PL166155B1

PL166155B1 - Sposób wytwarzania nowych zwiazków lndenoindolowych PL PL

Info

Publication number: PL166155B1
Application number: PL90285753A
Authority: PL
Inventors: Malcolm Sainsbury; Howard G Shertzer
Original assignee: Univ Bath; Univ Cincinnati
Priority date: 1989-06-22
Filing date: 1990-06-22
Publication date: 1995-04-28
Also published as: MX21243A; AU5829990A; DD298388A5; NZ234174A; LTIP911A; CA2062830A1; PT94467A; NO915050D0; US5185360A; WO1990015800A1; IS3589A7; NO915050L; IL94829A0; AU644082B2; HUT59096A; ZA904826B; EP0404536A1; HRP920897A2; IE902246A1; FI915998A7

Abstract

1. Sposób wytwarzania nowych zwiazków indenoindolowych o ogólnym wzorze 1A lub 1B, w którym R oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, R1 i R2 niezaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, R3 , R4 i R6 niezaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru, atom chlorowca lub nizsza grupe alkilowa, R5 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupe hydroksylowa, nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkoksylowa, nizsza grupe jedno - lub dwualkiloaminowa, NH2 lub NR1 1 COR1 2 , R7 , R8, R7 i R1 0 niezaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru, grupe hydroksylowa, nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkoksylowa, nizsza grupe jedno- lub dwualkiloaminowa, NH2 lub NR COR1 2 , R1 1 oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, R1 2 oznacza nizsza grupe alkilowa z tym, ze (i) gdy we wzorze 1B R oznacza atom wodoru lub metyl to wówczas co najmniej jeden z symboli R1 do R1 0 ma z wyjatkiem atomu wodoru, wyzej podane znaczenie, (ii) gdy we wzorze 1A R oznacza atom wodoru, grupe metylowa lub neopentylowa, to wówczas co najmniej jeden z symboli R1 do R1 0 ma z wyjatkiem atomu wodoru wyzej podane znaczenie, (iii) gdy we wzorze 1A R, R1 , R2 i R1 0 oznaczaja atom wodoru, aR7i R9 oznaczaja nizsza grupe alkilowa oraz R1 , R4, R5 i R6 oznaczaja atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa lub R5 oznacza grupe hydroksylowa lub nizsza grupe alkoksylowa, to wówczas R8 ma z wyjatkiem grupy hydroksylowej lub metoksylowej wyzej podane znaczenie, (i v) gdy we wzorze 1A R4 oznacza atom chloru, to wówczas co najmniej jeden z symboli R1 do R1 0 ma z wyjatkiem atomu wodoru wyzej podane znaczenie, (v) gdy we wzorze IA R9 oznacza grupe etylowa, izopro- pylowa, metoksylowa lub ctoksylowa, . . . .znamienny tym, ze fenylohydrazyne o wzorze 2, w którym R3 R4, R5 i R6 maja wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji indolizacji Fischera z 1-indanonem o wzorze 3 lub z 2-indanonem o wzorze 4, w którym R1 , R2, R7, R8, R9 i R1 0 maja wyzej podane znaczenie i ewentualnie otrzymany zwiazek o wzorze 1A lub 1B, w którym R oznacza atom wodoru N-alkiluje sie za pomoca R-halo- genku lub R-siarczanu, w którym R oznacza nizsza grupe alkilowa i ewen- tualnie zwiazek o wzorze 1A lub 1B zawierajacy grupe alkoksylowa dealkiluje sie z wytworzeniem hydroksypochodnej zwiazku o wzorze 1A lub 1B albo N-acyloaminowa pochodna zwiazku o wzorze 1A lub 1B redukuje sie zna- nymi sposobami z wytworzeniem pochodnej N-alkiloaminowej i ewentualnie zwiazki o wzorze 1A lub 1B przeksztalca sie w sól. PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych związków indenoindolowych będących antyoksydontami hydrofobowymi nowego typu, które są wysoce wydajne w redukowaniu, to jest tłumieniu wolnych rodników w lipidach lub bifazach lipidowych, zakańczając tym sposobem proces peroksydacji lipidów i zapobiegając inicjowanym przez nie stanom i chorobom lub procesom pokrewnym. Nowe związki znajdują zastosowanie do leczenia w medycynie jak i do zastosowań niemedycznych. Szczególnie ważne w zastosowaniach niemedycznych mogłoby być stosowanie do regulowania lub zakańczania procesów, w których pośredniczą wolne rodniki.

W niektórych procesach biologicznych tworzone są bardziej lub mniej trwałe produkty pośrednie zawierające niesparowany elektron, który może być albo oddany albo sparowany z dodatkowym elektronem z otoczenia. Takie produkty pośrednie nazywane są wolnymi rodnikami, i mogą być produktami różnych reakcji enzymatycznych i nie-enzymatycznych, z których niektóre pełnią funkcje życiowe, np. redukcja dwufosforanów rybonukleozydów dla syntezy DNA i generowanie prostaglandyn w reakcji syntezy prostaglandyny. To ostatnie jest istotne w reakcjach zapaleniowych po uszkodzeniu komórki i wielu innych funkcjach. Inne reakcje rodników obejmują reakcje peroksydazy rdzeniowej w czynnościach nerwowych związanych z odżywianiem tkanek i w makrofagach, które niszczą bakterie i inne cząsteczki, które wtargnęły do organizmu oraz przenoszenie elektronu w mitochondrialnym łańcuchu oddechowym. Większość organizmów zawiera antyoksydanty chemiczne takie jak α-tokoferol (witamina E), kwas askorbinowy i enzymy dezaktywujące nadtlenek i różne rodniki np. nadtlenkowa dyzmutaza, katalaza i glutationowa peroksydaza.

Różnego rodzaju wolne rodniki stają się coraz bardziej związane z szerokim zakresem stanów i chorób takich jak uszkodzenia związane z niedokrwieniem i wylewami, zakrzepy, zatory, stwardnienie tętnic, stany alergiczne i zapaleniowe takie jak astma bronchitowa i pierwotnie postępujący gościec stawowy, stany związane z chorobą Parkinsona, choroba Alzheimera lub starzenie, katarakta, cukrzyca, nowotwory i toksyczność środków i substancji chemicznych o działaniu przeciwnowotworowym lub immunosupresyjnym. Jednym z możliwych wyjaśnień tych stanów i chorób jest to, że z nieznanych powodów, endogenne środki ochron_neprzeciw szkodom powodowanym przez rodniki nie są dostatecznie aktywne w odniesieniu d_oochrony tkanki przed uszkodzeniem rodnikowym. Peroksydacja lipidowa powodowana nadmiernym wytwarzaniem rodników może stanowić jedną znaczącą drogę uszkodzeń w powyższych stanach i chorobach. Podawanie dodatkowych antyoksydantów, które inhibitują reakcje rodnikowe, np. peroksydację lipidową, mogłoby zapewnić drogę zapobiegania lub leczenia powyższych stanów i chorób. Obecny wynalazek opisuje nowe antyoksydanty typu indenoindolu, który spełnia zarówno wymóg akumulowania się w błonach tzn., że stają się one dostatecznie hydrofobowe i są silnymi inhibitorami peroksydacji lipidowej. Te nowe antyoksydanty _zpowodzeniem wytrzymują porównania z innymi antyoksydantami np. α-tokoferolem.

Otrzymywane związki mogą również być stosowane w zastosowaniach niemedycznych do stabilizowania związków podatnych na psucie tlenowe, na przykład w produktach ochrony skóry, dodatkach spożywczych, środkach konserwujących żywność i do konserwacji innych produktów.

5,10-Dihydroindeno[1,2-b]indol i 5,6-dihydroindeno[2,1-b]indol zostały opisane w FASEB J. 2, A 407 (1988). Skrót opisuje związki inhibitujące peroksydację lipidową inicjowaną za pomocą CCL4 w mikrosomach wątroby myszy wzmocnionych NADPH. Następnie 5,10-dihydroindeno[1,2-b]-indol opisany jest jako silny inhibitor peroksydacji lipidowej w Fd.Chem.Toxicol. 26, 517 (1988).

W japońskim zgłoszeniu patentowym nr 194916/85 (56471/87) opisano 1,3-dwualkilo-2hydroksy i 2-metoksypodstawione-5,10-dihydroindeno[ 1,2-b]indole.

5-Metylo-5,10-dihydroindeno[ 1,2-b]indol i 5-neopentylo-5,10-dihydroindeno[ 1,2-b]indol są znane jako scyntylatory z J. Chem. Physics, 49, (7), 2906 (1968).

8-Metylo-, 8-metoksy-, 8-etoksy-5,10-dihydroindeno[1,2-b]indole zostały opisane w J. Prakt. Chemie, 4 (18), 41 (1962).

7-Chloro-5,10-dihydroindeno[1,2-b]indol opisano, jako wyodrębniony produkt pośredni w procesie wytwarzania pochodnych dibenoazocynowych, w amerykańskim opisie patentowym nr 3 714 148.

3-Izopropylo-, 3-chloro-, 8-bromo-3-metylo-, 3-chloro-8-metylo-, 8-bromo-3-chloro-, 3,8-dwumetylo-5,10-dihydroindeno[1,2-b]indole opisano w J. Chem. Soc., 2, 2225 (1952).

Obecnie stwierdzono, że związki o strukturach indenoindolowych przedstawionych wzorami 1A (DHII) i IB (izoDHII) są skutecznymi inhibitorami w procesie peroksydacji lipidowej.

Sposobem według wynalazku wytwarza się nowe związki indenoindolowe o ogólnym wzorze 1A lub 1B, w którym R oznacza atom wodoru lub niższą grupę alkilową, R¹ i R²niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru lub niższą grupę alkilową, R³, R⁴ i R⁶ niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, atom chlorowca lub niższą grupę alkilową, R⁵ oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę hydroksylową, niższą grupę alkilową, niższągrupę alkoksylową, niższą grupę jedno- lub dwualkiloaminową, NH2 lub nR¹ *COR¹², R⁷, R⁸, Ri R‘° niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, grupę hydroksylową, niższą grupę alkilową niższą grupę alkoksylową, niższą grupę jedno- lub dwualkiloaminową, NH2 lub NRⁿCOR, R¹¹ oznacza atom wodoru lub niższą grupę alkilową, R¹² oznacza niższą grupę alkilową z tym, że (i) gdy we wzorze 1B R oznacza atom wodoru lub metyl, to wówczas co najmniej jeden z symboli R1 do R¹⁰ ma z wyjątkiem atomu wodoru, wyżej podane znaczenie, (ii) gdy we wzorze 1A R oznacza atom wodoru, grupę metylową lub neopentylową, to wówczas co najmniej jeden z symboli R1 do R¹⁰ ma z wyjątkiem atomu wodoru wyżej podane znaczenie, (iii) gdy we wzorze 1A R, R1 R² i R¹⁰ oznaczają atom wodoru, a R7i R oznaczają niższą grupę alkilową oraz R³, r4, r5 i R⁶oznaczają atom wodoru lub niższą grupę alkilową lub r5 oznacza grupę hydroksylową lub niższą grupę alkoksylową, to wówczas R8 ma z wyjątkiem grupy hydroksylowej lub metoksylowej wyżej podane znaczenie, (iv) gdy we wzorze 1A R4 oznacza atom chloru, to wówczas co najmniej jeden z symboli R1 do R¹⁰ ma z wyjątkiem atomu wodoru wyżej podane znaczenie, (v) gdy we wzorze 1A R⁹ oznacza grupę etylową, izopropylową, metoksylową lub etoksylową, to wówczas co najmniej jeden z symboli R do r8 lub R³⁰ ma z wyjątkiem atomu wodoru, wyżej podane znaczenie, (vi) gdy we wzorze 1A R9 oznacza grupę metylową lub etylową, to wówczas r5 ma z wyjątkiem grupy metylowej wyżej podane znaczenie, (vii) gdy we wzorze 1A r9 oznacza grupę metoksylową lub etoksylową, to wówczas r3 i r6 mają z wyjątkiem jednocześnie grupy metylowej wyżej podane znaczenie, (viii) gdy we wzorze 1A R ⁸ oznacza grupę metylową, to wówczas R3 i R9mają z wyjątkiem jednocześnie grupy metylowej wyżej podane znaczenie lub co najmniej jeden z symboli R do R77 r9 lub R¹⁰ ma z wyjątkiem atomu wodoru wyżej podane znaczenie, (ix) gdy we wzorze 1A r5 oznacza atom bromu, grupę metylową, metoksylową lub etoksylową, to wówczas co najmniej jeden z symboli R do R4, R6 do R^w z wyjątkiem atomu wodoru wyżej podane znaczenie, lub sole takich związków.

Nowe związki o wzorach 1A i 1B i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole są skuteczne jako inhibitory procesu peroksydacji lipidowej, szczególnie przydatne jako antyoksydanty w terapii medycznej.

166 155

Struktury indenoindolu i izo-indenoindolu wytwarzanych sposobem według wynalazku, wraz z numeracją atomów w pierścieniu przedstawiają wzory 1' i 1, przy czym wzór 1' przedstawia 5,10-dihydroindeno[1,2-b]indol (DHII) zaś wzór 1 przedstawia 5,6-dihydroindeno[2,1-b]indol (izo-DHII).

Określenie niższy w definicji podstawników w związku otrzymanym sposobem według

Niższa grupa alkilowa w definicji R, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹ i R¹² oznacza grupę alkilową mającą 1-6 atomów węgla, korzystnie 1-4 atomów węgla np. grupę metylową, etylową, n-propylową, izopropylową, n-butylową, IIrz.-butylową lub t-butylową, szczególnie korzystnie grupę metylową i etylową.

Niższa grupa alkoksylowa w definicji r5, R⁷, r8, R⁹ i R¹⁰ oznacza grupę alkoksylową o 1-6 atomach węgla, korzystnie 1-4 atomach węgla, np. metoksylową, etoksylową, n-propoksylową, izopropoksylową, n-butoksylową, IIrz.-butoksylową lub t-butoksylową, szczególnie korzystnie metoksylową i etoksylową.

Chlorowiec w definicji R³, R4, r5 i r6 oznacza atom chloru, bromu, jodu lub fluoru.

Niższa grupa jedno- lub dwu-alkiloaminowa w definicji r5, r7, r8, r9 i r¹⁰ oznacza grupę metyloaminową, dwumetyloaminową, etyloaminową, dwuetyloaminową, propyloaminową, dwupropyloaminową, butyloaminową, dwubutyloaminową, korzystnie etyloaminową lub dwuetyloaminową.

Korzystnymi grupami związków według wynalazku są te, w których r8 oznacza niższą grupę jedno- lub dwu-alkiloaminową, zwłaszcza etyloaminową i dwuetyloaminową i te w których R³ i/lub R5 oznacza niższą grupę alkilową, zwłaszcza metylową i te w których r5 oznacza niższą grupę alkoksylową, zwłaszcza metoksylową i te w których r8 oznacza NRⁿCORⁿ, zwłaszcza NH-acetylową.

Innymi korzystnymi grupami związków otrzymanych sposobem według wynalazku są te, w których (i) r8 oznacza niższą grupę jedno- lub dwu-alkiloaminową, korzystnie etyloaminową lub dwuetyloaminową a R, Ri do r7 i r9 do RH oznaczają atomy wodoru, (ii) R⁵ oznacza niższą grupę alkoksylową, korzystnie metoksylową a R, Rido R4 i r6 do R^w oznaczają atomy wodoru, (iii) R3 i/lub R5 oznaczają niższe grupy alkilowe, korzystnie metylowe a R, Ri, R2, r4, r6 do rO oznaczają atomy wodoru, (iv) R oznacza NHCOR¹², korzystnie NH-acetyl.

Sposób według wynalazku polega na tym, że fenylohydrazynę o wzorze 2, w którym r3,

znaczenie i ewentualnie otrzymany związek o wzorze 1A lub 1B, w którym R oznacza atom wodoru N-alkiluje się za pomocą R-halogenku lub R-siarczanu, w którym R oznacza niższą grupę alkilową i ewentualnie związek o wzorze 1A lub 1B zawierający grupę alkoksylową dealkiluje się z wytworzeniem hydroksypochodnej związku o wzorze 1A lub 1B albo N-acyloaminową pochodną związku o wzorze lA lub 1B redukuje się znanymi sposobami z wytworzeniem N-alkiloaminowej pochodnej związku o wzorze 1A lub 1B i ewentualnie związki o wzorze 1A lub 1B przekształca się w sól.

W sposobie według wynalazku korzystnie stosuje się:

- związek o wzorze 3 lub 4, w którym Ri i r2 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru lub niższą grupę alkilową, r7, r9 i R*o niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, grupę hydroksylową, niższą grupę alkilową, niższą grupę alkoksylową, niższą grupę jedno- lub dwualkiloaminową, NH2 lub NRⁿCORi², r8 oznacza niższą grupę jedno- lub dwualkiloaminową, korzystnie grupę etylo- lub dwuetyloaminową, Rⁿ oznacza atom wodoru lub niższą grupę alkilową, a Rⁿ oznacza niższą grupę alkilową;

- związek o wzorze 3 lub 4, w którym R ii r2 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru lub niższą grupę alkilową, R7, r9 i R*o niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, grupę

NH-acetyl, Rⁿ oznacza atom wodoru lub niższą grupę alkilową, a Ri2 oznacza niższą grupę alkilową;

166 155

- związek o wzorze 2, w którym R³, R⁴ i R⁶ niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, atom chlorowca lub niższą grupę alkilową i R⁵ oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową, atom chlorowca, niższą grupę alkilową, niższą grupę alkoksylową, niższą grupę jedno- lub dwualkiloaminową, NH2 lub NRⁿCOR¹², przy czym co najmniej jeden z symboli R³ i r5 oznacza niższą grupę alkilową, korzystnie metyl, R¹¹ oznacza atom wodoru lub niższą grupę alkilową, a R¹² oznacza niższą grupę alkilową; lub

- związek o wzorze 2, w którym r3, r4 i r6 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, atom chlorowca lub niższą grupę alkilową i r5 oznacza niższą grupę alkoksylową, korzystnie metoksyl.

Korzystnymi związkami o wzorach 1A i 1B są następujące związki:

5.10- dihydro-10,10-dwumetyloindeno[ 1,2-b] indol,

5.10- dihy<^:^(^i^]^!^<^]^;^l(^i^(^<^i^iD[1,2-b]indol,

5.10- dihydro-6-chloroindeno [1,2-b] indol,

5.10- dihydro-8-fluoroindeno[ 1,2-b]indol,

5, 10-dihydro- 10-metyloindeno[1,2-b]indol,

5.10- dihydro-6,8-dimetyloindeno[ 1,2-b]indol,

5.10- dihydro-2-metoksy-1,3,6,8-tetrametyloindeno[ 1,2-b]indol,

5.10- dihydro-2-metoksy-1,3-dimetylo-8-izopropyloindeno[ 1,2-b]indol,

5.10- dihydro-2-hydroksy-1,3-dimetylo-8-izopropylideno[ 1,2-b]indol,

5.10- dihydro-2,8-dimetoksy-1,3-dimetyloindeno[1,2-b]indol,

5₎10-dihydro-8-t-butyloindeno[1,2-b]indol,

5.10- dihydro-2-etyloaminoindeno [1,2-b] indol,

5.10- dihy dro-2-dietyloaminoindeno[ 1,2-t)] indol,

5.10- dihydro-8-metoksy-7,9-dimety loindeno[ l,2-b]indol,

5.10- dihydro-8-hydroksy-7,9-dimetyloindeno[ 1,2-b]indol,

5.10- dihydro-8-metoksy-6-metyloindeno[ 1,2-b]indol,

5.6-dihy dro-9-metoksy i ndeno[2,1 -b]indol,

5.6- dihy dro-9-izopropy loindeno[2,1 -b]indol,

5.6- dihy dro-9-t-buty Ioindeno[2,1 -t>]ir^c^ol,

5.10- dihydro-2-(N-acetylo-N-etylo)aminoindeno[ 1,2-b]indol,

5.10- dihydro-2-acetoamidoindeno[ 1,2-b]indol,

5.10- dihydro-6-izopropyloindeno[ 1,2-b]indol,

5.10- dihydro-2,8-di hy droksy-1,3,7,9-tetrametyloindeno[ 1,2-b]indol,

5.10- dihydro-2,8-dimetoksy-1,3,7,9-tetrametyloindeno[1,2-b]indol,

5.10- dihydro-8-hydrok^sy-7,9-di-t-butyloindeno[1,2-b]indol,

5.10- dihydro-8-metoksy-7,9-di-t-butyloindeno[ 1,2-b]indol,

5.6- dihydro-9--metoksy-7-metyloindeno[2,1-b]indol,

5.6- dihy dro-9-metoksy--8,10-dimetyloindeno[2,1-b]indol.

Związki o wzorach 1A i 1B mogą istnieć bądź jako takie, bądź w postaci ich farmakologicznie dopuszczalnych soli.

Preparaty farmaceutyczne sporządzone ze związków otrzymanych według wynalazku o wzorach 1A lub 1B normalnie będą podawane doustnie, doodbytniczo, doskómie lub przez iniekcje, w postaci preparatów farmaceutycznych zawierających składnik aktywny albo w postaci wolnej zasady albo farmaceutycznie dopuszczalnych nietoksycznych soli addycyjnych z kwasami np. chlorowodorku, bromowodorku, mleczanu, octanu, fosforanu, siarczanu, sulfaminianu, cytrynianu, winianu, szczawianu i podobnych w farmaceutycznie dopuszczalnej postaci dawek. Dawki mogą mieć postać preparatów stałych, półstałych lub ciekłych. Zazwyczaj substancja aktywna będzie stanowić pomiędzy 0,1 a 99% wagowych preparatu, zwłaszcza pomiędzy 0,5 a 20% wagowych na preparat przeznaczony do iniekcji i pomiędzy 0,2 a 50% wagowych na preparat odpowiedni do podawania doustnego. Podawanie naskórne będzie normalnie wykorzystywać 0,1-5% wagowych składnika aktywnego w odpowiednim nośniku. Przy wytwarzaniu preparatów farmaceutycznych zawierających związek o wzorze 1 w postaci pojedynczych dawek do podawania doustnego, wybrany związek można mieszać ze stałą zaróbką np. laktozą, sacharozą, sorbitem, mannitem, skrobiami takimi jak skrobia ziemniaczana,

166 155 skrobia kukurydziana lub nmylopektdzn, pochodne celulozy, spoiwo takie jak żelatyna lub poliwindlopirclidon i środek poślizgowy taki jak stearynian magnezu, stearynian wapnia, glikol polietylenowy, woski, parafina i podobne, a następnie sprasować do tabletek. Jeśli wymagane są tabletki powlekane, wówczas rdzeń tabletki sporządzony jak opisano powyżej może być powlekany stężonym roztworem cukru, który może zawierać gumę arabską, żelatynę, talk, dwutlenek tytanu i podobne. Alternatywnie tabletki można powlekać znanym polimerem rozpuszczonym w lotnym rozpuszczalniku organicznym lub w mieszaninie rcopusoaoalzików organicznych. Do powleczeń tych można dodawać barwniki w celu łatwiejszego odróżnienia tabletek zawierających różne substancje aktywne lub różne ilości związku aktywnego.

Przy wytwarzaniu miękkich kapsułek żelatynowych, substancję aktywną można mieszać np. z olejem roślinnym lub glikolem polietylenowym. Twarde kapsułki żelatynowe mogą zawierać granulki substancji aktywnej stosując bądź wyżej wymienione zaróbki dla tabletek np. laktozę, sacharozę, sorbit, manit, skrobie np. skrobia ziemniaczana, skrobia kukurydziana lub amylopektyna, pochodne celulozowe lub żelatyna. Twarde kapsułki żelatynowe można również napełniać cieczami lub ciałami półstałymi.

Pojedyncze dawki do podawania doodbytniczego mogą mieć postać roztworów lub zawiesin lub mogą być sporządzone w postaci czopków zawierających substancję aktywną w mieszaninie z obojętną bazą tłuszczową, lub żelatynowych kapsułek doodbytniczych zawierających substancję aktywną zmieszaną z olejem roślinnym lub olejem parafinowym.

Preparaty ciekłe do podawania doustnego mogą mieć postać syropów lub zawiesin, na przykład roztworów zawierających od około 0,2% do około 20% wagowych opisanej tu substancji aktywnej, przy czym różnicę stanowi cukier i mieszanina etanolu, wody, gliceryny i glikolu polipropylenowego. Takie preparaty ciekłe mogą ewentualnie zawierać środki barwiące, aromatyzujące, sacharynę i karbcksymdtyloaelulozę jako środek zagęszczający lub inne znane zaróbki.

Roztwory do stosowania pozajelitowego przez iniekcję mogą być sporządzone w wodnym roztworze rozpuszczalnej w wodzie, farmaceutycznie dopuszczalnej soli substancji aktywnej, korzystnie w stężeniu od około 0,5% do około 10% wagowych. Roztwory te mogą również zawierać środki stabilizujące i/lub buforujące i mogą dogodnie mieć postać różnych ampułek z dawkami pojedynczymi.

Odpowiednie dawki dzienne związków według wynalazku podczas leczenia ludzi wynoszą około 0,01-100 mg/kg wagi ciała przy stosowaniu doustnym i około 0,001-100 mg/kg wagi ciała przy stosowaniu pozajelitowym.

Nowe związki wytwarza się w niżej opisany sposób:

a. 5,10-Dihydroicyero[l,2-btindol (DHI8( o ^^(810 an^hogi zawteraawce grace funkcyjne przy atomach pierścieni benzencinecwyaC i/lub podstawniki w pozycji C-10, takie jak grupa alkilowa np. metylowa, etylowa, izopropylowa, lub grupa nlkoksylcwa (np. metoksylowa lub etoksylowa) można wytworzyć za pomocą izdolowej syntezy Fischera według schematu 1 (związki o wzorze 1 A’).

-Indanon o wzorze 3 lub równoważny materiał wyjściowy z odpowiednio podstawionymi grupami funkcyjnymi w pierścieniu benzdncidowym i w pozycji C-3, poddaje się reakcji z fenylohydrazynami o wzorze 2, zarówno w postaci wolnej zasady jak i soli, korzystnie chlorowodorku. r1, r2, r3, r4, r5, r6, r7, r8, r9 i r10 _mają znaczenie podane powyżej dla wzoru 1A. Normalnie reagenty rozpuszcza się w rozpuszczalniku, korzystnie w rozpuszczalniku alkoholowym takim jak etanol lub propanol. W niektórych przypadkach nie jest potrzebne grzanie, podczas, gdy w innych konieczne jest ogrzewanie mieszaniny reakcyjnej we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez okres do jednej godziny lub dłużej. Produkt fdnylcCydraocncwd można wyodrębnić przez rozcieńczenie mieszaniny reakcyjnej wodą i odsączyć, lub przez ekstrakcję odpowiednim rozpuszczalnikiem. Dalsze oczyszczanie uzyskuje się przez krystalizację lub przez chromatografię. W tym ostatnim przypadku wystarczająca jest chromatografia kolumnowa na krzemionce, przy zastosowaniu szeregu rozpuszczalników eluujących.

Cyklizacja fenylcCddrazozów do DHII i jego pochodnych następuje, gdy związek ponownie rozpuszcza się w odpowiednim rozpuszczalniku, korzystnie w rozpuszczalniku alkoholowym np. w etanolu lub propanolu i zadaje kwasem takim jak na przykład kwas solny, kwas '66 '55 octowy lub kwas trójfluorooctowy; może być potrzebne ogrzewanie. Reakcję cyklizacji katalizują również kwasy Lewisa takie jak chlorek cynku, jak również estry polifosfonowe w rozpuszczalnikach chlorowcowanych takich jak chloroform. Obserwuje się również, że jeśli stosuje się sole fenylohydrazyny w pierwszym etapie tej dwuetapowej sekwencji reakcji pośrednia pochodna fenylohydrazonowa może nie być wyodrębniana i w takich przypadkach bezpośrednio tworzy się cyklizowany produkt DHII. Podobny wynik uzyskuje się, jeśli reakcję pomiędzy fenylohydrazyną a indanonami prowadzi się w kwasie octowymjako rozpuszczalniku.

Stanowiące produkt dihydroindenoindole (DHII) wydziela się z mieszaniny reakcyjnej przez rozcieńczenie wodą i albo przez odsączenie, albo przez ekstrakcję rozpuszczalnikiem. Dalsze oczyszczanie uzyskuje się przez krystalizację z odpowiedniego rozpuszczalnika, lub za pomocą chromatografii kolumnowej na krzemionce jako wypełnieniu kolumny. W dalszym wariancie reakcji cyklizacji fenylohydrazony można ogrzewać z krzemionką pod nieobecność rozpuszczalnika. Uzyskany dihydroindenoindol można następnie ekstrahować z krzemionki pod koniec reakcji za pomocą odpowiedniego rozpuszczalnika. Oczyszczenie można przeprowadzić jak powyżej.

b. 5,6-dihydroindeno[2,1-b]indol (izoDHII) o wzorze 1B i jego analogi zawierające grupy funkcyjne przy atomach pierścieni benzenoidowych i dwupodstawniki w pozycji C-5 sporządza się za pomocą syntezy indolowej Fischera według schematu 2 (związki o wzorze 1B').

2-Indanon o wzorze 4 lub równoważny materiał wyjściowy, z odpowiednio podstawionymi grupami funkcyjnymi w pierścieniu benzenoidowym i w pozycji C-l poddaje się reakcji z fenylohydrazynami o wzorze 2 lub ich solami. Dla związków gdzie R¹ i R² oznaczają wodór lub R¹ oznacza niższy alkil, a r2 oznacza wodór, RL⁷ do R¹⁰ powinny oznaczać wodór . Gdy R¹ i r2 oznaczają niższy alkil, wówczas R³, R4, R⁵, R⁶, r7, R⁸, R^j i Ri° mają znaczenia podane powyżej dla wzoru 1B. Warunki reakcji i inne reagenty są podobne do opisanych dla DHII w procesie a. przedstawionym powyżej.

Modyfikacje sporządzonych związków DHII o wzorze 1A i izo-DHII o wzorze 1B.

a. Pochodne 5-alkiloDHII syntezuje się przez N-alkilowanie odpowiadających związków 5H-DHII rozpuszczonych w rozpuszczalniku nieprotonowym np. acetonie acetonitrylu, sulfotlenku dwumetylu (DMSO), dwumetyloformamidzie (DMF) z zasadą taką jak wodorek sodu, za pomocą halogenku alkilu lub siarczanu alkilu np. N-halogenku lub R-siarczanu, w których R oznacza niższą grupę alkilową. Związki 5-metylowe korzystnie syntezuje się przez zastosowanie roztworu wodorku sodu w sulfotlenku dwumetylu, a następnie dodanie siarczanu dwumetylu jako reagenta alkilującego. Reakcja przedstawionajest na schemacie 3. Pochodne 6-alkilo-izoDHII syntezuje się w sposób analogiczny do opisanego powyżej.

b. Związki hydroksy podstawione można sporządzić z odpowiadających związków alkoksy podstawionych standardową metodą dealkilowania eterowego np. przy użyciu różnych kwasów Lewisa.

c. Związki N-alkiloamino podstawione można otrzymać z odpowiadających związków N-acylowych za pomocą tradycyjnej redukcji lub poprzez alkilowanie z następną redukcją.

Właściwości farmakologiczne.

Opisane tu indenoindole mają strukturę hydrofobową, która tworzy kationy, rodniki kationowe lub rodniki przy utlenianiu. Stanowią one silne antyoksydanty zgodnie z pomiarem poprzez inhibicję askorbinianu-Fe2+ wywołaną paroksydacją lipidową in vitro. Związki o wzorach 1A i 1B zapobiegają wydajnemu utlenianiu lipoprotein w ludzkiej plazmie w obecności komórek mięśni gładkich królika lub otrzewnowych makrofagów myszy. Zapobiegają one również szkodom spowodowanym przez niedokrwienie/reperfuzję w wyodrębnionym sercu szczura po perfuzji oraz zapobiegają szkodom powodowanym w wątrobie myszy lub w wyodrębnionych hepatocytach szczura przez czterochlorek węgla, acetamidofen, sulfonian metylometabowy, menadion, wodoronadtlenek t-butylu i N-metylo-N^nitro-N-nitrozoguanidynę.

Właściwości te sugerują, że struktury wzorów 1A i 1B znajdą potencjalne zastosowanie w ochronie i leczeniu szkód powodowanych niedokrwieniem lub reperfuzją, zwłaszcza mózgowym i sercowym niedokrwieniem/zawałem, zakrzepem i zatorem, arteriosklerozą, chorobą Parkinsona, chorobą Alzheimera, starzeniem się, nowotworem i toksycznością środków przeciwnowotworowych i środków immunosupresyjnych oraz w zapaleniu łącznie ze stanami

166 155 alergiczno/zapaleniowymi jak astma bronchitowa i pierwotnie postępujący gościec stawowy. Innymi potencjalnymi zastosowaniami są chemoprewencja przeciw toksyczności chemicznej i szkodom radiacyjnym. Związki indenoindolowe nie są w znaczniejszym stopniu aktywowane przez fale ultrafioletowe, co czyni je przydatnymi na produkty ochronne skóry. Inną interesującą i ważną cechą związków indenoindolowych jest ich zdolność stabilizowania błon.

Próby farmakologiczne. Najważniejszą cechą związków otrzymywanych według wynalazku jest ich skuteczność jako środków usuwających wolne rodniki lub antyoksydantów. Stosowano układ prób do mierzenia stężenia związków o wzorach 1A i IB potrzebnego do inhibitowania peroksydacji lipidowej o 50% (IC50). Próbę peroksydacji lipidowej opisano poniżej, a dane przedstawiono w tabeli 1. Inną opisaną poniżej próbą jest próba delikatności komórki krwinki czerwonej stosowana do pomiaru stabilizacji błony przez indanoindole (Tabela 2) i ochrona indenoindolowa przeciw cytotoksyczności N-metylo-N’-initro-N-nitrozoguanidyny (MNNG) w hepatocytach szczura (tabela 3). MNNG jest środkiem wysoce cytotoksycznym, którego mechanizm działania może wiązać się z destabilizacją błony pośredniczącej w wymianie rodników.

1. Peroksydacja lipidowa zależy od askorbinianu-Fe²⁺

Do żelazawo/askorbinianowego układu peroksydacji lipidowej, 6,25 ml 0,1 M buforu fosforanowo-potasowego (KPi), pH 7,4 dodano do 12,5g wysuszonych fosfolipidów sojowych. Po przepłukaniu argonem w ciągu 2 minut zawiesinę zamknięto z pięcioma warstwami Parafiłmu i poddano działaniu fal dźwiękowych dopóty, aż zawiesina stała się przeświecająca. Końcową mieszaninę reakcyjną sporządzono z 200 gg/ml fosfolipidu, FeNKtfSO^ lub Fe(NH4)2<SO4)2 i 100 μΜ kwasu askorbinowego w 0,1 M KPi (pH 7,4), a oznaczany antyoksydant mierzono w acetonie lub DMSO. Objętość nośnika nigdy nie przekroczyła 1% całkowitej objętości. Reakcję zapoczątkowano przez dodanie kwasu askorbinowego i żelaza. Reakcję kontynuowano w temperaturze pokojowej w wytrząsanej łaźni wodnej przez 30 minut, po czym zatrzymano ją przez dodanie 10 uM 0,5 M butylowanego hydroksytoluenu w DMSO. Powyższe postępowanie i następne oznaczenie kwasu 2-tiobarbiturowego - materiału reaktywnego opisanego w: H. G. Shertzer i wsp. Biochem. Pharmacol. 37,333 (1988). W tabeli 1 przedstawiono wpływ indenoindolu i α-tekoferelu na peroksydację lipidową zależną od askorbinianu(Fe²⁺).

Tabela 1

Związek	pICso
2-Etyloamino-DHII	7,9
2-Dietyloamino-DHII	7,4
9-Metoksy-izo-DHIi	6,4
8-Metoksy-DHII	6,2
6,8-Dimetylo-DHII	6,1
10,10-Dimetylo-DHII	6,1
DHII	5,8
izo-DHII	5,8
8-Metylo-DHII	5,7
10-Metylo-DHII	5,7
8-Izopropylo-DHII	5,6
8-Fluoro-DHII	5,6
6-Chloro-DHII	5,2
5-Metylo-DHII	5,1
α-Tokoterol (Witamina E)	5,0

2. Stabilizowanie błon w komórkach krwinek czerwonych.

Wpływ indenoindoli na stabilizację błon oznaczono za pomocą próby delikatności komórki krwinki czerwonej. Szczury uśpiono za pomocą dootrzewnowej iniekcji 65 mg pentabarbitalu na kg wagi ciała. Próbki krwi usunięto do heparynizowanej strzykawki z lewego przedsionka i

166 155 rozcieńczono 20-krotnie buforem zawierającym 140 mM NaCl, 10 mM cytrynianu sodu i glukozy (pH 7,4) w temperaturze 0°C. Rozcieńczoną krew trzymano na lodzie. 0,75 ml próbki krwi dodano do 4 ml kuwety zawierającej 10 gl antyoksydanta rozpuszczonego w nośniku DMSO. Po 1 minucie łagodnego wirowania, 0,9 NaCl lub H2O dodano do kuwety przez wymuszone pipetowanie i rejestrowano absorbancję przy 6% nm spektrofotometrem Beckmana DU-70. Gdy dodano wody pod nieobecność środka stabilizującego absorbancja obniżyła się w ciągu 15 sekund do 0,8. Dodanie NaCl w miejsce H2O dało niezależną od czasu absorbancję 2,2. W obecności wzrastających stężeń stabilizujących substancji chemicznych obserwowano obniżenie absorbancji po zmniejszonym dodaniu wody. Procentowe zabezpieczenie z osmolizy otrzymano z równania [[(2,2-0,8)-A]((2,2-0,8)]x 100%, w którym A=2,2 minus obniżenia absorbancji, gdy woda dodawana jest w obecności znanego stężenia substancji chemicznych. % zabezpieczenia wykreślano następnie w postaci krzywej wobec kilku stężeń traktowanych substancji chemicznych. Wartość indeksu zabezpieczenia delikatności komórek czerwonych krwinek (RBC-PIV) jest liniową regrasją nachylenia tej krzywej wyrażone jako % zabezpieczenia przeciw osmolizie na gM środka ochronnego. Tabela 2 przedstawia wartości RBC-PIV dla różnych indenoindoli i a-tokoferolu.

Tabela 2

Związek	RBC-PIV (% gM)
10,10-Dimetylo-DHII	0,48
DHII	0,49
izo-DHII	0,50
5-metylo-DHII	0,74
a-tokoferol	0,10

3. Ochrona przed cytotoksycznym działaniem MNNG na bepatecyty.

Wpływ ochronny indenoindoli na cytotoksyczność wywołaną MNNG oznaczano na hepatocytach szczurów. Hepatocyty przygotowano z samców szczurów Spraąue-Dawleny przez obróbkę kolagenową pierwotnie opisaną przez Zahltena i Stratmana (R. N. Zahlen i P. W. Stratmana, Arch. Biochem, Biophys. 163, 600 (1988) zmodyfikowaną przez Reitmana i wsp. (F. A. Reitman, H. G. Schertzer i M. L. Berger. Biochem. Pharmacol. 37,3183). Dla poprawienia żywotności, komórki wirowano przez 0,508 g/ml Percollu (Pharmacia AB, Uppsala, Szwecja (w 137 mM NaCl, 8,1 mM Na2HPO4 i 1,5 mM KH2PO4 (pH 7,4). Przypuszczalne środki ochronne dodawano do komórek w postaci roztworu w DMSO, z końcowym stężeniem DMSO nigdy nie przekraczającym 5 gl/ml zawiesiny komórek. MNNG dodawano do stężenia 0,5 mM w postaci roztworu w etanolu, otrzymując końcowe stężenie etanolu 1 %; sam etanol nie wywierał działania. Żywotność oznaczano jako % komórek, które wykluczyły 0,2% błękitu trypanowego. Działanie ochronne indenoindoli i octanu a-tokoferylu na cytotoksyczność przedstawiono w tabeli 3. Wartościami są stężenia związków potrzebne do przedłużenia do 1 godziny czasu potrzebny dla MNNG do zabicia 50% żywych komórek.

Tabela 3

Związek	IC50 (gM)
DHII	3,1
izo-DHII	3,4
5-metylo-DHII	6,0
octan a-tokoferylu	161

Χ66 '55

H

Następujące przykłady ilustrują sposób według wynalazku.

Przykład I. Wytwarzanie 5,10-dihydroindeno[1,2-b] indolu

Mieszaninę 1-indanonu (13,2g, 0,1 mola) i chlorowodorku fenylohydrazyny (14,48g, 0,1 mola) ogrzewano w lodowatym kwasie octowym (150 cm³). Gdy temperatura roztworu osiągnęła temperaturę wrzenia rozpuścił się chlorowodorek hydrazyny. Wkrótce potem z roztworu wytrąciło się brązowe ciało stałe. Natychmiast usunięto grzanie i pozwolono, aby mieszanina reakcyjna ochłodziła się. Ciało stałe odsączono, przemyto dwukrotną ilością wody i pozostawiono do osuszenia na spiekanym filtrze. Ciało stałe dodano do absolutnego etanolu (150 cm3) ogrzano do wrzenia i przesączono na gorąco. Produkt przemyto zimnym etanolem (150 cm3) i wysuszono w suszarce próżniowej otrzymując beżowy stały związek tytułowy. Wydajność: 18,50g (90%). Temperatura topnienia 258-9°C.

Ή NMR (DMSO-de) δ: 3,67 (2H,s), 7,07 (1H,ddd), 7,14 (1H,ddd), 7,20 (1H,ddd), 7,36 (1H,dd), 7,51 (1H,d), 7,52 (1H,d), 7,57 (1H,d), 7,67 (1H,d), 11,6 (1H,br).

Przykład II. Wytwarzanie 5,10-<^^ł^^<^^<^^:^^'met^;yI^ii^^^no[12-b]indolu

Do sulfotlenku dwumetylu (DMSO) (13 cn?) dodano wodorek sodu (375 mg, 15,6 mmola) w atmosferze azotu. Następnie roztwór ogrzewano do temperatury 70°C dopóki nie przestał wyd_zielać się gaz (H₂). Roztwór ochłodzono do temperatury pokojowej i dodano 5,10-dihydroi_nde_no[1,2-b]indol (2,69g, 13,1 mmola) rozpuszczony w minimalnej ilości DMSO. Mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej, po czym wprowadzono siarczan dwumetylu (1,5 cml, 15 mmol i) i mieszanie kontynuowano) przez dalszą godziny O strożnie dodano wodę (3 cm₃) i mieszaninę reakcyjną przelano następnie do wody z lodem. Tak powstałe ciało stałe odsączono przez odessanie, przemyto najpierw wodą, osuszono za pomocą pompy wodnej a następnie przemyto benzyną (60-80°C).

Po krystalizacji z etanolu otrzymano bezbarwne igły związku tytułowego. Wydajność: 1,52g (53%). Temperatura topnienia 1 i»2°C.

NMR (CDCl₃) 5: 3,55 (2H, s), 3,85 (3H, _s), 6,8-7,4 (8H, _m, aro_m).

Przykład IH. Wytwarzanie 5,10-dihydro-8-metoksyindeno[1,2-b]indolu

Do mieszanego roztworu chlorowodorku p-metoksyfenylohydrazyny (3,5g, 20 mmoli) i 1-indanonm (2,35g, 20 mmoli) w absolutnym etanolu (80 cmO wkropl onohjtyloamin ę (2,01 cm₃, 20 mmoli). Mieszanie kontynuowano dopóty, aż analiza mieszaniny reakcyjnej za pomocą chromatografii cienkowarstwowej wykazała, że nie ma pozostałości materiału wyjściowego (około 1 godziny). Rozpuszczalnik usunięto i żółtą pozostałość ogrzewano we wrzeniu w roztworze estru polifosfonianowego w chloroformie (sporządzonego przez utrzymywanie we wrzeniu pięciotlenku fosforu (50g) w ahloroformia (10)0 cm³) i eteeze etylowym (50 cm³) przez 12 godzin. Po 1 godzinie rozpuszczalnik usunięto a czarną pozostałość mieszano w wodzie (200 cm⁵). Mieszaninę tę 3-krotnie wyekstrahowano eterem etylowym, fazy organiczne przemyto wodą i osuszono (MgSCL). Po usunięciu rozpuszczalnika uzyskano beżowe ciało stałe, które krystalizowano z octanu etylu benzyny (60-80°C) otrzymując związek tytułowy. Temperatura topnienia 207°C. Wydaj ność: 3,8g (78%).

.H NMR (DMSO-U.) δ: n,66 (2H, s) 3,79) (3H, s), 7,4-7,6 (7H, m), 11,4 (1H, b_r).

Przykład IV. Wytwarzanie 5,10-dihydro-10-metyloindeno[l,2-b]indolu

S-Metylo-a-indan ou OZwO mg, e .52 mmoly) ^ο^η^ηγ metodą a2alogidną do opisanej przez A. H. Weidlena o wo, . Acta 0hem.218, str. ldzoiy Me ż feąylohadrazdnę a))^^ cmą 3,zmAola1 unreewona do Arzania n lodowatym kw asi8 octowym ,20 ζπ-,: Po 2 minutach Aodaaa)tożony kwao solny Wl zm³O w¹¹)-) wlOto^nicw aweome). ^0020 cnntynuowano utocz ea-oπ^utiίι adr1ępa3s πιϊΐ8Ζ31 ica reakcyjeą ozhłddzono. Romewór pred^k do waOw o ładem i wy eOstaahowaso do octenz minlm Okrrrdkta proemyto ko^wo s pranka, a aaatady 1z wedc i asyecono lOWgSCL-. Po o0dalowkaiu rkzpoczoz3roikc pod próąmą iolii^i^mato giosn piiemnowej asaorlaia ścigi0% Eto Asp Oenwana 160-3U^oC) otizymano zwżdząk rzrałcwa w ροΟύ eremej ciaiasta1ego . Wyddjnbed: mO m0 843%) . Temnerlaura 3oonlenia łOWUa5⁰C, ‘HNMR (DMUQ-0ąl δ: 1 ,32 (3H, d^ó (1O, q), UOlfi 18di m1,31,55(1H, s).

Pr ZM^laM V. Wy1wasz5c le 5,1 d)dihy5lo-l0 ,10ldim7ty loindecol 1,2-b5 indolu

Rozzwór 3,— dimetyto-Orindan om (20,0g, l^,1CtS mdic) spordądzone2ometoda opisaną przez R. Kwon-a ΐ wsp. A-anten, (207 (1 9812 ί eeca1ohyp)azyeo iln,a οο. OJ 25 molO

166 155 w lodowatym kwasie octowym (200 cm3) ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną. Przez chłodnicą zwrotną dodano stężony kwas solny (10 cm3) i wrzenie kontynuowano przez dalsze 2 godziny. Roztwór pozostawiono do ochłodzenia, a następnie przelano do wody (500 cm3). Wodę wyekstrahowano trzykrotnie eterem etylowym, połączone ekstrakty przemyto solanką i wodą i osuszono (MgSO4). Rozpuszczalnik usunięto a do pozostałości dodano benzyny (60-80°C). Zawiesinę ogrzano do wrzenia, stały produkt odsączono a roztwór macierzysty zatężono. W trakcie chłodzenia otrzymano więcej ciała stałego i krystalizowano z benzyny ciężkiej otrzymując związek tytułowy. Wydajność: 10,2g (35%). Temperatura topnienia 160°C.

Ή NMR (CDCl₃) δ: 1,60 (6H, s), 7,1-7,7 (8H, m), 8,16 (1H, s).

Przykład VI. Wytwarzanie 5il0-dihydro-6,8-dimetyloindeno[1,2-b]indolu

Roztwór chlorowodorku 2,4-dimetylofenylohydrazyny Q ,27g, 7,35 mmola) i 1-indanonu (lg, 1,1 równoważ.) w lodowatym kwasie octowym (l5 cm³) ogrzewano do wrzenia przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i przelano do wody z lodem (200 cm3). Roztwór ten nasycono solą i wyekstrahowano eterem etylowym. Roztwór eterowy osuszono (MgSO4) i odparowano pod próżnią. Nadmiar kwasu octowego usunięto przez destylację z toluenem i eterem naftowym (60-80°) pod próżnią, otrzymując ciemno zabarwione ciało stałe. Produkt oczyszczono przez ssąco-rzutową chromatografię, a następnie krystalizowano z benzyną (60-80°C) otrzymując związek tytułowy w postaci bezbarwnego ciała stałego. Wydajność: 0,53g (31%). Temperatura topnienia 182°C.

1H NMR (CDCL) δ: 2,42, 2,26 (6H, s), 3,62 (2H, s), 6,7-7,6 (6H, m), 8,05 (1H, br).

Przykład VII. Wytwarzanie 5,6-dihydroindeno[2,1-b]indolu

2-indanon (5,25g, 39,7 mmola) i chlorowodorek fenylohydrazyny (5,74g, 39,7 mmola) ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną w lodowatym kwasie octowym (60 cm³) przez 1 godzinę, po czym ochłodzono. Roztwór przelano do wody z lodem i wytrącone ciało stałe odsączono. Po częściowym oczyszczeniu przez chromatografię kolumnową i krystalizację (węgiel aktywny) z octanu etylu dając bezbarwne igły związku tytułowego. Wydajność 0,64g (80%). Temperatura topnienia 205°C.

H NMR (DMSO-d6) δ: 3,65 (2H, s), 7,0-7,2 (8H), 10,40 (1H, br).

Przykład VIII. Wytwarzanie 5,10-Dihydro-6-chioroindeno[1,2-b]indolu

i) Orto-chlorofenylohydrazon 1-indanonu (t.t. 128°C, 72 mg, 0,28 mmola) zaabsorbowano na krzemionce (Merck nr 7736,500 mg) z dichlorometanu. Proszek ogrzewano do temperatury 140°C przez 30 minut pod próżnią inżektora wodnego. Podczas chłodzenia produkt wyekstrahowano z krzemionki octanem etylu i rozpuszczalnik następnie usunięto. Pozostałość oczyszczano za pomocą elucji przez złoże rzutowej krzemionki 5% octanem etylu/benzyna (60-80°C) otrzymując tytułowy związek w postaci bezbarwnego ciała stałego. Wydajność 47 mg (65%).

ii) Orto-chlorofenylohydrazon 1-indanonu (650 mg, 2,5 mmola) gotowano w roztworze chloroformowym estru polifosfonianowego (patrz wytwarzanie 5,10-dihydro-8-metoksyindeno[l,2-b]indolu) przez 30 minut. Rozpuszczalnik usunięto, a pozostałość mieszano w wodzie (75 cm³) przez 1 godzinę. Po ekstrakcji eterem etylowym otrzymano zielony roztwór, który przemyto wodą, osuszono (MgSO4) i odparowano. Oczyszczenie za pomocą chromatografii kolumnowej (Rf [5% EtOAc/benzyna (60-80°C] 0,5) dało związek tytułowy w postaci bezbarwnego ciała stałego. Wydajność 500 mg (82%). Temperatura topnienia 139°C.

*H NMR (CDCL) 8: 3,72 (2H, s), 7,0-7,6 (7H, m), 8,5 (1H, nr).

Przykład IX. Wytwarzanie 5,10-dihydro-8-metylo[1,2-b]indolu

Mieszaninę chlorowodorku p-tolilohydrazyny (9,75g, 61,5 mmola) i 1-indanonu (8,13g,

61,5 mmola) ogrzewano we wrzeniu w etanolu (60 cm3) zawierającym stężony kwas chlorowodorowy (5 cm⁵). Po ogreewnniu przez dwie ^<^dz^iyy, mieszaninę redccyjną pozosaawiono do powolnego ochłodzenia do temperatury pokcjowey. Produkt oddzielony odsączono, przemyto 110%o wodnym etanolem i osuszono w suszarce próżniowej otrzymując związek tytułowy w postaci bezbarwnego krystalicznego ciała stałego. Wydajność: l0,Og (74%). Temperatura topnienia 225°C (z etanolu).

*H NMR (DMSO-d6) δ: 2,4 (3H, s) 3,6 (2H, s), 7,8-8,7 (7H, m), 11,7 (1H, br).

166 155

Przykład X. Wytwarzanie 5,10-eihddro-8-i:^<ct^^I^^<^t^^^^i¹^^<^^^^<t[1,2-b]izeolu

Mieszaninę chlorowodorku 4-izopropylofendloCydrαoyny (6,3g, 34 mmoli) i 1-indanozu (4,5g, 34 mmoli) ogrzewano do wrzenia w etanolu (40 cm^-)) aówjraąjcdym ttżżony kwas chlorowcecroód (2 cm3). Grzanie kontynuowano przez 4 godziny, po czym mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej. W tym czasie produkt wykrystalizował się z roztworu w postaci bezbarwnych kryształów. Związek ten odsączono, osuszono w suszarce próżniowej i rekrdstalioowazc z etanolu/wody otrzymując bezbarwne graniastosłupy. Wydajność: 6,59g (79%). Temperatura topnienia 193°C (z etanolu/wody).

*H NMR (DMSO-de) δ: 1,27 (6H, d), 2,96 (1H, septet), 3,65 (2H, s), 6,9-7,6 (7H, m), 11,2 (1H, br).

Przykład XI. Wytwarzanie 5,10-diCydro-2-metoksy-1,3-dimetylcizeeno[1,2-b]indolu

Mieszaninę 5-metcksy-4,6-dimdtylo-1-izeαzczu (3,0g, 16 mmoli) i chlorowodorku fenylohydrazyny (2,3g, 16 mmoli) ogrzewano we wrzeniu w etanolu (20 cm)* zówjeaąjccymatęCony kwas cClcroócecrcóy (2 cm’). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano we wrzeniu przez 6 godzin i ochłodzono do temperatury pokojowej. Dodano wody a wytrącony osad odsączono. Produkt ten wysuszono w suszarce próżniowej i oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej otrzymując związek tytułowy w postaci bezbarwnego ciała stałego. Wydajność: 2,8g (67%). Temperatura topnienia 177°C z octanu etylu i benzyny (60-80°C).

^lH NMR (CDCla) δ: 2,36 (6H, s), 3,56 (2H, s), 3,76 (3H, s), 7,1-7,6 (5H, m), 8,2 (1H, br).

Przykład XII. Wytwarzanie 5,10-DiCydro-2-hydroksy-1,3-dimdtdlcineeno[1,2-b]indolu

5.10- Dihydro-2-mejoksy-1,3-eimdtyloineeno[1,2-b]ineol (2,4g, 9,1 mmola) i chlorek pirdeynicóy (5,8g) mieszano i ogrzewano do 200°C przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, rozdzielono na fazy w octanie etylu i wodzie. Fazę organiczną przemyto trzykrotnie 2M kwasem solnym a następnie trzykrotnie wodą, po czym osuszono (MgSO4). Rozpuszczalnik usunięto in ^cu^ a pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej otrzymując związek tytułowy w postaci bezbarwnych graniastosłupów. Wydajność: 1,5g (66%). Temperatura topnienia 190°C (z dwuchromianu).

‘H NMR (DMSO-d6) δ: 2,25 (3H, s), 2,26 (3H, s), 3,50 (2H, s), 6,9-7,5 (5H, m), 8,16 (1H, br), 11,33 (1H, br).

Przykład XIII. Wytwarzanie 5,10-eiCydro-2-mejoksy-1,3-eimdtdlc-8-iooprcpdloizeeno[1,2-b]izeclu

Mieszaninę 5-metoksy-4,6-eimdtylc- 1-indanonu (3,1g, 16 mmoli) chlorowodorku pizopropdlofdndlcCddrazyny (3,05g, 16 mmoli) ogrzewano do wrzenia w etanolu (20 cm*) zawierającym stężony kwas chlorowodorowy (2 cm3). Mieszaninę reakcyjną następnie ogrzewano we wrzeniu przez 4 godziny po czym pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej. Utworzony krystaliczny osad odsączono, przemyto 110% etanolem, osuszono w próżni otrzymując związek tytułowy w postaci blado zielonego krystalicznego ciała stałego. Wydajność 3,04 g (62%). Temperatura topnienia 130°C (z etanolu),

Ή NMR (CDCI3) 8: 1,33 (6H, d), 2,34 (3H, d), 2,35 (3H, s), 3,02 (1H, septet), 3,6 (1H, br), 3,76 (2H, s), 7,08 (1H, s), 7,30 (1H, d), 7,45 (1H, s), 8,12 (1H, s).

Przykład XIV. Wytwarzanie 5,10-eiCyer<^-8^t^-ł^ι^t^,d^^^^^^<^^^^<c[1,2-b]izeclu

Roztwór aClcrowcdcrku 4-t-butdlofdndloCydrazdny (1,74g, 8,67 mmola) i 1-ineanonu 1,15g, 1 równoważ, i etanolu (15 cm) 8 i (^^z^^lco do wrzenia. Dodnno prrę koopii tę^^inn^g^o kwasu solnego, mieszaninę reakcyjną ogrzewano we wrzeniu przez 12 godzin, po czym ochłodzono. Ciało stałe odsączono otrzymując bezbarwne igły. Temperatura topnienia 202°C.

1H NMR (CDCla) δ: 8,15 (1H, br), 7,7-7,1 (7H, m), 3,7 (2H, br), 1,42 (9H, s).

Przykład XV. Wytwarzanie 5,10-eiCyero-2-hydroksy-l,3-dimetdlc-8-izopropylcizdezc[1,2-b]izeclu

5.10- diCydro-2-metoksy-1,3-eimdtdlc-8-izopropyloizeenc[l,2-b]indol (0,50g, 1,64 mmola) rozpuszczono w suchym eóuchlorcmdtazid (DCM, 2 cm’) w bezwodnych warunkach i caCłceoonc do temperatury -78°C. Dodano trójbromek boru (2 cm’, 1,2 równoważ. IM roztworu w DCM) i ogrzano do temperatury pokojowej, po czym utworzyła się zawiesina. Po 20 minutach ponownie to rozpuszczono. Ostrożnie dodano wodę (2 cm’) i mieszaninę

166 155 wyekstrahowano pomiędzy większą ilością DCM i nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu (pewna ilość ciała stałego rozpuściła się w końcu w trakcie ekstrakcji). Warstwę DCM osuszono (NaoSOz}) i przesączono przez złoże rzutowej krzemionki, eluując DCM. Otrzymano ciało stałe (0,43g, 90%). Temperatura topnienia 173°C (rozkład).

Ή NMR (CDCb) δ: 8,04 (1H, br), 7,43 (1H, br), 7,29 (1H, d, J=8,2), 7,04 (1H, br), 4,58 (1H, br), 3,55 (2H, br), 30,2 (1H, septet, J=7,0 Hz), 2,30 (3H, s), 2,29 (3H, s), 1,33 (6H, d, J=7,0 Hz).

Przykład XVI. Wytwarzanie 5,10-dihydro-2-metoksy-1,3,6,8-tetrametyloindeno[1,2-b]indolu

4,6-dimetylo-5-metoksy-1-indanon (2,2g, 11,6 mmola) i chlorowodorek 2.4-dimetylofenylohydrazyny (2,00g. 1 równoważnik) ogrzewano do wrzenia w etanolu (15 cm³) zawierającym stężony HCl (1 cm³). Po 2 godzinach wytrącony osad odsączono i przemyto roztworem wodorotlenku amonu. Cały zebrany materiał wyekstrahowano octanem etylu z pomocą wysolenia. Rozpuszczalnik osuszono i odparowano pod próżnią, a produkt oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej eluując 5% EtOAc/eterem naftowym (60-80°C). Indol rekrystalizował z dwuchlorometanu/benzyny (60-80°C) w postaci blado beżowych igieł. Temperatura topnienia 210°C.

*H NMR (CDCI3) δ: 8,03 (1H, br) 7,25 (1H, s), 7,15 (1H, s), 6,81 (1H, s), 3,76 (3H, s), 3,53 (2H, s), 2,49 (3H, s), 2,43 (3H, s), 2,37 (6H, s).

Przykład XVII. Wytwarzanie 5,10-dihydro-2,8-dimetoksy-1,3-dimetyloindeno[1,2-b]indolu

Roztwór 4,6-dimetylo-5-metoksy- 1-indanonu (3,32 g, 17,5 mmola) i chlorowodorku

4-metoksyfenylohydrazyny (3,05 g, 1 równoważ.) w etanolu (25 cm3) zawierającym HC1 (1 cm3) ogrzewano we wrzeniu przez 2 godziny. Po ochłodzeniu usunięto rozpuszczalnik, i materiał wyekstrahowano pomiędzy eterem etylowym a roztworem wodorowęglanu sodu. Warstwę organiczną osuszono, odparowano i oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej eluując 50% dwuchlorometanem/benzyną (60-80°C). Otrzymano blado żółte ciało stałe (2,30g, 45%). Temperatura topnienia 180° (z EtOAc/eter naftowy 60-80°C).

^!H NMR (CDCl3) δ: 8,10 (1H, br), 7,19 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,06 (1H, d, J=2,3 Hz), 6,98 (1H, s), 6,79 (1H, dd, J=8,6, 2,3), 3,87 (3H, s), 3,75 (3H, s), 3,49 (2H, s), 2,33 (3H, s), 2,31 (3H, s).

Przykład XVIII. Wytwarzanie 5,10-dihydro-8-fluoroindeno[1,2-b]indolu

Mieszaninę chlorowodorku 4-fluorofenylohydrazyny (1,83g, 11,25 mM) i 1-indanonu (1,49g) w etanolu (20 cm3) ogrzano do wrzenia i dodano stężony kwas solny (1 cm³). Ogrzewanie kontynuowano przez 5 godzin i mieszaninę reakcyjną ochłodzono. Produkt, który wykrystalizował z zimnego roztworu w postaci bezbarwnych płytek, odsączono i osuszono (1,90g, 75%). Temperatura topnienia 225-227°C (z octanu etylu/benzyny 60-80°C).

1H NMR (CDCl3) δ: 8,3 (1H, br, s), 7,6-6,9 (7H, m), 3,70 (2H, s).

Przykład XIX. Wytwarzanie 5,6-dihydro-9-metoksyindeno['2,1-b]indolu

Chlorowodorek 4-metoksyfenylohydrazyny (3,5g) i 2-indanonu (2,6g) rozpuszczono w etanolu (25 cm³) zawierającym stężony kwas solny (0,5 cm³) i roztwór ogrzewano we wrzeniu przez 2 godziny. Następnie rozpuszczalnik usunięto pod obniżonym ciśnieniem otrzymując czarną pozostałość, którą zadano octanem etylu i przesączono. Przesącz zmieszano z krzemionką (25g) i rozpuszczalnik usunięto pod obniżonym ciśnieniem, pozostałość umieszczono następnie na górze kolumny z krzemionką i eluowano octanem etylu/eter naftowy (60-80°C) (1:10) otrzymując indol (2,35g, 50%) w postaci blado brązowych igieł. Temperatura topnienia 17017 1®C.

1H NMR 8: 3,65 (2H, s), 3,90 (3H, s), 6,84 (1H, dd, J=8,5 i 2,5 Hz), 7,08 (1H, ddd, J=7,5

7,5 i 1,0 Hz), 7,20 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,24 (1H, ddd, J=7,5,7,5 i 0,5 Hz), 7,30 (1H, d, J=2,5 Hz), 7,39 (1H, d, 1=7,5 Hz), 7,61 (1H, d, J=7,5 Hz), 8,09 (1H, br, s).

Przykład XX. Wytwarzanie 1-b]indolu

Zawiesinę chlorowodorku 4-izopropylofenylohydrazyny (3,13g, 16,8 mM) i 2-indanonu (2,22, 1 równoważ.) ogrzano do wrzenia w absolutnym etanolu (20 cm3) zawierającym stężony kwas chlorowodorowy (0,5 cm3) przez 4 godziny. Etanol usunięto pod próżnią i produkt

16(5155 częściowo oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej, eluując 10% octanem etylu/eterem naftowym (60-80°C) i w końcu oczyszczono przez krystalizację z octanu etylu/benzyny. Otrzymano blado zielone igły (0,84g, 18,7%). Temperatura topnienia 144°C.

^lH NMR δ: 8,05 (1H, br, s), 7,7-7,0 (7H, m), 3,65 (2H, s), 3,07 (1H, septet, J=7,0 Hz), 1,35 (6H, d, J=6,9 Hz).

Przykład XXI. Wytwarzanie 5,6-dihydro-9-t-butyloindeno[2,1-b]indol

2-Indanon (2,0g, 15,2 mM) w etanolu (25 cm3) zawierającym 30% kwasu solnego (0,5 cm3) mieszano i ogrzewano z chlorowodorkiem 4-t-butylofenylohydrazyny (3,0g, 15,2 mM) przez 4 godziny. Następnie dodano żelu krzemionkowego (3,0g) i usunięto rozpuszczalniki pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość naniesiono następnie na górę kolumny z krzemionką (28g) i eluowano 5% octanem etylu w benzynie 60-80°C. Powtórzona chromatografia dała oczekiwany produkt (0,35g, 9%). Temperatura topnienia 182°C.

*H NMR δ: 1,44 (9H, s), 3,71 (2H, s), 7,10 (1H, ddd, J=7,5, 7,5, 1,5 Hz) 7,22-7,42 (4H, m), 7,68 (1H, br, d, J=7,0 Hz), 7,84 (1H, br, s), 8,15 (1H, s).

Przykład XXII. Wytwarzanie 2-(N-acetyloamino-5,10-dihydroindeno[1,2-b]indolu

Roztwór fenylohydrazyny (4,05g, 37,5 mM), 5-(N-acetyloamino)indan -1 -onu (sporządzonego sposobem według N. L. Allingera i E. S. Jonesa) (J. Org. Chem., 1962, 27,70) (5,8g, 30,7 mM) i kwasu 4-toluenosulfonowego (0,005g) w toluenie (125 cm3) ogrzewano w aparacie Dean-Starka przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i produkt hydrazonowy odsączono w postaci blado brązowego mikrokrystalicznego ciała stałego (7,3g, 85%). Temperatura topnienia 252-253°C.

Miałko zgnieciony hydrazon (8,5g, 30 mM) z powyższej próby dodano do roztworu estru polifosforowego sporządzonego z pięciotlenku fosforu (30g), chloroformu (30 cm3) i eteru etylowego (cm) ) mieszajcc razem przez 24 godziny. Nadmiar rozpuszczalników odparowano a pozostałość ogrzewano w temperaturze 60°C praea 45 minut. Po ochłodzeniu smolistą pozostałość przelano do wody (150 cm³) i chloroformu (40 cm³) i mieszaninę mieszano energicznie przez 10 minut. Ciemno zabarwione ciało stałe, które pozostało odebrano i zmieszano z krzemionką (6g), a następnie naniesiono na górę kolumny wypełnionej krzemionką (20g) i kolumnę eluowano octanem etylu. Z eluentu otrzymano blado żółty produkt. Wydajność: 2,0g, 27%. Temperatura topnienia >240°C.

'H NMR (CDCb) δ: 2,11 (3H, s), 3,50 (2H, s), 6,95-7,10 (2H, m), 7,33-7,50 (4H, m), 7,67 (1H, br, s).

Przykład XXIII. Wytwarzanie 5,10-dihydro-2-(N-etyloaImnoiindeno[1,2-b]indolu

Roztwór 5,10-aihydro-2-(N-acetyloamino)maeao[1,2-b]iaaolu (0,70g, 2,8 mM) w suchym tetrahyarofuraaie (50 cm3) w ochronnej atmosferze azotu, zadano wodorkiem litowo-glinowym (0,40g, 10,50 mM) w przeciągu 3 godzin i ewentualnie ochłodzono. Nadmiar reagenta zniszczono przez dodanie nasyconego roztworu winianu sodowo-potasowego (5 cm3) i fazę organiczną oddzielono. Pozostałą wodną zawiesinę wyekstrahowano tetrahydrofuranem (3x10 cm3) i ekstrakty oraz fazę organiczną połączono, przesączono przez bibułę przenoszenia fazy i odparowano. Dało to związek tytułowy w postaci blado żółtego ciała. Temperatura topnienia 225°C. Wydajność 0,47g, 71%.

*H NMR (CDCh) 8: 1,23 (3H, t, J =7,0 Hz), 3,09 (2H, q, J = 7,0 Hz), 3,59 (2H, s), 4,80 (1H, br, s), 6,56 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,87 (1H, s), 7,01 (2H, br.m), 7,32-7,48 (3H, br, m), 10,47 (1H, br, s).

Przykład XXIV. Wytwarzanie 5,10-dihyaro-2-(N,iN--^i^i^^lc^ί^I^ii^o)ii^c^^^<r[1,2-b]indolu

5,10-Dihydro-2-(N-acetylo-N-etyloamino)indeno[1,2-b]indol (0,5g, 1,7 mM) w suchym tetrahydrofuranie (80 cm³) w atmosferze azotu, traktowano wodorkiem glinowo-litowym (0,3g) w ciągu 1 godziny. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano następnie w temperaturze 50°C przez dalszą godzinę, ochłodzono i dodano nasycony winian sodowo-potasowy (5 οω^Γ). Warstwę rozpuszczalnika zdekantowano znad wodnej pozostałości i przemyto ją tetrzhydrofurznem (3 x 8 cm3). Połączoną fazę organiczną i popłuczyny przesączono przez bibułę praeaosaenia fazy i odparowano otrzymując żółte ciało stałe, które krystalizowano z 95% etanolu otrzymując

166 155 związek tytułowy (0,35g) w postaci blado-żółtych graniastosłupów. Temperatura topnienia 204-206°C.

Po chromatografii kolumnowej /krzemionka: octan etylu/benzyna 60-80°C temperatura topnienia związku wzrosła do 205-206°C (0,26g, 55%).

Przykład XXV. Wytwarzanie 5,10-Dihydro-6-metylo-8-metoksyindeno[1,2-b]indolu

i) Chlorowodorek 2-metylo-4-metoksyfenylohydrazyny (23,6g, 0,125 mola) dodano do roztworu octanu sodu (30,8g, 0,375 mola) w 650 ml wody. Mieszaninę mieszano aż do rozpuszczenia się całego materiału. Pozostały zabarwiony nierozpuszczalny materiał usunięto przez filtrację. Do pozostałego klarownego roztworu dodano 1-indanon (13,2g, 0,1 mola) rozpuszczony w 150 ml etanolu. Mieszaninę ogrzewano przez 15 minut na łaźni wodnej, a następnie pozostawiono do ochłodzenia się do temperatury pokojowej. Mieszano przez 30 minut w temperaturze otoczenia, a następnie ochłodzono na łaźni lodowej. Utworzone kryształy odsączono i przemyto zimną wodą. Rekrystalizacja z etanolu dała 14,0g (53%) 2-metylo-4metoksyfenylohydrazonu 1-indanonu o temperaturze topnienia 131°C.

ii) Mieszaninę 14,0g (0,053 mola) 2-metylo-4-metoksyfeny lohy drazon-1-indanonu w 300 ml etanolu ogrzano do temperatury 60°C, gdy większość stałego materiału uległa rozpuszczeniu. Wówczas dodano 120 ml etanolu nasyconego HCl i otrzymany roztwór mieszano następnie przez 15 minut w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie, a pozostałość następnie rozpuszczono w chlorku metylenu i przemyto 3-krotnie z 1 m roztworem wodorotlenku sodu i raz nasyconym roztworem chlorku sodu. Suszenie (MgSO4) i odparowanie dało 13,2g surowego produktu. Materiał ten oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym stosując jako eluent chlorek metylenu i otrzymano 8,98g (68%) oczekiwanego związku. Rekrystalizacja z heksanu/octanu etylu (9:1) dała 7.2 g czystego związku o temperaturze topnienia 181 °C.

‘H-NMR (CDCb) δ: 2,49 (3H, s), 3,67 (2H, s), 3,88 (3H, s), 6,68 (1H, s), 6,95 (1H, d), 7,16-7,25 (1H, dd), 7,3 (1H, t), 7,45 (1H. d), 7,5 (1H, d), 8,12 (1H, s).

Przykład XXVI. Wytwarzanie 5,10-Dihydro-8-metoksy-7,9-dimetyloindeno [ 1,2-b]indolu.

Mieszankę 3,17g (0,024 mola) 1-indanonu, 5,46g (0,0269 mola) chlorowodorku 3,5-dimetylo-4-metoksyfcnylohydrazyny, 50 ml kwasu octowego i 2,5 ml stężonego kwasu chlorowodorowego utrzymywano we wrzeniu przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną przelano do nadmiaru wodnego roztworu wodorotlenku sodu i otrzymano mieszaninę wyekstrahowano następnie eterem. Suszenie MgSO4 i odparowanie dało surowy produkt. Oczyszczanie przez połączoną rekrystalizację i chromatografię kolumnową dało 1,47g (23%) produktu.

*H NMR (CDCb) δ: 2,42 (3H, s), 2,61 (3H, s), 3,28 (3H, s), 3,85 (2H, s), 7,07 (1H, s),

7.19 (1H, dd), 7,32 (1H, dd), 7,43 (1H, d), 7,53 (1H, d), 8,1 (1H, s).

Przykład XXVII. Wytwarzanie 5,10-Dihy^^<^-^^-l^^<dI-ol^;^y^--^,,^^c^iimt^t^t^i⁽^^^^<^^^!^^<o[1,2b]indolu.

Związek ten otrzymano w małej ilości w syntezie według przykładu XXVI, ale może być również otrzymany przez demetylowanie 5,10-dihydro-8-metoksy-7,9-dimetyloindeno[1,2-blindolu otrzymanego w przykładzie XXVI analogicznego do przykładu XII.

Ή NMR (CDCl3) 8: 2,39 (3H, s), 2,57 (3H, s), 3,84 (2H, s), 4,37 (1H, s), 7,05 (1H, s),

7.19 (1H, dd), 7,32 (1H, dd), 7,44 (1H, d), 7,53 (1H, d), 8,04 (1H, s).

Przykład XXVIII. Wytwarzanie 5,10-Dihydro-6-izopropylideno[1,2-b]indolu

Mieszaninę 12,6g (0,096 mola) 1-indanonu, 19,7g (0,105 mola) chlorowodorku 2-izopropylofenylohydrazyny, 150 ml etanolu i 10 ml stężonego kwasu chlorowodorowego utrzymywano we wrzeniu przez 2 godziny. Rozpuszczalnik odparowano, a pozostałość zawieszono w zakwaszonej wodzie. Ekstrakcja eterem, suszenie (MgSO4) i odparowanie dały surowy produkt, który oczyszczano za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym stosując chlorek metylenu, lekką benzyną (2:8) jako eluent. Końcowe oczyszczenie uzyskano przez rekrystalizację z octanu etylu/benzyny niskowrzącej otrzymując 14,0g (59%) produktu.

‘H NMR (CDCb): 1,48 (6H, d), 3,37 (1H, septet), 3,77(2H, s), 4,37 (1H, s), 7,1-7,3 (3H, m), 7,37 (1H, dd), 7,5-7,6 (3H, m), 8,03 (1H, s).

Przykład XXIX. Wytwarzanie 5,10-dihydro-1,3,7,9-tetrametylo-2,8-dihydroksyindeno[l,2-b]indolu

i) 2,6-Dimetylo-4-nitroanizol

W kolbie okrągłodennej mieszano przez 30 minut 150 ml metanolu i 4,14g (180 mmola) (Na). Do kolby dodano 15 ml (240 mmola) metylku jodu i 20g (120 mmola) 2,6-dimetylo-4-nitrofenolu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin i następnie rozcieńczono eterem i przemyto trzy razy wodą. Warstwę organiczną wysuszono MgSO₄, a rozpuszczalnik odparowano. Otrzymano 18,9 (87%) surowego produktu.

ii) 3,5-Dimetylo-4-metoksyanilina

Mieszano 18,9g 2,6-dimetylo-4-nitroanizolu w 250 ml etanolu i lg (5%) Pd/C. Do przeprowadzenia redukcji zastosowano aparat Parr’a i ciśnienie 4’10²kPa. Reakcja przebiegała 2 godziny. Zawiesinę przesączono, a rozpuszczalnik odparowano. Wyodrębniono 15,4g (98%) surowego produktu.

iii) Chlorowodorek 2,6-dimetylo-4-hydrazynoanizolu

Do trójszyjnej kolby wprowadzono 150 ml kwasu solnego (stężonego), 15,09g (0,1 mola)

3,5-dimetylo-4-metoksyaniIiny. Mieszaninę ogrzano do 80°C do rozpuszczenia się aniliny. Kolbę ochłodzono do 0°C i wytrąciły się drobne kryształy chlorowodorku. W 70 ml wody rozpuszczono 7,0g (0,1 mola) NaNCh. Do kolby dodano powoli powyższy roztwór i w celu zapobieżenia rozkładowi jonu diazoniowego utrzymuje się temperaturę 0°C lub niższą. Roztwór w temperaturze 0°C mieszano przez 30 minut. Do kolby dodano ochłodzony roztwór 56,Og (0,25 mola) SnCl2:2H2O w 45 ml kwasu solnego (stężonego). Mieszanie kontynuowano aż kolba osiągnęła temperaturę pokojową. Mieszaninę zalkalizowano za pomocą NaOH aż do odczynu pH 13. Warstwę wodną wyekstrahowano trzy razy. Połączone warstwy organiczne wysuszono MgSO₄ i przesączono przez celit. Do roztworu zawierającego produkt dodano nasycony roztwór HCl (gazowy) w eterze i wytrącił się chlorowodorek hydrazyny. Kryształy [14,04g (69%)] wyodrębniono przez przesączenie.

i v) 5,10-Dihydro-1,3,7,9-tetrametylo-2,8-dimetoksyindeno[ 1,2-b]indol

Do kolby okrągłodennej wprowadzono 25 ml etanolu, 3,5g (20 mmola) 4,6-dimetylo-5metoksy-l-indanonu i 4,46g (22 mmola) chlorowodorku 2,6-dimetylo-4-hydrazynoanizolu. Do roztworu dodano kroplami 2 ml kwasu solnego (stężonego). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano przez 3 godziny w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Rozpuszczalnik odparowano, a pozostałość rozpuszczono w eterze etylowym i przemyto dwa razy roztworem NaOH (10%). Warstwy rozdzielono i roztwór eterowy wysuszono MgSO₄. Eter etylowy odparowano i wyodrębniono produkt [5,4g (84%)].

v) 5,10-Dihydro-1,3,7,9-tetrametylo-2,8-dihydroksyindeno[ 1,2-b]indol

Do kolby okrągłodennej wprowadzono 0,3g (0,9 mmola) 5,10-dihydro-1,3,7,9-tetrametylo-2,8-dimetoksyindeno[l,2-b]indolu i 3,0g chlorowodorku pirydyny. Kolbę ogrzano do 200°C przez 10 minut i ochłodzono do temperatury pokojowej. Mieszaninę rozpuszczono w dwuchlorometanie i NaHCOi (uwodn.). Produkt ekstrahowano eterem etylowym i warstwę organiczną wysuszono MgSO₄ i przesączono przez celit. Rozpuszczalnik odparowano. Surowy produkt chromatografowano stosując początkowo jako eluent układ eter etylowy - frakcja ropy naftowej wrząca w temperaturze 40-120°C. Przyrost proporcji eteru etylowego (60-40) dał oczekiwany produkt, który następnie poddano rekrystalizacji z układu aceton - frakcja ropy naftowej wrzące w temperaturze 40-120°C. Otrzymano 0,07g (wydajność 26%).

H NMR (Aceton-de): 2,27 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,31 (3H, s), 2,52 (3H, s), 3,65 (2H, s), 6,97 (1H, s), 7,12 (1H, s).

Przykład XXX. Wytwarzanie 5,6-dihydro-8,10-dimetylo-9-metoksyindeno[2,l-b]indolu

Do kolby okrągłodennej wprowadzono 30 ml kwasu octowego, 3g (14,8 mmola) 2,6-dwumetylo-4-hydrazynoanizolu, l,96g (14,8 mmola) 2-indanonu i 3 ml kwasu solnego (stężonego). Mieszaninę przez 1 godzinę ogrzewano o temperatuize wrzenia w warunkach powrotu skroplin i następnie podzielono między dwuchlorometan i wodny roztwór NaHCCb. Produkt wyekstrahowano eterem etylowym i warstwę organiczną przemyto trzy razy wodą, wysuszono MgSO₄ i

155 ozpuszczalaik odparowano. Chromatografia surowego produktu w eterze etylowym - frakcji ropy naftowej - o temperaturze wrzenia 40-120°C, 10-90, dała 0,5g (13%) produktu.

*H NMR (CDC13) 8: 2,42 (3H, s), 2,93 (3H, s), 3,69 (2H, s), 3,79 (3H, s), 7,09 (1H, dd), 7,31 (1H, dd), 7,42 (1H, d), 7,90 (1H, d), 8,11 (1H, s).

Przykład XXXI. Wytwarzanie 5,6-dihyaΓO-7-metylo-9-metoksyindeno[2,1-b]inaolu Mieszaninę 1,9g (0,01 mola) chlorowodorku 4-hydrazyno-3-metyloznizolu i 1,3 g (0,01 mola) 1-indanonu w 25 ml kwasu octowego ogrzewano w atmosferze argonu, w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin przez 6 godzin. Po rozcieńczeniu wodą otrzymaną mieszaninę wyekstrahowano trzy razy chlorkiem metylenu. Połączone warstwy organiczne przemyto dwa razy roztworem NaOH (IM), wysuszono (Na2SO4), potraktowano węglem aktywnym i odparowano, uzyskano surowy produkt. Oczyszczanie na krzemionce z zastosowaniem chlorku metylenu jako eluenta dało 0,85g (34%) produktu, o temperaturze topnienia 208°C.

1tf155

166 155

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 1,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania nowych związków indenoindolowych o ogólnym wzorze 1A lub 1B, w którym R oznacza atom wodoru lub niższą grupę alkilową, R¹ i R² niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru lub niższą grupę alkilową, R³, R⁴ i R⁶ niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, atom chlorowca lub niższą grupę alkilową, R⁵ oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę hydroksylową, niższą grupę alkilową, niższą grupę alkoksylową, niższą grupę jedno- lub dwualkiloaminową, NH2 lub NRⁿCOR¹², R⁷, R⁸, R⁹ i R^w niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, grupę hydroksylową, niższą grupę alkilową, niższą grupę alkoksylową, niższą grupę jedno- lub dwualkiloaminową, NH2 lub NRⁿCOR¹², Rⁿ oznczaa atom wooorulub niższą grupę alkilową, R¹² oznacza niższą grupę alkilową z tym, że (i) gdy we wzorze 1B R oznacza atom wodoru lub metyl to wówczas co najmniej jeden z symboli Ri do R¹⁰ ma z wyjątkiem atomu wodoru, wyżej podane znaczenie, (ii) gdy we wzorze 1A R oznacza atom wodoru, grupę metylową lub neopentylową, to wówczas co najmniej jeden z symboli R1 do R10 ma z wyjątkiem atomu wodoru wyżej podane znaczenie, (iii) gdy we wzorze 1A R, R1 R, i R^woznaczają atom wodoru, a R7i R⁹ oznaczają niższą grupę alkilową oraz R³, R4, r5 i r6 oznaczają atom wodoru lub niższą grupę alkilową lub r5 oznacza grupę hydroksylową lub niższą grupę alkoksylową, to wówczas R* ma z wyjątkiem grupy hydroksylowej lub metoksylowej wyżej podane znaczenie, (iv) ddy we wzoree 1A Ro onnazzaatom chtem, to wówzaas c o najmniej jednn z symboli R¹ do R^ ma z wyjątkiem atomu wodoru wyżej podane znaczenie, (v) gdy we wzorze 1A R⁹ oznacza grupę etylową, ioσpropdloóą, metoksylową lub etoksylową, to wówczas co najmniej jeden z symboli R do R⁸ lub R ¹⁰ ma z wyjątkiem atomu wodoru, wyżej podane znaczenie, (vi) gdy we wzorze 1A r9 oznacza grupę metylową lub etylową, to wówczas r5 ma z wyjątkiem grupy metylowej wyżej podane znaczenie, (vii) gdy we wzorze 1A r9 oznacza grupę metoksylową lub etoksylową, to wówczas r3 i r6 mają z wyjątkiem jednocześnie grupy metylowej wyżej podane znaczenie, (viii) gdy we wzorze 1A R* oznacza grupę metylową, to wówczas r3 i R^mają z wyjątkiem jednocześnie grupy metylowej wyżej podane znaczenie lub co najmniej jeden z symboli R do R7^ r9 lub R10 ma z wyjątkiem atomu wodoru wyżej podane znaczenie, (ix) gdy we wzorze 1A r5 oznacza atom bromu, grupę metylową, metoksylową lub etoksylową, to wówczas co najmniej jeden z symboli R do R4 R^T’ do R^ro ma z wyjątkiem atomu wodoru wyżej podane znaczenie, lub soli takich związków, znamienny tym, że fenylohydrazynę o wzorze 2, w którym r3, r4, r5 i r6 mają wyżej podane znaczenie poddaje się reakcji izdclizacji Fischera z 1-indanozem o wzorze 3 lub z 2-indanonem o wzorze 4, w którym R1 R,, r7, R⁸, r9 i R¹⁰ mają wyżej podane znaczenie i ewentualnie otrzymany związek o wzorze 1A lub 1B, w którym R oznacza atom wodoru N-alkiluje się za pomocą R-halogenku lub R-siarczanu, w którym R oznacza niższą grupę alkilową i ewentualnie związek o wzorze 1A lub 1B zawierający grupę alkoksylową dealkiluje się z wytworzeniem CydrcksypoaCodnej związku o wzorze 1A lub 1B albo N-nadlcamizową pochodną związku o wzorze 1A lub 1B redukuje się znanymi sposobami z wytworzeniem pochodnej N-alkilonmizcóej i ewentualnie związki o wzorze 1A lub 1B przekształca się w sól.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 3 lub 4, w którym R^f i R2 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru lub niższą grupę alkilową, r7, r9 i r’0 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, grupę hydroksylową, niższą grupę alkilową, niższą grupę alkoksylową, niższą grupę jedno- lub eóualkiloamizową, NH2, lub nR^hCOR, r8 oznacza niższą grupę jedno- lub dwualkilcamizcwą, korzystnie grupę etylo- lub dwuetyloaminową, R^u oznacza atom wodoru lub niższą grupę alkilową, a Rⁿ oznacza niższą grupę alkilową.
3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 3 lub 4, w którym r1 i R² niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru lub niższą grupę alkilową, r7, r9 i Rniezależzie od siebie oznaczają atom wodoru, grupę hydroksylową, niższą grupę alkilową,

166 155 niższą grupę alkoksylową, niższą grupę jedno- lub dwualkiloaminową, NH2 lub NR ⁿCOR¹², R⁸oznacza grupę o wzorze NR¹ ^OR¹², korzystnie NH-acetyl, R¹¹ oznacza atom wodoru lub niższą alkilową, a R^K oznacza niższą grupę alkilową.
4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 2, w którym R³, R⁴ i R⁶ niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, atom chlorowca lub niższą grupę alkilową i R⁵ oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową, atom chlorowca, niższą grupę alkilową, niższą grupę alkoksylową, niższą grupę jedno- lub dwualkiloaminową, NH2 lub NR^UCOR¹², przy czym co najmniej jeden z symboli R³ i r5 oznacza niższą grupę alkilową, korzystnie metyl, Rⁿ oznacza atom wodoru lub niższą grupę alkilową, a r12 oznacza niższą grupę alkilową.
5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 2, w którym r3, R⁴ i R6 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, atom chlorowca lub niższą grupę alkilową i r5 oznacza niższą grupę alkoksylową, korzystnie metoksyl.