ES2322046T3 - 6,7-dihidro-5h-pirazolo-(1,2a)pirazol-1-onas que controlan citoquinas inflamatorias. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto que tiene la fórmula: **(Ver fórmula)** incluyendo todas las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde a) R 1 es 4-fluorofenil, 3-fluorofenil, 2,4-difluorofenil, 4-clorofenil, 3-clorofenil, 2,4-clorofenil, o 3-trifluo-rometilfenil; y b) R 4b es una unidad arilo o unidad arilo sustituida seleccionada de fenil, 2-fluorofenil, 3-fluorofenil, 4-fluorofenil, 2,4-difluorofenil, 2,6-difluorofenil, 3,5-di-fluorofenil, 2,4,6-trifluorofenil, 2-clorofenil, 3-clorofenil, 4-clorofenil, 2,4-diclorofenil, 2,6-diclorofenil, 3,5-diclorofenil, 2,4,6-triclorofenil, naftilen-1- il, naftilen-2-il, 2-aminofenil, 3-aminofenil,4-aminofenil, 2-metilfenil, 3-metilfenil, 4-metilfenil, 2,4- dimetilfenil, 2-metoxifenil, 3-metoxifenil, 4-metoxifenil, 2-cianofenil, 3-cianofenil, 4-cianofenil, 4- (metanosulfonil)-fenil, 4-(etanosulfonil)fenil, 4-(propanosulfonil)fenil, 2-(N-acilamino)fenil, 3-(N-aci-lamino) fenil, 4-(N-acilamino)fenil, 3-benzo[1,3]dioxol-5-il, 2-trifluorometil-fenil, 3-trifluorometilfenil, 4-trifluorometilfenil y 3,5-bis(trifluorometil)fenil.
Description
6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2a]pirazol-1-onas
que controlan citoquinas inflamatorias.
La presente invención se refiere a
[6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2a]pirazol-1-onas
que inhiben la liberación extracelular de citoquinas inflamatorias
que son responsables de una o más patologías en seres humanos o
mamíferos de orden superior. La presente invención se refiere además
a composiciones que comprenden dichas
6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2a]pirazol-1-onas
y a un método para evitar, reducir o controlar de otro modo las
enzimas que se consideran los componentes activos responsables de
las patologías descritas en la presente memoria.
\vskip1.000000\baselineskip
La interleuquina -1 (IL-1) y el
factor-\alpha de necrosis tumoral
(TNF-\alpha) se encuentran entre las sustancias
biológicas importantes conocidas de forma colectiva como
"citoquinas". Se sabe que estas moléculas median en la
respuesta inflamatoria asociada al reconocimiento inmunológico de
agentes infecciosos.
Se cree que estas citoquinas proinflamatorias
actúan como importantes mediadores en muchas patologías o síndromes
como, entre otros, artritis reumatoide, osteoartritis,
síndrome de intestino irritable (IBS), shock séptico, disfunción
cardiopulmonar, enfermedad respiratoria aguda o caquexia, siendo,
por tanto, responsables de la progresión y manifestación de
diferentes patologías humanas.
Desde hace tiempo, por tanto, vienen siendo
necesarios compuestos y composiciones farmacéuticas que comprendan
compuestos que pueden bloquear, mitigar, aliviar o evitar la
liberación de citoquinas de las células que las producen.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención cubre las necesidades
anteriores ya que se ha descubierto de forma sorprendente que
ciertas pirazolonas bicíclicas, así como derivados de las mismas,
son eficaces para inhibir la liberación de citoquinas inflamatorias
como, entre otras, la interleuquina-1
(IL-1) o el factor de necrosis tumoral (TNF), por
parte de las células, evitando, reduciendo o controlando de otra
forma la acción de las enzimas que se proponen como componentes
activos responsables de las patologías descritas en la presente
memoria.
En WO 03/024971 se describen pirazolonas
similares para el mismo objetivo pero no se describe el patrón de
sustitución particular de los compuestos de la presente invención
que tienen una actividad sorprendentemente elevada.
El primer aspecto de la presente invención se
refiere a compuestos, incluidas todas las formas enantioméricas y
diastereoisoméricas y las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos, teniendo dichos compuestos la fórmula descrita en la
reivindicación 1.
Otro aspecto de la presente invención se refiere
a composiciones farmacéuticas que pueden liberar los compuestos de
la presente invención a un ser humano o mamífero de orden superior,
en donde dichas composiciones comprenden:
- a)
- una cantidad eficaz de uno o más de los compuestos según la presente invención; y
- b)
- uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
Otro aspecto de la presente invención se refiere
a los compuestos para controlar ciertas enfermedades o afecciones de
mamífero moduladas por citoquinas inflamatorias o mediadas por
citoquinas inflamatorias en un ser humano o un mamífero de orden
superior.
Estos y otros objetos, características y
ventajas serán evidentes para el experto en la técnica después de
leer la siguiente descripción detallada así como las
reivindicaciones adjuntas. Los porcentajes, cocientes y proporciones
utilizados en la presente memoria se expresan en peso, salvo que se
especifique lo contrario. Todas las temperaturas se expresan en
grados Celsius (ºC), salvo que se indique lo contrario.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención se refiere a compuestos
que son capaces de mediar, controlar o inhibir de otra forma la
liberación extracelular de ciertas citoquinas, especialmente de las
citoquinas inflamatorias, que intervienen en la estimulación, causa
o manifestación de una amplia gama de enfermedades, patologías o
síndromes.
\newpage
La invención se refiere a compuestos que tienen
la fórmula:
en
donde
R^{1} es 4-fluorofenil,
3-fluorofenil, 2,4-difluofenil,
4-clorofenil, 3-clorofenil,
2,4-clorofenil o
3-trifluorometilfenil. Dos unidades R^{1}
determinadas que resultan eficaces frente a la liberación de
citoquinas son 4-fluorofenil y
3-trifluorometilfenil, especialmente el
4-fluorofenil.
R^{4b} es una unidad arilo sustituida o no
sustituida seleccionada de fenil, 2-fluorofenil,
3-fluorofenil, 4-fluorofenil,
2,4-difluorofenil,
2,6-difluorofenil,
3,5-difluorofenil,
2,4,6-trifluorofenil, 2-clorofenil,
3-clorofenil, 4-clorofenil,
2,4-diclorofenil, 2,6-diclorofenil,
3,5-diclorofenil,
2,4,6-triclorofenil,
naftilen-1-il,
naftilen-2-il,
2-aminofenil, 3-aminofenil,
4-aminofenil, 2-metilfenil,
3-metilfenil, 4-metilfenil,
2,4-dimetilfenil, 2-metoxifenil,
3-metoxifenil, 4-metoxifenil,
2-cianofenil, 3-cianofenil,
4-cianofenil, 4-(metanosulfonil)fenil,
4-(etanosulfonil)fenil, 4-(propanosulfonil)fenil,
2-(N-acilamino)fenil,
3-(N-acilamino)fenil,
4-(N-acilamino)fenil,
3-benzo[1,3]dioxol-5-il,
2-trifluorometilfenil,
3-trifluorometilfenil,
4-trifluorometilfenil, y
3,5-bis(trifluorometil)fenil.
Ejemplos no limitativos de compuestos de
fórmula:
incluyen:
2-(4-fluorofenil)-3-(2-fenilamino-pirimidin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol1-ona;
3-[2-(2-fluorofenilamino)-pirimidin-4-il]-2-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol1-ona;
3-[2-(3-fluorofenilamino)-pirimidin-4-il]-2-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol1-ona;
3-[2-(4-fluorofenilamino)-pirimidin-4-il]-2-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol1-ona;
3-[2-(2-clorofenilamino)-pirimidin-4-il]-2-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol1-ona;
3-[2-(3-clorofenilamino)-pirimidin-4-il]-2-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol1-ona;
3-[2-(4-clorofenilamino)-pirimidin-4-il]-2-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol1-ona;
3-[2-(2-metilfenilamino)-pirimidin-4-il]-2-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol1-ona;
3-[2-(3-metilfenilamino)-pirimidin-4-il]-2-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol1-ona;
3-[2-(4-metilfenilamino)-pirimidin-4-il]-2-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol1-ona;
3-[2-(2-cianofenilamino)-pirimidin-4-il]-2-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol1-ona;
3-[2-(3-cianofenilamino)-pirimidin-4-il]-2-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol1-ona;
3-[2-(4-cianofenilamino)-pirimidin-4-il]-2-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol1-ona;
3-[2-(2,4-difluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-2-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol1-ona;
3-[2-(3,5-difluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-2-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol1-ona;
3-[2-(2,6-difluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-2-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol1-ona;
y
3-[2-(2,6-diclorofenilamino)-pirimidin-4-il]-2-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol1-ona.
Otros ejemplos incluyen compuestos como los
anteriores donde el sustituyente 4-fluorofenil unido
al anillo pirazolona es sustituido por un sustituyente
3-trifluorometilfenil.
Estos compuestos, y otros como ellos, pueden ser
adecuadamente preparados por el procedimiento descrito a
continuación en la presente memoria. En el siguiente ejemplo,
R^{1} es 4-fluorofenilo; sin embargo, el
formulador puede sustituir adecuadamente cualquier material inicial
compatible con este procedimiento, entre otros, fenilacetato de
metilo, 4-clorofenil-acetato de
metilo y 3-(trifluorometil)fenilacetato de metilo.
Reactivos y condiciones: (a) LDA,
THF; -78ºC, 1
h.
Reactivos y condiciones: (b)
CrO_{3}, CH_{2}Cl_{2}; temp. amb., 16
h.
El siguiente es un procedimiento para preparar
2-metilsulfanil-pirimidin-4-carbaldehído,
1, adaptado del procedimiento de H. Bredereck y col., Chem.
Ber., 97, págs. 3407-3417 (1964).
En un matraz de 3 cuellos de 12 l bajo atmósfera
inerte se vierte
N,N-dimetil-formamida dimetil
acetilo (801 g) y dimetilacetal del aldehído pirúvico (779 g). La
mezcla se calienta a reflujo durante 18 horas, descendiendo la
temperatura de aproximadamente 109ºC a aproximadamente 80ºC. Se
enfría la solución y se agrega metanol (4 l) para disolver el
residuo bruto. A continuación se enfría la solución a 20ºC y se
añade tiourea (892 g, 11,7 moles). Después de girar la mezcla
durante aproximadamente 15 minutos, se añade metóxido de sodio (741
g, 13,7 moles) en 4 partes iguales durante 1 hora manteniendo la
temperatura de la solución en el intervalo de
18-28ºC. Se agita la mezcla durante 5 horas a
temperatura ambiente, se enfría a 20ºC y se añade yoduro de metilo
(2 kg) durante 1,25 horas manteniendo la temperatura de la reacción
en el intervalo de 17-29ºC. Se continúa la agitación
durante 18 horas a temperatura ambiente. El metanol y el yoduro de
metilo sin reaccionar son retirados calentando la solución a 35ºC y
5,3 kPa (40 torr) para obtener aproximadamente 4,46 kg de un residuo
oscuro que es fraccionado entre 14 l de agua y 5 l de acetato de
etilo. Se extrae una segunda vez la fracción acuosa con acetato de
etilo, se mezclan las capas orgánicas y se concentran al vacío para
obtener 685 g de un aceite que se purifica sobre sílice y produce
522 g de
4-dimetoximetil-2-metilsulfanil-pirimidina.
El dimetilacetal obtenido anteriormente se
hidroliza para obtener el aldehído libre calentando a 60ºC durante 3
horas en HCl 1 M. La neutralización con acetato de etilo para
extraer el producto proporciona 347 g de producto bruto que se
purifica sobre sílice ara obtener 401 g de
2-metilsulfanil-pirimidin-4-carbaldehído,
1.
Preparación del éster metílico del ácido
2-(4-fluorofenil)-3-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-3-hidroxipropiónico
(2): A una solución fría (-78ºC) de diisopropilamida de litio
(21,4 ml de una solución 2 M en THF, 42,8 mmol) en THF (70 ml) se
añade gota a gota una solución de acetato de metil
4-fluorofenilo (6,0 g, 35,7 mmol) en THF (30 ml). La
solución se agita durante 1 hora a -78ºC y después se añade gota a
gota una solución de
2-metilsulfanil-pirimidin-4-carbaldehído,
1, (6,0 g, 39,3 mmol) en THF (30 ml) a la mezcla de reacción. Se
continúa la agitación durante 45 minutos a -78ºC y después se
interrumpe la reacción vertiendo la solución de reacción en solución
acuosa saturada de NH_{4}Cl. La fase acuosa se extrae con acetato
de etilo. Las fases orgánicas se mezclan, secan (MgSO_{4}),
filtran y concentran al vacío. El residuo bruto se purifica sobre
sílice (33% de EtOAc/hexanos) para proporcionar 8,7 g (76%) del
producto deseado como una mezcla (1:1) de diastereoisómeros.
Preparación del éster metílico del ácido
2-(4-fluorofenil)-3-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-3-oxo-propiónico
(3): A una suspensión de CrO_{3} en CH_{2}Cl_{2} (300 ml)
se agrega piridina. La mezcla se agita vigorosamente durante 1 hora
a temperatura ambiente. Se añade gota a gota una solución del éster
metílico del ácido
2-(4-fluorofenil)-3-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-3-hidroxipropiónico
bruto, 2, preparada anteriormente en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) a la
suspensión de cromo. La mezcla de reacción se agita a temperatura
ambiente durante 16 horas, se diluye con éter (1 l) y se filtra a
través de una almohadilla de celita. El filtrado se concentra al
vacío y el residuo resultante se purifica sobre sílice (25% de
EtOAc/hexanos) para proporcionar 3,7 g (rendimiento del 43%) del
producto deseado como un sólido
amarillo.
amarillo.
Reactivos y condiciones: (c)
piridina; 90ºC, 16
h.
\vskip1.000000\baselineskip
Reactivos y condiciones: (d)
Oxone®, MeOH/THF/H_{2}O; temp. amb. 1
h.
Preparación de
2-(4-fluorofenil)-3-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona
(4): A una solución de pirazolidina (7,8 g, 54,16 mmol) en
piridina (100 ml) se añade éster metílico del ácido
2-(4-fluorofenil)-3-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-3-oxo-propiónico,
3, (11,5 g, 36,1 mmol). La mezcla de reacción se calienta a 90ºC
durante 16 horas. Se elimina el disolvente al vacío y el residuo
resultante se purifica sobre sílice (100% de EtOAc, seguido de 10%
de MeOH/EtOAc) para obtener 3,9 g (rendimiento del 37%) del producto
deseado como un sólido amarillo.
Preparación de
2-(4-fluorofenil)-3-(2-metanosulfonil-pirimidin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona
(5): A una solución de
2-(4-fluorofenil)-3-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona,
4, (1,3 g, 3,8 mmol) en THF:metanol (56 ml de una mezcla 1:1) se
añade gota a gota una solución de Oxone® (peroximonosulfato de
potasio) (9,34 g, 15,2 mmol) en agua (42 ml). La reacción se agita
durante 1 hora a temperatura ambiente, se diluye con una solución
acuosa de NaHCO_{3} y se extrae tres veces con acetato de etilo.
Las capas orgánicas se combinan, secan y concentran al vacío para
obtener el producto bruto deseado que se utiliza sin purificación
adicional.
Reactivos y condiciones: (a)
anilina, NaH, THF; reflujo 1
h.
Preparación de
2-(4-fluoro-fenil)-3-(2-fenilamino-pirimidin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol1-ona
(55): A una solución de anilina (0,12 ml, 1,34 mmol) en THF (4
ml) se agrega NaH (0,07 g, 1,00 mmol). Después de agitar la mezcla
durante 5 min a temperatura ambiente, se agrega
2-(4-fluorofenil)-3-(2-metanosulfonil-pirimidin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol1-ona,
5, (0,25 g, 0,67 mmol) a la mezcla de reacción. La mezcla de
reacción se calienta a reflujo y se agita durante 1 h. La mezcla se
diluye con NH_{4}Cl acuoso saturado y se extrae dos veces con
cloroformo. Las capas orgánicas se mezclan, se secan sobre
MgSO_{4} y se concentran al vacío para obtener el producto bruto
que se purifica sobre sílice (5% de MeOH/cloroformo) y obtener 0,05
g (rendimiento del 20%) del producto deseado como un sólido
amarillo. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,34 (d,
J = 5,1 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,7, 1, Hz, 2H),
7,47-7,29 (m, 4H), 7,16-7,05 (m,
3H), 6,62 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,11 (t, J = 6,9 Hz,
2H), 4,06 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,70 (dddd, J = 6,9,
6,9, 6,9, 6,9 Hz, 2H). ESI^{+} MS m/z (intensidad rel.) 388,1
(100, M^{+}+H). Anal. Calculado para C_{22}H_{18}FN_{5}O
0,5H_{2}0: C, 66,66; H, 4,83; N, 17,67. Encontrado: C, 66,55; H,
4,49; N, 17,39. Este compuesto se corresponde con el análogo 351 de
la Tabla IX.
Los siguientes compuestos pueden ser preparados
por el procedimiento descrito anteriormente en la presente
memoria.
3-[2-(2,6-Difluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-2-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol1-ona:
^{1}H
RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 9,36 (s, NH), 8,38 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,40-7,33 (m, 3H), 7,21-7,11 (m, 4H), 6,58 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 3,90-3,82 (m, 4H), 2,55-2,51 (m, 2H). ESI^{+} MS m/z (intensidad rel.) 424,1 (100, M^{+}+H). Anal. Calculado para C_{22}H_{16}F_{3}N_{5}O 0,5H_{2}0: C, 61,11; H, 3,96; N, 16,20. Encontrado: C, 61,67; H, 4,03; N, 15,73.
RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 9,36 (s, NH), 8,38 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,40-7,33 (m, 3H), 7,21-7,11 (m, 4H), 6,58 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 3,90-3,82 (m, 4H), 2,55-2,51 (m, 2H). ESI^{+} MS m/z (intensidad rel.) 424,1 (100, M^{+}+H). Anal. Calculado para C_{22}H_{16}F_{3}N_{5}O 0,5H_{2}0: C, 61,11; H, 3,96; N, 16,20. Encontrado: C, 61,67; H, 4,03; N, 15,73.
3-[2-(2,6-diclorofenilamino)-pirimidin-4-il]-2-(4-fluoro-fenil)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol1-ona:
^{1}H
RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,32 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,41 (dd, J = 8,7, 5,4 Hz, 2H), 7,29-7,25 (m, 1H), 7,08 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 6,93 (bd s, NH), 6,64 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,06 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,93 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,61 (dddd, J = 6,9, 6,9, 6,9, 6,9 Hz, 2H). ESI^{+} MS m/z (intensidad rel.) 433,1 (100, M^{+}+H). Anal. Calculado para C_{22}H_{16}FCl_{2}N_{5}O 0,5H_{2}0: C, 56,79; H, 3,68; N, 15,05. Encontrado: C, 56,50; H, 3,63; N, 14,59.
RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,32 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,41 (dd, J = 8,7, 5,4 Hz, 2H), 7,29-7,25 (m, 1H), 7,08 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 6,93 (bd s, NH), 6,64 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,06 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,93 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,61 (dddd, J = 6,9, 6,9, 6,9, 6,9 Hz, 2H). ESI^{+} MS m/z (intensidad rel.) 433,1 (100, M^{+}+H). Anal. Calculado para C_{22}H_{16}FCl_{2}N_{5}O 0,5H_{2}0: C, 56,79; H, 3,68; N, 15,05. Encontrado: C, 56,50; H, 3,63; N, 14,59.
2-(4-Fluoro-fenil)-3-[2-(piridin-2-ilamino)-pirimidin-4-il]-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol1-ona:
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,46 (d, J = 5,1
Hz, 1H), 8,38-8,36 (m, 2H), 8,22 (d, J = 8,7
Hz, 1H), 7,69 (ddd, J = 9,0, 7,5, 1,8 Hz, 1H), 7,45 (dd, J =
8,7, 5,4 Hz, 2H), 7,07 (dd, J = 8,7, 8,7 Hz, 2H),
7,02-6,98 (m, 1H), 6,72 (d, J = 5,1 Hz, 1H),
4,09 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 4,06 (t, J = 6,9 Hz, 2H),
2,73 (dddd, J = 6,9, 6,9, 6,9, 6,9 Hz, 2H). ESI^{+} MS m/z
(intensidad rel.) 389,1 (70, M^{+}+H). Anal. Calculado for
C_{21}H_{17}FN_{6}O H_{2}0: C, 62,06; H, 4,71; N, 20,68.
Encontrado: C, 61,77; H, 4,26; N, 20,05.
Se ha observado que los compuestos enumerados y
descritos anteriormente en la presente memoria en muchos casos
presentan actividades (IC_{50} en la valoración celular descrita
en la presente memoria o en las referencias incluidas en la presente
memoria) inferiores a 1 micromol (\muM).
Los compuestos de la presente invención son
capaces de bloquear de forma eficaz la producción de citoquinas
inflamatorias de las células, permitiendo así mitigar, aliviar,
controlar, reducir, retardar o prevenir una o más patologías o
síndromes relacionados con la liberación extracelular de una o más
citoquinas. Las patologías inflamatorias incluyen aquellas
relacionadas con los siguientes ejemplos no limitativos:
- i)
- Interleuquina-1 (IL-1): implicada como molécula responsable de un gran número de patologías como, entre otros, artritis reumatoide u osteoartritis, así como de otras patologías relacionadas con la degradación del tejido conjuntivo.
- ii)
- Cicloxigenasa-2 (COX-2): los inhibidores de la liberación de citoquinas se cree que actúan como inhibidores de la expresión inducible de COX-2, que se ha observado que es favorecida por las citoquinas. M. K. O'Banion y col., Proc. Natl. Acad. Sci. EE.UU., 89, 4888 (1998).
- iii)
- Factor-\alpha de necrosis tumoral (TNF-\alpha): Esta citoquina pro-inflamatoria se cree que actúa como un importante mediador en muchas patologías o síndromes como, entre otros, la artritis reumatoide, la osteoartritis, el síndrome de intestino irritable (IBS), el shock séptico, la disfunción cardiopulmonar, la enfermedad respiratoria aguda o la caquexia.
Cada una de las patologías o condiciones que el
formulador desee tratar puede requerir el uso de diferentes
concentraciones o cantidades de los compuestos descritos en la
presente memoria para conseguir un efecto terapéutico. El formulador
podrá determinar estas cantidades utilizando cualquiera de los
procedimientos de ensayo conocidos por el experto en la técnica.
La presente invención se refiere también a
formas de los presente compuestos que, en condiciones fisiológicas
normales para el ser humano o los mamíferos de orden superior,
liberan los compuestos descritos en la presente memoria. Una
variación de este aspecto incluye las sales farmacéuticamente
aceptables de los análogos descritos en la presente memoria. El
formulador, teniendo en cuenta la compatibilidad con el modo de
administración, los excipientes y similares, podrá preferir una
forma de sal de los presente análogos frente a otra ya que los
propios compuestos son las sustancias activas que alivian los
procesos patológicos descritos en la presente memoria.
La presente invención también se refiere a
composiciones o formulaciones que comprenden los compuestos que
inhiben la liberación de las citoquinas inflamatorias según la
presente invención. En general, las composiciones de la presente
invención comprenden:
- a)
- una cantidad eficaz de una o más pirazolonas bicíclicas y de derivados de las mismas según la presente invención que son eficaces para inhibir la liberación de citoquinas inflamatorias; y
- b)
- uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
Para el fin de la presente invención los
términos "excipiente" y "vehiculante" se utilizan
indistintamente en toda la descripción de la presente invención y
dichos términos se definen en la presente memoria como
"ingredientes que se utilizan en la práctica para la formulación
de una composición farmacéutica segura y eficaz".
El formulador conoce que los excipientes se
utilizan básicamente para ayudar a conseguir una forma farmacéutica
segura, estable y funcional, sirviendo no sólo como parte del
vehiculante global sino también como medio para conseguir una
absorción eficaz de la sustancia activa por parte del receptor. Un
excipiente puede cumplir un papel tan sencillo y directo como el de
una carga inerte o también un excipiente según la presente invención
puede formar parte de un sistema de estabilización del pH o de un
recubrimiento para garantizar una liberación segura de los
ingredientes en el estómago. El formulador también puede aprovechar
el hecho de que los compuestos de la presente invención tienen un
mayor nivel de potencia celular, propiedades farmacocinéticas y
biodisponibilidad oral.
Los compuestos y composiciones de la presente
invención son útiles para controlar el nivel de una o más citoquinas
inductoras de inflamación, entre otros,
interleuquina-1 (IL-1), factor de
necrosis tumoral-\alpha
(TNF-\alpha), interleuquina-6
(IL-6) e interleuquina-8
(IL-8), y así controlar, mediar o reducir las
patologías afectadas por el nivel de citoquinas inflamatorias
extracelulares. El uso comprende la etapa de administrar a un ser
humano o mamífero de orden superior una cantidad eficaz de una
composición que comprende uno o más de los inhibidores de citoquinas
inflamatorias según la presente invención.
Los inhibidores de las citoquinas inflamatorias
de la presente invención pueden administrarse de forma que se
consigan más de un sitio de control, lo que permite modular
simultáneamente más de una patología. Ejemplos no limitativos de
enfermedades relacionadas con el control o la inhibición de
inhibidores de las citoquinas inflamatorias para modular así el
exceso de actividad de las citoquinas, incluyen la osteoartritis, la
artritis reumatoide, la diabetes o el virus de inmunodeficiencia
humana (SIDA).
Los compuestos de la presente invención pueden
ser evaluados en cuanto a su eficacia, por ejemplo, midiendo la
constante de inhibición de citoquinas K_{i} o los valores
IC_{50} mediante cualquier método elegido por el formulador.
Ejemplos no limitativos de valoraciones
adecuadas incluyen:
- i)
- Espectrofotometría de absorción molecular UV-visible con complejo sustrato-enzima según L. Al Reiter, Int. J. Peptide Protein Res., 43, 87-96 (1994).
- ii)
- Fluorescencia con complejo sustrato-enzima según Thornberry y col., Naturee, 356, 768-774 (1992).
- iii)
- Determinación de PBMC según la patente US-6.204.261 B1, concedida a Batchelor y col. el 20 de marzo de 2001.
Además, la inhibición del factor de necrosis
tumoral, TNF-\alpha, puede medirse utilizando
células monocíticas humanas (THP-1) estimuladas con
lipopolisacáridos (LPS) como se describe en:
- i)
- K. M. Mohler y col., "Protection Against a Lethal Dose of Endotoxin by an Inhibitor of Tumour Necrosis Factor Processing", Nature, 370, págs. 218-220 (1994).
- ii)
- US-6.297.381 B1, concedida a Cirillo y col. el 2 de octubre de 2001, reproducida en la presente memoria en sus partes relevantes.
La inhibición de la producción de citoquinas
puede ser observada midiendo la inhibición de
TNF-\alpha en células THP estimuladas con
lipopolisacáridos. Todas las células y reactivos se diluyen en RPMI
1640 con rojo fenol y L-glutamina, añadiendo una
cantidad adicional de L-glutamina (en total: 4 mM),
penicilina y estreptomicina (50 unidades/ml cada una) y suero fetal
bovino (FBS 3%) (GIBCO, todas las conc. finales). La determinación
se realiza en condiciones estériles y solamente la preparación del
compuesto experimental no es estéril. Las soluciones madre iniciales
se preparan en DMSO y después se diluyen en RPMI 1640 con una
concentración doble a la final deseada. Se añaden células THP.1
confluentes (2 x 10^{6} células/ml, conc. final; American Type
Culture Company, Rockville, MD). a placas de cultivo de
polipropileno de 96 pocillos con fondo redondo (Costar 3790;
estéril) que contienen 125 \mul del compuesto experimental
(concentrado 2 veces) o vehículo DMSO (controles, blancos). La
concentración de DMSO no debe ser superior al 0,2% de la
concentración final. La mezcla de células se preincuba durante 30
minutos a 37ºC, se añade 5% de CO_{2} antes de estimular con
lipopolisacáridos (LPS, 1 \mug/ml final; Sigma
L-2630, de E. coli serotipo 0111.B4;
conservado como stock de 1 mg/ml en vehículo diluido con H_{2}O
analizado en cuanto a endotoxinas a -80ºC). Los blancos (sin
estimulación) reciben vehículo H_{2}O y el volumen de incubación
final es de 250 \mul. La incubación (4 horas) se realiza según se
ha descrito anteriormente. La determinación se finaliza
centrifugando las placas durante 5 minutos a temperatura ambiente,
1600 rpm (4033 g); los sobrenadantes son después transferidos a
placas de 96 pocillos y almacenados a -80ºC hasta el momento de ser
analizados para determinar el TNF-\alpha humano
mediante un kit ELISA comercial (Biosource #KHC3015, Camarillo, Ca).
El valor IC_{50} calculado es la concentración del compuesto de
ensayo que produce una reducción del 50% en la producción máxima de
TNF-\alpha.
Claims (4)
1. Un compuesto que tiene la fórmula:
incluyendo todas las sales
farmacéuticamente aceptables del mismo, en
donde
- a)
- R^{1} es 4-fluorofenil, 3-fluorofenil, 2,4-difluorofenil, 4-clorofenil, 3-clorofenil, 2,4-clorofenil, o 3-trifluorometilfenil; y
- b)
- R^{4b} es una unidad arilo o unidad arilo sustituida seleccionada de fenil, 2-fluorofenil, 3-fluorofenil, 4-fluorofenil, 2,4-difluorofenil, 2,6-difluorofenil, 3,5-di-fluorofenil, 2,4,6-trifluorofenil, 2-clorofenil, 3-clorofenil, 4-clorofenil, 2,4-diclorofenil, 2,6-diclorofenil, 3,5-diclorofenil, 2,4,6-triclorofenil, naftilen-1-il, naftilen-2-il, 2-aminofenil, 3-aminofenil,4-aminofenil, 2-metilfenil, 3-metilfenil, 4-metilfenil, 2,4-dimetilfenil, 2-metoxifenil, 3-metoxifenil, 4-metoxifenil, 2-cianofenil, 3-cianofenil, 4-cianofenil, 4-(metanosulfonil)-fenil, 4-(etanosulfonil)fenil, 4-(propanosulfonil)fenil, 2-(N-acilamino)fenil, 3-(N-acilamino)fenil, 4-(N-acilamino)fenil, 3-benzo[1,3]dioxol-5-il, 2-trifluorometil-fenil, 3-trifluorometilfenil, 4-trifluorometilfenil y 3,5-bis(trifluorometil)fenil.
2. Un compuesto según la reivindicación 1,
seleccionado de:
2-(4-fluorofenil)-3-(2-fenilamino-pirimidin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona;
3-[2-(2,6-difluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-2-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona;
y
3-[2-(2,6-diclorofenilamino)-pirimidin-4-il]-2-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona.
3. Una composición farmacéutica que
comprende
- a)
- una cantidad eficaz de un compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2; y
- b)
- uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
4. Un compuesto según la reivindicación 1 o la
reivindicación 2, para tratar artritis reumatoide, osteoartritis,
síndrome de intestino irritable (IBS), shock séptico, disfunción
cardiopulmonar, enfermedad respiratoria aguda y caquexia en un ser
humano o mamífero de orden superior.
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