KR100842191B1 - 염증성 사이토카인을 조절하는6,7-다이하이드로-5Ｈ-피라졸로［1,2-ａ］피라졸-１-온 - Google Patents

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Abstract

염증성 사이토카인을 조절하는 6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온
본 발명은 염증성 사이토카인의 세포외 방출을 예방할 수 있는 화합물에 관한 것으로서, 그의 모든 거울상 이성질체형 및 부분 입체 이성질체형과 제약적으로 허용가능한 염을 포함하는 본 화합물은 하기 식:
Figure 112007033006452-pat00001
(여기서, R1은 치환 아릴이며; R4는 치환 또는 비치환 아릴 또는 헤테로아릴임)을 가진다.
염증성, 사이토카인, 세포외 방출, 이성질체, 아릴

Description

염증성 사이토카인을 조절하는 6,7-다이하이드로-5Ｈ-피라졸로［1,2-ａ］피라졸-１-온{6,7-DIHYDRO-5H-PYRAZOLO[1,2-a]PYRAZOL-１-ONES WHICH CONTROL INFLAMMATORY CYTOKINES}
본 발명은 하나 이상의 인간 또는 고등 포유류 질환과 연관되는 염증성 사이토카인의 세포외 방출을 억제하는 6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2a]피라졸-1-온에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2a]피라졸-1-온을 함유하는 조성물, 및 본 명세서에서 기술하는 질환과 연관되는 활성 성분인 것으로 여겨지는 효소를 예방, 감소 또는 달리 조절하는 방법에 관한 것이다.
인터류킨-1(IL-1) 및 종양 괴사 인자--α(TNF-α)는 총칭하여 "사이토카인"으로 알려진 중요한 생물학적 물질에 속한다. 상기 분자는 감염 발생원(infectious agent)의 면역학적 인식과 연관된 염증성 반응을 매개하는 것으로 생각되고 있다.
이러한 전-염증성(pro-inflammatory) 사이토카인은 다수의 질환 또는 증후군, 특히 류마티스 관절염, 골관절염, 염증성 장질환(IBS), 패혈성 쇼크, 심폐 기능 장애, 급성 호흡기 질환 및 악액질에서 중요한 매개체이며, 따라서 인간 질환의 진행 및 징후와 연관되어 있다고 제안되어 있다.
따라서, 사이토카인을 생성하는 세포로부터의 사이토카인의 방출을 차단, 감소, 조절, 완화 또는 예방할 수 있는 화합물을 함유하는 화합물 및 화합물을 함유하는 제약 조성물이 오랫동안 절실하게 필요하였다.
발명의 개요
본 발명은, 특정의 바이사이클릭 피라졸론 및 그의 유도체가 놀랍게도 염증성 사이토카인, 특히 인터류킨-1(IL-1) 및 종양 괴사 인자(TNF)의 세포로부터의 방출을 억제함으로써 본 명세서에 기술한 질환과 연관있는 활성 성분인 것으로 제의된 효소를 예방, 감소 또는 달리 조절하는 데에 효과적이라는 것을 밝혀냈다는 점에서 상기 필요성을 충족시킨다.
본 발명의 첫번째 태양은 하기 식을 가지며 그의 모든 거울상 이성질체형 및 부분 입체 이성질체형과 제약적으로 허용가능한 염을 포함하는 화합물에 관한 것이다:
Figure 112007033006452-pat00002
여기서, R1은
a) 치환 또는 비치환 아릴; 또는
b) 치환 또는 비치환 헤테로아릴이고;
각각의 R2 단위는 독립적으로 하기:
a) 수소;
b) -(CH2)jO(CH2)nR8;
c) -(CH2)jNR9aR9b;
d) -(CH2)jCO2R10;
e) -(CH2)jOCO2R10
f) -(CH2)jCON(R10)2;
g) -(CH2)jOCON(R10)2;
h) 2개의 R2 단위가 함께 카르보닐 단위를 형성할 수 있는 것; 및
i) 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R8, R9a, R9b 및 R10은 각각 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, 또는 그의 혼합물이고; R9a 및 R9b는 함께 3 내지 7개의 원자를 포함하는 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있으며; 2개의 R10 단위는 함께 3 내지 7개의 원자를 포함 하는 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있고; j는 0 내지 5의 인덱스이며, n은 0 내지 5의 인덱스이고;
Z는 O, S, NR11 또는 NOR11이며; R11은 수소 또는 C1-C4 알킬이고
R4b는 치환 또는 비치환 아릴 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이다.
본 발명의 다른 태양은 본 발명의 화합물을 인간 또는 고등 포유류에게 전달할 수 있는 제약 조성물에 관한 것인데, 본 조성물은 하기를 함유한다:
a) 유효량의 하나 이상의 본 발명에 따른 화합물; 및
b) 하나 이상의 제약적으로 허용가능한 부형제.
본 발명의 추가의 태양은 하나 이상의 염증성 사이토카인 매개 또는 염증성 사이토카인 조절 포유류 질환 또는 병(condition)의 조절 방법에 관한 것인데, 본 방법은 인간 또는 고등 포유류에게 하나 이상의 본 발명에 따른 화합물을 함유하는 조성물을 유효량 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 다른 태양은 정상적인 생리학적 조건 하에서 본 명세서에 기술된 화합물을 방출하는 본 발명의 화합물의 형태에 관한 것이다.
상기 및 기타 목적, 특징 및 이점은 하기의 상세한 설명 및 첨부된 청구의 범위를 읽음으로써 당업계의 숙련자에게 명백하게 될 것이다. 본 명세서에서의 모든 백분율, 비 및 비율은 달리 명시하지 않는 한 중량 기준이다. 모든 온도는 달리 명시되지 않는 한 섭씨(℃) 단위이다. 모든 인용 문헌은 관련 부분에서 본 명세서에 참조로 포함되며; 임의의 문헌의 인용은 그 문헌이 본 발명과 관련하여 종 래 기술이라는 것을 인정하는 것으로 해석되어서는 안된다.
본 발명은 매우 다양한 질병, 질환 또는 증후군의 촉진, 원인 또는 징후에서 그 역할을 하는 특정의 사이토카인, 특히 염증성 사이토카인의 세포외 방출을 매개, 조절 또는 달리 억제할 수 있는 화합물에 관한 것이다.
본 발명을 위하여, 본 명세서에서 "하이드로카르빌"이라는 용어는 탄소 원자 및 수소 원자로 이루어지는 임의의 유기 단위 또는 부분으로서 정의된다. 하이드로카르빌이라는 용어에는 본 명세서에서 이하에 설명되는 헤테로사이클이 포함된다. 다양한 비치환 비-헤테로사이클릭 하이드로카르빌 단위의 예로는 펜틸, 3-에틸옥타닐, 1,3-다이메틸페닐, 사이클로헥실, 시스-3-헥실, 7,7-다이메틸바이사이클로[2.2.1]-헵탄-1-일, 및 나프트-2-일을 들 수 있다.
"하이드로카르빌"의 정의 내에는 방향족(아릴) 및 비-방향족 카르보사이클릭 고리가 포함되며, 그의 비제한적 예로는 사이클로프로필, 사이클로부타닐, 사이클로펜타닐, 사이클로헥산, 사이클로헥세닐, 사이클로헵타닐, 바이사이클로-[0.1.1]-부타닐, 바이사이클로-[0.1.2]-펜타닐, 바이사이클로-[0.1.3]-헥사닐 (투자닐(thujanyl)), 바이사이클로-[0.2.2]-헥사닐, 바이사이클로-[0.1.4]-헵타닐 (카라닐), 바이사이클로-[2.2.1]-헵타닐 (노르보라닐), 바이사이클로-[0.2.4]-옥타닐 (카르요필레닐), 스피로펜타닐, 다이사이클로펜탄스피라닐, 데칼리닐, 페닐, 벤질, 나프틸, 인데닐, 2H-인데닐, 아줄레닐, 페난트릴, 안트릴, 플루오레닐, 아세나프틸레닐, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈레닐 등을 들 수 있다.
"헤테로사이클"이라는 용어는 방향족(헤테로아릴) 및 비방향족 헤테로사이클릭 고리 둘 모두를 포함하는데 그의 비제한적 예로는 각각이 치환되거나 비치환될 수 있는, 피롤릴, 2H-피롤릴, 3H-피롤릴, 피라졸릴, 2H-이미다졸릴, 1,2,3-트라이아졸릴, 1,2,4-트라이아졸릴, 아이속사졸릴, 옥사조일, 1,2,4-옥사디아졸릴, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 2H-피란-2-온-일, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피페라지닐, s-트라이아지닐, 4H-1,2-옥사지닐, 2H-1,3-옥사지닐, 1,4-옥사지닐, 모르폴리닐, 아제피닐, 옥세피닐, 4H-1,2-다이아제피닐, 인데닐 2H-인데닐, 벤조푸라닐, 아이소벤조푸라닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 1H-인돌릴, 벤족사졸릴, 2H-1-벤조피라닐, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 2H-1,4-벤족사지닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 퀴녹살리닐, 푸라닐, 티오페닐, 벤즈이미다졸릴 등을 들 수 있다.
"알킬렌아릴"이라는 용어로 정의되는 단위의 예로는 하기 식을 가지는 벤질 단위가 있으며:
Figure 112007033006452-pat00003
"알킬렌헤테로아릴"이라는 용어로 정의되는 단위의 예로는 하기 식을 가지는 2-피콜릴 단위가 있다:
Figure 112007033006452-pat00004
"치환"이라는 용어가 본 명세서에서 두루 사용된다. 본 명세서에서 "치환"이라는 용어는 "하이드로카르빌 부분의 1개의 수소 원자, 2개의 수소 원자 또는 3 개의 수소 원자를 대체할 수 있는 부분 또는 단위를 포함하는 것"으로 정의된다. 또한 치환이라는 것은 2개의 인접한 탄소 상의 수소 원자를 대체하여 새로운 부분 또는 단위를 형성하는 것을 포함할 수 있다. 예를 들어, 단일 수소 원자 대체를 필요로 하는 치환 단위는 할로겐, 하이드록실 등을 포함한다. 2개의 수소 원자의 대체기는 카르보닐, 옥스이미노 등을 포함한다. 인접한 탄소 원자로부터의 2개의 수소 원자 대체기는 에폭시 등을 포함한다. 3개의 수소 대체기는 사이아노 등을 포함한다. 에폭시드 단위는 인접한 탄소 상에서의 수소 원자의 대체를 필요로 하는 치환 단위의 예이다. 치환이라는 용어는 하이드로카르빌 부분, 특히 방향족 고리, 알킬쇄가 치환기에 의해 대체되는 하나 이상의 수소 원자를 가질 수 있음을 나타내기 위하여 본 명세서에서 두루 사용된다. 부분이 "치환된" 것으로서 기술될 경우, 임의의 갯수의 수소 원자가 대체될 수 있다. 예를 들어, 4-하이드록시페닐은 "치환된 방향족 카르보사이클릭 고리"이고, (N,N-다이메틸-5-아미노)옥타닐은 "치환된 C8 알킬 단위"이고, 3-구아니디노프로필은 "치환된 C3 알킬 단위 이고, 2-카르복시피리디닐은 "치환 헤테로아릴 단위"이다. 하기는 하이드로카르빌 단위가 "치환된" 것으로 기술될 경우 수소 원자의 대체기로 작용할 수 있는 단위의 비제한적 예이다.
i) -[C(R12)2]p(CH=CH)qR12(여기서, p는 0 내지 12이고; q는 0 내지 12임);
ii) -C(Z)R12;
iii) -C(Z)2R12;
iv) -C(Z)CH=CH2;
v) -C(Z)N(R12)2;
vi) -C(Z)NR12N(R12)2;
vii) -CN;
viii) -CNO;
ix) -CF3, -CCl3, -CBr3;
Z) -N(R12)2;
xi) -NR12CN;
xii) -NR12C(Z)R12;
xiii) -NR12C(Z)N(R12)2;
xiv) -NHN(R12)2;
xv) -NHOR12;
xvi) -NCS;
xvii) -NO2;
xviii) -OR12;
xix) -OCN;
xx) -OCF3, -OCCl3, -OCBr3;
xxi) -F, -Cl, -Br, -I, 또는 그의 혼합물;
xxii) -SCN;
xxiii) -SO3M;
xxiv) -OSO3M;
xxv) -SO2N(R12)2;
xxvi) -SO2R12;
xxvii) -P(O)H2;
xxviii) -PO2;
xxix) -P(O)(OH)2;
xxx) 및 그의 혼합물
(여기서, R12는 수소, 치환 또는 비치환 C1-C20의 선형, 분지형 또는 사이클릭 알킬, C6-C20 아릴, C7-C20 알킬렌아릴 또는 그의 혼합물이고; M은 수소 또는 염 형성 양이온이며; Z는 =O, =S, =NR11 또는 그의 혼합물임). 적합한 염 형성 양이온은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄 등을 포함한다.
본 발명의 첫번째 태양은 식:
Figure 112007033006452-pat00005
을 가지며 2-R1-치환-3-(2-R-치환-피리미딘-4-일)-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2a]피라졸-1-온인 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 두번째 태양은 식:
Figure 112007033006452-pat00006
을 가지며 2-R1치환-3-(2-R-치환-피리미딘-4-일)-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2a]피라졸-1-티온인 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 세번째 태양은 식:
Figure 112007033006452-pat00007
을 가지며 2-R1치환-3-(2-R-치환-피리미딘-4-일)-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2a]피라졸-1-일리덴아민 및 그의 유도체인 화합물에 관한 것이다.
R은 일반적인 골격의 피리미딘-4-일 부분의 2-위치에서의 치환기이며, 상기 R 단위는,
a) 식 -O[CH2]kR3을 가지는 에테르; 또는
b) 식 -NR4aR4b를 가지는 일차 또는 이차 아미노 단위이고;
여기서, R3은 치환 또는 비치환 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 사이클릭 하이드로카르빌, 치환 또는 비치환 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환 아릴 또는 알킬렌아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴 또는 알킬렌헤테로아릴이며; 인덱스 k는 0 내지 5이다.
하기는 본 발명에 따른 R 단위의 다양한 태양이며, 여기서 R은 식 -O[CH2]kR3을 가지는 에테르이다. 그러나, 조제자는 본 명세서에 예시된 반복기 및 실시예로 제한되지 않는다.
A) 식 -OR3(인덱스 k는 0이고, R3은 치환 또는 비치환 아릴임)을 가지는 에테르를 포함하는 R 단위.
i) 이러한 태양의 하나의 R 반복기는 식 -OR3을 가지는 에테르를 포함하며 R3은 치환 또는 비치환 아릴이다. 이러한 반복기는 하기 R의 비제한적 예: 페녹시, 2-플루오로페녹시, 3-플루오로페녹시, 4-플루오로페녹시, 2,4-다이플루오로페녹시, 3-트라이플루오로메틸페녹시, 4-트라이플루오로메틸페녹시, 2,4-트라이플루오로메틸 페녹시 등을 포함한다.
ii) 이러한 태양의 다른 R 반복기는 식 -OR3을 가지는 에테르를 포함하며 R3은 치환 또는 비치환 아릴이다. 이러한 반복기는 하기의 비제한적 예: 2-메틸페녹시, 3-메틸페녹시, 4-메틸페녹시, 2,4-다이메틸페녹시, 2-사이아노페녹시, 3-사이아노페녹시, 4-사이아노페녹시, 4-에틸페녹시 등을 포함한다.
iii) 이러한 태양의 추가의 R 반복기는 식 -OR3을 가지는 에테르를 포함하며 R3은 치환 또는 비치환 아릴이다. 이러한 반복기는 하기의 비제한적 예: (2-메톡시)페녹시, (3-메톡시)페녹시, (4-메톡시)페녹시, 3-[(N-아세틸)아미노]페녹시, 3-벤조[1,3]다이옥솔-5-일 등을 포함한다.
B) 식 -OR3(인덱스 k는 0이고, R3은 치환 또는 비치환 헤테로아릴임)을 가지 는 에테르를 포함하는 R 단위.
i) 이러한 태양의 첫번째 R 반복기는 식 -OR3을 가지는 에테르를 포함하며 R3은 비치환 헤테로아릴이다. 이러한 반복기는 하기의 비제한적 예: 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일 등을 포함한다.
ii) 이러한 태양의 두번째 R 반복기는 식 -OR3을 가지는 에테르를 포함하며 R3은 치환 헤테로아릴이다. 이러한 반복기는 하기의 비제한적 예: 2-아미노피리미딘-4-일 등을 포함한다.
C) 식 -OCH2R3(인덱스 k는 1이고, R3은 치환 또는 비치환 아릴임)을 가지는 에테르를 포함하는 R 단위.
i) 이러한 태양의 첫번째 R 반복기는 식 -OCH2R3을 가지는 에테르를 포함하며 R3은 치환 또는 비치환 헤테로아릴이다. 이러한 반복기는 하기의 비제한적 예: 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 2-아미노피리미딘-4-일, 4-아미노피리미딘-6-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일 등을 포함한다.
ii) 이러한 태양의 두번째 R 반복기는 식 -OCH2R3을 가지는 에테르이며 R3은 치환 또는 비치환 알킬렌헤테로아릴-아릴이다. 이러한 반복기는 하기의 비제한적 예: 피리딘-3-일에틸, (2-메틸-2-피리딘-3-일)에틸 등을 포함한다.
D) 식 -OR3(인덱스 k는 1이고, R3은 치환 또는 비치환 C1-C4 알킬임)을 가지는 에테르를 포함하는 R 단위.
i) 이러한 태양의 첫번째 R 반복기는 식 -OR3을 가지는 에테르이며 R3은 비치환 C1-C4의 선형, 분지형 또는 사이클릭 알킬이다. 이러한 반복기는 하기의 비제한적 예: 메틸, 에틸, 아이소프로필, (S)-1-메티프로필 등을 포함한다.
ii) 이러한 태양의 두번째 R 반복기는 식 -OR3을 가지는 에테르이며 R3은 치환 C1-C4의 선형, 분지형 또는 사이클릭 알킬이다. 이러한 반복기는 하기의 비제한적 예: 2-메톡시에틸, (S)-1-메티-3-메티옥시프로필 등을 포함한다.
하기는 본 발명에 따른 R 단위의 다양한 태양이며, 여기서 R은 식 -NR4aR4b를 가지는 아민이고, R4a 및 R4b는 각각 독립적으로 하기:
a) 수소; 또는
b) -[C(R5aR5b )]mR6이며;
여기서, 각각의 R5a 및 R5b는 독립적으로 수소, 또는 C1-C4의 선형, 분지형-OR7, -N(R7)2, -CO2R7, -CON(R7)2; 사이클릭 알킬, 또는 그의 혼합물이고; R6은 수소, 치환 또는 비치환 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로사이클릭, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴; -OR7, -N(R7)2, -CO2R7, -CON(R7)2이며, R7은 수소, 수용성 양이온, C1-C4 알킬, 또는 치환 또는 비치환 아릴이고; 인덱스 m은 0 내지 5이다. 그러나 조제자는 본 명세서에 예시된 반복기 및 예에 한정되지 않는다.
A) R4a가 수소이고, R5a가 수소이며, R5b가 메틸인 카이랄 아미노기를 포함하며, 하기 식:
Figure 112007033006452-pat00008
및 표시된 입체화학을 가지는 R 단위.
i) 이러한 태양의 첫번째 R 반복기는 치환 또는 비치환 페닐인 R6을 포함하는 아민이다. 이러한 반복기는 하기의 비제한적 예: (S)-1-메틸-1-페닐메틸아미노, (S)-1-메틸-1-(4-플루오로페닐)메틸아미노, (S)-1-메틸-1-(4-메틸페닐)메틸-아미노, (S)-1-메틸-1-(4-메톡시페닐)메틸아미노, (S)-1-메틸-1-(2-아미노페닐)메틸아미노, (S)-1-메틸-1-(4-아미노페닐)메틸아미노 등을 포함한다.
ii) 이러한 태양의 두번째 R 반복기는 치환 또는 비치환 헤테로아릴인 R6을 포함하는 아민이다. 이러한 반복기는 하기의 비제한적 예: (S)-1-메틸-1-(피리딘-2-일)메틸아미노, (S)-1-메틸-1-(피리딘-3-일)메틸아미노, (S)-1-메틸-1-(피리 딘-4-일)메틸아미노, (S)-1-메틸-1-(푸란-2-일)메틸아미노, (S)-1-메틸-1-(3-벤조[1,3]다이옥솔-5-일)메틸아미노 등을 포함한다.
iii) 이러한 태양의 세번째 R 반복기는 C1-C4의 치환 또는 비치환 알킬인 R6을 포함하는 아민이다. 이러한 반복기는 하기의 비제한적 예: (S)-1-메틸프로필아미노, (S)-1-메틸-2-(메톡시)에틸아미노를 포함한다.
B) R4a가 수소이고 R5a 및 R5b가 각각 C1-C4 알킬인 카이랄 아미노기를 포함하며, R5a, R5b 및 R6이 동일하지 않을 경우, 하기 식:
Figure 112007033006452-pat00009
및 표시된 입체화학을 가지는 R 단위.
i) 이러한 태양의 첫번째 R 반복기는 카이랄 중심을 가지지 않는 아민이며, 그의 비제한적 예로는 1,1-다이메틸에틸아민, 1,1-다이메틸벤질아민 등을 들 수 있다.
ii) 이러한 태양의 두번째 R 반복기는 치환 또는 비치환 C1-C4 알킬인 R6을 포함하는 아민이다. 이러한 반복기는 하기의 비제한적 예: (S)-1-메틸-2-하이드록시-2-메틸프로필아민, (S)-1-메틸-2-하이드록시-2-메틸부틸아민 등을 포함한다.
C) R4a가 수소이고, R4b의 R5a 및 R5b 둘 모두가 수소이며 R 6이 치환 또는 비치환 아릴인 알킬렌아릴 아민을 포함하며, 하기 식을 가지는 R 단위:
Figure 112007033006452-pat00010
여기서, R11은 수소 또는 본 명세서에서 상기에 정의되어 있는 "치환된 단위"이다.
i) 이러한 태양의 첫번째 반복기는 하기의 R 단위의 비제한적 예: 벤질아미노, (2-아미노페닐)메틸아미노; (4-플루오로페닐)메틸아미노, (4-메톡시페닐)메틸아미노; (4-프로판설포닐페닐)메틸아미노 등을 포함한다.
ii) 이러한 태양의 두번째 반복기는 하기의 R 단위의 비제한적 예: (2-메틸페닐)메틸아미노; (3-메틸페닐)-메틸아미노; (4-메틸페닐)메틸아미노 등을 포함한다.
D) R4a가 수소이고, R4b는 수소인 R5a와 -CO2R7 또는 -CON(R7)2인 R5b를 포함하는 아민을 포함하며, 하기 식을 가지는 R 단위:
Figure 112007033006452-pat00011
i) 이러한 태양의 첫번째 R 반복기는 치환 또는 비치환 페닐인 R6을 포함하는 아민이다. 이러한 반복기는 하기의 비제한적 예를 포함한다:
Figure 112007033006452-pat00012
여기서, R11은 수소 또는 본 명세서에서 상기에 정의된 "치환기"이다.
ii) 이러한 태양의 두번째 R 반복기는 치환 또는 비치환 알킬인 R6을 포함하는 아민이다. 이러한 반복기는 하기의 비제한적 예를 포함한다:
Figure 112007033006452-pat00013
R1 단위는 하기로부터 선택된다:
a) 치환 또는 비치환 아릴; 또는
b) 치환 또는 비치환 헤테로아릴.
R1 단위의 첫번째 태양은 할로겐 치환 페닐 단위를 포함하는데, 그의 비제한적 예로는 4-플루오로페닐, 2,4-다이플루오로페닐, 4-클로로페닐 등을 들 수 있다.
각각의 R2 단위는 독립적으로 하기:
a) 수소;
b) -(CH2)jO(CH2)nR8;
c) -(CH2)jNR9aR9b;
d) -(CH2)jCO2R10;
e) -(CH2)jOCO2R10
f) -(CH2)jCON(R10)2;
g) -(CH2)jOCON(R10)2;
h) 2개의 R2 단위가 함께 카르보닐 단위를 형성할 수 있는 것; 및
i) 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R8, R9a, R9b, 및 R10은 각각 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, 또는 그의 혼합물이고; R9a 및 R9b는 함께 3 내지 7개의 원자를 포함하는 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있으며; 2개의 R10 단위는 함께 3 내지 7개의 원자를 포함하는 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있고; j는 0 내지 5의 인덱스이며, n은 0 내지 5의 인덱스이다.
R2와 관련한 본 발명의 첫번째 태양은 하기 식을 가지는 골격을 포함한다:
Figure 112007033006452-pat00014
여기서, 각각의 R2 단위는 수소이다.
두번째 태양은 하기 식을 가지는 골격에 관한 것이다:
Figure 112007033006452-pat00015
여기서, R8은 수소 또는 C1-C4 알킬이다.
세번째 태양은 하기 식을 가지는 골격에 관한 것이다:
Figure 112007033006452-pat00016
여기서, R9a 및 R9b는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이거나, R9a 및 R9b는 함께 피페리딘 또는 모르폴린 고리를 형성할 수 있다.
네번째 태양은 하기 식을 가지는 골격에 관한 것이다:
Figure 112007033006452-pat00017
여기서, 하나의 R2는 -CO2R10이고 다른 R2 단위는 수소이며; 하나의 R10은 수소 또는 메틸이다.
Z는 O, S, NR11 또는 NOR11이며; R11은 수소 또는 C1-C4 알킬이다. Z 단위와 관련한 본 발명의 첫번째 태양은 2-R1치환-3-(2-R-치환-피리미딘-4-일)-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2a]피라졸-1-온을 제공하는 산소 원자를 포함하며, 두번째 태양은 2-R1치환-3-(2-R-치환-피리미딘-4-일)-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2a]피라졸-1-티온을 제공하는 황 원자를 포함하는 Z 단위에 관한 것이고, Z 단위와 관련한 본 발명의 세번째 태양은 NR11 단위를 포함함으로써 2-R1치환-3-(2-R-치환-피리미딘-4-일)-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2a]피라졸-1-일리덴아민 및 그의 유도체를 제공한다.
본 발명은 본 발명의 카테고리 IV를 포함하는 화합물이 증가된 사이토카인 억제성을 가진다는 놀라운 발견에 관한 것이다. 카테고리 IV를 포함하는 화합물은 하기 식을 가진다:
Figure 112007033006452-pat00018
여기서, R1은
a) 치환 또는 비치환 아릴; 또는b) 치환 또는 비치환 헤테로아릴이고;
각각의 R2 단위는 독립적으로 하기:
a) 수소;
b) -(CH2)jO(CH2)nR8;
c) -(CH2)jNR9aR9b;
d) -(CH2)jCO2R10;
e) -(CH2)jOCO2R10
f) -(CH2)jCON(R10)2;
g) -(CH2)jOCON(R10)2;
h) 2개의 R2 단위가 함께 카르보닐 단위를 형성할 수 있는 것; 및
i) 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R8, R9a, R9b 및 R10은 각각 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, 또는 그의 혼합물이고; R9a 및 R9b는 함께 3 내지 7개의 원자를 포함하는 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있으며; 2개의 R10 단위는 함께 3 내지 7개의 원자를 포함하는 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있고; j는 0 내지 5의 인덱스이며, n은 0 내지 5의 인덱스이고;
Z는 O, S, NR11 또는 NOR11이며; R11은 수소 또는 C1-C4 알킬이고;
R4b는 치환 또는 비치환 아릴 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이다.
카테고리 IV의 첫번째 및 두번째 태양은 하기 식을 가지는 화합물에 관한 것이다:
Figure 112007033006452-pat00019
R1의 첫번째 태양은 4-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 2,4-다이플루오로페닐, 4-클로로페닐, 3-클로로페닐, 2,4-클로로페닐 또는 3-트라이플루오로페닐로부 터 선택되는 치환 아릴 단위에 관한 것이다. 사이토카인 방출에 대하여 효능이 지배하에 있게 하는 2개의 특정 R1 단위는 4-플루오로페닐 및 3-트라이플루오로메틸페닐, 특히 4-플루오로페닐을 포함한다.
R4의 첫번째 태양은 치환 및 비치환 아릴 단위에 관한 것이다.
이러한 태양의 첫번째 반복기는 페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2,4-다이플루오로페닐, 2,6-다이플루오로페닐, 3,5-다이플루오로페닐, 2,4,6-트라이플루오로페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2,4-다이클로로페닐, 2,6-다이클로로페닐, 3,5-다이클로로페닐, 2,4,6-트라이클로로페닐, 나프틸렌-1-일 및 나프틸렌-2-일로 구성된 군으로부터 선택되는 아릴 단위 또는 할로겐 치환 아릴 단위에 관한 것이다.
이러한 태양의 두번째 반복기는 2-아미노페닐, 3-아미노페닐, 4-아미노페닐, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 2,4-다이메틸페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 2-사이아노페닐, 3-사이아노페닐 및 4-사이아노페닐로 구성된 군으로부터 선택되는 치환 아릴 단위에 관한 것이다.
이러한 태양의 세번째 반복기는 4-(메탄설포닐)페닐, 4-(에탄설포닐)페닐 4-(프로판-설포닐)페닐, 2-(N-아실아미노)페닐, 3-(N-아실아미노)페닐, 4-(N-아실아미노)페닐 및 3-벤조[1,3]다이옥솔-5-일로 구성된 군으로부터 선택되는 치환 아릴 단위에 관한 것이다.
이러한 태양의 네번째 반복기는 2-트라이플루오로메틸페닐, 3-트라이플루오 로메틸페닐, 4-트라이플루오로메틸페닐 및 3,5-비스(트라이플루오로메틸)페닐로 구성된 군으로부터 선택되는 아릴 단위에 관한 것이다.
R4의 두번째 태양은 치환 및 비치환 아릴 단위에 관한 것이다.
이러한 태양의 첫번째 반복기는 2-트라이플루오로메틸페닐, 3-트라이플루오로메틸페닐, 4-트라이플루오로메틸페닐 및 3,5-비스(트라이플루오로메틸)페닐로 구성된 군으로부터 선택되는 아릴 단위에 관한 것이다.
이러한 태양의 두번째 반복기는 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일, 4,6-다이클로로피리미딘-5-일 및 s-트라이아진일로 구성된 군으로부터 선택되는 헤테로아릴 또는 치환 헤테로아릴 단위에 관한 것이다.
식:
Figure 112007033006452-pat00020
를 가지는 부모 골격을 가지는 카테고리 IV의 화합물의 비제한적 예는
2-(4-플루오로페닐)-3-(2-페닐아미노-피리미딘-4-일)-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온;
3-[2-(2-플루오로페닐아미노)-피리미딘-4-일]-2-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온;
3-[2-(3-플루오로페닐아미노)-피리미딘-4-일]-2-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온;
3-[2-(4-플루오로페닐아미노)-피리미딘-4-일]-2-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온;
3-[2-(2-클로로페닐아미노)-피리미딘-4-일]-2-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온;
3-[2-(3-클로로페닐아미노)-피리미딘-4-일]-2-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온;
3-[2-(4-클로로페닐아미노)-피리미딘-4-일]-2-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온;
3-[2-(2-메틸페닐아미노)-피리미딘-4-일]-2-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온;
3-[2-(3-메틸페닐아미노)-피리미딘-4-일]-2-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온;
3-[2-(4-메틸페닐아미노)-피리미딘-4-일]-2-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온;
3-[2-(2-사이아노페닐아미노)-피리미딘-4-일]-2-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온;
3-[2-(3-사이아노페닐아미노)-피리미딘-4-일]-2-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온;
3-[2-(4-사이아노페닐아미노)-피리미딘-4-일]-2-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온;
3-[2-(2-클로로페닐아미노)-피리미딘-4-일]-2-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온;
3-[2-(3-클로로페닐아미노)-피리미딘-4-일]-2-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온;
3-[2-(4-클로로페닐아미노)-피리미딘-4-일]-2-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온;
3-[2-(2,4-다이플루오로-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-2-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온;
3-[2-(3,5-다이플루오로-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-2-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온;
3-[2-(2,6-다이플루오로-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-2-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온;
3-[2-(2,6-다이클로로페닐아미노)-피리미딘-4-일]-2-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온;
2-(4-플루오로페닐)-3-[2-(피리딘-2-일아미노)-피리미딘-4-일]-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온; 및
3-[2-(4,6-다이클로로피리미딘-5-일아미노)-피리미딘-4-일]-2-(4-플루오로-페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온을 포함한다.
본 발명에 따른 첫번째 카테고리의 염증성 사이토카인 방출 억제 화합물은 하기 식을 가지는 일반 골격을 가진다:
Figure 112007033006452-pat00021
여기서, R 단위는 식 -OR3을 가지는 에테르이며, R1 및 R3은 하기 본 명세서의 표 1에 기술되어 있다.
Figure 112007033006452-pat00022
Figure 112007033006452-pat00023
유사체 1-48 및 이러한 카테고리를 포함하는 그와 같은 기타 화합물은 본 명세서에서 하기에 개설되어 있는 절차에 의해 적합하게 제조될 수 있다. 하기 실시예에 있어서, R1은 4-플루오로페닐이지만, 조제자는 본 절차에 적합한 임의의 출발 물질, 특히 메틸 페닐아세테이트, 메틸 4-클로로페닐-아세테이트 및 메틸 3-(트라이플루오로메틸)페닐아세테이트를 적합하게 대용할 수 있다.
제I형 중간체에 있어서의 일반적인 방법
Figure 112007033006452-pat00024
시약 및 조건: (a) LDA, THF; -78℃, 1 시간.
Figure 112007033006452-pat00025
시약 및 조건: (b) CrO3, CH2Cl2; 실온, 16시간.
실시예 1
2-(4- 플루오로페닐 )-3-(2- 메틸설파닐 -피리미딘-4-일)-3-옥소-프로피온산 메틸 에스테르(3)
하기는 본 명세서에 참고로 인용된 문헌[H. Bredereck et al., Chem. Ber., 97, pp 3407-3417 (1964)]의 절차로부터 변형된 2-메틸설파닐-피리미딘-4-카르브알데하이드(1)의 제조 절차이다.
불활성 분위기 하에서 12 L의 3-목 플라스크에 N,N-다이메틸-포름아마이드 다이메틸 아세틸(801 g) 및 피루브산 알데히드 다이메틸 아세탈(779 g)을 충전시킨다. 혼합물을 18시간 동안 가열 환류시키며, 그동안 온도는 약 109℃에서 약 80℃로 감소시킨다. 용액을 냉각시키고 메탄올(4 L)을 첨가하여 조 잔류물을 용해시킨다. 이어서 용액을 20℃로 냉각시키고 티오우레아(892 g, 11.7 mol)를 첨가한다. 혼합물을 약 15분 동안 교반시킨 후, 용액 온도를 18 - 28℃ 범위로 유지하면서 소듐 메톡시드(741 g, 13.7 mol)를 1시간에 걸쳐 4등분하여 첨가한다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반시키고, 20℃로 냉각시키고, 이어서 반응 온도를 17 - 29℃의 범위로 유지하면서 메틸 요오다이드(2 kg)를 1.25시간에 걸쳐 첨가한다. 교반을 실온에서 18시간 동안 계속한다. 용액을 40 토르에서 35℃에서 가열함으로써 메탄올 및 미반응 메틸 요오다이드를 제거하여 약 4.46 kg의 짙은 잔류물을 생성하고 이를 14 L의 물과 5 L의 에틸 아세테이트 사이에 분배시킨다. 물 분획물(water fraction)을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 유기층을 합하고 또한 진공 하에 농축시켜 685 g의 오일을 수득하고 이를 실리카 상에서 정제하여 522 g의 4-다이메톡시메틸-2-메틸설파닐-피리미딘을 수득한다.
이어서 상기에서 수득된 다이메틸 아세탈을 1 M HCl에서 60℃로 3시간 동안 가열함으로써 유리 알데히드(free aldehyde)로 가수분해시킨다. 에틸 아세테이트를 사용한 중화를 위한 워크업(workup)으로 생성물을 추출하여 347 g의 조 생성물을 수득하고 이를 실리카 상에서 정제하여 401 g의 2-메틸설파닐-피리미딘-4-카르브알데히드(1)를 수득한다.
2-(4-플루오로페닐)-3-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-3-하이드록시프로피온산 메틸 에스테르(2)의 제조: THF(70 mL) 중 리튬 다이아이소프로필아마이드의 저온(-78℃) 용액(THF 중 21.4 mL의 2M 용액, 42.8 mmol)을 THF(30 mL) 중 메틸 4-플루오로페닐-아세테이트(6.0 g, 35.7 mmol)의 용액에 적가한다. 이 용액을 -78℃에서 1시간 동안 교반시킨 후 THF(30 mL) 중 2-메틸설파닐-피리미딘-4-카르브알데히드(1)(6.0 g, 39.3 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 적가한다. 교반을 -78℃에서 45분 동안 계속하고, 이어서 반응 용액을 수성 포화 NH4Cl에 부어 반응을 켄칭(quenching)한다. 수성상을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 합하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과시키고, 진공 상태에서 농축시킨다. 조 잔류물을 실리카 상에서 (33% EtOAc/헥산) 정제하여 8.7 g(76%)의 목적 화합물을 부분 입체 이성질체의 혼합물(1:1)로 수득한다.
2-(4-플루오로페닐)-3-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-3-옥소-프로피온산 메틸 에스테르(3)의 제조: CH2Cl2 (300 mL) 중 CrO3의 현탁물에 피리딘을 첨가한다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 격렬하게 교반시킨다. 상기에서 제조한 CH2Cl2 중 조 2-(4-플루오로페닐)-3-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-3-하이드록시프로피온산 메틸 에스테르(2)의 용액(50 mL)을 크롬 현탁물에 적가한다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시키고, 에테르(1 L)로 희석시키고 셀라이트(Celite) 패드를 통하여 여과시킨다. 여과액을 진공 상태에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카 상에서 (25% EtOAc/헥산) 정제하여 3.7 g(43% 수율)의 목적 생성물을 황색 고체로 수득한다.
하기 실시예는 피라졸리딘을 이용한 6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온 고리 시스템의 형성법에 관한 것이지만, 조제자는 치환 사이클릭 하이드라진 시약을 이용하여 수소가 아닌 R2 고리 단위를 가지는 다른 골격, 특히 3-메틸피라졸리딘을 성취할 수 있다.
제II형 중간체에 있어서의 일반적인 방법
Figure 112007033006452-pat00026
시약 및 조건: (c) 피리딘; 90℃, 16 시간.
Figure 112007033006452-pat00027
시약 및 조건: (d) 옥손(Oxone)(등록상표), MeOH/THF/H2O; 실온, 1시간.
실시예 2
2-(4- 플루오로페닐 )-3-(2- 메탄설포닐 -피리미딘-4-일)-6,7- 다이하이드로 -5H- 피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온(5)
2-(4-플루오로페닐)-3-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온(4)의 제조: 피리딘(100 mL) 중 피라졸리딘(7.8 g, 54.16 mmol)의 용액에 2-(4-플루오로페닐)-3-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-3-옥소-프로피온산 메틸 에스테르(3)(11.5 g, 36.1 mmol)를 첨가한다. 반응 혼합물을 16시간 동안 90℃로 가열한다. 용매를 진공 하에 제거하고 생성된 잔류물을 실리카 상에서 (100% EtOAc, 이어서 10% MeOH/EtOAc) 정제하여 3.9 g(37% 수율)의 목적 생성물을 황색 고체로 수득한다.
2-(4-플루오로페닐)-3-(2-메탄설포닐-피리미딘-4-일)-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온(5)의 제조: THF:메탄올(56 mL의 1:1 혼합물) 중 2-(4-플루오로페닐)-3-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온(4)(1.3 g, 3.8 mmol)의 용액에 물(42 mL) 중 옥손(등록상표)(칼륨 퍼옥시모노설페이트)(9.34 g, 15.2 mmol)의 용액을 적가한다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 수성 NaHCO3으로 희석시키고 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 유기층을 합하고, 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 목적 생성물을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용한다.
하기는 제II형 중간체 화합물을 카테고리 I의 염증성 사이토카인 방출 억제제의 제조에 이용할 수 있는 절차이다.
실시예 3
2-(4- 플루오로페닐 )-3-(2- 페녹시 -피리미딘-4-일)-6,7- 다이하이드로 -5H- 피라졸로 -[1,2-a]피라졸-1-온(6)
Figure 112007033006452-pat00028
시약 및 조건: (e) 페놀, NaH, THF, 1.5시간, 실온.
2-(4-플루오로페닐)-3-(2-페녹시-피리미딘-4-일)-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로-[1,2-a]피라졸-1-온(6)의 제조: THF(5 mL) 중 페놀(0.66 g, 7.08 mmol)의 용액에 NaH(0.24 g, 5.91 mmol), 이어서 THF(2 mL) 중 본 발명에서 상기에서 제조한 조 2-(4-플루오로페닐)-3-(2-메탄설포닐-피리미딘-4-일)-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온(5)(0.25 g, 0.67 mmol)의 용액을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반시키고, 수성 NaHCO3으로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 유기층을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 실리카 상에서 (100% EtOAc, 이어서 10% MeOH/EtOAc) 정제하여 0.35 g(38% 수율)의 목적 생성물을 황색 고체로 제공한다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.47 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 2H), 7.40 (ddd, J = 5.4, 5.4 Hz, 2H), 7.35-7.22 (m, 3H), 7.10 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.05 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.86 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.59 (dt, J = 7.2, 7.2 Hz, 2H); HRMS: C22H18FN4O2 (M + H)+의 이론치: 389.1414; 실측치: 389.1407. 본 화합물은 표 1로부터의 유사체 1에 해당한다.
카테고리 I의 첫번째 태양으로부터의 하기 화합물은 본 명세서에서 상기한 절차로 제조할 수 있다.
N-(3-{4-[2-(4-플루오로-페닐)-3-옥소-6,7-다이하이드로-3H,5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-일]-피리미딘-2-일옥시}-페닐)-아세트아마이드; 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 10.11 (s, 1H), 8.66 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.41-7.34 (m, 4H), 7.17 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 5.1 Hz, 6.92-6.80 (m, 1H), 3.84 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.81 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.46 (m, 2H), 2.06 (s, 3H); HRMS: C24H20FN5O3 (M + H)+의 이론치: 446.1628; 실측치: 446.1606.
2-(4-플루오로페닐)-3-[2-(2,4-다이메틸페녹시)피리미딘-4-일)-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로-[1,2-a]피라졸-1-온; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.44 (dd, J = 5.4, 1.5 Hz, 1H), 7.43-7.38 (m, 2H), 7.14-7.00 (m, 5H), 6.88 (dd, J = 5.1, 1.5 Hz, 1H), 4.02 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.86 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.59 (dt, J = 7.2, 7.2 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.19 (s, 3H); HRMS: C24H21FN4O2 (M + H)+의 이론치: 417.1727; 실측치: 417.1727.
2-(2,4-다이플루오로페닐)-3-(2-페녹시-피리미딘-4-일)-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로-[1,2-a]피라졸-1-온; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.52 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.60-7.46 (m, 3H), 7.33 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.01 (t, J = 8.1 Hz, 1H0, 6.91-6.83 (m, 2H), 4.09 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.92 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.59 (t, J = 6.9 Hz, 2H): MS (M + H)+ 407.2.
2-(4-플루오로페닐)-3-[2-(4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로-[1,2-a]피라졸-1-온; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.51 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.7, 5.4 Hz, 2H), 7.21-7.10 (m, 5H), 6.91 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.42-4.35 (m, 2H), 4.10-4.04 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.71 (dt, J = 7.2, 7.2 Hz, 2H);MS (M + H)+ 406.9.
2-(4-플루오로페닐)-3-[2-(2,6-다이플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로-[1,2-a]피라졸-1-온; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.52 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.7, 5.4 Hz, 2H), 7.15-7.07 (m, 5H), 6.98 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 4.09 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 2.70 (dt, J = 8.2, 8.2 Hz, 2H); MS (M + H)+ 425.2.
2-(4-플루오로페닐)-3-[2-(2-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로-[1,2-a]피라졸-1-온; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.51 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.41-7.23 (m, 6H), 7.11 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.27 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 4.00 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 2.66 (dt, J = 8.2, 8.2 Hz, 2H); MS (M + H)+ 407.2.
2-(4-플루오로페닐)-3-[2-(3-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로-[1,2-a]피라졸-1-온; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.49 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.49-7.38 (m, 3H), 7.11 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.04-6.98 (m, 3H), 6.94 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.13 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.97 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.66 (dt, J = 6.9, 6.9 Hz, 2H); MS (M + H)+ 406.9.
본 발명에 따른 카테고리 I의 염증성 사이토카인 방출 억제 화합물의 두번째 태양은 하기 식을 가지는 일반 골격을 가진다:
Figure 112007033006452-pat00029
여기서, R 단위는 식 -NR4a[CHR5b]R6을 가지는 아민이며, R1, R4a, R5b 및 R6은 본 명세서의 하기 표 2에 기술되어 있다. R5b의 입체화학은 R5b 또는 R6이 수소가 아닐 경우 나타내어지는 형태이다.
Figure 112007033006452-pat00030
Figure 112007033006452-pat00031
화합물(5)과 같은 중간체를 편리한 출발 지점으로 이용하여 유사체 49-108 및 이러한 카테고리의 기술 사항 내에 포함되는 기타 유사체를 본 명세서에서 하기에 개설한 절차로 적합하게 제조할 수 있다. 하기 실시예에 있어서, R1은 4-플루오로페닐이지만, 조제자는 본 절차에 적합한 임의의 출발 물질, 특히 메틸 페닐아세테이트, 메틸 4-클로로페닐-아세테이트 및 메틸 3-(트라이플루오로메틸)페닐아세테이트를 적합하게 대용할 수 있다.
Figure 112007033006452-pat00032
시약 및 조건: (a) (S)-(α)-메틸벤질아민, 톨루엔, 140℃, 12시간.
실시예 4
2-(4- 플루오로페닐 )-3-[2-(S)-(1- 페닐에틸아미노 )피리미딘-4-일]-6,7- 다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온(7)
2-(4-플루오로페닐)-3-[2-(S)-(1-페닐에틸아미노)피리미딘-4-일]-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온(7)의 제조: 본 발명에서 상기에서 제조한 조 2-(4-플루오로페닐)-3-(2-메탄설포닐-피리미딘-4-일)-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온(5)(0.86 g, 2.3 mmol) 및 (S)-(-)-α-메틸-벤질 아민(10.5 mL, 81.6 mmol)의 용액을 톨루엔(18 mL)에 용해시킨다. 생성된 혼합물을 12시간 동안 140℃로 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공 하에 제거한다. 생성된 잔류물을 실리카 상에서 (1:1 EtOAc/헥산) 정제하여 표 2의 유사체 59에 해당하는 목적 생성물을 수득한다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.18 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.42-7.34 (m, 7H), 7.04 (ddd, J = 9.0, 6.9, 2.1 Hz, 2H), 6.39 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.68 (bd s, 1H), 5.10 (m, 1H), 3.97 (dt, J = 7.5, 7.5, 7.5 Hz, 2H), 2.45 (bd s, 2H), 1.67 (m, 2H), 1.60 (d, J = 7.5 Hz, 3H); HRMS: C24H22FN5O (M + H)+의 이론치 416.1887; 실측치: 416.1897.
카테고리 I의 두번째 태양으로부터의 하기 화합물을 본 명세서에서 상기한 절차로 제조할 수 있다.
2-(4-플루오로페닐)-3-[2-(N'-메틸-N'-페닐하이드라지노)-피리미딘-4-일]-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.29 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.4, 5.4 Hz, 2H), 7.29-7.25 (m, 2H), 7.06 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.85 (t, 7.8 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.00 (t, J = 6.9 Hz, 4H), 3.39 (s, 3H), 2.48-2.33 (m, 2H); MS (M + H)+ 417.2.
(R)-{4-[2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-6,7-다이하이드로-3H,5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-일]-피리미딘-2-일아미노}-페닐아세트산 메틸 에스테르; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.26 (d, J = 8.4 Hz, 7.54-7.24 (m, 7H), 7.04 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 6.47 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.65-5.58 (m, 2H), 4.05-4.00 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.78-3.68 (m, 2H), 1.67 (m, 2H); MS (M + H)+ 460.0.
2-(4-플루오로페닐)-3-(2-벤질아미노피리미딘-4-일)-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.21 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.45-7.29 (m, 9H), 7.06 (dd, J = 9.0, 8.4 Hz, 2H), 6.47 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.04 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.80-3.65 (m, 2H), 2.65-2.52 (m, 2H); MS (M + H)+ 402.1.
2-(4-플루오로페닐)-3-[2-(1-(S)-메틸에틸아미노)피리미딘-4-일]-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.17 (d, J = 4.8 Hz, 7.46-7.40 (m, 2H), 7.05 (dt, J = 8.7, 2.4 Hz, 2H), 6.38 (dd, J = 4.8, 3.0 Hz, 1H), 5.11 (bd s, 1H), 4.13-3.96 (m, 5H), 2.73 (dt, J = 6.9, 6.9 Hz, 2H), 1.66-1.55 (m, 2H), 1.24 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.99 (t, J = 7.2 Hz, 3H); HRMS: C20H22FN5O (M + H)+의 이론치: 368.1886; 실측치: 386.1880.
2-(4-플루오로페닐)-3-[2-(알릴아미노)피리미딘-4-일]-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.20 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 9.0, 5.4 Hz, 2H), 7.05 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.43 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.00 (dddd, J = 7.2, 7.2, 7.2, 5.1 Hz, 1H), 5.45 (bd s, 1H), 5.28 (dd, J = 17.1, 1.5 Hz, 1H), 5.20 (dd, J = 10.2, 1.5 Hz, 1H), 4.13-4.04 (m, 6H), 2.71 (dt, J = 7.2, 7.2 Hz, 2H); HRMS: C19H18FN5O (M + H)+의 이론치: 352.1573; 실측치: 352.1582.
2-(4-플루오로페닐)-3-{2-[1-(S)-(4-메틸페닐)에틸아미노]피리미딘-4-일}-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.15 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.7, 5.7 Hz, 2H), 7.28-7.27 (m, 2H), 7.17 (d, J =7.8 Hz, 2H), 7.04 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 6.41 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 5.20 (m, 1H), 4.02-3.96 (m, 4H), 2.52-2.45 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.60 (d, J = 6.9 Hz, 3H); HRMS: C25H24FN5O (M + H)+의 이론치: 430.2043; 실측치: 430.2057.
2-(4-플루오로페닐)-3-[2-(1-(S)-사이클로헥실-에틸아미노)피리미딘-4-일]-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.16 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 9.0, 5.7 Hz, 2H), 7.05 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.37 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.12 (bd s, 1H), 4.14-4.02 (m, 4H), 3.99-3.92 (m, 1H), 2.73 (dt, J = 6.9, 6.9 Hz, 2H), 1.88-1.63 (m, 4H), 1.54-1.40 (m, 1H), 1.28-1.03 (m, 6H), 1.20 (d, J = 6.9 Hz, 3H); HRMS: C24H28FN5O (M + H)+의 이론치: 421.2279; 실측치: 421.2264.
2-(4-플루오로페닐)-3-[2-(1-(R)-페닐에틸아미노)피리미딘-4-일]-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.11 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.43-7.23 (m, 7H), 7.05 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 6.43 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 5.13 (m, 1H), 4.16-3.94 (m, 2H), 2.58-2.38 (m, 2H), 1.63 (d, J = 6.9 Hz, 3H); MS (M + H)+ 416.0.
2-(4-플루오로페닐)-3-[2-(tert-부틸아미노)피리미딘-4-일]-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.11 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 6.9, 3.3 Hz, 2H), 7.08 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 6.45 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.12-4.02 (m, 4H), 2.77 (dt, J = 7.2, 7.2 Hz, 2H), 1.52 (s, 9H); MS (M + H)+ 368.1.
2-(4-플루오로페닐)-3-[2-(2-하이드록시-1,2-다이메틸프로필아미노)피리미딘-4-일]-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.99 (m, 1H), 7.40 (dd, J = 9.0, 5.7 Hz, 2H), 7.10 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.55 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.24-4.10 (m, 5H), 2.83 (dt, J = 8.4, 8.4 Hz, 2H), 1.51-1.36 (m, 9H); MS (M + H)+ 398.1.
2-(4-플루오로페닐)-3-[(2-사이클로프로필아미노)피리미딘-4-일]-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.17 (m, 1H), 7.42 (dd, J = 8.7, 5.4 Hz, 2H), 7.12 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.52 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.27 (m, 2H), 4.15 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.88-2.81 (m, 1H), 2.77 (dt, J = 8.4, 8.4 Hz, 2H), 0.93-0.87 (m, 2H), 0.71-0.66 (m, 2H); MS (M + H)+ 352.0.
2-(4-플루오로페닐)-3-[(2-사이클로프로필메틸)아미노피리미딘-4-일]-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.17 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.7, 5.4 Hz, 2H), 7.07 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.41 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.55 (bd s, 1H), 4.15-4.05 (m, 4H), 3.31 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.78 (dt, J = 6.9, 6.9 Hz, 2H), 1.18 (m, 1H), 0.60 (m, 2H), 0.30 (m, 2H); MS (M + H)+ 366.0.
2-(4-플루오로페닐)-3-[(2-메톡시에틸아미노)피리미딘-4-일]-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.18 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.7, 5.7 Hz, 2H), 7.06 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.42 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.20-4.03 (m, 4H), 3.68-3.41 (m, 4H), 3.42 (s, 3H), 2.74 (dt, J = 6.9, 6.9 Hz, 2H); MS (M + H)+ 370.0.
2-(4-플루오로페닐)-3-[2-(2-메톡시-1-(S)-메틸에틸아미노)피리미딘-4-일]-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.18 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.1, 5.4 Hz, 2H), 7.04 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.39 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.26 (m, 1H), 4.13 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.06 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.46 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.41 (s, 3H), 2.72 (dt, J = 6.9, 6.9 Hz, 2H), 1.30 (s, 3H); MS (M + H)+ 384.0.
2-(4-플루오로페닐)-3-{2-[1-(S)-(4-플루오로페닐)에틸아미노]피리미딘-4-일}-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.10 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 7.8, 5.1 Hz, 2H), 7.07 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 6.48 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.12 (m, 1H), 4.18-3.98 (m, 2H), 2.61-2.45 (m, 2H), 1.64 (d, J = 6.9 Hz, 3H); MS (M + H)+ 433.9.
2-(4-플루오로페닐)-3-{2-[(피리딘-3-일메틸)아미노]피리미딘-4-일]-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온; 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8.69-8.51 (m, 2H), 8.22 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.73-7.68 (m, 1H), 7.42 (dd, J = 8.7, 5.4 Hz, 2H), 7.33-7.26 (m, 1H), 7.04 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.48 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.77 (bd s, 1H), 4.69 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.02 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.80 (m, 2H), 2.62 (dt, J = 8.7, 8.7 Hz, 2H); MS (M + H)+ 403.1.
본 발명에 따른 두번째 카테고리의 염증성 사이토카인 방출 억제 화합물은 하기 식을 가지는 일반 골격을 가진다:
Figure 112007033006452-pat00033
여기서, R 단위는 식 -OR3을 가지는 에테르이며 R9a 및 R9b는 함께 본 명세서의 하기 표 3에 기술한 고리를 형성한다.
Figure 112007033006452-pat00034
Figure 112007033006452-pat00035
하기는 본 발명에 따른 카테고리 II의 첫번째 태양에 속하는 화합물의 제조 방법이다. 제1 단계는 제III형 중간체를 이용하여 R1 단위(본 실시예에서는 4-플루오로페닐)를 분자 내로 도입하는 것을 포함한다. 화합물(11)과 같은 중간체 케톤을 다음 순서에서 사용하여, 선택된 아미노 단위를 피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온 고리 시스템의 6-위치에 도입할 수 있다.
제III형 중간체에 있어서의 일반적인 방법
Figure 112007033006452-pat00036
시약 및 조건: (a) NaH, DMF, 실온, 12시간.
Figure 112007033006452-pat00037
시약 및 조건: (b) SOCl2, MeOH, 0℃ 내지 실온, 18시간
Figure 112007033006452-pat00038
시약 및 조건: (c) NaOH, CH2Cl2/물, 실온 18시간.
Figure 112007033006452-pat00039
시약 및 조건: (d) O3, CH2Cl2, DMS; -78℃ 내지 실온 18 시간.
실시예 5
2-[2-(4- 플루오로페닐 )아세틸]-4-옥소- 피라졸리딘 -1- 카르복실산 벤질 에스테르(11)
4-메틸렌피라졸리딘-1,2-다이카르복실산 1-벤질 에스테르 2-tert-부틸 에스테르(8)의 제조: DMF(80 mL) 중 NaH(3.81 g, 95.4 mmol)의 현탁물에 DMF(20 mL) 중 N-Cbz-N'-Boc-하이드라진(12.1 g, 45.4 mmol)의 용액을 적가한다. 반응 혼합물을 약 20분 동안 교반시키고, 3-클로로-2-클로로메틸-프로펜(5.8 mL, 50 mmol)을 적가하고, TLC로 분석시 반응이 완료될 때까지, 대략 12시간 동안 반응물을 실온에서 교반시킨다. 반응 용액을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시키고, 수층을 용매로 수회 더 추출한다. 합한 유기층을 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 목적 생성물을 투명한 오일로 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용한다.
4-메틸렌-피라졸리딘-1-카르복실산 1-벤질 에스테르(9)의 제조: 0℃에서 메탄올(300 mL) 중 조 4-메틸렌피라졸리딘-1,2-다이카르복실산 1-벤질 에스테르 2-tert-부틸 에스테르(8)(30 g)의 용액에 티오닐 클로라이드를 적가한다. 반응물을 실온으로 가온하고 추가로 18시간 동안 교반시킨다. 진공 하에 반응물을 농축시켜 정치시 결정화하는 황색 오일을 수득하여 23 g(97% 수율)의 목적 생성물을 HCl 염으로 제공한다.
2-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]-4-메틸렌-피라졸리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르(10)의 제조: 수산화나트륨(0.12 g, 3 mmol)을 급속하게 교반시키면서 1:2의 물/메틸렌 클로라이드 용액(30 mL)에 용해시키고 이어서 실온에서 4-메틸렌-피라졸리딘-1-카르복실산 1-벤질 에스테르(9)(0.62 g, 2.8 mmol)를 첨가한다. (4-플루오로페닐)아세틸 클로라이드(0.39 mL, 4.2 mmol)를 첨가하고, 반응물을 18시간 동안 교반시킨 후 반응 혼합물을 물(10 mL)로 희석시키고 층들을 분리시킨다. 수성층을 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 유기층을 합하고, 건조시키고, 여과시킨다. 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하고 이를 실리카 상에서 (1:3의 에틸 아세테이트/헥산) 정제하여 0.54 g(62 % 수율)의 목적 생성물을 제공한다.
2-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]-4-옥소-피라졸리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르(11)의 제조: -78℃에서 메틸렌 클로라이드(15 mL) 중 2-[2-(4-플루오로페닐)-아세틸]-4-메틸렌-피라졸리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르(10)(0.28 g, 0.8 mmol)의 용액이 청색을 유지할 때까지 오존 기체를 상기 용액 내로 버블링시킨다. 오존원을 제거하고, 다이메틸 설폭시드(0.23 mL)를 첨가하고, 반응 용액을 실온으로 가온하고, 18시간 동안 교반시킨다. 용매를 진공 하에 제거하고, 생성된 오일을 실리카 상에서 (1:3의 에틸 아세테이트/헥산) 정제하여 0.15 g (53 % 수율)의 목적 생성물을 투명한 오일로 수득한다.
하기 실시예에 개설한 바와 같이 제III형의 합성 중간체, 예를 들어 화합물(11)을 목적하는 6-위치의 아미노 부분의 도입을 위한 주형으로 사용할 수 있다.
제IV형 중간체에 있어서의 일반적인 방법:
카테고리 II의 유사체의 첫번째 태양을 포함하는 화합물의 골격 내로의 6-아미노 단위의 도입법.
Figure 112007033006452-pat00040
시약 및 조건: (e) Na(OAc)3BH, HOAc, THF; 실온 12시간.
Figure 112007033006452-pat00041
시약 및 조건: (f) H2; Pd/C, MeOH.
실시예 6
2-(4- 플루오로페닐 )-1-(4-모르폴린-4-일- 피라졸리딘 -1-일)- 에타논 (13)
2-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]-4-모르폴린-4-일-피라졸리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르(12)의 제조: 실온에서 THF 중 모르폴린(0.038 mL, 0.43 mmol) 및 2-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]-4-옥소-피라졸리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르(11)(0.14 g, 0.4 mmol)의 용액에 Na(OAc)3BH(0.125 g, 0.6 mmol) 및 HOAc(0.022 mL, 0.4 mmol)를 첨가한다. 이 용액을 12시간 동안 교반시키고 이어서 다이에틸 에테르와 NaHCO3 사이에 분배시킨다. 수성층을 에테르로 수회 추출하고, 유기층을 합하고, 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 투명한 오일을 수득하고 이를 에테르에 재용해시키고 1당량의 에테르성 HCl을 첨가하고 백색 고체를 형성시킨다. 이 고체를 여과로 수집하고 100 mg (60% 수율)의 목적 생성물을 HCl 염으로 단리한다.
2-(4-플루오로페닐)-1-(4-모르폴린-4-일-피라졸리딘-1-일)-에타논(13)의 제조: 2-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]-4-모르폴린-4-일-피라졸리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 HCl 염(12)(100 mg, 0.2 mmol)을 메탄올에 용해시키고 Pd/C(5 mg)를 첨가한다. 이어서 용액을 파르(Parr(등록상표)) 수소화 장치에서 3일 동안 수소화한 후 촉매를 여과로 제거하고 여과액을 진공 하에 농축시켜 55 mg(81% 수율)의 목적 생성물을 황갈색 고체로 수득한다.
일단 선택된 6-아미노 단위가 2-R1-치환-피라졸로[1,2-a}피라졸-1-온 골격 상의 적소에 존재하면, 선택된 R 단위를 포함하는 최종 유사체의 절편을 수렴성 합성 단계를 이용하여 어셈블링할 수 있다. 이 단계는 하기 일반식:
Figure 112007033006452-pat00042
을 가지는 제V형 중간체 화합물을 사용함으로써 목적하는 -OR3 단위를 골격 내로 도입시키며, 상기 제V형 중간체는 본 명세서의 하기 방법에 개설한 절차에 따라 제조할 수 있다.
제V형 중간체에 있어서의 일반적인 방법
Figure 112007033006452-pat00043
시약 및 조건: (a) SOCl2, MeOH; 실온 12시간.
Figure 112007033006452-pat00044
시약 및 조건: (b) 옥손(등록상표), MeOH/THF/H2O; 실온 12시간.
Figure 112007033006452-pat00045
시약 및 조건: (c) 페놀, NaH, THF; 실온 12시간.
Figure 112007033006452-pat00046
시약 및 조건: (d) NaOH MeOH/H2O; 실온 1.5시간.
Figure 112007033006452-pat00047
시약 및 조건: (e) 옥살릴 클로라이드, CH2Cl2/DMF; 실온 2시간.
실시예 7
2- 페녹시 -피리미딘-4-카르보닐 클로라이드(18)
2-메틸설파닐-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르(14)의 제조: 메탄올(200 mL) 중 2-메틸설파닐-피리미딘-4-카르복실산(15 g, 88 mmol)의 현탁물에 티오닐 클로라이드(25 mL)를 적가한다. 이 용액을 실온으로 가온하고 12시간 동안 교반시킨다. 이어서 용액을 진공 하에 농축시키고 남아있는 황색 고체를 메틸렌 클로라이드에서 처리하고 재농축시켜 19 g(97% 수율)의 목적 생성물의 HCl 염을 백색 고체로 수득할 수 있다.
2-메탄설포닐-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르(15)의 제조: 0℃에서 옥손(등록상표)(211.7 g, 344 mmol)의 수용액(1 L)을 1:1의 메탄올/THF(1 L) 중 2-메틸-설파닐-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르(14)(19 g, 86.1 mmol)의 용액에 적가한다. 반응 용액을 실온으로 가온하고 1.5 시간 동안 교반시킨다. 생성된 현탁물을 메틸렌 클로라이드와 물 사이에 분배시킨다. 수성상을 NaOH의 첨가로 알칼리성으로 만들고 용매로 재추출한다. 합한 유기층을 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켜 18.4 g의 목적 생성물을 황색 오일로 수득한다.
2-페녹시-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르(16)의 제조: 실온에서 NaH(3.5 g의 60% 현탁물, 87.4 mmol)를 THF(100 mL) 중 페놀(8.23 g, 87.4 mmol)의 용액에 첨가한다. 2-메탄설포닐-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르(15)(6.3 g, 29.1 mmol)를 THF(60 mL)에 용해시키고 상기 페놀 용액에 적가한다. 반응물을 12시간 동안 교반시키고 이어서 포화 수성 NH4Cl의 첨가로 반응을 켄칭한다. 수성상을 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 합한 유기층을 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켜 조 오일을 수득하고, 이를 실리카 상에서 (2:3의 에틸 아세테이트/헥산) 정제하여 1.72 g(25% 수율)의 목적 생성물을 백색 고체로 수득한다.
2-페녹시-피리미딘-4-카르복실산(17)의 제조: 실온에서 메탄올(50 mL) 중 2-페녹시-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르(16)(1.72 g, 74.8 mmol)의 용액에 50% NaOH 용액(10 mL)을 첨가한다. 1.5시간 동안 교반시킨 후 진공 하에 용매를 제거하고, 남아있는 수성상을 에틸 아세테이트로 추출한다. 이어서 수성상을 진한 HCl로 조심스럽게 산성화하고, 형성되는 백색 고체를 에틸 아세테이트로 2회 추출할 수 있다. 유기층을 합하고, 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 0.95 g(60% 수율)의 목적 생성물을 백색 고체로 수득한다.
2-페녹시-피리미딘-4-카르보닐 클로라이드(18)의 제조: 몇 드롭의 DMF를 포함하는 메틸렌 클로라이드(10 mL) 중 2-페녹시-피리미딘-4-카르복실산(17)(0.19 g, 0.89 mmol)의 용액에 옥살릴 클로라이드(0.1 mL)를 첨가한다. 이 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시키고 진공 하에 농축시켜 목적 생성물을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용한다.
본 발명에 따른 카테고리 II의 유사체의 첫번째 태양을 포함하는 화합물의 마지막 제조 순서는 본 명세서에서 하기에 개설한 절차로 성취할 수 있다. 본 절차는, 첫번째 절반은 예를 들어 중간체 13으로서 선택된 R1 단위 및 6-위치의 아미노 단위를 포함하는 반면에, 두번째 절반은 예를 들어 중간체 18로서 이미 피리미딘 고리에 도입된 최종 R 단위를 포함하는 수렴성 단계를 포함한다.
Figure 112007033006452-pat00048
시약 및 조건: (g) NaOH: CH2Cl2/물, 실온 12시간.
Figure 112007033006452-pat00049
시약 및 조건: (h) NaH, DMF; 0℃, 2시간.
실시예 8
2-(4- 플루오로페닐 )-6-모르폴린-4-일-3-(2- 페녹시 -피리미딘-4-일)-6,7- 다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온(20)
2-(4-플루오로페닐)-1-[4-모르폴린-4-일-2-(2-페녹시-피리미딘-4-카르보닐)피라졸리딘-1-일]에타논(19)의 제조: 실온에서 메틸렌 클로라이드(1.5 mL) 중 2-페녹시피리미딘-4-카르보닐 클로라이드(18)(0.07 g, 0.28 mmol)를 NaOH( 0.0112 g, 0.28 mmol)를 포함하는 2:5의 물/CH2Cl2 용액(7 mL) 중 2-(4-플루오로페닐)-1-(4-모르폴린-4-일-피라졸리딘-1-일)에타논(13)(0.06 g, 0.18 mmol)의 현탁물에 적가한다. 이 용액을 18시간 동안 교반시키고 추가의 2:5의 물/CH2Cl2로 희석시킨다. 층들을 분리시키고 수성상을 추가의 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 유기층을 합하고, 건조시키고, 여과시키고 진공 하에 농축시켜 황갈색 고체를 수득하고 이를 예비 HPLC로 정제하여 0.021 g(23% 수율)의 목적 생성물을 유성 고체로 제공한다.
2-(4-플루오로페닐)-6-모르폴린-4-일-3-(2-페녹시-피리미딘-4-일)-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온(20)의 제조: 0℃에서 DMF(10 mL) 중 2-(4-플루오로페닐)-1-[4-모르폴린-4-일-2-(2-페녹시-피리미딘-4-카르보닐)피라졸리딘-1-일]에타논(19)(0.2 g, 0.4 mmol)의 용액에 NaH(0.024 g, 0.6 mmol)를 첨가하고 생성된 용액을 2시간 동안 교반시킨다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 물로 추출하고, 건조시키고, 재농축시켜 37 mg(20% 수율)의 목적 생성물을 황색 고체로 수득한다.
카테고리 II의 첫번째 태양으로부터의 하기 화합물은 본 명세서에서 상기한 절차로 제조할 수 있다.
2-(4-플루오로페닐)-6-모르폴린-4-일-3-[2-(4-플루오로페녹시)-피리미딘-4-일]-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz)δ 1.61 (s, 4H), 2.58 (s, 4H), 3.70-3.99 (m, 4H), 4.23-4.25 (m, 1H), 6.94 (d, 1H, J= 5.1 Hz), 7.10 (t, 2H, J= 8.7 Hz), 7.26-7.41 (m, 6H), 8.50 (d, 1H, J= 5.1 Hz). ESI+ MS: m/z (상대적인 강도) 491.9 (100, M++H). 분석치: C26H23F2N5O3 0.5H2O의 이론치: C, 62.39; H, 4.83; N, 13.99. 실측치: C, 62.02; H, 4.38; N, 13.62.
카테고리 II의 유사체의 두번째 태양은 하기 식을 가지는 화합물에 관한 것이다:
Figure 112007033006452-pat00050
여기서, R은 식에서 표시된 바와 같은 아미노 단위이다. 표 4의 유사체는 식 -NHC(HR5b)R6을 가지는 R 단위를 포함하며, 여기서 R4a는 수소이고, R1, R5a, R6, R9a 및 R9b는 본 명세서에 기술되어 있다.
Figure 112007033006452-pat00051
Figure 112007033006452-pat00052
R이 아미노 단위인 카테고리 II의 유사체의 두번째 태양을 포함하는 화합물은 공통 중간체(11)로 출발하여 본 명세서에서 이하에 개설한 방법으로 제조할 수 있다. 하기 실시예에 있어서 R9a 및 R9b는 각각 메틸이며 R은 (S)-(1-페닐)에틸아미노이다.
Figure 112007033006452-pat00053
시약 및 조건: (a) Na(OAc)3BH, HOAc, THF; 실온 12시간.
Figure 112007033006452-pat00054
시약 및 조건: (b) H2; Pd/C, MeOH.
Figure 112007033006452-pat00055
시약 및 조건: (c) NaOH: CH2Cl2/물, 실온 12시간.
Figure 112007033006452-pat00056
시약 및 조건: (d) NaH, DMF; 0℃ 내지 실온, 2시간.
Figure 112007033006452-pat00057
시약 및 조건: (e) 옥손(등록상표), MeOH/THF/H2O; 실온 12시간.
Figure 112007033006452-pat00058
시약 및 조건: (f) 톨루엔, 140℃, 12시간.
실시예 9
6- 다이메틸아미노 -2-(4- 플루오로페닐 )-3-[2-(1- 페닐에틸아미노 )피리미딘-4-일]-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온(26)
4-다이메틸아미노-2-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]-피라졸리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르(21)의 제조: 실온에서 THF 중 다이메틸아민(10 mL의 2M 용액, 20 mmol) 및 2-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]-4-옥소-피라졸리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르(11)(3.6 g, 10 mmol)의 용액에 Na(OAc)3BH(3.1 g, 15 mmol) 및 HOAc(0.6 g, 10 mmol)를 첨가한다. 이 용액을 12 시간 동안 교반시키고 이어서 다이에틸 에테르와 NaHCO3 사이에 분배시킨다. 수성층을 에테르로 수회 추출하고, 유기층을 합하고, 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 투명한 오일을 수득하고 이를 에테르에 재용해시키고 1당량의 에테르성 HCl을 첨가하고 백색 고체를 형성시킨다. 이 고체를 여과로 수집하여 목적 생성물을 HCl 염으로 수득한다.
1-(4-다이메틸아미노-피라졸리딘-1-일)-2-(4-플루오로페닐)-에타논(22)의 제조: 4-다이메틸아미노-2-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]-피라졸리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 HCl 염(21)(4.22 g, 10 mmol)을 메탄올에 용해시키고 Pd/C(100 mg)를 첨가한다. 이어서 이 용액을 파르(등록상표) 수소화 장치에서 18시간 동안 수소화한 후 촉매를 여과로 제거하고 여과액을 진공 하에 농축시켜 목적 생성물을 수득한다.
1-[4-다이메틸아미노-2-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-카르보닐)-피라졸리딘-1-일]-2-(4-플루오로페닐)-에타논(23)의 제조: 다이클로로메탄(20 mL) 중 1-(4-다이메틸아미노-피라졸리딘-1-일)-2-(4-플루오로페닐)-에타논(22)(2.5 g, 10 mmol)의 용액에 2-메틸설포닐-피리미딘-4-카르보닐 클로라이드(3.7 g, 20 mmol)를 첨가하고 이어서 1.0 N의 수산화나트륨 수용액(35 mL)을 적가한다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 격렬하게 교반시킨다. 반응물을 다이클로로메탄(100 mL)으로 희석시키고 물(100 mL)로 세척한다. 수성층을 다이클로로메탄(100 mL)으로 다시 추출한다. 합한 유기층을 포화 중탄산나트륨 수용액(100 mL) 및 염수(100 mL)로 세척하고, 건조시키고, 여과시키고 진공 하에 농축시킨다. 생성된 조 물질을 실리카 상에서 (1:1의 헥산/에틸 아세테이트 내지 100% 에틸 아세테이트) 정제하여 목적 생성물을 수득한다.
6-다이메틸아미노-2-(4-플루오로페닐)-3-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온(24)의 제조: 1-[4-다이메틸아미노-2-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-카르보닐)-피라졸리딘-1-일]-2-(4-플루오로페닐)-에타논(23)(4.0 g, 10 mmol)을 THF(75 mL)에 용해시킨다. 이어서 -30℃에서 상기 용액을 캐뉼러를 통하여 NaH(0.440 g의 광유 중 60% 분산물, 11 mmol)의 현탁물에 적가한다. 반응물을 점차적으로 3시간에 걸쳐 0℃로 가온한다. 반응을 NH4Cl(포화 수용액)(15 mL)로 켄칭한다. 혼합물을 실온에서 교반시키고, 이어서 진공 하에 농축시킨다. 잔류물을 테트라하이드로푸란(250 mL)으로 희석시키고 혼합물을 셀라이트(Celite)를 통하여 여과시킨다. 여과액을 진공 하에 농축시켜 오일을 생성한다. 조 생성물을 실리카 상에서 (100% 에틸 아세테이트 내지 5%, 10%, 20%의 메틸 알콜/에틸 아세테이트) 정제하여 목적 생성물을 수득한다.
6-다이메틸아미노-2-(4-플루오로페닐)-3-(2-메탄설포닐-피리미딘-4-일)-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온(25)의 제조: THF:메탄올(150 mL의 1:1 혼합물) 중 6-다이메틸아미노-2-(4-플루오로페닐)-3-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온(24)(3.9 g, 10 mmol)의 용액에 물(100 mL) 중 옥손(등록상표)(칼륨 퍼옥시모노설페이트)(24.3 g, 39.5 mmol)의 용액을 적가한다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 수성 NaHCO3으로 희석시키고 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 유기층을 합하고, 건조시키고, 진공 상태에서 농축시켜 조 목적 생성물을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용한다.
6-다이메틸아미노-2-(4-플루오로페닐)-3-[2-(1-(S)-페닐에틸아미노)-피리미딘-4-일]-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온(26)의 제조: 본 발명에서 상기에서 제조한 조 6-다이메틸아미노-2-(4-플루오로페닐)-3-(2-메탄설포닐-피리미딘-4-일)-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온(25)(4.2 g, 10 mmol) 및 (S)-(-)-α-메틸-벤질 아민(45.2 mL, 351 mmol)의 용액을 톨루엔(100 mL)에 용해시킨다. 생성된 혼합물을 12시간 동안 140℃로 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공 하에 제거한다. 생성된 잔류물을 실리카 상에서 (1:1의 EtOAc/헥산) 정제하여 목적 생성물을 수득한다.
본 발명에 따른 카테고리 III의 염증성 사이토카인 방출 억제 화합물은 하기 식:
Figure 112007033006452-pat00059
을 가지는 일반 골격을 가지며, 그의 첫번째 태양은 하기 식:
Figure 112007033006452-pat00060
을 가지는 에테르 유사체에 관한 것인데, 여기에서 R 및 R1 단위는 본 명세서의 하기 표 5에 정의되어 있다.
Figure 112007033006452-pat00061
Figure 112007033006452-pat00062
카테고리 III의 화합물의 첫번째 태양을 포함하는 화합물은 중간체(8)를 편리한 출발 물질로 이용하여 하기에 개설된 방법으로 제조할 수 있다.
Figure 112007033006452-pat00063
시약 및 조건: (a) O3, CH2Cl2, THF; -78℃ 20분, 실온 12시간.
Figure 112007033006452-pat00064
시약 및 조건: (b) BH3:DMS, THF; -78℃ 40분.
Figure 112007033006452-pat00065
시약 및 조건: (c) (CH3)3CCOCl, 피리딘, DMAP; 실온 12시간.
Figure 112007033006452-pat00066
시약 및 조건: (d) SOCl2, MeOH; 0℃ 내지 실온, 12시간.
Figure 112007033006452-pat00067
시약 및 조건: (e) Et3N, 0℃; RCO2H, 실온; EDCI, CH2Cl2; 0℃ 내지 실온, 12시간.
Figure 112007033006452-pat00068
시약 및 조건: (f) H2: Pd/C, MeOH; 실온 6시간.
Figure 112007033006452-pat00069
시약 및 조건: (g) NaOH: CH2Cl2/물, 실온 12시간.
Figure 112007033006452-pat00070
시약 및 조건: (h) NaH, DMF; 0℃ 내지 실온, 3시간.
Figure 112007033006452-pat00071
시약 및 조건: (i) 옥손(등록상표), MeOH/THF/H2O; 실온 12시간.
Figure 112007033006452-pat00072
시약 및 조건: (j) 페놀, 염기, 0℃ 내지 실온 1시간.
실시예 10
2-(4- 플루오로페닐 )-6- 하이드록시 -3-(2- 페녹시피리미딘 -4-일)-6,7- 다이하이드로 -5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온(36)
4-옥소-피라졸리딘-1,2-다이카르복실산 1-벤질 에스테르 2-tert-부틸 에스테르(27)의 제조: 4-메틸렌-피라졸리딘-1,2-다이카르복실산 1-벤질 에스테르 2-tert-부틸 에스테르(8)(23.9 g, 75.1 mmol)를 다이클로로메탄(200 mL)에 용해시킨다. 이 용액을 -78℃로 냉각시키고 산소로 5분 동안 퍼징(purged)한다. 오존 기체를 용액에 통과시켜 용액에서 짙은 청색이 지속되게 한다(대략 20분). 용액을 산소 및 아르곤으로 퍼징하고, 이어서 40 mL의 다이메틸설파이드를 충진시킨다. 냉각조를 제거하고, 용액을 주위 온도에서 12시간 동안 교반시킨다. 이어서 반응 용액을 진공 하에 농축시키고 생성된 오일을 실리카 상에서 (3:1 내지 2:1의 헥산/에틸 아세테이트) 정제하여 13.5 g(56% 수율)의 목적 생성물을 점착성의 투명한 오일로 수득한다.
4-하이드록시피라졸리딘-1,2-다이카르복실산 1-벤질 에스테르 2-tert-부틸 에스테르(28)의 제조: 4-옥소-피라졸리딘-1,2-다이카르복실산 1-벤질 에스테르 2-tert-부틸 에스테르(27)(5.0 g, 15.6 mmol)를 테트라하이드로푸란(150 mL)에 용해시키고 이 용액을 -78℃로 냉각시킨다. 에테르 중 보란-다이메틸 설파이드 복합체의 5.0 M 용액(6.24 mL, 31.2 mmol)을 주사기를 통하여 적가한다. -78℃에서의 40분 후, 포화 염화암모늄 수용액(20 mL)을 서서히 첨가함으로써 반응을 켄칭한다. 냉각조를 제거하고, 혼합물을 격렬하게 교반시키면서 주위 온도로 가온한다. 용매를 진공 하에 제거하고 잔류물을 다이클로로메탄(200 mL)으로 희석시킨다. 혼합물을 물(150 mL) 및 포화 중탄산나트륨 수용액(150 mL), 물 및 염수로 세척한다. 합한 수성층을 다이클로로메탄(200 mL), 물(150 mL), NaCl(포화)(200 mL)로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과시키고 진공 하에 농축시켜 4.66 g(93% 수율)의 목적 생성물을 투명한 점성 오일로 수득한다.
4-(2,2-다이메틸프로피오닐옥시)피라졸리딘-1,2-다이카르복실산 1-벤질 에스테르 2-tert-부틸 에스테르(29)의 제조: 4-하이드록시피라졸리딘-1,2-다이카르복실산 1-벤질 에스테르 2-tert-부틸 에스테르(28)(1.42 mg, 4.40 mmol)를 피리딘(22 mL)에 용해시킨다. 4-다이메틸아미노-피리딘(10 mg), 이어서 트라이메틸아세틸 클로라이드(1.63 mL, 13.2 mmol)를 첨가한다. 반응물을 주위 온도에서 12시간 동안 교반시킨다. 이어서 흐린 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 백색 잔류물을 수득한다. 다이클로로메탄(75 mL)을 잔류물에 첨가하고 혼합물을 1.0 N의 염산(75 mL) 수용액으로 세척한다. 수성층을 다이클로로메탄(75 mL)으로 추출하고, 합한 유기층을 포화 NaHCO3 수용액(75 mL), 물(75 mL), 염수(75 mL)로 세척하고, 이어서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득한다. 조 생성물을 실리카 상에서 (4:1 내지 1:1의 헥산/에틸 아세테이트) 정제하여 1.76 g(98% 수율)의 목적 생성물을 투명한 점착성 오일로 수득한다.
4-(2,2-다이메틸프로피오닐옥시)피라졸리딘-1-카르복실산 1-벤질 에스테르(30)의 제조: 4-(2,2-다이메틸프로피오닐옥시)피라졸리딘-1,2-다이카르복실산 1-벤질 에스테르 2-tert-부틸 에스테르(29)(1.76 g, 4.33 mmol)를 메탄올(40 mL)에 용해시키고 이 용액을 0℃로 냉각시킨다. 티오닐 클로라이드(3.16 mL, 43.3 mmol)를 적가하고 반응물을 실온으로 가온하고 12시간 동안 교반을 계속한다. 반응 용액을 진공 하에 농축시켜 1.45 g(98% 수율)의 목적 생성물을 HCl 염으로 회백색 고체로서 수득한다.
2-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]-4-(2,2-다이메틸프로피오닐옥시)-피라졸리딘-1-카르복실산 1-벤질 에스테르(31)의 제조: 4-(2,2-다이메틸프로피오닐옥시)-피라졸리딘-1-카르복실산 1-벤질 에스테르(30)(1.45 g, 4.23 mmol)를 다이클로로메탄(21 mL)에 용해시킨다. 이 용액을 0℃로 냉각시키고 트라이에틸아민(1.30 mL, 9.31 mmol)을 주사기를 통하여 적가한다. 냉각조를 제거하고, 반응물을 실온으로 가온하고 20분 동안 교반을 계속한다. 4-플루오로페닐아세트산(848 mg, 5.50 mmol)을 첨가한다. 5분 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 캐뉼러를 통하여 0℃에서 유지한 다이클로로메탄(21 mL) 중 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)-카르보다이이미드 염화수소의 용액으로 옮긴다. 반응물을 교반시키고 점차적으로 12시간에 걸쳐 실온으로 가온한다. 반응물을 5%의 Na2CO3 수용액 50 mL로 2회 세척한다. 합한 수성층을 다이클로로메탄(50 mL)으로 수회 추출하고 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과시키고 진공 하에 농축시킨다. 조 생성물을 실리카 상에서 (2:1 내지 1:1의 헥산/에틸 아세테이트) 정제하여 1.71 g(91% 수율)의 목적 생성물을 백색 고체로 수득한다.
2,2-다이메틸-프로피온산 1-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]-피라졸리딘-4-일 에스테르(32)의 제조: 2-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]-4-(2,2-다이메틸프로피오닐옥시)-피라졸리딘-1-카르복실산 1-벤질 에스테르(31)(1.71 g, 3.86 mmol)를 메탄올(40 mL)에 용해시킨다. 플라스크에 질소를 흘려 보내고 10%의 탄소 상의 팔라듐(300 mg)으로 충진시킨다. 반응 플라스크를 1기압의 수소 기체 하에서 실온에서 6시간 동안 격렬하게 교반시킨다. 플라스크에 질소를 흘려 보내고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL)로 헹구면서 셀라이트 패드를 통하여 여과시킨다. 여과액을 진공 하에 농축시켜 1.18 g(98% 수율)의 목적 생성물을 황갈색 고체로 수득한다.
Figure 112007033006452-pat00073
2,2-다이메틸-프로피온산 1-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]-2-(메틸설파닐-피리미딘-4-카르보닐)-피라졸리딘-4-일 에스테르(33)의 제조: 다이클로로메탄(3 mL) 중 2,2-다이메틸-프로피온산 1-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]-피라졸리딘-4-일 에스테르(32)(427 mg, 1.79 mmol)의 용액에 2-메틸설포닐-피리미딘-4-카르보닐 클로라이드(676 mg, 3.58 mmol)를 첨가하고 이어서 1.0 N의 수산화나트륨 수용액(6 mL)을 적가한다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 격렬하게 교반시킨다. 반응물을 다이클로로메탄(25 mL)으로 희석시키고 물(25 mL)로 세척한다. 수성층을 다이클로로메탄(25 mL)으로 다시 추출한다. 합한 유기층을 포화 중탄산나트륨 수용액(25 mL) 및 염수(25 mL)로 세척하고, 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시킨다. 생성된 조 물질을 실리카 상에서 (1:1의 헥산/에틸 아세테이트 내지 100% 에틸 아세테이트) 정제하여 464 mg(96.6% 수율)의 목적 생성물을 갈색의 점착성 오일로 수득한다.
2,2-다이메틸-프로피온산 6-(4-플루오로페닐)-7-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-5-옥소-2,3-다이하이드로-1H,5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-2-일 에스테르(34)의 제조: 2,2-다이메틸-프로피온산 1-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]-2-(메틸설파닐-피리미딘-4-카르보닐)-피라졸리딘-4-일 에스테르(33)(300 mg, 0.651 mmol)를 THF(6 mL)에 용해시킨다. 이어서 -30℃에서 이 용액을 캐뉼러를 통하여 NaH(29 mg의 광유 중 60% 분산물, 0.716 mmol)의 현탁물에 적가한다. 반응물을 점차적으로 3시간에 걸쳐 0℃로 가온한다. 반응을 NH4Cl(포화 수용액)(1 mL)로 켄칭한다. 혼합물을 실온에서 교반시키고, 이어서 진공 하에 농축시킨다. 잔류물을 테트라하이드로푸란(50 mL)으로 희석시키고, 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과시킨다. 여과액을 진공 하에 농축시켜 오렌지색 오일을 생성한다. 조 생성물을 실리카 상에서 (100% 에틸 아세테이트 내지 5%, 10%, 20%의 메틸 알콜/에틸 아세테이트) 정제하여 87 mg(30% 수율)의 목적 생성물을 황색 고체로 수득한다.
2,2-다이메틸-프로피온산 6-(4-플루오로페닐)-7-(2-메탄-설포닐-피리미딘-4-일)-5-옥소-2,3-다이하이드로-1H,5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-2-일 에스테르(35)의 제조: 2,2-다이메틸-프로피온산 6-(4-플루오로페닐)-7-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-5-옥소-2,3-다이하이드로-1H,5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-2-일 에스테르(34)(96 mg, 0.217 mmol)를 클로로포름(2 mL)에 용해시킨다. 이 용액을 0℃로 냉각시키고 클로로포름(3 mL) 중 3-클로로퍼벤조산(117 mg의 ~77%의 순도의 것, 0.521 mmol)의 용액을 황색 현탁물에 적가한다. 반응물을 0℃에서 3시간 동안, 이어서 실온에서 12시간 동안 교반시킨다. 황색 반응 용액을 NaHSO3(포화 수용액) 15 mL로 2회 세척한다.층들을 분리시키고 수성층을 클로로포름 15 mL로 2회 추출한다. 합한 유기층을 NaHCO3(포화 수용액) (20 mL)으로 세척하고, 건조시키고, 여과시키고 진공 하에 농축시켜 50 mg(48% 수율)의 목적 생성물을 황색 오일로 수득한다.
2-(4-플루오로페닐)-6-하이드록시-3-(2-페녹시피리미딘-4-일)-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온(36)의 제조: 0℃에서 THF(1 mL) 중 2,2-다이메틸-프로피온산 6-(4-플루오로페닐)-7-(2-메탄-설포닐-피리미딘-4-일)-5-옥소-2,3-다이하이드로-1H,5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-2-일 에스테르(35)(50 mg, 0.105 mmol)의 용액을 THF 중 나트륨 페놀레이트의 용액(1 mL) 내로 캐뉼러를 통하여 서서히 넣는다. 냉각조를 제거하고 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨다. 반응을 NH4Cl(포화 수용액)(500 μL)로 켄칭한다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고 잔류물을 에틸 아세테이트(15 mL)에서 희석 처리한다. 이 용액을 물(20 mL) 및 5%의 수성 Na2CO3(20 mL)으로 세척한다. 합한 수성층을 에틸 아세테이트(25 mL) 및 염수(20 mL)로 추출하고, 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시킨다. 조 물질을 실리카 상에서 (100% 에틸 아세테이트 내지 5%, 10%, 20%의 메틸 알콜/에틸 아세테이트) 정제하여 9 mg(21% 수율)의 목적 생성물을 황색 고체로 수득한다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.43 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.31-7.27 (m, 3H), 7.19 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.03 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.41 (br s, 1H), 4.82 (m, 1H), 4.23 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.95-3.85 (m, 2H), 3.76 (dd, J = 12.4, 4.4 Hz, 1H); HRMS m/z: C22H18FN4O3 (MH+)의 이론치: 405.1363, 실측치: 405.1365.
본 절차는 R8이 C1-C4 알킬인 카테고리 III의 유사체의 첫번째 태양의 제조에 사용할 수 있다. 조제자는 하기 절차로 중간체(28)를 제IV형의 중간체, 예를 들어 메톡시 유사체 37로 전환시킴으로써 카테고리 III의 6-알콕시 고리 유사체를 어셈블링할 수 있다.
Figure 112007033006452-pat00074
시약 및 조건: CH3I, Ag2O; DMF; 암소, 실온 12시간.
실시예 11
4-메톡시피라졸리딘-1,2-다이카르복실산 1-벤질 에스테르 2-tert-부틸 에스테르(37)의 제조: 4-메톡시피라졸리딘-1,2-다이카르복실산 1-벤질 에스테르 2-tert-부틸 에스테르(28)(2.55 g, 7.91 mmol)를 다이메틸포름아마이드(40 mL)에 용해시킨다. 메틸 요오다이드(1.97 mL, 31.6 mmol), 이어서 산화은(3.67 g, 15.8 mmol)을 첨가한다. 플라스크를 호일로 덮고 광의 부재 하에 12시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 에테르(150 mL)에 붓는다. 이 혼합물을 실온에서 격렬하게 교반시키고 셀라이트 패드를 통하여 여과시킨다. 여과액을 물 150 mL로 2회, 그리고 염수(150 mL)로 세척하고, 건조시키고, 여과시키고 진공 하에 농축시켜 2.58 g(97% 수율)의 목적 생성물을 황색의 투명한 오일로 수득한다.
카테고리 III의 유사체의 두번째 태양은 -(CH2)jCO2R10; -(CH2)jOCO2R10; -(CH2)jCON(R10)2; 및 -(CH2)jOCON(R10)2로 이루어진 군으로부터 선택되는 카르보닐 단위를 포함하는 피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온 고리 시스템의 6-위치에서 R2 치환기를 가지는 골격에 관한 것이며, 여기서, R10 은 본 명세서에서 상기에 정의한 것과 동일하다. 카테고리 III의 두번째 태양에 따른 유사체의 비제한적 예는 하기 식을 가진다:
Figure 112007033006452-pat00075
표 7에는 2개의 R10 단위가 함께 고리를 형성하는 본 발명의 이러한 태양의 예가 예시되어 있다.
Figure 112007033006452-pat00076
본 명세서에서 상기한 바와 같이 카테고리 III의 첫번째 태양 이내에 포함되는 화합물의 제조 절차는 O-보호 단위, 특히 -C(O)C(CH3)3을 -OR3 단위를 골격에 부가하는, 예를 들어 화합물(35)을 화합물(36)로 전환시키는 것과 동일한 단계 동안 제거하는 최종 단계를 포함한다. 두번째 태양의 유사체에 있어서, 이하에 개설한 바와 같이 하기 절차를 사용하여 6-위치의 R2 단위 중 하나가 카테고리 III의 두번째 태양 하에 본 명세서에 기술한 카르보닐 단위인 유사체를 제조한다.하기 방법은 본 명세서에서 상기한 바와 같이 제조한 중간체(11)로 시작한다.
Figure 112007033006452-pat00077
시약 및 조건: (a) BH3:DMS, THF; -78℃ 1시간.
Figure 112007033006452-pat00078
시약 및 조건: (b) p-나이트로페닐 클로로포르메이트, CH2Cl2, 피리딘, 0℃ 1시간, 실온 12시간.
Figure 112007033006452-pat00079
시약 및 조건: (c) 모르폴린, CH2Cl2, 실온 1.5시간.
Figure 112007033006452-pat00080
시약 및 조건: (d) H2, Pd/C; MeOH:, 실온 2.5시간.
Figure 112007033006452-pat00081
시약 및 조건: (e) 1N NaOH, CH2Cl2.
Figure 112007033006452-pat00082
시약 및 조건: (b) NaH. THF, DMF: -10℃ 1시간, 0℃ 2시간.
실시예 12
모르폴린-4- 카르복실산 6-(4- 플루오로페닐 )-5-옥소-7-(2- 페녹시피리미딘 -4-일)-2,3-다이하이드로-1H,5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-2-일 에스테르(43)
2-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]-4-하이드록시-피라졸리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르(38)의 제조: 2-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]-4-옥소-피라졸리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르(11)(1.0 g, 2.81 mmol)를 THF(30 mL)에 용해시키고 이 용액을 -78℃로 냉각시킨다. 에테르(1.2 mL, 5.61 mmol) 중 5.0 M의 보란-다이메틸 설파이드 복합체의 용액을 적가한다. -78℃에서의 1시간 후, NH4Cl(포화 수용액)(10 mL)을 서서히 첨가함으로써 반응을 켄칭한다. 이어서 냉각조를 제거하고, 혼합물을 격렬하게 교반시키면서 실온으로 가온한다. THF를 진공 하에 제거하고 잔류물을 물(50 mL)로 희석시킨다. 혼합물을 에틸 아세테이트 100 mL로 2회 추출하고, 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켜 황색 오일을 생성하고, 이를 실리카 상에서 (1:1 내지 1:2의 헥산/에틸 아세테이트 내지 100% 에틸 아세테이트) 정제하여 731 mg(73% 수율)의 투명한 점착성 오일로서 수득한다.
2-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]-4-(4-나이트로-페녹시카르보닐옥시)-피라졸리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르(39)의 제조: 2-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]-4-하이드록시-피라졸리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르(38)(366 mg, 1.02 mmol)를 다이클로로메탄(10 mL)에 용해시킨다. 이 용액을 0℃로 냉각시키고 p-나이트로페닐 클로로포르메이트(411 mg, 2.04 mmol)를 일부씩 첨가한다. 이 용액을 0℃에서 교반시키고, 피리딘(198 μL, 2.45 mmol)을 첨가한다. 교반을 0℃에서 1시간, 이어서 실온에서 12시간 동안 계속한다. 반응물을 물(40 mL)로 희석시키고 다이클로로메탄(40 mL)으로 추출한다. 유기층을 0.5 N NaOH 40 mL로 2회 세척한다. 합한 수성층을 다이클로로메탄(30 mL)으로 다시 추출한다. 합한 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시킨다. 조 물질을 실리카 상에서 (3:1 내지 2:1 내지 1:1의 헥산/에틸 아세테이트) 정제하여 462 mg(86% 수율)의 목적 생성물을 백색 포움으로 수득한다.
모르폴린-4-카르복실산 1-벤질옥시카르보닐-2-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]-피라졸리딘-4-일 에스테르(40)의 제조: 2-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]-4-(4-나이트로-페녹시카르보닐옥시)-피라졸리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르(39)(462 mg, 0.882 mmol)를 다이클로로메탄(9 mL)에 용해시킨다. 모르폴린(770 μL, 8.82 mmol)을 첨가하면 반응물은 즉시 연한 황색으로 된다. 실온에서 1.5시간 동안 교반시킨 후, 반응물을 다이클로로메탄(20 mL)으로 희석시키고 5%의 Na2CO3 용액 20 mL로 2회 세척한다. 합한 수성층을 다이클로로메탄(20 mL)으로 추출하고, 유기층을 합하고, 물, 염수로 세척하고, 건조시킨다. 용매를 진공 하에 제거하여 414 mg의 목적 생성물을 투명한 오일로 수득한다.
모르폴린-4-카르복실산 1-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]-피라졸리딘-4-일 에스테르(41)의 제조: 모르폴린-4-카르복실산 1-벤질옥시카르보닐-2-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]-피라졸리딘-4-일 에스테르(40)(512 mg, 1.09 mmol)를 메탄올(10 mL)에 용해시키고 플라스크를 질소로 플러싱(flushed)하고 이어서 탄소 상의 10% 팔라듐(103 mg)을 충전시킨다. 반응 혼합물을 격렬하게 교반시키고, 실온에서 1기압에서 2.5시간 동안 수소화한다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통하여 여과시키고, 에틸 아세테이트(100 mL)로 헹구고 진공 하에 농축시켜 354 mg의 목적 생성물을 백색 분말로 수득한다.
모르폴린-4-카르복실산 1-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]-2-(2-페녹시피리미딘-4-카르보닐)-피라졸리딘-4-일 에스테르(42)의 제조: 모르폴린-4-카르복실산 1-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]-피라졸리딘-4-일 에스테르(41)(354 mg, 1.05 mmol) 및 2-페녹시피리미딘-4-카르보닐 클로라이드(18)(345 mg, 1.47 mmol)를 다이클로로메탄(2 mL)에 용해시킨다. 격렬하게 교반시키면서 실온에서 1.0 N NaOH(3 mL)를 적가한다. 반응을 12시간 동안 진행시킨 후 추가의 산 클로라이드(18)를 첨가하고 3 시간 동안 교반을 계속한다. 추가의 산 클로라이드(18)(83 mg)를 첨가하고 추가로 12시간 동안 교반을 계속한다. 그 후 반응물을 다이클로로메탄(50 mL)으로 희석시키고 물(50 mL)로 세척한다. 합한 유기층을 NaHCO3(포화)(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하고, 건조시키고, 여과시키고 농축시켜 갈색 오일을 제공한다. 조 물질을 실리카 상에서 (100% 에틸 아세테이트 내지 5% 메틸 알콜/에틸 아세테이트) 정제하여 348 mg(61% 수율)의 목적 생성물을 점착성 오일로 수득한다.
모르폴린-4-카르복실산 6-(4-플루오로페닐)-5-옥소-7-(2-페녹시피리미딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H,5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-2-일 에스테르(43)의 제조: 다이메틸포름아마이드(3 mL) 중 모르폴린-4-카르복실산 1-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]-2-(2-페녹시피리미딘-4-카르보닐)-피라졸리딘-4-일 에스테르(42)(154 mg, 0.287 mmol)의 용액을 -10℃의 테트라하이드로푸란(3 mL) 중 수소화나트륨(16.4 mg의 광유 중 60% 분산물, 0.410 mmol)의 현탁물에 적가한다. -10℃에서의 1시간 후, 반응물을 2시간 동안 0℃로 가온한다. 이어서 포화 NH4Cl(400 μL)을 서서히 첨가함으로써 오렌지색 용액을 켄칭한다. 냉각조를 제거하고, 용액을 실온으로 가온한다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 THF(25 mL)에 용해시키고 셀라이트 패드를 통하여 여과시킨다. 여과액을 진공 하에 농축시키고 잔류물을 예비 HPLC로 정제하여 47 mg(32% 수율)의 목적 생성물을 황색 고체로 수득한다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.46 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.47-7.18 (m, 9H), 7.08 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 5.66 (m, 1H), 4.16 (m, 2H), 4.02 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 12.9, 5.1 Hz, 1H), 3.79-3.30 (m, 8H); HRMS m/z: C27H25FN5O5 (MH+)의 이론치: 518.1840, 실측치: 518.1815.
카테고리 III의 유사체의 세번째 태양은 하기 식을 가지는 아미노 유사체에 관한 것이다:
Figure 112007033006452-pat00083
여기서, R 단위는 식 -NH[CHR5b]R6을 가지는 아민이며, R1, R5b, R6 및 R8은 본 명세서의 하기 표 8에 기술되어 있다.
Figure 112007033006452-pat00084
Figure 112007033006452-pat00085
본 발명의 카테고리 III의 세번째 태양을 포함하는 유사체는 중간체(28)로 시작하여 본 명세서에서 하기에 개설한 절차를 사용하여 제조할 수 있다.
Figure 112007033006452-pat00086
시약 및 조건: (a) CH3I, Ag2O, DMF, 암소, 실온, 12시간.
Figure 112007033006452-pat00087
시약 및 조건: (b) SOCl2, MeOH; 0℃ 내지 실온, 12시간.
Figure 112007033006452-pat00088
시약 및 조건: (c) RCOCl, NaOH; 실온, 6시간.
Figure 112007033006452-pat00089
시약 및 조건: (6) H2: Pd/C, MeOH; 실온, 3시간.
Figure 112007033006452-pat00090
시약 및 조건: (e) NaOH: CH2Cl2/물, 실온 4시간.
Figure 112007033006452-pat00091
시약 및 조건: (h) NaH, DMF; 0℃ 내지 실온, 2시간.
Figure 112007033006452-pat00092
시약 및 조건: (g) m-클로로퍼벤조산; CH2Cl2; 실온 30분.
Figure 112007033006452-pat00093
시약 및 조건: (h) 톨루엔: 120℃ 2시간.
실시예 13
2-(4- 플루오로페닐 )-6- 메톡시 -3-[2-(2-(S)- 메톡시 -1- 메틸에틸아미노 )-피리미딘-4-일]-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온(51)
2-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]-4-메톡시-피라졸리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르(44)의 제조: 2-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]-4-하이드록시-피라졸리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르(28)(2.55 g, 7.91 mmol)를 다이메틸포름아마이드(40 mL)에 용해시킨다. 메틸 요오다이드(1.97 mL, 31.6 mmol), 이어서 산화은(3.67 g, 15.8 mmol)을 첨가한다. 플라스크를 호일로 덮고 광의 부재 하에 밤새 교반시킨다. 반응 혼합물을 에테르(150 mL)에 붓는다. 이 혼합물을 실온에서 격렬하게 교반시키고 셀라이트 패드를 통하여 여과시킨다. 여과액을 물 150 mL로 2회 및 염수(150 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공 하에 농축시켜 2.58 g(97% 수율)의 목적 생성물을 황색의 투명한 오일로 수득한다.
2-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]-4-(4-메톡시)-피라졸리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르(45)의 제조: 2-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]-4-메톡시-피라졸리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르(44)(2.57 g, 7.64 mmol)를 메틸 알코올(75 mL)에 용해시키고 이 용액을 0℃로 냉각시킨다. 티오닐 클로라이드(5.58 mL, 76.4 mmol)를 적가하고 실온에서 밤새 반응물을 가온한다. 반응 용액을 진공 하에 농축시켜 2.07 g(99% 수율)의 목적 생성물을 HCl 염으로 회백색 고체로서 수득한다.
2-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]-4-메톡시-피라졸리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르(46)의 제조: 2-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]-4-(4-메톡시)-피라졸리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르(45)(8.81 g, 32.3 mmol)를 다이클로로메탄(150 mL)에 용해시킨다. 4-플루오로페닐아세틸 클로라이드(5.31 g, 38.8 mmol), 이어서 0.5 N의 수산화나트륨 수용액(150 mL)을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 6시간 동안 격렬하게 교반시킨다. 반응물을 다이클로로메탄(200 mL)으로 희석시키고 물(200 mL)로 세척한다. 수성층을 다이클로로메탄 200 mL로 2회 추출한다. 합한 유기층을 5%의 탄산나트륨 수용액(250 mL) 및 염수(250 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켜 12.0 g의 목적 생성물을 점착성의 황갈색 오일로 수득한다.
2-(4-플루오로페닐)-1-(4-메톡시-피라졸리딘-1-일)-에타논(47)의 제조: 2-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]-4-메톡시-피라졸리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르(46)(12.0g, 32.2 mmol)를 메틸 알코올(300 mL)에 용해시킨다. 플라스크에 질소를 흘려보내고 10%의 탄소 상의 팔라듐(1.2 g)을 충진시킨다. 반응 혼합물을 1기압의 수소 기체 하에서 실온에서 3시간 동안 격렬하게 교반시킨다. 플라스크에 질소를 흘려 보내고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL)로 헹구면서 셀라이트 패드를 통하여 여과시킨다. 여과액을 진공 하에 농축시켜 7.67 g의 목적 생성물을 점착성의 투명한 오일로 수득한다.
2-(4-플루오로페닐)-1-[4-메톡시-2-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-카르보닐)피라졸리딘-1-일]-에타논(48)의 제조: 2-(4-플루오로페닐)-1-(4-메톡시-피라졸리딘-1-일)-에타논(47)(7.67 g, 32.2 mmol) 및 2-메틸설포닐-피리미딘-4-카르보닐 클로라이드(9.11 g, 48.3 mmol)를 다이클로로메탄(150 mL)에 용해시킨다. 0.5 N의 수산화나트륨 수용액(150 mL)을 첨가 깔때기를 통하여 끊임없이 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 4시간 동안 격렬하게 교반시킨다. 반응물을 5%의 탄산나트륨 수용액(1 L)으로 희석시킨다. 이 혼합물을 다이클로로메탄 200 mL로 6회 추출한다. 합한 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고 농축시켜 적색 오일을 생성한다. 조 물질을 실리카 상에서 (1:1 내지 1:3의 헥산/에틸 아세테이트 내지 100% 에틸 아세테이트) 정제하여 10.3 g의 목적 생성물을 갈색의 점착성 오일로 수득한다.
2-(4-플루오로페닐)-6-메톡시-3-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온(49)의 제조: 1:1의 다이메틸포름아마이드/테트라하이드로푸란(30 mL) 중 2-(4-플루오로페닐)-1-[4-메톡시-2-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-카르보닐)피라졸리딘-1-일]-에타논(48)(2.04 g, 5.22 mmol)의 용액을 다이메틸포름아마이드(60 mL) 중 수소화나트륨(광유 중 60% 분산물 230 mg, 5.75 mmol)의 0℃ 현탁물에 적가한다. 0℃에서의 2시간 후, 포화 염화암모늄 수용액(5 mL)을 서서히 첨가함으로써 밝은 적색 용액을 켄칭한다. 냉각조를 제거하고, 용액을 실온으로 가온한다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트(175 mL)로 희석시킨다. 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액(150 mL)으로 세척한다. 수성층을 에틸 아세테이트 75 mL로 4회 추출한다. 합한 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공 하에 농축시킨다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 (100% 에틸 아세테이트 내지 5%, 10%, 20%의 메틸 알콜/에틸 아세테이트) 정제하여 1.1 g(57% 수율)의 목적 생성물을 오렌지색 오일로 수득한다.
2-(4-플루오로페닐)-6-메톡시-3-(2-메탄설포닐-피리미딘-4-일)-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온(50)의 제조: 2-(4-플루오로페닐)-6-메톡시-3-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온(49)(1.10 g, 2.95 mmol)를 다이클로로메탄(60 mL)으로 희석시킨다. 3-클로로퍼벤조산(662 mg의 ~77% 순도의 것, 2.95 mmol)을 황색 현탁물에 모두 동시에 첨가한다. 20분 후에, 추가의 3-클로로퍼벤조산(240 mg, 1.07 mmol)을 첨가한다. 10분 후에, 투명한 황색의 반응 용액을 10%의 중아황산나트륨 수용액(60 mL)에 붓는다. 층들을 분리시키고 수성층을 다이클로로메탄 50 mL로 2회 추출한다. 합한 유기층을 포화 중탄산나트륨 수용액 50 mL로 2회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켜 948 mg의 해당하는 설폭시드와 설폰의 혼합물을 황색 고체로 수득한다. 이를 다음 단계에서 그대로 사용한다.
2-(4-플루오로페닐)-6-메톡시-3-[2-(2-(S)-메톡시-1-메틸에틸아미노)-피리미딘-4-일]-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온(51)의 제조: 2-(4-플루오로페닐)-6-메톡시-3-(2-메탄설포닐-피리미딘-4-일)-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온 혼합물(50)(948 mg, 2.44 mmol) 및 (S)-2-아미노-1-메톡시프로판(652 mg, 7.32 mmol)을 톨루엔(16 mL)으로 희석시킨다. 이 혼합물을 2시간 동안 120℃로 가열한다. 오렌지색 용액을 실온으로 냉각시킨 후 진공 하에 농축시켜 오렌지색 잔류물을 생성시킨다. 조 생성물을 실리카 상에서 (5% 내지 10%의 메틸 알콜/다이클로로메탄) 정제하여 550 mg의 목적 생성물을 형광성의 황색 고체로 수득한다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.16 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.8, 5.5 Hz, 2 H), 7.03 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.39 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.39 (br d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.57 (m, 1H), 4.30-4.02 (m, 5H), 3.45 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 1.28 (d, J = 6.6 Hz, 3H); HRMS m/z: C21H25FN5O3 (MH+)의 이론치: 414.1941, 실측치: 414.1945.
6-메틸렌 단위를 포함하는 중간체(10)를 사용하여, 본 명세서에서 상기에 개설한 것과 동일한 절차를 사용하여 하기 유사체를 제조할 수 있다:
2-(4-플루오로페닐)-6-메틸렌-3-[2-(2-(S)-페닐-1-메틸에틸아미노)-피리미딘-4-일]-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온(52); 1H NMR (CDCl3, 300 MHz)δ 1.60 (d, 3H, J= 6.9 Hz), 4.52 (dd, 2H, J= 15.9, 24 Hz), 5.08-5.15 (m, 2H), 5.26 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 6.38 (d, 1H, J= 5.1 Hz), 7.00-7.05 (m, 2H), 7.22-7.42 (m, 8H), 8.16 (d, 1H, J= 5.1 Hz). HRMS: C25H22FN5O의 정확한 질량: 428.1887 (M++H), 실측치: 428.1871.
또한 본 명세서의 하기 방법에 따라 표준 조건 하에 OsO4를 사용하여 중간체(10)를 산화시켜 중간체(53)를 수득할 수 있는데:
Figure 112007033006452-pat00094
이는 하기 화합물의 제조에 사용될 수 있다:
2-(4-플루오로페닐)-6-하이드록시-6-하이드록시메틸-3-(2-페녹시피리미딘-4-일)-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온(54); 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz)δ 3.41-3.52 (m, 2H), 3.72-3.86 (m, 3H), 3.94 (d, 1H, J= 11.1Hz), 5.23 (t, 1H, J= 5.7 Hz), 5.71 (s, 1H), 7.06 (d, 1H, J= 4.8 Hz), 7.18-7.34 (m, 5H), 7.40-7.50 (m, 4H), 8.69 (d, 1H, J= 4.8 Hz). ESI= MS: m/z (상대적인 강도) 435.32 (100, M++H) 분석치: C23H19FN4O4 0.5H2O의 이론치: C, 62.30; H, 4.55; N, 12.63. 실측치: C, 62.33; H, 4.13; N, 12.41.
본 명세서에서 상기에 개시한 절차 또는 그의 변형법으로 제조할 수 있는 본 발명의 다른 화합물은 하기를 포함한다.
2-(3-트라이플루오로메틸페닐)-3-(2-페녹시-피리미딘-4-일)-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로-[1,2-a]피라졸-1-온;
2-(4-플루오로페닐)-3-(2-(6-아미노피리미딘-4-일옥시)피리미딘-4-일)-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로-[1,2-a]피라졸-1-온;
2-(4-플루오로페닐)-3-[2-(3-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로-[1,2-a]피라졸-1-온;
2-(4-플루오로페닐)-3-[2-(2,4-다이메틸페녹시)피리미딘-4-일)-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로-[1,2-a]피라졸-1-온;
2-(2,4-다이플루오로페닐)-3-(2-페녹시-피리미딘-4-일)-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로-[1,2-a]피라졸-1-온;
2-(4-플루오로페닐)-3-[2-(4-클로로페녹시)피리미딘-4-일)-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로-[1,2-a]피라졸-1-온;
2-(4-플루오로페닐)-3-{2-[1-(R,S)-(4-플루오로페닐)에틸아미노]피리미딘-4-일}-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온;
2-{4-[2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-6,7-다이하이드로-3H,5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-일]-피리미딘-2-일아미노}-프로피온산;
2-{4-[2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-6,7-다이하이드로-3H,5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-일]-피리미딘-2-일아미노}-N,N-다이메틸 프로피온아마이드;
2-(4-플루오로페닐)-3-(2-([1,3,4]티아다이아졸-2-일아미노)피리미딘-4-일)-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온;
2-(4-플루오로페닐)-3-{2-[(피리딘-2-일메틸)아미노]피리미딘-4-일]-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온;
2-(4-플루오로페닐)-3-[(2-메톡시프로필아미노)피리미딘-4-일]-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온;
2-(4-플루오로페닐)-3-{2-[(푸란-2-일메틸)아미노]피리미딘-4-일]-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온;
2-(4-플루오로페닐)-3-{2-[(3-벤조[1,3]다이옥솔-5-일)아미노]피리미딘-4-일]-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온;
2-(4-플루오로페닐)-3-{2-[(1-(프로판-1-설포닐)피페리딘-4-일아미노]피리미딘-4-일]-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온; 및
2-(4-플루오로페닐)-3-{2-(4-메톡시벤질아미노)아미노]피리미딘-4-일]-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온.
본 발명에 따른 카테고리 IV의 염증성 사이토카인 방출 억제 화합물은 하기 식:
Figure 112007033006452-pat00095
을 가지는 일반 골격을 가지는데, 그의 첫번째 태양은 본 명세서에서 이하의 표 9에 정의되어 있는 R1 및 R4b 단위를 가지는 화합물에 관한 것이다.
Figure 112007033006452-pat00096
Figure 112007033006452-pat00097
Figure 112007033006452-pat00098
카테고리 IV의 화합물의 첫번째 태양을 포함하는 화합물은 중간체(5)를 편리한 출발 물질로 이용하여 하기에 개설된 방법으로 제조할 수 있다.
Figure 112007033006452-pat00099
시약 및 조건: (a) 아닐린, NaH, THF; 환류 1시간.
실시예 14
2-(4- 플루오로 - 페닐 )-3-(2- 페닐아미노 -피리미딘-4-일)-6,7- 다이하이드로 -5H- 피라졸로-[1,2-a]피라졸-1-온 (2)
2-(4-플루오로-페닐)-3-(2-페닐아미노-피리미딘-4-일)-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온(55)의 제조: THF(4 mL) 중 아닐린(0.12 mL, 1.34 mmol)의 용액에 NaH(0.07 g, 1.00 mmol)를 첨가한다. 이 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반시킨 후 2-(4-플루오로페닐)-3-(2-메탄설포닐-피리미딘-4-일)-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온(5)(0.25 g, 0.67 mmol)을 반응 혼합물에 첨가한다. 반응 혼합물을 1시간 동안 가열 환류 및 교반시킨다. 이 혼합물을 수성 포화 NH4Cl로 희석시키고 클로로포름으로 2회 추출한다. 유기층을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하고 이를 실리카 (5% MeOH/클로로포름) 상에서 정제하여 0.05 g(20% 수율)의 목적 생성물을 황색 고체로 제공한다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.34 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.7, 1.2 Hz, 2H), 7.47-7.29 (m, 4H), 7.16-7.05 (m, 3H), 6.62 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.11 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.06 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.70 (dddd, J = 6.9, 6.9, 6.9, 6.9 Hz, 2H). ESI+ MS m/z (상대적인 강도) 388.1 (100, M++H). 분석치: C22H18FN5O 0.5H20의 이론치: C, 66.66; H, 4.83; N, 17.67. 실측치: C, 66.55; H, 4.49; N, 17.39. 본 화합물은 표 9의 유사체(351)에 해당한다.
카테고리 IV의 첫번째 태양으로부터의 하기 화합물은 본 명세서에서 상기한 절차로 제조할 수 있다.
3-[2-(2,6-다이플루오로-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-2-(4-플루오로-페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온: 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 9.36 (s, NH), 8.38 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.40-7.33 (m, 3H), 7.21-7.11 (m, 4H), 6.58 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.90-3.82 (m, 4H), 2.55-2.51 (m, 2H). ESI+ MS m/z (상대적인 강도) 424.1 (100, M++H). 분석치: C22H16F3N5O 0.5H20의 이론치: C, 61.11; H, 3.96; N, 16.20. 실측치: C, 61.67; H, 4.03; N, 15.73.
3-[2-(2,6-다이클로로-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-2-(4-플루오로-페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.32 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.41 (dd, J = 8.7, 5.4 Hz, 2H), 7.29-7.25 (m, 1H), 7.08 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.93 (bd s, NH), 6.64 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.06 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.93 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.61 (dddd, J = 6.9, 6.9, 6.9, 6.9 Hz, 2H). ESI+ MS m/z (상대적인 강도) 433.1 (100, M++H). 분석치: C22H16FCl2N5O 0.5H20의 이론치: C, 56.79; H, 3.68; N, 15.05. 실측치: C, 56.50; H, 3.63; N, 14.59.
2-(4-플루오로-페닐)-3-[2-(피리딘-2-일아미노)-피리미딘-4-일]-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.46 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.38-8.36 (m, 2H), 8.22 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.69 (ddd, J = 9.0, 7.5, 1.8 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.7, 5.4 Hz, 2H), 7.07 (dd, J = 8.7, 8.7 Hz, 2H), 7.02-6.98 (m, 1H), 6.72 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.09 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.06 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.73 (dddd, J = 6.9, 6.9, 6.9, 6.9 Hz, 2H). ESI+ MS m/z (상대적인 강도) 389.1 (70, M++H). 분석치: C21H17FN6O H20의 이론치: C, 62.06; H, 4.71; N, 20.68. 실측치: C, 61.77; H, 4.26; N, 20.05.
두번째 태양은 본 명세서에서 이하의 표 10에 정의되어 있는 R1 및 R4b 단위를 가지는 화합물에 관한 것이다.
Figure 112007033006452-pat00100
카테고리 IV의 화합물의 두번째 태양을 포함하는 화합물은 중간체(5)를 편리한 출발 물질로 이용하여 하기에 개설된 방법으로 제조할 수 있다.
Figure 112007033006452-pat00101
시약 및 조건: (a) 5-아미노-4,6-다이클로로피리미딘, NaH, THF; 환류 1시간.
실시예 15
3-[2-(4,6- 다이클로로 -피리미딘-5- 일아미노 )-피리미딘-4-일]-2-(4- 플루오로 - 페닐 )-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온(56)
3-[2-(4,6-다이클로로-피리미딘-5-일아미노)-피리미딘-4-일]-2-(4-플루오로-페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온(56)의 제조: THF(4 mL) 중 5-아미노-4,6-다이클로로피리미딘(219 mg, 1.34 mmol)의 용액에 NaH(0.07 g, 1.00 mmol)를 첨가한다. 이 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반시킨 후 2-(4-플루오로페닐)-3-(2-메탄설포닐-피리미딘-4-일)-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온(5)(0.25 g, 0.67 mmol)을 반응 혼합물에 첨가한다. 반응 혼합물을 1시간 동안 가열 환류 및 교반시킨다. 이 혼합물을 수성 포화 NH4Cl로 희석시키고 클로로포름으로 2회 추출한다. 유기층을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하고 이를 실리카 (5% MeOH/클로로포름) 상에서 정제하여 목적 생성물을 황색 고체로 제공한다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.77 (s, 1H), 8.35 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 9.0, 5.1 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.7, 8.7 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.25 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.12 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.74 (dddd, J = 6.9, 6.9, 6.9, 6.9 Hz, 2H). ESI+ MS m/z (상대적인 강도) 458.1 (100, M++H). 본 화합물은 표 10의 유사체(441)에 해당한다.
본 발명의 유사체(화합물)는 조제자가 본 명세서에서 명백하게 예시되어 있지 않은 유사체의 제조에 있어서의 합리적인 합성 전략을 적용하는 것을 돕기 위하여 여러 카테고리로 배열된다. 카테고리로의 배열은 본 명세서에서 기술한 관심있는 조성물의 효능 증가 또는 감소를 암시하지는 않는다.
본 명세서에서 상기에 열거 및 기술되어 있는 화합물은 다수의 경우에 있어서 1 마이크로몰(μM) 이하의 수준의 활성(본 명세서에서 하기되어 있는 세포를 기초로 하는 분석에서의 IC50 또는 본 명세서에 참고된 활성)을 나타내는 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 화합물은 세포로부터의 염증성 사이토카인 생성을 효과적으로 차단할 수 있어 하나 이상의 사이토카인의 세포외 방출과 관련된 하나 이상의 질환 또는 증후군이 완화, 경감, 조절, 감소, 지연 또는 예방되게 한다. 염증성 질환은 하기 비제한적 예와 관련된 것을 포함한다:
i) 인터류킨-1 (IL-1): 많은 질환, 특히 류마티스 관절염, 골관절염, 그리고 결합 조직 손상과 관련한 기타 질환과 연관있는 분자로 생각된다.
ii) 사이클록시게나제-2 (COX-2): 사이토카인 방출 억제제는, 사이토카인에 의해 증가되는 것으로 밝혀진 유도성 COX-2 발현의 억제제로 제안되어 있다. 문헌[M. K. O Banion et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 89, 4888 (1998)].
iii) 종양 괴사 인자-α(TNF-α): 상기 전-염증성 사이토카인은 다수의 질환 또는 증후군, 특히 류마티스 관절염, 골관절염, 염증성 장질환(IBS), 패혈성 쇼크, 심폐 기능 장애, 급성 호흡기 질환 및 악액질에서 중요한 매개체로 제안되어 있다.
조제자가 치료하고자 하는 각각의 질환 또는 병은 소정의 치료 수준을 얻기 위하여 본 명세서에 기술된 화합물의 상이한 수준 또는 양을 필요로 할 수 있다. 조제자는 숙련자에게 알려져 있는 임의의 공지의 시험 절차로 상기 양을 결정할 수 있다.
본 발명은 또한 인간 또는 고등 포유류의 정상적인 생리학적 조건 하에서 본 명세서에 기술된 화합물을 방출하는 본 화합물의 형태에 관한 것이다. 이러한 태양의 하나의 반복기는 본 명세서에 기술된 유사체의 제약적으로 허용가능한 염을 포함한다. 전달 양식, 부형제 등과의 적합성을 위하여, 조제자는 본 발명의 유사체의 하나의 염 형태를 다른 것에 우선하여 선택할 수 있는데, 이는 본 화합물 그 자체가 본 명세서에 기술된 질환 진행을 완화시키는 활성 화학종이기 때문이다.
이러한 태양과 관련된 것은 본 발명의 유사체의 "전구약(pro-drug)" 형태의 다양한 전구체이다. 본 명세서에 기술된 사이토카인 활성에 대하여 그 자체가 활성을 갖지 않지만 대신에 인간 또는 고등 포유류의 신체로 전달될 경우 신체의 정상적인 기능에 의해, 특히 위, 혈청에 존재하는 효소에 의해 촉진되며 부모 유사체(parent analog)를 방출하는 화학 반응을 겪게 되는 본 유사체의 형태인 화학종으로서 본 발명의 화합물을 제형화하는 것이 바람직할 수 있다. "전구약"이라는 용어는 생체 내에서 활성 약제로 전환되는 상기 화학종과 관련된다.
제형
또한 본 발명은 본 발명에 따른 염증성 사이토카인 방출 억제 화합물을 함유하는 조성물 또는 제형에 관한 것이다. 일반적으로, 본 발명의 조성물은 하기를 함유한다:
a) 염증성 사이토카인의 방출을 억제하는 데에 효과적인 유효량의 본 발명에 따른 하나 이상의 바이사이클릭 피라졸론 및 그의 유도체와;
b) 하나 이상의 제약적으로 허용가능한 부형제.
본 발명의 목적에 있어서, "부형제" 및 "담체(carrier) 라는 용어는 본 발명의 기술에 있어서 서로 바꾸어서 두루 사용되며, 상기 용어는 본 명세서에서 "안전하며 유효한 제약 조성물의 제형화 실행에서 사용되는 성분"으로 정의된다.
조제자는, 부형제가 전달을 위한 종합적인 비히클(vehicle)의 일부로서뿐만 아니라 활성 성분이 수용자에 의해 효과적으로 흡수되도록 하기 위한 수단으로 작용하는 안전하고 안정하며 기능적인 약제의 전달에서 주로 작용하는 데에 사용된다는 것을 알 것이다. 부형제는 불활성 충전제와 같은 단순하며 직접적인 기능을 충족시킬 수 있거나, 본 발명에서 사용되는 부형제는 본 성분을 위에 안전하게 전달하는 것을 보증하기 위한 pH 안정화 시스템 또는 코팅의 일부일 수 있다. 조제자는 본 발명의 화합물에서 세포적 효능, 약물 동력학적 특성, 그리고 경구적 생체이용률이 개선되었다는 사실도 이용할 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 염증성 사이토카인 방출 억제 화합물의 전구체 또는 "전구약" 형태를 함유하는 조성물 또는 제형에 관한 것이다. 일반적으로 본 발명의 이러한 전구체 함유 조성물은 하기를 함유한다:
a) 생체 내에서 염증성 사이토카인의 방출을 억제하는 데에 효과적인 상응하는 유사체를 방출하는 작용을 하는 유효량의 본 발명에 따른 하나 이상의 바이사이클릭 피라졸론 유도체와;
b) 하나 이상의 제약적으로 허용가능한 부형제.
사용 방법
본 발명은 또한 하나 이상의 염증 유도 사이토카인, 특히 인터류킨-1(IL-1), 종양 괴사 인자-α(TNF-α), 인터류킨-6(IL-6) 및 인터류킨-8(IL-8)의 수준을 조절함으로써 세포외 염증성 사이토카인의 수준에 영향을 받는 질환을 조절, 매개 또는 감소시키는 방법에 관한 것이다. 본 방법은 인간 또는 고등 포유류에게 유효량의 본 발명에 따른 하나 이상의 염증성 사이토카인 억제제 함유 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 염증성 사이토카인 억제제는 하나 이상의 조절 부위가 성취될 수 있는 방식으로 전달될 수 있기 때문에, 하나 이상의 질환이 동시에 조정될 수 있다. 과도한 사이토카인 활성을 조정하는 염증성 사이토카인 억제제의 조절 또는 억제에 의해 영향을 받는 질환의 비제한적 예로는 골관절염, 류마티스 관절염, 당뇨병, 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 감염을 들 수 있다.
절차
본 발명의 화합물에 있어서의 효능을 평가할 수 있는데, 예를 들어 사이토카인 억제 상수 Ki 및 IC50 값은 조제자에 의해 선택되는 임의의 방법으로 측정할 수 있다.
적합한 분석법의 비제한적 예로는 하기를 들 수 있다:
i) 문헌[L. Al Reiter, Int. J. Peptide Protein Res., 43, 87-96 (1994)]에 기술되어 있는 UV-가시광 기질 효소 분석법.
ii) 문헌[Thornberry 등, Nature, 356, 768-774 (1992)]에 기술되어 있는 형광성 기질 효소 분석법.
iii) 2001년 3월 20일에 허여된 미국 특허[제6,204,261 B1, Batchelor 등]에 기술되어 있는 PBMC 세포 분석법.
상기 인용 문헌 각각은 본 명세서에 참고로 포함된다.
또한 종양 괴사 인자 TNF-α의 억제는 하기 문헌에 기술되어 있는 바와 같이 리포폴리사카라이드(lipopolysaccharide, LPS)에 의해 자극되는 인간 단핵구 세포(THP-1)를 이용하여 측정할 수 있다:
i) 문헌[K. M. Mohler et al., Protection Against a Lethal Dose of Endotoxin by an Inhibitor of Tumour Necrosis Factor Processing , Nature, 370, pp 218-220 (1994).]
ii) 이하의 본 명세서의 관련 부분에서 참고로 포함되고 전재된, 2001년 10월 2일에 허여된 써릴로(Cirillo) 등의 미국 특허 제6,297,381호.
리포폴리사카라이드에 의해 자극된 THP 세포에서의 TNF-α의 억제를 측정함으로써 사이토카인 생성 억제를 관찰할 수 있다. 모든 세포 및 시약은 페놀 레드 및 L-글루타민을 포함하며 추가로 L-글루타민(총 4 mM), 페니실린 및 스트렙토마이신(각각 50 단위/mL)과 소 태아 혈청(FBS 3%)(깁코(GIBCO), 모든 농도는 최종 농도임)이 보충된 RPMI1640에서 희석시킨다. 분석은 살균 조건 하에 수행하며, 시험 화합물 제제만은 살균하지 않은 것이다. 초기의 원액을 DMSO 중에 제조하고, 이어서 원하는 최종 분석 농도보다 2배 더 높은 농도로 RPMI 1640에 희석시킨다. 융합성 THP.1 세포(2 x 106개의 세포/mL, 최종 농도; 미국 메릴랜드주 로크빌 소재의 아메리칸 타입 컬쳐 컴퍼니(American Type Culture Company))를 125μL의 시험 화합물(2배 농도) 또는 DMSO 비히클(대조, 블랭크)을 포함하는 96웰의 둥근 바닥의 폴리프로필렌 배양 플레이트(Costar 3790; 살균)에 첨가한다. DMSO 농도는 최종적으로 0.2%를 초과해서는 아니된다. 세포 혼합물을 37℃, 5% CO2에서 30분 동안 예비인큐베이션한 후 리포폴리사카라이드(LPS, 최종 1 g/mL; 혈청형이 0111.B4인 대장균(E. coli)으로부터 유래된 시그마(Sigma) L-2630; -80℃에서 내독소에 대하여 스크리닝된 희석 H2O 비히클 중 1 mg/mL 원액으로 보관)로 자극한다. 블랭크(미자극)에는 H2O 비히클을 수여하는데, 최종 인큐베이션 부피는 250 μL이다. 인큐베이션(4시간)은 상기한 바와 같이 진행한다. 실온, 1600 rpm(4033 g)에서 5분 동안 플레이트를 원심분리함으로써 분석을 종결시키고, 이어서 상청액을 청결한 96웰 플레이트로 옮기고 구매가능한 엘리사(ELISA) 키트(미국 캘리포니아주 카마릴로 소재의 바이오소스(Biosource) #KHC3015)로 인간 TNF-α에 대하여 분석할 때까지 -80℃에서 보관한다. 계산된 IC50 값은, 최대 TNF-α 생성량을 50% 감소시키는 시험 화합물의 농도이다.
본 발명의 특정 실시 형태가 예시되고 기술되었지만, 당해 기술 분야의 숙련자에게는 본 발명의 사상 및 범주로부터 벗어남이 없이 각종 수정 및 변경이 행해질 수 있음이 자명할 것이다. 따라서, 본 발명의 범주 내에 속하는 그러한 모든 변경 및 수정을 첨부된 청구의 범위에 포함시키고자 한다.
본 발명의 화합물은 매우 다양한 질병, 질환 또는 증후군의 촉진, 원인 또는 징후에서 그 역할을 하는 특정의 사이토카인, 특히 염증성 사이토카인의 세포외 방출을 매개, 조절 또는 달리 억제할 수 있다.

Claims (2)

  1. 삭제
  2. 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 제약적으로 허용가능한 염:
    2-(4-플루오로페닐)-3-(2-페닐아미노-피리미딘-4-일)-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온;
    3-[2-(2,6-다이플루오로-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-2-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온; 및
    3-[2-(2,6-다이클로로페닐아미노)-피리미딘-4-일]-2-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온.
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