BG60647B1 - Инденоиндолови съединения - Google Patents

Abstract

Съединенията са с формула IA или 1Б BG 60647 В1 в които R е водород или нисша алкилова група, R1 и R2 са поотделно водород или нисша алкилова група, R3, R4 и R6 са поотделно избрани от водород, халоген или нисша алкилова група, R5 е водород, хидрокси, халоген, нисша алкилова група, нисша алкоксигрупа, моно- или ди-нисша алкиламиногрупа, аминогрупа или групата NR”COR12, R7, R8, R9 и R10 са поотделно избрани от водород, хидрокси, нисша алкилова, нисша алкоксигрупа, моно- или ди-нисш алкиламиногрупа, аминогрупа или NRHCOR12, като R11 е водород или нисша алкилова група, R12 е нисша алкилова група, при условие, че когато R е водород, тогава поне един от заместителите от R1 до R10 е различен от водород, или негова сол, са полезни като антиоксиданти в медицината и в други области. Когато R е водород, метил или неопентил във формула IA, тогава поне един от заместителите от R' до R10 е различен от водород. Много от съединенията с формула IA и 1Б са нови. Описани са и различни методи за получаване на съединенията.

Description

(54) ИВДЕНОИНдаОВИ СЪЕДИНЕНИЯ

Изобретението се отнася до нов тип хидрофобен антиоксиданп с инденоиндолова структура, който е много ефективен за редуциране, т.е блокиране, на свободни радикали в липиди или в техни двуфазни системи, прекъсване на процеса на окисление на липида до прекисно съединение и предотвратяване на състояния и болести, породени от този процес или от свързани с него процеси. Изобретението се отнася и до състави, по-специално фармацевтични състави, съдържащи поне едно съединение съгласно изобретението или негова сол и по-специално терапевтично приемлива негова сол като активен ингредиент. друг аспект на изобретението включва методи за получаване на такива съединения и прилагането им като активни съединения при лечение на болести, както и за немедицински цели. Особено важно /извън лекарственото приложение/ е използването за контролира не или прекъсване на междинните процеси на образуване на свободни , радикали.

При някои биологични процеси се образуват повече или помалко стабилни междинни съединения, които съдържат нечифтосан /несдвоеь електрон, който може да бъде отдаден или чифтосан с друг, допълнителен^ електрон от заобикалящите го. Такива междинни съединения се наричат свс

бодни радикали и могат да бъдат продукти на ензимни или неензимни реакции, някои от които са жизнено важни за функциите на организма, ' например редуциране на рибонуклеозидни дифосфати за синтеза на

ДНК и образуването на простагландини при синтеза на простагландин. По ледният е от значение за чувствителността към възпаление, следвана от клетъчно увреждане и редица други функции. Други радикалови реакции са например миелопероксидазната реакция в неутрофили и макрофаги, които разрушават бактерии и други нашественици или пренасяне на електрон в митохондриална респираторна верига. Повечето организми съдържат химически антиоксиданти, като алфа-токоферол /витамин Е/, аскорбинова киселина и различни радикали и ензими, инактивиращи перокислителния процес, например перокис дисмутаза, каталаза и глутатионпероксидаза.

Различни тилове свободни радикали са все повече свързани с различни състояния и болести като исхиминовата или реперфузно възпаление, тромбоза и емболия ., атеросклероза, алергични и възпа лителни процеси, като бронхиална астма и ревматични артрити,състоянш свързани с Паркинсонова болест, стареене, катаракт, диабети, неоплаз/тумори/ миуи токсичност при антинеопластични или имунопошискащи агенти и химикали. Ццно възможно обяснение на тези състояния и болести е това, ч< по неизвестни причини защитните ендогенни агенти по отношение на ради каловото увреждане, са недостатъчно активни, за да предпазят тъканта от това увреждане. Окислението на липид до перокис, причинено от обра зуване на радикали в излишък, може да е основание за значително влоша ване на горните състояния и болести. Прилагането на допълнителни анти оксиданти, които инхибират реакциите на образуване на радикали, като окисление на липиди до перокиси, би осигурило възможност за предотвра тяване или лечение на горните състояния или болести. Съгласно изобретението се предлагат нови антиоксиданти от инденоиндолов тип, които отговарят едновременно на изискванията да акумулират в мембрани, т.е.

- 3 да са достатъчно хидрофобни и да са силни инхибитори на окислението на липиди до перокиси. Тези нови антиоксиданти имат преди ства в сравнение с други, например алфа-токоферол.

Съединенията съгласно изобретението, могат да се използв и за други, немедицински цели, ' например да стабилизират съединения, които са чувствителни към окислително въздействие,като такива в про дукти за предпазване и грижи за кожата, добавки към храни, консервиране на храни и продукти за съхранение на други вещества. Изобретението обхваща както метод за стабилизиране, при който се използват инденоиг доли, така и получените стабилизирани състави.

Някои от съединенията съгласно изобретението вече са cm сани.

5,10-дихидроиндено11,2-Ь1индол и 5,6-дихидроинденб12,1-(п индол са описани в източник /1/. Абетрактът разкрива съединения, инхибиращи окислението на липиди до перокиси в микрозоми от черния дроб на мишка, ваксинирана с NADPH, инициирано от тетрахлорметан. Освен това,

5,10-дихидроиндено11,2-Ь1индол е описан като силен инхибитор на окисле нието на липиди до перокиси в /2/.

В източник /3/ са представени 2-хидрокси- и 2-метоксиза.мес тени-5,10-дихидроиндено11,2-Ь1индоли.

5-+>етил-5,10-дихидроинденоГ1,2-Ь1индол и 5-неопентил-5,10дихидроиндено!1,2-Ь1индал са известни сцинтилатори /4/.

Описани са и 8-метил-, 8-метокси-, 8-етокси-5,10-дихидроин деноП ,2-^индали /5/.

Съгласно източник /б/,7-хлор-5,10-дихидроинденоП>2-(Лкндс е изолиран като междинно съединение при получаване на дибензазоцинови производни.

3-изопропил-, З-хлор-, 8-бром-З-метил-, З-хлор-8-метил-,

8-бром-3-хлор-, 3,8-диметил-5,10-дихидроиндено£1,2-Йиндоли са описани в източник /7/.

Намерено е, че съединения с индено-индолова структура с

- 4 Формули ΙΑ /ДХИИ/ и IE /изо-ДХИИ/ са ефективни като инхибитори на процеса на окисление на липидите до перокиси. Следващите съединения с общи формули ΙΑ и 1Б, са особено полезни като антиоксиданти:

водороден атом или нисша

в които Е поотделно алкилова група, Е^ и Е^ означава¹! ’,θ са поот е

водороден атом или нисша алкилова група, Ηθ, Е^ и R¹ делно избрани от водороден или халогенен атом, или нисша алкилова гру5 па, Е е водороден или халогенен атом, хидрокси, нисша алкилова, нисша алкокси група, моно- или ди-нисш алкиламино група, амино група или гру 11 12 7 Я Q 10 пата HE COE , Е , Е , Е и Е са поотделно избрани от водороден атом, хидрокси, нисша алкилова, нисша алкокси група, моно- или ди-нисш 11 12 11 алкилаг*ино група, амино група или групата NR COR , като R е водо12 роден атом или нисша алкилова група и Е е нисша алкилова група, при условия, че:1/ когато Е е водороден атом във формули ΙΑ или IB, то по1 10 не един от за?*естителите от R до Е е различен от водород; 2/ когатс 1 «2 10 7 Q

Е, Е , Е^ и са водородни атоми, Е и R са нисша алкилова група,

Е^, R^, R⁵ и r6 са водороден атом или нисша алкилова група, или Е$ е хидрокси или нисшаалкокси група, във формула IA, тогава Εθ е различно от xugpokcu. Полезни като антиоксиданти са и техните соли.

Новите съединения съгласно изобретението са с обща фор· мула IA или 1Б

2 в които R е водороден атом или нисша алкилова група; R и R поотдели η А Ζ2 означават водороден атом или нисша алкилова група', й , R⁴ и R° са избрани поотделно от водороден или халогенен атом или нисша алкилова гу\ гя5 па; R означава водороден или хлорен атом, хидрокси, нисша алкилова, нисша алкокси, моно- или gu- нисша алкиламиногрупа, аминогрупа или гру11 12 7 8 9 1Ω пата NR COR ; R , R , R и R са избрани поотделно от водороден атом, хидрокси.,.. нисша алкилова, нисша алкокси, моно- или gu- нисша ад11 12 11 киламиногрупа, аминогрупа или групата HR COR , като й е водороден атом или нисша алкилова група, R е нисша алкилова група, при условиг. че: а/ когато R е водороден атом или метилов радикал във формула IE, тогава поне един от заместителите от R до R е различен от водород; б/ когато R е водороден атом, метилов или неопентилов радикал във фор мула IA, тогава поне един от заместителите от R до R е различен от водород;.в/ когато R, й\ R^ и означават водороден атом, а и Е“ са нисша алкилова група и Κθ, й^, Н$ и Ηθ са водороден атом или нисша алкилова група, или R е хидрокси_}или нисша алкоксигрупа |във формула

ΙΑ, тогава R не е хидрокси-или мешоксигрупа; г/ когато Е* е хлорен

f) атом във формула ΙΑ, тогава поне един от заместителите от Е до R е различен от водород; когато R е етилова, изопропилова, метокси-или ешоксигрупа във ^ормула ΙΑ, тогава поне един от заместителите от R до

QinQ

Е или R е различен от водород; д/ когато R е етилов радикал във фо;

мула IA, тогава й не е метил; е/ когато R е метокси-или ешоксигрупа QА във форм/ла IA, тогава и Й° не означават метилова група едновременнс , тя8 ч Q ж/ когато R е метилова група във фор^иула IA, тогава R и R не могат да означават едновременно метил или поне един от заместителите от R до

9 10 5

R , R или R е различен от,водород; когато R е бромен атом във формула IA, тогава поне един от заместителите от й до й^, Εθ до R^-θ _е различен от водород или тяхна сол.

Следните съединения с формули IA и IE са ефективни като иь хибитори на окислението на липиди до пероксисъединения и по-специално

- 6 са полезни като антиокислители в медицината:

IA е

R⁹

в които R е водороден атол или нисша алкилова гр>па; й^и if оа поотдел

О И А но изорани от водороден атом или нисша алкилова група; R , к* и Я° означават поотделно водороден или халогенен атом, или нисша алкилова гру r па; R е водороден или халогенен атом, хидрокси, нисша алкилова, нисша алкокси група, моно- или gu- нисша алкиламиногрупа,амино група или гру11 1 ? 7 «Я 9 10 пата NR COR ; R , к , R и R означават поотделно водороден атом или хидрокси група, нисша алкилова, нисша алкокси, моно- или gu-нисша

12 11 алкиламино група, амино група или групата NR COR ; R е водороден атом или нисша алкилова група; R е нисша алкилова група при условия че: а/ когато R е водороден атом, тогава поне един от заместителите от R1 до е различен от водород; б/ когато R, R^, R^ и означаваш водороден атом, R? и R^ са нисша алкилова група, a R^, R^, R^ и Ηθ озн чават водороден атом или нисша алкилова група или R е хидрокси^или ни ша алкокси група, във формула ΙΑ, тогава R® е различен от водород, или същото се отнася до техните фармацевтично приемливи соли.

Съединенията с по-долу дадените формули ΙΑ и IB, могат да се използват за приготвяне на лекарства за лечение на исхемични или реперфузни увреждания, атеросклероза, тромбоза, емболия, тумори, Паркинсонова болест, болест на Алцхаймер, стареене, алергични или възпалителни процеси като бронхиална астма и ревматоидни артрити, както и увреждания, причинени от химикали, облъчване, антинеопластични или имунопотискащи агенти.

_ _

IE

ΙΑ

2 в които R е водороден атом или нисша алкилова гр^па; Е , R означава' „Ч Л β поотделно водороден атом или нисша алкилова група; Е , R и R са изорани поотделно от водороден или халогенен атом или нисша алкилова г~ па; Е е водороден или халогенен атом, хидрокси, нисша алкилова, ние ша алкокси, моно- или ди-нисшалкиламино група, амино група или груп та NE COR , Е , Б и Е са независимо избрани от водрроден атом, хидрокси, нисша алкилова ,нисша алкокси, моно- или ди-нисшалкиламино 11 12 я групи, групата МЕ СОЕ , Е е водороден атом, хидрокси, метокси, етокси, пропокси, бутокси, нисша алкилова група, моно- или ди-нисшал· 11 12 11 киламино група, амино група или групата NE СОЕ , като Е е водор 12 ден атом или нисша алкилова група, Е е нисша алкилова група, ири у ловие, че когато Е е водороден атом във формули IA или IE, тогава псj 10 не един от заместителите от Е до Е е различен от водород.

Инденоиндоловата и изо-инденоиндоловата структури съгласно изобретението имат следната номерация в ядрата:

Инденоиндолова структура . I 6 I , з

Ή

5,10 -дихидроинденоГ1,2-61индол /ДХИИ/

Изо-инденоиндолова структура

Й

5,6-дихидроинденоЕ2,1-б1индол /изо-ДХИИ/ Терминът нисш” при определяне на значенията на заместителите в съединенията, съгласно изобретението, означава, че броят на въг леродните атоми в съответната верига е до 6, за предпочитане до 4.

Под нисша алкилова група при определяне на заместителите 12 от R до R следва да се разбира такава, съдържаща от 1 до 6 въглеродни атома, за предпочитане от 1 до 4, като например, метилова, етилова, норм.-пропилова, изо-пропилова, норм.-бутилова, сек.-бутилова и по-сп циално метилова и етилова.

Нисшата алкокси група при определяне значенията на замести 5 10 телите от R до R е алкокси група с от 1 до 6 въглеродни атома, за предпочитане от 1 до 4 въглеродни атома, например, метокси, етокси, норм.-пропокси, изо-пропокси, норм.-бутокси, сек.-бутокси, по-специалн метокси и етокси.

Под халогенен атом при определяне значенията на заместител, те от R° до R° следва да се разбира хлорен, бромен, йоден или флуорен

Еоно-или ди-нисшалкилаг-ино групите при определяне значения·

7 Q 10 та на заместителите R , R , Ir , R и R включват: метиламино, диметил· амино, етиламино, диетиламино, пропил амино, дипропиламино, бутиламино, дибутиламино, за предпочитане, етиламино или диетиламино.

Предпочитани групи от съединения съгласно изобретението

Q са тези, в които R е моно- или ди-нисшалкиламино група, и по-специалнс етиламино и диетиламино и тези, в които R*³ и/или R е нисшаалкилова гр\ па, по-специално метилова,и тези,в които Εθ е групата KE^COR^ и по- 9 5 специално NH-ацетилова. Тук спадат и съединенията, в които R е нисш алкокси група, по-специално ^етокси.

Други предхючитани групи съединения са тези, в които;

о а/ R е ноно- или ди-нисшаякиламино, за предпочитане етил1 7 9 10 апино или диетиламино и R, R до R , R и R са водороден атом;

к б/ R е нисша алкокси група, за предпочитане метокси и R, fil до R^ и Ηθ до R^O са водороден атом;

о 5 в/ R° и/или Н са нисш алкил, за предпочитане метил и R,

R^, R^, R^, R⁶ до означават водороден атом;

о 12 г/ R е групата NHCOR , за предпочитане NH-ацетил.

Предпочитани съединения с формули IA и 1Б са следните:

5.10- дихидро-10,10-ди*-£тилиндено11,2-б1индол,

5, Ю-дихидро-8- метил инденоИ ,2-В1индол,

5.10- дихидро-8-изопропилиндено11,2-Ь1индол,

5.10- дихидро-6-хлориндено11,2-&1индол,

5,Ю-дихидро-8-*лу оринденоИ ,2-81индол,

5.10- дихидро- 8-г^токсииндено11,2-81индол,

5, Ю-дихидро-10-метил инденоИ ,2-&1индсл,

5.10- дихидро-б, 8-д име тил индено11,2- βΐ инд ол,

5, Ю-дихидро-2-х-*етокси-1,3,6,8-тетраьетилинденоИ,2-&1индол,

5.10- дихидро-2- петокси-1,3-дих‘1етил-8-изопропилиндено11,2-81индсл,

5, Ю-дихидро-2-хидрокси-1,3-диметил-8-изопропилиндено11,2-&1индол,

5.10- дихидро-2,8-диметокси-1,3-дигхетилиндено11 ,2-Б1индол ,

5, Ю-дихидро-8-трет. -бу тил инденоИ,2-б1индол,

5.10- дихидро-2-етилах*1ИНоиндено11,2-^1индол,

5.10- дихидро-2-диетилахчиноиндено11,2-?)1индол,

5,Ю-дихидро-8-метокси-7,9-диметилиндено11,2- б1индол,

5, Ю-дихидро-8-хидрокси-7,9-диметилиндено11,2-&1индол,

5, Ю-дихидро-8- метокси-6-метил инденоИ ,2-б1индол, ,Ю-дихидро-2-/К1-ацетил--К-етил/аминоиндено11,2-&[индол, о уj 1 νΙΐΊΗ^ΟΛ *

5.6- дихидро-9-изопрошлиндено12,1-Й1индол,

5,о-дихидро-9-флуориндено12,1-&[индол,

5.6- дихидро-9-трет.-бутилиндено12,1-&1индсл,

5.10- дихидро-2-ацеталидоиндено11,2-&1индол,

5.10- дихидро-6-изопропилиндено11,2- б1индсл,

5.10- дихидро-б-изопропил-8-петоксииндено11,2-&1индсл,

5.10- дихидро-4,6-диметил-8-метоксииндено11,2-Ь1индол,

5.10- дихидро-8-диетила1‘хино-6-метилиндено11,2-&1индол,

5.10- дихидро-8-етила?1ИНО-6-метилиндено11,2-Й1индол,

5.10- дихидро-8-1латокси-6,10,10-трилетилиндено11,2-В1индол,

5, 10-дихидро-9-диетил амино-б-летклиндено11,2-&1индол,

5.10- дихидро-9-метокси-6-летилиндено11,2-б1индол,

5.10- дихидро-7,9-диметоксииндено11,2-б1индол,

5.10- дихидро-8- диетилаадно-б, 10,10-триметилиндено11,2-&1индол,

5.10- дихидро-4-диетилал*шоиндено11,2-&1индсл,

5.10- дихидро-3-хидрокси-2,4-динетилиндено11,2-&1индол,

5, 10-дихидро-3-метокси-2,4-диметилиндено11,2-^>1индол,

5.10- дихидро-7-хидрокси-б,8-диметилиндено11,2-Ь1индол,

5.10- дихидро-7-петокси-б,8-дигхет1шиндено11,2-б1индсл,

5.10- дихидро-2,8-дихидрокси-1,3,7,9-тетраметилиндено11,2-б1индол,

5.10- дихидро-2,8-дипвтокси -1,3,7,9-тетраметилиндено11,2-б1индол,

5.10- дихидро-8-хидрокси-7,9-дитрет * -бу тил инденol1,2-βΐ инд сл,

5.10- дихидро-8- метокси-7,9-дитрет.-бутилиндено11,2-Ь1индол,

5.6- дихидро-9-летокси-7-летилиндено12,1-б1индол,

5.6- дихидро-9-диетилащино-7-№тилиндено12,1-б1индол,

5.6- дихидро-2-хидрокси-1,3-дищетилиндено12,1-Ь1индол,

5.6- дихидро-2- метокси-1,3-диметилицдено12,1- &1индол,

5.6- дихидро-3-хидрокси-2,4-дилетилиндено12,1-&1индол,

5.6- дихидро-3-;метокси-2,4-диметилиндено12,1-($1индол,

5.6- дих11дро-9-Х/₁дрокси-8,10-ди?.етилиЦцено12,1-б1индол,

5.6- дихидро-9-метокси-8,10-диметилиндено12,1-&1индол,

5.6- дихидро-8-хидрокси-7,9-дииетилиндено12,1-&1индол,

5.6- дихидро-8-метокси-7,9-диметилиндено12,1~б1индол,

5.6- дихидро-3-ацетамидоиндено12,1-б1индол,

5.6- дихвдро-3/К-ацетил-М-етрл/аминоиндено12,1-^1индсл,

5.6- дихидро-9-ацетамидоиндено12,1-&1индол,

5,10-дихидро-8-ацетамидоиндено11,2-б1индол,

5.6- дихидро-1-диетиламиноиндено12,1-{>1индол,

5.6- дихидро-3-диетиламиноиндено12,1-б1индол,

5.6- дихидро-3-хидрокси-2,4-диметилиндено12,1-&1индол.

Някои от предпочитаните съединения са известни и са описани вече в нивото на техниката.

Съединенията, съгласно изобретението, с общи формули IA и II могат да съществуват като такива или като техни фармацевтично приемли ви соли.

Съединенията с общи формули 1а и 1Б, обикновено, се прилагаш орално, ректално, кожно или чрез инжекция, под формата на фармацевти^: ни препарати, стдържащи активния¹, ингредиент или като свободна база, или като фармацевтично приемлива нетоксична, получена чрез присъединяване на киселина, сол, като например, хидрохлорид, хидробромид, лактс ацетат, фосфат, сулфат, сулфамат, цитрат, тартарат, оксалат и други η добни, съдържащи се във фармацевтично приемлива единична доза за прил жение. Формулировката за прилагане може да бъде твърда, полутвърда ил течна. Обикновено, активното вещество представлява от 0.1 до 99 тегл. от препаративната форма и по-специално, от 0.5 до 20 тегл.% в препара ти, предназначени за инжекция и от 0.2 до 50 тегл.% в препарати, под> дящи за орално приложение. При кожно прилагане нормално се използва от 0.1 до 5 тегл.% активно вещество в подходящ разредител.

За да се получат фармацевтични препарати, съдържащи съединеΙΑ ние с формула I, под формата на единични дози за орално приложение, и; браното съединение ло^е да се снеси с твърд пълнител, като лактоза, з( хароза, сорбит, манит, нишесте като картонено, царевиино или анилопе) тин, целулозни производни, свързващо вещество като желатин или пелив! нилниролидон, както и м^азилно вещество като магнезиев стеарат, калциев стеарат, полиетиленгликол, восъци, парафин и подобни, след което се пресова в таблетки. Ако са необходими таблетки с покритие, сърцевината приготвена, както е описано по-горе, може да се покрие с концентриран захарен разтвор, които може да съдържа, например гума-арабика, желатин талк, титанов диоксид и др. подобни. Алтернативно, таблетката може да бъде покрита с полимер, известен за специалиста в тази област, разтворен в лесно летлив органичен разтворител или в смес от органични разтворители. могат да се прибавят и багрила към тези покрития, за да се раз личават лесно таблетките, съдържащи различни активни вещества или различни количества от активните вещества.

За получаването на меки желатинови капсули активното вещес во може да се смеси с, например растително масло или с полиетиленгликол. Твърдите желатинови капсули могат да съдържат гранули от активното вещество, като се използват или гореспоменатите пълнители за таблетки, като например лактоза, захароза, сорбит, манит, нишесте /картонено, царевично или амилопектин/, целулозни производни или желатин. Твърдите желатинови капсули могат да се запълнят и с течно или полутвърдо лекарствено вещество.

Течните препарати за орално приложение могат да бъдат във нормата на сиропи или суспензии, например, разтвори, съдържащи от 0.2 до 20 тегл.% активно вещество, балансирани със захар и смес от етанол, вода, глицерин и пропиленгликол. По желание, такива течни препарати могат да съдържат оцветители, ароматизиращи добавки, захарин и карбоксиметилцелулоза, като сгъстител или други пълнители, известни на специалиста в тази област.

jh'G.STovpH 33 НЗреНТНрЗЛНО Д^Щ10.гис;НИв Чрез ИНЖЗКЦИЯ мОГсМ Дс се приготвят, като се използват водни разтвори на водоразтворима *арм цевтично приемлива сол на активното вещество, за предпочитане с концз трация от 0.5 до 10 тегл.%. Тези разтвори могат да съдържат също ст билизатори и/или бу^ериращи агенти и **огат удобно да се прилагат в ампули, представляващи единични дози.

Подходящите дневни дози от съединенията съгласно изобретението за лечение на хора са от 0.01 до 100 мг/кг телесно тегло при nt, орално приложение и от 0.001 до 100 мг/кг телесно тегло при парентера; но приложение.

Съединенията. съгласно изобретението се получават по опис: ните по-долу методи, които не ограничават изобретението, тъй като съе диненията могат да се получат и по-методи, описани в известното ниво на техниката.

а/ 5,10-дихидроиндено11,2-б1индол /ДХИИ, 1А/ и техните аналози, съдържащи функционални групи при атомите от бензоловите ядра и/ или заместители при С-10, такива като, алкил /например метил, етил, изо-пропил/, или алкокси /например метокси или етокси/, могат да се получат чрез индолов синтез по Фишер

1-инданон d формула /III/ или еквивалентен изходен продукт, съдържащ като заместител в бензоловото ядро,при С-3, подходяща функционална група, взаимодейства с фенилхидразини с формула /II/, които са или под формата на свободна база, или под формата на сол, за предпочи-

1Ω тане хидрохлоридна сол. Заместителите от Е до Е имат значенията, οι ределени за формула ΙΑ по-горе. Обикновено реагентите се разтварят в /

разтворител, за предпочитане в алкохол като етанол или пропанол. Б някои случаи не е необходимо загряване, докато в други случаи се налага нагряване на реакционната смес с обратен хладник до 1 час или повеч Фенилхидразоновият продукт може да се изолира от реакционната смес чрез разреждане с вода и отделяне чрез филтруване или чрез екстракция с подходящ разтворител. По-нататъшно пречистване се постига чрез кристализация или чрез хроматография. В последния случай колонната хромато графия е достатъчна, като могат да се използват различни елюенти.

Циклизирането на фенилхидразоните до ДХИИ и техните производни се осъществява, ако съединението се разтвори отново в подходящ разтворител, за предпочитане алкохол, например етанол или пропана и след това се обработи с киселина като солна, оцетна или трифлуороце¹ на; възможно е да се приложи и загряване. Циклизирането се катализира, също и от Люисови киселини като цинков хлорид,kakmo и от полифосфатш естери в халогенирани разтворители като хлороформ. Установено е, че ако се използват фенилхидразинови соли в първия реакционен етап от тази двуетапна реакция, впоследствие междинното ф-енилхидразоново производно може да не се изолира и в тези случаи цикличният ДХИИ продукт се получава директно. Подобен резултат се получава, ако реакцията между Фенилхидразнни и индандиони се провежда в разтворител, оцетна киселина

Получените дихидроинденоиндоли /ДХИИ/ се отделят от реакционната смес чрез разреждане с вода и следващо филтруване или екстракци: с разтворител. По-нататъшно пречистване се постига чрез кристализация от подходящ разтворител или чрез колонна хроматография, като се използва силициев диоксид в колоната. При друг вариант на циклизиране на фенилхидразони последните се нагряват със силициев диоксид в отсъствие на разтворител. Полученият дихидроинденоиндол се екстрахира от силициевия диоксид в края на реакцията с подходящ разтворител. Пречистванетс се осъществява както е дадено по-горе.

б/ 5,б-длхидроиндено12,1-61индол /изо-дХйи, 1Б/ и негсш те аналози, съдържащи функционални гр^пи при ато?лте в Оснзеловите яд ра и два заместителя при С-5, се получават чрез индолов синтез по ^ишер.

1Б

2-инданон с формула /IV/ или аналогичен изходен продукт съ заместител в бензоловото ядро при С-1, подходяща функционална група, взаимодейства с фенилхидразини /II/ или с техни соли. За съединенията, в които и са водороден атом или R^ е нисша алкилова група, a И?

10 1 е водороден атом, R до R трябва да бъдат водороден атом. Когато R

4 10 и R са нисша алкилова група, тогава заместителите от R до R имат значенията, определени за формула 1Б по-горе. Реакционните условия и останалите реагенти са подобни на тези, описани в ?1втод /а/.

в/ Една алтернатива за получаване на дихидроинденоиццоловата структура в;члючва циклизиране на подходящи 3-бензоилиндоли с ψορ^ула /V/ и редуциране на получените тетрациклични кетони с формула /VI/

Значенията на заместителите от R до R в горните формул:

са тези, дадени за формула ΙΑ по-горе. В този случай циклизирането се

П<^С^г11.Га 4ρ/3 ЕЗΟ.ΙΊζ.·Ε\ϊ3ίίύ .io, КсТоНс; С Пси/хсДИН /0/· ЙСГаТО хЦ/*ги.-/ИЗ/-ра’' * 1 η ето се извършва с паладиин R¹¹ е водороден атом. Тези съединения, в които в бензоилсвия радикал има заместител йоден атом на орто място пс отношение на кароояилната гр^па, по-добре се циклизират при облъчване с ултравиолетова светлина. Когато R е халогенен атом, за предпочитане йоден, броден, тогава циклизирането се осъществява чрез фотохимична реакция /за циклизирането на незаместените бензоилови съединения виж източници/8 и? 9/. Информ_ация за реакцията на фотохимично циклизиране се съдържа в източник /10/.

Редукцията на четириаръстениите кетони /тетрациклените/ се осъществява чрез взаимодействие с такива реагенти като литиево-алуминиев хидрид в диетилетер или тетрахедроф^-ран. Алтернативно, карбонилната група може да се редуцира, като се приложи редукция по метода на Болф-Кишнер.

г/ друг метод за получаване на 5,6-дихидроиндено12,1-01индоловата /изо-ДХИИ/ структура включва взаимодействие на подходящ дианион с ^ормула /VIII/, получен чрез заместване с метален йон, например с литиев, в съответния орто-халоанилид с формула /VII/, с подходящ алфа-халокетон с формула /IX/, съгласно метода на Вендер и Уайт /11/.

10

Заместителите от R до R^xw в горните формули имат значенията, определени за формула IB по-горе, a X е халогенен атом, като бромен v² и X е хлорен атом.

- 17 В някои случаи, когато очакваното затваряно на пръстена не се осъществява лесно, е необходимо допълнително третиране със силна с нова като калиев трет.-бутилат, за да протече реакцията докрай.

кодифициране на предварително получени ДХИК с формула /1А/ и изо-ДХИИ с формула /1Ь/:

д/ 5-алкил дХйи производни се получават чрез N-алкилиране на съответните 5Н-ДХИИ съединения, разтворени в апротонен разтворител.

като например ацетон, ацетонитрил, диметилсулфоксид, диметилформамид, с Раза, като натриев хидрид, следвано от взаимодействие с алкилхалид или с алкилсулфат, като R-халид или R-сулфат, където R означава нисша

5-метил съединенията се получават, за предпочитане, като се използва разтвор на натриев хидрид в диметилсулфоксид, след което се добавя диметилсул^ат като алкилиращ агент. 6-алкил изо-ДХИИ производните се получават по аналогичен начин на този, описан по-горе.

е/ хидрокси заместените съединения могат да се получат от съответните алкокси заместени такива, като се приложи стандартен метод на етерно деалкилиране, например с използване на Люисови киселини.

ж/ N-алкиламино заместени съединения могат да се получат о т съответните N-ацилови съединения, като се прилагат общоприетите методи за редукция или чрез алкилиране и следваща редукция.

з/ N -ациламино заместени^съединения се получават от съотве ните анини, като се прилагат общоприети методи на ацилиране.

Следващите примери илюстрират принципното получаване на със

- 18 диненията, съгласно изосрете.ниешО|без да го ограничават. Температури та са дадени в целзиеви градуси.

Раоотни прибери

Пример 1

5.10- дихидроинденоИ ,2-&1индал

Смес от 1-инданон /13.21 г, 0.1 ^ола/ и хидрохлорид на фени хидразин /14.48 г, 0.1 ммола/ се загрява в ледена оцетна киселина

Ό /150 см/. Когато температурата на разтвора достигне тази на обратния хладник, хидразин хидрохлоридът'се разтваря. Скоро след това кафяво твърдо Вещество се утаява от разтвора. Загряването веднага се прекратява и реакционната спес се оставя да се охлади. Твърдото вещество се отфилтрува, промива се обилно с вода и се оставя да се суши под форма та на агломерат. Твърдото вещество се прибавя към абсолютен етанол /150 см°/, загрява се до температурата на кипене и се филтрува на гор що. Продуктът се промива със студен етанол /150 см³/ и се суши във ва куум-пещ, като се получава желаното съединение под формата на бежово твърдо вещество. Добив: 18.50 г /90&/. Т.т. 258-9°С. ЯмР /ДмСО-cig/ 5: 3.67 /2Н,5 /, 7.07 /1Н, ddd/, 7.14 /1Н, ddd/, 7.20 /1Н, ddd/, 7.36 /1Н, dd/, 7.51/ 1Н, d/, 7.52 /1Н, 6/, 7.57 /1Н, d/, 7.67 /1Н, d/, 11.

С /1Н, Въ/.

Пример 2

5.10- дихидро-5-метилиндено11,2-Ь1индол

Натриев хидрид /375 мг, 15.6 ммола/ се прибавя към ди?гетил сулфоксид /13 см³/ под атмосфера от азот. Разтворът се загрява до 70° 0, докато престане отделянето на водород, след което се охлажда до стайна теьлература и се прибавя 5,10-дихидроиндено11,2-б1индол /2.69г 13.1 ммола/, разтворен в минимално количество диметилсулфоксид. След разбъркване при стайна температура в продължение на 1 час, се въвежде диметилеулфат /1.5 см , 15 ммола/, като разбъркването продължава още 1 час. Прибавят се внимателно 3 см^ вода и реакционната смес се изли ва в смес лед/вода. Полученото твърдо вещество се събира чрез вакуумфилтруване, първоначално се промива с вода, суши се на водна помпа и след това се промива с бензин /60-80°0/. След кристализация от етана се получава желаното съединение във вид на безцветни иглести кристал! Добив: 1.52 г, /53%/. Т.т. 152°С. ЯКР /СЖд/ δ: 3.55 /2Н, 5/, 3.8 /ЗН,S /, 6.8-7.4 /δΗ,^υ, аром./.

Пример 3

5.10- дихидро-8-метоксииндено11,2-&1индол

Към разтвор на хидрохлорид на р-метоксифенилхидразин /3.5; { 20 ммола/ и на 1-инданон /2.35 г, 20 ммола/ в абсолютен етанол /80 с?

Q при разбъркване, се прибавя на капки триетиламин /2.01 см°, 20 ммола/ Разбъркването продължава докато анализа чрез тънкослойна течна хроматография не покаже, че в реакционната смес не се съдържат изходни вещества /около 1 час/. Разтворителят се отделя и жълтият остатък се в нагрява с обратен хладник в разтвор на полифосфонат в хлороформ /пслу q чен чрез кипене на фосфорен петоокис- 50г, в хлороформ -/100 см°/ и q диетилетер- /50 см°/ в продължение на 12 часа/. Разтворителят се отде ля след 1 час и черният остатък се разбърква във вода /200 см°/. Тази смес се екстрахира трикратно с диетилетер, органичните фази се проми ват с вода и се сушат /магнезиев сулфат/. Отделянето на разтворителя дава бежово твърдо вещество, което кристализира от етилацетат/бензин /60-80°С/, като се получава желаното съединение във вид на бежови плс ки. Т.т. 207°С. Добив: 3.8 г, /78%/. ЯмР /ДМЮ-άθ/ δ: 3.66 /2Н,6 / 3.79 /3H,S/, 7.4-7.6 /7Н,т/, 11.4 /1Н, Вг/.

Пример 4

5.10- дихидро-10-метилиндено11,2-&1индол

3-метил-1-инданон /500 мг, 3.42 ммола/, получен по метод, аналогичен на този, описан в източник /12/ и фенилхидразин /0.35 см *;

до температурата на /3.5 ммола/, се загряват~У~збратнияхладник в ледена оцетна киселина жО /20 см°/. След 2 гшн^ти се приоавя концентрирана солна киселина /1 см в долната част на обратния хладник. Кипенето продължава още 75 ?лнути и реакционната Сг*ес се охлажда. Разтворът се излива в смес лед/вода и се екстрахира с етилацетат. екстрактите се промиват последователно с луга и с вода и се сушат /магнезиев сулфат/. След изпаряване на разтв рителя под вакуум и колонна хроматография на остатъка /10% етилацетат бензин /60-80°С/ се получава желаното съединение във вид на кремаво твърдо вещество. Добив: 320 мг, /43%/. Т.т. 153-155°С. Я№ /ДМОО-б, 8: 1.50 /ЗН, 4/, 3.85 /1Н, у, 7.0-7.6 /8H,W, 11.55 /1H,S /.

Пример 5

5,10-дихидро-10,10-диметилиндено11,2-б1индол

Разтвор на 3,3-диметил-1-инданон /20.0 г, 0.125 мола/, получен по метода, описан в източник /12/^ и на фенилхидразин /12.3 сИ 0.125 мола/ в ледена оцетна киселина /200 см^/ се нагряват с обратен хладник. През кондензатора се прибавя концентрирана солна киселина о

/10 см/ и кипенето продължава още 2 часа. Разтворът се оставя да се о охлади и след това се излива във вода /500 см°/. Водата се екстрахира с диетилетер трикратно, събраните екстракти се промиват с луга и с вода, сушат се /магнезиев сулфат/, разтворителят се отделя и се прибавя бензин /60-80°С/ към остатъка. Суспензията се загрява до кипене. Твърдият продукт се отгфилтрува и етерната течност се концентрира. След охлаждане се получава още твърдо вещество и допълнителният продукт се отделя, като матерният разтвор се концентрира допълнително. Твърдите продукти се събират и кристализират от бензин, като се получава желаното съединение. Добив: 10.2 г, /35%/. Т.т. 160°C. ЯрР /СЗСЕд/ 1.60 /6Н,3 /, 7.1-7.7 /8H,W, 8.16 /1Н, S /.

Пример 6

5, Ю-дихидро-6,8-диметилиндено! 1,2-&1индол

Разтвор на 2,4-диметилфенилхидразин, хидрохлорид, /1.27г

7.35 ммола/ и 1-инданон /1 г, 1.1 екв./ в ледена оцетна киселина /1с см^/ се нагряваас обратен хладник в продължение на 30 гъшути. Реакии ната смес се охлажда и се излива в смес лед/вода /200 см°/. Този раз твор се насища със сол и се екстрахира е диетилетер. Етерният разтвз се суши /магнезиев сулрат/ и се изпарява nog вакуум. Излишната оцет:, киселина се отстранява чрез дестилация с тслуол и петролев етер /6080°С/ при вакуум, като остава тъмно оцветено твърдо вещество. Проду:-:

тът се пречиства първоначално чрез флаш хроматография със засмукване и след това кристализира от бензин /60-80°С/, като се получава желан то съединение под нормата на безцветно твърдо вещество. Добив: 0.53 31%. Т.т. 182°С. ^ХН ЯмР /C£Ct₃/ б: 2.42 , 2.46 /6Н,$/, 3.62 /2Н,$ /,

6.7-7.6 /6H,W, 8.05 /1Н, Ьъ/.

Пример 7

5,6-дихидроиндено12,1-&Гиндал

2-инданон /5.25 г, 39.7 ммола/ и пенилхидрази Н у Съ, рид /5.74 г, 39.7 ммола/ се загряват до температурата на обратния хи

Ό ник в ледена оцетна киселина /60 см°/ в продължение на 1 час, след то се охлаждат. Разтворът се излива в смес лед/вода и твърдата ута.л: се съсира чрез филтруване. След частично пречистване чрез колонна хр матсгре^ия и кристализация /въглен/ от етилацетат се получава желан: съединение във вид на безцветни иглести кристали. Добив: 0.64 г, /ЕС

Т.т. 205°С. ^ХН filiP /ДьОО-с^/ 5: 3.65 /2H,S /, 7.0-7.2 /8Н/, 10.40 /1 Въ/.

Пример 8

5,10-дихидро-6-хлориндено11,2-б1индсл а/ о-хлорненилхидразонът на 1-инданон /т.т. 128°С, 72 т 0.28 ммола/ се абсорбира върху силициев диоксид /щегск № 7736, 500 мг/ от дихлорметан. Прахът се нагрява до 140°С под вакуум в продължение не 30 минути. След охлаждане, продуктът се екстрахира от силициевия дион:· с етилацетат и разтворителят се отделя. Остатъкът се пречиства чрез пр пускане през слои от силициев диоксид за щлаш хроматография, елюиране · 5% етилацетат/бензин /60-80°С/, като се получава желаното съединение под формата на оезцветно твърдо вещество, добив: 47 мг /65%/.

б/ о-хлорфенилхидразон на 1-инданон /650 мг, 2.5 ммола/ се нагрява до кипене в хлороформен разтвор на полифосфатен естер /виж получа ването нз.

5,10-дихидро-8-метоксииндено11,2-()1индол/ в продължение на минути. Разтворителят се отделя и остатъкът се разбърква във вода

Q /75 см°/ 1 час. Екстрахиране с диетилетер дава зелен разтвор, които се пробва с вода, суши се /магнезиев сулфат/ и се изпарява. Пречистване чрез колонна хроматография /Е!^ е 0.5 при 5% етилацетат/бензин /60-80°С, дава желаното съединение във вид на безцветно твърдо вещество. Добив:

500 мг, /82%/. Т. т. 139°С. ^ХН ЯМР /СЙСТд/ Ъ: 3.72 /2H,S /, 7.0-7.6 /7} Ж/, 8.5 /1Н, /.

Пример 9

5,10-дихидро-8-метилиндено11,2-&1индол

Смес от хидрохлорид на рттолилхидразин /9.75 г, 61.5 ммола, и 1-инданон /8.13 г, 61.5 ммола/ се загрява до температура на обратния хладник в етанол /60 см/, съдържащ концентрирана солна киселина /5 cm^v След загряване в продължение на 2 часа, реакционната Смес се оставя да се охлади бавно до ставна температура. Продуктът, които се отделя, се отфилтрува, промива се с10^-ен воден раатвор на етанол и се суши във вг куумсушилня, като се получава желаното съединение под формата на безцветно кристално вещество. Добив: 10.0 г, /74%/. Т.т. 225°С /от етанол/ ^ХН Ягр /ДмСО-άθ/ δ: 2.4 /ЗН,6 /, 3.6 /2Н,б /, 7.8-8.7 /7H,W, 11.7 /1Ь Зг /.

Пример 10

5,10-дихидро-8-изо-пропилиндено11,2-Ь1индол

Смес от хидрохлорид на 4-изопропилфенилхидразин /6.3 г, 34 ru'iOjici/ и 1—Игщанон /4. a г¹ f 34 Mr*cuia/ се Зс.г^лВс» ,цо loruiu^j а хората Ни q

ратния хладник в етанол /40 см°/, съдържащ концентрирана солна киселина /2 см^/. Нагряването продължава 4 часа, след което реакционната с^ес ct охлажда до стаила те^лерат^ра, като през това време продуктът изкристализира от разтвора под формата на безцветни кристали. Това съединение с отфилтрува, суши се във вануумсушилня и се прекристализира от етансл/вс да, като се получават оезцветни призми. Добив; 6.59 г,/?9%/. Т.т. 193°С /от етанол/вода/. ЯНР /ДМЮ-όβ/ б: 1.27 /6Н, d/, 2.96 /1Н, септет/, 3.65 /2Н, S/, 6.9-7.6 /7H,W, 11.2 /1Н, вг /.

С Пример 11

5, Ю-дихидро-2-метокси-1,3-диметидиндено11,2-&1индол

Смес от 5-метокси-4,6-диметил-1-инданон /3.0 г, 16 ммола/ и хидрохлорид на фенилхидразин /2.3 г, 16 ммола/ се загрява до темпераq турата на обратния хладник в етанол /20 см^/, съдържащ концентрирана солна киселина /2 см/. Реакционната смес се нагрява с обратен хладник в продължение на 6 часа и се охлажда до стайна температура. Прибавя се вода и получената утайка се отрилтрува. Този продукт се суши във вакуум сушилня и се пречиства чрез колонна хроматография, като се получава желаното съединение под формата на безцветно твърдо вещество. Добив: 2.8д /67%/. Т.т. 177°С/от етилацетат/бензин /60-80°С//. ЯгР /САС!^/ ^·’

2.36 /6Н,5 /, 3.56 /2Н,3 /, 3.76 /ЗН, S/, 7.1-7.6 /5Н,т/, 8.2 /1Н, Ьъ ,

Пример 12

5.10- дихидро-2-хидрокси-1,3-диметилинденоЕ1,2-Вдиндол

5.10- дихидро-2-метокси-1,3-диметилинденоИ,2-о1индол /2.4 г, 9.1 ммола/ и пиридинхлорид /5.8 г/ се смесват и се загрява® до 200°С в продължение на 30 минути. Реакционната смес се охлажда и се разделя между етилацетат и вода. Органичната фаза се промива трикратно с 2Н сол· на киселина, след това се промива трикратно с вода и се суши /магнезиев сулфат/. Разтворителят се отделя с вакуум и остатъкът се пречиства чрез коленна хроматография, като се получава желаното съединение под формат< на безцветни призми. Добив: 1.5 г, /66%/. Т.т. 190°С /от дихлорметан/.

^ХП ЯКР /ДрСО-с^/ О: 2.25 /ЗН,5 /, 2.26 /ЗН,5 /, 3.50 /2Н,3 /, 6.9-7.5 /5x4,W, 8.16 /1Н, 6ъ/, 11.33 /1Н, 8г/.

Пример 13

5,10-дихидро-2-метокси-1,3-диметил-8-изопропилинденоП,2-

Смес от 5-метокси-4,6-диметил-1-инданон /3.1 г, 16 ммола/ и хидрохлорид на р-изопропилфенилхидразин /3.05 г, 16 ммола/ се загряв;

Ό до температурата на обратния хладник в етанол /20 см°/, съдържащ концеь трирана солна киселина /2 см^/. След това реакционната смес се нагрява с обратен хладник в продължение на 4 часа и след това се оставя да се охлади до стайна температура. Образува се кристална утайка, която се ол Филтрува, промива се с 10%-ен воден разтвор на етанол и се суши във вакуумсушилня, като се получава желаното съединение във вид на бледозелени кристали. Добив: 3.04 г, /62%/. Т.т. 130°С /от етанол/. ЯмР /СЙС! δ: 1,33 /6Н, d/, 2.34 /ЗН,£ /, 2.35 /ЗН,$/, 3.02 /1Н, септет/, 3.6 /11 8ъ/, 3.76 /2Н,$/, 7.08 /1Н,5 /, 7.30 /1Н, d/, 7.45 /1Н,$/, 8.12 /1Н, $/.

Пример 14

5,10-дихидро-8-трет.бутилиндено11,2-б1индол

Разтвор на хидрохлорид на 4-трет.бутилфенилхидразин/1.74 г

8.67 ммола/ и на 1-инданон /1.15 г, 1 екв./ в етанол /15 сгР/. се загрява до температурата на обратния хладник. Прибавят се няколко капки концентрирана солна киселина и реакционната смес се нагрява с обратен хлад ник в продължение на 12 часа, след което се охлажда. Полученото твърдо вещество се филтрува до получаване на безцветни иглести кристали. Т.т.

202°С. 4 Я1‘Р /С0С1₃/ 5: 8.15 /1Н, 6г/, 7.7-7.1 /7H,w/, 3.7 /2Н, Н/,

1.42 /9H.S /.

с г

A, U i i'i p iO

5.10- дихидро-2-хидрокси-1,3-диг^тил-8-изопропилинденоIl,2-fa ИНД ол

5, Ю-дих!хдро-2- ^етокси-1,3- диметил- 8-из опропил индено11,2· б1индол /0.50 г, 1.64 м^ола/ се разтваря всух дихлсритан /2 см^/ при безводни условия и се охлажда до -78°С. Прибавя се Оорен трибромид /2 см^, 1.2 екв. от 1й разтвор в дихлорметан/ и сместа се затопля до ставна температура, след което се образува суспензия. След 20 мин тази сус· лензия се разтваря отново. След това се прибавя внимателно вода /2 см° и сместа се екстрахира между допълнително количество дихлорметан и наситен разтвор на натриев бикарбонат /известна част от твърдото веществ се разтваря окончателно по време на екстракцията/. Дихлорметановият слой се суши /натриев сулфат/ и се фдлтрува през слой от силициев диоксид, елюиране с дихлорметан, като се получава бяло твърдо вещество /СЙ< г, 90%/. Т.т. 173°С /с разлагане/. ^ХН ПгР /СДС£₃/ δ: 8.04 /1Н, 6ъ/, 7.43 /1Н, 6г/, 7.29 /1Н, ct,3 = 8.2/, 7.04 /1Н, 6г/, 4.58 /1Н, /,

3.55 /2Н, /, 30.2 /1Н, септет,3= 7.0Н_й/, 2.30 /ЗН,5 /, 2.29 /3H,S /

1.33 /6Н, d, 3 = 7.0Hz/.

Пример 16

5.10- дихидро-2-метокси-1,3,6,8-тетраметилинденоД,2-^Jke

Дол

4,6-диметил-5-иетокси-1-инданон /2.2 г, 11.6 ммола/ и 2,

4-диметилфенилхидразин, хидрохлорид, /2.00 г, 1 екв./ се загряват до температурата на обратния хладник в етансл /15 см/, съдържащ концентр о рана солна киселина /1 см/. След 2 часа получената утайка се филтрува и се промива с разтвор на амониев хидроокис. Събраното вещество се екс трахира с етилацетат с помощта на изселване. Разтворителят се суши и и парява под вакуум и продуктът се пречиства чрез колонна хроматография, елюиране с 5% етилацетат/бензин /60-80°С/. Индолът се прекристализира от дихлорметан/бензин /60-80 С/ и се получават бледобежови иглести кри тали. ‘χ.τ. 210°0. 41 ΗιΡ /ЖЬ^/ б: 8.03 /1Н, бъ /, 7.25 /1Н, S /, 7.15 /1Н,$ /, 6.81 /1Н,5 /, 3.76 /3 H,S /, 3.53 /2Н,5 /, й49 /ЗН,$ /, 2.43 /ЗН,$ /, 2.37 /6H,S /.

Пример 17

5.10- дихидро-2,8-ди1-*етокси-1,3-ди^етилиндено11,2-&1индсл Разтвор на 4,6-диг£тил-5-мзтокси-1-инданон /3.32 г, 17.δ ммола/ и 4-метоксифенилхидразин,хидрохлорид,/3.05 г, 1 екв./ в етанол

Ό Ό /25 см°/, съдържащ солна киселина /1 см°/ се загрява до температурата на ооратния хладник в продължение на 2 часа. Разтворителят се отделя след охлаждане и продуктът се екстрахира между диетилетер и разтвор на натриев бикарбонат. Органичният слои се суши, изпарява и се пречиства чрез колонна хроглтоградия, елюиране с 50^ихлорметан/бензин /60-80°С/ като се получава бледожълто твърдо вещество /2.30 г, 45%/. Т.т. 180°С /от етилацетат/бензин /60-80°С/.^Н ЯмР /CZJCT^/ 5: 8.10 /1Н, бг /,7.19 /1Н, d,9 = 8.6Н2/, 7.06 /1Н, cL,3 = 2.3Н2/, 6.98 /1Н, 5/, 6.79 /1Н, сюЦ У = 8.6, 2.3Ш/, 3.87 /ЗН,$ /.

Пример 18

5.10- дихидро-8-флуориндено11,2-в1индол

Смес от хидрохлорид на 4-флуорфенилхидразин /1.83 г, 11.

Q мм/ и 1-инданон /1.49 г/ в етанол /20 см°/ се загрява до темпоратуг ра на обратния хладник и се прибавя концентрирана солна киселина /1 сА Нагряването продължава 5 часа и реакционната смес се охлажда. Продуктъ които изкристализира от студения разтвор под формата на оцветени плочк се събира чрез филтруване и сушене /1.90 г, 75%/. Т.т. 225-227°С /о т етилацетат/бензин /60-80°С//. 4 Я?Р /CflCtg/ S: 8.3 /1Н, бъ ,$ /, 7.6-

6.9 /7Η,ην/, 3.70 /2Н,$ /.

Пример 19

5,б-дихидро-9-метоксииндено12,1-&1индол

Хидрохлорид на 4-летоксифенилхидразин /3.5 г/ и 2-инданс.

- 77 /2.6 г/ се с. sir. ар fit в етанол /25 см'·'/, съдържащ концентрирана солна - селина /0.5 см / и разтворът се нагрява с обратен хладник в продължен на 2 часа. Разтворителят се отстранява при понижено налягане, като се получава черен остатък, който се третира с етилацетат и се филтрува. Филтратът се Смесва със силициев диоксид /25 г/ и разтворителят се стд ля при понижено налягане. Остатъкът се поставя в горната част на колон запълнена със силициев диоксид, елюент е етилацетат/петрслев етер /6080°С/ в съотношение 1:10. Получава се индолът под формата на бледокафя· ви иглести кристали /2.35 г, 50%/. Т.т. 170-171°С. ЯшР б: 3.65 /2Н,‘ 3.90 /ЗН,5 /, 6.84 /1Н, dd, 3 = 8.5 и 2.5Н&/, 7.08 /1Н, ddd, 0= 7.5, 7. и 1.0Hz/, 7.20 /1Н, d,J= 8.5Hz/, 7.24 /1Н, ddd., = 7.5, 7.5 и 0.5Н-2/,

7.30 /1Н, d,3 = 2.5Н?/, 7.39 /1Н, d,9 = 7.5Е?/, 7.61 /1Н, cL, 3 = 7.5Hz/ 8.09 /1Н, .$/.

Пример 20

5.6- дихидро-9изопропилиндено12,1-01индол

Суспензия от хидрохлорид на 4-изопропилфенилхидразин /3.13 г, 16.8 mis/ и 2-инданон /2.22 г, 1 екв./ се загрява до температуq рата на обратния хладник в абсолютен етанол /20 см'-’/, съдържащ концент q рана солна киселина /0.5 см°/ в продължение на 4 часа. Нтанолът се отд ля с вакуум и продуктът частично се пречиства чрез колонна хроматография, елюиране с 10% етилацетат/петролев етер /60-80°С/. Окончателното пречистване се осъществява чрез кристализация от етилацетат/бензин, като се получават бледсзелени иглести кристали /0.84 г, 18.7%/. Т.т. 144' ^ХН ЯмР б: 8.05 /1Н, fa, , S/, 7.7-7.0 /7Н,Ш/, 3.65 /2Н,5/, 3.07 /1Н, септет, = 7.0Ня/, 1.35 /6Н, = 6.9Нд/.

Пример 21

5.6- дихидро-9-трет.-бутилиндено!2,1-&1индол

2-инданон /2.0 г, 15.2 мН/ в етанол /25 с*?/, съдържай,

30%-ен воден разтвор на солна киселина /0.5 см°/, се разбърква и се за ώϋ рява е х^рохлорид на 4-троТ.-бутилфенилхидразин/3.0 г, 15.2 п\/ в пр дхЛ.-леНяс на 4 часа. след това се прибавя силикагел /ц.О г/ и разтхзорит лите се отделят при понижено налягане.Остатъкът се прибавя в горната част на колона със силициев диоксид /28 г/ елюент - 5% етил ацетат в беи зин /60-80°С/. Повторна хро^атограи.ия дава желания продукт /0.35 г, 9?' Т.т. 182°С. ^ХН Ηϊ’Ρ Ь: 1.44 /9Н,S /, 3.71 /2H,S /, 7.10 /1Н, dckt, £/=7.5 7.5, 1.5Н2/, 7.22-7.42 /4Н,?и/, 7.68 /1Н, 6ί.ά,9 = 7.0Η·ζ/, 7.84 /1Н, 6' $/, 8.15 /1Н,$/.

Пример 22

С 2- /Ν- ацетиламинс^· 5,10-дихидроиндено11,2-01индол

Разтвор на фенилхидразин /4.05 г, 37.5 мм/, 5-/П-ацетиламино/индан-1-он /получен по метод, описан в източник /13/ ₇/5.8 г, 30/ мМ/ и 4-толуолсулфонова киселина /0.005 г/ в толуол /125 см^/ се загрява в апарат на Диин Старк в продължение на 2 часа. Реакционната смес се охлажда и хидразоновият продукт се отфилтрува във вид на бледокафяво микрокристално твърдо вещество /7.3 г, 85%/. Т.т. 252-253°С. Фино смлян хидразон /8.5 г, 30 мМ/, получен по описания начин, се прибавя при разбъркване към разтвор на естер на полифосфорна киселина, получен от фосфорен петоокис /30 г/, хлороформ /30 см^/ и диетилетер /30 см^/, които се държат в смес 24 часа. Излишните разтворител се изпаряват и ос т-атъкът се нагрява при 60°С в продължение на 45 мин. След охлаждане катранообразният остатък се излива във вода /150 см°/ и хлороформ /40 см*и сместа се разбърква интензивно в продължение на 10 минути. Тъмнооцветеното твърдо вещество, което остава, се събира и се смесва със силициев диоксид /6 г/, след което се прибавя в горната част на колона от силициев диоксид /20 г/ и колоната се елюира с етилацетат. Бледожълто твърдо вещество се получава от елюанта. Добив: 2.0 г, 27%. Т.т.>240°С.

^ХН ЯЙР /С0С1 / δ: 2.11 /3Η,ύ /, 3.50 /2Н,Й /, 6.95-7.10 /2Н,ж/, 7.337.50 /4H.W, ^г67 /1Н, fe.S/.

5.10- дихидро-2-/М-етиламино/индено11,2-&1индол

Разтвор на 5,10-дихидро-2-/Н-ацетиламино/индено11,2-6ΐκ дол /0.70 г, 2.8 мм/ в сух тетрахидрадран /50 см^/ се обработва с ли: во-алуминиев хидрид /0.40 г, 10.50 мК/, под атмосфера от азот, в продъ жение на 3 часа. Сместа се загрява до температурата на обратния хладни в продължение на още 3 часа и евентуално се охлажда. Излишният реагент се неутрализира чрез добавяне на наситен калиево-натриев тартарат /5 с: и органичната раза се отделя. Останалата водна тинеста суспензия се ек' о

трахира с тетрахидросуран /3 х 10 см/, екстрактите и органичната фаза се събират, филтруват се през фазово-пренасяща хартия и се изпаряват. Получава се желаното съединение във вид на бледожълто твърдо вещество. Т.т. 225°С. Добив: 0.47 г, 71%. ^ХН ЯмР /ЖЦ/ S: 1.23 /ЗН, 1, 3= 7.0Е. 3.09 /2Н, (^, 3 = 7.ОН25/, 3.59 /2Н,$ /, 4.80 /1Н, бъ.З /, 6.56 /1Н, сД = 7.5Н₂/, 6.87 /1H,S /, 7.01 /2Н, Ьг-W, 7.32-7.48 /ЗН, .W, 10.^ /1Н, 8г . S/.

Пример 24

5.10- дихидро-2-/К-ацетил-К-етиламино/индено11,2-в1индо.

5.10- дихидро-2-/Н-етиламино/индено11,2-$1индол /0.47 г, 1.90 мМ/ и оцетен анхидрид /4 см^/ се загряват до 90-95°С в продължени

Q на 4 часа. Към студения разтвор се прибавя вода /30 см^и/ и сместа се р бърква енергично 1 час. Полученият! твърд продукт се събира и се промива с няколко капки студен етанол, като се получава желаното съединение, 0.5 г, 90%, във вид на безцветно твърдо вещество. Т.т. 232°C. '’Η ЯмР /С0С£₃/ δ: 1.16 /ЗН, 1,3 = 7.0Hz/, 1.90 /3H,S /, 3.73 /2H,S /, 3.81 /21 ^,,3= 7.0Hz/, 7.05-7.20 /4H,W, 7.46 /1Н, oL,3 = 7.5Hz/, 7.57 /1Н, d, 3 = 8.0Hz/, 7.63 /1Н, d, 3 = 7.0Hz/, 10.36 /1H,S /.

Пример 25

5.10- дихидро-2-/М, К-диетиламино/индено11,2-б1индол

5.10- дихидро- 2- /КЕ - ацетил- N - етил амино/инд ено! 1,2- δΐ инд а

5,10-дихидро-2-/М-ацетил-М-етилагдйно/индено11,2-&1индсл /0.5 г, 1.7 мМ/ в сух тетрахидрофуран /80 сгг/ се обраоотва с литиевоалуниниев хидрид /0.3 г/, под атмосфера от азот, в продължение на 1 час След това, реакционната смес се загрява до 50°С още 1 час, охлажда се ι се прибавя наситен разтвор на калиево-натриев тартарат /5 см³/. Слоят разтворител се отдекантира от водния остатък, последният се промива с тетрахидрофуран /3x8 см⁰/. Събраните органични фази и промивните води се филтруват през фазово-пренасяща хартия, изпаряват се и дават жълто твърдо вещество. То кристализира от 95%-ен етанол, като се получават 0.35 г от желаното съединение във вид на бледожълти призми. Т.т. 204206°С. След колонна хроматография /силициев диоксид: етилацетат/бензин /60-80°С//точката на топене на съединението се повишава до 205-206°С /0.26 г, 55%/.

Пример 26

5,10-дихидро-6-метил-8-метоксииндено11,2-Ь1индол а/ 2-метил-4-метоксифенилхидразин, хидрохлорид /23.6 г,

0.125 мола/ се прибавя към разтвор на натриев ацетат /30.8 г, 0.375 мола/ в 650 мл вода. Сместа се разбърква до пълното разтваряне на веществото. Останалият оцветен неразтворим продукт се отделя чрез филтруване. Към получения бистър разтвор се прибавя 1-инданон /13.2 г, 0.1 мола/, разтворен в 150 мл етанол. Сместа се нагрява в продължение на 15 мин на водна баня, след което се оставя да се охлади до стайна температура, рабърква се 30 мин при тези условия, охлажда се в ледена баня, получените кристали се отделят чрез филтруване и се промиват със студена вода.След прекристализиране от етанол се получават 14.0 г /53%/ 2-метил-4-метокси· хенилхидразон на 1-инданон. Т.т. 131°C.

б/ смес от 14.0 г /0.053мола/ 2-метил-4-метоксифенилхидра— зон на 1-инданон и 300 мл етанол се загрява до 60°С, при което по-голямата част от твърдия продукт се разтваря. Прибавят се 120 мл наситен раз твор на солна киселина в етансл и полученият разтвор се разбърква в проДхзЛ&ение на 1и минати при стадна температура· Разтворителят се от^имя чрез изпаряване и остатъкът се разтваря в метиленхлорид, промива се т; кратно с 1 h разтвор на натриева основа и след това с наситен разтвор на натриев хлорид. След сушене /магнезиев сулфат/ и изпаряване се пол; чават 13.2 г суров продукт. Този продукт се пречиства чрез хроматография върху силикагел, като се използва метиленхлорид като елюент и се п лучават.8.98 г /68%/ от очаквания продукт. Прекристализиране от хексаь. етилацетат /9:1/ дава 7.2 г чист продукт е т.т. 181°С. Я>лР /CZCiy S: 2.49 /ЗН,5 /, 3.67 /2Н,5 /, 3.88 /ЗН,5 /, 6.68 /1Н,5* /, 6.95 /1Н, d. 7.16-7.25 /1Н, dd/, 7.3 /1Н, t/, 7.45 /1Н, d/, 7.5 /1Н, d/, 8.12 /1H,S

Пример 27

5.10- дихидро-8-метокси-7,9-диметилиндено11,2-в1индсл

Смес от 3.17 г /0.024 мола/ 1-инданон, 5.46 г /0.0269 мола, хидрохлорид на 3,5-диметил-4-метоксифенилхидразин, 50 мл оцетна киселина и 2.5 мл конц. солна киселина се нагрява е обратен хладник в продъ жение на 1 час. Реакционната смес се излива в излишък от воден разтвор на натриева основа и получената смес се екстрахира с етер. След сушене /магнезиев сулфат/ и изпаряване се получава суровият продукт. Пречиств. нето се извършва чрез комбиниране на прекристализиране и колонна хрома· тография, при което се получават 1.47 г /23%/ от продукта. Н ЯНР /СНС. 2.42 /ЗН, S /, 2.61 /ЗН,Й Λ 3-28 /3H.S /, 3.85 /2Н,3 /, 7.07 /1Н,5 /, 7.19 /1Н, <И/, 7.32 /1Н, dd/, 7.43 /1Н, d/, 7.53 /1Н, d/, 8.1 /1Н,5/.

Пример 28

5.10- дихидро-8-хидрокси-7,9-диметилиндено11,2-&1индол

Това съединение се получава в малко количество при синтеза описан в пример 27, но може да се получи и чрез деметилиране на 5,10-д хидро-8-метокси-7,9-диметилиндено11,2-о1индол, получен съгласно пример 27, аналогично на пример 12. ЯмР /CDCI^/: 2.39 /3H,s/, 2.57 /3H,S 3.84 /2Н,5/, 4.3 7 /1H,S /, 7.05 /1H,S /, 7.19 /1Н, dd/, 7.32 /1Н, do

7.44 /1Н, d/, 7.53 /1Е, d/, 8.04 /lii,S /.

Пример <~9 o ,10-длхидро-о-изоПмОпилиндено11,2-б1индсл

Смес от 12.6 г /0.096 мола/ 1-инданон, 19.7 г /0.105 мола, хидрохлорид на 2-изопропилфенилхидразин, 150 мл етанол и 10 мл конц. солна киселина се нагрява с обратен хладник в продължение на 2 часа. Разтворителят се отделя чрез изпаряване и остатъкът се суспендира в по; киселена вода. Следва екстракция с етер, сушене /магнезиев сулфат/ и и: паряване, при което се получава суровият продукт. Последният се преписва чрез колонна хроматография върху силикагел, като се използва метиле: хлорид/петролев етер /2:8/ като елюент. Окончателно пречистване се постига чрез прекристализиране от етилацетат/петролен етер, като се получават 14.0 г /59%/ от желаното съединение. Я1-Р /CfJCIg/: 1.48 /6Н, d,

3.37 /1Н, септет/, 3.77 /2H,S /, 4.37 /1H,S /, 7.1-7.3 /3H,W, 7.37 /1Н, dd/, 7.5-7.6 /ЗН,т/, 8.03 /1Н,£ /,

Пример 30

5,6-дихидро-З -метокси-2,4-диметилиндено12,1-&1индол а/ Сулфурилхлорид /около 1 екв./ се прибавя на капки към разтвор на 5-петокси-4,6-дигхетилиндан-1-он /0.65 г, 3.4 ммола/ в сух етер /10 см°/ в продължение на 30 минути при разбъркване в отсъствие на светлина, при 0°С. След като приключи прибавянето, реакционната с^ес се оставя да се затопли до стайна температура и разбъркването продължава още 2 часа. Разтворителите се отделят и твърдото вещество, което оставаме хроматографира при елюиране с 50% дихлорметан/петролев етер /б( 80°С/ и след това с дихлорметан, като се получава дихлорното производна IRp /ДХЕ/ 0.85, 1.14 г, 14%1, което се изхвърля и желаното 2-хлор-5-метокси-4,6-диметилиндан-1-оново производно IRp /ДХм/ 0.71. Последното е безцветно твърдо вещество /0.65 г, 85%/. Т.т. 109-110°С. ЯЕР /СДСВ^, о: 7.53 /1H,S /, 4.54 /1Н, dd, 3 = 7.8, 3.7Η«ί/, 3.79 /ЗН, S /, 3.64 /1Н, dd, 3= 17.5, 7.&л/, 3.13 /1Н, dd,3 = 17.5, 3.5ta/, 2.33 /3H.S /, 2.25 /3H.S /· б/ разтвор на о-бромтрифлуорацетанилид /325 мг, 1.2 мЬ/в тетра хидро^уран /20 с№/ се охлажда до -78°0 и към него се прибавя метиллит;

/1 молеквивалент от 1.4 h разтвор в дизтилетер/. След 10 минути в сместа се въвежда трет. -бутиллитии / 2 молеквивалента от 1.7h разтвор в m тан/. Реакционната смес се разбърква при -78°С в продължение на 1 час, след което на капки се прибавя разтвор на хлоринданон /272 мг, 1.2 м1</ о в тетрахидрофуран /3 см / през тръба. Разтворът се оставя да се затопли бавно до стайна температура, разбърква се 1 час и се добавя 10%-ен разо твор на калиева основа в метанол /3 см /. След разбъркване в продължени на 30 минути, реакционната смес се излива в 2М солна киселина и се екстрахира с дихлорметан /3 х 10 см/. Събраните органични екстракти се су шат /натриев сулфат/, изпарява® се във вакуум, като се получава твърд с татък, които се хроматографира върху силициев диоксид, елюиране с 10°ί етилацетат/петролев етер /60-80°С/. Получават се трирлуорацетанилид /й_р 0.4/ /50 мг/ и 2-хлор-1-хидрокси-5-метокси-4,6-диметил-1-/2^,-трифлуорацетамидофенил/индан /йр 0.3/ /220 мг, 44%/. Последното съединение е бе; цветно твърдо вещество. Т.т. 182°С. ЯмР /СйС!^/ б: 10.7 /1Н, /,

8.25 /1Н, dd/, 7.36 /1Н, ddd/, 7.06 /1Н,6 /, 6.98 /1Н, ddd/, 6.39 /1Н, dd/, 4.76 /1Н, dd, 9= 4.8, 2.7Нз/, 3.78 /ЗН,5 /, 3.63 /1Н, 5 .отместване е ^72°/» 3·11 /2Н, 2 х 2-ри ред мултиллсти/, 2.33 /ЗН,5 /, 2.23 /ЗН,$ Λ в/ Хлорхидроксииндан /19 мг, 50 мкмола/ в тетрахидрофуран /0.·: см/ се прибавя на капки към разтвор на калиев трет.-бутилат /2мслеквив£

Ό лента/ в сух 2-метилпропан-2-ол /0.5 см/. Реакционната смес се раабърква в продължение на 16 часа, след което се добавя вода /0.25 см^/ и оргг ничните разтворители се отделят във вакуум. Остатъкът се екстрахира между луга и дихлорметан. Органичният екстракт се суши /натриев сулфат/ и се концентрира до около 1 см във вакуум. Разтвор на калиева основа в ме танол /0.25 см^ от10%-ен разтвор/ се прибавя към реакционната смес, ка-

органичната част се екстрахира с дихлорметан. Разтворителят се отделя във зануум и остатъкът се хроматографира върху силициев диоксид, елки} не с дихлорметан, като се получава изоинденоиндол във вид на безцветни твърдо вещество /9 мг, 70%/. Т.т. 179-182°С /с разлагане/. ЯмР /Ofli δ: 8.2 /1Н, U /, 7.82 /ΙΗ,ην/, 7.4-7.1 /4H,W, 3.74 /3H,S /, 3.58 Λ 5 /, 2.4 /3H,S /, 2.4 /3H,S /, 2.3 /ЗНЗ /.

Пример 31

5,6-дихидро-3-хидрокси-2,4-диметилиндено12,1-в1индсл ,б-дихидро-2,4-диметил-3-метоксииндено12,1-1>1индол /5С

реакционната смес се оставя да се затопли до стайна температура и се ι лива върху натрошен лед. Добавя се излишък от кисел натриев карбонат к продуктът се екстрахира от реакционната смес с дихлорметан, събраните изсушени екстракти се изпарява®, като се получава безцветно твърдо вещество. Добив: 40 мг. То се хроматографира върху силициев диоксид. кат се използва като елюент дихлорметан. Получава се желаното съединение под фермата на микрокристално твърдо.вещество. Т.т. 192-194°С. ЯмР

SjjZ 10.2 /1Н, U.S/, 7.5-7.0 /5Н, 6t.W, 3.62 /2Н,5/, 2.35 /ЗН,5 /,

2.30 /ЗН,5 /.

Пример 32

5,10-дихидро-1,3,7,9-тетраметил-2,8-дихидроиндено11,2-Ь индол а/ 2,6-диметил-4-нитроаниз ол

150 мл метанол и 4.14 г /180 ммола/ натрий се разбърква в продължение на 30 минути в облодънна колба. Прибавят се 15 мл /240 м лимола/ метилиодид и 20 г /120 ммола/ 2,6-диметил-4-нитрофенол. Реакци онната Смес се нагрява c ооратен хладник в продължение на 3 дни, след което се разрежда с етер и се промива трикратно с вода . Органичната ф за се суши с магнезиев сулфат и разтворителят се изпарява. Получават с-.

18.9 г /87%/ от суровия продукт.

б/ 3,5-диметил-4-метоксианилин

18.9 г 2,6-диметил-4-нитроанизол в 250 мл етанол се смес ват с 1 г /5%/ PcL/C. Апарат на Пар се използва за провеждане на редукцията при налягане 4 атмосфери. Продължителност на редукцията 2 часа. Суспензията се филтрува и разтворителят се изпарява. 15.4 г /98%/ cypoF продукт се изолира.

в/ хидрохлорид на 2,6-диметил-4-хидразинанизол, 150 мл co. на киселина /конц./, 160 мл вода и 15.09 г /0.1 мол/ 3,5-диметил-4-метоксианилин се прибавят в тригърлена колба. Сместа се загрява до 80°С, за да се разтвори анилинът. Колбата се охлажда до 0°С и хидрохлоридната сол на анилина се утаява във вид на ситни кристали* 7.0 г /0.1 мол/ натриев нитрит се разтварят в 70 мл вода. Разтворът на натриев нитрит се прибавя бавно към колбата, така че да се поддържа температура,,не по-висока от 0°С, за да се избегне разлагането на диазониевия йон. Разтворът се разбърква в продължение на 30 мин при 0°С и в колбата се добавя изстуден разтвор на 56.0 г /0.25 мола/ STvCj^^HgO в 45 мл конц. солна киселина. Разбъркването продължава докато температурата на колбата достигне стайната. Сместа се алкализира с натриева основа до pH 13. Водната фаза се екстрахира трикратно. Събраните органични фази се сушат с магнезиев сулфат и се филтруват през целит. Към разтзора, съдържащ продуктът, се прибавя наситен разтвор на хлороводород /газ/ в етер, и хидрохлоридната сол на хидразина се утаява. Кристалите се изолират чрез Филтруване /14.04 г, 69%/.

г/ 5,10-дихидро-1,3,7,9-тетраметил-2,8-диметоксиинденоII,2-&1индол мл етанол, 3.5 г /20 ммола/ 4,6-диметил-5-метокси- Зо 1—индслНон и ·4о г /кй г^ола/ ,о—дйг1^т>л—4—хидразинанизол, хидрохл^рд_, сол, се прибавят в облодънна колба. Към разтвора се прибавят на капки 2 мл конц. солна киселина. Реакционната смес се нагрява с обратен хлад ник в продължение на 3 часа. Разтворителят се изпарява, остатъкът се р тваря в диетилетер и се промива с 10%-тна натриева основа двукратно. Фазите се разделят и етерният разтвор се суши с магнезиев сулфатЛиети етерът се изпарява и продуктът се изолира /5.4 г, 84%/.

д/ 5,10-дихидро-1,3,7,9-тетраметил-2,8-дихидроксиинденоII,2-Siиндол

0.3 г /0.9 ммола/ 5,10-дихидро-1,3,7,9-тетраметил-2,8диметоксииндено11,2-б1индол и 3.0 г хидрохлорид на пиридина се прибавя в облодънна колба. Колбата се загрява до 200°С в продължение на 10 ™ин; ти и се охлажда до стайна температура. Сместа се разтваря в дихлормета и воден разтвор на кисел натриев карбонат. Продуктът се екстрахира с д: етилетер и органичната фаза се суши с магнезиев сулфат, след което се филтрува през целит. Разтворителят се изпарява и суровият продукт се хр< матографира, като използват последователно диетилетер и петролев етер като елюенти. При нарастване на количеството на диетиловия етер /60-40, се получава желаният продукт, който се прекристализира в смес ацетон/ петролев етер. Добив: 0.07 г /26^/. ЯгР /ацетон-сЦ/: 2.27 /3H,S /,

2.30 /3H,S /, 2.31 /3H,S /, 2.52 /ЗН,$ /, 3.65 /2H,S /, 6.97 /1H,S /, 7.12 /1Н,5 /.

Пример 33

5,6-дихидро-8,10-диметил-9-метоксииндено!2,1-в!индол мл оцетна киселина, 3 г /14.8 ммола/ 2,6-диметил-4-хид· разинанизол, 1.96 г /14.8 ммола/ 2-инданон и 3 мл конц. солна киселина се прибавят в облодънна колба. Сместа се нагрява с обратен хладник в продължение на 1 час, след което се разделя между дихлорметан и воден разтвор на натриев бикарбонат. Продуктът се екстрахира с диетилетер и и органичната $аза се промива трикратно с вода, суши се с магнезиев су. Фат и разтворителят се изпарява. След хроматогравиране на суровия продукт в етер- петролев етер /10:90/ се получават 0.5 г /13?0/ от желани; продукт. ^lbW /С0СХ-₃/: 2.42 /ЗН,5 /, 2.93 /ЗН,8/, 3.69 /2Н, S /, 3.79 /ЗН,5 /, 7.09 /1Н, dd/, 7.31 /1Н, dd/, 7.42 /1Н, d/, 7.90 /1Н, d/, 8.11 /1Н,5 /·

Пример 34

5,6-дихидро-7-метил-9-метоксииндено12,1-Ь1индол

Смес от 1.9 г /0.01 мола/ хидрохлорид на 4-хидразино-З-метиланизол и 1.3 г /0.01 мола/ 1-инданон в 25 мл оцетна киселина се нагр ват с обратен хладник под атмосфера от аргон, в продължение на 6 часа. След разреждане с вода получената смес се екстрахира трикратно с метиленхлорид. Събраните органични фази се промиват двукратно с 1М разтвор на натриева основа, сушат се /натриев сулфат/, обработват се с въглен и се изпаряват, като се получава суровият продукт. След пречистване върху силициев guokcug, като се използва метиленхлорид като елюент,се получават 0.85 г от продукта. Т.т. 208°С.

Фармакологични свойства

Инденоиндолите- съгласно изобретението са хидрофобни структури, които образуват катиони, катионни радикали или рад?жали след окисление. Те представляват силни антиокислители, както е установено чрез инхибиране на липидното окисление до перокси съединения, индуцирано от

2+

Ре - аскорбат, ”ин витро. Съединенията с формули /1А/ и /1Б/ предотвр< тяват ефективно окислението на липопротеини в човешката плазма в присъс^г. вие на клетки от заешка гладка мускулатура или миши перитонеални макрофаги. Те предотвратяват също исхемично/реперфузно увреждане на изолирано перфузно сърце на плъх и защитават от увреждане черния дроб на мишка или изолирани хепатоцити от плъх, като тези увреждания се предизвикват от тетрахлорметан, ацетаминофен, метил метан сулуонат, менадион, тре^г

- Зс ι бутил хидроперокис и N-метил-N -нитро-Щ.-нитрозогуанидин.

Тези свойства предполагат, че структурите с формули /1А/ и /1Б/ имат потенциално приложение за защита или лечение на исхемично или реперфузно увреждане, особено на церебрална или сърдечна исхемия/и: Фаркт, тробмоза, емболия, атеросклероза, Паркинсонова болест, болест н<Алцхаимер, стареене, неоплазми и отравяне от анти-неоплоптични лекарства и имунопотискащи агенти. Съединенията са приложими и за защита или лечение и на възпалителни процеси, включително алергични/възпалителни състояния като бронхиална астма и ревматоидни артрити. Други възможни приложения са в случаите на хемозащита при химични отравяния или лъчеви увреждания. Инденоинделовите съединения не се активират забележимо от ултравиолетови светлина, което ги прави приложими в препарати за ко: на защита. Друга интересна и важна характеристика на инденоиндоловите съединения е тяхната способност да стабилизират мембрани.

Най-важното свойство на съединенията, съгласно изобрете нието е тяхната ефикасност при отстраняване на свободни радикали или като антиокислители. Използва се система за анализ чрез измерване на концентрацията на съединенията с формули /1А/ и /1Б/, необходима за инхибиране на липидното окисление до перокси съединения с 50% /1Ссм/. Реизследването на ^ои зултатите отУлипидното окисление са представени в таблица 1.

Други анализи, описани по-долу,се отнасят до тест за резистентност на червена кръвни клетки /еритроцити/, който е използван за определяне сш собността на инденоинделите да стабилизират мембрани /Таблица 2/. Защита срещу цитотоксичното действие на П-метил-N *-нитро-Н-нитрозогуанидин /мННГ/ върху хепатоцити от плъх,с помощта на инденоиндсли, е показана с таблица 3. нННГ е силно цитотоксичен агент, чийто механизъм н: действие може да включва мембранно дестабилизиране посредством /под вл1 яние на/ свободни радикали.

1. Липидно окисление до пероксисъединения, продуцирано от аскорбат/Ре“ ^ΓΏ %' 4За получаване на Ре~ / аскорбашсистема за окисление на ли..

ди 6.25 ьт от 0.1 h Оперен разтвор на калиев ~сс_х.ат /КВ / с pH 7.4, с ххъ.ч 12.5 ггГ с^у хи соеви ^ос^о^^^.гищи. След ос.идване с ορίΌ.-ι ϋ_·.

дъл^ение на 2 м-.нути суспензията се запечатва с пет слоя Пара-ил.«. и с подлага на акустична обработка докато стане полупрозрачна. Крайната ре акционна смес се състои от: 200 ?лсг/мл фосфолипид, 10 мкМ PeNH^/SO^/ или Pe/KH^/g/SO^^ и 100 мкь аскорбинова киселина в 0.1М КР_С /рН 7.4/ както и аншиоксидант^поддежащ на изследване, в ацетон или в диметилсул-..-оксид. Обемът на разреди теля не надхвърля 1% от общия обем. Реакци та започва при прибавянето на аскорбинова киселина плюс желязо. Реакци ята продължава при стайна температура във вибрираща водна баня в продъ жение на 30 мин, след което се спира чрез добавяне на 10 мкМ от 0.5 Б бутилиран хидрскситолуол в диметилсулфоксцц, Тази процедура и следващо то определяне на 2-тиобарбитуровата киселина са описани в източник /14

В таблица 1 е показано влиянието на инденоиндоли и алфа-токоферол върх липидното окисление до перокси съединения, продуцирано от системата ас

р+ орбат/Ре . Съединение	ТАБЛИЦА ₽1С50
2- е т ил аг^но-ДХИИ	7.9
2-ди е т ил амино-ДХИИ	7.4
9- ме т о кс и- из о- ДХИИ	6.4
8-метокси-ДХИИ	6.2
6,8-диметил-ДХИИ	6.1
10,10-дииетил-ДХИИ	6.1
ДХИИ	5.8
изо-ДХИИ	5.8
8-метил-ДХИИ	5.7
10-метил-ДХИИ	5.7

- 40 ТАхСаПцА 1 — продължение

Р^1С50

5.6

5.6

5.2

5.1

5.0

Съединение

8-из on р опил-дХИИ

8-флуор-ДХНИ 6-хлор-ДХИИ

5-метил-ДХИИ алфа-токоферол /витамин Е/

2. Стабилизиране на х^ембрани в еритроцити

Вфектът на инденоиндолите по отношение на мембранно стабилизиране се определя чрез теста за резистентност на еритроцити. Плъхове се анестезират с 65 мг пентобарбитал за кг телесно тегло чрез, инжекция. Кръвни проби от лявата камера се отделят в хепаринизирана спринцовка и се разреждат с 20-кратно количество буфер, съдържащ 140 мЕ натриев хлорид, 10 нМ натриев цитрат и 5 мЕх глюкоза /рН 7.4/, при 0°С. Разредените кръвни проби се държат върху лед. 0.75 мл от кръвната пробв се прибавя към 4-милилитрова кювета, съдържаща 10 мкл антиокислител,раз творен в диметилсулфоксид. След 1 пин умерено врене в кюветата се отпилетират 0.75 мл от 0.9 Ei натриев хлорид или вода. С помощта на спектрофотометър Еекман0^-7О се отчита абсорбция при 656 ни. Когато се прг бави вода в отсъствието на стабилизатор абеорбцията намалява в границите от 15 до 0.8 сек. Добавянето на натриев хлорид вместо вода дава неза висима от времето абсорбция - 2.2. В присъствието на повишени концентра ции на стабилизатори /стабилизиращи реагенти/ се наблюдава понижаване на степента на абсорбция след като престане добавянето на вода. Процепа ната защита от осиолиза се получава от равенството 1//2.2-0.8/-А/ : /2.2-0.8/1 х 100%, където А = 2.2 минус абсороционното понижение при прибавяне на вода в присъствието на известна концентрация от стабилизиращия реагент. Процентът на защита, след това, се представя графично като пункция на няколко концентрации на приложения реагент. Стойността на индекса на защита на резистентността на еритроцитите /RBC-PIV/ се е ределя от наклона на линейната регресия в тази графика и се изразява к то процент защита, срещу осмолиза, за мкМ защитен агент. Таблица 2 показ ва RBC-PI V-стоиностите за различни инденоиндоли и заУ-токоферол.

ТАьЛ/ЦА 2

Съединение RBC-PIV /%/мкМ/

10,10-диметил-ДХИИ0.48

ДХИИ0.49 изо-ДХИИ0.50 ( 5-метил-ДХИИ0.74 алфа-токоферол0.10

3. Защита срещу цитотоксичното действие /цитотоксични ефе ти/ на мННГ в хепатоцити

Защитното действие на инденоиндоли срещу цитотоксичност, индуцирана от МННГ, се определя с помощта на хепатоцити от плъх. Хепатоцитите се приготвят от мъжки Sptajue-^awfey плъхове чрез обработване с кслагеназа както е описано в източник /15/ и модифицирано, съгласно източник /16/. За да се подобри жизнеспособността, клетките се центрофугират с помощта на 0.508 г/мл Petcolf /Рй,атас£а AB,Upp3a£a, Швеция/ в 137 мм натриев хлорид, 8.1 № NagHPO^ и 1.5 мМ К^РОд /рН 7а. Предполагаемите защитни агенти се прибавят към клетките под формата на разтвори в диметилсулфоксид, като крайната концентрация на диметилсулфС· сйда не надвишава 5 мкл/мл в.' клетъчната суспензия. мННГ се прибавя до получаване на концентрация от 0.5 мМ, като разтвор в етанол, давайки крайна концентрация на етаноловия разтвор 1%. Сам по себе си етанолът не оказва никакво въздействие. Жизнеспособността се определя като процентно съдържание клетки, което изключва 0.2% трипан блу. Защитното действие на инденоиндолите и на алфа-токоферил ацетат по отношение на цитотоксичността е показано в таблица 3. Посочените стойности са необходима та концентрация на съединението, за да се удължи с 1 час времето, за кс ето ?1ННГ убива 50% от жизнеспособните клетки.

Съединение ICg0 /мкм/

ДХИИ3.1 изо-ДХИИ3.4

5-гхетил-дХИИ6.0 алфа-токоферил ацетат161

Claims (21)

1. Патентни претенции

   1. Съединения с обща формула в които R е водороден атом или нисша алкилова група; R¹ и R² поотделно са избрани от водороден атом или нисша алкилова група, R³, R⁴ и R⁶ поотделно означават водороден или халогенен атом, или нисша алкилова група, R⁵ е водороден или халогенен атом, хидрокси, нисша алкилова, нисша алкокси група, моноили ди- нисша алкиламиногрупа, аминогрупа или групата NR”COR¹²; R⁷, R⁸, R’ и R¹⁰ поотделно са избрани от водороден атом, хидрокси, нисша алкилова, нисша алкокси група, моноили ди- нисша алкиламиногрупа, аминогрупа или групата NR“COR¹²; R¹¹ е водороден атом или нисша алкилова група и R¹² е нисша алкилова група или техни соли, при условия, че когато R е водороден атом във формула 1Б, поне един от заместителите от R¹ до R¹⁰ е различен от водород; когато R е водород, метил или неопентил във формула IA, поне един от заместителите от R¹ до R¹⁰ е различен от водород; когато R, R', R² и R¹⁰ едновременно са водород и R⁷ и R’ са нисш алкил, a R³, R⁴, R⁵ и R⁶ са водород или нисш алкил, или R⁵ е хидроксигрупа или нисш алкокси във формула IA, R⁸ е различно от хидрокси и метоксигрупа; когато R⁴ е хлорен атом във формула IA, поне един от заместителите от R¹ до R¹⁰ е различен от водород; когато R’ е етилова, изопропилова, метокси- или етоксигрупа във формула IA, поне един от заместителите от R до R⁸ или R¹⁰, е различен от водород; когато R’ означава етилова група във формула IA, R⁵ не е метил; когато R’ е етокси- или метоксигрупа във формула IA, R³ и R⁶ са различни от метил едновременно; когато R⁸ е метилова група във формула IA, R³ и R⁹ означават заместител, различен от метил едновременно или поне един от заместителите от R до R⁷, R’ или R¹⁰ е различен от водород и когато R⁵ е бромен атом във формула IA, поне един от заместителите от R до R⁴, R⁶ до R¹⁰ е различен от водород.
2. 2. Съединение съгласно претенция 1, в което R⁸ е моно- или ди-нисша алкиламино група, за предпочитане етил- или диетиламино.
3. 3. Съединение съгласно претенция 2, в което R⁸ е групата NR^COR¹², за предпочитане NH-ацетил.
4. 4. Съединение съгласно претенции от 1 до 3, в което поне един от заместителите R³ и R⁵ е нисша алкилова група, за предпочитане метилова.
5. 5. Съединение съгласно претенции от 1 до 3, в което R⁵ е нисша алкокси група, за предпочитане метокси.
6. 6. Съединение съгласно претенции от 1 до 5, в което R, R⁴, R⁶, R⁷, R’ и R¹⁰ са едновременно водороден атом.
7. 7. 5,10-дихидро-2-етиламиноиндено [1,2Ь]индол или 5,10-дихидро-2-диетиламиноиндено[1,2-Ь]индол съгласно претенции от 1 до

   3.
8. 8. 5,10-дихидро-1,3,7,9-тетраметил-2,8дихидроксииндено [ 1,2-Ь] инденол, 5,6-дихидро-8,10-диметил-9-метоксииндено [2,1-Ь] индол или 5,6-дихидро-7-метил-9-метоксииндено [2,1-Ь] индол съгласно претенция 1.
9. 9. Приложение на съединения с обща формула IA или 1Б в които R е водороден атом или нисша алкилова група, R¹ и R² поотделно са избрани от водороден атом или нисша алкилова група; R³, R⁴ и R⁶ поотделно са избрани от водороден или халогенен атом, или нисша алкилова група, R⁵ е водороден или халогенен атом, хидрокси, нисша алкилова или нисша алкокси група, моно- или ди-нисш алкиламино група, амино група или групата NR”COR¹²; R⁷, R⁸, R’ и R¹⁰ поотделно са избрани от водороден атом, хидрокси, нисша алкилова или нисша алкокси група, моно- или ди-нисш алкиламино група, амино група или групата NR”COR¹², R¹¹ е водороден атом или нисша алкилова група; R¹² е нисша алкилова група, при условие, че когато R е водороден атом във формула 1А или 1Б, тогава поне един от заместителите от R¹ до R¹⁰ е различен от водород; когато R, R¹, R² и R¹⁰ са едновременно водород, R⁷ и R’ са нисша алкилова група и R³, R⁴, R^s и R⁶ са водороден атом или нисша алкилова група или R^J е хид60647 рокси или нисша алкокси група, във формула 1 А, тогава R⁸ е различно от хидрокси, или техни фармацевтично приемливи соли, приложими при лечението на хора или животни.
10. 10. Приложение на съединения съгласно претенция 9 за лечение на исхемични или реперфузни увреждания, тромбоза и емболия.
11. 11. Приложение на съединения съгласно претенция 9 за лечение или предпазване от тумори.
12. 12. Приложение на съединения съгласно претенция 9 за лечение на Паркинсонова болест, болестта на Алцхаймер или на стареене.
13. 13. Приложение на съединения съгласно претенция 9 за лечение на атеросклероза.
14. 14. Приложение на съединения съгласно претенция 9 за лечение на алергични състояния/възпалителни процеси, като бронхиална астма или ревматоидни артрити.
15. 15. Приложение на съединения съгласно претенция 9 за лечение на увреждане, причинено от химикали, облъчване, антинеопластични или имунопотискащи агенти.
16. 16. Съединение съгласно претенции от 9 до 14 с обща формула IA или 1Б, определена, както е дадено в претенции от 1 до 8.
17. 17. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа инертен разтворител или носител заедно с активно съедине

    ние съгласно претенции от 1 до 8 или 9, или с негова фармацевтично приемлива сол. 18. Приложение на съединения с фор- мула IA или 1Б R* *' r’r’ , J 1 1 «’ S | ЧХ 1 R R * К |1 1| |1 4 х/уЖ · * R It R R «’ « / / ΙΑ 1Б в които R е водороден атом или нисша

    алкилова група; R¹ и R² са поотделно водороден атом или нисша алкилова група; R³, R* и R⁶ поотделно са избрани от водороден или халогенен атом или нисша алкилова група, R⁵ е водороден или халогенен атом, хидрокси, нисша алкилова група или нисша алкокси група, моно- или ди-нисш алкиламино група, амино група, или NR“COR¹²; R⁷, R’ и R¹⁰ са поотделно избрани от водороден атом, хидроксилна, нисша алкилова, нисша алкокси група, моноили ди-нисш алкиламино група или групата

    NRCOR'^:; R⁸ е водороден атом, хидрокси, метокси, етокси, пропокси, бутокси група, нисша алкилова група, моно- или ди-нисш алкиламино група, амино група или NR“COR¹²; R¹¹ е водороден атом или нисша алкилова група; R¹² е нисша алкилова група, при условие, че когато R е водороден атом във формула IA или 1Б, поне един от заместителите от R¹ до R” е различен от водород, за производство на лекарство за лечение на исхемични или реперфузни увреждания, атеросклероза, тромбоза, емболия, тумори, Паркинсонова болест, болестта на Алцхаймер, стареене, алергични или възпалителни състояния, като бронхиална астма и ревматоидни артрити и увреждания, причинени от химикали, облъчване, антинеопластични или имунопотискащи агенти.
18. 19. Метод за получаване на съединения с обща формула IA или 1Б съгласно претенции от 1 до 8, характеризиращ се с това, че

    а) фенилхидразин с формула II се индолизира по Фишер с 1-инданон с формула III в които R¹ до R¹⁰ имат значенията, дадени за формула IA, и евентуално полученото съединение се подлага на следващо N-алкилиране с R-халид или R-сулфат, където R има значенията, дадени за формула IA, или

    б) фенилхидразин с формула II се индолизира по Фишер с 2-инданон с формула IV в които R¹ до R¹⁰ имат значенията, определени за формула 1Б и евентуално полученото съединение се подлага на следващо N-алкилиране с R-халид или с R-сулфат, където R има значенията, дадени за формула 1Б, или

    в) 3-бензоилиндол с формула V се цик- в която R, R’, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R’ и R¹ имат посочените значения и R¹¹ е водороден или халогенен атом и полученият четирипръстенен (четирициклен) кетон с формула VI се

    редуцира 5 R⁵^ R⁶ 0 f , ril |] (Г1Г R*> If IJ —UJQ vi I³ 1 R я* 10 или

    г) орто-халоанилид с формула VII се замества с метал до съответния дианион VIII, последвано от взаимодействие с алфа-халокетон като в горните формули R¹ до R¹⁰ имат 20 значенията, определени за формула 1Б, X¹ е халогенен и X² е хлор; или

    д) 5-Н-ДХИИ производни или 6-Н-изоДХИИ производни се N-алкилират, съответно, чрез взаимодействие с R-халид или с R-сулфат, 25 в които R има значенията, определени за формули IA и 1Б; или

    е) алкокси заместено ДХИИ производно или изо-ДХИИ-производно се деалкилира по обичаен начин до получаване на съответните 30 хидроксизаместени ДХИИ или изо-ДХИИ производни; или

    ж) съответното N-ациламино ДХИИ производно или изо-ДХИИ производно се редукцира по обичаен начин до получаване на съот- 35 ветното N-алкиламино производно.
19. 20. Състав, характеризиращ се с това, че съдържа съединение, чувствително към окислително въздействие и съединение с формула IA или 1Б 40 в които R е водороден атом или нисша алкилова група; R¹ и R² са независимо един от друг водороден атом или нисша алкилова група; R³, R⁴ и R⁶ са поотделно избрани от водороден или халогенен атом, или нисша алкилова група; R⁵ е водороден или халогенен атом, нисша алкилова, нисша алкокси, моноили ди-нисш алкиламино група, амино група или групата NR“COR¹²; R⁷, R⁸, R’ и R¹⁰ поотделно са избрани от водороден атом, хидрокси, нисша алкилова, нисша алкокси група, моноили ди-нисш алкиламино група, амино група или групата NR^HCOR¹², където R¹¹ е водороден атом или нисша алкилова група, a R¹² е нисша алкилова група, при условия, че когато R е водороден атом във формула IA или 1Б, поне един от заместителите от R¹ до R¹⁰ е различен от водород и когато R, R', R² и R¹⁰ са водороден атом, R⁷ и R’ са нисша алкилова група и R³, R⁴, R⁵ и R⁶ са водороден атом или нисша алкилова група, или R⁵ е хидрокси или нисша алкокси група във формула IA или 1Б, тогава R⁸ е различно от хидрокси група, или негова сол.
20. 21. Състав съгласно претенция 20, характеризиращ се с това, че съединението с формула IA или 1Б е това, определено в претенции от 1 до 8.
21. 22. Метод за стабилизиране на съединение, чувствително към окислително въздействие, характеризиращ се с това, че същото контактува със съединение с формула IA или 1Б съгласно претенции 20 и 21.