埃希氏杆菌LPS引起的死亡
用D-半乳糖胺(1000mg/kg，i.p.)将动物致敏，同时用大肠埃希氏杆菌LPS(0.30mg/kg，i.p.)处理，总量为200μL。
使用的LPS的剂量约相当于被D-半乳糖胺致敏动物的内毒素LD50的1/10。
在用LPS处理30分钟前以及5分钟后，或在LPS刺激5分钟或30分钟后，将被测化合物静脉内给药(i.v.)，体积为200μL灭菌盐水，相当于相应LD50的约1/10。
D-半乳糖胺致敏小鼠被SEB(金黄色葡萄球菌)引起的死亡
用D-半乳糖胺(1000-1500mg/kg，i.p.)将动物致敏，同时用肠毒素SEB(3mg/kg，i.p.)处理，总量为200μL。使用的SEB的剂量约相当于LD80并在预实验中确定。
在用SEB处理30分钟前以及5分钟后，或在内毒素刺激5分钟或30分钟后，将被测化合物静脉内给药(i.v.)，体积为200μL灭菌盐水，相当于相应LD50的约1/10。
在所有实验中动物被观察10天，每天记录死亡情况。
用单侧Fisher′s精确检验评价被测化合物保护作用的统计学显著性。
结果
由伤寒沙门氏菌LPS引起的死亡
在伤寒沙门氏菌LPS内毒素休克的实验模型中，当刺激前和后(分别为p＜0.01和p＜0.05)给药时，化合物ST 1274和ST 1275显著降低了死亡率(表2)。
表1  ST 1274和ST 1275静脉给药对注射伤寒沙门氏菌LPS小鼠死亡的保护作用。刺激前和后方案(-30分钟和+5分钟)。
处理(剂量) 死亡/总数 存活率的增加a Pb
LPS对照ST626(6mg/kg，i.v.) 14/206/20 -+40 -＜0.05
LPS对照ST1274(5.5mg/kg，i.v.) 18/2010/20 -+40 -＜0.01
LPS对照ST1275(4mg/kg，i.v.) 10/106/10 -+40 -＜0.05
a＝与LPS对照相比被治疗动物存活率(％)的增加。
b＝用单侧Fisher′s精确检验计算的统计学显著性。
在用D-半乳糖胺致敏的小鼠中大肠埃希氏杆菌LPS诱发的死亡
化合物ST1238显著降低了暂时处理方案的死亡率(p＜0.001hp＜0.01)(表2和3)，而化合物ST1274和ST1275只是对于刺激前和后给药方案不显著增加其存活率(20％)(表2)。
表2 ST 1238、ST 1274和ST 1275静脉给药对用D-半乳糖胺致敏小鼠中注射大肠埃希氏杆菌LPS诱发的死亡的保护作用。刺激前和后(-30和+5分钟)。
处理(剂量) 死亡/总数 存活率的增加a Pb
LPS+D-GalN对照ST626(6mg/kg，i.v.) 25/2921/28 -+11 -n.s.
LPS+D-GalN对照ST1238(18mg/kg，i.v.) 17/205/20 -+60 -＜0.001
LPS+D-GalN对照ST1274(5.5mg/kg，i.v.) 7/105/10 -+20 -ns
LPS+D-GalN对照ST1275(4mg/kg，i.v.) 7/105/10 -+20 -ns
a＝与对照相比被治疗动物存活率(％)的增加。
b＝用单侧Fisher′s精确检验计算的统计学显著性。
表3 ST 1238静脉给药对用D-半乳糖胺致敏小鼠中注射大肠埃希氏杆菌LPS诱发的死亡的保护作用。只在刺激后处理方案(+5分钟和+30分钟)。
处理(剂量) 死亡/总数 存活率的增加a Pb
LPS+D-GalN对照ST1238(18mg/kg，i.v.) 16/207/20 -+44 -＜0.01
a＝与对照相比被治疗动物存活率(％)的增加。
b＝用单侧Fisher′s精确检验计算的统计学显著性。
在用D-半乳糖胺致敏的小鼠中由SEB(金黄色葡萄球菌)诱发的死亡
当刺激前30分钟和后5分钟(表4)，与对照组相比所有化合物降低了死亡率(70％至90％)(表5)。在只在刺激后处理的方案中ST 1238仍极显著地保持了保护效果(p＜0.001)(表5)。
表4 ST 1238、ST 1274和ST 1275静脉给药对D-半乳糖胺致敏小鼠中由注射肠毒素SEB的LPS引起的死亡的保护作用。刺激前和刺激后治疗(-30和+5分钟)。
处理(剂量) 死亡/总数 存活率的增加a Pb
LPS+D-GalN对照ST1238(18mg/kg，i.v.) 15/201/20 -+70 -＜0.001
LPS+D-GalN对照ST1274(5.5mg/kg，i.v.) 9/100/10 -+90 -＜0.001
LPS+D-GalN对照ST1275(4mg/kg，i.v.) 9/101/10 -+80 -＜0.01
a＝与对照相比被治疗动物存活率(％)的增加。
b＝用单侧Fisher′s精确检验计算的统计学显著性。
表5 ST 1238静脉给药对D-半乳糖胺致敏小鼠中由注射肠毒素SEB的LPS引起的死亡的保护作用。刺激后治疗(+5和+30分钟)。
处理(剂量) 死亡/总数 存活率的增加a Pb
LPS+D-GalN对照ST1238(18mg/kg，i.v.) 18/204/20 -+70 -＜0.001
a＝与LPS对照相比被治疗动物存活率(％)的增加。
b＝用单侧Fisher′s精确检验计算的统计学显著性。
评价ST 1238对鼠全血培养物中LPS诱发的血清TNF(肿瘤坏死因子)水平的作用
近几年来，已经使用LPS刺激的全血细胞培养物作为实验模型，其虽然存在一定的局限性，来模拟内毒素血症的病生理状况，该情况下革兰氏阴性菌的脂多糖释放到血流中，于是与免疫系统细胞接触。
实际上，此实验模型最近被用来评价TNF和IL-1释放的潜在抑制剂(GC Rice等，Shoek，4：254-266，1994；AJH Gearing等，Nature，370：555-557，1994；K Tschaikowsky，Biochim Biophys Acta，1222：113-121，1994；A Haziot等，J Immunol，152：5868-5876，1994)。
在此实验中，使用重175-200克的雄性Wistar鼠(C.River)。
将这些动物置于常温22±2℃和50±15％相对湿度下，光照12小时(早7点至晚7点)的笼中，不严格限制食物和饮用水。
被测化合物是ST 1238。
使用的内毒素是得自伤寒沙门氏菌的LPS，批号81H4018(Sigma)。
处理血样
断头处死Wistar鼠，收集肝素抗凝的血样(0.450ml/小瓶)。
将溶解于灭菌盐水中的体积为0.025ml(20×溶液)的被测化合物(最终浓度0.050mM)，加入到装有血样的小瓶中。
向在37℃下在5％二氧化碳湿空气中孵育1小时的上述试管中，加入得自伤寒沙门氏菌的LPS 0.025ml(20×溶液)(最终LPS浓度等于1μg/ml)。
将这些样本在相同的条件下孵育4小时，然后以10000rpm离心5分钟，并将上清液在-80℃下保存以备TNF实验。
在加了1％胎牛血清的RPMI培养基中测定TNF生物活性。
TNF生物学检测
在TNF检测中，将含TNF的样本(50μL)系列稀释，并直接加入到96孔Primaria微量板中。在含1％胎牛血清的RPMI培养基中制备最终浓度为4μg/ml的放线菌素D-甘露醇(50μl)，将其加入到这些孔中。此抑制剂提高了细胞对TNF的敏感性。
向每个孔中，加入100μl L929(对TNF毒性作用敏感的鼠纤维肉瘤)的标准化悬液，浓度为4×105/ml。还制备适当的对照即放线菌素D对照(细胞+放线菌素但是没有TNF)及细胞对照(培养基中只存在细胞)。
在37℃，5％二氧化碳气氛下，进一步孵育18小时后，用新制备的1mg/ml XTT(3′-[1-[(苯基氨基)-羰基]-3，4-四唑鎓]-双)4-甲氧基-6-硝基)苯-磺酸钠水合物)和125μM PMS(甲基硫酸吩嗪)的溶液染色，染色方法如下。
在60℃将XTT溶解于RPMI培养基(1mg/ml)。
PMS母液为100mM(在+4℃黑暗中稳定约20天)，并通过将PMS溶解于PBS制备，然后通过简单的声波处理使PMS彻底溶解。然后，在XTT中将100mM的PMS溶液1∶800稀释，这样在1mg/ml XTT中PMS浓度就为125μM。XTT-PMS染色混合物使用前必须过滤。
通过向每个孔中加入50μL的XTT-PMS染色溶液对细胞染色，于是最终体积为250μL，其中XTT和PMS的最终浓度分别为0.2mg/ml和25μM。还制备了“空白”孔，其中含200μL培养基+50μL的XTT-PMS染色溶液。
将微量板在37℃，5％二氧化碳下孵育2-2.5小时(总孵育时间＝约20小时)。
用微量板读数器在450nm波长和620参考波长检测每个样本的吸收值(比色微量板读数器从样本值中自动扣除“空白”吸收值)。
TNF滴度计算如下。
按照定义，由放线菌素-D吸收值的半最大值(＝50％)给出生物活性的1个单位。
样本稀释给出了吸收值曲线，其直线部分由方程y＝ax+b描述。
插入a和b值后(由计算机线性回归分析得到)并用放线菌素-D对照的半最大吸收值(相应于一个生物单位)代替y后，就你从此方程中解出x，x代表了样本稀释度的倒数。
所得此值给出了以U/ml表示的TNF滴度。
用双尾Student’s t检验分析数据。
结果
所得结果(表6)显示了化合物ST 1238降低了(39％)用LPS刺激鼠血液培养物产生的TNF。
表6化合物ST 1238对由伤寒沙门氏菌LPS(1μg/ml)刺激鼠血液培养物(n＝5)诱发TNF产生的作用。这些化合物的实验浓度是50μM。实验条件描述于“材料和方法”中。
处理 TNF(平均值％) 标准Dev. P*
LPS对照LPS+ST 1238 10061 025 -＜0.001
*用双尾Student’s t检验计算统计学显著性。
在两个小鼠休克模型中评价ST 1238对鼠血清TNF水平的作用
使用约6周龄的雄性BALB/C小鼠(C.River)，每实验组10只动物。
将这些动物置于常温22±2℃和50±15％相对湿度下，光照12小时(早7点至晚7点)，12小时黑暗(晚7点至早7点)的笼中，不严格限制食物和饮用水。
被测化合物为ST 1238。
用下列物质：LPS(大肠埃希氏杆菌血清型026：B6)，批号73570JB(Difco)、LPS(伤寒沙门氏菌)，批号81H4018(Sigma)、SEB(金黄色葡萄球菌)，批号144H4024(Sigma)和D-半乳糖胺批号031EE002485(Merck)。
大肠埃希氏杆菌引起的D-半乳糖胺致敏的小鼠的死亡
完全按照上述实验条件进行。
被D-半乳糖胺致敏小鼠被SEB(金黄色葡萄球菌)引起的死亡
实验条件完全如上所述。
血样
在这两个实验中，在刺激90分钟后采集血样(TNF血清峰浓度)。
将乙醚麻醉的小鼠通过后眼眶窦穿刺放血。
将血样在室温下孵育2小时并将所得血清在3000rpm离心20分钟，并在-80℃下保存以备TNF实验。
TNF生物学检测
在含1％胎牛血清的RPMI培养基中检测TNF生物活性。
将连续稀释的含TNF样本50ul/孔加入到Primaria微量板中。
使用与上述相同的实验条件。
数据用单尾Student’s t检验分析。
结果
大肠埃希氏杆菌和伤寒沙门氏菌LPS引起的D-半乳糖胺致敏的小鼠的死亡
此实验结果报告于表7。在两种治疗方案中化合物ST 1238显著降低大肠埃希氏杆菌诱发的TNF水平(刺激前/后及只在刺激后；分别p＜0.008和p＜0.0001)。
表7  通过给D-半乳糖胺致敏的小鼠注射大肠埃希氏杆菌，ST1238给药(18mg/kg，i.v.)对TNF产生的作用。
刺激前和后治疗方案(-30和+5分钟)及至在刺激后治疗方案(+5分钟和+3-分钟)。
-30/+5分钟方案 +5/+30分钟方案
TNF(U/ml) TNF(U/ml)
处理 平均值 S.D. P 平均值 S.D. P
LPS对照*ST626(6mg/kg，i.v.) 154.235.0 41.010.0 -＜0.001
LPS+D-GalN对照ST 1238 13.60.4 4.70.2 -0.008 18.12.2 1.80.6 -0.0001
*实验用伤寒沙门氏菌LPS进行。
在D-半乳糖胺致敏小鼠中由肠毒素SEB诱发的死亡
用D-半乳糖胺致敏小鼠中由肠毒素SEB的LPS诱发TNF产生的此实验模型所得结果显示化合物ST 1238显著降低了刺激前/或方案(p＜0.0001)及至在刺激后方案(p＜0.0002)中TNF产生(表8)。
表8  ST 1238给药(18mg/kg，i.v.)对D-半乳糖胺致敏的小鼠由得自SEB肠毒素的LPS所引起TNF产生的作用。
刺激前和后治疗方案(-30和+5分钟)及至在刺激后治疗方案(+5分钟和+3-分钟)。
-30/+5分钟方案 +5/+30分钟方案
TNF(U/ml) TNF(U/ml)
处理 平均值 S.D. P 平均值 S.D. P
SEB+D-GalN对照 240.9 49.4 - 240.9 49.4 -
ST 1238 6.2 3.0 0.0001 27.0 3.9 0.0002
评价ST1238对SEB肠毒素诱发的鼠血清白细胞介-1β(IL-1β)、白细胞介素-6(IL-6)和干扰素-γ水平的作用
使用约6周龄的雄性BALB/C小鼠(C.River)，每实验组10只动物。
将这些动物置于常温22±2℃和50±15％相对湿度下，光照12小时(早7点至晚7点)，12小时黑暗(晚7点至早7点)的笼中，不严格限制食物和饮用水。
被测化合物是ST 1238。
用下列物质：SEB(金黄色葡萄球菌)，批号144H4024(Sigma)和D-半乳糖胺批号031EE002485(Merck)。
用金黄色葡萄球菌引起D-半乳糖胺致敏的小鼠死亡。
完全按照上述实验条件进行。
血样
在这两个模型中，采集血样的时间：IL-6为刺激后2小时、IL-1β为刺激后4小时及IFN-γ为刺激后6小时。
将乙醚麻醉的小鼠通过后眼眶窦穿刺放血。将血样在室温下孵育2小时并将所得血清在3000rpm离心20分钟，并在-80℃下保存至检测。
生物学实验
按照所用检测试剂盒中说明的方法进行生物检测：
—小鼠IL-1β免疫检测(MLB00，R&D系统)
—小鼠IL-6 EIA试剂盒(8-6706，PerSeptive Diagnostics)
—小鼠IFN-γEIA试剂盒(8-6716，PerSeptive Diagnostics)。
数据用单尾Student’s t检验分析。
结果
化合物ST 1238显著降低了被测炎性细胞因子的产生(对IL-1βp＜0.001；对IL-6p为0.0001；对INF-γp为0.01)；所得结果见表9。
表9 ST 1238给药(19mg/kg，i.v.)对金黄色葡萄球菌LPS刺激D-半乳糖胺致敏小鼠中毒模型中IL-1β、IL-6和IFN-γ血清水平的作用。
刺激前和后给药方案(-30和+5分钟)。
IL-1β(pg/ml) IL-6(pg/ml) IFN-γ(pg/ml)
治疗 平均值 S.E. P 平均值 S.E. P 平均值 S.E. P
SEB+D-半乳糖胺对照 18 4 - 3493 588 - 40 3 -
ST 1238 0.9 0.5 0.001 599 163 0.0001 25 4 0.01

Claims (7)

1.通式(I)的2-氨基1，2，3，4-四氢化萘：或通式(II)的其药用盐：
Figure A9881045900022
其中：
R和R1独立地为卤素，特别是氟；羟基；C1-C4烷氧基，特别是甲氧基，在ω位选择性被基团OH、NH2、NR3R4取代，其中R3和R4独立地是H、C1-C4烷基，它们未取代或在ω位被基团OH、NH2取代；
C1-C4烷酰基，特别是乙酰基；
C1-C4烷基；氨基甲酰基；氨基甲酰基氧基；氨基；被NR3R4取代的氨基，其中R3和R4定义如上；
R2是氢原子；卤素，特别是氟；羟基；甲氧基，其条件是排除(a)R＝R1＝CH3O；OH；R2＝H；或(b)R＝F；R1＝CH3O；OH；R2＝H的2-氨基1，2，3，4-四氢化萘是外消旋体的情况；
而X-是药用酸的单价阴离子。
2.权利要求1的化合物，其中药用酸的单价阴离子选自盐酸盐、氢溴酸盐、乳清酸盐、酸式天门冬氨酸盐、酸式枸橼酸盐、酸式硫酸盐、富马酸盐及酸式富马酸盐、乳酸盐、马来酸盐和酸式马来酸盐、酸式草酸盐、酸式磷酸盐、葡萄糖磷酸盐、酒石酸盐和酸式酒石酸盐。
3.权利要求1的化合物，选自：
S(-)-2-氨基-6-氟-7-羟基1，2，3，4-四氢化萘盐酸盐(ST 1237)；
R(+)-2-氨基-6-氟-7-羟基1，2，3，4-四氢化萘盐酸盐(ST 1238)；
(R，S)-2-氨基-5，6-二氟-7-甲氧基1，2，3，4-四氢化萘盐酸盐(ST1269)；
(R，S)-2-氨基-6-氟-7-甲基1，2，3，4-四氢化萘盐酸盐(ST1275)；
(R，S)-2-氨基-7-氟-6-羟基1，2，3，4-四氢化萘盐酸盐(ST 1267)；
(R，S)-7-乙酰基-2-氨基-6-甲基1，2，3，4-四氢化萘盐酸盐(ST1274)；
(R，S)-2-氨基-7-氟-6-甲氧基1，2，3，4-四氢化萘盐酸盐(ST1262)。
4.口服或非肠道给药药物组合物，其中含有式I或II的化合物以及药用载体和/或稀释剂。
5.用于预防和治疗炎性细胞因子引起的炎症和/或自身免疫性疾病的口服或非肠道给药药物组合物，其中含有权利要求1、2或3的化合物作为活性组分，以及药用赋形剂。
6.权利要求5的组合物，用于预防和治疗脓毒性休克。
7.权利要求5的组合物，用于制备治疗类风湿性关节炎、胰腺炎、炎性肠疾病、系统性红斑狼疮、肾小球性肾炎和脑脊髓炎的药物。
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