CN1315834C - 控制炎性细胞因子的6,7－二氢－5H－吡唑并[1,2－а]吡唑－1－酮类化合物 - Google Patents

控制炎性细胞因子的6,7－二氢－5H－吡唑并[1,2－а]吡唑－1－酮类化合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及能防止炎性细胞因子的细胞外释放的化合物，所述化合物包括所有对映体和非对映体形式及其可药用的盐，所述化合物具有下式，其中R1是取代的芳基；R4是取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基。

Description

控制炎性细胞因子的6，7-二氢-5H-吡唑并[1，2-a]吡唑-1-酮类化合物
发明领域
本发明涉及6，7-二氢-5H-吡唑并[1，2a]吡唑-1-酮，其能抑制炎性细胞因子的细胞外释放，所述细胞因子是造成一种或多种人类或高等哺乳动物疾病状态的因素。本发明还涉及包括所述6，7-二氢-5H-吡唑并[1，2a]吡唑-1-酮的组合物和预防、缓和或换句话讲控制酶的方法，所述酶被理解为造成本发明所述的疾病状态的因素的活性组分。
发明背景
白介素-1(IL-1)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)是重要生物学物质之一，统称为“细胞因子”。这些分子被认为可调节与感染物免疫识别相关的炎性反应。
这些促炎性细胞因子被暗示为在许多疾病状态或综合症状尤其是类风湿性关节炎、骨关节炎、炎性肠疾病(IBS)、败血性休克、心肺功能紊乱、急性呼吸系统疾病、恶病质中的重要媒介物，并且因此可导致人类疾病状态的进展和表现。
所以，长期迫切需要这样的化合物和包括化合物的药物组合物，其能阻碍、缓和、控制、减轻或防止产生细胞因子的细胞释放细胞因子。
发明概述
本发明满足了上述需要，其中已令人惊奇地发现某些双环吡唑啉酮及其衍生物可有效抑制炎性细胞因子尤其是白介素-1(IL-1)和肿瘤坏死因子(TNF)从细胞中的释放，因此可预防、缓和或换句话讲控制酶，所述酶被认为是造成本发明所述的疾病状态的原因的活性组分。
本发明的第一方面涉及化合物，包括所有对映体形式和非对映体形式及其可药用的盐，所述化合物具有下式：
其中R1是
a)取代的或未取代的芳基；或
b)取代的或未取代的杂芳基；
每个R2单元独立地选自：
a)氢；
b)-(CH2)jO(CH2)nR8；
c)-(CH2)jNR9aR9b；
d)-(CH2)jCO2R10；
e)-(CH2)jOCO2R10；
f)-(CH2)jCON(R10)2；
g)-(CH2)jOCON(R10)2；
h)两个R2单元可共同形成羰基单元；
i)及其混合物；
R8、R9a、R9b和R10各自独立地为氢、C1-C4烷基及其混合物；R9a和R9b共同形成包含3至7个原子的碳环或杂环；两个R10单元共同形成包含3至7个原子的碳环或杂环；j是0至5的指数，n是0至5的指数；
Z是O、S、NR11或NOR11；R11是氢或C1-C4烷基；
R4b是取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基。
本发明的另一方面涉及药物组合物，其可以将本发明的化合物递送至人类或高等哺乳动物，所述组合物包括：
a)一种或多种有效量的依照本发明的化合物；和
b)一种或多种可药用的赋形剂。
本发明的另一方面涉及控制一种或多种炎性细胞因子调节的或炎性细胞因子调控的哺乳动物疾病或状况的方法，所述方法包括给人类或高等哺乳动物施用有效量的组合物的步骤，所述组合物包括一种或多种依照本发明的化合物。
本发明的另一方面涉及本发明化合物的形式，其在正常生理条件下将释放如本文所述的化合物。
对于本领域普通技术人员来说，通过阅读下列详述和所附的权利要求书，本发明的这些和其它目的、特征和优点将变得显而易见。除非另外指明，本文中所述的所有百分数、比率和比例均按重量计。除非另有说明，所有温度的单位都是摄氏度(℃)。所有引用的文献的相关部分均引入本文以供参考；任何文献的引用不应被解释为是对其作为本发明的现有技术的认可。
发明详述
本发明涉及能调节、控制或否则抑制某些细胞因子尤其是炎性细胞因子的细胞外释放的化合物，所述细胞因子在刺激过程中发挥作用，导致或显现多种疾病、疾病状态或综合病症。
为了本发明之目的，本文所用术语“烃基”是指包括碳原子和氢原子的任何有机单元或部分。被包括在术语烃基中的是本发明如下所述的杂环。各种未取代的非杂环烃基单元的实施例包括戊基、3-乙基辛基、1，3-二甲基苯基、环己基、顺式-3-己基、7，7-二甲基双环[2.2.1]-庚烷-1-基和萘-2-基。
被包括在“烃基”定义中的是芳香的(芳基)和非芳香的碳环，其非限制性实施例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己烷、环己烯基、环庚烷基、双环-[0.1.1]-丁烷基、双环-[0.1.2]-戊基、双环-[0.1.3]-己烷基(侧柏烷基)、双环-[0.2.2]-己烷基、双环-[0.1.4]-庚烷基(蒈烷基)、双环-[2.2.1]-庚烷基(降冰片基)、双环-[0.2.4]-辛烷基(石竹烯基)、螺戊烷基、二环戊烷螺基、十氢萘基、苯基、苄基、萘基、茚基、2H-茚基、奥基、菲基、蒽基、芴基、苊烯基、1，2，3，4-四氢萘基等。
术语“杂环”包括芳香的(杂芳基)和非芳香的杂环，其非限制性实施例包括：吡咯基、2H-吡咯基、3H-吡咯基、吡唑基、2H-咪唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、异噁唑基、噁唑基、1，2，4-噁二唑基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、2H-吡喃-2-酮-基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、顺式(s)-三嗪基、4H-1，2-噁嗪基、2H-1，3-噁嗪基、1，4-噁嗪基、吗吗啉基、氮杂卓基、氧杂蒎烷基、4H-1，2-二氮杂卓基、茚基2H-茚基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、吲哚基、3H-吲哚基、1H-吲哚基、苯并噁唑基、2H-1-苯并吡喃基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、2H-1，4-苯并噁嗪基、吡咯烷基、吡咯啉基、喹喔啉基、呋喃基、噻吩基、苯并咪唑基等，其中每个基团都可以是取代的或未取代的。
被术语“亚烷基芳基”定义的单元的实施例是具有下式的苄基单元：
Figure C0382185000091
而被术语“亚烷基杂芳基”定义的单元的实施例是具有下式的2-吡啶甲基单元：
术语“取代的”用于整个说明书。在本文中术语“取代的”是指包括部分或单元，其能置换烃基部分的一个氢原子、两个氢原子或三个氢原子。取代的也可包括置换两相邻碳原子上的氢原子以形成新的部分或单元。例如，需要单个氢原子置换的取代单元包括卤素、羟基等。两个氢原子的置换包括羰基、肟基等。从相邻碳原子的两个氢原子置换包括环氧基等。三个氢原子置换包括氰基等。环氧单元是需要相邻碳上氢原子置换的取代单元的实施例。术语“取代的”被用于本说明书全文，表示烃基部分尤其是可具有一个或多个被取代基置换氢原子的芳族环、烷基链。当部分被描述为“取代的”时，任何数目的氢原子可被置换。例如，4-羟基苯基是“取代的芳族碳环”，(N，N-二甲基-5-氨基)辛基是“取代的C8烷基单元，3-胍基丙基是“取代的C3烷基单元”，2-羧基吡啶基是“取代的杂芳基单元”。如下是当杂芳基单元被描述为“取代的”时可用于置换氢原子的单元的非限制性实施例。
i)-[C(R12)2]p(CH＝CH)qR12；其中p为0至12；q为0至12；
ii)-C(Z)R12；
iii)-C(Z)2R12；
iv)-C(Z)CH＝CH2；
v)-C(Z)N(R12)2；
vi)-C(Z)NR12N(R12)2；
vii)-CN；
viii)-CNO；
ix)-CF3、-CCl3、-CBr3；
Z)-N(R12)2；
xi)-NR12CN；
xii)-NR12C(Z)R12；
xiii)-NR12C(Z)N(R12)2；
xiv)-NHN(R12)2；
xv)-NHOR12；
xvi)-NCS；
xvii)-NO2；
xviii)-OR12；
xix)-OCN；
xx)-OCF3、-OCCl3、-OCBr3；
xxi)-F、-Cl、-Br、-I及其混合物；
xxii)-SCN；
xxiii)-SO3M；
xxiv)-OSO3M；
xxv)-SO2N(R12)2；
xxvi)-SO2R12；
xxvii)-P(O)H2；
xxviii)-PO2；
xxix)-P(O)(OH)2；
xxx)及其混合物；
其中R12是氢、取代的或未取代的C1-C20直链的、支链的或环状的烷基、C6-C20芳基、C7-C20亚烷基芳基及其混合物；M是氢或成盐阳离子；Z是＝O、＝S、＝NR11及其混合物。适合的成盐阳离子包括钠、锂、钾、钙、镁、铵等。
本发明的第一方面涉及具有下式的化合物：
其为2-R1-取代的-3-(2-R-取代的-嘧啶-4-基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[1，2a]吡唑-1-酮。
本发明的第二方面涉及具有下式的化合物：
Figure C0382185000112
其为2-R1取代的-3-(2-R-取代的-嘧啶-4-基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[1，2a]吡唑-1-硫酮。
本发明的第三方面涉及具有下式的化合物：
Figure C0382185000121
其为2-R1取代的-3-(2-R-取代的-嘧啶-4-基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[1，2a]吡唑-1-基亚基胺及其衍生物。
R是在一般骨架的嘧啶-4-基部分的2位的取代基，所述R单元是：
a)具有下式-O[CH2]kR3的醚；或
b)具有下式的伯氨或仲氨单元-NR4aR4b；
其中R3是取代的或未取代的C1-C4烷基、取代的或未取代的环烃基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳基或亚烷基芳基、取代的或未取代的杂芳基或亚烷基杂芳基；指数k为0至5。
如下是依照本发明的R单元的各方面，其中R是具有下式-O[CH2]kR3的醚。然而，配制人员不被限定于本发明举例说明的迭代和实施例。
A)R单元包括具有下式-OR3的醚(指数k等于0)，R3是取代的或未取代的芳基。
i)R的这方面的一个迭代包括具有下式-OR3的醚，且R3是取代的或未取代的芳基。这个迭代包括R的如下非限制性实施例：苯氧基、2-氟苯氧基、3-氟苯氧基、4-氟苯氧基、2，4-二氟苯氧基、3-三氟甲基苯氧基、4-三氟甲基苯氧基、2，4-三氟甲基苯氧基等。
ii)R的这方面的另一迭代包括具有下式-OR3的醚，且R3是取代的或未取代的芳基。这一迭代包括如下非限制性实施例：2-甲基苯氧基、3-甲基苯氧基、4-甲基苯氧基、2，4-二甲基苯氧基、2-氰基苯氧基、3-氰基苯氧基、4-氰基苯氧基、4-乙基苯氧基等。
iii)R的这方面的还一个迭代包括具有下式-OR3的醚，且R3是取代的或未取代的芳基。这一迭代包括如下非限制性实施例：(2-甲氧基)苯氧基、(3-甲氧基)苯氧基、(4-甲氧基)苯氧基、3-[(N-乙酰)氨基]苯氧基、3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基等。
B)R单元包括具有下式-OR3的醚(指数k等于0)，且R3是取代的或未取代的杂芳基。
i)R这方面的第一迭代包括具有下式-OR3的醚，且R3是未取代的杂芳基。这一迭代包括如下非限制性实施例：嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基等。
ii)R的这方面的第二迭代包括具有下式-OR3的醚，且R3是取代的杂芳基。这一迭代包括如下非限制性实施例：2-氨基嘧啶-4-基等。
C)R单元包括具有下式-OCH2R3的醚(指数k等于1)，且R3是取代的或未取代的芳基。
i)R的这方面的第一迭代包括具有下式-OCH2R3的醚，且R3是取代的或未取代的杂芳基。这一迭代包括如下非限制性实施例：嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、2-氨基嘧啶-4-基、4-氨基嘧啶-6-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基等。
ii)R的这方面的第二迭代包括其中R是具有下式-OCH2R3的醚，且R3是取代的或未取代的亚烷基杂芳基-芳基。这一迭代包括如下非限制性实施例：吡啶-3-基乙基、(2-甲基-2-吡啶-3-基)乙基等。
D)R单元包括具有下式-OR3的醚(指数k等于1)，且R3是取代的或未取代的C1-C4烷基。
i)R的这方面的第一迭代是具有下式-OR3的醚，且R3是未取代的C1-C4直链的、支链的或环状的烷基。这一迭代包括如下非限制性实施例：甲基、乙基、异丙基、(S)-1-甲基丙基等。
ii)R的这方面的第二迭代是具有下式-OR3的醚，且R3是取代的C1-C4直链的、支链的或环状的烷基。这一迭代包括如下非限制性实施例：2-甲氧基乙基、(S)-1-甲基-3-甲氧基丙基等。
如下是依照本发明的R单元的各个方面，其中R是具有下式-NR4aR4b的胺，R4a和R4b各自独立地为：
a)氢；或
b)-[C(R5aR5b)]mR6；
每个R5a和R5b独立地为氢或C1-C4直链的、直链的-OR7、-N(R7)2、-CO2R7、-CON(R7)2；环状的烷基及其混合物；R6是氢、取代的或未取代的C1-C4烷基、取代的或未取代的杂环、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基；-OR7、-N(R7)2、-CO2R7、-CON(R7)2，R7是氢、水溶性阳离子、C1-C4烷基、或取代的或未取代的芳基；指数m为0至5。然而，配制人员不被限制于本发明示例的迭代和实施例。
A)R单元包括手性的氨基，其中R4a是氢、R5a是氢和R5b是甲基，所述单元具有下式：
和所显示的立体化学构型。
i)R的这方面的第一迭代是包括R6的胺，所述R6是取代的或未取代的苯基。这一迭代包括如下非限制性实施例：(S)-1-甲基-1-苯基甲基氨基、(S)-1-甲基-1-(4-氟苯基)甲基氨基、(S)-1-甲基-1-(4-甲基苯基)甲基-氨基、(S)-1-甲基-1-(4-甲氧基苯基)甲基氨基、(S)-1-甲基-1-(2-氨基苯基)甲基氨基、(S)-1-甲基-1-(4-氨基苯基)甲基氨基等。
ii)R的这方面的第二迭代是包括R6的胺，所述R6是取代的或未取代的杂芳基。这一迭代包括如下非限制性实施例：(S)-1-甲基-1-(吡啶-2-基)甲基氨基、(S)-1-甲基-1-(吡啶-3-基)甲基氨基、(S)-1-甲基-1-(吡啶-4-基)甲基氨基、(S)-1-甲基-1-(呋喃-2-基)甲基氨基、(S)-1-甲基-1-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)甲基氨基等。
iii)R的这方面的第三迭代是包括R6的胺，所述R6是C1-C4取代的或未取代的烷基。这一迭代包括如下非限制性实施例：(S)-1-甲基丙基氨基、(S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙氨基。
B)R单元包括手性的氨基，其中R4a是氢，R5a和R5b各自是C1-C4烷基，所述单元具有下式：
并且当R5a、R5b和R6不同时，所述单元具有所示的立体化学构型。
i)R的这方面的第一迭代是没有手性中心的胺，其非限制性实施例包括1，1-二甲基乙基胺、1，1-二甲基苄胺等。
ii)R的这方面的第二迭代是包括R6的胺，所述R6为取代的或未取代的C1-C4烷基。这一迭代包括如下非限制性实施例：(S)-1-甲基-2-羟基-2-甲基丙基胺、(S)-1-甲基-2-羟基-2-甲基丁基胺等。
C)R单元包括亚烷基芳基胺，其中R4a是氢，R4b的R5a和R5b是氢，R6是取代的或未取代的芳基，所述单元具有下式：
Figure C0382185000152
其中R11是氢或本发明如上所定义的“取代的单元”。
i)这方面的第一迭代包括R单元的如下非限制性实施例：苄基氨基、(2-氨基苯基)甲基氨基、(4-氟苯基)甲基氨基、(4-甲氧基苯基)甲基氨基、(4-丙磺酰基苯基)甲基氨基等。
ii)这方面的第二迭代包括R单元的如下的非限制性实施例：(2-甲基苯基)甲基氨基、(3-甲基苯基)-甲基氨基、(4-甲基苯基)甲基氨基等。
D)R单元包括胺，其中R4a是氢，R4b包括R5a和R5b，其中R5a等于氢，R5b等于-CO2R7或-CON(R7)2；所述单元具有下式：
Figure C0382185000161
i)R的这方面的第一迭代是包括R6的胺，所述R6是取代的或未取代的苯基。这一迭代包括如下非限制性实施例：
Figure C0382185000162
其中R11是氢或本发明如上定义的“取代基”。
ii)R的这方面的第二迭代是包括6的胺，所述R6为取代的或未取代的烷基。这一迭代包括如下非限制性实施例：
Figure C0382185000163
R1单元选自：
a)取代的或未取代的芳基；或
b)取代的或未取代的杂芳基。
R1单元的第一方面包括卤素取代的苯基单元，其非限制性实施例包括4-氟苯基、2，4-二氟苯基、4-氯苯基等。
每个R2单元独立地选自：
a)氢；
b)-(CH2)jO(CH2)nR8；
c)-(CH2)jNR9aR9b；
d)-(CH2)jCO2R10；
e)-(CH2)jOCO2R10；
f)-(CH2)jCON(R10)2；
g)-(CH2)jOCON(R10)2；
h)两个R2单元可共同形成羰基单元；
i)及其混合物；
R8、R9a、R9b和R10各自独立地为氢、C1-C4烷基及其混合物；R9a和R9b共同形成包含3至7个原子的碳环或杂环；两个R10单元共同形成包含3至7个原子的碳环或杂环；j是0至5的指数，n是0至5的指数。
本发明的第一方面涉及R2，其包括具有下式的骨架：
Figure C0382185000171
其中每个R2单元是氢。
本发明的第二方面涉及具有下式的骨架：
Figure C0382185000172
其中R8是氢或C1-C4烷基。
本发明的第三方面涉及具有下式的骨架：
Figure C0382185000181
其中R9a和R9b各自独立地为氢、甲基或R9a和R9b共同形成哌啶或吗啉环。
本发明的第四方面涉及具有下式的骨架：
Figure C0382185000182
其中一个R2是-CO2R10，并且另一个R2单元是氢；一个R10是氢或甲基。
Z是O、S、NR11或NOR11；R11是氢或C1-C4烷基。本发明的第一方面涉及Z单元，其包括氧原子，其提供了2-R1取代的-3-(2-R-取代的-嘧啶-4-基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[1，2a]吡唑-1-酮，第二方面涉及Z单元，其包括硫原子，其提供了2-R1取代的-3-(2-R-取代的-嘧啶-4-基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[1，2 a]吡唑-1-硫酮，本发明的第三方面涉及Z单元，其包括NR11单元，从而提供2-R1取代的-3-(2-R-取代的-嘧啶-4-基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[1，2a]吡唑-1-基亚基胺及其衍生物。
本发明涉及令人惊奇的发现，即包括本发明类别IV的化合物具有增加的细胞因子抑制作用。包括类别IV的化合物具有下式：
Figure C0382185000191
其中R1是：
a)取代的或未取代的芳基；或
b)取代的或未取代的杂芳基；
每个R2单元独立地选自：
a)氢；
b)-(CH2)jO(CH2)nR8；
c)-(CH2)jNR9aR9b；
d)-(CH2)jCO2R10；
e)-(CH2)jOCO2R10；
f)-(CH2)jCON(R10)2；
g)-(CH2)jOCON(R40)2；
h)两个R2单元可共同形成羰基单元；
i)及其混合物；
R8、R9a、R9b和R10各自独立地为氢、C1-C4烷基及其混合物；R9a和R9b共同形成包含3至7个原子的碳环或杂环；两个R10单元共同形成包含3至7个原子的碳环或杂环；j是0至5的指数，n是0至5的指数；Z是O、S、NR11或NOR11；R11是氢或C1-C4烷基；R4b是取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基。
类别IV的第一和第二方面涉及具有下式的化合物：
Figure C0382185000201
R1的第一方面涉及取代的芳基单元，该芳基单元选自4-氟苯基、3-氟苯基、2，4-二氟苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、2，4-氯苯基或3-三氟苯基。可控制吸收功效以抑制细胞因子释放的两种特殊的R1单元包括4-氟苯基和3-三氟甲基苯基，尤其是4-氟苯基。
R4的第一方面涉及取代和未取代的芳基单元。
该方面的第一个迭代涉及芳基单元或被卤素取代的芳基单元，选自苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2，4-二氟苯基、2，6-二氟苯基、3，5-二氟苯基、2，4，6-三氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2，4-二氯苯基、2，6-二氯苯基、3，5-二氯苯基、2，4，6-三氯苯基、亚萘-1-基和亚萘-2-基。
该方面的第二个迭代涉及取代的芳基单元，选自2-氨基苯基、3-氨基苯基、4-氨基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2，4-二甲基苯基、2-甲氧苯基、3-甲氧苯基、4-甲氧苯基、2-氰基苯基、3-氰基苯基和4-氰基苯基。
该方面的第三个迭代涉及取代的芳基单元，选自4-(甲磺酰基)苯基、4-(乙磺酰基)苯基、4-(丙磺酰基)苯基、2-(N-酰氨基)苯基、3-(N-酰氨基)苯基、4-(N-酰氨基)苯基和3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基。
该方面的第四个迭代涉及芳基单元，选自2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基和3，5-二(三氟甲基)苯基。
R4的第二个方面涉及取代和未取代的芳基单元。
该方面的第一个迭代涉及芳基单元，选自2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基和3，5-二(三氟甲基)苯基。
该方面的第二个迭代涉及杂芳基或取代的杂芳基单元，选自吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基，嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、4，6-二氯嘧啶-5-基和s-三嗪基。
具有主体骨架的类别IV化合物的非限制性实施例具有如下分子式：
包括：
2-(4-氟苯基)-3-(2-苯基氨基-嘧啶-4-基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[1，2-a]吡唑-1-酮；
3-[2-(2-氟苯基氨基)-嘧啶-4-基]-2-(4-氟苯基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[1，2-a]吡唑-1-酮；
3-[2-(3-氟苯基氨基)-嘧啶-4-基]-2-(4-氟苯基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[1，2-a]吡唑-1-酮；
3-[2-(4-氟苯基氨基)-嘧啶-4-基]-2-(4-氟苯基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[1，2-a]吡唑-1-酮；
3-[2-(2-氯苯基氨基)-嘧啶-4-基]-2-(4-氟苯基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[1，2-a]吡唑-1-酮；
3-[2-(3-氯苯基氨基)-嘧啶-4-基]-2-(4-氟苯基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[1，2-a]吡唑-1-酮；
3-[2-(4-氯苯基氨基)-嘧啶-4-基]-2-(4-氟苯基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[1，2-a]吡唑-1-酮；
3-[2-(2-甲基苯基氨基)-嘧啶-4-基]-2-(4-氟苯基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[1，2-a]吡唑-1-酮；
3-[2-(3-甲基苯基氨基)-嘧啶-4-基]-2-(4-氟苯基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[1，2-a]吡唑-1-酮；
3-[2-(4-甲基苯基氨基)-嘧啶-4-基]-2-(4-氟苯基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[1，2-a]吡唑-1-酮；
3-[2-(2-氰基苯基氨基)-嘧啶-4-基]-2-(4-氟苯基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[1，2-a]吡唑-1-酮；
3-[2-(3-氰基苯基氨基)-嘧啶-4-基]-2-(4-氟苯基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[1，2-a]吡唑-1-酮；
3-[2-(4-氰基苯基氨基)-嘧啶-4-基]-2-(4-氟苯基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[1，2-a]吡唑-1-酮；
3-[2-(2-氯苯基氨基)-嘧啶-4-基]-2-(4-氟苯基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[1，2-a]吡唑-1-酮；
3-[2-(3-氯苯基氨基)-嘧啶-4-基]-2-(4-氟苯基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[1，2-a]吡唑-1-酮；
3-[2-(4-氯苯基氨基)-嘧啶-4-基]-2-(4-氟苯基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[1，2-a]吡唑-1-酮；
3-[2-(2，4-二氟苯基氨基)-嘧啶-4-基]-2-(4-氟苯基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[1，2-a]吡唑-1-酮；
3-[2-(3，5-二氟苯基氨基)-嘧啶-4-基]-2-(4-氟苯基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[1，2-a]吡唑-1-酮；
3-[2-(2，6-二氟苯基氨基)-嘧啶-4-基]-2-(4-氟苯基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[1，2-a]吡唑-1-酮；
3-[2-(2，6-二氯苯基氨基)-嘧啶-4-基]-2-(4-氟苯基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[1，2-a]吡唑-1-酮；
2-(4-氟苯基)-3-[2-(吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-6，7-二氢-5H-吡唑并[1，2-a]吡唑-1-酮；和
3-[2-(4，6-二氯嘧啶-5-基氨基)-嘧啶-4-基]-2-(4-氟-苯基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[1，2-a]吡唑-1-酮。
依照本发明的第一类炎性细胞因子释放抑制化合物具有下式的一般骨架：
其中R单元是具有下式-OR3的醚，其中R1和R3描述于本发明的下表I。
表1
    编号   R1   R
    1   4-氟苯基   苯氧基
    2   4-氟苯基   2-氟代苯氧基
    3   4-氟苯基   3-氟代苯氧基
    4   4-氟苯基   4-氟代苯氧基
    5   4-氟苯基   2，6-二氟代苯氧基
    6   4-氟苯基   2-氰基苯氧基
    7   4-氟苯基   3-氰基苯氧基
    8   4-氟苯基   2-三氟甲基苯氧基
    9   4-氟苯基   4-三氟甲基苯氧基
    10   4-氟苯基   N-甲基哌啶-4-基
    11   4-氟苯基   4-甲基苯氧基
    12   4-氟苯基   2，4-二甲基苯氧基
    13   4-氟苯基   3-N-乙酰氨基苯氧基
    14   4-氟苯基   吡喃-4-基氧基
    15   4-氟苯基   4-甲氧基苯氧基
    16   4-氟苯基   3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基
    17   2，4-二氟苯基   苯氧基
    18   2，4-二氟苯基   2-氟代苯氧基
    19   2，4-二氟苯基   3-氟代苯氧基
    20   2，4-二氟苯基   4-氟代苯氧基
    21   2，4-二氟苯基   2，6-二氟代苯氧基
    22   2，4-二氟苯基   2-氰基苯氧基
    23   2，4-二氟苯基   3-氰基苯氧基
    24   2，4-二氟苯基   2-三氟甲基苯氧基
    25   2，4-二氟苯基   4-三氟甲基苯氧基
    26   2，4-二氟苯基   N-甲基哌啶-4-基
    27   2，4-二氟苯基   4-甲基苯氧基
    28   2，4-二氟苯基   2，4-二甲基苯氧基
    29   2，4-二氟苯基   3-N-乙酰氨基苯氧基
    30   2，4-二氟苯基   吡喃-4-基氧基
    31   2，4-二氟苯基   4-甲氧基苯氧基
    32   2，4-二氟苯基   3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基
    33   3-三氟甲基苯基   苯氧基
    34   3-三氟甲基苯基   2-氟代苯氧基
    35   3-三氟甲基苯基   3-氟代苯氧基
    36   3-三氟甲基苯基   4-氟代苯氧基
    37   3-三氟甲基苯基   2，6-二氟代苯氧基
    38   3-三氟甲基苯基   2-氰基苯氧基
    39   3-三氟甲基苯基   3-氰基苯氧基
    40   3-三氟甲基苯基   2-三氟甲基苯氧基
    41   3-三氟甲基苯基   4-三氟甲基苯氧基
    42   3-三氟甲基苯基   N-甲基哌啶-4-基
    43   3-三氟甲基苯基   4-甲基苯氧基
    44   3-三氟甲基苯基   2，4-二甲基苯氧基
    45   3-三氟甲基苯基   3-N-乙酰氨基苯氧基
    46   3-三氟甲基苯基   吡喃-4-基氧基
    47   3-三氟甲基苯基   4-甲氧基苯氧基
    48   3-三氟甲基苯基   3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基
类似物1-48和包括这类的其它与它们类似的物质可通过本发明下述的步骤被合适地制备。在如下的实施例中，R1是4-氟苯基，然而，配制人员可合适地替换任何与这一步骤相容的原料尤其是苯基乙酸甲酯、4-氯苯基乙酸甲酯和3-(三氟甲基)苯基乙酸甲酯。
类别I中间体的一般方案
试剂和条件：(a)LDA，THF；-78℃，1小时。
试剂和条件：(b)CrO3，CH2Cl2；室温，16小时。
实施例1
2-(4-氟苯基)-3-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-3-氧代-丙酸甲酯(3)
如下是用于制备2-甲硫基-嘧啶-4-甲醛1，改编自H.Bredereck等人，Chem.Ber.，97，第3407-3417页(1964)的步骤，该文献引入本文以供参考。
在惰性气氛下向12L三颈烧瓶中加入N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙酰(801g)和丙酮醛二甲基缩醛(779g)。将混合物加热至回流18小时，在此过程中温度从约109℃下降至约80℃。冷却溶液，并加入甲醇(4L)以溶解粗残余物。然后，将溶液冷却至20℃，并加入硫脲(892g，11.7mol)。在将混合物搅拌15分钟后，在保持溶液的温度在18-28℃范围内的同时，在1小时内以4等份加入甲醇钠(741g，13.7mol)。将混合物在室温下搅拌5小时，冷却至20℃，然后在保持反应温度在17-29℃范围内的同时，在1.25小时内加入甲基碘(2kg)。在室温下持续搅拌18小时。在35℃和40torr下加热溶液去除甲醇和未反应的甲基碘，得到约4.46kg深色残余物，将其在14L水和5L乙酸乙酯之间分配。水部分用乙酸乙酯二次萃取，合并有机层，并在真空下浓缩，得到685g油，其通过二氧化硅纯化得到522g4-二甲氧基甲基-2-甲硫基-嘧啶。
然后将上边得到的二甲基缩醛在1M HCl中加热至60℃，反应3小时而水解为游离醛。中和处理后，用乙酸乙酯萃取产品得到347g粗产物，将其用二氧化硅纯化得到401g2-甲硫基-嘧啶-4-甲醛1。
2-(4-氟苯基)-3-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-3-羟基丙酸甲酯(2)的制 备：向冷的(-78℃)二异丙酰氨基锂(21.4mL 2M的THF溶液，42.8mmol)的THF(70mL)溶液中滴加4-氟苯基乙酸甲酯(6.0g，35.7mmol)的THF(30mL)溶液。将溶液在-78℃下搅拌1小时，然后将2-甲硫基-嘧啶-4-甲醛1(6.0g，39.3mmol)的THF(30mL)溶液滴加至反应混合物中。在-78℃下继续搅拌45分钟，然后通过将反应溶液倾倒入到饱和NH4Cl水溶液中而停止反应。水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，干燥(MgSO4)，过滤，并在真空下浓缩。粗残余物用二氧化硅(33％EtOAc/己烷)纯化，得8.7g(76％)目标产物，其为(1∶1)非对映体混合物。
2-(4-氟苯基)-3-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-3-氧代-丙酸甲酯(3)的制 备：向CrO3的CH2Cl2(300mL)悬浮液中加入吡啶。在室温下，将混合物剧烈搅拌1小时。将上述制备的粗2-(4-氟苯基)-3-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-3-羟基丙酸甲酯2的CH2Cl2(50mL)的溶液滴加到铬悬浮液中。反应混合物在室温下搅拌16小时，用醚(1L)稀释并通过硅藻土填料过滤。在真空下浓缩滤液，并且所得残余物用二氧化硅(25％EtOAc/己烷)纯化，得到3.7g(43％收率)黄色固体目标产物。
如下的实施例涉及使用吡唑烷形成6，7-二氢-5H-吡唑并[1，2-a]吡唑-1-酮环系，然而，配制人员可使用取代的环状肼试剂以得到其它具有R2环单元的骨架，所述R2单元不是氢，而是3-甲基吡唑烷。
类别II中间体的一般图示
Figure C0382185000271
试剂和条件：(c)吡啶，90℃，16小时。
Figure C0382185000272
试剂和条件：(d)Oxone，MeOH/THF/H2O；室温，1小时。
实施例2
2-(4-氟苯基)-3-(2-甲磺酰-嘧啶-4-基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[1，2- a]吡唑-1-酮(5)
2-(4-氟苯基)-3-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[1，2- a]吡唑-1-酮(4)的制备：向吡唑烷(7.8g，54.16mmol)的吡啶(100mL)溶液中加入2-(4-氟苯基)-3-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-3-氧代-丙酸甲酯，3(11.5g，36.1mmol)。将反应混合物在90℃下加热16小时。真空下除去溶剂，并将所得残余物用二氧化硅(100％EtOAc，随后是10％MeOH/EtOAc)纯化，得到3.9g(37％收率)的黄色固体目标产物。
2-(4-氟苯基)-3-(2-甲磺酰-嘧啶-4-基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[1，2- a]吡唑-1-酮(5)的制备：向2-(4-氟苯基)-3-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[1，2-a]吡唑-1-酮4(1.3g，3.8mmol)的THF：甲醇(56mL1∶1的混合物)溶液中滴加Oxone(过一硫酸钾)(9.34g，15.2mmol)的水(42mL)溶液。将反应物在室温下搅拌1小时，用NaHCO3水溶液稀释，并用乙酸乙酯萃取三次。合并有机层，干燥，在真空下浓缩而得到粗目标产物，其无需进一步纯化就可使用。
如下是一个步骤，其中类别II中间体化合物可用于制备类别I炎性细胞因子释放抑制剂。
实施例3
2-(4-氟苯基)-3-(2-苯氧基-嘧啶-4-基)-6，7-二氢-5H-吡唑并-[1，2- a]吡唑-1-酮(6)
试剂和条件：(e)苯酚，NaH，THF，1.5小时，室温。
2-(4-氟苯基)-3-(2-苯氧基-嘧啶-4-基)-6，7-二氢-5H-吡唑并-[1，2- a]吡唑-1-酮(6)的制备：向苯酚(0.66g，7.08mmol)的THF(5mL)溶液中加入NaH(0.24g，5.91mmol)，随后加入上述本发明制备的粗2-(4-氟苯基)-3-(2-甲磺酰-嘧啶-4-基)-6，7-二氢-5 H-吡唑并[1，2-a]吡唑-1-酮5(0.25g，0.67mmol)的THF(2mL)溶液。将反应混合物在室温下搅拌1.5小时，用NaHCO3水溶液稀释，并用乙酸乙酯萃取两次。合并有机层，用MgSO4干燥，并在真空下浓缩得粗产物，用二氧化硅(100％EtOAc，随后是10％MeOH/EtOAc)纯化，得到0.35g(38％收率)黄色固体目标产物。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.47(d，J＝5.1Hz，1H)，7.49(dd，J＝7.8，7.8Hz，2H)，7.40(ddd，J＝5.4，5.4Hz，2H)，7.35-7.22(m，3H)，7.10(dd，J＝8.4，8.4Hz，2H)，6.90(d，J＝6.8Hz，1H)，4.05(t，J＝7.2Hz，2H)，3.86(t，J＝7.2Hz，2H)，2.59(dt，J＝7.2，7.2Hz，2H)；C22H18FN4O2(M+H)+的HRMS计算值为389.1414；检测值为389.1407。这一化合物对应表I的类似物1。
来自类别I第一方面的下列化合物可通过本发明的上述步骤制备。
N-(3-{4-[2-(4-氟苯基)-3-氧代-6，7-二氢-3H，5H-吡唑并[1，2-a]吡唑-1-基]-嘧啶-2-基氧基}-苯基)-乙酰胺；1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ10.11(s，1H)，8.66(d，J＝5.1Hz，1H)，7.64(m，1H)，7.41-7.34(m，4H)，7.17(t，J＝9.0Hz，2H)，7.02(d，J＝5.1Hz，6.92-6.80(m，1H)，3.84(t，J＝6.9Hz，2H)，3.81(t，J＝6.9Hz，2H)，2.46(m，2H)，2.06(s，3H)；C24H20FN5O3(M+H)+的HRMS计算值为446.1628；检测值为446.1606。
2-(4-氟苯基)-3-[2-(2，4-二甲基苯氧基)嘧啶-4-基)-6，7-二氢-5H-吡唑并-[1，2-a]吡唑-1-酮；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.44(dd，J＝5.4，1.5Hz，1H)，7.43-7.38(m，2H)，7.14-7.00(m，5H)，6.88(dd，J＝5.1，1.5Hz，1H)，4.02(t，J＝7.2Hz，2H)，3.86(t，J＝7.2Hz，2H)，2.59(dt，J＝7.2，7.2Hz，2H)，2.38(s，3H)，2.19(s，3H)；C24H21FN4O2(M+H)+的HRMS计算值为417.1727；检测值为417.1727。
2-(2，4-二氟苯基)-3-(2-苯氧基-嘧啶-4-基)-6，7-二氢-5H-吡唑并-[1，2-a]吡唑-1-酮；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.52(d，J＝5.1Hz，1H)，7.60-7.46(m，3H)，7.33(d，J＝7.5Hz，1H)，7.23(d，J＝7.5Hz，2H)，7.01(t，J＝8.1Hz，1H0，6.91-6.83(m，2H)，4.09(t，J＝6.6Hz，2H)，3.92(t，J＝6.9Hz，2H)，2.59(t，J＝6.9Hz，2H)：MS(M+H)+407.2。
2-(4-氟苯基)-3-[2-(4-氟代苯氧基)嘧啶-4-基)-6，7-二氢-5H-吡唑并-[1，2-a]吡唑-1-酮；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.51(d，J＝5.1Hz，1H)，7.39(dd，J＝8.7，5.4Hz，2H)，7.21-7.10(m，5H)，6.91(d，J＝5.1Hz，1H)，4.42-4.35(m，2H)，4.10-4.04(t，J＝7.2Hz，2H)，2.71(dt，J＝7.2，7.2Hz，2H)；MS(M+H)+406.9。
2-(4-氟苯基)-3-[2-(2，6-二氟代苯氧基)嘧啶-4-基)-6，7-二氢-5H-吡唑并-[1，2-a]吡唑-1-酮；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.52(d，J＝5.1Hz，1H)，7.41(dd，J＝8.7，5.4Hz，2H)，7.15-7.07(m，5H)，6.98(d，J＝5.1Hz，1H)，4.31(t，J＝8.2Hz，2H)，4.09(t，J＝8.2Hz，2H)，2.70(dt，J＝8.2，8.2Hz，2H)；MS(M+H)+425.2。
2-(4-氟苯基)-3-[2-(2-氟代苯氧基)嘧啶-4-基)-6，7-二氢-5H-吡唑并-[1，2-a]吡唑-1-酮；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.51(d，J＝5.1Hz，1H)，7.41-7.23(m，6H)，7.11(t，J＝8.7Hz，2H)，6.94(d，J＝5.1Hz，1H)，4.27(t，J＝8.2Hz，2H)，4.00(t，J＝8.2Hz，2H)，2.66(dt，J＝8.2，8.2Hz，2H)；MS(M+H)+407.2。
2-(4-氟苯基)-3-[2-(3-氟代苯氧基)嘧啶-4-基)-6，7-二氢-5H-吡唑并-[1，2-a]吡唑-1-酮；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.49(d，J＝5.1Hz，1H)，7.49-7.38(m，3H)，7.11(t，J＝8.7Hz，2H)，7.04-6.98(m，3H)，6.94(d，J＝5.1Hz，1H)，4.13(t，J＝6.9Hz，2H)，3.97(t，J＝6.9Hz，2H)，2.66(dt，J＝6.9，6.9Hz，2H)；MS(M+H)+406.9。
依照本发明的类别I炎性细胞因子释放抑制化合物的第二方面具有下式的一般骨架：
其中R单元是具有下式-NR4a[CHR5b]R6的胺，其中R1、R4a、R5b和R6被描述于本发明如下的表II中。R5b的立体化学构型就是当R5b或R6不是氢时所显示的构型。
表II
  编号   R1  R4a  R5b  R6
  49  4-氟苯基  H  H  苯基
  50  4-氟苯基  H  H  4-氟苯基
  51  4-氟苯基  H  H  2-氨基苯基
  52  4-氟苯基  H  H  2-甲基苯基
  53  4-氟苯基  H  H  4-甲基苯基
  54  4-氟苯基  H  H  4-甲氧基苯基
  55  4-氟苯基  H  H  4-(丙磺酰基)苯基
  56  4-氟苯基  H  H  3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基
  57  4-氟苯基  H  H  吡啶-2-基
  58  4-氟苯基  H  H  吡啶-3-基
  59  4-氟苯基  H  甲基  苯基
  60  4-氟苯基  H  甲基  4-氟苯基
  61  4-氟苯基  H  甲基  2-氨基苯基
  62  4-氟苯基  H  甲基  2-甲基苯基
  63  4-氟苯基  H  甲基  4-甲基苯基
  64  4-氟苯基  H  甲基  4-甲氧基苯基
  65  4-氟苯基  H  甲基  4-(丙磺酰基)苯基
  66  4-氟苯基  H  甲基  3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基
  67  4-氟苯基  H  甲基  吡啶-2-基
  68  4-氟苯基  H  甲基  吡啶-3-基
  69  4-氟苯基  H  H  H
  70  4-氟苯基  H  H  甲基
  71  4-氟苯基  H  H  乙基
  72  4-氟苯基  H  H  乙烯基
  73  4-氟苯基  H  H  环丙基
  74  4-氟苯基  H  H  环己基
  75  4-氟苯基  H  H  甲氧基甲基
  76  4-氟苯基  H  H  甲氧基乙基
  77  4-氟苯基  H  H  1-羟基-1-甲基乙基
    78  4-氟苯基 H  H -CO2H
    79  4-氟苯基 H 甲基 H
    80  4-氟苯基 H 甲基 甲基
    81  4-氟苯基 H 甲基 乙基
    82  4-氟苯基 H 甲基 乙烯基
    83  4-氟苯基 H 甲基 环丙基
    84  4-氟苯基 H 甲基 环己基
    85  4-氟苯基 H 甲基 甲氧基甲基
    86  4-氟苯基 H 甲基 甲氧基乙基
    87  4-氟苯基 H 甲基 1-羟基-1-甲基乙基
    88  4-氟苯基 H 甲基 -CO2H
    89  3-三氟甲基苯基 H 甲基 苯基
    90  3-三氟甲基苯基 H 甲基 4-氟苯基
    91  3-三氟甲基苯基 H 甲基 2-氨基苯基
    92  3-三氟甲基苯基 H 甲基 2-甲基苯基
    93  3-三氟甲基苯基 H 甲基 4-甲基苯基
    94  3-三氟甲基苯基 H 甲基 4-甲氧基苯基
    95  3-三氟甲基苯基 H 甲基 4-(丙磺酰基)苯基
    96  3-三氟甲基苯基 H 甲基 3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基
    97  3-三氟甲基苯基 H 甲基 吡啶-2-基
    98  3-三氟甲基苯基 H 甲基 吡啶-3-基
    99  3-三氟甲基苯基 H 甲基 H
    100  3-三氟甲基苯基 H 甲基 甲基
    101  3-三氟甲基苯基 H 甲基 乙基
    102  3-三氟甲基苯基 H 甲基 乙烯基
    103  3-三氟甲基苯基 H 甲基 环丙基
    104  3-三氟甲基苯基 H 甲基 环己基
    105  3-三氟甲基苯基 H 甲基 甲氧基甲基
    106  3-三氟甲基苯基 H 甲基 甲氧基乙基
    107  3-三氟甲基苯基 H 甲基 1-羟基-1-甲基乙基
    108  3-三氟甲基苯基  H  甲基   -CO2H
应用如化合物5的中间体，作为方便的起始点，类似物49-108和包括在这类描述范围内的其它物质可通过本文下述的步骤适宜地制备。在如下的实施例中，R1是4-氟苯基，然而，配制人员可合适地替换任何与这一步骤相容的原料尤其是苯基乙酸甲酯、4-氯苯基乙酸甲酯和3-(三氟甲基)苯基乙酸甲酯。
Figure C0382185000331
试剂和条件：(a)(S)-(α)-甲基苄胺，甲苯，140℃，12小时。
实施例4
2-(4-氟苯基)-3-[2-(S)-(1-苯乙基氨基)嘧啶-4-基]-6，7-二氢-5H- 吡唑并[1，2-a]吡唑-1-酮(7)
2-(4-氟苯基)-3-[2-(S)-(1-苯乙基氨基)嘧啶-4-基]-6，7-二氢-5H- 吡唑并[1，2-a]吡唑-1-酮的制备(7)：将上边制备的本发明的粗2-(4-氟苯基)-3-(2-甲磺酰-嘧啶-4-基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[1，2-a]吡唑-1-酮5(0.86g，2.3mmol)和(S)-(-)-α-甲基苯胺(10.5mL，81.6mmol)的溶液溶于甲苯(18mL)。将所得混合物在140℃加热12小时，冷却至室温，并在真空下除去溶剂。所得残余物用二氧化硅(1∶1 EtOAc/己烷)纯化得到目标产物，其为表II中的类似物59。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.18(d，J＝5.1Hz，1H)，7.42-7.34(m，7H)，7.04(ddd，J＝9.0，6.9，2.1Hz，2H)，6.39(d，J＝5.1Hz，1H)，5.68(bd s，1H)，5.10(m，1H)，3.97(dt，J＝7.5，7.5，7.5Hz，2H)，2.45(bd s，2H)，1.67(m，2H)，1.60(d，J＝7.5Hz，3H)；C24H22FN5O(M+H)+的HRMS计算值为416.1887；检测值为416.1897。
类别I物质的第二方面的下列化合物可通过本文上述步骤制备。
2-(4-氟苯基)-3-[2-(N′-甲基-N′-苯肼基)-嘧啶-4-基]-6，7-二氢-5H-吡唑并[1，2-a]吡唑-1-酮：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.29(d，J＝5.1Hz，1H)，7.40(dd，J＝8.4，5.4Hz，2H)，7.29-7.25(m，2H)，7.06(dd，J＝8.4，8.4Hz，2H)，6.91(d，J＝9.0Hz，2H)，6.85(t，7.8Hz，1H)，6.57(d，J＝5.1Hz，1H)，4.00(t，J＝6.9Hz，4H)，3.39(s，3H)，2.48-2.33(m，2H)；MS(M+H)+417.2。
(R)-{4-[2-(4-氟苯基)-3-氧代-6，7-二氢-3H，5H-吡唑并[1，2-a]吡唑-1-基]-嘧啶-2-基氨基)-苯基乙酸甲酯；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.26(d，J＝8.4Hz，7.54-7.24(m，7H)，7.04(t，J＝8.4Hz，2H)，6.47(d，J＝4.8Hz，1H)，5.65-5.58(m，2H)，4.05-4.00(m，2H)，3.79(s，3H)，3.78-3.68(m，2H)，1.67(m，2H)；MS(M+H)+460.0。
2-(4-氟苯基)-3-(2-苄基氨基嘧啶-4-基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[1，2-a]吡唑-1-酮；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.21(d，J＝4.5Hz，1H)，7.45-7.29(m，9H)，7.06(dd，J＝9.0，8.4Hz，2H)，6.47(d，J＝5.4Hz，1H)，4.70(d，J＝6.0Hz，2H)，4.04(t，J＝7.2Hz，2H)，3.80-3.65(m，2H)，2.65-2.52(m，2H)；MS(M+H)+402.1。
2-(4-氟苯基)-3-[2-(1-(S)-甲基乙基氨基)嘧啶-4-基]-6，7-二氢-5H-吡唑并[1，2-a]吡唑-1-酮；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.17(d，J＝4.8Hz，7.46-7.40(m，2H)，7.05(dt，J＝8.7，2.4Hz，2H)，6.38(dd，J＝4.8，3.0Hz，1H)，5.11(bd s，1H)，4.13-3.96(m，5H)，2.73(dt，J＝6.9，6.9Hz，2H)，1.66-1.55(m，2H)，1.24(d，J＝6.3Hz，3H)，0.99(t，J＝7.2Hz，3H)；C20H22FN5O(M+H)+的HRMS计算值为368.1886；检测值为386.1880。
2-(4-氟苯基)-3-[2-(烯丙基氨基)嘧啶-4-基]-6，7-二氢-5H-吡唑并[1，2-a]吡唑-1-酮；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.20(d，J＝5.1Hz，1H)，7.43(dd，J＝9.0，5.4Hz，2H)，7.05(t，J＝8.7Hz，2H)，6.43(d，J＝5.1Hz，1H)，6.00(dddd，J＝7.2，7.2，7.2，5.1Hz，1H)，5.45(bd s，1H)，5.28(dd，J＝17.1，1.5Hz，1H)，5.20(dd，J＝10.2，1.5Hz，1H)，4.13-4.04(m，6H)，2.71(dt，J＝7.2，7.2Hz，2H)；C19H18FN5O(M+H)+的HRMS计算值为352.1573；检测值为352.1582。
2-(4-氟苯基)-3-{2-[1-(S)-(4-甲基苯基)乙基氨基]嘧啶-4-基}-6，7-二氢-5H-吡唑并[1，2-a]吡唑-1-酮；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.15(d，J＝5.4Hz，1H)，7.40(dd，J＝8.7，5.7Hz，2H)，7.28-7.27(m，2H)，7.17(d，J＝7.8Hz，2H)，7.04(t，J＝9.0Hz，2H)，6.41(d，J＝5.4Hz，1H)，5.20(m，1H)，4.02-3.96(m，4H)，2.52-2.45(m，2H)，2.36(s，3H)，1.60(d，J＝6.9Hz，3H)；C25H24FN5O(M+H)+的HRMS计算值为430.2043；检测值为430.2057。
2-(4-氟苯基)-3-[2-(1-(S)-环己基-乙基氨基)嘧啶-4-基]-6，7-二氢-5H-吡唑并[1，2-a]吡唑-1-酮；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.16(d，J＝4.8Hz，1H)，7.44(dd，J＝9.0，5.7Hz，2H)，7.05(t，J＝8.7Hz，2H)，6.37(d，J＝5.1Hz，1H)，5.12(bd s，1H)，4.14-4.02(m，4H)，3.99-3.92(m，1H)，2.73(dt，J＝6.9，6.9Hz，2H)，1.88-1.63(m，4H)，1.54-1.40(m，1H)，1.28-1.03(m，6H)，1.20(d，J＝6.9Hz，3H)；C24H28FN5O(M+H)+的HRMS计算值为421.2279；检测值为421.2264。
2-(4-氟苯基)-3-[2-(1-(R)-苯基乙基氨基)嘧啶-4-基]-6，7-二氢-5H-吡唑并[1，2-a]吡唑-1-酮；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.11(d，J＝5.4Hz，1H)，7.43-7.23(m，7H)，7.05(t，J＝8.4Hz，2H)，6.43(d，J＝5.4Hz，1H)，5.13(m，1H)，4.16-3.94(m，2H)，2.58-2.38(m，2H)，1.63(d，J＝6.9Hz，3H)；MS(M+H)+416.0。
2-(4-氟苯基)-3-[2-(叔丁基氨基)嘧啶-4-基]-6，7-二氢-5H-吡唑并[1，2-a]吡唑-1-酮；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.11(d，J＝5.4Hz，1H)，7.43(dd，J＝6.9，3.3Hz，2H)，7.08(t，J＝6.6Hz，2H)，6.45(d，J＝5.7Hz，1H)，4.12-4.02(m，4H)，2.77(dt，J＝7.2，7.2Hz，2H)，1.52(s，9H)；MS(M+H)+368.1。
2-(4-氟苯基)-3-[2-(2-羟基-1，2-二甲基丙基氨基)嘧啶-4-基]-6，7-二氢-5H-吡唑并[1，2-a]吡唑-1-酮；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.99(m，1H)，7.40(dd，J＝9.0，5.7Hz，2H)，7.10(t，J＝8.7Hz，2H)，6.55(d，J＝5.4Hz，1H)，4.24-4.10(m，5H)，2.83(dt，J＝8.4，8.4Hz，2H)，1.51-1.36(m，9H)；MS(M+H)+398.1。
2-(4-氟苯基)-3-[(2-环丙基氨基)嘧啶-4-基]-6，7-二氢-5H-吡唑并[1，2-a]吡唑-1-酮；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.17(m，1H)，7.42(dd，J＝8.7，5.4Hz，2H)，7.12(t，J＝8.7Hz，2H)，6.52(d，J＝5.4Hz，1H)，4.27(m，2H)，4.15(t，J＝8.4Hz，2H)，2.88-2.81(m，1H)，2.77(dt，J＝8.4，8.4Hz，2H)，0.93-0.87(m，2H)，0.71-0.66(m，2H)；MS(M+H)+352.0。
2-(4-氟苯基)-3-[(2-环丙基甲基)氨基嘧啶-4-基]-6，7-二氢-5H-吡唑并[1，2-a]吡唑-1-酮；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.17(d，J＝5.1Hz，1H)，7.41(dd，J＝8.7，5.4Hz，2H)，7.07(t，J＝8.7Hz，2H)，6.41(d，J＝5.1Hz，1H)，5.55(bd s，1H)，4.15-4.05(m，4 H)，3.31(t，J＝5.4Hz，2H)，2.78(dt，J＝6.9，6.9Hz，2H)，1.18(m，1H)，0.60(m，2H)，0.30(m，2H)；MS(M+H)+366.0。
2-(4-氟苯基)-3-[(2-甲氧基乙基氨基)嘧啶-4-基]-6，7-二氢-5H-吡唑并[1，2-a]吡唑-1-酮；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.18(d，J＝5.1Hz，1H)，7.42(dd，J＝8.7，5.7Hz，2H)，7.06(t，J＝8.7Hz，2H)，6.42(d，J＝5.4Hz，1H)，4.20-4.03(m，4H)，3.68-3.41(m，4H)，3.42(s，3H)，2.74(dt，J＝6.9，6.9Hz，2H)；MS(M+H)+370.0。
2-(4-氟苯基)-3-[2-(2-甲氧基-1-(S)-甲基乙基氨基)嘧啶-4-基]-6，7-二氢-5H-吡唑并[1，2-a]吡唑-1-酮；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.18(d，J＝4.8Hz，1H)，7.42(dd，J＝8.1，5.4Hz，2H)，7.04(t，J＝8.7Hz，2H)，6.39(d，J＝4.8Hz，1H)，5.49(d，J＝7.8Hz，1H)，4.26(m，1H)，4.13(t，J＝6.9Hz，2H)，4.06(t，J＝6.9Hz，2H)，3.46(d，J＝4.8Hz，2H)，3.41(s，3H)，2.72(dt，J＝6.9，6.9Hz，2H)，1.30(s，3H)；MS(M+H)+384.0。
2-(4-氟苯基)-3-{2-[1-(S)-(4-氟苯基)乙氨基]嘧啶-4-基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[1，2-a]吡唑-1-酮；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.10(d，J＝5.1Hz，1H)，7.39(dd，J＝7.8，5.1Hz，2H)，7.07(t，J＝7.8Hz，2H)，6.48(d，J＝5.1Hz，1H)，5.12(m，1H)，4.18-3.98(m，2H)，2.61-2.45(m，2H)，1.64(d，J＝6.9Hz，3H)；MS(M+H)+433.9。
2-(4-氟苯基)-3-{2-[(吡啶-3-基甲基)氨基]嘧啶-4-基]-6，7-二氢-5H-吡唑并[1，2-a]吡唑-1-酮；1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.69-8.51(m，2H)，8.22(d，J＝5.1Hz，1H)，7.73-7.68(m，1H)，7.42(dd，J＝8.7，5.4Hz，2H)，7.33-7.26(m，1H)，7.04(t，J＝8.7Hz，2H)，6.48(d，J＝5.1Hz，1H)，5.77(bd s，1H)，4.69(d，J＝6.3Hz，2H)，4.02(t，J＝6.9Hz，2H)，3.80(m，2H)，2.62(dt，J＝8.7，8.7Hz，2H)；MS(M+H)+403.1。
依照本发明的第二类炎性细胞因子释放抑制化合物具有下式的一般骨架：
其中R单元是具有下式-OR3的醚，且R9a和R9b结合形成本发明如下表III所述的环。
表III
    编号   R1   R3   R9a/R9b环
    109  4-氟苯基  苯氧基  吗啉基
    110  4-氟苯基  2-氟代苯氧基  吗啉基
    111  4-氟苯基  3-氟代苯氧基  吗啉基
    112 4-氟苯基 4-氟代苯氧基 吗啉基
    113 4-氟苯基 2，6-二氟代苯氧基 吗啉基
    114 4-氟苯基 2-氰基苯氧基 吗啉基
    115 4-氟苯基 3-氰基苯氧基 吗啉基
    116 4-氟苯基 2-三氟甲基苯氧基 吗啉基
    117 4-氟苯基 4-三氟甲基苯氧基 吗啉基
    118 4-氟苯基 2-甲基苯氧基 吗啉基
    119 4-氟苯基 4-甲基苯氧基 吗啉基
    120 4-氟苯基 2，4-二甲基苯氧基 吗啉基
    121 4-氟苯基 3-N-乙酰氨基苯氧基 吗啉基
    122 4-氟苯基 2-甲氧基苯氧基 吗啉基
    123 4-氟苯基 4-甲氧基苯氧基 吗啉基
    124 4-氟苯基 3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基 吗啉基
    125 4-氟苯基 苯氧基 哌啶-1-基
    126 4-氟苯基 2-氟代苯氧基 哌啶-1-基
    127 4-氟苯基 3-氟代苯氧基 哌啶-1-基
    128 4-氟苯基 4-氟代苯氧基 哌啶-1-基
    129 4-氟苯基 2，6-二氟代苯氧基 哌啶-1-基
    130 4-氟苯基 2-氰基苯氧基 哌啶-1-基
    131 4-氟苯基 3-氰基苯氧基 哌啶-1-基
    132 4-氟苯基 2-三氟甲基苯氧基 哌啶-1-基
    133 4-氟苯基 4-三氟甲基苯氧基 哌啶-1-基
    134 4-氟苯基 2-甲基苯氧基 哌啶-1-基
    135 4-氟苯基 4-甲基苯氧基 哌啶-1-基
    136 4-氟苯基 2，4-二甲基苯氧基 哌啶-1-基
    137 4-氟苯基 3-N-乙酰氨基苯氧基 哌啶-1-基
    138 4-氟苯基 2-甲氧基苯氧基 哌啶-1-基
    139 4-氟苯基 4-甲氧基苯氧基 哌啶-1-基
    140 4-氟苯基 3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基 哌啶-1-基
    141 4-氟苯基 苯氧基 哌嗪-1-基
    142 4-氟苯基 2-氟代苯氧基 哌嗪-1-基
    143 4-氟苯基 3-氟代苯氧基 哌嗪-1-基
    144 4-氟苯基 4-氟代苯氧基 哌嗪-1-基
    145 4-氟苯基 2，6-二氟代苯氧基 哌嗪-1-基
    146 4-氟苯基 2-氰基苯氧基 哌嗪-1-基
    147 4-氟苯基 3-氰基苯氧基 哌嗪-1-基
    148 4-氟苯基 2-三氟甲基苯氧基 哌嗪-1-基
    149 4-氟苯基 4-三氟甲基苯氧基 哌嗪-1-基
    150 4-氟苯基 2-甲基苯氧基 哌嗪-1-基
    151 4-氟苯基 4-甲基苯氧基 哌嗪-1-基
    152 4-氟苯基 2，4-二甲基苯氧基 哌嗪-1-基
    153 4-氟苯基 3-N-乙酰氨基苯氧基 哌嗪-1-基
    154 4-氟苯基 2-甲氧基苯氧基 哌嗪-1-基
    155 4-氟苯基 4-甲氧基苯氧基 哌嗪-1-基
    156 4-氟苯基 3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基 哌嗪-1-基
    157 4-氟苯基 苯氧基 吡咯烷-1-基
    158 4-氟苯基 2-氟代苯氧基 吡咯烷-1-基
    159 4-氟苯基 3-氟代苯氧基 吡咯烷-1-基
    160 4-氟苯基 4-氟代苯氧基 吡咯烷-1-基
    161 4-氟苯基 2，6-二氟代苯氧基 吡咯烷-1-基
    162 4-氟苯基 2-氰基苯氧基 吡咯烷-1-基
    163 4-氟苯基 3-氰基苯氧基 吡咯烷-1-基
    164 4-氟苯基 2-三氟甲基苯氧基 吡咯烷-1-基
    165 4-氟苯基 4-三氟甲基苯氧基 吡咯烷-1-基
    166 4-氟苯基 2-甲基苯氧基 吡咯烷-1-基
    167 4-氟苯基 4-甲基苯氧基 吡咯烷-1-基
    167 4-氟苯基 2，4-二甲基苯氧基 吡咯烷-1-基
    169 4-氟苯基 3-N-乙酰氨基苯氧基 吡咯烷-1-基
    170 4-氟苯基 2-甲氧基苯氧基 吡咯烷-1-基
    171 4-氟苯基 4-甲氧基苯氧基 吡咯烷-1-基
    172 4-氟苯基 3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基 吡咯烷-1-基
如下是制备属于依照本发明的类别II第一方面的化合物的方案。第一阶段包括利用类别III中间体以在分子中引入R1单元(在本实施例中是4-氟苯基)。酮中间体如化合物11可被用于下一序列以在吡唑并[1，2-a]吡唑-1-酮环系的6位引入选定的氨基单元。
类别III中间体的一般方案
试剂和条件：(a)NaH，DMF，室温，12小时。
试剂和条件：(b)SOCl2，MeOH，0℃至室温，18小时
试剂和条件：(c)NaOH，CH2Cl2/水，室温，18小时。
试剂和条件：(d)O3，CH2Cl2，DMS；-78℃至室温，18小时。
实施例5
2-[2-(4-氟苯基)乙酰]-4-氧代-吡唑烷-1-羧酸苄基酯(11)
4-亚甲基吡唑烷-1，2-二羧酸1-苄基酯、2-叔丁基酯(8)的制备：向NaH(3.81g，95.4mmol)的DMF(80mL)悬浮液中滴加N-苄氧羰基-N’-叔丁氧羰基-肼(12.1g，45.4mmol)的DMF(20mL)溶液。将反应混合物搅拌约20分钟，并滴加3-氯-2-氯甲基-丙烯(5.8mL，50mmol)，并在室温下搅拌反应物，且直至TLC显示反应结束，大约12小时。反应溶液在乙酸乙酯和水之间分配，水层再用溶剂萃取几次。干燥合并的有机层、过滤并浓缩，得澄清油目标产物，其无需进一步纯化就可使用。
4-亚甲基-吡唑烷-1-羧酸1-苄基酯(9)的制备：在0℃下，向粗4-亚甲基吡唑烷-1，2-二羧酸1-苄基酯2-叔丁基酯8(30g)的甲醇(300mL)溶液中滴加亚硫酰氯。反应物被温热至室温，并继续搅拌18小时。将反应物在真空下浓缩得到黄色油，其静置后结晶得到23g(97％收率)的盐酸盐形式的目标产物。
2-[2-(4-氟苯基)乙酰]-4-亚甲基-吡唑烷-1-羧酸苄基酯(10)的制 备：将氢氧化钠(0.12g，3mmol)在快速搅拌下溶于1∶2的水/二氯甲烷溶液(30mL)，随后在室温下加入4-亚甲基-吡唑烷-1-羧酸1-苄基酯9(0.62g，2.8mmol)。加入(4-氟苯基)乙酰氯(0.39mL，4.2mmol)，并且将反应物搅拌18小时，然后反应混合物用水(10mL)稀释并使其分层。水层用二氯甲烷萃取，合并有机层，干燥并过滤。真空浓缩得到粗产品，其用二氧化硅(1∶3乙酸乙酯/己烷)纯化得0.54g(62％收率)目标产物。
2-[2-(4-氟苯基)乙酰]-4-氧代-吡唑烷-1-羧酸苄基酯的制备(11)：在-78℃下，将臭氧鼓泡引入到2-[2-(4-氟苯基)-乙酰]-4-亚甲基-吡唑烷-1-羧酸苄基酯10(0.28g，0.8mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中，直到溶液呈蓝色。移去臭氧源，并加入二甲基亚砜(0.23mL)，且将反应溶液温热至室温，并搅拌18小时。真空下除去溶剂，且所得油用二氧化硅(1∶3乙酸乙酯/己烷)纯化，得0.15g(53％收率)澄清油状目标产物。
类别III合成中间体，例如化合物11，可被用作模板以引入所需的6位氨基部分，如下边的实施例所概述的。
类别IV中间体一般方案：
将6-氨基单元引入至包括类别II类似物的第一方面的化合物的骨架中。
试剂和条件：(e)Na(OAc)3BH，HOAc，THF；室温，12小时。
试剂和条件：(f)H2；Pd/C，MeOH。
实施例6
2-(4-氟苯基)-1-(4-吗啉-4-基-吡唑烷-1-基)-乙烯酮(13)
2-[2-(4-氟苯基)乙酰]-4-吗啉-4-基-吡唑烷-1-羧酸苄基酯(12)的制 备：在室温下，向2-[2-(4-氟苯基)乙酰]-4-氧代-吡唑烷-1-羧酸苄基酯11(0.14g，0.4mmol)和吗啉(0.038mL，0.43mmol)的THF溶液中加入Na(OAc)3BH(0.125g，0.6mmol)和HOAc(0.022mL，0.4mmol)。将溶液搅拌12小时，然后在乙醚和NaHCO3之间分配。水层用醚萃取数次，并且合并有机层，干燥并在真空下浓缩得澄清油状物，将其再次溶解于醚，并加入一当量的盐酸乙醚，于是得白色固态物。过滤收集固体，且分离得100mg(60％收率)盐酸盐形式的目标产物。
2-(4-氟苯基)-1-(4-吗啉-4-基-吡唑烷-1-基)-乙烯酮(13)的制备：将2-[2-(4-氟苯基)乙酰]-4-吗啉-4-基-吡唑烷-1-羧酸苄基酯盐酸盐12(100mg，0.2mmol)溶于甲醇，并加入Pd/C(5mg)。然后，将溶液在Parr氢化装置中氢化3天，然后过滤除去催化剂，且滤液在真空下浓缩，得55mg(81％收率)棕褐色固体的目标产物。
一旦所选的6-氨基单元位于在2-R1-取代的-吡唑并[1，2-a]吡唑-1-酮骨架中的位置上，包括所选的R单元的最终类似物的片断可利用会聚合成步骤被组装。这一步骤利用具有下式的类别V中间体化合物：
Figure C0382185000431
由此将期望的-OR3单元引入至骨架中，所述类别V中间体可依照本发明如下方案中概述的步骤而制备。
类别V中间体的一般方案
Figure C0382185000432
试剂和条件：(a)SOCl2，MeOH；室温，12小时。
Figure C0382185000433
试剂和条件：(b)Oxone，MeOH/THF/H2O；室温，12小时。
Figure C0382185000441
试剂和条件：(c)苯酚，NaH，THF；室温，12小时。
Figure C0382185000442
试剂和条件：(d)NaOH MeOH/H2O；室温，1.5小时。
Figure C0382185000443
试剂和条件：(e)草酰氯，CH2Cl2/DMF；室温，2小时。
实施例7
2-苯氧基-嘧啶-4-碳酰氯(18)
2-甲硫基-嘧啶-4-羧酸甲酯(14)的制备：向2-甲硫基-嘧啶-4-羧酸(15g，88mmol)的甲醇(200mL)悬浮液中滴加亚硫酰氯(25mL)。将溶液温热至室温并搅拌12小时。然后在真空下浓缩溶液，且剩下的黄色固体可被二氯甲烷溶解并再浓缩，得19g(97％收率)盐酸盐形式的白色固体目标产物。
2-甲磺酰-嘧啶-4-羧酸甲酯(15)的制备：在0℃下，将Oxonne(211.7g，344mmol)水溶液(1L)滴加入2-甲硫基-嘧啶-4-羧酸甲酯14(19g，86.1mmol)的1∶1的甲醇/THF(1L)溶液中。将反应液温热至室温，并搅拌1.5小时。所得悬浮液在二氯甲烷和水之间分配。加入NaOH使水相呈碱性，并用溶剂再萃取。干燥合并的有机层，过滤并在真空下浓缩，得18.4g黄色油状目标产物。
2-苯氧基-嘧啶-4-羧酸甲酯(16)的制备：在室温下，将NaH(3.5g 60％悬浮液，87.4mmol)加入到苯酚(8.23g，87.4mmol)的THF(100mL)溶液中。将2-甲磺酰-嘧啶-4-羧酸甲酯15(6.3g，29.1mmol)溶于THF(60mL)中，并滴加至苯酚溶液中。将反应物搅拌12小时，然后通过加入饱和NH4Cl水溶液而终止反应。水相用二氯甲烷萃取，对合并的有机层进行干燥，过滤，并在真空下浓缩得粗油状物，将其用二氧化硅(乙酸乙酯/己烷2∶3)纯化，得1.72g(25％收率)的白色固体目标产物。
2-苯氧基-嘧啶-4-羧酸(17)的制备：在室温下，向2-苯氧基-嘧啶-4-羧酸甲酯16(1.72g，74.8mmol)的甲醇(50mL)溶液中加入50％NaOH溶液(10mL)。搅拌1.5小时后，在真空下除去溶剂，且剩余水相用乙酸乙酯萃取。然后，小心地用浓HCl酸化水相，于是形成的白色固体用乙酸乙酯萃取两次。合并有机层，干燥并在真空下浓缩，得0.95g(60％收率)白色固体目标产物。
2-苯氧基-嘧啶-4-碳酰氯(18)的制备：向包含几滴DMF的2-苯氧基-嘧啶-4-羧酸17(0.19g，0.89mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入草酰氯(0.1mL)。将溶液在室温下搅拌2小时并在真空下浓缩，得目标产物，其无需进一步纯化就可使用。
制备包括依照本发明的类别II类似物的第一方面的化合物的最后顺序可通过本发明如下概述的步骤完成。这一步骤包括会聚步骤，其中第一部分包括选定的R1单元和6位氨基单元如中间体13，而第二部分包括已经被引入嘧啶环的最终R单元，例如中间体18。
Figure C0382185000451
试剂和条件：(g)NaOH：CH2Cl2/水，室温，12小时。
试剂和条件：(h)NaH，DMF；0℃，2小时。
实施例8
2-(4-氟苯基)-6-吗啉-4-基-3-(2-苯氧基-嘧啶-4-基)-6，7-二氢-5H- 吡唑并[1，2-a]吡唑-1-酮(20)
2-(4-氟苯基)-1-[4-吗啉-4-基-2-(2-苯氧基-嘧啶-4-羰基)吡唑烷- 1-基]乙烯酮(19)的制备：在室温下，将2-苯氧基嘧啶-4-碳酰氯18(0.07g，0.28mmol)的二氯甲烷(1.5mL)溶液滴加入包含NaOH(0.0112g，0.28mmol)的2-(4-氟苯基)-1-(4-吗啉-4-基-吡唑烷-1-基)乙烯酮13(0.06g，0.18mmol)的2∶5水/CH2Cl2溶液(7mL)中。将溶液搅拌18小时，并用附加的2∶5水/CH2Cl2稀释。分层，且水相用附加的二氯甲烷萃取。合并有机层，干燥，过滤并在真空下浓缩，得褐色固体，其通过制备性HPLC纯化，得0.021g(23％收率)油状固体的目标产物。
2-(4-氟苯基)-6-吗啉-4-基-3-(2-苯氧基-嘧啶-4-基)-6，7-二氢-5H- 吡唑并[1，2-a]吡唑-1-酮(20)的制备：在0℃下，向2-(4-氟苯基)-1-[4-吗啉-4-基-2-(2-苯氧基-嘧啶-4-羰基)吡唑烷-1-基]乙烯酮19(0.2g，0.4mmol)的DMF(10mL)溶液中加入NaH(0.024g，0.6mmol)，并将所得溶液搅拌2小时。真空下除去溶剂，将残余物溶于二氯甲烷，并用水萃取，干燥，并再浓缩，得37mg(20％收率)黄色固体目标产物。
来自类别II第一方面的下列化合物可通过本发明上述步骤制备。
2-(4-氟苯基)-6-吗啉-4-基-3-[2-(4-氟苯氧基)-嘧啶-4-基]-6，7-二氢-5H-吡唑并[1，2-a]吡唑-1-酮：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.61(s，4H)，2.58(s，4H)，3.70-3.99(m，4H)，4.23-4.25(m，1H)，6.94(d，1H，J＝5.1Hz)，7.10(t，2H，J＝8.7Hz)，7.26-7.41(m，6H)，8.50(d，1H，J＝5.1Hz)。ESI+MS：m/z(相对强度)491.9(100，M++H)。分析：C26H23F2N5O3 0.5H2O的计算值：C，62.39；H，4.83；N，13.99。检测值：C，62.02；H，4.38；N，13.62。
类别II类似物的第二方面涉及具有下式的化合物：
Figure C0382185000471
其中R是上式中所示的氨基单元。表IV的类似物包括具有下式-NHC(HR5b)R6的R单元，其中R4a是氢，且R1、R5a、R6、R9a和R9b如本发明所述。
表IV
  编号  R1  R5b  R6  R9a  R9b
  173  4-氟苯基  H  苯基  H  H
  174  4-氟苯基  H  4-氟苯基  H  H
  175  4-氟苯基  H  2-氨基苯基  H  H
  176  4-氟苯基  H  2-甲基苯基  H  H
  177  4-氟苯基  H  4-甲基苯基  H  H
  178  4-氟苯基  H  4-甲氧苯基  H  H
  179  4-氟苯基  H  4-(丙磺酰基)苯基  H  H
  180  4-氟苯基  H  3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基  H  H
  181 4-氟苯基 H 吡啶-2-基 H H
  182 4-氟苯基 H 吡啶-3-基 H H
  183 4-氟苯基 甲基 苯基 H H
  184 4-氟苯基 甲基 4-氟苯基 H H
  185 4-氟苯基 甲基 2-氨基苯基 H H
  186 4-氟苯基 甲基 2-甲基苯基 H H
  187 4-氟苯基 甲基 4-甲基苯基 H H
  188 4-氟苯基 甲基 4-甲氧苯基 H H
  189 4-氟苯基 甲基 4-(丙磺酰基)苯基 H H
  190 4-氟苯基 甲基 3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基 H H
  191 4-氟苯基 甲基 吡啶-2-基 H H
  192 4-氟苯基 甲基 吡啶-3-基 H H
  193 4-氟苯基 H 苯基 甲基 甲基
  194 4-氟苯基 H 4-氟苯基 甲基 甲基
  195 4-氟苯基 H 2-氨基苯基 甲基 甲基
  196 4-氟苯基 H 2-甲基苯基 甲基 甲基
  197 4-氟苯基 H 4-甲基苯基 甲基 甲基
  198 4-氟苯基 H 4-甲氧苯基 甲基 甲基
  199 4-氟苯基 H 4-(丙磺酰基)苯基 甲基 甲基
  200 4-氟苯基 H 3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基 甲基 甲基
  201 4-氟苯基 H 吡啶-2-基 甲基 甲基
  202 4-氟苯基 H 吡啶-3-基 甲基 甲基
  203 4-氟苯基 甲基 苯基 甲基 甲基
  204 4-氟苯基 甲基 4-氟苯基 甲基 甲基
  205 4-氟苯基 甲基 2-氨基苯基 甲基 甲基
  206 4-氟苯基 甲基 2-甲基苯基 甲基 甲基
  207 4-氟苯基 甲基 4-甲基苯基 甲基 甲基
  208 4-氟苯基 甲基 4-甲氧苯基 甲基 甲基
  209 4-氟苯基 甲基 4-(丙磺酰基)苯基 甲基 甲基
  210 4-氟苯基 甲基 3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基 甲基 甲基
  211 4-氟苯基 甲基 吡啶-2-基 甲基 甲基
  212 4-氟苯基 甲基 吡啶-3-基 甲基 甲基
  213 4-氟苯基 -CO2CH3 苯基 H H
  214 4-氟苯基 -CO2CH3 4-氟苯基 H H
  215 4-氟苯基 -CO2CH3 2-氨基苯基 H H
  216 4-氟苯基 -CO2CH3 2-甲基苯基 H H
  217 4-氟苯基 -CO2CH3 4-甲基苯基 H H
  218 4-氟苯基 -CO2CH3 4-甲氧苯基 H H
  219 4-氟苯基 -CO2CH3 4-(丙磺酰基)苯基 H H
  220 4-氟苯基 -CO2CH3 3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基 H H
  221 4-氟苯基 -CO2CH3 吡啶-2-基 H H
  222 4-氟苯基 -CO2CH3 吡啶-3-基 H H
  223 4-氟苯基 -CO2CH3 苯基 甲基 甲基
  224 4-氟苯基 -CO2CH3 4-氟苯基 甲基 甲基
  225 4-氟苯基 -CO2CH3 2-氨基苯基 甲基 甲基
  226 4-氟苯基 -CO2CH3 2-甲基苯基 甲基 甲基
  227 4-氟苯基 -CO2CH3 4-甲基苯基 甲基 甲基
  228 4-氟苯基 -CO2CH3 4-甲氧苯基 甲基 甲基
  229 4-氟苯基 -CO2CH3 4-(丙磺酰基)苯基 甲基 甲基
  230 4-氟苯基 -CO2CH3  3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基 甲基 甲基
  231 4-氟苯基 -CO2CH3 吡啶-2-基 甲基 甲基
  232 4-氟苯基 -CO2CH3 吡啶-3-基 甲基 甲基
包括类别II类似物的第二方面的化合物，其中R是氨基单元，可通过本发明如下概述的方案进行制备，其起始于普通中间体11。对于如下实施例，R9a和R9b分别为甲基，且R是(S)-(1-苯基)乙基氨基。
Figure C0382185000501
试剂和条件：(a)Na(OAc)3BH，HOAc，THF；室温，12小时。
Figure C0382185000502
试剂和条件：(b)H2；Pd/C，MeOH。
试剂和条件：(c)NaOH：CH2Cl2/水，室温，12小时。
试剂和条件：(d)NaH，DMF；0℃至室温，2小时。
试剂和条件：(e)Oxone，MeOH/THF/H2O；室温，12小时。
Figure C0382185000512
试剂和条件：(f)甲苯，140℃，12小时。
实施例9
6-二甲基氨基-2-(4-氟苯基)-3-[2-(1-苯乙基氨基)嘧啶-4-基]-6，7- 二氢-5H-吡唑并[1，2-a]吡唑-1-酮(26)
4-二甲基氨基-2-[2-(4-氟苯基)乙酰]-吡唑烷-1-羧酸苄基酯(21)的 制备：在室温下，向2-[2-(4-氟苯基)乙酰]-4-氧代-吡唑烷-1-羧酸苄基酯11(3.6g，10mmol)和二甲胺(10mL 2M溶液，20mmol)的THF溶液中加入Na(OAc)3BH(3.1g，15mmol)和HOAc(0.6g，10mmol)。将溶液搅拌12小时，然后在乙醚和NaHCO3之间分配。水层用醚萃取数次，且合并有机层，干燥并在真空下浓缩得澄清油状物，将其再次溶解于醚，并加入一当量的盐酸乙醚，于是得白色固态物。该固体通过过滤收集，得盐酸盐形式的目标产物。
1-(4-二甲基氨基-吡唑烷-1-基)-2-(4-氟苯基)-乙烯酮(22)的制备：将4-二甲基氨基-2-[2-(4-氟苯基)乙酰]-吡唑烷-1-羧酸苄基酯盐酸盐21(4.22g，10mmol)溶于甲醇中，并加入Pd/C(100mg)。然后，将溶液在Parr氢化装置中氢化18小时，然后过滤除去催化剂，并将滤液在真空下浓缩，得目标产物。
1-[4-二甲基氨基-2-(2-甲硫基-嘧啶-4-羰基)-吡唑烷-1-基]-2-(4- 氟苯基)-乙烯酮(2 3)的制备：向1-(4-二甲基氨基-吡唑烷-1-基)-2-(4-氟苯基)-乙烯酮22(2.5g，10mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入2-甲磺酰-嘧啶-4-碳酰氯(3.7g，20mmol)，随后滴加1.0N氢氧化钠水溶液(35mL)。将混合物在室温下剧烈搅拌12小时。反应物用二氯甲烷(100mL)稀释，并用水(100mL)洗涤。水层用二氯甲烷(100mL)反萃取。合并的有机层用碳酸氢钠饱和水溶液(100mL)和盐水(100mL)洗涤，干燥，过滤并在真空下浓缩。所得粗物质用二氧化硅(1∶1己烷/乙酸乙酯至100％乙酸乙酯)纯化，得目标产物。
6-二甲基氨基-2-(4-氟苯基)-3-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-6，7-二氢- 5H-吡唑并[1，2-a]吡唑-1-酮(24)的制备：将1-[4-二甲基氨基-2-(2-甲硫基-嘧啶-4-羰基)-吡唑烷-1-基]-2-(4-氟苯基)-乙烯酮23(4.0g，10mmol)溶于THF(75mL)中。然后，在-30℃下，通过插管将溶液滴加于NaH(0.440g 60％矿物油分散体，11mmol)的悬浮液。将反应物在3小时内逐渐升温至0℃。用NH4Cl(饱和水溶液)(15mL)终止反应。在室温下搅拌混合物，然后在真空下浓缩。残余物用四氢呋喃(250mL)稀释，通过硅藻土过滤混合物。在真空下浓缩滤液，得油状物。粗产物用二氧化硅(100％乙酸乙酯至5％、10％、20％甲醇/乙酸乙酯)纯化，得目标产物。
6-二甲基氨基-2-(4-氟苯基)-3-(2-甲磺酰-嘧啶-4-基)-6，7-二氢- 5H-吡唑并[1，2-a]吡唑-1-酮(25)的制备：向6-二甲基氨基-2-(4-氟苯基)-3-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[1，2-a]吡唑-1-酮24(3.9g，10mmol)的THF∶甲醇(150mL 1∶1混合物)溶液中滴加Oxone(过一硫酸钾)(24.3g，39.5mmol)的水溶液(100mL)。将反应物在室温下搅拌1小时，用NaHCO3水溶液稀释，并用乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，干燥，并在真空下干燥，得粗目标产物，其无需进一步纯化就可使用。
6-二甲基氨基-2-(4-氟苯基)-3-[2-(1-(S)-苯乙基氨基)-嘧啶-4- 基]-6，7-二氢-5H-吡唑并[1，2-a]吡唑-1-酮(26)的制备：将如上文所述制备的粗6-二甲基氨基-2-(4-氟代苯基)-3-(2-甲磺酰-嘧啶-4-基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[1，2-a]吡唑-1-酮25(4.2g，10mmol)和(S)-(-)-α-甲基-苄胺(45.2mL，351mmol)的溶液溶于甲苯(100mL)中。将所得混合物在140℃加热12小时，冷却至室温，并在真空下除去溶剂。所得残余物用二氧化硅(1∶1 EtOAc/己烷)纯化得目标产物。
依照本发明，类别III的炎性细胞因子释放抑制化合物具有下式的一般骨架：
Figure C0382185000531
其第一方面涉及具有下式的醚类似物：
其中R和R1单元在本发明如下的表IV中被定义。
表IV
  编号 R1 R
  233 4-氟苯基 苯氧基
  234 4-氟苯基 2-氟代苯氧基
  235 4-氟苯基 3-氟代苯氧基
  236 4-氟苯基 4-氟代苯氧基
  237 4-氟苯基 2，6-二氟代苯氧基
  238 4-氟苯基 2-氰基苯氧基
  239  4-氟苯基  3-氰基苯氧基
  240  4-氟苯基  2-三氟甲基苯氧基
  241  4-氟苯基  4-三氟甲基苯氧基
  242  4-氟苯基  2-甲基苯氧基
  243  4-氟苯基  4-甲基苯氧基
  244  4-氟苯基  2，4-二甲基苯氧基
  245  4-氟苯基  3-N-乙酰氨基苯氧基
  246  4-氟苯基  2-甲氧基苯氧基
  247  4-氟苯基  4-甲氧基苯氧基
  248  4-氟苯基  3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基
  249  3-氟苯基  苯氧基
  250  3-氟苯基  2-氟代苯氧基
  251  3-氟苯基  3-氟代苯氧基
  252  3-氟苯基  4-氟代苯氧基
  253  3-氟苯基  2，6-二氟代苯氧基
  254  3-氟苯基  2-氰基苯氧基
  255  3-氟苯基  3-氰基苯氧基
  256  3-氟苯基  2-三氟甲基苯氧基
  257  3-氟苯基  4-三氟甲基苯氧基
  258  3-氟苯基  2-甲基苯氧基
  259  3-氟苯基  4-甲基苯氧基
  260  3-氟苯基  2，4-二甲基苯氧基
  261  3-氟苯基  3-N-乙酰氨基苯氧基
  262  3-氟苯基  2-甲氧基苯氧基
  263  3-氟苯基  4-甲氧基苯氧基
  264  3-氟苯基  3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基
  265  3-三氟甲基苯基  苯氧基
  266  3-三氟甲基苯基  2-氟代苯氧基
 267  3-三氟甲基苯基  3-氟代苯氧基
 268  3-三氟甲基苯基  4-氟代苯氧基
 269  3-三氟甲基苯基  2，6-二氟代苯氧基
 270  3-三氟甲基苯基  2-氰基苯氧基
 271  3-三氟甲基苯基  3-氰基苯氧基
 272  3-三氟甲基苯基  2-三氟甲基苯氧基
 273  3-三氟甲基苯基  4-三氟甲基苯氧基
 274  3-三氟甲基苯基  2-甲基苯氧基
 275  3-三氟甲基苯基  4-甲基苯氧基
 276  3-三氟甲基苯基  2，4-二甲基苯氧基
 277  3-三氟甲基苯基  3-N-乙酰氨基苯氧基
 278  3-三氟甲基苯基  2-甲氧基苯氧基
 279  3-三氟甲基苯基  4-甲氧基苯氧基
 280  3-三氟甲基苯基  3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基
包括类别III化合物的第一方面的化合物可通过如下概述的方案进行制备，其利用中间体8作为方便的原料。
试剂和条件：(a)O3，CH2Cl2，THF；-78℃，20分钟，室温，12小时。
试剂和条件：(b)BH3：DMS，THF；-78℃，40分钟。
试剂和条件：(c)(CH3)3CCOCl，吡啶，DMAP；室温，12小时。
试剂和条件：(d)SOCl2，MeOH；0℃至室温，12小时。
Figure C0382185000563
试剂和条件：(e)Et3N，0℃；RCO2H，室温；EDCI，CH2Cl2；0℃至室温，12小时。
Figure C0382185000564
试剂和条件：(f)H2：Pd/C，MeOH；室温，6小时。
Figure C0382185000565
试剂和条件：(g)NaOH：CH2Cl2/水，室温，12小时。
Figure C0382185000571
试剂和条件：(h)NaH，DMF；0℃至室温，3小时。
Figure C0382185000572
试剂和条件：(i)Oxone，MeOH/THF/H2O；室温，12小时。
Figure C0382185000573
试剂和条件：(j)苯酚，碱，0℃至室温，1小时。
实施例10
2-(4-氟苯基)-6-羟基-3-(2-苯氧基嘧啶-4-基)-6，7-二氢-5H-吡唑并 [1，2-a]吡唑-1-酮(36)
4-氧代-吡唑烷-1，2-二羧酸1-苄基酯2-叔丁基酯(27)的制备：将4-亚甲基-吡唑烷-1，2-二羧酸1-苄基酯2-叔丁基酯8(23.9g，75.1mmol)溶于二氯甲烷(200mL)中。将溶液冷却至-78℃，并用氧气净化5分钟。将臭氧通过溶液，直至溶液呈深蓝色(大约20分钟)。溶液用氧气和氩气净化，然后加入40ml二甲基硫醚。移去冷浴，并使溶液在室温下搅拌12小时。然后在真空下浓缩反应溶液，且所得油状物用二氧化硅(3∶1至2∶1的己烷/乙酸乙酯)纯化，得13.5g(56％收率)粘稠的澄清油状目标产物。
4-羟基吡唑烷-1，2-二羧酸1-苄基酯2-叔丁基酯(28)的制备：将4-氧代-吡唑烷-1，2-二羧酸1-苄基酯2-叔丁基酯27(5.0g，15.6mmol)溶于四氢呋喃(150mL)，并将溶液冷却至-78℃。用注射器滴加5.0M硼烷-二甲基硫醚络合物的醚溶液(6.24mL，31.2mmol)。40分钟后，在-78℃下，通过缓慢加入饱和氯化铵水溶液(20mL)而终止反应。移除冷浴，且在剧烈搅拌下将混合物温热至室温。在真空下除去溶剂，且残余物用二氯甲烷稀释(200mL)。混合物用水(150mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(150mL)、水和盐水洗涤。合并的水层用二氯甲烷(200mL)、水(150mL)、NaCl(饱和溶液)(200mL)萃取，然后用硫酸钠干燥，过滤，在真空下浓缩，得4.66g(93％收率)澄清的粘稠油状的目标产物。
4-(2，2-二甲基丙酰氧基)吡唑烷-1，2-二羧酸1-苄基酯2-叔丁基酯 (29)的制备：将4-羟基吡唑烷-1，2-二羧酸1-苄基酯2-叔丁基酯28(1.42mg，4.40mmol)溶于吡啶(22mL)中。加入4-二甲基氨基-吡啶(10mg)，随后加入三甲基乙酰氯(1.63mL，13.2mmol)。将反应物在室温下搅拌12小时。然后在真空下浓缩混浊的反应混合物，得白色残余物。将二氯甲烷(75mL)加入残余物，且混合物用1.0N盐酸水溶液(75mL)洗涤。水层用二氯甲烷(75mL)萃取，合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液(75mL)、水(75mL)、盐水(75mL)洗涤，然后干燥，过滤并在真空下浓缩，得粗产物。粗产物用二氧化硅(4∶1至1∶1己烷/乙酸乙酯)纯化，得1.76g(98％收率)澄清的粘稠油状的目标产物。
4-(2，2-二甲基丙酰氧基)吡唑烷-1-羧酸1-苄基酯(30)的制备：将4-(2，2-二甲基丙酰氧基)吡唑烷-1，2-二羧酸1-苄基酯2-叔丁基酯29(1.76g，4.33mmol)溶于甲醇(40mL)，并将溶液冷却至0℃。滴加亚硫酰氯(3.16mL，43.3mmol)，并将反应物温热至室温，且继续搅拌12小时。在真空下浓缩反应溶液，得1.45g(98％收率)盐酸盐形式的灰白色固体目标产物。
2-[2-(4-氟苯基)乙酰]-4-(2，2-二甲基丙酰氧基)-吡唑烷-1-羧酸1- 苄基酯(31)的制备：将4-(2，2-二甲基丙酰氧基)-吡唑烷-1-羧酸1-苄基酯30(1.45g，4.23mmol)溶于二氯甲烷(21mL)。将溶液冷却至0℃，并用注射器滴加三乙基胺(1.30mL，9.31mmol)。移除冷浴，并将反应物升温至室温，并继续搅拌20分钟。加入4-氟苯基乙酸(848mg，5.50mmol)。搅拌5分钟后，将反应混合物用插管转移至1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐的二氯甲烷(21mL)溶液，将溶液温度保持在0℃。搅拌反应物，并在12小时内逐渐温热至室温。反应物用5％Na2CO3水溶液(2×50mL)洗涤。合并的水层用二氯甲烷(50mL)萃取数次，且合并的有机相用盐水洗涤，干燥，过滤并在真空下浓缩。粗产物用二氧化硅(2∶1至1∶1己烷/乙酸乙酯)纯化，得1.71g(91％收率)白色固体目标产物。
2，2-二甲基-丙酸1-[2-(4-氟苯基)乙酰]-吡唑烷-4-基酯(32)的制 备：将2-[2-(4-氟苯基)乙酰]-4-(2，2-二甲基丙酰氧基)-吡唑烷-1-羧酸1-苄基酯31(1.71g，3.86mmol)溶于甲醇(40mL)。烧瓶用氮气冲洗，并装入10％的钯碳(300mg)。在1个大气压的氢气下，在室温下将反应烧瓶剧烈搅拌6小时。烧瓶用氮气冲洗，且反应混合物通过硅藻土填料过滤，用乙酸乙酯(100mL)漂洗。滤液在真空下浓缩，得1.18g(98％收率)褐色固体目标产物。
2，2-二甲基-丙酸1-[2-(4-氟苯基)乙酰]-2-(甲硫基-嘧啶-4-羰基)- 吡唑烷-4-基酯(33)的制备：向2，2-二甲基-丙酸1-[2-(4-氟苯基)乙酰]-吡唑烷-4-基酯32(427mg，1.79mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入2-甲磺酰-嘧啶-4-碳酰氯(676mg，3.58mmol)，随后滴加1.0N氢氧化钠水溶液(6mL)。将混合物在室温下剧烈搅拌12小时。反应物用二氯甲烷(25mL)稀释，并用水(25mL)洗涤。水层用二氯甲烷(25mL)反萃取。合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(25mL)和盐水(25mL)洗涤，干燥，过滤，并在真空下浓缩。所得粗物质用二氧化硅(1∶1己烷/乙酸乙酯至100％乙酸乙酯)纯化，得464mg(96.6％收率)的棕色粘稠油状目标产物。
2，2-二甲基-丙酸6-(4-氟苯基)-7-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-5-氧代- 2，3-二氢-1H，5H-吡唑并[1，2-a]吡唑-2-基酯(34)的制备：将2，2-二甲基-丙酸1-[2-(4-氟苯基)乙酰]-2-(甲硫基-嘧啶-4-羰基)-吡唑烷-4-基酯33(300mg，0.651mmol)溶于THF(6mL)。然后，在-30℃下，将该溶液用插管滴加于NaH(29mg60％矿物油分散体，0.716mmol)悬浮液中。将反应物在3小时内逐渐升温至0℃。用NH4Cl(饱和水溶液)(1mL)终止反应。在室温下搅拌混合物，然后在真空下浓缩。残余物用四氢呋喃(50mL)稀释，并通过硅藻土过滤混合物。在真空下浓缩滤液，得橙色油状物。粗产物用二氧化硅(100％乙酸乙酯至5％、10％、20％甲醇/乙酸乙酯)纯化，得87mg(30％收率)黄色固体目标产物。
2，2-二甲基-丙酸6-(4-氟苯基)-7-(2-甲磺酰-嘧啶-4-基)-5-氧代- 2，3-二氢-1H，5H-吡唑并[1，2-a]吡唑-2-基酯(35)的制备：将2，2-二甲基-丙酸6-(4-氟苯基)-7-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-5-氧代-2，3-二氢-1H，5H-吡唑并[1，2-a]吡唑-2-基酯34(96mg，0.217mmol)溶于氯仿(2mL)。将溶液冷却至0℃，然后将3-氯过苯甲酸(117mg，约77％纯度，0.521mmol)的氯仿(3mL)溶液滴加于黄色悬浮液。在0℃下将反应物搅拌3小时，然后在室温下搅拌12小时。黄色反应溶液用NaHSO3(饱和水溶液)(2×15mL)洗涤。分层，且水层用氯仿(2×15mL)萃取。合并的有机层用NaHCO3(饱和水溶液)(20mL)洗涤，干燥，过滤，并在真空下浓缩，得50mg(48％收率)黄色油状目标产物。
2-(4-氟苯基)-6-羟基-3-(2-苯氧基嘧啶-4-基)-6，7-二氢-5H-吡唑并 [1，2-a]吡唑-1-酮(36)的制备：在0℃下，将2，2-二甲基-丙酸6-(4-氟苯基)-7-(2-甲磺酰-嘧啶-4-基)-5-氧代-2，3-二氢-1H，5H-吡唑并[1，2-a]吡唑-2-基酯35(50mg，0.105mmol)的THF(1mL)溶液用插管缓慢滴加于苯酚钠的THF(1mL)溶液中。移除冷却浴，并在室温下将反应物搅拌1小时。用NH4Cl(饱和水溶液)(500μL)终止反应。在真空下浓缩反应混合物，且残余物用乙酸乙酯(15mL)稀释溶解。溶液用水(20mL)和5％Na2CO3(20mL)水溶液洗涤。合并的水层用乙酸乙酯(25mL)和盐水(20mL)洗涤，干燥，过滤，并在真空下浓缩。粗物质用二氧化硅(100％乙酸乙酯至5％、10％、20％甲醇/乙酸乙酯)纯化，得9mg(21％收率)黄色固体目标产物。1H NMR(300MHz，CDCl3)8.43(d，J＝5.2Hz，1H)，7.46(t，J＝7.8Hz，2H)，7.31-7.27(m，3H)，7.19(d，J＝8.2Hz，2H)，7.03(t，J＝8.6Hz，2H)，6.80(d，J＝5.2Hz，1H)，5.41(br s，1H)，4.82(m，1H)，4.23(d，J＝12.4Hz，1H)，3.95-3.85(m，2H)，3.76(dd，J＝12.4，4.4Hz，1H)；C22H18FN4O3(MH+)的HRMS m/z计算值为405.1363，检测值为405.1365。
该步骤可被用于制备第一方面的类别III类似物，其中R8是C1-C4烷基。通过下列步骤将中间体28转变为类别IV中间体如甲氧基类似物37，这使得配制人员可制备类别III的6-烷氧基环类似物。
试剂和条件：CH3I，Ag2O；DMF；避光，室温，12小时。
实施例11
4-甲氧基吡唑烷-1，2-二羧酸1-苄基酯2-叔丁基酯(37)的制备：将4-甲氧基吡唑烷-1，2-二羧酸1-苄基酯2-叔丁酯28(2.55g，7.91mmol)溶于二甲基甲酰胺(40mL)。加入甲基碘(1.97mL，31.6mmol)，随后加入氧化银(3.67g，15.8mmol)。用箔盖上烧瓶，并在避光情况下搅拌12小时。将反应混合物倒入醚(150mL)中。在室温下剧烈搅拌混合物并通过硅藻土填料过滤。滤液用水(2×150mL)和盐水(150mL)洗涤，干燥，过滤，并在真空下浓缩，得2.58g(97％收率)黄色澄清油状目标产物。
类别III类似物的第二方面涉及具有在包括羰基单元的吡唑并[1，2-a]吡唑-1-酮环系的6位上具有R2取代基的骨架，所述羰基单元选自-(CH2)jCO2R10、-(CH2)jOCO2R10、-(CH2)jCON(R10)2和-(CH2)jOCON(R10)2，其中R10与本文上述定义相同。依照类别III的第二方面，类似物的非限制性实施例具有下式：
表VII举例说明了本发明的这一方面，其中两个R10单元共同形成环。
表VII
 编号  R1  R3  R10环
 281  4-氟苯基  苯基  吗啉-1-基
 282  4-氟苯基  4-氟苯基  吗啉-1-基
 283  4-氟苯基  2-氨基苯基  吗啉-1-基
 284  4-氟苯基  2-甲基苯基  吗啉-1-基
 285  4-氟苯基  4-甲基苯基  吗啉-1-基
 286  4-氟苯基  4-甲氧基苯基  吗啉-1-基
 287  4-氟苯基  4-(丙磺酰基)苯基  吗啉-1-基
 288  4-氟苯基  3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基  吗啉-1-基
 289  4-氟苯基  吡啶-2-基  吗啉-1-基
 290  4-氟苯基  吡啶-3-基  吗啉-1-基
 291  4-氟苯基  苯基  哌啶-1-基
 292  4-氟苯基  4-氟苯基  哌啶-1-基
 293  4-氟苯基  2-氨基苯基  哌啶-1-基
 294  4-氟苯基  2-甲基苯基  哌啶-1-基
 295  4-氟苯基  4-甲基苯基  哌啶-1-基
 296  4-氟苯基  4-甲氧基苯基  哌啶-1-基
 297  4-氟苯基  4-(丙磺酰基)苯基  哌啶-1-基
 298  4-氟苯基  3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基  哌啶-1-基
 299  4-氟苯基  吡啶-2-基  哌啶-1-基
 300  4-氟苯基  吡啶-3-基  哌啶-1-基
 301  4-氟苯基  苯基  哌嗪-1-基
 302  4-氟苯基  4-氟苯基  哌嗪-1-基
 303  4-氟苯基  2-氨基苯基  哌嗪-1-基
 304  4-氟苯基  2-甲基苯基  哌嗪-1-基
 305  4-氟苯基  4-甲基苯基  哌嗪-1-基
 306  4-氟苯基  4-甲氧基苯基  哌嗪-1-基
 307  4-氟苯基  4-(丙磺酰基)苯基  哌嗪-1-基
 308  4-氟苯基  3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基  哌嗪-1-基
 309  4-氟苯基  吡啶-2-基  哌嗪-1-基
 310  4-氟苯基  吡啶-3-基  哌嗪-1-基
如上文所述，用于制备包括在类别III第一方面的化合物的步骤包括最后的步骤，其中O-保护单元，尤其是-C(O)C(CH3)3，在相同的步骤中被除去，该步骤将-OR3单元加入骨架中，例如将35转化为36。如下述步骤，第二方面的类似物被用于制备类似物，其中6位上的R2单元之一是如本发明所述的类别III的第二方面的羰基单元。
如下方案以本发明上述制备的中间体11开始。
Figure C0382185000631
试剂和条件：(a)BH3：DMS，THF；-78℃，1小时。
试剂和条件：(b)氯甲酸对硝基苯酯，CH2Cl2，吡啶，0℃下1小时，室温下12小时。
试剂和条件：(c)吗啉，CH2Cl2，室温，1.5小时。
Figure C0382185000643
试剂和条件：(d)H2，Pd/C；MeOH，室温，2.5小时。
试剂和条件：(e)1N NaOH，CH2Cl2。
Figure C0382185000651
试剂和条件：(b)NaH.THF，DMF：-10℃下1小时，0℃下2小时。
实施例12
吗啉-4-羧酸6-(4-氟苯基)-5-氧代-7-(2-苯氧基嘧啶-4-基)-2，3-二 氢-1H，5H-吡唑并[1，2-a]吡唑-2-基酯(43)
2-[2-(4-氟苯基)乙酰]-4-羟基-吡唑烷-1-羧酸苄基酯(38)的制备：将2-[2-(4-氟苯基)乙酰]-4-氧代-吡唑烷-1-羧酸苄基酯11(1.0g，2.81mmol)溶于THF(30mL)中，并将溶液冷却至-78℃。滴加5.0M硼烷-二甲基硫醚络合物的醚溶液(1.2mL，5.61mmol)。在-78℃，经1小时后，通过缓慢加入NH4Cl(饱和水溶液)(10mL)而终止反应。然后移去冷却浴，并剧烈搅拌混合物，同时温热至室温。在真空下除去THF，且残余物用水(50mL)稀释。混合物用乙酸乙酯(2×100mL)萃取，干燥，过滤并在真空下浓缩，得黄色油状物，其用二氧化硅(1∶1至1∶2己烷/乙酸乙酯至100％乙酸乙酯)纯化，得731mg(73％收率)澄清的粘稠的油状物。
2-[2-(4-氟苯基)乙酰]-4-(4-硝基-苯氧基羰基氧基)-吡唑烷-1-羧酸 苄基酯(39)的制备：将2-[2-(4-氟苯基)乙酰]-4-羟基-吡唑烷-1-羧酸苄基酯38(366mg，1.02mmol)溶于二氯甲烷(10mL)。将溶液冷却至0℃，加入一份氯甲酸对硝基苯酯(411mg，2.04mmol)。在0℃搅拌溶液，加入吡啶(198μL，2.45mmol)。在0℃继续搅拌1小时，随后在室温下搅拌12小时。用水(40mL)稀释反应物，并用二氯甲烷(40mL)萃取。有机层用0.5N NaOH(2×40mL)洗涤。合并的水层用二氯甲烷(30mL)反萃取。合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，干燥，过滤并在真空下浓缩。粗物质用二氧化硅(3∶1至2∶1至1∶1己烷/乙酸乙酯)纯化，得462mg(86％收率)白色泡沫目标产物。
吗啉-4-羧酸1-苯氧基羰基-2-[2-(4-氟苯基)乙酰]-吡唑烷-4-基酯 (40)的制备：将2-[2-(4-氟苯基)乙酰]-4-(4-硝基-苯氧基羰基氧基)-吡唑烷-1-羧酸苄基酯39(462mg，0.882mmol)溶于二氯甲烷(9mL)。加入吗啉(770μL，8.82mmol)，于是反应物立刻变为浅黄色。在室温下，搅拌约1.5小时后，用二氯甲烷(20mL)稀释反应物，并用5％Na2CO3溶液(2×20mL)洗涤。合并的水层用二氯甲烷(20mL)萃取，合并有机层，并用水、盐水洗涤，然后干燥。真空下除去溶剂，得414mg澄清油目标产物。
吗啉-4-羧酸1-[2-(4-氟苯基)乙酰]-吡唑烷-4-基酯(41)的制备：将吗啉-4-羧酸1-苯氧基羰基-2-[2-(4-氟苯基)乙酰]-吡唑烷-4-基酯40(512mg，1.09mmol)溶于甲醇(10mL)，并用氮气冲洗烧瓶，然后装入10％的钯碳(103mg)。剧烈搅拌反应混合物，并在1大气压和室温下氢化2.5小时。通过硅藻土填料过滤反应混合物，用乙酸乙酯(100mL)漂洗，并在真空下浓缩，得354mg白色粉末目标产物。
吗啉-4-羧酸1-[2-(4-氟苯基)乙酰]-2-(2-苯氧基嘧啶-4-羰基)-吡 唑烷-4-基酯(42)的制备：将吗啉-4-羧酸1-[2-(4-氟苯基)乙酰]-吡唑烷-4-基酯41(354mg，1.05mmol)和2-苯氧基嘧啶-4-碳酰氯18(345mg，1.47mmol)溶于二氯甲烷(2mL)。室温下，在剧烈搅拌下滴加1.0NNaOH(3mL)。反应继续进行12小时，然后加入附加的酰基氯18，并继续搅拌3小时。再加入酰基氯18(83mg)，并再继续搅拌12小时。然后，用二氯甲烷(50mL)稀释反应物，并用水(50mL)洗涤。合并的有机相用NaHCO3(饱和的)(50mL)和盐水(50mL)洗涤，干燥，过滤并浓缩，得棕色油状物。粗物质用二氧化硅(100％乙酸乙酯至5％甲醇/乙酸乙酯)纯化，得348mg(61％收率)粘稠油目标产物。
吗啉-4-羧酸6-(4-氟苯基)-5-氧代-7-(2-苯氧基嘧啶-4-基)-2，3-二 氢-1H，5H-吡唑并[1，2-a]吡唑-2-基酯(4 3)的制备：将吗啉-4-羧酸1-[2-(4-氟苯基)乙酰]-2-(2-苯氧基嘧啶-4-羰基)-吡唑烷-4-基酯42(154mg，0.287mmol)的二甲基甲酰胺(3mL)溶液滴加至-10℃的氢化钠(16.4mg 60％矿物油分散体，0.410mmol)的四氢呋喃(3mL)悬浮液中。在-10℃反应1小时后，将反应在0℃温热2小时。然后，通过缓慢加入饱和NH4Cl(400μL)溶液而终止橙色溶液。移除冷却浴，并将溶液温热至室温。反应混合物在真空下浓缩，且所得残余物溶于THF(25mL)，并通过硅藻土填料过滤。滤液在真空下浓缩，且残余物通过制备性HPLC纯化，得47mg(32％收率)黄色固体目标产物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.46(d，J＝4.9Hz，1H)，7.47-7.18(m，9H)，7.08(t，J＝8.7Hz，2H)，6.89(d，J＝4.9Hz，1H)，5.66(m，1H)，4.16(m，2H)，4.02(d，J＝12.9Hz，1H)，3.87(dd，J＝12.9，5.1Hz，1H)，3.79-3.30(m，8H)；C27H25FN5O5(MH+)的HRMS m/z计算值为518.1840；检测值为518.1815。
类别III类似物的第三方面涉及具有下式的氨基类似物：
Figure C0382185000671
其中R单元是具有下式-NH[CHR5b]R6的胺，并且R1、R5b、R6和R8描述于本文下表VIII中。
表VIII
编号 R1 R5b R6 R8
311 4-氟苯基 H 苯基 甲基
312 4-氟苯基 H 4-氟苯基 甲基
313 4-氟苯基 H 2-氨基苯基 甲基
314 4-氟苯基 H 2-甲基苯基 甲基
315 4-氟苯基 H 4-甲基苯基 甲基
316 4-氟苯基 H 4-甲氧基苯基 甲基
317 4-氟苯基 H 4-(丙磺酰基)苯基 甲基
318 4-氟苯基 H 3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基 甲基
319 4-氟苯基 H 吡啶-2-基 甲基
320 4-氟苯基 H 吡啶-3-基 甲基
321 4-氟苯基 H H 甲基
322 4-氟苯基 H 甲基 甲基
323 4-氟苯基 H 乙基 甲基
324 4-氟苯基 H 乙烯基 甲基
325 4-氟苯基 H 环丙基 甲基
326 4-氟苯基 H 环己基 甲基
327 4-氟苯基 H 甲氧基甲基 甲基
328 4-氟苯基 H 甲氧基乙基 甲基
329 4-氟苯基 H 1-羟基-1-甲基乙基 甲基
330 4-氟苯基 H -CO2H 甲基
331 4-氟苯基 甲基 苯基 甲基
332 4-氟苯基 甲基 4-氟苯基 甲基
333 4-氟苯基 甲基 2-氨基苯基 甲基
334 4-氟苯基 甲基 2-甲基苯基 甲基
335 4-氟苯基 甲基 4-甲基苯基 甲基
336 4-氟苯基 甲基 4-甲氧基苯基 甲基
337 4-氟苯基 甲基 4-(丙磺酰基)苯基 甲基
338 4-氟苯基 甲基 3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基 甲基
339 4-氟苯基 甲基 吡啶-2-基 甲基
340 4-氟苯基 甲基 吡啶-3-基 甲基
341 4-氟苯基 甲基 H 甲基
342 4-氟苯基 甲基 甲基 甲基
343 4-氟苯基 甲基 乙基 甲基
344 4-氟苯基 甲基 乙烯基 甲基
345 4-氟苯基 甲基 环丙基 甲基
346 4-氟苯基 甲基 环己基 甲基
347 4-氟苯基 甲基 甲氧基甲基 甲基
348 4-氟苯基 甲基 甲氧基乙基 甲基
349 4-氟苯基 甲基 1-羟基-1-甲基乙基 甲基
350 4-氟苯基 甲基 -CO2H 甲基
包括本发明的类别III第三方面的类似物可使用本发明下面概述的步骤制备，其以中间体28开始。
试剂和条件：(a)CH3I，Ag2O，DMF，避光，室温，12小时。
试剂和条件：(b)SOCl2，MeOH；0℃至室温，12小时。
试剂和条件：(c)RCOCl，NaOH；室温，6小时。
Figure C0382185000694
试剂和条件：(6)H2：Pd/C，MeOH；室温，3小时。
试剂和条件：(e)NaOH：CH2Cl2/水，室温，4小时。
Figure C0382185000702
试剂和条件：(h)NaH，DMF；0℃至室温，2小时。
Figure C0382185000703
试剂和条件：(g)间氯过苯甲酸；CH2Cl2；室温，30分钟。
试剂和条件：(h)甲苯：120℃，2小时。
实施例13
2-(4-氟苯基)-6-甲氧基-3-[2-(2-(S)-甲氧基-1-甲基乙基氨基)-嘧 啶-4-基]-6，7-二氢-5H-吡唑并[1，2-a]吡唑-1-酮(51)
2-[2-(4-氟苯基)乙酰]-4-甲氧基-吡唑烷-1-羧酸苄基酯(44)的制 备：将2-[2-(4-氟苯基)乙酰]-4-羟基-吡唑烷-1-羧酸苄基酯28(2.55g，7.91mmol)溶于二甲基甲酰胺(40mL)。加入甲基碘(1.97mL，31.6mmol)，随后加入氧化银(3.67g，15.8mmol)。用箔盖上烧瓶，在避光下搅拌过夜。将反应混合物倒入醚(150mL)中。在室温下剧烈搅拌混合物并通过硅藻土填料过滤。滤液用水(2×150mL)和盐水(150mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩，得2.58g(97％收率)黄色澄清油目标产物。
2-[2-(4-氟苯基)乙酰]-4-(4-甲氧基)-吡唑烷-1-羧酸苄基酯(45)的 制备：将2-[2-(4-氟苯基)乙酰]-4-甲氧基-吡唑烷-1-羧酸苄基酯44(2.57g，7.64mmol)溶于甲醇(75mL)中，并将溶液冷却至0℃。滴加亚硫酰氯(5.58mL，76.4mmol)，并将反应物温热至室温，过夜。在真空下浓缩反应溶液，得2.07g(99％收率)灰白色固体盐酸盐形式的目标产物。
2-[2-(4-氟苯基)乙酰]-4-甲氧基-吡唑烷-1-羧酸苄基酯(46)的制 备：将2-[2-(4-氟苯基)乙酰]-4-(4-甲氧基)-吡唑烷-1-羧酸苄基酯45(8.81g，32.3mmol)溶于二氯甲烷(150mL)。加入4-氟苯基乙酰氯(5.31g，38.8mmol)，随后加入0.5N氢氧化钠水溶液(150mL)。将混合物在室温下剧烈搅拌6小时。用二氯甲烷(200mL)稀释反应物，并用水(200mL)洗涤。水层用二氯甲烷(2×200mL)萃取。合并的有机层用5％碳酸钠水溶液(250mL)和盐水(250mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩，得12.0g粘稠褐色油目标产物。
2-(4-氟苯基)-1-(4-甲氧基-吡唑烷-1-基)-乙烯酮(47)的制备：将2-[2-(4-氟苯基)乙酰]-4-甲氧基-吡唑烷-1-羧酸苄基酯46(12.0g，32.2mmol)溶于甲醇(300mL)。用氮气冲洗烧瓶，并加入10％的钯碳(1.2g)。将反应混合物在室温和1大气压的氢气下剧烈搅拌3小时。烧瓶用氮气冲洗，且反应混合物通过硅藻土填料过滤，用乙酸乙酯(100mL)漂洗。滤液在真空下浓缩，得7.67g粘稠的澄清油目标产物。
2-(4-氟苯基)-1-[4-甲氧基-2-(2-甲硫基-嘧啶-4-羰基)吡唑烷-1- 基]-乙烯酮(48)的制备：将2-(4-氟苯基)-1-(4-甲氧基-吡唑烷-1-基)-乙烯酮47(7.67g，32.2mmol)和2-甲磺酰-嘧啶-4-碳酰氯(9.11g，48.3mmol)溶于二氯甲烷(150mL)。通过加料漏斗均匀地加入0.5N氢氧化钠水溶液(150mL)，并将混合物在室温下剧烈搅拌4小时。用5％碳酸钠水溶液(1L)稀释反应物。用二氯甲烷(6×200mL)萃取混合物。用硫酸镁干燥合并的有机层，过滤并浓缩，得红色油。粗物质用二氧化硅(1∶1至1∶3己烷/乙酸乙酯至100％乙酸乙酯)纯化，得10.3g棕色粘稠油目标产物。
2-(4-氟苯基)-6-甲氧基-3-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-6，7-二氢-5H-吡 唑并[1，2-a]吡唑-1-酮(49)的制备：将2-(4-氟苯基)-1-[4-甲氧基-2-(2-甲硫基-嘧啶-4-羰基)吡唑烷-1-基]-乙烯酮48(2.04g，5.22mmol)的1∶1二甲基甲酰胺/四氢呋喃(30mL)溶液滴加至0℃下的氢化钠(230mg 60％矿物油分散体，5.75mmol)的二甲基甲酰胺(60mL)悬浮液中。在0℃下反应2小时后，通过缓慢加入饱和氯化铵水溶液(5mL)而终止亮红色溶液。移除冷却浴，并将溶液温热至室温。在真空下浓缩反应混合物，且所得残余物用乙酸乙酯(175mL)稀释。用饱和氯化铵水溶液(150mL)洗涤混合物。水层用乙酸乙酯(4×75mL)萃取。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并在真空下浓缩。粗物质用硅胶(100％乙酸乙酯至5％、10％、20％甲醇/乙酸乙酯)纯化，得1.1g(57％收率)橙色油目标产物。
2-(4-氟苯基)-6-甲氧基-3-(2-甲磺酰-嘧啶-4-基)-6，7-二氢-5H-吡 唑并[1，2-a]吡唑-1-酮(50)的制备：将2-(4-氟苯基)-6-甲氧基-3-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[1，2-a]吡唑-1-酮49(1.10g，2.95mmol)用二氯甲烷(60mL)稀释。将3-氯过苯甲酸(662mg，约77％纯度，2.95mmol)一次加入到黄色悬浮液中。20分钟后，加入附加的3-氯过苯甲酸(240mg，1.07mmol)。10分钟后，将澄清的黄色反应溶液倒入10％亚硫酸氢钠水溶液(60mL)中。分层，且水层用二氯甲烷(2×50mL)萃取。合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(2×50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩，得948mg相应的黄色固体亚砜和砜的混合物。该混合物用于下一步。
2-(4-氟苯基)-6-甲氧基-3-[2-(2-(S)-甲氧基-1-甲基乙基氨基)-嘧 啶-4-基]-6，7-二氢-5H-吡唑并[1，2-a]吡唑-1-酮(51)的制备：将2-(4-氟苯基)-6-甲氧基-3-(2-甲磺酰-嘧啶-4-基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[1，2-a]吡唑-1-酮掺加剂50(948mg，2.44mmol)和(S)-2-氨基-1-甲氧基丙烷(652mg，7.32mmol)用甲苯(16mL)稀释。将混合物在120℃加热2小时。将橙色溶液冷却至室温，然后真空下浓缩，得橙色残余物。粗产物用二氧化硅(5％至10％甲醇/二氯甲烷)纯化，得550mg荧光黄固体目标产物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.16(d，J＝5.1Hz，1H)，7.40(dd，J＝8.8，5.5Hz，2H)，7.03(t，J＝8.8Hz，2H)，6.39(d，J＝5.1Hz，1H)，5.39(br d，J＝8.0Hz，1H)，4.57(m，1H)，4.30-4.02(m，5H)，3.45(d，J＝4.6Hz，2H)，3.42(s，3H)，3.39(s，3H)，1.28(d，J＝6.6Hz，3H)；C21H25FN5O3(MH+)的HRMS m/z计算值为414.1941，检测值为414.1945。
利用中间体10，其包括6-亚甲基单元，使用本文上述的相同步骤可 制得如下类似物：
2-(4-氟苯基)-6-亚甲基-3-[2-(2-(S)-苯基-1-甲基乙基氨基)-嘧啶-4-基]-6，7-二氢-5H-吡唑并[1，2-a]吡唑-1-酮52；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.60(d，3H，J＝6.9Hz)，4.52(dd，2H，J＝15.9，24Hz)，5.08-5.15(m，2H)，5.26(s，1H)，6.03(s，1H)，6.38(d，1H，J＝5.1Hz)，7.00-7.05(m，2H)，7.22-7.42(m，8H)，8.16(d，1H，J＝5.1Hz)。HRMS：C25H22FN5O的精确质量：428.1887(M++H)，检测值：428.1871。
依照本发明如下的方案，中间体10也可在标准条件下被氧化，使用OsO4得到中间体53：
Figure C0382185000741
其可被用于制备如下化合物：
2-(4-氟苯基)-6-羟基-6-羟基甲基-3-(2-苯氧基嘧啶-4-基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[1，2-a]吡唑-1-酮54；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ3.41-3.52(m，2H)，3.72-3.86(m，3H)，3.94(d，1H，J＝11.1Hz)，5.23(t，1H，J＝5.7Hz)，5.71(s，1H)，7.06(d，1H，J＝4.8Hz)，7.18-7.34(m，5H)，7.40-7.50(m，4H)，8.69(d，1H，J＝4.8Hz)。ESI-MS：m/z(相对强度)435.32(100，M++H)C23H19FN4O40.5H2O的分析计算值：C，62.30；H，4.55；N，12.63。检测值：C，62.33；H，4.13；N，12.41。
本发明的其它化合物可通过本发明上面公开的步骤或其修改后的步骤 而制备，其包括如下化合物：
2-(3-三氟甲基苯基)-3-(2-苯氧基-嘧啶-4-基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[1，2-a]吡唑-1-酮；
2-(4-氟苯基)-3-(2-(6-氨基嘧啶-4-基氧基)嘧啶-4-基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[1，2-a]吡唑-1-酮；
2-(4-氟苯基)-3-[2-(3-氟代苯氧基)嘧啶-4-基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[1，2-a]吡唑-1-酮；
2-(4-氟苯基)-3-[2-(2，4-二甲基苯氧基)嘧啶-4-基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[1，2-a]吡唑-1-酮；
2-(2，4-二氟苯基)-3-(2-苯氧基-嘧啶-4-基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[1，2-a]吡唑-1-酮；
2-(4-氟苯基)-3-[2-(4-氯代苯氧基)嘧啶-4-基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[1，2-a]吡唑-1-酮；
2-(4-氟苯基)-3-{2-[1-(R，S)-(4-氟苯基)乙基氨基]嘧啶-4-基}-6，7-二氢-5H-吡唑并[1，2-a]吡唑-1-酮；
2-{4-[2-(4-氟苯基)-3-氧代-6，7-二氢-3H，5H-吡唑并[1，2-a]吡唑-1-基]-嘧啶-2-基氨基}-丙酸；
2-{4-[2-(4-氟苯基)-3-氧代-6，7-二氢-3H，5H-吡唑并[1，2-a]吡唑-1-]-嘧啶-2-基氨基}-N，N-二甲基丙酰胺；
2-(4-氟苯基)-3-(2-([1，3，4]噻二唑-2-基氨基)嘧啶-4-基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[1，2-a]吡唑-1-酮；
2-(4-氟苯基)-3-{2-[(吡啶-2-基甲基)氨基]嘧啶-4-基]-6，7-二氢-5H-吡唑并[1，2-a]吡唑-1-酮；
2-(4-氟苯基)-3-[(2-甲氧基丙基氨基)嘧啶-4-基]-6，7-二氢-5H-吡唑并[1，2-a]吡唑-1-酮；
2-(4-氟苯基)-3-{2-[(呋喃-2-基甲基)氨基]嘧啶-4-基]-6，7-二氢-5H-吡唑并[1，2-a]吡唑-1-酮；
2-(4-氟苯基)-3-{2-[(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)氨基]嘧啶-4-基]-6，7-二氢-5H-吡唑并[1，2-a]吡唑-1-酮；
2-(4-氟苯基)-3-{2-[(1-(丙烷-1-磺酰基)哌啶-4-基氨基]嘧啶-4-基]-6，7-二氢-5H-吡唑并[1，2-a]吡唑-1-酮；和
2-(4-氟苯基)-3-{2-(4-甲氧基苄基氨基)氨基]嘧啶-4-基]-6，7-二氢-5H-吡唑并[1，2-a]吡唑-1-酮。
依照本发明，类别IV的炎性细胞因子释放抑制化合物具有下式-般骨架：
其第一方面涉及具有R1和R4b单元的化合物，其中R1和R4b单元在下文表IX中定义。
表IX
 编号  R1  R4
 351  4-氟苯基  苯基
 352  4-氟苯基  2-氟苯基
 353  4-氟苯基  3-氟苯基
 354  4-氟苯基  4-氟苯基
 355  4-氟苯基  2-氯苯基
 356  4-氟苯基  3-氯苯基
 357  4-氟苯基  4-氯苯基
 358  4-氟苯基  2，4-二氟苯基
 359  4-氟苯基  2，6-二氟苯基
 360  4-氟苯基  3，5-二氟苯基
 361  4-氟苯基  2，4，6-三氟苯基
 362  4-氟苯基  2，4-二氯苯基
 363  4-氟苯基  2，6-二氯苯基
 364  4-氟苯基  3，5-二氯苯基
 365  4-氟苯基  2，4，6-三氯苯基
 366  4-氟苯基  亚萘-1-基
 367  4-氟苯基  亚萘-2-基
 368  4-氟苯基  2-氨基苯基
 369  4-氟苯基  3-氨基苯基
 370  4-氟苯基  4-氨基苯基
 371  4-氟苯基  2-氰基苯基
 372  4-氟苯基  3-氰基苯基
 373  4-氟苯基  4-氰基苯基
 374  4-氟苯基  2-甲基苯基
 375  4-氟苯基  3-甲基苯基
 376  4-氟苯基  4-甲基苯基
 377  4-氟苯基  2-甲氧苯基
 378  4-氟苯基  3-甲氧苯基
 379  4-氟苯基  4-甲氧基苯基
 380  4-氟苯基  2-甲氧基苯氧基
 381  4-氟苯基  4-甲氧基苯氧基
 382  4-氟苯基  2-(N-酰氨基)苯基
 383  4-氟苯基  3-(N-酰氨基)苯基
 384  4-氟苯基  4-(N-酰氨基)苯基
 385  4-氟苯基  4-(甲磺酰基)苯基
 386  4-氟苯基  4-(乙磺酰基)苯基
 387  4-氟苯基  4-(丙磺酰基)苯基
 388  4-氟苯基  2-三氟甲基苯基
 389  4-氟苯基  3-三氟甲基苯基
 390  4-氟苯基  4-三氟甲基苯基
 391  4-氟苯基  3，5-二(三氟甲基)苯基
 392  4-氟苯基  3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基
 393  3-三氟甲基苯基  苯基
 394  3-三氟甲基苯基  2-氟苯基
 395  3-三氟甲基苯基  3-氟苯基
 396  3-三氟甲基苯基  4-氟苯基
 397  3-三氟甲基苯基  2-氯苯基
 398  3-三氟甲基苯基  3-氯苯基
 399  3-三氟甲基苯基  4-氯苯基
 400  3-三氟甲基苯基  2，4-二氟苯基
 401  3-三氟甲基苯基  2，6-二氟苯基
 402  3-三氟甲基苯基  3，5-二氟苯基
 403  3-三氟甲基苯基  2，4，6-三氟苯基
 404  3-三氟甲基苯基  2，4-二氯苯基
 405  3-三氟甲基苯基  2，6-二氟苯基
 406  3-三氟甲基苯基  3，5-二氯苯基
 407  3-三氟甲基苯基  2，4，6-三氯苯基
 408  3-三氟甲基苯基  亚萘-1-基
 409  3-三氟甲基苯基  亚萘-2-基
 410  3-三氟甲基苯基  2-氨基苯基
 411  3-三氟甲基苯基  3-氨基苯基
 412  3-三氟甲基苯基  4-氨基苯基
 413  3-三氟甲基苯基  2-氰基苯基
 414  3-三氟甲基苯基  3-氰基苯基
 415  3-三氟甲基苯基  4-氰基苯基
 416  3-三氟甲基苯基  2-甲基苯基
 417  3-三氟甲基苯基  3-甲基苯基
 418  3-三氟甲基苯基  4-甲基苯基
 419  3-三氟甲基苯基  2-甲氧苯基
 420  3-三氟甲基苯基  3-甲氧苯基
 421  3-三氟甲基苯基  4-甲氧基苯基
 422  3-三氟甲基苯基  2-甲氧基苯氧基
 423  3-三氟甲基苯基  4-甲氧基苯氧基
 424  3-三氟甲基苯基  2-(N-酰氨基)苯基
 425  3-三氟甲基苯基  3-(N-酰氨基)苯基
 426  3-三氟甲基苯基  4-(N-酰氨基)苯基
 427  3-三氟甲基苯基  4-(甲磺酰基)苯基
 428  3-三氟甲基苯基  4-(乙磺酰基)苯基
 429  3-三氟甲基苯基  4-(丙磺酰基)苯基
 430  3-三氟甲基苯基  2-三氟甲基苯基
 431  3-三氟甲基苯基  3-三氟甲基苯基
 432  3-三氟甲基苯基  4-三氟甲基苯基
 433  3-三氟甲基苯基  3，5-二(三氟甲基)苯基
 434  3-三氟甲基苯基  3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基
包括类别IV化合物的第一方面的化合物可通过如下概述的方案进行制备，其利用中间体5作为方便的原料。
试剂和条件：(a)苯胺，NaH，THF；回流1小时。
实施例14
2-(4-氟-苯基)-3-(2-苯基氨基-嘧啶-4-基)-6，7-二氢-5H-吡唑并 [1，2-a]吡唑-1-酮(2)
2-(4-氟-苯基)-3-(2-苯基氨基-嘧啶-4-基)-6，7-二氢-5H-吡唑并 [1，2-a]吡唑-1-酮(55)的制备：向苯胺(0.12mL，1.34mmol)的THF(4mL)溶液中加入NaH(0.07g，1.00mmol)。在室温下将该混合物搅拌5分钟后，将2-(4-氟苯基)-3-(2-甲磺酰-嘧啶-4-基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[1，2-a]吡唑-1-酮5(0.25g，0.67mmol)加入到反应混合物中。将该反应混合物加热回流，并搅拌1小时。用饱和NH4Cl水溶液稀释混合物，并用氯仿萃取两次。合并有机层，用MgSO4干燥，并在真空下浓缩以得到粗产物，粗产物用二氧化硅(5％MeOH/氯仿)纯化，得到0.05g(20％收率)黄色固体目标产物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.34(d，J＝5.1Hz，1H)，7.57(dd，J＝8.7，1.2Hz，2H)，7.47-7.29(m，4H)，7.16-7.05(m，3H)，6.62(d，J＝5.1Hz，1H)，4.11(t，J＝6.9Hz，2H)，4.06(t，J＝6.9Hz，2H)，2.70(dddd，J＝6.9，6.9，6.9，6.9Hz，2H)。ESI+MSm/z(相对强度)388.1(100，M++H)。分析：C22H18FN5O 0.5H2O的计算值：C，66.66；H，4.83；N，17.67。检测值：C，66.55；H，4.49；N，17.39。这一化合物对应表IX的类似物351。
来自类别IV第一方面的下列化合物可通过本发明的上述步骤制备。
3-[2-(2，6-二氟-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-2-(4-氟-苯基)-6，7-二氢- 5H-吡唑并[1，2-a]吡唑-1-酮：1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ9.36(s，NH)，8.38(d，J＝5.1Hz，1H)，7.40-7.33(m，3H)，7.21-7.11(m，4H)，6.58(d，J＝5.1Hz，1H)，3.90-3.82(m，4H)，2.55-2.51(m，2H)。ESI+MS m/z(相对强度)424.1(100，M++H)。分析：C22H16F3N5O0.5H2O的计算值：C，61.11；H，3.96；N，16.20。检测值：C，61.67；H，4.03；N，15.73。
3-[2-(2，6-二氯苯基氨基)-嘧啶-4-基]-2-(4-氟-苯基)-6，7-二氢- 5H-吡唑并[1，2-a]吡唑-1-酮：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.32(d，J＝5.1Hz，1H)，7.47(d，J＝8.1Hz，2H)，7.41(dd，J＝8.7，5.4Hz，2H)，7.29-7.25(m，1H)，7.08(t，J＝8.7Hz，2H)，6.93(bds，NH)，6.64(d，J＝5.1Hz，1H)，4.06(t，J＝6.9Hz，2H)，3.93(t，J＝6.9Hz，2H)，2.61(dddd，J＝6.9，6.9，6.9，6.9Hz，2H)。ESI+MS m/z(相对强度)433.1(100，M++H)。分析：C22H16FCl2N5O0.5H2O的计算值：C，56.79；H，3.68；N，15.05。检测值：C，56.50；H，3.63；N，14.59。
2-(4-氟-苯基)-3-[2-(吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-6，7-二氢-5H-吡 唑并[1，2-a]吡唑-1-酮：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.46(d，J＝5.1Hz，1H)，8.38-8.36(m，2H)，8.22(d，J＝8.7Hz，1H)，7.69(ddd，J＝9.0，7.5，1.8Hz，1H)，7.45(dd，J＝8.7，5.4Hz，2H)，7.07(dd，J＝8.7，8.7Hz，2H)，7.02-6.98(m，1H)，6.72(d，J＝5.1Hz，1H)，4.09(t，J＝6.9Hz，2H)，4.06(t，J＝6.9Hz，2H)，2.73(dddd，J＝6.9，6.9，6.9，6.9Hz，2H)。ESI+MS m/z(相对强度)389.1(70，M++H)。分析：C21H17FN6OH2O的计算值：C，62.06；H，4.71；N，20.68.。检测值：C，61.77；H，4.26；N，20.05。
其第二方面涉及具有R1和R4b单元的化合物，其中R1和R4b单元在下文表IX中定义。
表X
 编号  R1  R4
 435  4-氟苯基  吡啶-2-基
 436  4-氟苯基  吡啶-3-基
 437  4-氟苯基  吡啶-4-基
 438  4-氟苯基  嘧啶-2-基
 439  4-氟苯基  嘧啶-4-基
 440  4-氟苯基  嘧啶-5-基
 441  4-氟苯基  4，6-二氯嘧啶-5-基
 442  4-氟苯基  s-三嗪基
 443  3-三氟甲基苯基  吡啶-2-基
 444  3-三氟甲基苯基  吡啶-3-基
 445  3-三氟甲基苯基  吡啶-4-基
 446  3-三氟甲基苯基  嘧啶-2-基
 447  3-三氟甲基苯基  嘧啶-4-基
 448  3-三氟甲基苯基  嘧啶-5-基
 449  3-三氟甲基苯基  4，6-二氯嘧啶-5-基
 450  3-三氟甲基苯基  s-三嗪基
包括类别IV化合物第二方面的化合物可通过如下概述的方案进行制备，其利用中间体5作为方便的原料。
Figure C0382185000811
试剂和条件：(a)5-氨基-4，6-二氯嘧啶，NaH，THF；回流1小时。
实施例15
3-[2-(4，6-二氯-嘧啶-5-基氨基)-嘧啶-4-基]-2-(4-氟-苯基)-6，7- 二氢-5H-吡唑并[1，2-a]吡唑-1-酮(56)
3-[2-(4，6-二氯-嘧啶-5-基氨基)-嘧啶-4-基]-2-(4-氟苯基)-6，7-二 氢-5H-吡唑并[1，2-a]吡唑-1-酮的制备(56)：向5-氨基-4，6-二氯嘧啶(219mg，1.34mmol)的THF(4mL)溶液中加入NaH(0.07g，1.00mmol)。在室温下将该混合物搅拌5分钟后，将2-(4-氟苯基)-3-(2-甲磺酰-嘧啶-4-基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[1，2-a]吡唑-1-酮5(0.25g，0.67mmol)加入到反应混合物中。将该反应混合物加热回流，并搅拌1小时。用饱和NH4Cl水溶液稀释混合物，并用氯仿萃取两次。合并有机层，用MgSO4干燥，并在真空下浓缩以得到粗产物，粗产物用二氧化硅(5％MeOH/氯仿)纯化，得到黄色固体目标产物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.77(s，1H)，8.35(d，J＝5.1Hz，1H)，7.35(dd，J＝9.0，5.1Hz，1H)，7.10(dd，J＝8.7，8.7Hz，2H)，6.71(d，J＝5.1Hz，1H)，4.25(t，J＝6.9Hz，2H)，4.12(t，J＝6.9Hz，2H)，2.74(dddd，J＝6.9，6.9，6.9，6.9Hz，2H)。ESI+MS m/z(相对强度)458.1(100，M+％H)。这一化合物对应表X的类似物441。
本发明的类似物(化合物)被排列为几个类别，以辅助配制人员使用合理的合成策略来制备本发明未清楚示例的类似物。类别排列并非暗示本发明所述的任何物质的组合物的功效的提高或降低。
本发明如上所列出和描述的化合物已被发现于许多情况下，在低于1微摩尔(μM)的量上具有活性(在本发明如下所描述的基于细胞的检测中的IC50，或本发明参照的其它值)。
本发明的化合物能有效地阻止从细胞中产生炎性细胞因子，从而缓和、减轻、控制、减少、延缓或防止一种或多种疾病状态或综合症状，所述病状与一种或多种细胞因子的细胞外释放相关。炎性疾病状态包括那些与如下的非限制性实施例相关的病状：
i)白介素-1(IL-1)：被暗示是造成多种疾病状态，尤其是类风湿性关节炎、骨关节炎、以及与结缔组织退化相关的其它疾病状态的分子。
ii)环氧化酶-2(COX-2)：细胞因子释放抑制剂被认为是可诱导的COX-2表达的抑制剂，其已被发现由于细胞因子而增加。M.K.O’Banion等人，Proc.Natl.Acad.Sci.》U.S.A.，89，4888(1998)。
iii)肿瘤坏死因子-α(TNF-α)：这一促炎性细胞因子被认为是在许多疾病状态或综合症状中，尤其是类风湿性关节炎、骨关节炎、炎性肠疾病(IBS)、败血性休克、心肺功能紊乱、急性呼吸系统疾病和恶病质的重要媒介。
配制人员欲治疗的各种疾病状态或状况需要不同水平或含量的本发明所述的化合物以达到治疗水平。配制人员可通过本领域技术人员已知的任何测试方法来确定这个量。
本发明还涉及化合物的形式，其在正常人或高等哺乳动物的生理状态下可释放本发明所述的化合物。这方面的一个迭代包括本发明所述类似物的可药用的盐。配制人员，为了与递送模式、赋形剂等相容的目的，可选择本类似物的一种成盐形式而不选另一种，因为该化合物自身是能缓和本发明所述的疾病过程的活性物质种类。
与这个方面相关的是本发明类似物的“前药”形式的多种前体。希望将本发明的化合物配制化学物质，其自身对本发明所述的细胞因子活性没有作用，但当它们被递送至人或高等哺乳动物体内时，它们为本类似物的形式，能通过身体正常功能，尤其是存在于胃、血浆中的酶的催化而发生化学反应，所述化学反应可释放母体类似物。术语“前药”涉及这些物质种类，其在体内被转化为活性药物。
制剂
本发明也涉及包括依照本发明的炎性细胞因子释放抑制化合物的组合物或制剂。一般地，本发明的组合物包括：
a)有效量的一种或多种依照本发明的双环吡唑啉酮衍生物及其衍生物；其能有效地抑制炎性细胞因子的释放；和
b)一种或多种可药用的赋形剂。
对于本发明的目的，术语“赋形剂”和“载体”在遍及本发明的描述中可互换使用，并且所述术语在本文中是指“能用于实施配制安全有效的药物组合物的成分”。
配制人员将会理解，赋形剂主要用于递送安全、稳定和官能化的药物，它们不仅作为总递送赋形剂的一部分，也是用于使受体有效吸收活性成分的工具。赋形剂可以作为惰性填充剂而简单直接地发挥作用，或者如本发明使用的，赋形剂可以是部分的pH稳定系统或包衣，以保证成分安全地递送至胃。配制人员也可利用如下事实，即本发明的化合物具有改进的细胞效力、药动学性质以及改进的口服生物利用度。
本发明还涉及包括依照本发明的炎性细胞因子释放抑制化合物的前体或“前药”形式的组合物或制剂。通常，本发明的这些包括前体的组合物包括：
a)有效量的一种或多种依照本发明的双环吡唑啉酮衍生物，其在体内起作用以释放相应的类似物，该类似物可有效抑制炎性细胞因子的释放；和
b)一种或多种可药用的赋形剂。
使用方法
本发明还涉及用于控制一种或多种诱导炎症的细胞因子的量以及因此控制、调节或缓和被细胞外炎性细胞因子的量影响的疾病状态的方法，所述细胞因子尤其包括白介素-1(IL-1)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)和白介素-8(IL-8)。本方法包括给人或高等哺乳动物施用有效量的包括一种或多种依照本发明的炎性细胞因子抑制剂组合物的步骤。
因为本发明的炎性细胞因子抑制剂能以一定的方式递送以到达多于一个的控制位点，所以它们可以同时调节多于一种的疾病状态。通过控制或抑制炎性细胞因子抑制剂，从而调节过度的细胞因子活性而被影响的疾病的非限制性实施例包括骨关节炎、类风湿性关节炎、糖尿病、人类免疫缺陷病毒(HIV)感染。
方法
可对本发明的化合物进行功效评估，例如细胞因子抑制常数Ki的测量，可通过任何配制人员选用的方法获得IC50值。
合适的检测方法的非限制性实施例包括：
i)紫外-可见光基质酶检测，描述于L.Al Reiter的Int.J.Peptide Protein Res.，第43期，第87-96页(1994)。
ii)荧光基质酶检测，描述于Thornberry等人的Nature，第356期，第768-774页(1992)。
iii)PBMC细胞检测，描述于2001年3月20日公布的Batchelor等人的U.S.6,204,261B1。
上述所有文献均引入本文以供参考。
此外，肿瘤坏死因子、TNF-α的抑制可通过使用脂多糖(LPS)模拟人单核细胞(THP-1)来测量，其描述于：
i)K.M.Mohler等人，“Protection Against a Lethal Doseof Endotoxin by an Inhibitor of Tumour Necrosis  FactorProcessing”Nature，370，第218-220页(1994)。
ii)公布于2001年10月2日的Cirillo等人的U.S.6,297,381B1，该文献引入本发明以供参考，并在本发明如下的相关部分复述。
细胞因子产量的抑制可通过测量在脂多糖模拟THP细胞中的TNF-α的抑制而观察到。所有的细胞和试剂在RPMI1640中用苯酚红和L-谷酰氨稀释，补充以附加的L-谷氨酰胺(总量：4mM)、青霉素和链霉素(各50单位/mL)和胎牛血清(FBS3％)(GIBCO，最终的所有浓度)。检测在无菌条件下进行，只有测试化合物制剂是非无菌的。最初的原料溶液制备于DMSO，随后被稀释为RPMI 1640，其浓度比期望的最终检测浓度高2倍。将融合的THP.1细胞(2×106细胞/mL，最终浓度；American Type CultureCompany，Rockville，Md.)加入到包含125μL测试化合物(2倍浓度)的96孔聚丙烯圆底培养基板(Costar 3790；无菌)或DMSO赋形剂(对照物，空白物)中。DMSO浓度最终不应超过0.2％。细胞混合物在37℃，5％CO2中预培养30分钟，然后用脂多糖(LPS，最终浓度为1μg/mL；Sigma L-2630，得自大肠杆菌血清型0111.B4；在-80℃，以1mg/mL原料在内毒素筛选的稀释H2O赋形剂中储存)刺激。空白物(未刺激的)接受H2O赋形剂；最终培养体积是250μL。如上所述，继续培养(4小时)。通过将板在室温下，离心5分钟而结束检测，其中离心转速为1600rpm(4033g)；然后将上清液转移至干净的96孔板并在-80℃储存，直至用市售的ELISA套盒(Biosource#KHC3015，Camarillo，Ca.)来分析人的TNF-α。IC50的计算值就是导致最大TNF-α产量下降50％的测试化合物的浓度。
尽管说明和描述了本发明的具体实施方案，但对于本领域的技术人员显而易见的是，在不背离本发明的精神和保护范围的情况下可作出许多其它的变化和修改。因此有意识地在附加的权利要求书中包括本发明范围内的所有这些变化和修改。

Claims (16)

1.化合物，包括其所有对映体和非对映体形式及其可药用的盐，所述化合物
具有下式：
其中R1是
a)取代的或未取代的芳基；或
b)取代的或未取代的杂芳基；
每个R2单元独立地选自：
a)氢；
b)-(CH2)jO(CH2)nR8；
c)-(CH2)jNR9aR9b；
d)-(CH2)jCO2R10；
e)-(CH2)jOCO2R10；
f)-(CH2)jCON(R10)2；
g)-(CH2)jOCON(R10)2；
h)两个R2单元可共同形成羰基单元；
i)以及它们的混合物；
R8、R9a、R9b和R10各自独立地为氢、C1-C4烷基及其混合物；R9a
和R9b可共同形成包含3至7个原子的碳环或杂环；两个R10单元可
共同形成包含3至7个原子的碳环或杂环；j是0至5，n是0至5；
Z是O、S、NR11或NOR11；R11是氢或C1-C4烷基；
R4b是取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基。
2.如权利要求1所述的化合物，所述化合物具有下式：
Figure C038218500003C1
3.如权利要求2所述的化合物，其中R1是4-氟苯基、3-氟苯基、2，4-二氟苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、2，4-氯苯基或3-三氟苯基。
4.如权利要求3所述的化合物，其中R1是4-氟苯基。
5.如权利要求2所述的化合物，其中R4b选自以下芳基单元或卤代芳基单元：苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2，4-二氟苯基、2，6-二氟苯基、3，5-二氟苯基、2，4，6-三氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2，4-二氯苯基、2，6-二氯苯基、3，5-二氯苯基、2，4，6-三氯苯基、亚萘-1-基和亚萘-2-基。
6.如权利要求2所述的化合物，其中R4b选自以下取代的芳基单元：2-氨基苯基、3-氨基苯基、4-氨基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2，4-二甲基苯基、2-甲氧苯基、3-甲氧苯基、4-甲氧苯基、2-氰基苯基、3-氰基苯基和4-氰基苯基。
7.如权利要求2所述的化合物，其中R4b选自以下取代的芳基单元：4-(甲磺酰基)苯基、4-(乙磺酰基)苯基、4-(丙磺酰基)苯基、2-(N-酰氨基)苯基、3-(N-酰氨基)苯基、4-(N-酰氨基)苯基和3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基。
8.如权利要求2所述的化合物，其中R4b选自以下芳基单元：2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基和3，5-二(三氟甲基)苯基。
9.如权利要求2所述的化合物，其中R4b选自以下杂芳基或取代的杂芳基单元：吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基，嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、4，6-二氯嘧啶-5-基和s-三嗪基。
10.如权利要求4所述的化合物，其中所述芳基或取代的芳基单元是苯基或萘基。
11.如权利要求10所述的化合物，其中所述芳基或取代的芳基单元选自：苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2，6-二氟苯基、2，6-二氯苯基、3-氰基苯基、2，4-二甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-甲基苯基、4-甲氧苯基和3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基。
12.如权利要求10所述的化合物，其中所述杂芳基或取代的杂芳基单元是吡啶基、嘧啶基或三嗪基。
13.如权利要求12所述的化合物，其中所述杂芳基或取代的杂芳基单元选自吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基和4，6-二氯嘧啶-5-基。
14.如权利要求4所述的化合物，其中R4b是苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2，6-二氟苯基、2，6-二氯苯基、3-氰基苯基、2，4-二甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-甲基苯基、4-甲氧苯基、3-(N-酰氨基)苯基、4，6-二氯嘧啶-5-基和3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基。
15.如权利要求1所述的化合物，所述化合物选自：
2-(4-氟苯基)-3-(2-苯基氨基-嘧啶-4-基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[1，2-a]吡唑-1-酮；
3-[2-(2，6-二氟-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-2-(4-氟苯基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[1，2-a]吡唑-1-酮；
3-[2-(2，6-二氯苯基氨基)-嘧啶-4-基]-2-(4-氟苯基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[1，2-a]吡唑-1-酮；
2-(4-氟苯基)-3-[2-(吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-6，7-二氢-5H-吡唑并[1，2-a]吡唑-1-酮；和
3-[2-(4，6-二氯嘧啶-5-基氨基)-嘧啶-4-基]-2-(4-氟-苯基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[1，2-a]吡唑-1-酮。
16.药物组合物，所述药物组合物包含：
a)有效量的一种或多种包括其所有对映体和非对映体形式及其可药用的盐的双环吡唑啉酮，所述化合物具有下式：
其中R1是
a)取代的或未取代的芳基；或
b)取代的或未取代的杂芳基；
每个R2单元独立地选自：
a)氢；
b)-(CH2)jO(CH2)nR8；
c)-(CH2)jNR9aR9b；
d)-(CH2)jCO2R10；
e)-(CH2)jOCO2R10；
f)-(CH2)jCON(R10)2；
g)-(CH2)jOCON(R10)2；
h)两个R2单元可共同形成羰基单元；
i)以及它们的混合物；
R8、R9a、R9b和R10各自独立地为氢、C1-C4烷基及其混合物；R9a和R9b共同形成包含3至7个原子的碳环或杂环；两个R10单元共同形成包含3至7个原子的碳环或杂环；j是0至5，n是0至5；
Z是O、S、NR11或NOR11；R11是氢或C1-C4烷基；
R4b是取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基；和
b)一种或多种可药用的赋形剂。
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