KR20040029123A - 시스테인 프로테아제 억제제로서의 피롤로 피리미딘 - Google Patents

시스테인 프로테아제 억제제로서의 피롤로 피리미딘 Download PDF

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KR20040029123A KR10-2004-7003048A KR20047003048A KR20040029123A KR 20040029123 A KR20040029123 A KR 20040029123A KR 20047003048 A KR20047003048 A KR 20047003048A KR 20040029123 A KR20040029123 A KR 20040029123A
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Abstract

본 발명은 카텝신 K의 억제제이며, 카텝신 K가 관련되는 질환 및 의료 상태 (예를 들어, 염증, 류마티스 관절염, 골관절염, 골다공증, 종양)의 치료의 제약적인 용도를 갖는 하기 화학식 Ⅰ의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 에스테르를 제공한다.
<화학식 Ⅰ>
식중, 기호는 정의된 바와 같은 의미를 갖는다.

Description

시스테인 프로테아제 억제제로서의 피롤로 피리미딘{Pyrrolo Pyrimidines as Agents for the Inhibition of Cystein Proteases}
본 발명은 시스테인 프로테아제 억제제, 특히 피롤로 피리미딘 니트릴 카텝신 K 억제제, 및 카텝신 K가 관련되는 질환 또는 의료 상태의 치료 또는 예방을 위한 그의 제약적인 용도에 관한 것이다.
카텝신 K는 카텝신 B, K, L 및 S와 같은 리소좀 시스테인 카텝신 효소 계열의 하나로 염증, 류마티스 관절염, 골관절염, 골다공증, 종양 (특히 종양 침입 또는 종양 전이), 관상질환, 죽상경화증 (죽상판 파열 및 불안정화 포함), 자가면역 질환, 호흡기 질환, 전염성 질환 및 면역성 매개 질환 (이식 거부 포함)을 포함한 다양한 질병과 관련이 있다.
따라서 본 발명은 하기 화학식 Ⅰ의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 에스테르를 제공한다.
식중,
R은 H, -R2, -OR2 또는 NR1R2이고,
R1은 H, 저급 알킬 또는 C3내지 C10시클로알킬이고,
R2는 저급 알킬 또는 C3내지 C10시클로알킬이고,
R1 및 R2는 독립적으로 할로, 히드록시, 저급 알콕시, CN, NO2, 또는 임의로 모노- 또는 디-저급 알킬 치환된 아미노로 임의로 치환되고;
X는 =N- 또는 =C(Z)-이고,
Z는 H, -C(O)-NR3R4, -NH-C(O)-R3, -CH2-NH-C(O)-R3, -C(O)-R3, -S(O)-R3, -S(O)2-R3, -CH2-C(O)-R3, -CH2-NR3R4, -R4, -C≡C-CH2-R5, N-헤테로시클릴, N-헤테로시클릴-카르보닐, 또는 -C(P)=C(Q)-R4이고,
이때,
P 및 Q는 독립적으로 H, 저급 알킬 또는 아릴이고,
R3은 아릴, 아릴-저급 알킬, C3내지 C10시클로알킬, C3내지 C10시클로알킬-저급 알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-저급 알킬이고,
R4는 H, 아릴, 아릴-저급 알킬, 아릴-저급-알케닐, C3내지 C10시클로알킬, C3내지 C10시클로알킬-저급 알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-저급 알킬이거나,
R3 및 R4는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 N-헤테로시클릴 기를 형성하고,
N-헤테로시클릴은 N, NR6, O, S, S(O) 및 S(O)2로부터 선택되는 추가의 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 3 내지 8개의 고리 원자를 갖는, 그의 질소 원자를 통해 결합된 포화, 부분 불포화 또는 방향족 질소 함유 헤테로시클릭 잔기를 나타내고, R6는 H 또는 임의로 치환된, 저급 알킬, 카르복시, 아실 (포르밀, 아세틸 또는 프로피오닐과 같은 저급 알킬 아실, 또는 벤조일과 같은 아릴 아실 둘 다를 포함), 아미도, 아릴, S(O) 또는 S(O)2이고, N-헤테로시클릴은 예를 들어, 벤젠 또는 피리딘 고리와 이중고리 구조로 임의로 융합되고, 3 내지 8원 시클로알킬, 또는 3 내지 10개의 고리원을 가지며, N, NR6, O, S, S(O) 및 S(O)2(식중, R6는 상기에서 정의된 바와 같다)로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클릭 고리와 스피로 구조로 임의로 연결되고,
헤테로시클릴은 3 내지 10개의 고리 원을 가지고 N, NR6, O, S, S(O) 및 S(O)2(R6는 상기에서 정의된 바와 같다)로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 고리를 나타내고,
R3 및 R4는 독립적으로 예를 들어 할로, 히드록시, 옥소, 저급 알콕시, CN 및 NO2로부터 선택된 1 내지 3개의 기와 같은 하나 이상의 기로 임의로 치환되거나, 임의로 치환된, 임의로 모노 또는 디-저급 알킬 치환된 아미노, 아릴, 아릴-저급 알킬, N-헤테로시클릴 또는 N-헤테로시클릴-저급 알킬 (이때, 임의의 치환은 할로, 히드록시, 저급 알콕시, CN, NO2, 및 임의로 모노- 또는 디-저급 알킬 치환된 아미노로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체를 포함한다)이고,
R5는 상기에서 정의된 바와 같은 아릴, 아릴-저급 알킬, 아릴옥시, 아로일 또는 N-헤테로시클릴이고,
R5는 할로, 히드록시, CN, NO2및 옥소로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체를 나타내는 R7로 임의로 치환되거나, 또는 임의로 치환된, 저급-알콕시, 저급-알킬, 아릴, 아릴옥시, 아로일, 저급-알킬술포닐, 아릴술포닐, 임의로 모노- 또는 디-저급 알킬 치환된 아미노, N-헤테로시클릴, 또는 N-헤테로시클릴-저급 알킬 (이때, N-헤테로시클릴은 상기에서 정의된 바와 같다)이고,
R7는 할로, 히드록시, 임의로 모노- 또는 디-저급-알킬 치환된 아미노, 저급-알킬 카르보닐, 저급-알콕시 및 저급-알킬아미도로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고,
R13은 저급 알킬, C3내지 C10시클로알킬 또는 C3내지 C10시클로알킬-저급 알킬이고 이들 모두는 독립적으로 할로, 히드록시, CN, NO2또는 임의로 모노- 또는 디-저급 알킬-치환된 아미노로 임의로 치환되고;
R14는 H 또는 임의로 치환된, 아릴, 아릴-W-, 아릴-저급 알킬-W-, C3내지 C10시클로알킬, C3내지 C10시클로알킬-W-, N-헤테로시클릴 또는 N-헤테로시클릴-W- (이때, N-헤테로시클릴은 상기에 정의된 바와 같다), 프탈이미드, 히단토인, 옥사졸리디논, 또는 2,6-디옥소-피페라진이고,
-W-는 -O-, -C(O)-, -NH(R6)-, -NH(R6)-C(O)-, -NH(R6)-C(O)-O-, (이때, R6는 상기에서 정의된 바와 같다), -S(O)-, -S(O)2- 또는 -S-이고,
R14는 할로, 히드록시, CN, NO2, 옥소, 아미도, 카르보닐, 술폰아미도 또는 저급-알킬디옥시메틸렌로부터 선택된 1 내지 10개의 치환체를 나타내는 R18로 임의로 치환되거나, 또는 임의로 치환된, 저급-알콕시, 저급 알킬, 저급-알케닐, 저급 알키닐, 저급 알콕시 카르보닐, 임의로 모노- 또는 디-저급 알킬 치환된 아미노, 아릴, 아릴-저급 알킬, 아릴-저급 알케닐, 아릴옥시, 아로일, 저급-알킬술포닐, 아릴술포닐, N-헤테로시클릴, N-헤테로시클릴-저급 알킬 (이때, N-헤테로시클릴은 상기에서 정의된 바와 같다), 헤테로시클릴이거나, 또는 아릴을 포함하는 R14는 헤테로원자 함유 고리와 융합된 아릴을 갖고,
R18은 할로, 히드록시, CN, NO2및 옥소로부터 선택된 1 내지 4개의 치환체를 나타내는 R19로 임의로 치환되거나, 또는 임의로 치환된, 저급-알콕시, 저급-알킬, 저급-알콕시-저급-알킬, C3내지 C10시클로알킬, 저급-알콕시 카르보닐, 할로-저급 알킬, 임의로 모노- 또는 디-저급 알킬 치환된 아미노, 아릴, 아릴옥시, 아로일 (예, 벤조일), 아실 (예, 저급-알킬 카르보닐), 저급 알킬술포닐, 아릴술포닐 또는 N-헤테로시클릴, 또는 N-헤테로시클릴-저급 알킬 (이때, N-헤테로시클릴은 상기에서 정의된 바와 같다)이고,
R19는 할로, 히드록시, CN, NO2, 옥소, 임의로 모노- 또는 디-저급 알킬 치환된 아미노, 저급-알킬 및 저급-알콕시로부터 선택된 1 내지 4개의 치환체로 임의로 치환된다.
상기 또는 본 명세서에서, 하기 용어는 다음의 의미를 갖는다.
할로 또는 할로겐은 I, Br, Cl 또는 F를 나타낸다.
유기 라디칼 또는 화합물과 관련하여 상기 및 이하에서 언급되는 용어 "저급"은 각각 7개 이하의, 바람직하게는 5개 이하, 유리하게는 1, 2, 또는 3개의 탄소 원자를 갖는 분지형 또는 비분지형을 나타낸다.
저급 알킬 기는 분지형 또는 비분지형이고 1 내지 7개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유한다. 저급 알킬은 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필, 이소부틸, 3차 부틸 또는 네오펜틸 (2,2-디메틸프로필)을 나타낸다.
할로-치환된 저급 알킬은 6개 이하의 할로 원자로 치환된 C1내지 C7저급 알킬이다.
저급 알콕시 기는 분지형 또는 비분지형이고 1 내지 7개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유한다. 저급 알콕시는 예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 이소프로폭시, 이소부톡시 또는 3차 부톡시를 나타낸다.
저급 알켄, 알케닐 또는 알케닐옥시 기는 분지형 또는 비분지형이고 2 내지 7개의 탄소 원자, 바람직하게는 2 내지 4개의 탄소 원자를 함유하고, 1개 이상의탄소-탄소 이중 결합을 함유한다. 저급 알켄, 저급 알케닐 또는 저급 알케닐옥시는 예를 들어, 비닐, 프로프-1-에닐, 알릴, 부테닐, 이소프로페닐 또는 이소부테닐, 또는 옥시 등가물을 나타낸다.
저급 알킨, 알키닐 또는 알키닐옥시 기는 분지형 또는 비분지형이고 2 내지 7개의 탄소 원자, 바람직하게는 2 내지 4개의 탄소 원자를 함유하며, 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유한다. 저급 알킨 또는 알키닐은, 예를 들어, 에티닐, 프로프-1-이닐, 프로파르길, 부티닐, 이소프로피닐 또는 이소부티닐 및 그의 옥시 등가물을 나타낸다.
본 명세서에서, 산소 함유 치환체, 예를 들어. 알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 카르보닐 등은 그의 황 함유 동족체, 예를 들어, 티오알콕시, 티오알케닐옥시, 티오알키닐옥시, 티오카르보닐, 술폰, 술폭시드 등을 포함한다.
아릴은 카르보시클릭 아릴 또는 헤테로시클릭 아릴을 나타낸다.
카르보시클릭 아릴은 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 아릴, 예를 들어 페닐 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 아릴, 히드록시, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 저급 알킬렌디옥시 및 옥시-C2-C3-알킬렌, 및 예를 들어 실시예에 기재된 바와 같은 다른 치환체로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 라디칼로 1 치환, 2 치환 또는 3 치환된 페닐; 또는 1- 또는 2-나프틸; 또는 1- 또는 2-페난트레닐을 나타낸다. 저급 알킬렌디옥시는 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시와 같은 페닐의 2개의 인근 탄소 원자에 부착된 2 가의 치환체이다. 옥시-C2-C3-알킬렌은 또한 옥시에틸렌 또는 옥시프로필렌과 같은 페닐의 2개의 인근 탄소 원자에 부착된 2 가의 치환체이다. 옥시-C2-C3-알킬렌-페닐의 예를 들어 2,3-디히드로벤조푸란-5-일이 있다.
카르보시클릭 아릴로서 바람직한 것은 나프틸, 페닐, 또는, 실시예에 기재된 바와 같이 임의로 치환된, 예를 들어, 저급 알콕시, 페닐, 할로겐, 저급 알킬 또는 트리플루오로메틸로 1 치환 또는 2 치환된 페닐이다.
헤테로시클릭 아릴은 모노 시클릭 또는 비시클릭 헤테로아릴, 예를 들어, 피리딜, 인돌릴, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 벤조피라닐, 벤조티오피라닐, 푸라닐, 피롤릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티에닐, 또는 치환된 특히 상기에서 정의된 바와 같이 1 치환 또는 2 치환된 임의의 상기 라디칼을 나타낸다.
바람직하게는, 헤테로시클릭 아릴은 피리딜, 인돌릴, 퀴놀리닐, 피롤릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티에닐, 또는 치환된, 특히 상기에서 정의된 바와 같이 특히 1 치환 또는 2 치환된 임의의 상기 라디칼을 나타낸다.
시클로알킬은 3 내지 10개의 고리 탄소를 포함하는 저급 알킬로 임의로 치환된 포화 시클릭 탄화수소를 나타내고, 유리하게 저급 알킬로 임의로 치환된 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 시클로옥틸이다.
N-헤테로시클릴은 상기에서 정의된 바와 같다. 바람직한 N-헤테로시클릭 치환체는 임의로 치환된 피롤리딘, 피롤, 디아졸, 트리아졸, 테트라졸, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸, 피리딘, 피리미딘, 트리아진, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 프탈이미드, 히단토인, 옥사졸리디논 또는 2,6-디옥소-피페라진이고, 예를 들어, 하기 실시예에 기재되어 있다.
바람직하게는 R은 H이다.
따라서, 바람직한 실시양태에서 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 에스테르를 제공한다.
식중, R13 및 R14는 상기에서 정의된 바와 같다.
바람직하게는 R13은 저급 알킬, 예를 들어 직쇄 또는 보다 바람직하게는 분지쇄 C1내지 C6알킬, 예를 들어 특히 2-에틸부틸, 이소부틸, 또는 2,2-디메틸프로필; 또는 C3내지 C6시클로알킬, 특히 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 시클로헥실; 또는 C3내지 C6시클로알킬-저급 알킬, 예를 들어 C3내지 C6시클로알킬메틸이다.
바람직하게는 R14는 임의로 치환된 기 (아릴, 아릴-W-, 아릴-저급 알킬-W-, C3내지 C10시클로알킬, C3내지 C6시클로알킬-W- 또는 N-헤테로시클릴 또는 N-헤테로시클릴-W- (이때, N-헤테로시클릴은 상기에서 정의된 바와 같다), 프탈이미드, 히단토인, 옥살졸리디논, 또는 2,6-디옥소-피페라진이다.
-W-는 바람직하게는 -O-, -NH(R27)-, (이때, R27은 H 또는 저급 알킬이다), -S- 또는 -S(O)2-이다.
아릴옥시로서 R14는 바람직하게는 임의로 치환된 페녹시, 메틸렌디옥시페녹시, 3,4(2-옥사-1,3-이미다조)페녹시, 3,4(2-옥소-1-티오-3-디히드로푸란)페녹시, 피리딜옥시, 피라지닐옥시, 벤조피라지닐옥시, 퀴나졸리닐옥시 또는 피리미디닐옥시이다.
아릴옥시로서 R14는 바람직하게는 할로, 히드록시, 저급 알킬, N-헤테로시클릴-저급 알킬 및 트리플루오로메틸로 임의로 치환된다.
아릴옥시로서 R14의 예로는 피리딘-4-일옥시, 6-클로로피리딘-3-일옥시, 6-메틸피리딘-3-일옥시, 3-클로로피리딘-4-일옥시, 2-클로로피리딘-4-일옥시, 피리딘-3-일옥시, 3-메틸피리딘-4-일옥시, 2-히드록시피리딘-4-일옥시, 5-클로로피리딘-3-일옥시, 4-이미다졸메틸-피리딘-3-일옥시, 6-히드록시피리다진-3-일옥시, 6-메톡시피리다진-3-일옥시, 2-디플루오로메틸피리딘-4-일옥시, 2-트리플루오로메틸피리딘-4-일옥시, 3,4(2-옥사-1,3-이미다조)페녹시, 3,4-메틸렌디옥시-페녹시, 3-트리플루오로메틸페녹시, 3,4(2-옥소-1-티오-3-디히드로푸란)페녹시, 3-클로로-퀴놀린-6-일옥시, 4-(4-아세틸-피페라진-1-일)페녹시, 4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페녹시, 4,5-벤조-2-메틸-피리미딘-4-일옥시, 6-클로로-피리미딘-4-일옥시, 6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리미딘-4-일옥시 및 6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-일옥시이다.
아릴-저급 알콕시로서 R14의 예로는, 피리디닐-저급 알킬, 피리딘-4-일메톡시가 있다.
아릴아민으로서 R14는 바람직하게는 임의로 치환된, 페닐아미노, 피리딜아미노 또는 피리미디닐아미노이다.
아릴아민으로서 R14는 바람직하게는 할로, 저급 알킬 또는 저급 알콕시로 임의로 치환된다
N-헤테로시클릴-저급 알킬아민으로서 R14의 예로는, 피페리딜-저급 알킬, 피페리딜에틸아미노이다.
아릴카르보닐아미노로서 R14의 예로는, 벤즈아미드, 4-플루오로벤즈아미드이다.
아릴아민, N-헤테로시클릴-저급 알킬아민 및 아릴카르보닐 아미노로서 R14의 예로는, (4-클로로페닐)-메틸-아미노, 6-클로로피리딘-3-일아미노, 6-메톡시피리딘-3-일아미노, 5-메틸피리딘-4-일아미노, 피페리딘-1-일아미노, 4-클로로피리미딘-2-일아미노 또는 4-플루오로벤즈아미도이다.
아릴술파닐로서 R14의 예로는, 바람직하게는 임의로 치환된, 페닐, 피리디닐, 트리아졸릴 또는 티오이미다졸릴, 피리딘-2-일, 피리딘-4-일, 트리아졸-3-일 또는 티오이미다졸-2-일이다.
시클로알킬술파닐로서 R14의 예로는, 바람직하게는 임의로 치환된 C3-C6시클로알킬, 시클로펜틸술파닐 또는 시클로헥실술파닐이다.
시클로알킬술포닐로서 R14의 예로는, 바람직하게는 임의로 치환된 C3내지 C6시클로알킬, 시클로펜틸술포닐 또는 시클로헥실술포닐이다.
N-헤테로시클릴으로서 R14는 바람직하게는 임의로 치환된, 방향족 N-헤테로시클릴 또는 지방족 N-헤테로시클릴 (여기서 N-헤테로시클릴은 상기에서 정의된 바와 같다)이다.
방향족 N-헤테로시클릴으로서 R14는 바람직하게는 임의로 치환된, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 트리아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 디히드로술폰아졸릴, 벤즈-디히드로술폰아졸릴 또는 테트라졸릴)이다.
방향족 N-헤테로시클릴으로서 R14는 바람직하게는 할로, 저급 알킬, 시아노, 니트로, 아릴 (예, 페닐, 피리디닐 또는 피리미디닐), 아미노 아릴 (예, 페닐, 피리디닐 또는 피리미디닐), 아릴-저급 알킬 (예, 페닐, 피리디닐 또는 피리미디닐), 카르보닐아미노, N-헤테로시클릴-저급 알킬-카르보닐아미노, 히드록시-저급 알킬-아릴, 할로아릴 및 N-헤테로시클릴-저급 알킬-아릴로부터 선택되는 1 내지 3개 치환체로 임의로 치환된다
방향족 N-헤테로시클릴으로서 R14의 예는 이미다졸-1-일, 4,5-디클로로이미다졸-1-일, 2-메틸이미다졸-1-일, 4,5-디시아노이미다졸-1-일, 2-에틸이미다졸-1-일, 2-페닐이미다졸-1-일, 2,4,5-트리클로로이미다졸-1-일, 4,5-디(카르보닐아미노)이미다졸-1-일, 2-프로필이미다졸-1-일, 4,5-디메틸이미다졸-1-일, 4,5-벤조트리아졸-1-일, 3,4-벤조-2-디옥소-2S, 1N-디히드로티아졸릴, 3-니트로-[1,2,4]트리아졸-1-일, 3,5-디브로모-[1,2,4]트리아졸-1-일, 3-니트로-5-브로모-[1,2,4]트리아졸-1-일, 4-니트로이미다졸-1-일, [1,2,3]트리아졸-2-일, [1,2,3]트리아졸-1-일, 4-메틸-[1,2]이미다졸-1-일, 3-아미노-[1,2,4]트리아졸-1일, 3-(2-피페리딘-1-일아미도)-[1,2,4]트리아졸-1일, 테트라졸-1-일, 테트라졸-2-일, 5-피리미디닐테트라졸-2-일, 5-피리미디닐테트라졸-1-일, 5-(4-히드록시메틸-페닐)테트라졸-2-일, 5-(3-플루오로페닐)테트라졸-2-일, 5-피리딘-4-일-테트라졸-2-일, 5-피리딘-3-일-테트라졸-2-일, 5-(피리딘-4-일메틸)-테트라졸-2-일, 5-(피페리딘-1-일메틸)-테트라졸-2-일, 5-피페리딘-1-일-테트라졸-2-일, 5-피롤리딘-1-일-테트라졸-2-일, 5-(4-피페리딘-1-일페닐)-테트라졸-2-일, 5-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-테트라졸-2-일 및 5-(4-[1,2,4]트리아졸-1-일메틸-페닐)-테트라졸-2-일이다.
지방족 N-헤테로시클릴으로서 R14의 예로는, 바람직하게는 임의로 치환된 피페리디닐 [바람직하게는 피페리딘-1-일], 부분 불포화 피페리디닐, 피페리드-3,4-엔-1-일, 피페라지닐 [바람직하게는 피페라진-1-일] 또는 모르폴린일, 예를 들어, 1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린일이다.
지방족 N-헤테로시클릴으로서 R14는 바람직하게는 할로, 히드록시, 니트로, 시아노, 아미노, 옥소 C3내지 C10시클로알킬, C3내지 C10시클로알킬-아미노, 할로-저급 알킬, 아릴, 할로-아릴, 니트로-아릴, 저급-알킬아릴, 저급-알콕시 아릴, 디-저급 알콕시-아릴, 저급 알콕시, 할로-아릴, 히드록시-저급 알콕시, 할로-아릴, 할로, 니트로-아릴, 저급-알킬, 니트로-아릴, 할로-저급 알킬, 니트로-아릴,저급 알킬, 저급-알콕시-저급 알킬, 니트로-아릴, 저급 알킬, 할로-아릴, 아릴-저급 알케닐, 저급-알킬카르보닐 아릴, 저급-알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 저급-알콕시카르보닐, (아릴-저급 알콕시카르바모일)-저급 알킬, (저급 알콕시카르바모일)-저급 알킬, 카르복사미디닐, 할로-아릴-저급 알킬, 아릴-저급 알킬, 저급-알킬-술폰아미도-아릴, 할로-저급-알킬-술폰아미도-아릴, 할로-저급 알콕시-아릴, 할로-저급알킬-아릴, 아릴아미노카르보닐, 아미노-아릴카르보닐-N-헤테로시클릴, N-헤테로시클릴, 저급-알킬-N-헤테로시클릴, N-헤테로시클릴-저급-알킬-아미노 (이때, N-헤테로시클릴은 상기에서 정의된 바와 같다)로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된다.
지방족 N-헤테로시클릴으로서 R14는 예로서 4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일, 4-(4-플루오로페닐)-피페라진-1-일, 4-(2-클로로페닐)-피페라진-1-일, 4-(피리딘-2-일)-피페라진-1-일, 4-(피리미딘-2-일)-피페라진-1-일, 4-(4-니트로페닐)-피페라진-1-일, 4-(3-프로프-2,3-엔-1-일)-피페라진-1-일, 4-(2-플루오로페닐)-피페라진-1-일, 4-(2-메틸페닐)-피페라진-1-일, 4-(3-클로로페닐)-피페라진-1-일, 4-(4-클로로페닐)-피페라진-1-일, 4-(2,3-디메틸페닐)-피페라진-1-일, 4-(2,4-디플루오로페닐)-피페라진-1-일, 4-(2-시아노페닐)-피페라진-1-일, 4-(4-메틸페닐)-피페라진-1-일, 4-(2-피리미딘-4-일)-피페라진-1-일, 4-(4-메틸카르보닐페닐)-피페라진-1-일, 4-메틸-피페라진-1-일, 4-에틸-피페라진-1-일, 4-메틸카르보닐-피페라진-1-일, 4-피리딘-4-일-피페라진-1-일, 4-t.부톡시카르보닐-피페라진-1-일, 4-벤족시카르바모일메틸-피페라진-1-일, 4-티아졸-1-일-피페라진-1-일, 4-피라진-2-일-피페라진-1-일, 4-(3-클로로피라진-2-일)-피페라진-1-일, 4-(2-플루오로-4-니트로-페닐)-피페라진-1-일, 4-(2-클로로-4-니트로-페닐)-피페라진-1-일, 4-(5-에틸-피리미딘-2-일)-피페라진-1-일, 4-(2-메틸-4-니트로-페닐)-피페라진-1-일, 4-(2-트리플루오로메틸-4-니트로-페닐)-피페라진-1-일, 4-(6-플루오로-피리딘-3-일)-피페라진-1-일, 피페라진-1-일, 4-(2-플루오로-4-메틸-페닐)-피페라진-1-일, 4-(2-메틸-4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일, 4-카르복사미디노-피페라진-1-일, 4-(4-플루오로벤질)-피페라진-1-일, 4-(2,4-디플루오로벤질)-피페라진-1-일, 4-(2,4,5-트리플루오로벤질)-피페라진-1-일, 4-부티릴-피페라진-1-일, 4-프로피릴-피페라진-1-일, 4-이미다졸-4-일-피페라진-1-일, 4-(4-메틸술포아미도페닐)-피페라진-1-일, 4-(4-에틸술포아미도페닐)-피페라진-1-일, 4-(4-2,2,2-트리플루오로에틸술포아미도페닐)-피페라진-1-일, 4-(4-메틸술포아미도-2-메틸-페닐)-피페라진-1-일, 4-(4-메틸술포아미도-2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일, 4-(4-메틸술포아미도-2-클로로-페닐)-피페라진-1-일, 4-(4-메틸술포아미도-2-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일, 4-(4-에틸술포아미도-2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일, 4-(4-트리플루오로메톡시페닐)-피페라진-1-일, 4-(4-메톡시페닐)-피페라진-1-일, 4-(4-트리플루오로메틸페닐)-피페라진-1-일, 4-(2,4-디메톡시페닐)-피페라진-1-일, 4-(3,4-디메틸페닐)-피페라진-1-일, 4-(2,6-디메틸페닐)-피페라진-1-일, 4-(4-에톡시페닐)-피페라진-1-일, 4-(4-에톡시-2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일, 4-(4[2-히드록시-에톡시]-2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일, 4-시클로펜틸-피페라진-1-일, 4-에톡시에틸-피페라진-1-일, 4-메톡시에틸-피페라진-1-일,4-페닐피페리딘-1-일, 4-옥소-피페리딘-1-일, 4-1,2-9,10 테트라히드로-이소퀴놀린-1-일, 4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일, 4-히드록시-4(4-클로로페닐)-피페리딘-1-일, 4(4-클로로페닐)-피페리딘-1-일, 4-(2,4-디메톡시-페닐)-피페리딘-1-일, 4-히드록시미노-피페리딘-1-일, 4-아미노-피페리딘-1-일, 4-(3-이미다졸-1-일-프로필아미노)-피페리딘-1-일, 4-시클로프로필아미노-피페리딘-1-일, 4-페닐아미도-피페리딘-1-일, 트리아졸-2-일 아미도-피페리딘-1-일, 4-(4-(3-아미노)-이미다졸-1-일카르보닐피페라지딘-1-일-피페리딘-1-일, 4-(4-메틸피페라지딘-1-일)-피페리딘-1-일, 4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일 또는 1,1-디옥소-1λ6티오모르폴린-4-일이다.
R14는 임의로 치환된 티오페닐, 예를 들어 티오펜-2-일 또는 티오펜-3-일일 수 있다.
카르보시클릭 아릴으로서 R14는 바람직하게는 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸레닐, 바람직하게는 페닐이다.
카르보시클릭 아릴으로서 R14는 바람직하게는 할로, 히드록시, 니트로, 시아노, 아미노, 옥소, 저급-알킬, 할로-저급-알킬, 술폰아미도, 저급-알킬술폰아미도, 저급-알케닐술폰아미도, 저급 알콕시-저급-알킬술폰아미도, 할로-저급-알킬술폰아미도, 아릴술폰아미도, 할로-아릴술폰아미도, 디-저급-알킬아릴술폰아미도, 히드록시-저급 알킬, 저급-알콕시, 저급-알킬카르보닐아미노, 카르복시저급-알킬카르보닐아미노, 아릴-저급-알킬숙신이미도, 저급-알콕시-카르보닐아미노, 디-저급 알킬아미노, 디-저급 알킬아미노카르보닐, 디-저급 알킬아미노-저급 알킬, 디-저급 알킬아미노-저급 알킬아미노-저급-알킬, 디-저급 알콕시-저급알킬아미노-저급 알킬, C3-C10시클로알킬, 메틸렌-1,2-디옥시에틸렌, N-헤테로시클릴, N-헤테로시클릴-카르보닐, N-헤테로시클릴-저급 알킬, N-헤테로시클릴-아미노, 히드록시-저급-알킬-N-헤테로시클릴-저급 알킬, N-헤테로시클릴-저급 알킬아미노-저급 알킬, 저급-알킬-N-헤테로시클릴, 저급-알킬-N-헤테로시클릴-저급 알킬, 저급-알콕시-N-헤테로시클릴, (여기서 N-헤테로시클릴은 상기에서 정의된 바와 같다)로부터 선택된 1 내지 4개의 치환체로 임의로 치환된다.
카르보시클릭 아릴으로서 R14의 예로는, 페닐, 나프탈렌-2-일, 4-(1,2-디옥시에틸메틸렌)-펜-1-일, 3,4-디옥시에틸펜-1-일, 4-클로로페닐, 4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐, 4-모르폴린-1-일-페닐, 4-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-페닐, 4-(4-(2-메톡시에틸)-피페라진-1-일)-페닐, 4-(4-메틸카르보닐-피페라진-1-일)-페닐, 4-(4-t.부톡시카르보닐일-피페라진-1-일)-페닐, 4-(4-에틸술포닐-피페라진-1-일)-페닐, 4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐, 4-(4-메틸TAB006?1-일)-페닐, 4-히드록시메틸페닐, 4-브로모메틸페닐, 4-(디에틸아미노메틸)-페닐, 4-(2,2-디메톡시)-에틸아미노페닐, 4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐, 4-(모르폴린-1-일-메틸)-페닐, 4-(4-(2-히드록시에틸)-피페라진-1-일)-메틸페닐, 4-(4-(2,2-디에틸아미노에틸아미노)-피페라진-1-일메틸)-페닐, 4-(4-에틸-피페라진-1-일)-페닐, 4-(4-(1,1-에틸-(2,2-디에틸아미노에틸)-아미노)-피페라진-1-일)-메틸페닐, 4-메톡시-페닐, 4-n-프로필옥시-페닐, 4-플루오로페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 4-메틸페닐, 4-에틸페닐, 4-n-부틸페닐, 4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐, 4-(4-모르폴린-1-일메틸)-페닐, 4-(4-메틸카르보닐-피페라진-1-일메틸)-페닐, 4-(이미다졸-1-일메틸)-페닐, 4-[1,2,4]트리아졸-1-일메틸-페닐, 4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐, 4-디메틸아미노카르보닐페닐, 4-(4-메틸-피페라진-1-일카르보닐)-페닐, 4-(모르폴린-4-아미노카르보닐)-페닐, 4-메틸술폰아미도-페닐, 4-t-부톡시-카르보닐아미노-페닐, 4-디메틸아미노페닐, 4-아미노페닐, 4-피롤-1-일페닐, 4-n-부틸술폰아미도페닐, 4-이소프로필술폰아미도페닐, 4-(4-클로로페닐술폰아미도)-페닐, 4-(1,2-디메틸이미다졸-4-일술폰아미도)-페닐, 4-(디메틸아미노술폰아미도)-페닐, 4-에틸술폰아미도페닐, 4-n-프로필술폰아미도페닐, 4-(프로프-2-엔-1-일술폰아미도)-페닐, 4-(2-메톡시에틸술폰아미도)-페닐, 4-(3-클로로-n-프로프-1-일술폰아미도)-페닐, 4-(1-메틸이미다졸-4-일술폰아미도)-페닐, 4-(아미노술폰아미도)-페닐, 4-(2,2,2-트리플루오로에트-1-일술폰아미도)-페닐, 4-(N-메틸-메탄술폰아미도)-페닐, 4-(메틸카르보닐아미노)-페닐, 4-(n-부틸카르보닐아미노)-페닐, 4-(2-카르복시에트-1-일카르보닐아미노)-페닐, 4-(4-벤질-숙신아모-1-일)-페닐이다.
프탈이미드, 히단토인, 옥살졸리디논 또는 2,6-디옥소-피페라진으로서 R14는 바람직하게는 임의로 치환된 (이소인돌릴, 예, 이소인돌-2-일, 2,6-디옥소-피페리딘-1-일, 3,4-벤조-2,6-디옥소-이소피페라진-1-일, 2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일, 2,5-디옥소-옥사졸리딘-1-일, 1,3-디옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-5-일, 2,5-디옥소-티아졸리딘-1-일, 2,6-디옥소-4,5-디히드로-1H-피리미딘-1-일, 2-옥소-몰포리노[5,6-?]피리딘-?-일, 1,4-디옥소-3,4-디히드로-1H-프탈라지닐, 2,4,8,8-테트라옥소-1-옥사-8λ6-티아-3-아자-스피로[4,5]데스-3-일, 2,4-디옥소-1-옥사-3,8-디아자-스피로[4,5]데스-3-일 또는 2,4-디옥소-1,3,8-트리아자-스피로[4,5]데스-3-일이다.
프탈이미드, 히단토인, 옥살졸리디논 또는 2,6-디옥소-피페라진으로서 R14는 바람직하게는 할로, 히드록시, 니트로, 시아노, 아미노, 옥소, 저급-알킬, 저급-알케닐, 저급-알키닐, C3내지 C10시클로알킬, C3내지 C10시클로알킬-저급-알킬, 저급-알콕시, 저급-알콕시-저급-알킬, 저급-알콕시-저급-알콕시-저급-알킬, 할로-저급-알킬, 아릴, 아릴-저급-알킬, 할로-아릴-저급-알킬, 할로-아릴옥시-저급-알킬-카르보닐, 저급-알킬-술포닐, 저급-알킬-카르보닐, 저급-알콕시-카르보닐, 술폰아미도, 저급-알킬술폰아미도, 저급-알케닐술폰아미도, 저급 알콕시-저급-알킬술폰아미도, 할로-저급-알킬술폰아미도, 아릴술폰아미도, N-헤테로시클릴-아릴-저급-알킬 또는 N-헤테로시클릴-저급-알킬 (이때, N-헤테로시클릴은 상기에서 정의된 바와 같다)로 부터 선택된 1 내지 8개의 치환체로 임의로 치환된다
프탈이미드, 히단토인, 옥살졸리디논 또는 2,6-디옥소-피페라진으로서 R14의 예로는, 1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일, 2,6-디옥소-피페리딘-1-일, 2,5-디옥소-3-메틸-이미다졸-1-일, 2,5-디옥소-4,4-디메틸-옥사졸-1-일, 6-니트로-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일, 2,5-디옥소-3N,4,4-트리메틸-이미다졸-1-일, 2,5-디옥소-이미다졸-1-일, 2,6-디옥소-4,5-디히드로-1H-피리미딘-1-일, 2,5-디옥소-티아졸리딘-1-일, 2,5-디옥소-옥사졸리딘-1-일, 6-브로모-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일, 4,4-디에틸-2,5-디옥소-옥사졸리딘-1-일, 4,4-디메틸-2,5-디옥소-옥사졸리딘-1-일, 6-메틸술폰아미도-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일, 3-메틸-1,4-디옥소-3,4-디히드로-1H-프탈라진-2-일, 3-(4-클로로벤질)-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일, 3-(4-클로로벤질)-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일, 3-(2-클로로벤질)-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일, 3-(2,4-디클로로벤질)-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일, 3-(3-플루오로피리딘-4-일메틸)-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일, 3-(4-플루오로피리딘-3-일메틸)-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일, 3-(2-플루오로벤질)-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일, 3-(6-플루오로피리딘-2-일메틸)-2,6-디옥소-4,5-디히드로-1H-피리미딘-1-일, 3-(2-피롤리딘-1-일에틸)-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일, 3-(4-플루오로피리딘-3-일메틸)-2,6-디옥소-4,5-디히드로-1H-피리미딘-1-일, 3-(2.4-디플루오로벤질)-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일, 3-(2.4-디플루오로벤질)-2,6-디옥소-4,5-디히드로-1H-피리미딘-1-일, 3-피라진-2-일-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일, 3-(4-클로로벤질)-2,6-디옥소-4,5-디히드로-1H-피리미딘-1-일, 3-(2-메톡시에틸)-2,6-디옥소-4,5-디히드로-1H-피리미딘-1-일, 3-(2-메톡시에틸-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일, 3-(4-클로로벤질)-4-이소프로필-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일, 3-(4-클로로벤질)-4-메틸-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일, 3-(4-(4-메틸피페라진-1-일)벤질)-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일, 3-(4-피페리딘-1-일벤질)-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일, 2,4,8,8-테트라옥소-1-옥사-8λ6-티아-3-아자-스피로[4,5]데스-3-일, 2,4-디옥소-1-옥사-3,8-디아자-스피로[4,5]데스-3-일, 8-(4-클로로벤질)-2,4-디옥소-1-옥사-3,8-디아자-스피로[4,5]데스-3-일, 8-(4-플루오로벤질)-2,4-디옥소-1-옥사-3,8-디아자-스피로[4,5]데스-3-일, 8-에틸-2,4-디옥소-1-옥사-3,8-디아자-스피로[4,5]데스-3-일, 8-n-프로필-2,4-디옥소-1-옥사-3,8-디아자-스피로[4,5]데스-3-일, 8-(3,3,3-트리플루오로-n-프로필)-2,4-디옥소-1-옥사-3,8-디아자-스피로[4,5]데스-3-일, 8-이소부틸-2,4-디옥소-1-옥사-3,8-디아자-스피로[4,5]데스-3-일, 8-시클로프로필메틸-2,4-디옥소-1-옥사-3,8-디아자-스피로[4,5]데스-3-일, 8-n-부틸-2,4-디옥소-1-옥사-3,8-디아자-스피로[4,5]데스-3-일, 8-메틸술포닐-2,4-디옥소-1-옥사-3,8-디아자-스피로[4,5]데스-3-일, 8-메틸카르보닐-2,4-디옥소-1-옥사-3,8-디아자-스피로[4,5]데스-3-일, 1-메틸-2,4-디옥소-1,3,8-트리아자-스피로[4,5]데스-3-일, 1-메틸-8-n-프로필-2,4-디옥소-1,3,8-트리아자-스피로[4,5]데스-3-일, 1-메틸-8-시클로프로필메틸-2,4-디옥소-1,3,8-트리아자-스피로[4,5]데스-3-일, 1-메틸-8-시클로부틸메틸-2,4-디옥소-1,3,8-트리아자-스피로[4,5]데스-3-일, 1-메틸-8-시클로헥실메틸-2,4-디옥소-1,3,8-트리아자-스피로[4,5]데스-3-일, 1-메틸-8-프로프-2-인일-2,4-디옥소-1,3,8-트리아자-스피로[4,5]데스-3-일, 1-메틸-8-(4-클로로벤질)-2,4-디옥소-1,3,8-트리아자-스피로[4,5]데스-3-일, 1-메틸-8-(2,4-디플루오로벤질)-2,4-디옥소-1,3,8-트리아자-스피로[4,5]데스-3-일, 1-메틸-8-(2-에톡시에틸)-2,4-디옥소-1,3,8-트리아자-스피로[4,5]데스-3-일, 1-메틸-8-(2-(2-에톡시)-에톡시메틸)-2,4-디옥소-1,3,8-트리아자-스피로[4,5]데스-3-일,1-메틸-8-(2-메톡시에틸)-2,4-디옥소-1,3,8-트리아자-스피로[4,5]데스-3-일, 1-메틸-8-(2-(2-메톡시)-에톡시에틸)-2,4-디옥소-1,3,8-트리아자-스피로[4,5]데스-3-일, 1-메틸-8-부틸술포닐-2,4-디옥소-1,3,8-트리아자-스피로[4,5]데스-3-일, 1-메틸-8-부틸카르보닐-2,4-디옥소-1,3,8-트리아자-스피로[4,5]데스-3-일, 8-n-프로필-2,4-디옥소-1,3,8-트리아자-스피로[4,5]데스-3-일, 8-(4-플루오로벤질)-2,4-디옥소-1,3,8-트리아자-스피로[4,5]데스-3-일, 8-n-부틸-2,4-디옥소-1,3,8-트리아자-스피로[4,5]데스-3-일, 8-(3,3,3-트리플루오로프로필)-2,4-디옥소-1,3,8-트리아자-스피로[4,5]데스-3-일, 8-이소부틸-2,4-디옥소-1,3,8-트리아자-스피로[4,5]데스-3-일, 8-피리미딘-2-일-2,4-디옥소-1,3,8-트리아자-스피로[4,5]데스-3-일, 4-t-부톡시카르보닐-2,6-디옥소-피페라진-1-일, 4-페닐술파닐-2,6-디옥소-피페라진-1-일, 4-(4-플루오로벤질)-2,6-디옥소-피페라진-1-일, 4-(2-에톡시에틸)-2,6-디옥소-피페라진-1-일, 4-(2-메톡시에틸)-2,6-디옥소-피페라진-1-일, 4-프로파르길-2,6-디옥소-피페라진-1-일, 4-(부탄-1-술포닐)-2,6-디옥소-피페라진-1-일, 4-메틸술포닐-2,6-디옥소-피페라진-1-일, 4-(4-클로로페녹시메틸카르보닐)-2,6-디옥소-피페라진-1-일 및 4-(4-플루오로페닐)-2,6-디옥소-피페라진-1-일이다.
본 발명에서 특히 바람직한 화합물은 실시예의 화합물이다.
하기 화학식 V'의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 에스테르는 하기 화학식 XI의 할로 전구체와 R14' 전구체의 커플링에 의해 제조된다.
식중, R13은 상기에서 정의된 바와 같고, R14'는 R14에 대해 상기에서 정의된 바와 같으나, 임의로 치환된 카르보시클릭 아릴이 아닌 경우는 제외한다.
식중, R13은 상기에서 정의된 바와 같고, 할로는 바람직하게는 브로모이다.
하기 화학식 V''의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 에스테르는 하기 화학식 XII의 상응하는 카르보시클릭 아릴-1-프로프-2-인 또는 아졸-1-프로프-2-인을 하기 화학식 XIII의 5-할로-피리미딘-2-카르보니트릴 전구체로 고리화하여 제조될 수 있다.
식중, R13은 상기에서 정의된 바와 같고 R14''는 임의로 치환된 카르보시클릭아릴 또는 아졸이다.
식중, 할로는 바람직하게는 Br이고, R13 및 R14''는 상기에서 정의된 바와 같다.
상기 커플링 및 고리화 반응은, 예를 들어 하기 실시예에 기재된 바와 같이, 당업계에 공지된 촉매 및 보조-인자를 포함해서 필요한 경우 용매 및 다른 시약의 존재 및 다양한 조건 하에 수행될 수 있다.
출발 물질이 제조될 수 있고, 커플링 및 고리화된 생성물은 당업계에 공지된 방법 및 절차의 사용 및 이하 실시예에 기재된 바와 같이 화학식 V의 다른 화합물, 및 그의 염 및 에스테르로 전환될 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한,
i) 화학식 V'의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 에스테르의 제조를 위해, 하기 화학식 XI의 할로 전구체를 R14' 전구체와 커플링하고,
ii) 하기 화학식 V''의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 에스테르의 제조를 위해, 하기 화학식 XII의 상응하는 카르보시클릭 아릴-1-프로프-2-인 또는 아졸-1-프로프-2-인을 하기 화학식 XIII의 5-할로-피리미딘-2-카르보니트릴 전구체로 고리화하고, 그 후, 원한다면, 수득한 생성물을 화합물 I의 추가 화합물, 또는 그의 염 또는 에스테르로 전환시키는 것을 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다
<화학식 I>
식중 기들은 상기 정의된 바와 같다.
<화학식 V'>
식중, R13은 상기에서 정의된 바와 같고, R14'은 R14에 대해 상기에서 정의된 바와 같으나, 임의로 치환된 카르보시클릭 아릴이 아닌 경우는 제외한다.
<화학식 XI>
식중, R13은 상기에서 정의된 바와 같고, 할로는 바람직하게는 브로모이다.
<화학식 V''>
식중, R13은 상기에서 정의된 바와 같고, R14''는 임의로 치환된 카르보시클릭 아릴 또는 아졸이다.
식중, 할로는 바람직하게는 Br이고, R13 및 R14"는 상기에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 화합물은 유리 형태로서, 또는 염 형성 기가 존재하는 경우 그의 염으로서 수득된다.
염기성 기를 갖는 본 발명의 화합물은 산 부가 염, 특히 제약상 허용가능한 염으로 전환될 수 있다. 이것은 예를 들어 광 산 (예, 황산, 인산, 할로화겐수소산) 같은 무기 산 또는 유기 카르복실산, 예를 들어 할로겐으로 치환되거나 비치환된 (C1내지 C4)-알칸카르복실산 (예, 아세트 산), 포화 또는 불포화 디카르복실산 (예, 옥살산, 숙신산, 말레산, 푸마르산), 히드록시카르복실산 (예, 글리콜산, 락트산, 말산, 타르타르산 또는 시트르산), 아미노산 (예, 아스파르트산, 글루타민산), 또는 유기 술폰산, 예를 들어 (예, 할로겐으로) 치환되거나 치환되지 않은 (C1내지 C4)-알킬술폰산 (예, 메탄술폰산) 또는 아릴술폰산으로 형성된다. 바람직하게는 염산, 메탄술폰산 또는 말레산으로 형성된 염이다.
유리 화합물과 그의 염 형태의 화합물 사이의 밀접한 관계로, 본 화합물은본 출원에서 언급되는 경우마다, 상황이 가능하거나 적절하다면 상응하는 염도 의미한다.
염을 포함한 화합물은 또한 그의 수화물의 형태로 수득되거나 그의 결정화에 사용되는 다른 용매를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물은 포유류에 가치있는 약리상의 특성을 나타내고, 특히 카텝신 K의 억제제로 유용하다.
본 발명의 화합물의 카텝신 K의 억제 효과는 시험관내에서 예를 들어 재조합 인간 카텝신 K의 억제력을 측정하여 증명될 수 있다.
시험관내 분석은 다음과 같이 수행된다.
카텝신 K의 경우:
주변 온도에서 96 웰 마이크로적정 플레이트 내에서 재조합 인간 카텝신 K를 사용하여 분석을 실시한다. 2 mM 디티오트레이톨, 20 mM 트윈 (Tween) 80 및 1 mM EDTA를 함유하는 pH 7.0의 100 mM 인산나트륨 완충액 중, 일정한 효소 (0.16 nM) 기질 농도 (일본, 오사카, 54 mM Z-Phe-Arg-AMCA - 펩티드 인스티튜트 인크.)에서 카텝신 K의 억제를 분석한다. 30 분 동안 억제제로 카텝신 K를 미리 배양시키고, 기질을 첨가하여 반응을 개시시킨다. 30 분 동안 배양시킨 후, E-64 (2 mM)을 첨가하여 반응을 정지시키고, 각각, 360 및 460 nm의 여기 및 방출 파장에서 멀티-웰 플레이트 상의 형광 강도를 읽는다. 본 발명의 화합물은 전형적으로, 약 100 nM 미만 내지 1 nM까지 또는 그 이하, 바람직하게는 약 5 nM 이하, 예를 들어 약0.5 nM의 인간 카텝신 K의 억제에 대한 IC50를 갖는다. 그러므로, 예를 들어, 실시예 6 내지 15 및 7 내지 45의 화합물은 각각 1 nM 및 0.6 nM의 인간 카텝신 K의 억제에 대한 IC50를 갖는다.
카텝신 K의 억제제로서 그의 활성에 대해, 본 발명의 화합물은 특히 포유류에서 카텝신 K의 상승된 수준과 관련된 질환 및 의료 상태의 치료 및 예방을 위한 제제로 유용하다. 그러한 질환에는 뉴모시스티스 카리니이 (pneumocystis carinii), 트리프사노마 크루지 (trypsanoma cruzi), 트리프사노마 부루세이(trypsanoma brucei), 크리티디아 푸시큘라타 (crithidia fusiculata) 같은 미생물에 의한 감염은 물론 주혈흡충중, 말라리아 같은 기생충 질환, 종양 (종양 침입 및 전이) 및 이염성 백질 이영양증, 근이영양증, 근위축증 및 유사한 질환 같은 기타 질환을 포함한다.
카텝신 K는 과도한 뼈 손실 질환과 관련이 있으므로 본 발명의 화합물은 골다공증, 치은염 및 치주염 같은 치은 질환, 파제트 병환 (Paget's disease), 악성 종양의 고칼슘혈증 (예, 종양 유도 고칼슘혈증 및 대사 골 질환)을 포함하는 질환의 치료 및 예방을 위해 사용될 수 있다. 또한 본 발명의 화합물은 골관절염 및 류마티스 관절염을 포함한 과도한 연골 또는 매트릭스 퇴화 질환은 물론, 높은 수준의 단백질가수분해효소의 발현 및 기질의 붕괴와 관련된 종양성 질환의 치료 또는 예방을 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 관상 질환, 죽상경화증 (죽상판 파열 및 불안정화포함), 자가면역 질환, 호흡 질환 및 면역성 매개 질환 (이식 거부 포함)의 예방 또는 치료를 나타낸다.
본 발명의 화합물은 특히 다양한 발생 원인 (예, 연소자형, 폐경, 폐경 후, 외상 후, 노화, 또는 코르티코-스테로이드 치료 또는 불활성)에 의한 골다공증의 예방 또는 치료를 나타낸다.
일반적으로 당업계에 공지된 시험관내 및 생체내 약리학적 시험에서 유익한 효과가 여기에 나타낸 바와 같이 평가된다.
상기에 인용된 특성은 유리한 포유류 (예, 쥐, 생쥐, 개, 토끼, 원숭이 또는 단리된 기관 및 조직은 물론 천연에서 또는 예를 들어 재조합 기술에 의해 제조된 포유류 효소 제제)을 사용하여 시험관내 및 생체내 실험에서 증명 가능하다. 본 발명의 화합물은 용액 형태 (예, 바람직하게는 수용액 또는 현탁액)로 시험관내, 및 장내 또는 비경구, 유리하게는 경구로 (예, 현탁액 또는 수용액으로, 또는 고형의 캡슐 또는 정제 제제로) 생체내에 투여될 수 있다. 시험관내에서의 투여량은 약 10-5내지 10-9몰 농도 사이의 범위 일 수 있다. 생체 내에서의 투여량은 투여 경로에 따라, 약 0.1 내지 100 ㎎/㎏의 범위일 수 있다.
류마티스 관절염 치료를 위한 본 발명 화합물의 항관절염 효능은 앞서 기재된 바와 같이 보조 관절염 쥐 모델과 같은 모델 또는 그에 유사한 모델을 사용하여 측정될 수 있다 (R.E. Esser 등. J. Rheumatology, 1993, 20, 1176 참고).
골관절염 치료를 위한 본 발명 화합물의 효능은 앞서 기재된 바와 같이, 토끼의 부분 측면 반원판절 모델과 같은 모델 또는 그에 유사한 모델을 사용하여 결정될 수 있다 (Colombo 등. Arth. Rheum. 1993 26, 875-886 참고). 상기 모델에 있어 화합물의 효능은 앞서 기재된 바와 같이 조직학 스코어링 방법을 사용하여 정량화될 수 있다 (O'Byrne 등. Inflamm Res 1995, 44, S117-S118 참고).
골다공증 치료를 위한 본 발명 화합물의 효능은 난소절제된 쥐 또는 다른 유사한 종 (예, 쥐 또는 토끼)과 같은 동물 모델을 사용하여 결정될 수 있는데, 거기서 시험 화합물이 동물에 투여되고, 골 재흡수의 마커 존재는 소변 또는 혈청에서 측정된다 (예, Osteoporos Int (1997) 7:539-543 참고).
따라서 또 다른 측면에서 본 발명은, 제약 용도를 위한 본 발명의 화합물; 활성 성분으로서의 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물; 환자에 본 발명의 화합물을 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 카텝신 K와 관련있는 질환 또는 의료 상태로 고통 받거나 걸리기 쉬운 환자를 치료하는 방법; 및 카뎁신 K와 관련있는 질환 또는 의료 상태의 치료 또는 예방적 치료를 위한 의약의 제조를 위한 본 발명 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명은 포유류에서 카텝신 K을 억제하기 위해, 및 본원에 기재된 바와 같이, 염증, 골다공증, 류마티스 관절염 및 골 관절염과 같은 카텝신 K 의존 질환의 치료를 위해, 본 발명의 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염, 또는 그의 제약상 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
특히 본 발명은 본 발명의 화합물의 효과적인 카텝신 K 억제량을 그를 필요로 하는 포유류에게 투여하는 것을 포함하는 포유류에서 카텝신 K의 활성을 선택적으로 억제하는 방법에 관한 것이다.
보다 구체적으로, 본 발명은 본 발명의 화합물에 상응하게 효과적인 양을 그를 필요로 하는 포유류에 투여하는 것을 포함하는 포유류에서 골다공증, 류마티스 관절염, 골관절염 및 염증 (및 상기에 나타낸 다른 질환)의 치료 방법에 관한 것이다.
다음의 실시예는 본 발명을 설명하려는 의도이며 이것에 의해 되는 것은 아니다. 온도는 섭씨 온도로 주어진다. 달리 언급되지 않는다면, 모든 증발이 감압 하에 실시되는데, 바람직하게는 약 15 내지 100 ㎜Hg (= 20 내지 133 mbar)이다. 최종 생성물, 중간체 및 출발 물질의 구조는 표준 분석 방법 (예, 미량분석 및 분광기 특성 (예, MS, IR, NMR))에 의해 확인된다. 사용된 약자는 당업계에 통상적인 것이다.
실시예 1은 화학식 V 화합물의 제조를 위한 핵심 중간체인 6-브로모메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴 유도체의 제조를 나타낸다.
<실시예 1-1>
6-브로모메틸-7-네오펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴
A) 5-브로모-2-클로로-4-(네오펜틸)아미노피리미딘 (A)
네오펜틸아민 (30 ㎖, 0.255 ㏖)을 0 ℃에서 20 분에 걸쳐 MeOH (230 ㎖) 중 5-브로모-2,4-디클로로피리미딘 (29.17 g, 0.128 ㏖) 용액에 적가하였다. 20 분 동안 0 ℃에서 교반시킨 후에, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 3 시간 동안 교반시킨 후, 증발시켰다. 잔사를 300 ㎖의 EtOAc에 현탁시키고, 포화 수용액 NaHCO3(80 ㎖) 및 염수 (80 ㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼 (실리카겔 800 g; 헥산/EtOAc 5:1) 상에서 크로마토그래피하여 생성물 (A)(32.64 g, 92 %)를 수득하였다. 백색 결정.
B) 5-브로모-2-시아노-4-(네오펜틸)아미노피리미딘 (B)
실온에서, NaCN (8.610 g, 0.176 ㏖) 수용액 (26 ㎖)에 DMSO (33 ㎖), DABCO (4.395 g, 39.2 m㏖) 및 DMSO (200 ㎖) 중 A (32.59 g, 0.117 ㏖) 용액을 연속으로 가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 60 ℃에서 교반시키고, 얼음물 (약 750 ㎖)에 붓고, EtOAc 2 x 200 ㎖ 및 Et2O 2 x 200 ㎖로 추출하고, MgSO4로 건조시켰다. 유기 층을 SiO2(90 g)로 처리하고, 증발시키고, 잔사를 실리카겔 컬럼 상 (실리카겔 850g; 헥산/EtOAc 4:1)에서 크로마토그래피하여 생성물 (B) (28.95 g, 92%)를 수득하였다. 연황색 고형물
C) 프로파르길 (테트라히드로-2H-피란-2-일) 에테르 (C)
0 ℃에서, 3,4-디히드로-2H-피란 (173 ㎖, 1.90 ㏖)을 CH2Cl2(880 ㎖) 중프로파르길 알코올 (88.49 g, 1.58 ㏖) 및 TsOH·H2O (16.08 g, 84.53 m㏖) 용액에 10 분에 걸쳐 적가하였다. 80 분 동안 0 ℃에서 교반시킨 후에, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 3 시간 동안 교반시키고, Et3N (12 ㎖)로 처리하고, 증발시켰다. 진공 증류 (20 mmHg, 80 ℃)로 C (224 g, 양)를 수득하였다. 무색 오일.
D) 2-시아노-4-(네오펜틸)아미노-5-[3-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)-프로프-1-인일]-피리미딘(D)
실온에서, 건조 DMF (420 ㎖) 중 B (42.50 g, 0.158 ㏖) 및 C (44 ㎖, 0.313 ㏖)의 용액을 Et3N (66 ㎖, 0.473 ㏖), CuI (3.1 g, 16.3 m㏖) 및 (Ph3P)2PdCl2(5.0 g, 7.1 m㏖)로 처리하였다. 혼합물을 2 시간 동안 80 ℃에서 교반시키고, 얼음물 (약 3000 ㎖)에 붓고, EtOAc 2 x 400 ㎖ 및 Et2O 3 x 300 ㎖로 추출하고, 2% Na2EDTA 용액 (2 x 350 ㎖)으로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 유기 층을 SiO2(120 g)으로 처리하고, 증발시키고, 잔사를 실리카겔 컬럼 상 (실리카겔 1800 g; 헥산/EtOAc 2:1)에서 크로마토그래피하여 생성물 (D) (47.14 g, 92 %)를 수득하였다. 오렌지색 고형물.
E) 7-네오펜틸-6-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴 (E)
실온에서, 건조 DMF (350 ㎖) 중 D (43.94 g, 0.134 ㏖)의 용액을 DBU (7.1 ㎖, 47.5 m㏖)로 처리하고, 2 시간 동안 100 ℃에서 교반시키고, 얼음물 (약 2500 ㎖)에 붓고, EtOAc 2 x 500 ㎖, 및 Et2O 2 x 500 ㎖로 추출하고, 물 (2 x 300 ㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 증발시켰다. CH2Cl2/MeOH 1:1 (1000 ㎖) 중 잔사 용액을 활성화된 숯 (10 g)으로 처리하고, 40 ℃에서 30 분 동안 교반시키고, 여과시켰다. 여액을 증발시켜 생성물 (E) (40.86 g, 93 %)를 수득하였다. 갈색 고형물.
F) 6-히드록시메틸-7-네오펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴 (F)
실온에서, THF (300 ㎖) 중 E (40.86 g, 0.124 ㏖)의 용액을 MeOH (600 ㎖) 및 TsOH·H2O (2.30 g, 12.1 m㏖)로 처리하고, 3 시간 동안 교반시키고, Et3N (1.75 ㎖)로 처리하고, 증발시켰다. 잔사를 EtOAc 30 ㎖에 현탁하고, 여과시켰다. EtOAc (100 ㎖)으로 케이크를 세척하여 생성물 (F) (20.76 g, 배치 1)를 수득하였다. 여액을 증발시키고, CH2Cl2500 ㎖에 용해시키고, 물 (100 ㎖) 및 염수 (100 ㎖)로 세척하고, 증발시켰다. 잔사를 EtOAc 10 ㎖에 현탁하고 여과시켰다. 케이크를 EtOAc (30 ㎖)로 세척하여 추가의 생성물 (F) (2.65 g, 배치 2)을 수득하였다. 여액을 SiO2(30 g)로 처리하고, 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼 (실리카겔 300 g; CH2Cl2/EtOAc 3:2) 상에서 크로마토그래피하여 다른 F (2.58 g, 배치 3)을 수득하였다. 배치 1 내지 3을 결합하여 F (25.99 g, 87 %)를 수득하였다. 황색 고형물.
G) 6-브로모메틸-7-네오펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴
0 ℃에서, 건조 CH2Cl2(150 ㎖) 중 CBr4(56.1 g, 0.17 ㏖) 용액을 15 분에 걸쳐 건조 CH2Cl2(150 ㎖) 중 F (20.65 g, 84.5 m㏖) 및 Ph3P (44.2 g, 0.17 ㏖) 용액에 적가하였다. 30 분 동안 0 ℃에서 교반시킨 후, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 3 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 CH2Cl2(300 ㎖)로 희석시키고, 포화 NaHCO3수용액 (150 ㎖) 및 염수 (150 ㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 유기 층을 SiO2(70 g)으로 처리하고, 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼 FC (실리카겔 800 g; 헥산/EtOAc 7:4)에 부가하여 표제 화합물 (20.36 g, 78 %)을 수득하였다. 황색 고형물.
실시예 2는 6-아릴옥시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르복사미드 유도체의 제조를 나타낸다.
<실시예 2-1>
6-(6-클로로-피리딘-3-일옥시메틸)-7-(2,2-디메틸-프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴
6-브로모메틸-7-(2,2-디메틸-프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴 (1.3 m㏖)을 DMSO (또는 DMF) (4 ㎖) 중에 용해시켰다. 용액에, 2-클로로-5-히드록시피리딘 (1.56 m㏖) 및 K2CO3(1.69 m㏖)을 가했다. 혼합물을 실온에서 질소 환경 하에 11 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고 AcOEt (2 회) 및 Et2O (2 회)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 : AcOEt=1:1)로 정제하여 생성물을 99 % 수율로 수득하였다.
적절한 출발 물질 및 조건을 사용하여 상기에서 기재된 과정을 반복하여 하기 화학식 2-1의 화합물을 하기 표 2-1에서 나타난 바와 같이 수득하였다.
<실시예 2-20>
7-(2,2-디메틸-프로필)-6-(피리딘-4-일옥시메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴 염산염
아세토니트릴(3 ㎖) 및 CH2Cl2(5 ㎖) 중 상기에서 수득된 7-(2,2-디메틸-프로필)-6-(피리딘-4-일옥시메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴 (0.31 m㏖)의 용액에 디옥산 (2 ㎖) 중 4N 염화수소를 실온에서 가하였다. 용매를 증발시켜 생성물을 94 % 수율로 수득하였다.
<실시예 2-21>
6-(2-디플루오로메틸-피리딘-4-일옥시메틸)-7-(2,2-디메틸-프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴
2-디플루오로메틸-피리딘-4-올의 제조
(E)-4-메톡시-부트-3-엔-2-온 (20 m㏖) 및 에틸 디플루오로아세테이트 (24 m㏖) 혼합물을 칼륨 tert-부톡시드 (26 m㏖) 및 디에틸 에테르 (50 ㎖)의 혼합물에 질소 환경 하 -15 ℃에서 30 분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 실온으로 천천히 3 시간에 걸쳐 가온시켰다. 0 ℃로 냉각시킨 후에, 아세트산 (26 m㏖) 및 물 (10 ㎖)을 반응 혼합물에 연속적으로 적가하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 수성 NaHCO3로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 진공에서 증발시켰다. 잔사를 i-프로판올 (30 ㎖)에 용해시켰다. 용액에, 진한 HCl (2 ㎖)을 가하고 혼합물을 3 시간 동안 환류시켰다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3로 중화시키고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 진공에서 증발시켰다. 잔사를 i-프로판올 (20 ㎖)에 용해시켰다. 용액에, 28 % 수성 NH3(50 m㏖)을 가하고, 혼합물을 20 시간 동안 환류시켰다. 냉각 시킨 후, 반응 혼합물을 물로 희석시키고, AcOEt로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 진공에서 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산:AcOEt = 1:1)로 정제하여 2-디플루오로메틸-피리딘-4-올을 32 % 수율로 수득하였다.
상기에서 수득한 2-디플루오로메틸-피리딘-4-올 (1.18 m㏖)을 CH3CN (5 ㎖) 중에 용해시켰다. 용액에, 6-브로모메틸-7-(2,2-디메틸-프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴 (0.98 m㏖) 및 탄산칼륨 (2.25 m㏖)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 질소 환경하에 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고 진공에서 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 : AcOEt= 1:1)로 정제하여 6-(2-디플루오로메틸-피리딘-4-일옥시메틸)-7-(2,2-디메틸-프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴을 수율 76 %로 수득하였다. Rf=0.28 (n-헥산:AcOEt=1:1).
<실시예 2-22>
7-(2,2-디메틸-프로필)-6-(6-메톡시-피리다진-3-일옥시메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴
상기에서 수득된 7-(2,2-디메틸-프로필)-6-(6-히드록시-피리다진-3-일옥시메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴 (0.296 m㏖)을 DMSO (1 ㎖) 중에 용해시켰다. 용액에, K2CO3(0.385 m㏖) 및 MeI (0.354 m㏖)을 연속적으로 가하였다. 혼합물을 실온에서 질소 환경 하에 4 시간 동안 교반시켰다. 여과로 침전물을 제거한 후에, 여액을 HPLC (물-0.1 % TFA:아세토니트릴-0.1 % TFA)로 정제하였다. 분획을 수거하고 5 % 수성 NaHCO3로 염기화하고, AcOEt로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축하여 생성물을 19 % 수율로 수득하였다. Rf(CH2Cl2:MeOH=9:1)
<실시예 2-23>
7-시클로헥실-6-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페녹시메틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴
화합물 12-4 (하기 참조) (1.1 ㏖), i-Pr2NEt (12 ㎖) 및 CuI (0.11 m㏖) 및 건조 DMF (6 ㎖)의 혼합물을 80 ℃에서 질소 환경 하에 4 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, AcOEt로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 수율 9 %로 수득하였다. .
<실시예 2-24>
7-(2,2-디메틸-프로필)-6-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페녹시메틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴
상기에 기재된 과정 다음에, 화합물 12-7 (하기 참조)을 표제 화합물로 전환시켰다. 수율 12%.
<실시예 2-25>
6-(6-클로로-피리미딘-4-일옥시메틸)-7-(2,2-디메틸-프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴
THF (10 ㎖) 중 7-(2,2-디메틸-프로필)-6-히드록시메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴 (1.0 m㏖) 용액에, NaH (1.2 m㏖)을 실온에서 질소 환경 하에 가하였다. 15 분 동안 교반시킨 후, 4,6-디클로로피리미딘 (1.1 m㏖)을 가하고 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, AcOEt로 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 추출하고, 농축시켰다. 수득된 잔사를 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 92 % 수율로 수득하였다.
<실시예 2-26>
7-(2,2-디메틸-프로필)-6-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리미딘-4-일옥시메틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴
DMF (5 ㎖) 중 상기에서 수득한 2-25 (0.3 m㏖), 4-메틸피페라진 (0.36 m㏖) 및 트리에틸아민 (0.9 m㏖))의 혼합물을 80 ℃에서 질소 환경 하에 3 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 물로 희석하고, 에테르로 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 수득된 잔사를 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 93 % 수율로 수득하였다.
<실시예 2-27>
7-(2,2-디메틸-프로필)-6-(6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-일옥시메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴
DMF (5 ㎖) 중 2-25 (0.3 m㏖), 모르폴린 (0.36 m㏖) 및 트리에틸아민 (0.96 m㏖))의 혼합물을 60 ℃에서 질소 환경 하에 17 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 물로 희석하고, 에테르로 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 수득된 잔사를 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 97 % 수율로 수득하였다.
실시예 3은 6-아릴아미노-7H-피롤로-[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴 유도체의 제조를 나타낸다.
<실시예 3-1>
6-{[(4-클로로-페닐)-메틸-아미노]-메틸}-7-(2,2-디메틸-프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴
DMF (또는 DMSO) (5 ㎖) 중 6-브로모메틸-7-(2,2-디메틸-프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴 (1 m㏖) 용액에 4-클로로-N-메틸아닐린 (1.2 m㏖) 및 탄산 칼륨 (2.4 m㏖)을 가하였다. 혼합물을 50 ℃에서 13 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 AcOEt로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 HPLC (n-헥산:AcOEt)로 정제하여 생성물을 27 % 수율로 수득하였다.
적절한 출발 물질 및 조건 (실온, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제)을 사용하여 상기에서 기재된 과정을 반복하여 하기 화학식 3-1의 화합물을 하기 표 3-1에서 나타낸 바와 같이 수득하였다.
<실시예 3-6>
6-[(4-클로로-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-7-(2,2-디메틸-프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴
6-아미노메틸-7-(2,2-디메틸-프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴 A의 제조
MeOH (150 ㎖) 중 7-(2,2-디메틸-프로필)-6-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴 (B) (15.0 m㏖) 용액에히드라진 모노히드레이트 (30.0 m㏖)을 실온에서 가했다. 혼합물을 4 시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 수득된 잔사를 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 55 % 수율로 수득하였다.
상기에서 수득된 6-아미노메틸-7-(2,2-디메틸-프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴 (A) (1.0 m㏖) 및 2,4-디클로로피리미딘(1.2 m㏖)을 톨루엔 (15 ㎖) 중에 용해시켰다. 용액에 Pd(OAc)2 (0.05 m㏖), (t-Bu)2P(o-비페닐) (0.1 m㏖), 및 CsCO3(1.5 m㏖)을 실온에서 가하였다. 현탁액을 질소 환경 하에 20 시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에테르로 추출하였다. 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 수득된 잔사를 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 14 % 수율로 수득하였다.
<실시예 3-7>
N.-[2-시아노-7-(2,2-디메틸-프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일메틸]-4-플루오로-벤즈아미드
톨루엔 (5 ㎖) 중 4-플루오로벤조산 (0.75 m㏖) 용액에 옥살릴클로라이드(1.125 m㏖) 및 DMF 한 방울을 실온에서 적가 하였다. 혼합물을 70 ℃에서 30 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하여 옥살릴클로라이드 및 용매를 제거하였다. 잔사를 THF (5 ㎖)에 용해시키고, 상기에서 수득된 6-아미노메틸-7-(2,2-디메틸-프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴 (0.5 m㏖)을 가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3으로 희석하고, 에테르로 추출하였다. 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 수득된 잔사를 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 96 % 수율로 수득하였다.
실시예 4는 6-아릴술파닐-7H-피롤로-[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴 유도체의 제조를 나타낸다.
<실시예 4-1.>
7-(2,2-디메틸-프로필)-6-(피리딘-2-일술파닐메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴
DMF (10 ㎖) 중 6-브로모메틸-7-(2,2-디메틸-프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴 (0.65 m㏖) 용액에 2-메르캅토피리딘 (0.78 m㏖)을 가하였다. 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반시키고, 수성 탄산수소나트륨 내로 부었다. 유기 층을 AcOEt로 추출하고, 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 81 % 수율로 수득하였다.
적절한 출발 물질 (K2CO3을 실시예 4-4, 4-6 및 4-7을 위한 염기로서 사용하였다) 및 조건 (실시예 4-4 및 4-5을 위한 알루미늄 옥시드 컬럼 크로마토그래피로 정제)을 사용하여 상기에서 기재된 과정을 반복하여 하기 화학식 4-1의 화합물을 하기 표 4-1에서 나타낸 바와 같이 수득하였다.
<실시예 4-8>
6-시클로펜탄술포닐메틸-7-(2,2-디메틸-프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴
디클로로메탄 (20 ㎖) 중 상기에서 수득된 실시예 4-4의 황화물 (0.25 m㏖) 용액에 탄산수소나트륨 (0.89 m㏖) 및 m-클로로퍼벤조산 (0.62 m㏖)을 가하였다. 현탁액을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 수성 아황산나트륨 내에 부었다. 유기 층을 AcOEt로 추출하고, 물로 세척하여, 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축하여 생성물을 39 % 수율로 수득하였다.
<실시예 4-9>
6-시클론-헥산술포닐메틸-7-(2,2-디메틸-프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴
이 화합물을 실시예 4-8에 기재된 유사한 방식으로 실시예 4-7의 화합물 (0.44 m㏖)로부터 수득하였다. 생성된 고형물을 메탄올로 세척하고, 정제하여 생성물을 59 % 수율로 수득하였다.
하기 표 4-2에서 나타낸 바와 같이 하기 화학식 4-2의 화합물을 하기에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 5는 6-아졸-7H-피롤로-[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴 유도체의 제조를 나타낸다.
<실시예 5-1>
7-(2,2-디메틸-프로필)-6-이미다졸-1-일메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴
1-프로프-2-인일-1H-이미다졸 (15 m㏖)을 DMF 중에 실온에서 질소 환경 하에 용해시켰다. 용액에, 5-브로모-4-(2,2-디메틸-프로필아미노)-피리미딘-2-카르보니트릴 (8 m㏖), 트리에틸아민 (24 m㏖), 구리(I) 요오드화물 (0.8 m㏖) 및 디클로로비스 (트리포기닐포스핀)팔라듐(II) (0.4 m㏖)을 연속적으로 가하였다. 혼합물을 80 ℃에서 질소 환경 하에 3 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 물 및 AcOEt로 희석하고, 셀라이트로 여과시켰다. 유기 층을 수거하고, MgSO4로 건조시키고, 진공에서 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (AcOEt: MeOH = 20:1)로 정제하여 7-(2,2-디메틸-프로필)-6-이미다졸-1-일메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴을 64 % 수율로 수득하였다.
적절한 출발 물질 및 조건을 사용하여 상기에서 기재된 과정을 반복하여 하기 화학식 5-1의 화합물을 하기 표 5-1에서 나타낸 바와 같이 수득하였다.
<실시예 5-16>
7-(2,2-디메틸-프로필)-6-(3-니트로-[1,2,4]트리아졸-1-일메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴
6-브로모메틸-7-(2,2-디메틸-프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴 (3 m㏖) 및 3-니트로-[1,2,4]트리아졸 (3 m㏖)을 DMSO (20㎖) 중에 용해시켰다. 탄산 칼륨 (6 m㏖)을 용액에 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, AcOEt로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 진공에서 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 : AcOEt = 1:5)를 정제하여 7-(2,2-디메틸-프로필)-6-(3-니트로-[1,2,4]트리아졸-1-일메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴을 41 % 수율로 수득하였다.
적절한 출발 물질 및 조건을 사용하여 상기에서 기재된 과정을 반복하여 하기 화학식 5-2의 화합물을 하기 표 5-2에서 나타낸 바와 같이 수득하였다.
<실시예 5-23>
6-(3-아미노-[1,2,4]트리아졸-1-일메틸)-7-(2,2-디메틸-프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴
MeOH 중 상기에서 수득된 니트로트리아졸(0.49 m㏖) 용액에 PtO2(25 mg)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 수소 환경 하에 밤새 교반시켰다. 촉매를 여과로제거하였다. 여액을 진공에서 농축시키고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (AcOEt: MeOH = 20:1)로 정제하여 6-(3-아미노-[1,2,4]트리아졸-1-일메틸)-7-(2,2-디메틸-프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴을 85 % 수율로 수득하였다.
<실시예 5-24>
N.-{1-[2-시아노-7-(2,2-디메틸-프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일메틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-2-피페리딘-1-일-아세트아미드
상기에서 수득된 아모노-트리아졸 (5-23) (1.61 m㏖)을 CH2Cl2(40 ㎖) 중에 용해시켰다. 용액에, 피리딘 (2.09 m㏖) 및 클로로아세틸 클로라이드 (1.93 m㏖)을 연속적으로 가하고, 혼합물을 실온에서 질소 환경 하에 2 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 진공에서 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (AcOEt: MeOH = 10:1)로 정제하여 2-클로로-N-{1-[2-시아노-7-(2,2-디메틸-프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일메틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-아세트아미드를 중간체로서 88 % 수율로 수거하였다. 중간체 (0.52 m㏖)을 DMF (10㎖) 중에 실온에서 질소 환경 하에 용해시켰다. 용액에, 탄산 칼륨 (1.55 m㏖) 및 피페리딘 (0.78 m㏖)을 연속적으로 가하였다. 혼합물을 실온에서 질소 환경 하에 5 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, AcOEt로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 진공에서 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (AcOEt : MeOH = 10:3)로 정제하여 N-{1-[2-시아노-7-(2,2-디메틸-프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일메틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-2-피페리딘-1-일-아세트아미드를 62 % 수율로 수거하였다.
<실시예 5-25>
7-(2,2-디메틸-프로필)-6-테트라졸-2-일메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴
<실시예 5-26>
7-(2,2-디메틸-프로필)-6-테트라졸-1-일메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴
6-브로모메틸-7-(2,2-디메틸-프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴 (0.33 m㏖) 및 1H-테트라졸 (0.65 m㏖)을 DMF (3 ㎖)에 용해시켰다. 용액에, K2CO3(0.98 m㏖)을 가하고 혼합물을 실온에서 질소 환경 하에 23 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, AcOEt로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 용출 순서로 45 %로 수율로 A를, 48 % 수율로 B를 수득하였다.
적절한 출발 물질 및 조건을 사용하여 상기에서 기재된 과정을 반복하여 하기 화학식 5-3 및 5-4의 화합물을 하기 표 3 및 표 4에서 나타낸 바와 같이 수득하였다.
<실시예 5-28>
7-(2,2-디메틸-프로필)-6-[5-(4-히드록시메틸-페닐)-테트라졸-2-일메틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴
[4-(2H-테트라졸-5-일)-페닐]-메탄올의 제조
4-히드록시메틸-벤조니트릴 (7.5 ㏖)을 건조 DMF (20 ㎖) 중에 용해시켰다.용액에 소디엄 아지드 (8.3 m㏖) 및 염화암모늄 (1.9 m㏖)을 실온에서 가하였다. 혼합물을 110 ℃로 가열하고, 질소 환경 하에 24 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. MeOH를 잔사에 가하고, 여과시켰다. 여액을 농축하여 조 생성물을 57 % 수율로 수득하였다.
[4-(2H-테트라졸-5-일)-페닐]-메탄올 (3.5 m㏖) 및 6-브로모메틸-7-(2,2-디메틸-프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴 (1.2 m㏖)을 DMF (5 ㎖) 중에 용해시켰다. K2CO3(3.5 m㏖)을 용액에 가하고, 혼합물을 실온에서 질소 환경 하에 4 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고 AcOEt로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 98 % 수율로 수득하였다.
적절한 출발 물질 및 조건을 사용하여 상기에서 기재된 과정을 반복하여 하기 화학식 5-5의 화합물을 하기 표 5-5에서 나타낸 바와 같이 수득하였다.
<실시예 5-38>
7-(2,2-디메틸-프로필)-6-[5-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-테트라졸-2-일메틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴
6-[5-(4-클로로메틸-페닐)-테트라졸-2-일메틸]-7-(2,2-디메틸-프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴의 제조
상기에서 수득된 5-28 (1.1 m㏖) 및 i-Pr2NEt (3.4 m㏖)을 CH2Cl2(5 ㎖)에 용해시켰다. 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (2.3 m㏖)를 0 ℃에서 가하였다. 혼합물을 실온에서 질소 환경 하에 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 94 % 수율로 수득하였다.
상기에서 수득된 6-[5-(4-클로로메틸-페닐)-테트라졸-2-일메틸]-7-(2,2-디메틸-프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴 (0.23 m㏖)을 DMF (5 ㎖) 중에 용해시켰다. 용액에 피페리딘 (0.69 m㏖)을 실온에서 가하였다. 혼합물을 실온에서 질소 환경 하에 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, AcOEt로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 100 % 수율로 수득하였다.
적절한 출발 물질 및 조건을 사용하여 상기에서 기재된 과정을 반복하여 하기 화학식 5-6의 화합물을 하기 표 5-6에서 나타낸 바와 같이 수득하였다.
실시예 6은 6-피페라지닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴의 제조를 나타낸다.
<실시예 6-1>
7-(2,2-디메틸-프로필)-6-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일메틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴
DMF (10㎖) 중 NaH (0.91 m㏖) 현탁액에, 1-(2-메톡시페닐)피페라진 (1.04 m㏖) 및 18-크라운-6 (0.003 m㏖)을 연속적으로 0 ℃에서 가하였다. 혼합물에, 6-브로모메틸-7-(2,2-디메틸-프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴 (0.65 m㏖)을 0 ℃에서 가하고, 혼합물을 2 시간 동안 주변 온도에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 얼음물로 켄칭하고, AcOEt로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 물, 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고. 실리카겔 상의 크로마토그래피 (용출제; n-헥산 :AcOEt = 1:1)로 목적하는 7-(2,2-디메틸-프로필)-6-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일메틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴 227 mg을 83 % 수율로 수득하였다.
적절한 출발 물질 및 조건을 사용하여 상기에서 기재된 과정을 반복하여 하기 화학식 6-1의 화합물을 하기 표 6-1에서 나타낸 바와 같이 수득하였다.
<실시예 6-17>
6-[4-(4-아세틸-페닐)-피페라진-1-일메틸]-7-(2,2-디메틸-프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴
6-브로모메틸-7-(2,2-디메틸-프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴 (0.33 m㏖) 및 1-(4-피페라진-1-일-페닐)-에탄온 (0.39 m㏖)을 DMF (3 ㎖)에 용해시키고, 탄산 칼륨 (0.78 m㏖)을 용액에 첨가시켰다. 반응 혼합물을 50 ℃로 3 시간 동안 가열하고, 혼합물을 AcOEt로 추출하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시켰다. AcOEt을 증발시키고, 잔사를n-헥산:AcOEt=1:1 (v/v)을 사용한 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 51.8 % 수율로 수득하였다. Rf=0.68 (n-헥산:AcOEt=1:5)
적절한 출발 물질 및 조건을 사용하여 상기에서 기재된 과정을 반복하여 하기 화학식 6-2의 화합물을 하기 표 6-2에서 나타낸 바와 같이 수득하였다.
<실시예 6-30>
7-(2,2-디메틸-프로필)-6-[4-(5-에틸-피리미딘-2-일)-피페라진-1-일메틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴
A. 4-(5-에틸-피리미딘-2-일)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
EtOH (13 ㎖) 중 피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3.543 m㏖)에 트리에틸아민 (1.5 ㎖) 및 2-클로로-5-에틸-피리미딘 (3.540 m㏖)을 가하였다. 혼합물을 6 시간 동안 교반시키며 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 얼음물로 켄칭하고, AcOEt로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축하여 생성물을 41 % 수율로 수득하였다.
B. 5-에틸-2-피페라진-1-일-피리미딘
CH2Cl2(5.5 ㎖) 중 4-(5-에틸-피리미딘-2-일)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.881 m㏖)에 트리플루오로아세트산 (5.5 ㎖)을 0 ℃에서 가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시키고, 0 ℃에서 포화 중탄산나트륨을 가하였다. 수성 층을 CH2Cl2로 추출하고, 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축하여 생성물을 89 % 수율로 수득하였다. 조 생성물을 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
C. 7-(2,2-디메틸-프로필)-6-[4-(5-에틸-피리미딘-2-일)-피페라진-1-일메틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴
DMF (2.5 ㎖) 현탁액 중 수소화나트륨 (0.978 m㏖) 및 18-크라운-6 (0.041 m㏖)에 5-에틸-2-피페라진-1-일-피리미딘 (1.058 m㏖)을 실온에서 가하였다. 10 분 후, 7-(2,2-디메틸-프로필)-6-(1-메틸-2,4-디옥소-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데스-3-일메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴 (0.814 m㏖) 을 0 ℃에서 가하였다. 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반시키고, 얼음물로 켄칭하였다. 혼합물을 AcOEt로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 60 % 수율로 수득하였다.
<실시예 6-31>
7-(2,2-디메틸-프로필)-6-[4-(2-메틸-4-니트로-페닐)-피페라진-1-일메틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴
A. 1-(2-메틸-4-니트로-페닐)-피페라진
아세토니트릴 중 피페라진 (3.0 m㏖), N, N-디이소프로필에틸아민 (6.0 m㏖) 및 2-플루오로-5-니트로톨루엔 (7.5 m㏖)의 현탁액을 50 ℃에서 3시간 동안, 그 후 100 ℃에서 9.5 시간 동안 교반시키고, 물 중에 부었다. 혼합물을 AcOEt로 추출하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 85% 수율로 수득하였다.
적절한 출발 물질 및 조건을 사용하여 상기에서 기재된 과정을 반복하여 하기 화학식 6-3의 화합물을 하기 표 6-3에서 나타낸 바와 같이 수득하였다.
B. 7-(2,2-디메틸-프로필)-6-[4-(2-메틸-4-니트로-페닐)-피페라진-1-일메틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴
DMF 중 1.1 (0.83 m㏖) 용액에 1-(2-메틸-4-니트로-페닐)-피페라진 (1.0 m㏖) 및 탄산 칼륨 (1.0 m㏖)을 가하였다. 현탁액을 실온에서 교반하였다. 14 시간 후, 생성된 황색 현탁액을 물 중에 부었다. 혼합물을 AcOEt로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 79 % 수율로 수득하였다.
적절한 출발 물질 및 조건을 사용하여 상기에서 기재된 과정을 반복하여 하기 화학식 6-4의 화합물을 하기 표 6-4에서 나타낸 바와 같이 수득하였다.
<실시예 6-36>
7-(2,2-디메틸-프로필)-6-[4-(6-플루오로-피리딘-3-일)-피페라진-1-일메틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴
A. 4-(6-플루오로-피리딘-3-일)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
톨루엔 중 피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 염산염 (0.75 m㏖), 5-브로모-2-플루오로피리딘 (0.90 m㏖), (R)-2, 2'-비스(디페닐포스피노)-1, 1'-비나프틸 (0.038 m㏖), 팔라듐 아세테이트 (0.038 m㏖) 및 탄산 세슘 (1.8 m㏖)의 현탁액을 80 ℃에서 7 시간 동안, 그 후 100 ℃에서 4 시간 동안 교반시키고, 물 중에 부었다. 혼합물을 AcOEt로 추출하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 43 % 수율로 수득하였다.
B. 7-(2,2-디메틸-프로필)-6-[4-(6-플루오로-피리딘-3-일)-피페라진-1-일메틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴
CH2Cl2중 4-(6-플루오로-피리딘-3-일)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.32 m㏖) 용액에 트리플루오로아세트산 (3.2 m㏖)을 0 ℃에서 가하고, 용액을 실온에서 교반시켰다. 2 시간 후, 용액을 다시 0 ℃로 냉각시켰다. 용액에, DMF, 탄산 칼륨 (1.9 m㏖) 및 1.1 (0.28 m㏖)을 가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 2.5 시간 동안 교반시키고, 물 중에 부었다. 혼합물을 AcOEt로 추출하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 그 후 생성된 고형물을 MeOH로 세척하여 생성물을 63% 수율로 수득하였다.
<실시예 6-37>
7-(2,2-디메틸-프로필)-6-피페라진-1-일메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴
4N HCl/디옥산을 4-[2-시아노-7-(2,2-디메틸-프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일메틸]-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르에 0 ℃에서 가하고, 25 ℃에서 90 분 동안 교반시켰다. 에테르를 잔사에 가하여 침전시키고, 여과로 수거하였다. 조 생성물을 MeOH 중에 용해시키고, 역상 HPLC로 정제하였다. 분획 (분획 Nos.23-25)을 수거하고, 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 중탄산 나트륨 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시켰다. 용매를 증발로 제거하고, 진공에서 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수율 58.1 %
<실시예 6-38>
7-(2,2-디메틸-프로필)-6-[4-(2-플루오로-4-메틸-페닐)-피페라진-1-일메틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴
1, 4-디옥산 중 7-(2,2-디메틸-프로필)-6-피페라진-1-일메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴 (0.32 m㏖), 4-브로모-3-플루오로톨루엔 (3.84 m㏖), 비페닐-2-일-디-tert-부틸-포스판 (0.064 m㏖), 팔라듐 아세테이트 (0.064 m㏖), 탄산 세슘 (0.45 m㏖)의 현탁액을 100 ℃에서 24 시간 동안 교반시키고, 물 중에 부었다. 혼합물을 AcOEt로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 18 % 수율로 수득하였다.
<실시예 6-39>
7-(2,2-디메틸-프로필)-6-[4-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-일메틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴
톨루엔 중 7-(2,2-디메틸-프로필)-6-피페라진-1-일메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴 (0.20 m㏖), 2-브로모-5-플루오로톨루엔 (2.0 m㏖), (R)-2, 2'-비스(디페닐포스피노)-1, 1'-비나프틸 (0.039 m㏖), 팔라듐 아세테이트 (0.039 m㏖) 및 탄산 세슘 (0.28 m㏖)의 현탁액을 110 ℃에서 24 시간 동안 교반시키고, 물 중에 부었다. 혼합물을 AcOEt로 추출하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 24 % 수율로 수득하였다.
<실시예 6-40>
4-[2-시아노-7-(2,2-디메틸-프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일메틸]-피페라진-1-카르복사미딘
A.(tert-부톡시카르보닐이미노-{4-[2-시아노-7-(2,2-디메틸-프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일메틸]-피페라진-1-일}-메틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
(tert-부톡시카르보닐이미노-피페라진-1-일-메틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1.3 m㏖) 및 6-브로모메틸-7-(2,2-디메틸-프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴 (0.86 m㏖)을 DMF (10 ㎖)에 용해시키고, 탄산 칼륨 (2.6 m㏖)을 실온에서 가하였다. 혼합물을 밤새 교반시켰다. 물 및 AcOEt을 가하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 75 % 수율로 수득하였다.
B. 4-[2-시아노-7-(2,2-디메틸-프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일메틸]-피페라진-1-카르복사미딘
(tert-부톡시카르보닐이미노-{4-[2-시아노-7-(2,2-디메틸-프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일메틸]-피페라진-1-일}-메틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.48 m㏖)을 디옥산 (10 ㎖) 중에 용해시키고, 디옥산 (5 ㎖) 중 4N HCl을 0 ℃에서 가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반시켰다. 물 및 AcOEt을 가하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 3 % 수율로 수득하였다.
<실시예 6-41>
7-(2,2-디메틸-프로필)-6-[4-(4-플루오로-벤질)-피페라진-1-일메틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴
7-(2,2-디메틸-프로필)-6-피페라진-1-일메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴 (0.4 m㏖) 및 1-브로모메틸-4-플루오로-벤젠 (0.6 m㏖)을 DMF (5 ㎖)중에 용해시켰다. 탄산 칼륨 (0.6 m㏖)을 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 AcOEt로 희석시킨 후에, 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시켰다. AcOEt를 증발시키고, 잔사를 역상 HPLC로 정제하였다. 생성물을 90.5 % 수율로 수득하였다.
적절한 출발 물질 및 조건을 사용하여 상기에서 기재된 과정을 반복하여 하기 화학식 6-5의 화합물을 하기 표 6-5에서 나타낸 바와 같이 수득하였다.
<실시예 6-45>
6-(4-부티릴-피페라진-1-일메틸)-7-(2,2-디메틸-프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴
부티르산 (0.35 m㏖) 및 7-(2,2-디메틸-프로필)-6-피페라진-1-일메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴 (0.29 m㏖)을 DMF (10 ㎖) 중에 용해시키고, 얼음으로 냉각시켰다. HOBt (0.42 m㏖) 및 WSCD.HCl (0.42 m㏖)을 냉각 용액에 가하고, 반응 혼합물을 4 ℃ 내지 25 ℃로 밤새 교반시켰다. 포화 염화암모늄을 반응 혼합물에 가한 후에, 혼합물을 AcOEt로 추출하였다. 유기 층을 포화 염화암모늄 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 적용시키고, 다음의 용매로 용출하였다: n-헥산:AcOEt=1:1 (v/v), n-헥산:AcOEt=1:4 (v/v) 및 n-헥산:AcOEt=1:9 (v/v). 맨 나중 용출액의 용매를 증발로 제거하고 진공에서 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수율 43.2% Rf=0.19 (n-헥산:AcOEt=1:5)
적절한 출발 물질 및 조건을 사용하여 상기에서 기재된 과정을 반복하여 하기 화학식 6-6의 화합물을 하기 표 6-6에서 나타낸 바와 같이 수득하였다.
<실시예 6-48>
N-(4-{4-[2-시아노-7-(2,2-디메틸-프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일메틸]-피페라진-1-일}-페닐)-메탄술폰아미드
MeOH (20 ㎖)) 및 AcOEt (20 ㎖) 중 PtO2의 촉매 양의 현탁액에 7-(2,2-디메틸-프로필)-6-[4-(5-니트로-피리미딘-2-일)-피페라진-1-일메틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴 (1.15 m㏖)을 가하고, 혼합물을 수소 환경 하에 교반시켰다. 3 시간 동안 교반시킨 후에, 반응 혼합물을 셀라이트로 여과시키고, 감압 하에 농축하여 조 아민을 수득하였다. 피리딘 (10 ㎖) 중 조 아민 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (1.99 m㏖)을 0 ℃에서 가하고, 혼합물을 주변 온도로 가온시키고, 2 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 얼음물 중에 붓고, AcOEt로 추출하였다. 합쳐진 추출액을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출제 ; n-헥산 : AcOEt = 1:1 )로 정제하여 목적하는 N-(4-{4-[2-시아노-7-(2,2-디메틸-프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일메틸]-피페라진-1-일}-페닐)-메탄술폰아미드 296 mg을 49 % 수율로 수득하였다.
적절한 출발 물질 및 조건을 사용하여 상기에서 기재된 과정을 반복하여 하기 화학식 6-7의 화합물을 하기 표 6-7에서 나타낸 바와 같이 수득하였다.
6-51 내지 6-62의 다음 화합물을 유사하게 제조하였다.
<실시예 6-57>
7-(2,2-디메틸-프로필)-6-[4-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-피페라진-1-일메틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴
<실시예 6-58>
7-(2,2-디메틸-프로필)-6-[4-(4-메톡시-페닐)-피페라진-1-일메틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴
<실시예 6-59>
7-(2,2-디메틸-프로필)-6-[4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일메틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴
<실시예 6-60>
6-[4-(2,4-디메톡시-페닐)-피페라진-1-일메틸]-7-(2,2-디메틸-프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴
<실시예 6-61>
6-[4-(3,4-디메틸-페닐)-피페라진-1-일메틸]-7-(2,2-디메틸-프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴
<실시예 6-62>
6-[4-(2,6-디메틸-페닐)-피페라진-1-일메틸]-7-(2,2-디메틸-프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴
<실시예 6-63>
7-(2,2-디메틸-프로필)-6-[4-(4-에톡시-페닐)-피페라진-1-일메틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴
<실시예 6-64>
6-(4-시클로펜틸-피페라진-1-일메틸)-7-(2,2-디메틸-프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴
<실시예 6-65>
7-(2,2-디메틸-프로필)-6-[4-(2-에톡시-에틸)-피페라진-1-일메틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴
<실시예 6-66>
7-(2,2-디메틸-프로필)-6-[4-(3-메톡시-프로필)-피페라진-1-일메틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴
<실시예 6-67>
7-(2,2-디메틸-프로필)-6-[4-(2-메톡시-에틸)-피페라진-1-일메틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴
<실시예 6-68>
7-(2,2-디메틸-프로필)-6-(4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴
<실시예 6-69>
7-(2,2-디메틸-프로필)-6-[4-(4-에톡시-2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일메틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴
A. 4-(2-플루오로-4-포르밀-페닐)-피페라진-1-카르복실산. tert.-부틸 에스테르
3,4-디플루오로-벤즈알데히드 (281 m㏖) 및 피페라진-1-카르복실산, tert-부틸 에스테르 (366 m㏖)을 DMF (400 ㎖) 중에 용해시키고, 탄산 칼륨 (422 m㏖) 을 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 AcOEt로 추출한 후에, 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시켰다. 용매를 증발시키고, 잔사를 n-헥산:AcOEt=3:1 (v/v)을 사용한실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
B. 4-(2-플루오로-4-히드록시-페닐)-피페라진-1-카르복실산, tert-부틸 에스테르
CH2Cl2(600 ㎖) 중 4-(2-플루오로-4-포르밀-페닐)-피페라진-1-카르복실산, tert-부틸 에스테르 (97 m㏖) 용액에 m-클로로퍼벤조산 (194 m㏖)을 0 ℃에서 5 분 동안 가하고, NaHCO3(243 m㏖)을 0 ℃에서 가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 20 분 동안 및 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 m-클로로퍼벤조산 (48.5 m㏖)을 0 ℃에서 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시키고, 천천히 포화 NaHCO3로 0 ℃에서 켄칭하고, AcOEt로 추출하였다. 합쳐진 추출액을 포화 NaHCO3,염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증발시켰다. 잔사에, 10 % KOH/EtOH를 0 ℃에서 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 AcOEt로 추출한 후에, 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시켰다. 용매를 증발시키고 잔사를 실리카겔 (용출제; n-헥산, n-헥산 :AcOEt = 5:1, n-헥산 :AcOEt = 4:1, n-헥산 :AcOEt = 3:1 ) 상에서크로마토그래피하여 목적하는 4-(2-플루오로-4-히드록시-페닐)-피페라진-1-카르복실산, tert-부틸 에스테르 8.5 g을 수득하였다.
C. 4-(4-에톡시-2-플루오로-페닐)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
4-(2-플루오로-4-히드록시-페닐)-피페라진-1-카르복실산, tert-부틸 에스테르 (17 m㏖) 및 에틸 브로마이드 (21 m㏖)를 DMF (50 ㎖) 중에 용해시키고, 탄산 칼륨 (21 m㏖)을 혼합물에 가하였다. 반응 혼합물을 70 ℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 AcOEt로 추출한 후에, 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시켰다. 용매를 증발시키고 잔사를 n-헥산, n-헥산:AcOEt=4:1 (v/v)을 사용한 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
D. 7-(2,2-디메틸-프로필)-6-[4-(4-에톡시-2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일메틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴
CH2Cl2(150 ㎖) 중 4-(4-에톡시-2-플루오로-페닐)-피페라진-1-카르복실산, tert-부틸 에스테르 (12 m㏖) 용액에 TFA (29 ㎖)를 0 ℃에서 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발로 제거하고, 건조시켜 조 생성물, 1-(4-에톡시-2-플루오로-페닐)-피페라진을 수득하였다. DMF (50 ㎖) 중 조 생성물에 탄산 칼륨 (30 m㏖)을 연속적으로 0 ℃에서 가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 15 분 동안 교반시켰다. 6-브로모메틸-7-(2,2-디메틸-프로필)-7H-피롤로[2,3-d] 피리미딘-2-카르보니트릴 (12 m㏖)을 혼합물에 0 ℃에서 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반시키고, 포화 염화암모늄으로 켄칭하였다. 혼합물을 AcOEt로 추출하였다. 합쳐진 추출액을 물, 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔사를 n-헥산:AcOEt=2:1 (v/v)을 사용한 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
<실시예 6-70>
7-(2,2-디메틸-프로필)-6-{4-[2-플루오로-4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-피페라진-1-일메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴
A. 4-(2-플루오로-4-포르밀-페닐)-피페라진-1-카르복실산, tert-부틸 에스테르
3,4-디플루오로-벤즈알데히드 (281 m㏖) 및 피페라진-1-카르복실산, tert-부틸 에스테르 (366 m㏖)를 DMF (400 ㎖) 중에 용해시키고, 탄산 칼륨 (422 m㏖)을 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 AcOEt로 추출한 후에, 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시켰다. 용매를 증발시키고 잔사를 n-헥산:AcOEt=3:1 (v/v)을 사용한 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
B. 4-(2-플루오로-4-히드록시-페닐)-피페라진-1-카르복실산, tert-부틸 에스테르
CH2Cl2(600 ㎖) 중 4-(2-플루오로-4-포르밀-페닐)-피페라진-1-카르복실산, tert-부틸 에스테르 (97 m㏖) 용액에 m-클로로퍼벤조산 (194 m㏖)을 0 ℃에서 5 분 동안 가하고, NaHCO3(243 m㏖) 0 ℃에서 가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 20 분 동안, 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 혼합물에, m-클로로퍼벤조산 (48.5 m㏖)을 0 ℃에서 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 가하고, 천천히 포화 NaHCO3로 0 ℃에서 켄칭하고, AcOEt로 추출하였다. 합쳐진 추출액을 포화 NaHCO3,염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증발시켰다. 잔사에, 10 % KOH/EtOH를 0 ℃에서 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 AcOEt로 추출한 후에, 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시켰다. 용매를 증발시키고, 잔사를 n-헥산, n-헥산 :AcOEt = 5:1, n-헥산 :AcOEt = 4:1, n-헥산 :AcOEt = 3:1을 사용한 실리카겔로 정제하여 목적하는 4-(2-플루오로-4-히드록시-페닐)-피페라진-1-카르복실산, tert-부틸 에스테르를 수득하였다.
C. 4-{2-플루오로-4-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에톡시]-페닐}-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
DMF (50 ㎖) 중 NaH (21.3 m㏖), 4-(2-플루오로-4-히드록시-페닐)-피페라진-1-카르복실산의 현탁액에 tert-부틸 에스테르 (17.8 m㏖)을 연속적으로 0 ℃에서 가하였다. 혼합물에, 2-(2-브로모에톡시)-테트라히드로-2H-피란 (24.9 m㏖)을 0 ℃에서 가하고, 혼합물을 2 시간 동안 주변 온도에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 얼음물로 켄칭하고, AcOEt로 추출하였다. 합쳐진 추출액을 물, 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. n-헥산, n-헥산 :AcOEt = 6:1, n-헥산 :AcOEt = 4:1을 사용한 실리카겔 상의 크로마토그래피로 목적하는 4-{2-플루오로-4-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에톡시]-페닐}-피페라진-1-카르복실산, tert-부틸 에스테르를 수득하였다.
D. 7-(2,2-디메틸-프로필)-6-{4-[2-플루오로-4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-피페라진-1-일메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴
p-톨루엔술폰산 모노히드레이트 (45.2 m㏖)을 MeOH (50 ㎖) 중 4-{2-플루오로-4-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에톡시]-페닐}-피페라진-1-카르복실산, tert-부틸 에스테르 (22.6 m㏖)에 실온에서 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 AcOEt로 추출한 후에, 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시켰다. 용매를 증발시켰다. CH2Cl2(9 ㎖) 중 잔사에 TFA (17.5 ㎖)를 0 ℃에서 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발로 제거하고, 건조시켜 갈색의 조 오일성 생성물, 2-(3-플루오로-4-피페라진-1-일-페녹시)-에탄올을 수득하였다. DMF (100 ㎖) 중 조 생성물에 탄산 칼륨 (113 m㏖)을 연속적으로 0 ℃에서 가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 15 분 동안 교반시켰다. 6-브로모메틸-7-(2,2-디메틸-프로필)-7H-피롤로[2,3-d] 피리미딘-2-카르보니트릴 (22.6 m㏖)을 0 ℃에서 혼합물에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안교반시키고, 포화 염화암모늄으로 켄칭하였다. 혼합물을 AcOEt로 추출하였다. 합쳐진 추출액을 물, 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증발시키고 잔사를 n-헥산:AcOEt=3:2 (v/v)을 사용한 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
<실시예 6-71>
6-[4-(2,4-디메톡시-페닐)-피페리딘-1-일메틸]-7-(2,2-디메틸-프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴
A. 4-(2,4-디메톡시-페닐)-피리딘
THF (300 ㎖) 중 마그네슘 (5 g) 및 1-브로모-2,4-디메톡시벤젠 (38 g)으로 제조된 그리냐르 시약을, 실온에서 THF (10 ㎖) 중 4-브로모-피리딘 염산염 염에 가하였다. 혼합물을 환류 하에서 2 시간 동안 가열하고, 그 후 증발시켜 건조시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트로 수거하고, 1N 염산으로 추출하였다. 수성 상을 4M 수산화나트륨 용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시키고, 잔사를 n-헥산:AcOEt=1:1 (v/v)을 사용한 실리카겔 상의 컬럼크로마토그래피로 정제하였다.
B. 4-(2,4-디메톡시-페닐)-피페리딘
4-(2,4-디메톡시-페닐)-피리딘 (6.9 g)을 에탄올 (140 ㎖) 및 진한 염산 (3.5 ㎖)의 혼합물에 용해시켰다. PtO2(0.7 g)를 가하고 혼합물을 수소 환경 하에 8 시간 동안 교반시켰다. 촉매를 여과하고 용액을 증발시켜 건조시켰다.
C. 6-[4-(2,4-디메톡시-페닐)-피페리딘-1-일메틸]-7-(2,2-디메틸-프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴
6-브로모메틸-7-(2,2-디메틸-프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴 (2.2 g) 및 4-(2,4-디메톡시-페닐)-피페리딘 (2.0 g)을 아세톤 (30 ㎖)에 용해시키고, 탄산 칼륨 (3.6 g)을 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 6 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시켰다. 에틸 아세테이트를 증발시키고, 잔사를 n-헥산:AcOEt = 1:1 (v/v)을 사용한 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
<실시예 6-72>
6-{4-[4-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-일메틸}-7-(2,2-디메틸-프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴
6-브로모메틸-7-(2,2-디메틸-프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴 0.5 g, 4-피페라진-1-일-페놀 0.7 g 및 탄산 칼륨 1.1 g을 아세톤 5 ㎖에서 25 ℃에서 2 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트/물로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켜 건조시켰다. 디클로로메탄 7-(2,2-디메틸-프로필)-6-[4-(4-히드록시-페닐)-피페라진-1-일메틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴로 분쇄하여 황색 고형물을 수득하였다.
7-(2,2-디메틸-프로필)-6-[4-(4-히드록시-페닐)-피페라진-1-일메틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴 0.24 g 및 디메틸아미노에탄.HCl 0.128 g을 탄산 칼륨 0.41 g 존재 하에 아세톤 2 ㎖ 중에 교반시켰다. 18 시간 후에 혼합물을 에틸 아세테이트/물로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시켰다. 잔사를 CH2Cl2/MeOH를 사용한 실리카겔로 크로마토그래피하여 6-{4-[4-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐]-피페라진-1-일메틸}-7-(2,2-디메틸-프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴을 무색의 왁스로 수득하였다.
적절한 출발 물질 및 조건을 사용하여 상기에서 기재된 과정을 반복하여 하기 화학식 6-8의 화합물을 하기 표 6-8에서 나타낸 바와 같이 수득하였다.
적절한 출발 물질 및 조건을 사용하여 상기에서 기재된 과정을 반복하여 하기 화학식 6-9의 화합물을 하기 표 6-9에서 나타낸 바와 같이 수득하였다.
적절한 출발 물질 및 조건을 사용하여 상기에서 기재된 과정을 반복하여 하기 화학식 6-10의 화합물을 하기 표 6-10에서 나타낸 바와 같이 수득하였다.
적절한 출발 물질 및 조건을 사용하여 상기에서 기재된 과정을 반복하여 하기 화학식 6-11의 화합물을 하기 표 6-11에서 나타낸 바와 같이 수득하였다.
실시예 7은 6-피페리디닐메티-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴의 제조를 나타낸다.
<실시예 7-1>
7-(2,2-디메틸-프로필)-6-(4-옥소-피페리딘-1-일메틸)-7H-피롤로[2,3- d ]피리미딘-2-카르보니트릴
DMF (5 ㎖) 중 6-브로모메틸-7-(2,2-디메틸-프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴 (100 mg, 0.32 mmole) 및 피페리딘-4-온 (150 mg, 0.96 mmole s)의 용액에 K2CO3(88 mg, 0.64 mmole)을 주변 온도에서 가하였다. 18 시간 동안교반시킨 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 혼합물을 AcOEt로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 96 mg (92 ％ 수율)의 원하는 7-(2,2-디메틸-프로필)-6-(4-옥소-피페리딘-1-일메틸)-7H-피롤로[2,3-d]-피리미딘-2-카르보니트릴을 수득하였다.
상기 기재된 방법을 적절한 출발 물질 및 조건을 사용하여 반복함으로써, 하기 표 7-1에 나타낸 바와 같이 하기 화학식 7-1의 화합물들을 수득하였다.
<실시예 7-6>
7-(2,2-디메틸-프로필)-6-(4-히드록시이미노-피페리딘-1-일메틸)-7H-피롤로[2,3- d ]피리미딘-2-카르보니트릴
CH2Cl2(5 ㎖) 중 7-(2,2-디메틸-프로필)-6-(4-옥소-피페리딘-1-일메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴 (100 mg, 0.30 mmole) 및 피리딘 (0.047 ㎖, 0.75 mmole)의 용액에, 히드록실아민 (52 mg, 0.75 mmole)을 주변 온도에서 가하였다. 24 시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, CH2Cl2로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 100 mg (98 ％ 수율)의 원하는 7-(2,2-디메틸-프로필)-6-(4-히드록시이미노-피페리딘-1-일메틸)-7H-피롤로 [2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴을 수득하였다.
<실시예 7-7>
6-(4-아미노-피페리딘-1-일메틸)-7-(2,2-디메틸-프로필)-7H-피롤로[2,3- d ]피리미딘-2-카르보니트릴
CH2Cl2(5 ㎖) 중 7-(2,2-디메틸-프로필)-6-(4-옥소-피페리딘-1-일메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴 (100 mg, 0.30 mmole), [1,2,4]트리아졸-4-일아민 (40 mg, 0.60 mmole) 및 트리에틸아민 (0.16 ㎖, 1.1 mmole)의 혼합물에, MgSO4(58 mg, 0.48 mmole)를 주변 온도에서 가하고, 혼합물을 주변 온도에서 17.5 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과하여 MgSO4를 제거하고, 감압 하에 농축시켜 조 이민을 수득하였다. MeOH (5 ㎖) 중 조 이민의 용액에, NaBH4(13 mg, 0.33 mmole)을 -10 ℃ 내지 -20 ℃에서 가하고, 반응 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반시켰다. 아세톤 (5 ㎖)을 가한 후, 혼합물을 농축시키고, 물로 희석시킨 후, CH2Cl2로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 85 mg (85 ％ 수율)의 원하는 6-(4-아미노-피페리딘-1-일메틸)-7-(2,2-디메틸-프로필)-7H-피롤로 [2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴을 수득하였다.
<실시예 7-8>
7-(2,2-디메틸-프로필)-6-[4-(3-이미다졸-1-일-프로필아미노)-피페리딘-1-일메틸]-7H-피롤로[2,3- d ]피리미딘-2-카르보니트릴의 제조
CH2Cl2(5 ㎖) 중 7-(2,2-디메틸-프로필)-6-(4-옥소-피페리딘-1-일메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴 (100 mg, 0.30 mmole), 3-이미다졸-1-일-프로필아민 (60 mg, 0.48 mmole) 및 트리에틸아민 (0.15 ㎖, 1.1 mmole)의 혼합물에,MgSO4(58 mg, 1.1 mmole)를 주변 온도에서 가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 15.5 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과하여 MgSO4를 제거하고, 감압 하에 농축시켜 조 이민을 수득하였다. MeOH (5 ㎖) 중 조 이민의 용액에, NaBH4(13 mg, 0.33 mmole)을 -10 ℃ 내지 -20 ℃에서 가하고, 반응 혼합물을 0 ℃에서 4.5 시간 동안 교반시켰다. 아세톤 (5 ㎖)을 가한 후, 혼합물을 농축시키고, 물로 희석시킨 후, CH2Cl2로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 95 mg (73 ％ 수율)의 원하는 7-(2,2-디메틸-프로필)-6-[4-(3-이미다졸-1-일-프로필아미노)-피페리딘-1-일메틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴을 수득하였다.
상기 기재된 방법을 적절한 출발 물질 및 조건을 사용하여 반복함으로써, 하기 표 7-2에 나타낸 바와 같이 하기 화학식 7-2의 화합물들을 수득하였다.
<실시예 7-11>
1-[2-시아노-7-(2,2-디메틸-프로필)-7H-피롤로[2,3- d ]피리미딘-6-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산 페닐아미드의 제조
DMF (5 ㎖) 중 6-브로모메틸-7-(2,2-디메틸-프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴 (100 mg, 0.32 mmole) 및 피페리딘-4-카르복실산 페닐아미드 (230 mg, 0.96 mmole)의 용액에, K2CO3(130 mg, 0.96 mmole)을 주변 온도에서 가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 18 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, AcOEt로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 130 mg (95 ％ 수율)의 원하는 1-[2-시아노-7-(2,2-디메틸-프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리딘-6-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산 페닐아미드를 수득하였다.
상기 기재된 방법을 적절한 출발 물질 및 조건을 사용하여 반복함으로써, 하기 표 7-3에 나타낸 바와 같이 하기 화학식 7-3의 화합물들을 수득하였다.
<실시예 7-16>
7-(2,2-디메틸-프로필)-6-(1,1-디옥소-1λ 6 -티오모르폴린-4-일메틸)-7H-피롤로[2,3- d ]피리미딘-2-카르보니트릴의 제조
DMF (5 ㎖) 중 5-브로모-4-(2,2-디메틸-프로필아미노)-피리미딘-2-카르보니트릴 (0.54 g, 2 mmole) 및 4-프로파르길티오모르폴린-1,1-디옥시드 (0.75 g, 4.3 mmole)의 용액에, 트리에틸아민 (0.84 ㎖, 6 mmole), 구리(I) 요오드 (0.38 g, 2 mmole) 및 Pd(PPh3)2Cl2(0.14 g, 0.2 mmole)를 질소 기체 하에 가하였다. 혼합물을 80 ℃에서 31 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 셀라이트로 여과하고, AcOEt로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 HPLC (?SB>?/SB>-0.1 ％ TFA / CH3CN-0.1 ％ TFA)에 의해 정제하였다. 분획을 수집하고, 5 ％ 수성 NaHCO3로 염기화하고, AcOEt로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 HPLC (n-헥산/AcOEt)에 의해 정제하여 0.01 g (1.4 ％ 수율)의 원하는 7-(2,2-디메틸-프로필)-6-(1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴을 수득하였다.
<실시예 7-17>
6-{4-[4-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-일메틸}-7-(2,2-디메틸-프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴의 제조
4-피리딘-4-일-페놀 (1 g), (2-클로로-에틸)-디메틸-아민.HCl (1.2 g) 및 K2CO2(2.42 g)를 환류 하에서 48 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 클로로포름으로 희석시키고, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 증발 건조 후 잔사를 실리카 겔 (CH2Cl2/MeOH/농축NH3= 90:10:1) 상에서 크로마토그래피하여 디메틸-[2-(4-피리딘-n-4-일-페녹시)-에틸]-아민을 갈색 분말로 수득하였다.
디메틸-[2-(4-피리딘-4-일-페녹시)-에틸]-아민 (0.38 g)을 EtOH/?SB>?/SB> = 80:20 (15 ㎖)에 용해시킨 후, HCl (0.35 ㎖) 및 PtO2(80 mg)를 가하고, 혼합물을 1 기압의 수소기체 하에 6 시간 동안 교반시켰다. 셀라이트로 여과하고 디히드로클로라이드 염을 증발시켜 디메틸-[2-(4-피페리딘-4-일-페녹시)-에틸]-아민을 무색 오일로 수득하였다.
6-브로모메틸-7-(2,2-디메틸-프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴 (0.22 g), 디메틸-[2-(4-피페리딘-4-일-페녹시)-에틸]-아민 비스히드로클로라이드 (0.23 g) 및 탄산칼륨 (0. 5 g)를 아세톤 (2 ㎖) 중에서 25 ℃로 2 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트/물로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발 건조시켰다. CH2Cl2/MeOH = 90:10을 사용하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 6-{4-[4-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-일메틸}-7-(2,2-디메틸-프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴을 황색 고체로 수득하였다.
상기 기재된 방법을 적절한 출발 물질 및 조건을 사용하여 반복함으로써, 하기 표 7-4에 나타낸 바와 같이 하기 화학식 7-4의 화합물들을 수득하였다.
<실시예 7-37>
7-(2,2-디메틸-프로필)-6-(3-메틸-2,4-디옥소-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데스-8-일메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴
A. 4-옥소-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
디옥산/물 (600 ㎖/400 ㎖) 중 피페리딘-4-온.물.HCl (86.9 g, 0.57 mol)의 용액에, 디-t-부틸 디카르보네이트 (135.9 g, 0.62 mol) 및 NaOH (47.5 g, 1.18 mol)를 주변 온도에서 가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 18 시간 동안 교반시켰다. 용매를 제거한 후, 잔사를 CH2Cl2로 추출하고 합쳐진 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켜 황색 고체를 수득하였다.
수율 양.
B. 2,4-디옥소-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-8-카르복실산 tert-부틸 에스테르
MeOH (100 ㎖) 중 4-옥소-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (30.0g, 151 mmol)의 용액에, 물 (40 ㎖), 물 (60 ㎖) 중 탄산암모늄 (331 mmol) 및 나트륨 시아나이드 (226 mmol)를 주변 온도에서 연속적으로 가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 18 시간 동안 교반시켜 침전물을 수득하였고, 이를 여과하고, 필터 상에서 물 및 에테르로 세척하였다.
C. 3-메틸-2,4-디옥소-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-8-카르복실산 tert-부틸 에스테르
DMSO (30 ㎖) 중 2,4-디옥소-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-8-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3.60 g, 13 mmol)의 용액에, MeI (2.27 g, 16 mmol) 및 탄산칼륨 (2.40 g, 17 mmol)를 주변 온도에서 가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 18 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, AcOEt로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 3.8 g의 원하는 생성물을 수득하였다.
수율 양
D. 7-(2,2-디메틸-프로필)-6-(3-메틸-2,4-디옥소-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데스-8-일메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴
CH2Cl2(50 ㎖) 중 3-메틸-2,4-디옥소-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-8-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (10.0 g, 35 mmol)의 용액에, TFA (27.2 ㎖, 353 mmol)를 0 ℃에서 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 용매를 제거한 후, 에테르를 잔사에 가하고, 무정형상을 여과하고, 건조시켰다 (수율: 96 ％, Rf=0.21 (CH2Cl2:MeOH = 10:1)). DMSO (100 ㎖) 중 조 생성물 (10.1 g, 34 mmol)에, 디이소프로필 에틸아민 (12.23 ㎖, 70 mmol) 및 6-브로모메틸-7-(2,2-디메틸-프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴 (7.99 g, 26 mmol)을 주변 온도에서 혼합물로 가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 4 시간 동안 교반시키고, 포화 염화암모늄으로 켄칭하고, AcOEt로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 농축시키고, 디에틸에테르를 잔사에 가하여 황색 고체를 수득하였고, 이를 여과하고 CH3CN으로 재결정하여 생성물을 81 ％ 수율로 수득하였다.
상기 기재된 방법을 적절한 출발 물질 및 조건을 사용하여 반복함으로써, 하기 표 7-5에 나타낸 바와 같이 하기 화학식 I의 화합물들을 수득하였다.
<실시예 7-46>
7-(2,2-디메틸-프로필)-6-(1-메틸-2,4-디옥소-3-프로필-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데스-8-일메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴
DMF (2 ㎖) 중 7-(2,2-디메틸-프로필)-6-(2,4-디옥소-3-프로필-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데스-8-일메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴 (0.2 g, 0.48 mmol)의 용액에, NaH (22 mg, 0.55 mmol) 및 MeI (50 ㎕, 0.55 mmol)를 0 ℃에서 가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 4 시간 동안 교반시키고, 포화 염화암모늄으로 켄칭하고, AcOEt로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 합쳐진 추출물을 농축시키고, 잔사를 CH2Cl2:MeOH = 25:1 (v/v) 및 CH2Cl2:MeOH = 15:1 (v/v)를 사용하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 71 mg (34 ％ 수율)의 원하는 생성물을 수득하였다.
상기 기재된 방법을 적절한 출발 물질 및 조건을 사용하여 반복함으로써, 하기 표 7-6에 나타낸 바와 같이 화학식 II의 하기 화합물들을 수득하였다.
<실시예 7-51>
7-(2,2-디메틸-프로필)-6-(3-메틸-2,4-디옥소-1-프로필-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데스-8-일메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴
7-(2,2-디메틸-프로필)-6-(3-메틸-2,4-디옥소-1-프로필-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데스-8-일메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴
DMF (10 ㎖) 중 3-메틸-2,4-디옥소-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-8-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1 g, 3.53 mmol)의 용액에, NaH (211 mg, 5.4 mmol) 및n-프로프릴 브로마이드 (384 ㎕, 4.24 mmol)를 0 ℃에서 가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 4 시간 동안 교반시키고, 포화 염화암모늄으로 켄칭하고, AcOEt로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. CH2Cl2(5 ㎖) 중 3-메틸-2,4-디옥소-1-프로필-1,3,8-트리아자-스피로 [4.5]데칸-8-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3.53 mmol)의 용액에, TFA (5 ㎖)를 0 ℃에서 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 용매를 제거한 후, 물을 잔사에 가하고, 동결 건조시켰다. DMSO (10 ㎖) 중 조 생성물 (1.5 g, 4.42 mmol)에, 탄산 칼륨 (1.2 g, 8.82 mmol) 및 6-브로모메틸-7-(2,2-디메틸-프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴 (0.7 g, 2.28 mmol)을 주변 온도에서 혼합물로 가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 3 시간 동안 교반시키고, 포화 염화암모늄으로 켄칭하고, AcOEt로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 합쳐진 추출물을 농축시키고, 잔사를n-헥산:AcOEt = 3:1을 사용하는 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피하여 386 mg (24 ％ 수율)의 원하는 생성물을 수득하였다.
상기 기재된 방법을 적절한 출발 물질 및 조건을 사용하여 반복함으로써, 하기 표 7-7에 나타낸 바와 같이 하기 화학식 III의 화합물들을 수득하였다.
<실시예 7-54>
7-(2,2-디메틸-프로필)-6-(1-에틸-2,4-디옥소-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데스-8-일메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴
A. 2,4-디옥소-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-3,8-디카르복실산 디-tert-부틸 에스테르
DMF (10 ㎖) 중 2,4-디옥소-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-8-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3 g, 11.1 mmol)의 용액에, (Boc)2O (4.9 g, 22.2 mmol) 및 트리에틸 아민 (3.1 ㎖, 22.2 mmol)을 주변 온도에서 가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 18 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, AcOEt로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. AcOEt를 잔사에 가하여 흰색 분말을 수득하였다.
B. 7-(2,2-디메틸-프로필)-6-(1-에틸-2,4-디옥소-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데스-8-일메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴
DMF (8 ㎖) 중 2,4-디옥소-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-3,8-디카르복실산 디-tert-부틸 에스테르 (0.4 g, 1.1 mmol)의 용액에, NaH (80 mg, 2.2 mmol) 및 에틸 브로마이드 (166 ㎕, 2.16 mmol)를 실온에서 가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 15 시간 동안 교반시키고, 포화 염화암모늄으로 켄칭하고, AcOEt로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다.CH2Cl2(10 ㎖) 중 1-에틸-2,4-디옥소-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-3,8-디카르복실산 디-tert-부틸 에스테르 (1.1 mmol)의 용액에, TFA (10 ㎖)를 0 ℃에서 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 용매를 제거한 후, 에틸 에테르를 잔사에 가하여 34 mg (10 ％ 수율)의 원하는 생성물을 수득하였다. DMSO (1 ㎖) 중 1-에틸-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-2,4-디온 (30 mg, 0.096 mmol)의 용액에, 탄산 칼륨 (13.8 mg, 0.1 mmol) 및 6-브로모메틸-7-(2,2-디메틸-프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴 (30.7 mg, 0.1 mmol)을 주변 온도에서 혼합물로 가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 3 시간 동안 교반시키고, 포화 염화암모늄으로 켄칭하고, AcOEt로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 ?SB>?/SB> 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 합쳐진 추출물을 농축시키고, 잔사를 역상 정제용 HPLC에 의해 정제하여 20 mg (3.6 ％ 수율)의 원하는 생성물을 수득하였다.
상기 기재된 방법을 적절한 출발 물질 및 조건을 사용하여 반복함으로써, 하기 표 7-8에 나타낸 바와 같이 화학식 III의 하기 화합물들을 수득하였다.
<화학식 III>
<실시예 7-57>
7-(2,2-디메틸-프로필)-6-(2,4-디옥소-3-프로필-1-옥사-3,8-디아자-스피로[4.5]데스-8-일메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴
A. 2,4-디옥소-1-옥사-3,8-디아자-스피로[4.5]데칸-8-카르복실산 벤질 에스테르
EtOH (400 ㎖) 중 4-옥소-피페리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (25 g, 0.11 mol)의 용액에, 탄산칼륨 (4.4 g, 0.03 mol) 및 2-히드록시-2-메틸-프로피오니트릴 (68.5 ㎖, 0.75 mol)을 주변 온도에서 가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 18 시간 동안 교반시켰다. 용매를 제거한 후, 잔사를 AcOEt로 추출하고, 합쳐진 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켜 황색 고체 (36.2 g)를 수득하였다. 톨루엔 (450 ㎖) 중 조 황색 고체 (36.2 g)의 용액에, 클로로술포닐 이소시아네이트 (10.3 ㎖, 0.12 mol) 및 트리에틸아민 (18 ㎖, 0.13 mol)을 주변 온도에서 가하였다. 반응 혼합물을 2.5 시간 동안 환류시켰다. 용매를 제거한 후, 진한 염산 (30 ㎖) 및 EtOH (250 ㎖)를 잔사에 가하였다. 반응 혼합물을 1.5 시간 동안 환류시키고, 증발시켰다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, AcOEt로추출하였다. 합쳐진 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 24.8 g의 원하는 생성물을 수득하였다.
B. 3-프로필-1-옥사-3,8-디아자-스피로[4.5]데칸-2,4-디온
DMSO (240 ㎖) 중 2,4-디옥소-1-옥사-3,8-디아자-스피로[4.5]데칸-8-카르복실산 벤질 에스테르 (24.4 g, 80 mmol)의 용액에, 탄산칼륨 (16.5 g, 120 mmol) 및 브로모프로판 (11 ㎖, 120 mmol)을 주변 온도에서 혼합물로 가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 12 시간 동안 교반시키고, 물로 켄칭하고, AcOEt:에테르 (1:1 (v/v))로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔사를n-헥산:AcOEt = 2:1 (v/v)을 사용하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 21.2 g (76 ％ 수율)의 원하는 생성물을 수득하였다. Rf = 0.8 (n-헥산:AcOEt = 1:1). 흰색 고체 (21.2 g) 및 10 ％ Pd/C (3 g)에 MeOH (300 ㎖)를 가하였다. 반응 혼합물을 H2하에 주변 온도에서 18 시간 동안 교반시켰다. 여과 후, 용매를 증발시켜 원하는 생성물을 수득하였다.
C. 7-(2,2-디메틸-프로필)-6-(2,4-디옥소-3-프로필-1-옥사-3,8-디아자-스피로[4.5]데스-8-일메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴
DMSO (4 ㎖) 중 3-프로필-1-옥사-3,8-디아자-스피로[4.5]데칸-2,4-디온 (332 mg, 1.6 mmol)의 용액에, 탄산칼륨 (234 mg, 1.7 mmol) 및 6-브로모메틸-7-(2,2-디메틸-프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴 (400 mg, 1.3 mmol)을 주변 온도에서 혼합물로 가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 2 시간 동안 교반시키고, 포화된 물로 켄칭하고, AcOEt로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 농축시키고, 디에틸 에테르를 잔사에 가하여 옅은 황색 고체를 수득하였고, 이를 여과하고, MeOH에 의해 재결정하여 원하는 생성물을 81 ％ 수율로 수득하였다.
상기 기재된 방법을 적절한 출발 물질 및 조건을 사용하여 반복함으로써, 하기 표 7-9에 나타낸 바와 같이 하기 화학식 I의 화합물들을 수득하였다.
<화학식 I>
상기 기재된 방법을 적절한 출발 물질 및 조건을 사용하여 반복함으로써, 하기 표 7-10에 나타낸 바와 같이 하기 화학식 7-10의 화합물들을 수득하였다.
상기 기재된 방법을 적절한 출발 물질 및 조건을 사용하여 반복함으로써, 하
기 표 7-11에 나타낸 바와 같이 하기 화학식 7-11의 화합물들을 수득하였다.
상기 기재된 방법을 적절한 출발 물질 및 조건을 사용하여 반복함으로써, 하기 표 7-12에 나타낸 바와 같이 하기 화학식 7-12의 화합물들을 수득하였다.
실시예 8에 6-벤질-7H-피롤로[2.3-d]피리미딘-2-카르보니트릴의 제조법을 기재하였다.
<실시예 8-1>
6-벤질-7-이소부틸-7H-피롤로[2,3- d ]피리미딘-2-카르보니트릴
A. (5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일)-이소부틸-아민
메탄올 (30 ㎖) 중 5-브로모-2,4-디클로로피리미딘 (14.0 mmol)의 용액에, 이소부틸아민 (28.0 mmol)을 실온에서 가하였다. 혼합물을 실온에서 하루 동안 교반시키고, AcOEt로 희석하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 (n-헥산 및n-헥산:AcOEt = 25:1) 상에서 크로마토그래피하여 생성물을 78 ％ 수율로 수득하였다. Rf = 0.52 (n-헥산:AcOEt = 4:1)
B. 5-브로모-4-이소부틸아미노-피리미딘-2-카르보니트릴
DMSO (30 ㎖) 중 (5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일)-이소부틸-아민 (11.2 mmol)의 용액에, DMSO (17 ㎖) 중 칼륨 시아나이드 (22.5 mmol) 및 나트륨p-톨루엔술폰산 (3.75 mmol)을 실온에서 가하였다. 혼합물을 75 ℃에서 18 시간 동안 교반시키고, AcOEt로 희석하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 (n-헥산:AcOEt = 25:1, 15:1 및 12:1) 상에서 크로마토그래피하여 생성물을 84 ％ 수율로 수득하였다. Rf = 0.46 (n-헥산:AcOEt = 3:1)
C. 6-벤질-7-이소부틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴
DMF (3 ㎖) 중 5-브로모-4-이소부틸아미노-피리미딘-2-카르보니트릴 (0.39 mmol), 3-페닐-1-프로핀 (0.78 mmol), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (0.02mmol), 구리 (I) 요오드 (0.04 mmol) 및 트리에틸아민 (1.2 mmol)을 75 ℃에서 2.5 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄으로 처리한 후,혼합물을 AcOEt로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 가하고, 이를 용매 (n-헥산:AcOEt = 10:1 (v/v) 및n-헥산:AcOEt = 8:1 (v/v))로 용출하였다. 나중 용출액의 용매를 증발로 제거하고, 진공 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수율 40.6 ％, Rf = 0.53 (n-헥산:AcOEt = 1:1).
상기 기재된 방법을 적절한 출발 물질 및 조건을 사용하여 반복함으로써, 하기 표 8-1에 나타낸 바와 같이 하기 화학식 8-1의 화합물들을 수득하였다.
<실시예 8-3>
7-(2,2-디메틸-프로필)-6-나프탈렌-2-일메틸-7H-피롤로[2,3- d ]피리미딘-2-카르보니트릴
A. 2-프로프-2-이닐-나프탈렌
THF (2 ㎖) 중 mg 분말 (5.3 mmol) 및 요오드 현탁액에 2-브로모나프탈렌 (4.6 mmol)을 실온에서 가하고, 혼합물을 85 ℃에서 30 분 동안 교반시켰다. 구리(I) 브로마이드 (0.32 mmol)를 실온에서 가한 후, THF (3 ㎖) 중 메톡시알렌 (4.6 mmol)을 0 ℃에서 가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 포화 염화암모늄에 붓고, AcOEt로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 실리카 (n-헥산:AcOEt = 20:1) 상에서 크로마토그래피하여 생성물을 18 ％ 수율로 수득하였다. Rf = 0.5 (n-헥산:AcOEt = 10:1)
B. 7-(2,2-디메틸-프로필)-6-나프탈렌-2-일메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴
상기 화합물은 8-1과 유사하게 수득하였다.
상기 기재된 방법을 적절한 출발 물질 및 조건을 사용하여 반복함으로써, 하기 표 8-2에 나타낸 바와 같이 하기 화학식 8-2의 화합물들을 수득하였다.
<실시예 8-6>
6-(4-클로로-벤질)-7-(2,2-디메틸-프로필)-7H-피롤로[2,3- d ]피리미딘-2-카르보니트릴
A. (5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일)-(2,2-디메틸-프로필)-아민
MeOH (20 ㎖) 중 5-브로모-2,4-디클로로피리미딘 (13.2 mmol)의 용액에, 네오펜틸아민 (25.5 mmol)을 실온에서 가하였다. 혼합물을 실온에서 하루 동안 교반시키고, AcOEt로 희석하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 (n-헥산:AcOEt=30:1 및 3:1) 상에서 크로마토그래피하여 생성물을 78 ％ 수율로 수득하였다.
Rf = 0.62 (n-헥산:AcOEt = 3:1)
B. 5-브로모-4-(2,2-디메틸-프로필아미노)-피리미딘-2-카르보니트릴
물 (2 ㎖) 및 DMSO(1 ㎖) 중 나트륨 시아나이드(10.4 mmol) 및 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄(1.1 mmol)의 용액에 DMSO (17 ㎖) 중 (5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일)-(2,2-디메틸-프로필)-아민 (10.3 mmol)을 실온에서 가하였다. 혼합물을 60 ℃에서 6 시간 동안 교반시키고, AcOEt로 희석하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 (n-헥산:AcOEt = 30:1, 10:1 및 3:1) 상에서 크로마토그래피하여 생성물을 84 ％ 수율로 수득하였다.
Rf = 0.46 (n-헥산:AcOEt = 3:1)
C. 1-클로로-4-프로프-2-이닐-벤젠
D. 6-(4-클로로-벤질)-7-(2,2-디메틸-프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴
DMF(30 ㎖) 중 5-브로모-4-(2,2-디메틸-프로필아미노)-피리미딘-2-카르보니트릴(8.7 mmol) 및 1-클로로-4-프로프-2-이닐-벤젠(13.1 mmol)의 용액에, 트리에틸아민(25.8 mmol), 구리(I) 요오드 (0.87 mmol) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) (0.44 mmol)을 질소 하에서 가하였다. 혼합물을 80 ℃에서 2 시간 동안 교반시키고, AcOEt로 희석하였다. 유기 층을 물, 포화 염화암모늄 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 (n-헥산:AcOEt = 25:1, 15:1, 10:1 및 5:1) 상에서 크로마토그래피하여 생성물을95 ％ 수율로 수득하였다.
상기 기재된 방법을 적절한 출발 물질 및 조건을 사용하여 반복함으로써, 하기 표 8-3에 나타낸 바와 같이 하기 화학식 8-3의 화합물들을 수득하였다.
<실시예 8-13>
7-시클로헥실-6-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤질]-7H-피롤로[2,3- d ]피리미딘-2-카르보니트릴
톨루엔 (6 ㎖) 중 6-(4-클로로-벤질)-7-시클로헥실-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴 (1.5 mmol), 1-메틸피페라진 (1.8 mmol), 탄산세슘(1.4 mmol), 2-(디-t-부틸포스피노)-비페닐 (0.3 mmol) 및 팔라듐 (II) 아세테이트의 혼합물을 100 ℃에서 3 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄으로 켄칭한 후, 혼합물을 AcOEt로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 가하고, 이를 용매 (CH2Cl2중 2 ％ MeOH 및 CH2Cl2중 3 ％ MeOH)로 용출하였다. 나중 용출액의 용매를 증발로 제거하고, 진공 건조시켜 표제 화합물을 40.0 ％ 수율로 수득하였다.
상기 기재된 방법을 적절한 출발 물질 및 조건을 사용하여 반복함으로써, 하기 표 8-4에 나타낸 바와 같이 하기 화학식 8-4의 화합물들을 수득하였다.
디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II)은 8-15 합성시 팔라듐 (II) 아세테이트를 대신하여 사용된다. 1,4-디옥산은 8-17 및 8-19 내지 8-27 합성시 톨루엔을 대신하여 사용된다.
<실시예 8-28>
7-시클로헥실-6-(4-히드록시메틸-벤질)-7H-피롤로[2,3- d ]피리미딘-2-카르보니트릴
DMF (20 ㎖) 중 (4-프로프-2-이닐-페닐)-메탄올 (10 mmol) 및 5-브로모-4-시클로헥실아미노-피리미딘-2-카르보니트릴 (7 mmol)의 용액에, 트리에틸아민 (21 mmol), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) (0.35 mmol) 및 구리 (I) 요오드 (0.7 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 85 ℃에서 약 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄으로 켄칭하고, AcOEt로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜 2.6 g의 조 생성물을 수득하였고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 58％.
상기 기재된 방법을 적절한 출발 물질 및 조건을 사용하여 반복함으로써, 하기 표 8-5에 나타낸 바와 같이 하기 화학식 8-5의 화합물들을 수득하였다.
<실시예 8-30>
6-(4-브로모메틸-벤질)-7-시클로헥실-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-2-카르보니트릴
CH2Cl2(5 ㎖) 중 7-시클로헥실-6-(4-히드록시메틸-벤질)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴 (0.43 mmol)의 용액에, 트리페닐포스핀 (0.47 mmol) 및 탄소테트라브로마이드(0.47 mmol)를 질소 하에 0 ℃에서 가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반시키고, 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 컬럼에 가하고, 이를 용매 (n-헥산:AcOEt = 10:1 (v/v),n-헥산:AcOEt = 8:1 (v/v) 및n-헥산:AcOEt = 5:1 (v/v))로 용출하였다. 나중 용출액의 용매를 증발로 제거하고, 진공 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수율 73.9 ％, Rf = 0.72 (n-헥산:AcOEt = 1:1).
상기 기재된 방법을 적절한 출발 물질 및 조건을 사용하여 반복함으로써, 하기 표 8-6에 나타낸 바와 같이 하기 화학식 8-6의 화합물들을 수득하였다.
<실시예 8-32>
7-시클로헥실-6-(4-디에틸아미노메틸-벤질)-7H-피롤로[2,3- d ]피리미딘-2-카르보니트릴
THF (2 ㎖) 중 (4-브로모메틸-벤질)-7-시클로헥실-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 -2-카르보니트릴 (0.27 mmol)에 디에틸아민 (0.54 mmol)을 0 ℃에서 가하고, 실온에서 18 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄으로 켄칭한 후, 혼합물을 AcOEt로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 가하고, 이를 용매 (2 ％ CH2Cl2중 MeOH 및 CH2Cl2중 3 ％ MeOH)로 용출하였다. 나중 용출액의 용매를 증발로 제거하고, 진공 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수율 83.3 ％, Rf = 0.39 (CH2Cl2:MeOH = 9:1).
상기 기재된 방법을 적절한 출발 물질 및 조건을 사용하여 반복함으로써, 하기 표 8-7에 나타낸 바와 같이 하기 화학식 8-7의 화합물들을 수득하였다.
<실시예 8-41>
7-(2,2-디메틸-프로필)-6-(4-메톡시-벤질)-7H-피롤로[2,3- d ]피리미딘-2-카르보니트릴
1-메톡시-4-프로프-2-이닐-벤젠 (3.01 mmol)을 질소 기체 하에 실온에서 DMF (7 ㎖)에 용해시켰다. 상기 용액에, 5-브로모-4-(2,2-디메틸-프로필아미노)-피리미딘-2-카르보니트릴 (2.01 mmol), 트리에틸아민 (6 mmol), 구리(I) 요오드 (0.2 mmol), 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (0.1 mmol)를 연속적으로 가하였다. 혼합물을 질소 기체 하에 80 ℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 실온에서 냉각시킨 후, 혼합물을 물로 희석시키고, AcOEt로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 진공 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산:AcOEt = 7:1)로 정제하여 7-(2,2-디메틸-프로필)-6-(4-메톡시-벤질)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴을 57 ％ 수율로 수득하였다.
상기 기재된 방법을 적절한 출발 물질 및 조건을 사용하여 반복함으로써, 하기 표 8-8에 나타낸 바와 같이 하기 화학식 8-8의 화합물들을 수득하였다.
<실시예 8-48>
7-(2,2-디메틸-프로필)-6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-벤질]-7H-피롤로[2,3- d ]피리미딘-2-카르보니트릴
1-에틸-피페라진 (1.1 mmol) 및 6-(4-브로모메틸-벤질)-7-(2,2-디메틸-프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴 (0.35 mmol)을 DMF (3 ㎖)에 용해시키고, 실온에서 3 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 AcOEt로 희석시킨 후, 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 2 ％ CH2Cl2중 MeOH 및 CH2Cl2중 7 ％ MeOH를 사용하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 나중 용출액의 용매를 증발로 제거하고, 진공 건조시켜 결정을 수득하였다. 수율 81.8 ％, Rf = 0.34 (CH2Cl2:MeOH = 9:1).
상기 기재된 방법을 적절한 출발 물질 및 조건을 사용하여 반복함으로써, 하기 표 8-9에 나타낸 바와 같이 하기 화학식 8-9의 화합물들을 수득하였다.
<실시예 8-57>
7-(2,2-디메틸-프로필)-6-(4-[1,2,4]트리아졸-1-일메틸-벤질)-7H-피롤로[2,3- d ]피리미딘-2-카르보니트릴
1,2,4-트리아졸 (0.6 mmol)을 DMF (1 ㎖)에 용해시키고, 수소화나트륨(0.6 mmol)을 가하였다. 혼합물을 교반시키고, DMF (1 ㎖) 중 6-(4-브로모메틸-벤질)-7-(2,2-디메틸-프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴 (0.5 mmol)을 0 ℃에서 가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반시키고, 물로 켄칭하였다. 혼합물을 AcOEt로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 57 ％ 수율로 수득하였다.
<실시예 8-58>
7-(2,2-디메틸-프로필)-6-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-벤질]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴
A. 4-프로프-2-이닐-벤조산
THF (30 ㎖) 중 4-프로프-2-이닐-벤즈알데히드 (10 mmol)의 용액에, 아미도황산 (16 mmol) 및 아염소산 나트륨 (30 mmol)의 수용액 (15 ㎖)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반시켰다. 물을 가한 후, 수성 층을 50 ㎖의 CH2Cl2로 2 회 추출하였다. 합쳐진 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 수율: 62 ％. Rf = 0.44 (n-헥산:AcOEt = 7:3)
B. 4-[2-시아노-7-(2,2-디메틸-프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일메틸]-벤조산
DMF (30 ㎖) 중 4-프로프-2-이닐-벤조산 (6.3 mmol) 및 5-브로모-4-(2,2-디메틸-프로필아미노)-피리미딘-2-카르보니트릴 (4.8 mmol)의 용액에, 트리에틸아민 (14.4 mmol), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) (0.48 mmol) 및 구리 (I) 요오드 (0.96 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 75 ℃에서 약 18 시간 동안 가열하였다. 염화암모늄의 포화 수성 용액을 반응 혼합물에 가한 후, 수성 층을 150 ㎖의 AcOEt로 2 회 추출하였다. 합쳐진 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 수율: 51 ％. Rf=0.18 (AcOEt만 용매로 사용)
C. 7-(2,2-디메틸-프로필)-6-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-벤질]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴
DMF (3 ㎖)중 4-[2-시아노-7-(2,2-디메틸-프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 -6-일메틸]-벤조산 (0.3 mmol)의 용액에, 모르폴린 (0.6 mmol), 수용성 카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.45 mmol) 및 수산화 1-히드록시벤조트리아졸 (0.45 mmol)을 0 ℃에서 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 일 동안 교반시켰다. 혼합물을 포화 염화암모늄으로 켄칭하고, 50 ㎖의 AcOEt로 2 회 추출하였다. 합쳐진 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 90 ％ 수율로 수득하였다.
상기 기재된 방법을 적절한 출발 물질 및 조건을 사용하여 반복함으로써, 하기 표 8-10에 나타낸 바와 같이 하기 화학식 8-10의 화합물들을 수득하였다.
<실시예 8-62>
N-{4-[2-시아노-7-(2,2-디메틸-프로필)-7H-피롤로[2,3- d ]피리미딘-6-일메틸]-페닐}-메탄술폰아미드
A. N-(4-프로프-2-이닐-페닐)-메탄술폰아미드
피리딘 (3 ㎖) 중 4-프로프-2-이닐-페닐아민 (3.05 mmol)의 용액에, 메탄술포닐 클로라이드 (4.6 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 포화 염화암모늄으로 켄칭하고, 50 ㎖의 AcOEt로 2 회 추출하였다. 합쳐진 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 600 mg의 조 생성물을 수득하였다.
Rf = 0.54 (n-헥산:AcOEt = 7:3)
B. N-{4-[2-시아노-7-(2,2-디메틸-프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일메틸]-페닐}-메탄술폰아미드
DMF (5 ㎖) 중 N-(4-프로프-2-이닐-페닐)-메탄술폰아미드 (1.0 mmol) 및 5-브로모-4-(2,2-디메틸-프로필아미노)-피리미딘-2-카르보니트릴 (0.5 mmol)의 용액에, 트리에틸아민 (1.5 mmol), 디클로로비스-디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) (0.05 mmol) 및 구리 (I) 요오드 (0.1 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 70 ℃에서 약 2.5 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 포화 염화암모늄으로 켄칭하고, 50 ㎖의 AcOEt로 2 회 추출하였다. 합쳐진 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 수율: 60.7 ％. Rf = 0.55 (n-헥산:AcOEt = 1:1)
<실시예 8-63>
N-{4-[2-시아노-7-(2,2-디메틸-프로필)-7H-피롤로[2,3- d ]피리미딘-6-일메틸]-페닐}-메탄술폰아미드
A. (4-프로프-2-이닐-페닐)-카르밤산tert-부틸 에스테르
THF (200 ㎖) 중 4-프로프-2-이닐-페닐아민 (85.4 mmol) 및 트리에틸아민 (102.5 mmol)의 용액에, 디-t-부틸 디카르보네이트 (128.1 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 17 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄으로 켄칭하고, 150 ㎖의 AcOEt로 2 회 추출하였다. 합쳐진 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 22.6 g의 조 생성물을 수득하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수율양로 수득하였다.
Rf = 0.70 (n-헥산:AcOEt = 7:3)
B. N-{4-[2-시아노-7-(2,2-디메틸-프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일메틸]-페닐}-메탄술폰아미드
DMF (30 ㎖) 중 (4-프로프-2-이닐-페닐)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (7.5 mmol) 및 5-브로모-4-(2,2-디메틸-프로필아미노)-피리미딘-2-카르보니트릴 (5.0 mmol)의 용액에, 트리에틸아민 (15.0 mmol), 디클로로비스디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) (0.5 mmol) 및 구리 (I) 요오드 (1.0 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 약 6 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 포화 염화암모늄으로 켄칭하고, 200 ㎖의 AcOEt로 2 회 추출하였다. 합쳐진 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 수율: 63 ％.
상기 기재된 방법을 적절한 출발 물질 및 조건을 사용하여 반복함으로써, 하기 표 8-11에 나타낸 바와 같이 하기 화학식 8-11의 화합물들을 수득하였다.
<실시예 8-65>
6-(4-아미노-벤질)-7-(2,2-디메틸-프로필)-7H-피롤로[2,3- d ]피리미딘-2-카르보니트릴
1,2-디클로로에탄 (5 ㎖) 중 N-{4-[2-시아노-7-(2,2-디메틸-프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일메틸]-페닐}-메탄술폰아미드 (9.1 mmol)의 용액에, 몬모릴로나이트 K-10 (5.72 g)를 가하였다. 반응 혼합물을 15 시간 동안 환류시킨 후, 유리 필터 상에서 여과하였다. 여액을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 79 ％ 수율로 수득하였다. Rf = 0.37 (n-헥산:AcOEt = 1:1)
<실시예 8-66>
7-(2,2-디메틸-프로필)-6-(4-피롤-1-일-벤질)-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-2-카르보니트릴
아세트산 (1 ㎖) 중 6-(4-아미노-벤질)-7-(2,2-디메틸-프로필)-7H-피롤로 [2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴 (0.32 mmol)의 용액에, 2,5-디메톡시-테트라히드로-푸란 (0.35 mmol)을 천천히 가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 환류시키고 냉각시켰다. 혼합물을 포화 염화암모늄으로 켄칭하고, AcOEt로 추출하였다. 유기 층을 포화 염화암모늄 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 가하고, 이를 용매 (n-헥산:AcOEt = 6:1 (v/v) 및n-헥산:AcOEt = 4:1 (v/v))로 용출하였다. 나중 용출액의 용매를 증발시켜 제거하고, 진공 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수율 60.2 ％.
<실시예 8-67>
부탄-1-술폰산 {4-[2-시아노-7-(2,2-디메틸-프로필)-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-6-일메틸]-페닐}-아미드
CH2Cl2(5 ㎖) 중 6-(4-아미노-벤질)-7-(2,2-디메틸-프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴 (0.3 mmol)의 용액에, 트리에틸아민 (0.36 mmol) 및 1-부탄술포닐 클로라이드 (0.36 mmol)를 0 ℃에서 천천히 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 포화 염화암모늄으로 켄칭하고, 50 ㎖의 CH2Cl2로 2 회 추출하였다. 합쳐진 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 39 ％ 수율로 수득하였다.
상기 기재된 방법을 적절한 출발 물질 및 조건을 사용하여 반복함으로써, 하기 표 8-12에 나타낸 바와 같이 하기 화학식 8-12의 화합물들을 수득하였다.
<실시예 8-80>
N -{4-[2-시아노-7-(2,2-디메틸-프로필)-7H-피롤로[2,3- d ]피리미딘-6-일메틸]-페닐}- N -메틸-메탄술폰아미드
DMF (5 ㎖) 중 N-{4-[2-시아노-7-(2,2-디메틸-프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일메틸]-페닐}-메탄술폰아미드 (0.377 mmol)의 용액에, 탄산칼륨 (0.453 mmol) 및 메틸요오드 (0.453 mmol)를 0 ℃에서 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 21 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 포화 염화암모늄으로 켄칭하고, 50 ㎖의 AcOEt로 2 회 추출하였다. 합쳐진 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 220 mg의 조 생성물을 수득하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 92 ％ 수율로 수득하였다.
<실시예 8-81>
N-{4-[2-시아노-7-(2,2-디메틸-프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일메틸]-페닐}-아세트아미드
CH2Cl2(4 ㎖) 중 6-(4-아미노-벤질)-7-(2,2-디메틸-프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴 (0.3 mmol)의 용액에, 트리에틸아민(0.36 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (0.36 mmol)를 0 ℃에서 가하였다. 반응 혼합물 실온에서 1 일 동안 교반시켰다. 혼합물을 포화 염화암모늄으로 켄칭하고, 50 ㎖의 AcOEt로 2 회추출하였다. 합쳐진 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 84 ％ 수율로 수득하였다.
<실시예 8-82>
N-{4-[2-시아노-7-(2,2-디메틸-프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일메틸]-페닐}-부티르아미드
DMF (4 ㎖) 중 6-(4-아미노-벤질)-7-(2,2-디메틸-프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴 (0.3 mmol)의 용액에, 부티르산 (0.36 mmol), 수용성 카르보디이미드 (0.45 mmol) 및 수산화 1-히드록시벤조트리아졸 (0.45 mmol)을 0 ℃에서 가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 1 일 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 염화암모늄으로 켄칭하고, AcOEt로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 증발시켜 129 mg의 조 생성물을 수득하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 96 ％ 수율로 수득하였다.
<실시예 8-83>
N-{4-[2-시아노-7-(2,2-디메틸-프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일메틸]-페닐}-숙신암산
THF (3 ㎖) 중 6-(4-아미노-벤질)-7-(2,2-디메틸-프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴 (0.626 mmol)의 용액에, 숙신산 무수물 (0.626 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수율 양으로 수득하였다.
<실시예 8-84>
N-{4-[2-시아노-7-(2,2-디메틸-프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일메틸]-페닐}-숙신암산
THF (15 ㎖) 중 N-벤질이미노디아세트산 (2 mmol)의 현탁액에, 카르보닐디이미다졸 (1.1 g, 4.4 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 10 분 동안 환류시켰다. 6-(4-아미노-벤질)-7-(2,2-디메틸-프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴을 반응 혼합물에 가한 후, 혼합물을 80 ℃에서 1 일 동안 교반시켰다. 혼합물을 포화 염화암모늄으로 켄칭하고, 100 ㎖의 AcOEt로 2 회 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고,진공 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 874 mg (86 ％ 수율)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 9에 프탈이미드, 히단토인, 옥사졸리디논 및 2,6-디옥소-피페라진 유도체의 제조법을 기재하였다.
<실시예 9-1>
7-(2,2-디메틸-프로필)-6-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일메틸)-7H-피롤로[2,3- d ]피리미딘-2-카르보니트릴
DMF (20 ㎖) 중 페닐프탈이미드 (500 mg, 1.63 mmole)의 용액에, K2CO3(315 mg, 2.28 mmole) 및 6-브로모메틸-7-(2,2-디메틸-프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴 (500 mg, 1.63 mmole)을 연속적으로 가하고, 혼합물을 주변 온도에서 2 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 얼음물로 켄칭하고, AcOEt로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 실리카 겔 (용출액 : n-헥산:AcOEt = 2:1) 상에서 크로마토그래피하여 412 mg (68 ％ 수율)의 원하는 7-(2,2-디메틸-프로필)-6-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴을 수득하였다.
상기 기재된 방법을 적절한 출발 물질 및 조건을 사용하여 반복함으로써, 하기 표 9-1에 나타낸 바와 같이 하기 화학식 9-1의 화합물들을 수득하였다.
<실시예 9-26>
N-{2-[2-시아노-7-(2,2-디메틸-프로필)-7H-피롤로[2,3- d ]피리미딘-6-일메틸]-1,3-디옥소-2,3-디히드로-1 H -피롤로[3,4- c ]피리딘-5-일}-메탄술폰아미드
MeOH (10 ㎖) 중 촉매량의 PtO2및 AcOEt (10 ㎖)의 현탁액에, 7-(2,2-디메틸-프로필)-6-(5-니트로-1,3-디옥소-1,3-디히드로-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일메틸)- 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴 (200 mg, 0.48 mmole)을 가하고, 혼합물을 H2기체 하에서 교반시켰다. 3 시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 셀라이트 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 아민을 수득하였다. 조 아민에, 메탄술포닐 클로라이드 (0.052 ㎖, 0.67 mmole)를 0 ℃에서 가하고, 혼합물을 상온까지 가온시키고, 3 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 얼음물에 붓고, AcOEt로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액 : n-헥산:AcOEt = 1:1)에 의해 정제하여 98 mg (44 ％ 수율)의 원하는 N-{2-[2-시아노-7-(2,2-디메틸-프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일메틸]-1,3-디옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-5-일}-메탄술폰아미드를 수득하였다.
<실시예 9-27>
7-(2,2-디메틸-프로필)-6-(3-메틸-1,4-디옥소-3,4-디히드로-1H-프탈라진-2-일메틸)-7H-피롤로[2,3- d ]피리미딘-2-카르보니트릴
DMF (20 ㎖) 중 프탈히드라지드 (338 mg, 1.3 mmole)의 용액에, K2CO3(252 mg, 1.83 mmole) 및 6-브로모메틸-7-(2,2-디메틸-프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴 (400 mg, 1.30 mmole)을 연속적으로 가하고, 혼합물을 주변 온도에서 18 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 얼음물로 켄칭하고, AcOEt로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 실리카 겔 (용출액 : n-헥산:AcOEt = 1:2) 상에서 크로마토그래피하여 412 mg (70 ％ 수율)의 원하는 7-(2,2-디메틸-프로필)-6-(1,4-디옥소-3,4-디히드로-1H-프탈라진-2-일메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴을 수득하였다. 수득한 생성물을 동일 조건 하에서 MeJ로 처리하여 N-메틸화된 화합물을 수득하였다. DMF (20 ㎖) 중 7-(2,2-디메틸-프로필)-6-(1,4-디옥소-3,4-디히드로-1H-프탈라진-2-일메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴 (295 mg, 0.76 mmole)의 용액에, MeJ (0.066㎖, 1.06 mmole) 및 K2CO3(168 mg, 1.22 mmole)을 연속적으로 가하고, 혼합물을 주변 온도에서 18 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 얼음물로 켄칭하고, AcOEt로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 실리카 겔 (용출액 : n-헥산:AcOEt = 1:4) 상에서 크로마토그래피하여 238 mg (78 ％ 수율)의 7-(2,2-디메틸-프로필)-6-(3-메틸-1,4-디옥소-3,4-디히드로-1H-프탈라진-2-일메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴을 수득하였다.
<실시예 9-28>
6-[3-(4-클로로-벤질)-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일메틸]-7H-(2,2-디메틸-프로필)-7H-피롤로[2,3- d ]피리미딘-2-카르보니트릴
DMF (10 ㎖) 중 7-(2,2-디메틸-프로필)-6-(2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴 (200 mg, 0.61 mmole)의 용액에, K2CO3(136 mg, 0.98 mmole), DMF (2 ㎖) 중 p-클로로벤질클로라이드(138 mg, 0.86 mmole) 및 KI (142 mg, 0.86 mmole)를 연속적으로 주변 온도에서 가하였다. 18 시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 얼음물로 켄칭하고, AcOEt로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 실리카 겔 (용출액 : CH2Cl2:AcOEt = 8:1) 상에서 크로마토그래피하여 203 mg (73 ％ 수율)의 원하는 6-[3-(4-클로로-벤질)-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일메틸]-7-(2,2-디메틸-프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴을 수득하였다.
상기 기재된 방법을 적절한 출발 물질 및 조건을 사용하여 반복함으로써, 하기 표 9-2에 나타낸 바와 같이 하기 화학식 9-2의 화합물들을 수득하였다.
<실시예 9-45>
6-[(R)-3-(4-클로로-벤질)-4-이소프로필-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일메틸]-7-(2,2-디메틸-프로필)-7H-피롤로[2,3- d ]피리미딘-2-카르보니트릴
A) (R)-2-(4-클로로-벤질아미노)-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르
(R)-2-아미노-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (3 g, 18 mmole), 4-클로로-벤즈알데히드 (2.1 g, 15 mmole) 및 트리에틸 아민 (2.94 ㎖, 21 mmole)을 CH2Cl2(100 ㎖) 중에 용해시키고, 과량의 MgSO4를 N2기체 하에 주변 온도에서 가하였다. 18 시간 동안 주변 온도에서 교반시킨 후, 반응 혼합물을 여과하고, CH2Cl2로 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축시켰다. MeOH (250 ㎖) 중 조 이민에, NaBH4(2.04 g, 54 mmole)를 0 ℃에서 가하였다. 반응 혼합물 0 ℃에서 2 시간 동안 교반시키고, 감압 하에 총 체적의 1/4까지 농축시켰다. 혼합물을 AcOEt로 추출하고, 합쳐진 추출물을 포화 NaHCO3및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 3.72 g (97 ％ 수율)의 원하는 (R)-2-(4-클로로-벤질아미노)-3-메틸-부티르산메틸 에스테르를 수득하였다.
B) (R)-1-(4-클로로-벤질)-5-이소프로필-이미다졸리딘-2,4-디온
아세트산 (20 ㎖) 중 (R)-2-(4-클로로-벤질아미노)-3-메틸-부티르산메틸 에스테르(1.68 g, 6.59 mmole)의 용액에, 칼륨 시아네이트 (0.64 g, 7.91 mmole)를 N2기체 하에 주변 온도에서 가하였다. 혼합물을 15 시간 동안 주변 온도에서 교반시키고, 3 시간 동안 100 ℃에서 가열한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 혼합물을 AcOEt로 추출하고, 합쳐진 추출물을 포화 NaHCO3및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 후, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1.57 g (77 ％ 수율)의 원하는 (R)-1-(4-클로로-벤질)-5-이소프로필-이미다졸리딘-2,4-디온을 수득하였다.
C) 6-[(R)-3-(4-클로로-벤질)-4-이소프로필-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일메틸]-7-(2,2-디메틸-프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴
DMF (5 ㎖) 중 6-브로모메틸-7-(2,2-디메틸-프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴 (0.5 g, 1.63 mmole)의 용액에, (R)-1-(4-클로로-벤질)-5-이소프로필-이미다졸리딘-2,4-디온 (0.653 g, 2.45 mmole) 및 K2CO3(0.293 g, 2.12 mmole)를 N2기체 하에 주변 온도에서 가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 15 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 0.644 g (78 ％ 수율)의 원하는 6-[(R)-3-(4-클로로-벤질)-4-이소프로필-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일메틸]-7-(2,2-디메틸-프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴을 수득하였다.
상기 기재된 방법을 적절한 출발 물질 및 조건을 사용하여 반복함으로써, 하기 표 9-3에 나타낸 바와 같이 하기 화학식 9-3의 화합물들을 수득하였다.
<실시예 9-50>
7-(2,2-디메틸-프로필)-6-(2,4,8,8-테트라옥소-1-옥사-8λ 6 -티아-3-아자-스피로[4.5]데스-3-일메틸)-7H-피롤로[2,3- d ]피리미딘-2-카르보니트릴
A) 1-옥사-8-티아-3-아자-스피로[4.5]데칸-2,4-디온
톨루엔 (40 ㎖) 중 4-히드록시-테트라히드로-티오피란-4-카르보니트릴 (2.15 g, 15 mmole)의 용액에, 클로로술포닐 이소시아네이트 (1.30 ㎖, 15 mmole)를 주변 온도에서 적가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 1 시간 동안 교반시키고, 트리에틸아민 (2.09 ㎖, 15 mmole)을 혼합물에 가하였다. 혼합물을 3 시간 동안 110 ℃에서 교반시킨 후, 주변 온도에서 15 시간 동안 감압 하에 농축시켰다. 에탄올 (16 ㎖) 및 농축 염화수소산 (3.2 ㎖)을 주변 온도에서 잔사에 가하였다. 110 ℃에서 5 시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석시키고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1.14 g (41 ％ 수율)의 원하는 1-옥사-8-티아-3-아자-스피로[4.5]데칸-2,4-디온을 수득하였다.
B) 7-(2,2-디메틸-프로필)-6-(2,4-디옥소-1-옥사-8-티아-3-아자-스피로[4.5]데스-3-일메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴
DMF (5 ㎖) 중 6-브로모메틸-7-(2,2-디메틸-프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴 (200 mg, 0.52 mmole) 및 1-옥사-8-티아-3-아자-스피로[4.5]데칸-2,4-디온(146 mg, 0.78 mmole)의 용액에, K2CO3(117 mg, 0.846 mmole)를 주변 온도에서 가하였다. 18 시간 교반시킨 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, AcOEt로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 역상 HPLC 에 의해 정제하여 85 mg (32 ％ 수율)의 원하는 7-(2,2-디메틸-프로필)-6-(2,4-디옥소-1-옥사-8-티아-3-아자-스피로[4.5]데스-3-일메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴 (NVP-TAB516-NX)을 수득하였다.
C)7-(2,2-디메틸-프로필)-6-(2,4,8,8-테트라옥소-1-옥사-8λ6-티아-3-아자-스피로[4.5]데스-3-일메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴
CH2Cl2(4 ㎖) 중 7-(2,2-디메틸-프로필)-6-(2,4-디옥소-1-옥사-8-티아-3-아자-스피로[4.5]데스-3-일메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴 (80 mg, 0.193 mmole)의 용액에, 3-클로로퍼벤조산 (83 mg, 0.484 mmole)을 주변 온도에서 가하였다. 1 시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석시키고, 포화 NaHCO3및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 역상 HPLC에 의해 정제하여 54 mg (62 ％ 수율)의 원하는 7-(2,2-디메틸-프로필)-6-(2,4,8,8-테트라옥소-1-옥사-8λ6-티아-3-아자-스피로[4.5]데스-3-일메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴을 수득하였다.
<실시예 9-51>
7-(2,2-디메틸-프로필)-6-(2,4-디옥소-1-옥사-3,8-디아자-스피로[4.5]데스-3-일메틸)-7H-피롤로[2,3- d ]피리미딘-2-카르보니트릴
A) 1-벤질-4-히드록시-피페리딘-4-카르보니트릴
에탄올 (14 ㎖) 중 1-벤질-피페리딘-4-온 (2 g, 10.6 mmole)의 용액에, 2-히드록시-2-메틸-프로피오니트릴 (6.8 ㎖, 74.5 mmole) 및 K2CO3(0.41 g, 3 mmole)를 0 ℃에서 가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 5 시간 동안 교반시키고, 디에틸 에테르로 희석하였다. 유기 층을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 (CH2Cl2:MeOH = 9:1) 상에서 크로마토그래피하여 1.94 g (85 ％ 수율)의 원하는1-벤질-4-히드록시-피페리딘-4-카르보니트릴을 수득하였다.
B) 8-벤질-1-옥사-3,8-디아자-스피로[4.5]데칸-2,4-디온 히드로클로라이드
톨루엔 (30 ㎖) 중 1-벤질-4-히드록시-피페리딘-4-카르보니트릴 (1.94 g, 9 mmole)의 용액에, 클로로술포닐 이소시아네이트 (0.78 ㎖, 9 mmole)를 주변 온도에서 적가하였다. 혼합물을 110 ℃에서 3 시간 동안 교반시킨 후, 주변 온도에서 18 시간 동안 교반시키고, 농축시켰다. 에탄올 (5 ㎖) 및 6N HCl을 주변 온도에서 가하고, 혼합물을 110 ℃에서 5 시간 동안 교반시켰다. 물 및 CH2Cl2를 가하고, 수성 층을 농축시켰다. 메탄올을 잔사에 가하고, 침전물을 수집하였다. 조 생성물을 다음 단계에 사용하였다.
C) 6-(8-벤질-2,4-디옥소-1-옥사-3,8-디아자-스피로[4.5]데스-3-일메틸)-7-(2,2-디메틸-프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴
DMF (20 ㎖) 중 6-브로모메틸-7-(2,2-디메틸-프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴 (1.23 g, 4 mmole)의 용액에, 8-벤질-1-옥사-3,8-디아자-스피로[4.5]데칸-2,4-디온 히드로클로라이드 (1.42 g, 4.8 mmol) 및 K2CO3(2.85 g, 20.6 mmole)을 가하였다. 혼합물을 50 ℃에서 3 시간 동안 교반시켰다. 트리에틸아민 (0.67 ㎖, 4.8 mmole)을 가하고, 반응 혼합물을 주변 온도에서 18 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 AcOEt로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 HPLC (n-헥산/AcOEt)로 정제하여 0.59 g (30 ％ 수율)의 원하는 6-(8-벤질-2,4-디옥소-1-옥사-3,8-디아자- 스피로[4.5]데스-3-일메틸)-7-(2,2-디메틸-프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴을 수득하였다.
상기 기재된 방법을 적절한 출발 물질 및 조건을 사용하여 반복함으로써, 하기 표 9-4에 나타낸 바와 같이 하기 화학식 9-4의 화합물들을 수득하였다.
<실시예 9-54>
3-[2-시아노-7-(2,2-디메틸-프로필)-7H-피롤로[2,3- d ]피리미딘-6-일메틸]-2,4-디옥소-1-옥사-3,8-디아자-스피로[4.5]데칸-8-카르복실산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스테르
CH3CN (4 ㎖) 중 6-(8-벤질-2,4-디옥소-1-옥사-3,8-디아자-스피로[4.5]데스-3-일메틸)-7-(2,2-디메틸-프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴 (0.22g, 0.45 mmole)의 용액에, 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트 (0.91 mmol)를 주변 온도에서 가하고, 혼합물을 18 시간 동안 교반시켰다. 수성 NH4Cl을 가하고, 유기 층을 AcOEt로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산:AcOEt = 1:1)에 의해 정제하여 0.25 g (96 ％ 수율)의 3-[2-시아노-7-(2,2-디메틸-프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일메틸]-2,4-디옥소-1-옥사-3,8-디아자-스피로[4.5]데칸-8-카르복실산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스테르를 수득하였다.
<실시예 9-55>
7-(2,2-디메틸-프로필)-6-(2,4-디옥소-1-옥사-3,8-디아자-스피로[4.5]데스-3-일메틸)-7H-피롤로[2,3- d ]피리미딘-2-카르보니트릴
아세트산 (7 ㎖) 중 3-[2-시아노-7-(2,2-디메틸-프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일메틸]-2,4-디옥소-1-옥사-3,8-디아자-스피로[4.5]데칸-8-카르복실산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스테르 (0.25 g, 0.43 mmole)의 용액에, 아연 분말 (112 mg, 1.7 mmole)을 주변 온도에서 가하고, 혼합물을 주변 온도에서 3 시간 동안 교반시켰다. 부가 아연 분말 (300 mg, 4.6 mmole)을 주변 온도에서 가하고, 혼합물을 2 시간 동안 교반시켰다. 아연을 셀리텍을 통해 여과시켜 제거한 후, 수성NaHCO3를 가하고, 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 HPLC (물-0.1 ％ TFA/아세토니트릴-0.1 ％ TFA)에 의해 정제하였다. 분획물을 수집하고, 5 ％ 수성 NaHCO3로 염기화하고, AcOEt로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 0.046 g (28 ％ 수율)의 원하는 7-(2,2-디메틸-프로필)-6-(2,4-디옥소-1-옥사-3,8-디아자-스피로[4.5]데스-3-일메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴을 수득하였다.
<실시예9-56>
7-(2,2-디메틸-프로필)-6-(8-에틸-2,4-디옥소-1-옥사-3,8-디아자-스피로[4.5]데스-3-일메틸)-7H-피롤로[2,3- d ]피리미딘-2-카르보니트릴
DMF (2 ㎖) 중 7-(2,2-디메틸-프로필)-6-(2,4-디옥소-1-옥사-3,8-디아자-스피로[4.5]데스-3-일메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴 (0.63 mmol)의용액에, 에틸 브로마이드 (0.69 mmol), K2CO3(0.76 mmol), 및 NaI (0.95 mmol)을 가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 질소 기체 하에 18 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, AcOEt로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 HPLC (?SB>?/SB>-0.1 ％ TFA/아세토니트릴-0.1 ％ TFA)에 의해 정제하였다. 분획을 수집하고, 5 ％ 수성 NaHCO3로 염기화하고, AcOEt로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 7-(2,2-디메틸-프로필)-6-(8-에틸-2,4-디옥소-1-옥사-3,8-디아자-스피로 [4.5]데스-3-일메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴을 수득하였다.
상기 기재된 방법을 적절한 출발 물질 및 조건을 사용하여 반복함으로써, 하기 표 9-5에 나타낸 바와 같이 하기 화학식 9-5의 화합물들을 수득하였다.
<실시예 9-62>
7-(2,2-디메틸-프로필)-6-(8-메탄술포닐-2,4-디옥소-1-옥사-3,8-디아자-스피로[4.5]데스-3-일메틸)-7H-피롤로[2,3- d ]피리미딘-2-카르보니트릴
CH2Cl2(5 ㎖) 중 7-(2,2-디메틸-프로필)-6-(2,4-디옥소-1-옥사-3,8-디아자-스피로[4.5]데스-3-일메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴 (0.2 g, 0.5 mmole)의 용액에, 메탄술포닐 클로라이드 (0.05 ㎖, 0.65 mmole) 및 트리에틸아민(0.08 ㎖, 0.57 mmole)을 가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 18 시간 동안 교반시키고, HPLC (n-헥산/AcOEt)에 의해 정제하여 생성물을 48 ％ 수율로 수득하였다.
상기 기재된 방법을 적절한 출발 물질 및 조건을 사용하여 반복함으로써, 하기 표 9-6에 나타낸 바와 같이 하기 화학식 9-6의 화합물들을 수득하였다.
<실시예 9-65>
7-(2,2-디메틸-프로필)-6-(1-메틸-2,4-디옥소-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데스-3-일메틸)-7H-피롤로[2,3- d ]피리미딘-2-카르보니트릴
A) 3-[2-시아노-7-(2,2-디메틸-프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일메틸]-1-메틸-2,4-디옥소-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-8-카르복실산 tert-부틸 에스테르
DMF (65 ㎖) 중 1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-2,4-디온 (6.45 g,0.02 mole)에, K2CO3(3.32 g, 0.024 mole) 및 6-브로모메틸-7-(2,2-디메틸-프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴 (7.35 g, 0.027 mole)을 주변 온도에서 가하였다. 5 시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 여과하여 K2CO3를 제거하였다. 여액을 AcOEt 및 물로 희석시킨 후, AcOEt로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 물 및염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 9.43 g (90 ％ 수율)의 원하는 3-[2-시아노-7-(2,2-디메틸-프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일메틸]-1-메틸-2,4-디옥소-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-8-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다.
B) 3-[2-시아노-7-(2,2-디메틸-프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일메틸]-1-메틸-2,4-디옥소-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-8-카르복실산 tert-부틸 에스테르
DMF (90 ㎖) 중 NaH (0.9 g, 0.024 mole)의 현탁액에, 3-[2-시아노-7-(2,2-디메틸-프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일메틸]-1-메틸-2,4-디옥소-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-8-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (9.34 g, 0.019 mole)를 주변 온도에서 가하였다. 10 분 동안 교반시킨 후, 아이오도 메탄 (1.6 ㎖, 0.026 mole)을 0 ℃에서 천천히 가하였다. 5시간 동안 주변 온도에서 교반시킨 후, 반응 혼합물 냉각 물로 켄칭하고, 혼합물을 AcOEt로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 1.54 g (92 ％ 수율)의 원하는 3-[2-시아노-7-(2,2-디메틸-프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일메틸]-1-메틸-2,4-디옥소-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-8-카르복실산tert-부틸 에스테르를 수득하였다.
C) 7-(2,2-디메틸-프로필)-6-(1-메틸-2,4-디옥소-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데스-3-일메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴
CH2Cl2(30 ㎖) 중 3-[2-시아노-7-(2,2-디메틸-프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일메틸]-1-메틸-2,4-디옥소-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-8-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (7.62 g, 0.015 mole)의 용액에,TFA (30 ㎖, 389 mmole)를 0 ℃에서 가하였다. 1 시간 동안 주변 온도에서 교반시킨 후, 포화 NaHCO3를 반응 혼합물에 0 ℃에서 가하고, 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 원하는 7-(2,2-디메틸-프로필)-6-(1-메틸-2,4-디옥소-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데스-3-일메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴을 수율 양으로 수득하였다. 조 생성물은 다음 단계에서 정제하지 않고 사용하였다.
<실시예 9-66>
7-(2,2-디메틸-프로필)-6-(1-메틸-2,4-디옥소-8-프로필-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데스-3-일메틸)-7H-피롤로[2,3- d ]피리미딘-2-카르보니트릴
DMF (2.0 ㎖) 중 NaH (27.4 mg, 0.685 mmole) 및 18-크라운-6 (6.5 mg, 0.025 mmole)의 현탁액에, 7-(2,2-디메틸-프로필)-6-(1-메틸-2,4-디옥소-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데스-3-일메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴 (200 mg, 0.488 mmole)을 주변 온도에서 가하였다. 10 분 동안 교반시킨 후, 1-브로모 프로판 (75 ㎖, 0.823 mmole)을 0 ℃에서 가하고, 반응 혼합물을 5 시간 동안 주변 온도에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 냉각 물로 세척하고, AcOEt로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 90.5 mg (41 ％ 수율)의 원하는 7-(2,2-디메틸-프로필)-6-(1-메틸-2,4-디옥소-8-프로필-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데스-3-일메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴을 수득하였다.
상기에 기재된 방법을 적절한 출발 물질 (실시예 9-1) 및 브로마이드 또는 클로라이드를 사용하여 반복함으로써, 하기 표 9-7에 나타낸 바와 같이 하기 화학식 9-7의 화합물들을 수득하였다.
<실시예 9-81>
7-(2,2-디메틸-프로필)-6-(2,4-디옥소-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데스-3-일메틸)-7H-피롤로[2,3- d ]피리미딘-2-카르보니트릴
CH2Cl2(2.0 ㎖) 중 3-[2-시아노-7-(2,2-디메틸-프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일메틸]-1-메틸-2,4-디옥소-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-8-카르복실산tert-부틸 (147.2 mg, 0.297 mmole)의 용액에, TFA (2 ㎖, 25.96 mmole)를 0 ℃에서 가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 주변 온도에서 교반시킨 후, 포화 NaHCO3를 0 ℃에서 가하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 26.3 mg (22 ％ 수율)의 원하는 7-(2,2-디메틸-프로필)-6-(2,4-디옥소-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데스-3-일메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴을 수득하였다.
<실시예 9-82>
7-(2,2-디메틸-프로필)-6-(2,4-디옥소-8-프로필-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데스-3-일메틸)-7H-피롤로[2,3- d ]피리미딘-2-카르보니트릴
A) 8-프로필-피페리딘-4-온
DMF (200 ㎖) 중 4-피페리돈 히드로클로라이드 모노히드레이트 (20 g, 0.130 mole)의 용액에, K2CO3(23.4 g, 0.170mole) 및 1-브로모프로판 (25 ㎖, 0.274 mole)을 0 ℃에서 가하였다. 반응 혼합물을 18 시간 동안 주변 온도에서 교반시킨 후, 여과하여 K2CO3를 제거하였다. 여액을 AcOEt로 추출하고, 합쳐진 추출물을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켜 17.11 g (93 ％ 수율)의 원하는 8-프로필-피페리딘-4-온을 수득하였다. 조 생성물은 다음 단계에서 정제하지 않고 사용하였다.
B) 8-프로필-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-2,4-디온
물 (35 ㎖) 중 NaCN (12.6 g, 0.257 mole)의 용액을 5분에 걸쳐 물 (65 ㎖) 및 MeOH (75 ㎖) 중 1-프로필-피페리딘-4-온 (17.1 g, 0.121 mole) 및 (NH4)2CO3(25.4 g, 0.264 mole)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 2 일 동안 주변 온도에서 교반시켰다. 생성된 침전물을 여과하여 제거하고, 여액을 감압 하에 농축시키고, EtOH에 용해시켰다. 불용성 물질을 제거한 후, 여액을 다시 감압 하에 농축시켰다. 생성물 물질을 여과하여 단리하고, 에테르로 세척하여 17.11 g (40 ％ 수율)의 원하는 8-프로필-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-2,4-디온을 수득하였다. 조 생성물은 다음 단계에서 여과하지 않고 사용하였다.
C) 7-(2,2-디메틸-프로필)-6-(2,4-디옥소-8-프로필-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데스-3-일메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴
DMF (70 ㎖) 중 8-프로필-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-2,4-디온(7.73 g, 0.037 mole)의 용액에, K2CO3(4.39 g, 0.032 mole) 및 6- (7.50 g, 0.024 mole)를 주변 온도에서 가하였다. 반응 혼합물을 5 시간 동안 주변 온도에서 교반시키고, K2CO3를 여과하였다. 여액을 물 및 AcOEt로 희석시키고, AcOEt로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5.87 g (55 ％ 수율)의 원하는 7-(2,2-디메틸-프로필)-6-(2,4-디옥소-8-프로필-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데스-3-일메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴을 수득하였다.
상기 기재된 방법을 적절한 출발 물질 및 조건을 사용하여 반복함으로써, 하기 표 9-8에 나타낸 바와 같이 하기 화학식 9-8의 화합물들을 수득하였다.
<실시예 9-90>
7-(2,2-디메틸-프로필)-6-(2,4-디옥소-8-피리미딘-2-일-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데스-3-일메틸)-7H-피롤로[2,3- d ]피리미딘-2-카르보니트릴
A) 8-피리미딘-2-일-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-2,4-디온
?SB>?/SB> (0.5 ㎖) 중 NaCN (182.2 mg, 3.718 mmole)의 용액을 5 분에 걸쳐 물 (0.9 ㎖) 및 MeOH (1.1 ㎖) 중 1-피리미딘-2-일-피페리딘-4-온 (300.0 mg, 1.693 mmole) 및 (NH4)2CO3(341.0 mg, 3.549 mmole)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 2 일 동안 주변 온도에서 교반시켰다. 침전물을 여과하여 제거하고, 여액을 CH2Cl2로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켜 180 mg (43 ％ 수율)의 원하는 8-피리미딘-2-일-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-2,4-디온을 수득하였고, 이를 다음 단계에서 정제하지 않고 사용하였다.
B)7-(2,2-디메틸-프로필)-6-(2,4-디옥소-8-피리미딘-2-일-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데스-3-일메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴
DMF (2.0 ㎖) 중 8-피리미딘-2-일-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-2,4-디온 (180.0 mg, 0.728 mmole)의 용액에, K2CO3(99.4 mg, 0.719 mmole)및 6-브로모메틸-7-(2,2-디메틸-프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴 (170.0 mg, 0.553 mmole)을 주변 온도에서 가하였다. 혼합물을 5 시간 동안 주변 온도에서 교반시키고, 여과하였다. 혼합물을 ?SB>?/SB> 및 AcOEt로 희석시키고, AcOEt로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 151.5 mg (58 ％ 수율)의 원하는 7-(2,2-디메틸-프로필)-6-(2,4-디옥소-8-피리미딘-2-일-1,3,8-트리아자-스피로 [4.5]데스-3-일메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴을 수득하였다.
<실시예 9-91>
4-[2-시아노-7-(2,2-디메틸-프로필)-7H-피롤로[2,3- d ]피리미딘-6-일메틸]-3,5-디옥소-피페라진-1-카르복실산 tert -부틸 에스테르
A) 4-벤질-피페라진-2,6-디온
CH2Cl2(300 ㎖) 중 벤질이미노디아세트산 (15 g, 67 mmole)의 현탁액에, 트리에틸아민 (28 ㎖, 201 mmole), 1H-히드록시벤즈트리아졸 (21.77 g, 161 mmole) 및 트리플루오로아세트아미드 (10.6 g, 94 mmole)를 연속적으로 가한 후, 1-[3(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (28.34 g, 147.8 mmole)를 0 ℃에서 가하였다. 반응 혼합물을 상온까지 가온시키고, 18 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 냉각된 물로 켄칭하고, CH2Cl2로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액 : n-헥산:AcOEt = 2:1)에 의해 정제하여 10 g (73 ％ 수율)의 원하는 4-벤질-피페라진-2,6-디온을 수득하였다.
B) 피페라진-2,6-디온
4-벤질-피페라진-2,6-디온 (10 g, 49 mmole) 및 MeOH (200 ㎖) 중 촉매량의 10 ％ Pd/C 및 CH2Cl2(50 ㎖)의 혼합물을 18 시간 동안 주변 온도에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 감압 하에 농축시켜 분말을 수득하였고, 이를 AcOEt로 세척하여 5.47 g (98 ％ 수율)의 원하는 피페라진-2,6-디온을 수득하였다.
Rf=0.27 (CH2Cl2:MeOH=10:1)
C) 3,5-디옥소-피페라진-1-카르복실산-tert-부틸 에스테르
디옥산 (10 ㎖) 및 물 (10 ㎖) 중 피페라진-2,6-디온 (0.8 g, 7 mmole)의 용액에, 디옥산 (5 ㎖) 중 트리에틸아민 (1.46 ㎖, 10.5 mmole) 및 (Boc)2O (1.99 g, 9.1 mmole)을 0 ℃에서 연속적으로 가하였다. 반응 혼합물을 상온까지 가온시키고, 18 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 AcOEt로 희석시킨 후, AcOEt로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 1.2 g (80 ％ 수율)의 원하는 3,5-디옥소-피페라진-1-카르복실산-tert-부틸 에스테르를 수득하였다.
D) 4-[2-시아노-7-(2,2-디메틸-프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일메틸]-3,5-디옥소-피페라진-1-카르복실산-tert-부틸 에스테르
DMF (70 ㎖) 중 3,5 디옥소-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (6 g, 28 mmole)의 용액에, K2CO3(4.64 g, 32.3 mmole) 및 6-브로모메틸-7-(2,2-디메틸-프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴 (6.89 g, 22.4 mmole)을 0 ℃에서 가하였다. 반응 혼합물을 상온까지 가온시키고, 1 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, AcOEt 추출하였다. 합쳐진 추출물을 물 및 염수로세척하고, MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액 : n-헥산:AcOEt = 3:1)에 의해 정제하여 10.5 g (85 ％ 수율)의 원하는 4-[2-시아노-7-(2,2-디메틸-프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일메틸]-3,5-디옥소-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다.
<실시예 9-92>
7-(2,2-디메틸-프로필)-6-(2,6-디옥소-4-페닐술파닐-피페라진-1-일메틸)-7H-피롤로[2,3- d ]피리미딘-2-카르보니트릴
DMF (50 ㎖) 중 4-벤질-피페라진-2,6-디온 (4.65 g, 22.8 mmole)의 용액에, K2CO3(3.40 g, 24.6 mmole) 및 6-브로모메틸-7-(2,2-디메틸-프로필)-7H-피롤로 [2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴 (5 g, 16.2 mmole)을 0 ℃에서 가하였다. 반응 혼합물을 상온까지 가온시키고, 3 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, AcOEt로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 후, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액 : n-헥산:AcOEt = 2:1)에 의해 정제하여 5.75 g (82 ％ 수율)의 원하는 7-(2,2-디메틸-프로필)-6-(2,6-디옥소-4-페닐술파닐-피페라진-1-일메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴을 수득하였다.
상기 기재된 방법을 적절한 출발 물질 및 조건을 사용하여 반복함으로써, 하기 표 9-9에 나타낸 바와 같이 하기 화학식 9-9의 화합물들을 수득하였다.
<실시예 9-97>
7-(2,2-디메틸-프로필)-6-(2,6-디옥소-피페라진-1-일메틸)-7H-피롤로[2,3- d ]피리미딘-2-카르보니트릴
CH2Cl2(300 ㎖) 중 4-[2-시아노-7-(2,2-디메틸-프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일메틸]-3,5-디옥소-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (10.5 g, 23.9 mmole)의 용액에, TFA (52 ㎖, 675 mmole)를 0 ℃에서 가하였다. 반응 혼합물을 상온까지 가온시키고, 6 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 포화 NaHCO3로 중화시키고, CH2Cl2로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액 : CH2Cl2:AcOEt = 1:3)에 의해 정제하여 7.18 g (88.5 ％ 수율)의 원하는7-(2,2-디메틸-프로필)-6-(2,6-디옥소-피페라진-1-일메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴을 수득하였다.
<실시예 9-98>
6-[4-(부탄-1-술포닐)-2,6-디옥소-피페라진-1-일메틸]-7-(2,2-디메틸-프로필)-7H-피롤로[2,3- d ]피리미딘-2-카르보니트릴
피리딘 (4 ㎖) 중 7-(2,2-디메틸-프로필)-6-(2,6-디옥소-피페라진-1-일메틸) -7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴 (200 mg, 0.59 mmole)의 용액에, 1-부탄술포닐클로라이드 (184 mg, 1.2 mmole)를 0 ℃에서 가하였다. 반응 혼합물을 상온까지 가온시키고, 2 시간 동안 교반시키고, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 수득한 조 분말 CH2Cl2에 용해시키고, CH2Cl2층을 1N 수성 HCl 및 염수로 세척한 후,MgSO4로 건조시켰다. CH2Cl2층을 감압 하에 농축시켜 무색 분말을 수득하였고, 이를 에테르로 세척하여 195 mg (72 ％ 수율)의 원하는6-[4-(부탄-1-술포닐)-2,6-디옥소-피페라진-1-일메틸]-7-(2,2-디메틸-프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴을 수득하였다.
상기 기재된 방법을 적절한 출발 물질 및 조건을 사용하여 반복함으로써, 하기 표 9-10에 나타낸 바와 같이 하기 화학식 9-10의 화합물들을 수득하였다.
<실시예 9-101>
7-(2,2-디메틸-프로필)-6-[4-(4-플루오로-페닐)-2,6-디옥소-피페라진-1-일메틸]-7H-피롤로[2,3- d ]피리미딘-2-카르보니트릴
A) (4-플루오로-페닐아미노)-아세트산 메틸 에스테르
DMF (250 ㎖) 중 p-플루오로아닐린 (25 g, 225 mmole)의 용액에, 메틸 브로모아세테이트 (25.56 ㎖) 및 K2CO3(46.6 g)을 연속적으로 주변 온도에서 가하였다. 주변 온도에서 18 시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물 물로 켄칭하고, AcOEt로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액 : n-헥산:AcOEt = 3:1)에 의해 정제하여 34.3 g (83.2 ％ 수율)의 원하는 (4-플루오로-페닐아미노)-아세트산 메틸 에스테르를 수득하였다.
B) [tert-부톡시카르보닐메틸-(4-플루오로-페닐)-아미노]-아세트산 메틸 에스테르
DMF (70 ㎖) 중 (4-플루오로-페닐아미노)-아세트산 메틸 에스테르 (15 g)의 용액에, 브로모-아세트산 tert-부틸 에스테르 (15.7 ㎖) 및 K2CO3(15.84 g)을 연속적으로 주변 온도에서 가하였다. 65 ℃에서 18 시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, AcOEt로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액 : n-헥산:AcOEt = 2:1)에 의해 정제하여 20 g (82 ％ 수율)의 원하는 tert-부톡시카르보닐메틸-(4-플루오로-페닐)-아미노]-아세트산 메틸 에스테르를 수득하였다.
C) 4-(4-플루오로-페닐)-피페라진-2,6-디온
MeOH (100 ㎖) 중 tert-부톡시카르보닐메틸-(4-플루오로-페닐)-아미노]-아세트산 메틸 에스테르 (5 g, 16.8 mmole)의 용액에, 1 몰의 수성 KOH (33.7 ㎖)를 0 ℃에서 가하였다. 반응 혼합물을 4 시간 동안 교반시키고, 1 몰의 수성 HCl로 산성화시켰다. 혼합물을 H2Cl2로 여러 번 추출하고, 합쳐진 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 4.08 g (85 ％ 수율)의 원하는 조 모노산을 수득하였다. CH2Cl2(200 ㎖) 중 조 산을 TFA (31 ㎖)로 처리하였다. 18 시간 동안 주변 온도에서 교반시킨 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 4.92 g (100 ％ 수율)의 원하는 [카르복시메틸-(4-플루오로-페닐)-아미노]-아세트산을 트리플루오로아세트산 염으로 수득하였다. CH2Cl2(300 ㎖) 중 [카르복시메틸-(4-플루오로-페닐)-아미노]-아세트산 (4.92 g, 14.4 mmole)의 용액에 트리에틸아민 (9.63 ㎖, 69.2 mmole), 1H-히드록시벤즈트리아졸 (4.67 g, 34.6 mmole) 및 트리플루오로아세트아미드 (2.45 g, 21.7 mmole)를 연속적으로 가한 후, 1-[3(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (6.64 g, 34.6 mmole)를 0 ℃에서 가하였다. 반응 혼합물을 상온까지 가온시키고, 18 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 냉각된 물로 켄칭하고, CH2Cl2로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액 : n-헥산:AcOEt = 1:1)에 의해 정제하여 1.15 (38％ 수율)의 원하는 4-(4-플루오로-페닐)-피페라진-2,6-디온을 수득하였다.
D)7-(2,2-디메틸-프로필)-6-[4-(4-플루오로-페닐)-2,6-디옥소-피페라진-1-일메틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴
DMF (5 ㎖) 중 4-(4-플루오로-페닐)-피페라진-2,6-디온 (176 mg, 0.8 mmole)의 용액에, 6-브로모메틸-7-(2,2-디메틸-프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴 (176 mg, 0.8 mmole) 및 K2CO3(0.126 g, 0.9 mmole)을 주변 온도에서 가하고, 반응 혼합물 2 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물 물로 켄칭하고, AcOEt로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산:아세톤 = 3:1)에 의해 정제하여 169 mg (59.8 ％ 수율)의 원하는 7-(2,2-디메틸-프로필)-6-[4-(4-플루오로-페닐)-2,6-디옥소-피페라진-1-일메틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴을 수득하였다.
Rf=0.40 (n-헥산:AcOEt=1:1)
<실시예 10>
디클로로메탄 (150 ㎖) 중 2,4-디클로로-5-니트로-피리미딘 (5 g)의 용액에, 네오펜틸일아민 (3.1 g) 및 디이소프로필에틸아민 (10.5 ㎖)을 0 ℃에서 연속적으로 가하였다. 2 시간 후, 혼합물을 포화 NaHCO3용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발 건조시켜 (2-클로로-5-니트로-피리미딘-4-일)-(2,2-디메틸-프로필)-아민을 황색 결정으로 수득하였다.
(2-클로로-5-니트로-피리미딘-4-일)-(2,2-디메틸-프로필)-아민 (1.95 g) 및 철 충전물 (1.69 g)을 메탄올/HCl (농도 = 1:1, 10 ㎖) 중에서 환류 하에 가열하였다. 냉각시키고, 물로 희석시킨 후 2-클로로-N4-(2,2-디메틸-프로필)-피리미딘-4,5-디아민이 연황색 결정으로 침전되었다.
DMA (40 ㎖) 중 2-클로로-N4-(2,2-디메틸-프로필)-피리미딘-4,5-디아민 (4.2 g)의 용액에 POCl3(1.6 ㎖)를 가하였다. 용액을 100 ℃에서 2 시간 동안 교반시키고, 냉각시킨 후 에틸 아세테이트 및 포화 NaHCO3용액으로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 증발 건조시켜 2-클로로-9-(2,2-디메틸-프로필)-8-메틸-9H-푸린을 갈색 오일로 수득하였다.
2-클로로-9-(2,2-디메틸-프로필)-8-메틸-9H-푸린 (6.1 g), NaCN (1.25 g) 및 DABCO (0.57 g)을 DMSO/물 = 90:10 (60 ㎖) 중에서 6 시간 동안 80 ℃까지 가열하였다. 조 혼합물을 포화 NaHCO3용액 및 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 증발 건조시켰다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 = 1:1)하여 9-(2,2-디메틸-프로필)-8-메틸-9H-푸린-2-카르보니트릴을 연갈색 분말로 단리하였다.
9-(2,2-디메틸-프로필)-8-메틸-9H-푸린-2-카르보니트릴 (1.1 g), N-브로모숙신이미드 (1.7 g) 및 디벤조일퍼록시드 (116 mg)의 혼합물을 CCl4(5 ㎖) 중에서 환류 하에 18 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔사를 헥산/에틸아세테이트을 사용하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여, 8-브로모메틸-9-(2,2-디메틸-프로필)-9H-푸린-2-카르보니트릴을 연황색 왁스로 수득하였다.
상기 기재된 방법을 적절한 출발 물질 및 조건을 사용하여 반복함으로써, 하기 표 10-1에 나타낸 바와 같이 하기 화학식 10-1의 화합물들을 수득하였다.
상기 기재된 방법을 적절한 출발 물질 및 조건을 사용하여 반복함으로써, 하기 표 10-2에 나타낸 바와 같이 화학식 10-2의 하기 화합물들을 수득하였다.
상기 기재된 방법을 적절한 출발 물질 및 조건을 사용하여 반복함으로써, 하기 표 10-3에 나타낸 바와 같이 하기 화학식 10-3의 화합물들을 수득하였다.
상기 기재된 방법을 적절한 출발 물질 및 조건을 사용하여 반복함으로써, 하기 표 10-4에 나타낸 바와 같이 하기 화학식 10-4의 화합물들을 수득하였다.

Claims (8)

  1. 하기 화학식 Ⅰ의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 에스테르.
    <화학식 Ⅰ>
    식중,
    R은 H, -R2, -OR2 또는 NR1R2이고,
    R1은 H, 저급 알킬 또는 C3내지 C10시클로알킬이고,
    R2는 저급 알킬 또는 C3내지 C10시클로알킬이고,
    R1 및 R2는 독립적으로 할로, 히드록시, 저급 알콕시, CN, NO2, 또는 임의로 모노- 또는 디-저급 알킬 치환된 아미노로 임의로 치환되고;
    X는 =N- 또는 =C(Z)-이고,
    Z는 H, -C(O)-NR3R4, -NH-C(O)-R3, -CH2-NH-C(O)-R3, -C(O)-R3, -S(O)-R3, -S(O)2-R3, -CH2-C(O)-R3, -CH2-NR3R4, -R4, -C≡C-CH2-R5, N-헤테로시클릴, N-헤테로시클릴-카르보닐, 또는 -C(P)=C(Q)-R4이고,
    P 및 Q는 독립적으로 H, 저급 알킬 또는 아릴이고,
    R3은 아릴, 아릴-저급 알킬, C3내지 C10시클로알킬, C3내지 C10시클로알킬-저급 알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-저급 알킬이고,
    R4는 H, 아릴, 아릴-저급 알킬, 아릴-저급-알케닐, C3내지 C10시클로알킬, C3내지 C10시클로알킬-저급 알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-저급 알킬이거나,
    R3 및 R4는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 N-헤테로시클릴 기를 형성하고,
    N-헤테로시클릴은 N, NR6, O, S, S(O) 및 S(O)2로부터 선택되는 추가의 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 3 내지 8개의 고리 원자를 갖는, 그의 질소 원자를 통해 결합된 포화, 부분 불포화 또는 방향족 질소 함유 헤테로시클릭 잔기를 나타내고, R6는 H 또는 임의로 치환된, 저급 알킬, 카르복시, 아실 (포르밀, 아세틸 또는 프로피오닐과 같은 저급 알킬 아실, 또는 벤조일과 같은 아릴 아실 둘 다를 포함), 아미도, 아릴, S(O) 또는 S(O)2이고, N-헤테로시클릴은 예를 들어, 벤젠 또는 피리딘 고리와 이중고리 구조로 임의로 융합되고, 3 내지 8원 시클로알킬, 또는 3 내지 10개의 고리원을 가지며, N, NR6, O, S, S(O) 및 S(O)2(식중, R6는 상기에서 정의된 바와 같다)로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클릭 고리와 스피로 구조로 임의로 연결되고,
    헤테로시클릴은 3 내지 10개의 고리 원을 가지고 N, NR6, O, S, S(O) 및 S(O)2(R6는 상기에서 정의된 바와 같다)로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를함유하는 고리를 나타내고,
    R3 및 R4는 독립적으로 예를 들어 할로, 히드록시, 옥소, 저급 알콕시, CN 및 NO2로부터 선택된 1 내지 3개의 기와 같은 하나 이상의 기로 임의로 치환되거나, 임의로 치환된, 임의로 모노 또는 디-저급 알킬 치환된 아미노, 아릴, 아릴-저급 알킬, N-헤테로시클릴 또는 N-헤테로시클릴-저급 알킬 (이때, 임의의 치환은 할로, 히드록시, 저급 알콕시, CN, NO2, 및 임의로 모노- 또는 디-저급 알킬 치환된 아미노로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체를 포함한다)이고,
    R5는 상기에서 정의된 바와 같은 아릴, 아릴-저급 알킬, 아릴옥시, 아로일 또는 N-헤테로시클릴이고,
    R5는 할로, 히드록시, CN, NO2및 옥소로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체를 나타내는 R7로 임의로 치환되거나, 또는 임의로 치환된, 저급-알콕시, 저급-알킬, 아릴, 아릴옥시, 아로일, 저급-알킬술포닐, 아릴술포닐, 임의로 모노- 또는 디-저급 알킬 치환된 아미노, N-헤테로시클릴, 또는 N-헤테로시클릴-저급 알킬 (이때, N-헤테로시클릴은 상기에서 정의된 바와 같다)이고,
    R7는 할로, 히드록시, 임의로 모노- 또는 디-저급-알킬 치환된 아미노, 저급-알킬 카르보닐, 저급-알콕시 및 저급-알킬아미도로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고,
    R13은 저급 알킬, C3내지 C10시클로알킬 또는 C3내지 C10시클로알킬-저급알킬이고 이들 모두는 독립적으로 할로, 히드록시, CN, NO2또는 임의로 모노- 또는 디-저급 알킬-치환된 아미노로 임의로 치환되고;
    R14는 H 또는 임의로 치환된, 아릴, 아릴-W-, 아릴-저급 알킬-W-, C3내지 C10시클로알킬, C3내지 C10시클로알킬-W-, N-헤테로시클릴 또는 N-헤테로시클릴-W- (이때, N-헤테로시클릴은 상기에 정의된 바와 같다), 프탈이미드, 히단토인, 옥사졸리디논, 또는 2,6-디옥소-피페라진이고,
    -W-는 -O-, -C(O)-, -NH(R6)-, -NH(R6)-C(O)-, -NH(R6)-C(O)-O-, (이때, R6는 상기에서 정의된 바와 같다), -S(O)-, -S(O)2- 또는 -S-이고,
    R14는 할로, 히드록시, CN, NO2, 옥소, 아미도, 카르보닐, 술폰아미도 또는 저급-알킬디옥시메틸렌로부터 선택된 1 내지 10개의 치환체를 나타내는 R18로 임의로 치환되거나, 또는 임의로 치환된, 저급-알콕시, 저급 알킬, 저급-알케닐, 저급 알키닐, 저급 알콕시 카르보닐, 임의로 모노- 또는 디-저급 알킬 치환된 아미노, 아릴, 아릴-저급 알킬, 아릴-저급 알케닐, 아릴옥시, 아로일, 저급-알킬술포닐, 아릴술포닐, N-헤테로시클릴, N-헤테로시클릴-저급 알킬 (이때, N-헤테로시클릴은 상기에서 정의된 바와 같다), 헤테로시클릴이거나, 또는 아릴을 포함하는 R14는 헤테로원자 함유 고리와 융합된 아릴을 갖고,
    R18은 할로, 히드록시, CN, NO2및 옥소로부터 선택된 1 내지 4개의 치환체를 나타내는 R19로 임의로 치환되거나, 또는 임의로 치환된, 저급-알콕시, 저급-알킬, 저급-알콕시-저급-알킬, C3내지 C10시클로알킬, 저급-알콕시 카르보닐, 할로-저급 알킬, 임의로 모노- 또는 디-저급 알킬 치환된 아미노, 아릴, 아릴옥시, 아로일 (예, 벤조일), 아실 (예, 저급-알킬 카르보닐), 저급 알킬술포닐, 아릴술포닐 또는 N-헤테로시클릴, 또는 N-헤테로시클릴-저급 알킬 (이때, N-헤테로시클릴은 상기에서 정의된 바와 같다)이고,
    R19는 할로, 히드록시, CN, NO2, 옥소, 임의로 모노- 또는 디-저급 알킬 치환된 아미노, 저급-알킬 및 저급-알콕시로부터 선택된 1 내지 4개의 치환체로 임의로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ⅱ의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 에스테르.
    <화학식 Ⅱ>
    식중, R13 및 R14는 제1항에서 정의된 바와 같다.
  3. 제1항에 있어서, 실시예 2 내지 10 중 어느 한 하나로부터 선택된 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 에스테르.
  4. 제1항에 있어서, 제약 용도를 위한 화합물.
  5. 활성 성분으로서 제1항에 따른 화합물을 포함하는 제약 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 카텝신 K와 관련있는 질환 또는 의료 상태로 고통 받거나 걸리기 쉬운 환자에 본 발명의 화합물의 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자를 치료하는 방법.
  7. 카뎁신 K와 관련있는 질환 또는 의료 상태의 치료 또는 예방적 치료를 위한 의약의 제조를 위한 제1항에 따른 화합물의 용도.
  8. i) 화학식 V'의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 에스테르의 제조를 위해, 하기 화학식 XI의 할로 전구체를 R14' 전구체와 커플링하고,
    ii) 하기 화학식 V''의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 에스테르의 제조를 위해, 하기 화학식 XII의 상응하는 카르보시클릭 아릴-1-프로프-2-인 또는 아졸-1-프로프-2-인을 하기 화학식 XIII의 5-할로-피리미딘-2-카르보니트릴 전구체로 고리화하고, 그 후, 원한다면, 수득한 생성물을 화합물 I의 추가 화합물, 또는 그의 염 또는 에스테르로 전환시키는 것을 포함하는, 화학식 Ⅰ의 화합물, 또는 그의 염 또는 에스테르의 제조 방법.
    <화학식 V'>
    식중, R13은 제1항에 정의된 바와 같고,
    R14'는 R14에 대해 제1항에 정의된 바와 같으나, 임의로 치환된 카르보시클릭 아릴이 아닌 경우를 제외한다.
    <화학식 XI>
    식중, R13은 제1항에 정의된 바와 같고, 할로는 바람직하게는 Br이다.
    <화학식 V''>
    식중, R13은 제1항에 정의된 바와 같고, R14''는 임의로 치환된 카르보시클릭 아릴 또는 아졸이다.
    식중, 할로는 바람직하게는 Br이고, R13 및 R14"는 상기에 정의된 바와 같다.
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