RU2004109815A

RU2004109815A - Пирролопиримидины в качестве средств ингибирования цистеинпротеаз

Info

Publication number: RU2004109815A
Application number: RU2004109815/04A
Authority: RU
Inventors: Клаудиа БЕТШАРТ (CH); Клаудиа Бетшарт; ХАЯКАВА, (Кенджи (JP); ХАЯКАВА, (Кенджи; Осаму ИРИЕ (JP); Осаму Ирие; Юничи САКАКИ (JP); Юничи Сакаки; Генджи ИВАСАКИ (JP); Генджи ИВАСАКИ; Рене ЛАТТМАНН (CH); Рене ЛАТТМАНН; Мартин МИССБАХ (CH); Мартин МИССБАХ; Наоки ТЕНО (JP); Наоки ТЕНО
Original assignee: Новартис АГ (CH); Новартис Аг
Priority date: 2001-08-30
Filing date: 2002-08-29
Publication date: 2005-10-20
Also published as: CA2458684C; IL160367A0; PT1423391E; KR100695845B1; AR036374A1; MY157368A; HUP0401301A2; NO328890B1; NZ531343A; PL368280A1; GB0121033D0; AU2002333760B2; JP4629334B2; HUP0401301A3; ZA200401042B; IL160367A; IL198643A; WO2003020721A1; EP1423391B8; US20050054851A1

Claims

1. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль или сложный эфир

в которой R обозначает Н, -R2, -OR2 или NR1R2,

где R1 обозначает Н, (низш.)алкил или С₃-С₁₀циклоалкил, а

R2 обозначает (низш.)алкил или С₃-С₁₀циклоалкил и где R1 и R2 каждый независимо необязательно замещен атомом галогена, гидроксилом, (низш.)алкокси, CN, NO₂ или необязательно моно- или ди(низш.)алкилзамещенной аминогруппой;

Х обозначает =N- или =C(Z)-,

где Z обозначает Н, -C(O)-NR3R4, -NH-C(O)-R3, -CH₂-NH-C(O)-R3, -C(O)-R3, -S(O)-R3, -S(O)₂-R3, -CH₂-C(O)-R3, -CH₂-NR3R4, -R4, -C≡C-CH₂-R5, N-гетероциклил, N-гетероциклилкарбонил или -C(P)=C(Q)-R4,

где Р и Q каждый независимо обозначает Н, (низш.)алкил или арил,

R3 обозначает арил, арил(низш.)алкил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₃-С₁₀циклоалкил(низш.)алкил, гетероциклил или гетероциклил(низш.)алкил,

R4 обозначает Н, арил, арил(низш.)алкил, арил(низш.)алкенил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₃-С₁₀циклоалкил(низш.)алкил, гетероциклил или гетероциклил(низш.)алкил или

где R3 и R4 совместно с атомом азота, с которым они связаны, образуют N-гетероциклильную группу,

в которой N-гетероциклил представляет собой насыщенный, частично ненасыщенный или ароматический азотсодержащий гетероциклический остаток, присоединенный посредством своего атома азота, содержащий от 3 до 8 кольцевых атомов, необязательно дополнительно содержащий 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, NR6, О, S, S(O) и S(O)₂, где R6 обозначает Н или необязательно замещенные (низш.)алкил, карбокси, ацил (включая как (низш.)алкилацил, например формил, ацетил или пропионил, так и арилацил, например бензоил), амидный радикал, арил, S(O) и S(O)₂, где N-гетероциклил необязательно конденсирован с образованием бициклической структуры, например с бензольным или пиридиновым кольцом, и где N-гетероциклил необязательно связан в спироструктуре с 3-8-членным циклоалкилом или гетероциклическим кольцом, где это гетероциклическое кольцо включает от 3 до 10 кольцевых членов и содержит от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, NR6, О, S, S(O) и S(O)₂, где R6 является представленной выше группой, и

где гетероциклил представляет собой кольцо, включающее от 3 до 10 кольцевых членов и содержащее от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, NR6, О, S, S(O) и S(O)₂, где R6 обозначает представленную выше группу, и где каждый из R3 и R4 независимо необязательно замещен одной или несколькими группами, например 1-3 группами, выбранными из гало, гидроксила, оксогруппы, (низш.)алкокси, CN и NO₂, или необязательно замещенных необязательно моно- или ди(низш.)алкилзамещенных аминогрупп, арилом, арил(низш.)алкила, N-гетероциклила или N-гетероциклил(низш.)алкила (где необязательные заместители включают от 1 до 3 заместителей, выбранных из гало, гидроксила, (низш.)алкокси, CN, NO₂ и необязательно моно- и ди(низш.)алкилзамещенных аминогрупп), и

где R5 обозначает арил, арил(низш.)алкил, арилокси, ароил или N-гетероциклил, как указанный выше, и

где R5 необязательно замещен группой R7, которая представлена от 1 до 5 заместителями, выбранными из гало, гидроксила, CN, NO₂ и оксогруппы, или необязательно замещенных (низш.)алкокси, (низш.)алкила, арила, арилокси, ароила, (низш.)алкилсульфонила, арилсульфонила, необязательно моно- или ди(низш.)алкилзамещенных аминогрупп, N-гетероциклила или N-гетероциклил(низш.)алкила (где N-гетероциклил является представленной выше группой), и

где R7 необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из гало, гидроксила, необязательно моно- или ди(низш.)алкилзамещенной аминогруппы, (низш.)алкилкарбонила, (низш.)алкокси и (низш.)алкиламидной группы;

R13 обозначает (низш.)алкил, С₃-С₁₀циклоалкила или С₃-С₁₀циклоалкил(низш.)алкил, каждый из которых независимо необязательно замещен атомом галогена, гидроксилом, CN, NO₂ или необязательно моно- или ди(низш.)алкилзамещенной аминогруппой; а

R14 обозначает Н или необязательно замещенные арил, арил-W-, арил(низш.)алкил-W-, С₃-С₁₀циклоалкил, С₃-С₁₀циклоалкил-W-, N-гетероциклил, N-гетероциклил-W- (где N-гетероциклил является представленной выше группой), фталимид, гидантоин, оксазолидинон или 2,6-диоксопиперазин, где -W- обозначает -О-, -С(O)-, -NH(R6)-, -NH(R6)-C(O)-, -NH(R6)-C(O)-O-, (где R6 является представленной выше группой), -S(O)-, -S(O)₂- или -S-,

где R14 необязательно замещен группой R18, которая представлена от 1 до 10 заместителями, выбранными из гало, гидроксила, CN, NO₂, оксо-, амидной групп, карбонила, сульфонамидной группы и (низш.)алкилдиоксиметилена, или необязательно замещенных (низш.)алкокси, (низш.)алкила, (низш.)алкенила, (низш.)алкинила, (низш.)алкоксикарбонила, необязательно моно- или ди(низш.)алкилзамещенных аминогрупп, арила, арил(низш.)алкила, арил(низш.)алкенила, арилокси, ароила, (низш.)алкилсульфонила, арилсульфонила, N-гетероциклила, N-гетероциклил(низш.)алкила (где N-гетероциклил является представленной выше группой) или гетероциклила, или R14, включающий арил, содержит арил, конденсированный с гетероатомсодержащим кольцом, и

где R18 необязательно замещен группой R19, которая представлена от 1 до 4 заместителями, выбранными из гало, гидроксила, CN, NO₂ и оксогруппы, или необязательно замещенных (низш.)алкокси, (низш.)алкила, (низш.)алкокси(низш.)алкила, С₃-С₁₀циклоалкила, (низш.)алкоксикарбонила, гало(низш.)алкила, необязательно моно- или ди(низш.)алкилзамещенных аминогрупп, арила, арилокси, ароила (например, бензоила), ацила (например, (низш.)алкилкарбонила), (низш.)алкилсульфонила, арилсульфонила, N-гетероциклила или N-гетероциклил(низш.)алкила (где N-гетероциклил обозначает представленную выше группу),

где R19 необязательно замещен 1-4 заместителями, выбранными из гало, гидроксила, CN, NO₂, оксо-, необязательно моно- или ди(низш.)алкилзамещенной аминогруппы, (низш.)алкила и (низш.)алкокси.

2. Соединение по п.1 формулы II или его фармацевтически приемлемая соль или сложный эфир

в которой R13 и R14 имеют значения, указанные в п.1.

3. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль или сложный эфир, выбранный из любого одного из примеров с 2 по 10.

4. Соединение по п.1 для применения в качестве фармацевтического препарата.

5. Фармацевтическая композиция, включающая в качестве действующего компонента соединение по п.1.

6. Способ лечения пациента, подверженного или чувствительного к заболеванию или болезненному состоянию, при котором участвует катепсин К, включающий введение пациенту эффективного количества соединения по п.1.

7. Применение соединения по п.1 при приготовлении лекарственного средства для терапевтического или профилактического лечения болезни или болезненного состояния, при котором участвует катепсин К.

8. Способ получения соединения формулы I или его соли или сложного эфира, который включает

I) для получения соединений формулы V' или их фармацевтически приемлемых солей или сложных эфиров

где R13 имеет вышеуказанные значения, a R14' имеет значения, указанные выше для R14, за исключением того, что R14' не является необязательно замещенным карбоциклическим арилом, реакцию сочетания галоидсодержащего предшественника формулы XI

где R13 имеет вышеуказанные значения, а Гало в предпочтительном варианте обозначает атом брома, с содержащим R14' предшественником;

II) для получения соединений формулы V" или их фармацевтически приемлемых солей или сложных эфиров

где R13 имеет вышеуказанные значения, а R14" обозначает необязательно замещенные карбоциклический арил или азол, циклизацию соответствующего карбоциклического арил-1-проп-2-ина или азол-1-проп-2-ина формулы XII с 5-галопиримидин-2-карбонитрильным предшественником формулы XIII

где Гало в предпочтительном варианте обозначает Br, a R13 и R14" имеют указанные выше значения; с последующим, если необходимо, превращением полученного продукта в другое соединение формулы I или в его соль или сложный эфир.