NO328890B1

NO328890B1 - Pyrrolopyrimidiner, anvendelse derav og farmasoytisk sammensetning omfattende en slik forbindelse

Info

Publication number: NO328890B1
Application number: NO20041180A
Authority: NO
Inventors: Martin Missbach; Naoki Teno; Kenji Hayakawa; Genji Iwasaki; Claudia Betschart; Osamu Irie; Junichi Sakaki; Rene Lattmann
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2001-08-30
Filing date: 2004-03-19
Publication date: 2010-06-07
Also published as: CA2458684C; IL160367A0; PT1423391E; KR100695845B1; AR036374A1; MY157368A; HUP0401301A2; NZ531343A; RU2004109815A; PL368280A1; GB0121033D0; AU2002333760B2; JP4629334B2; HUP0401301A3; ZA200401042B; IL160367A; IL198643A; WO2003020721A1; EP1423391B8; US20050054851A1

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører pyrrolopyirmidiner, anvendelse derav og farmasøy-tisk sammensetning omfattende en slik forbindelse. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er inhibitorer av cysteinproteaser, særlig pyrropyrimidinktepsin K-inhibitorer.

Katepsin K er et medlem av familien av lysosomale cysteinkatepsinenzymer, f.eks. ka-tepsinene B, K, L og S, som er implisert i et antall forstyrrelser inkludert inflammasjon, reumatoid artritt, osteoartritt, osteoporose, tumorer (særlig tumorinvasjon og tumormetastase), koronar sykdom, aterosklerose (som inkluderer aterosklerotisk plakkruptur og destabilisering), autoimmune sykdommer, respirasjonssykdommer, infeksjonssykdom-mer og immunologisk formidlede sykdommer (som inkluderer transplantatavvisning).

Følgelig tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en forbindelse med formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller ester derav

hvori

R er H, -R2, -OR2 eller NR1R2,

hvori RI er H, Citil C7alkyl eller C3til Ciocykloalkyl, og

R2 er Citil C7alkyl eller C3til Ciocykloalkyl, og

hvori RI og R2 uavhengig av hverandre, eventuelt er substituert med halogen, hydroksy, Citil C7alkoksy, CN, NO2eller eventuelt mono- eller di-Cjtil C7-alkylsubstituert amino;

X er =N- eller =C(Z)-,

hvori Z er H, -C(0)-NR3R4, -NH-C(0)-R3, -CH2-NH-C(0)-R3, -C(0)-R3, -S(0)-R3, -S(0)2-R3, -CH2-C(0)-R3, -CH2-NR3R4, -R4, -C = C-CH2-R5, N-heterocyklyl, N-heterocyklylkarbonyl eller -C(P)=C(Q)-R4,

hvori

P og Q uavhengig av hverandre er H, Citil C7alkyl eller aryl,

R3 er aryl, aryl-Citil C7alkyl, C3-C]0cykloalkyl, C3-C)0cykloalkyl- Citil C7alkyl, heterocyklyl eller heterocyklyl- Citil C7alkyl,

R4 er H, aryl, aryl-Citil C7alkyl, aryl- C2til C7alkenyl, C3-Cl0cykloalkyl, C3-Ciocykloalkyl- Citil C7alkyl, heterocyklyl eller heterocyklyl- Citil C7alkyl, eller hvori R3 og R4 sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet danner en N-heterocyklylgruppe,

hvori N-heterocyklyl, når den er nevnt, betegner en mettet, delvis umettet eller aromatisk nitrogenholdig heterocyklisk enhet tilknyttet via et nitrogenatom derav som har fra 3 til 8 ringatomer eventuelt inneholdende ytterligere 1, 2 eller 3 heteroatomer valgt fra N, NR6, O, S, S(O) eller S(0)2, hvor R6 er H eller Citil C7alkyl, karboksy, formyl, acetyl, propionyl eller benzoyl, amido, aryl, S(O) eller S(0)2, og hvori N-heterocyklyl eventuelt er kondensert i en bicyklisk struktur, med en benzen- eller pyridinring, og hvori N-heterocyklyl eventuelt er bundet inn i en spirostruktur med en 3 til 8 leddet cykloalkyl- eller heterocyklisk ring, hvori den heterocykliske ringen har fra 3 til 10 ringelementer og inneholder fra 1 til 3 heteroatomer valgt fra N, NR6,0, S, S(O) eller S(0)2, hvori R6 er som definert ovenfor, og

hvori heterocyklyl, når den er nevnt, betegner en ring som har fra 3 til 10 ringelementer og inneholder fra 1 til 3 heteroatomer valgt fra N, NR6, O, S, S(O) eller S(0)2hvori R6 er som definert ovenfor, og

hvori R3 og R4, når "substituert" er nevnt uavhengig av hverandre er substituert med en eller flere grupper valgt fra halogen, hydroksy, okso, Citil C7alkoksy, CN eller N02, eller eventuelt substituert (eventuelt mono- eller di- Citil C7alkylsubstituert amino, aryl, aryl- Citil C7alkyl, N-heterocyklyl eller N-heterocyklyl- Citil C7alkyl), hvori den eventuelle substitusjonen er med fra 1 til 3 substituenter valgt fra halogen, hydroksy, Citil C7alkoksy, CN, N02, eller eventuelt mono- eller di- Citil C7alkylsubstituert amino, hvori N-heterocyklyl er som definert ovenfor, og hvori

R5 er aryl, aryl- Citil C7alkyl, aryloksy, aroyl eller N-heterocyklyl som definert ovenfor, og hvori R5 er usubstituert eller substituert med R7, som representerer fra 1 til 5 substituenter valgt fra halogen, hydroksy, CN, N02eller okso, eller usubstituert eller substituert (Citil C7alkoksy, Citil C7alkyl, aryl, aryloksy, aroyl, Citil C7 - alkylsulfonyl, arylsulfonyl, eventuelt mono- eller di- Citil C7alkyl substituert amino, eller N-heterocyklyl eller N-heterocyklyl- Citil C7alkyl (hvor N-heterocyklyl er som definert ovenfor), og

hvori R7, når "substituert" er nevnt, er substituert med fra 1 til 3 substituenter valgt fra halogen, hydroksy, eventuelt mono- eller di- Citil C7-alkyl substituert amino, Citil C7alkylkarbonyl, Citil C7alkoksy eller Citil C7alkylamido;

RI 3 er Citil C7alkyl, C3til Ciocykloalkyl eller C3-Ci0cykloalkyl- Citil C7alkyl, som alle eventuelt er substituert med halogen, hydroksy, CN, N02eller eventuelt mono- eller di- Citil C7alkyl-substituert amino; og

R14 er H eller usubstituert eller substituert (aryl, aryl-W-, aryl- Citil C7alkyl-W-, C3til Cio cykloalkyl, C3til Ciocykloalkyl-W-, N-heterocyklyl eller N-heterocyklyl-W- (hvor N-heterocyklyl er som definert ovenfor), ftalimid, hydantoin, oksazolidinon eller 2,6-diokso-piperazin),

hvori -W- er -O-, -C(O)-, -NH(R6)-, -NH(R6)-C(0)-, -NH(R6)-C(0)-0-, (hvor R6 er som definert ovenfor), -S(O)-, -S(0)2- eller -S-,

hvori dersom den er substituert RI4 er substituert med RI 8 som representerer fra 1 til 10 substituenter valgt fra halogen, hydroksy, CN, NO2, okso, amido, karbonyl, sulfonamido, Citil C7-alkyldioksymetylen, eller usubstituert eller substituert (Citil C7alkoksy, Citil C7alkyl, C2til C7alkenyl, C2til C7alkynyl, Citil C7alkoksykarbonyl, eventuelt mono- eller di- Citil C7alkyl substituert amino, aryl, aryl- Citil C7alkyl, aryl- C2til C7alkenyl, aryloksy, aroyl, Citil C7-alkylsulfonyl, arylsulfonyl, N-heterocyklyl, N-heterocyklyl- Citil C7alkyl (hvori N-heterocyklyl er som definert ovenfor), idet heterocyklyl eller RI 4 omfattende aryl har aryl kondensert med en hete-roatomholdig ring, og

dersom den er substituert er RI 8 substituert med RI9 som representerer fra 1 til 4 substituenter valgt fra halogen, hydroksy, CN, NO2eller okso, eller usubstituert eller substituert (Citil C7alkoksy, Citil C7alkyl, Citil C7alkoksy- Citil C7alkyl, C3-Ciocykloalkyl, Citil C7alkoksykarbonyl, halogen- Citil C7alkyl, eventuelt mono- eller di- Citil C7alkyl substituert amino, aryl, aryloksy, aroyl, Citil C7alkylkarbonyl), Citil C7alkylsulfonyl, arylsulfonyl eller N-heterocyklyl, eller N-heterocyklyl- Citil C7alkyl (hvori N-heterocyklyl er som definert ovenfor)),

hvori dersom RI 9 er substituert, er den substituert med fra 1 til 4 substituenter valgt fra halogen, hydroksy, CN, NO2, okso, eventuelt mono- eller di- Citil C7alkyl substituert amino, Citil C7alkyl eller Citil C7alkoksy;

eller RI4 er 6-hydroksypyridazin-3-yloksy, 6-metoksypyridazin-3-yloksy, 3,4(2-oksa-l,3-imidazo)fenoksy, 3,4(2-okso-l-tio-3-dihydrofuran)fenoksy, 4,5-benzo-2-metyl-pyrimidin-4-yloksy, 6-klor-pyrimidin-4-yloksy, 6-(4-metyl-piperazin-l -yl)-pyrimidin-4-yloksy, 6-morfolin-4-yl-pyrimidin-4-yloksy, 4-klorpyrimidin-2-ylamino, 4-fluorbenzamido, 4-(pyrimidin-2-yl)-piperazin-l-yl, 4-(2-pyrimidin-5-yl)-piperazin-l-yl, 4-pyrazin-2-yl-piperazin-1 -yl, 4-(3 -klorpyrazin-2-yl)-piperazin-1 -yl, 4-(5-etyl-pyrimidin-2-yl)-piperazin-l-yl, 4-karboksamidino-piperazin-l-yl or 4-cyklopentyl-piperazin-l-yl;

hvori aryl betyr 1- eller 2-fenantrenyl, 1- eller 2-naftyl eller fenyl som er usubstituert eller substituert som nevnt ovenfor, eller mono-, di- eller trisubstituert med en, to eller tre rester valgt fra Citil C7alkyl, Citil C7alkoksy, fenyl, hydroksyl, halogen, cyano, trifluormetyl, Citil C7alkylenedioksy og oksy- C2-C3alkylen; eller betyr pyridyl, indo-

lyl, quinoksalinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, benzotienyl, benzofuranyl, benzopyranyl, benzotiopyranyl, furanyl, pyrrolyl, tiazolyl, oksazolyl, isoksazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyrazolyl, imidazolyl eller, tienyl, hvert bundet via et ringkarbonatom eller hvilken som helst nevnt rest substituert med en, to eller tre rester valgt fra Citil C7alkyl, Citil Cvalkoksy, fenyl, hydroksyl, halogen, cyano, trifluormetyl, Citil C7alkylendioksy og oksy- C2-C3alkylen;

og hvor aroyl, hvor den er nevnt, er benzoyl;

eller en forbindelse valgt fra gruppen bestående av

en forbindelse av formelen

hvori Rx er

7-isobutyl-6-(4- {4- [2-(4-metyl-piperazin-1 -yl)-etoksy] -fenyl} -piperazin-1 -ylmetyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-karbonitril;

7-isobutyl-6-(4- {3 -[2-(4-metyl-piperazin-1 -yl)-etoksy] -fenyl} -piperazin-1 -ylmetyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-karbonitril;

7-isobutyl-6-(4- {2-[2-(4-metyl-piperazin-1 -yl)-etoksy] -fenyl} -piperazin-1 -ylmetyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-karbonitril;

7-(2,2-dimetyl-propyl)-6-(4- {4-[2-(4-metyl-piperazin-l -yl)-etoksy]-fenyl} -piperidin-1 - ylmetyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-karbonitril;

7-(2,2-dimetyl-propyl)-6-(4-{3-[2-(4-metyl-piperazin-l-yl)-etoksy]-fenyl}-piperidin-l-ylmetyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-karbonitril;

7-(2,2-dimetyl-propyl)-6-(4-{2-[2-(4-metyl-piperazin-l-yl)-etoksy]-fenyl}-piperidin-l-ylmetyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-karbonitril;

7-(2,2-dimetyl-propyl)-6-(4-{4-[3-(4-metyl-piperazin-l-yl)-propoksy]-fenyl}-piperidin-l-ylmetyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-karbonitril;

7-(2,2-dimetyl-propyl)-6-(4- {3 - [3 -(4-metyl-piperazin-1 -yl)-propoksy] -fenyl} -piperidin-l-ylmetyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-karbonitril;

7-(2,2-dimetyl-propyl)-6-(4-{2-[3-(4-metyl-piperazin-l-yl)-propoksy]-fenyl}-piperidin-l-ylmetyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-karbonitril;

7-(2,2-dimetyl-propyl)-6- {4-[4-(2-pyrrolidin-1 -yl-etoksy)-fenyl] -piperidin-1 -ylmetyl} - 7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimid^n-2-karbonitril;

7-(2,2-dimetyl-propyl)-6-{4-[3-(2-pyrrolidin-l-yl-etoksy)-fenyl]-piperidin-l-ylmetyl}-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-karbonitril;

7-(2,2-dimetyl-propyl)-6- {4- [2-(2-pyrrolidin-1 -yl-etoksy)-fenyl] -pipeirdin-1 -ylmetyl} - 7H-pyrrolo[2,3-d]pyirmidin-2-karbonitril;

7-(2,2-dimetyl-propyl)-6-[4-(2-{3-[4-(2-hydroksy-etyl)-piperazin-l-yl]-propoksy}-fenyl)-piperidin-l-ylmetyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-karbonitril; 7-isobutyl-6-(4- {3-[2-(4-metyl-piperazin-1 -yl)-etoksy] -fenyl} -piperidin-1 -ylmetyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-karbonitril;

7-isobutyl-6-(4-{3-[3-(4-metyl-piperazin-l-yl)-propoksy]-fenyl}-piperidin-l-ylmetyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyirmidin-2-karbonitril;

7-isobutyl-6- {4- [4-(2-pyrrolidin-1 -yl-etoksy)-fenyl] -pipeirdin-1 -ylmetyl} -7H-pyrrolo [2,3 -d]pyrimidin-2-karbonitril;

N- {4- [2-cyano-7-(2,2-dimetyl-propyl)-7#-pyrrolo [2,3 -^pyrimidin-6-ylmetyl] -fenyl} - succinaminsyre;

en forbindelse av formel

hvori Rx er

og

7-(2,2-dimetyl-propyl)-6-(2,4-diokso-8-pyrimidin-2-yl-l,3,8-tiraza-spiro[4.5]dec-3-ylmetyl)-7/f-p<y>n,olo[2,3-^pyrimidin-2-karbonitril;

eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

I

Ovenfor og ellers i foreliggende beskrivelse har følgende begreper følgende betydning-er.

Halo eller halogen betegner I, Br, Cl eller F.

Begrepet "lavere" referert til i det følgende i forbindelse med organiske radikaler eller forbindelser respektivt, definerer slike som forgrenet eller uforgrenet med opp til 7 og fordelaktig ett, to eller tre karbonatomer.

En lavere alkylgruppe er forgrenet eller uforgrenet og inneholder 1 til 7 karbonatomer, foretrukket 1-5 karbonatomer. Lavere alkyl representerer f.eks. metyl, etyl, propyl, butyl, isopropyl, isobutyl, tertiær butyl eller neopentyl (2,2-dimetylpropyl).

Halo-substituert lavere alkyl er d-lavere alkyl substituert med opp til 6 haloatomer.

En lavere alkoksygruppe er forgrenet eller uforgrenet og inneholder 1 til 7 karbonatomer, foretrukket 1-4 karbonatomer. Lavere alkoksy representerer f.eks. metoksy, etoksy, propoksy, butoksy, isopropoksy, isobutoksy eller tertiær butoksy.

En lavere alken, alkenyl eller alkenyloksygruppe er forgrenet eller uforgrenet og inneholder 2 til 7 karbonatomer, foretrukket 2-4 karbonatomer og inneholder minst en kar-bon-karbondobbelbinding. Lavere alken, lavere alkenyl eller lavere alkenyloksy representerer f.eks. vinyl, prop-l-enyl, allyl, butenyl, isopropenyl eller isobutenyl og oksoek-vivalenter derav.

En lavere alkyn, alkynyl eller alkynyloksygruppe er forgrenet eller uforgrenet og inneholder 2 til 7 karbonatomer, foretrukket 2-4 karbonatomer og inneholder minst en kar-bon-karbon trippelbinding. Lavere alkyn eller alkynyl representerer f.eks. etynyl, prop-1-ynyl, propargyl, butynyl, isopropynyl eller isobutynyl og oksyekvivalentene derav.

Aryl representerer karbocyklisk eller heterocyklisk aryl.

Karbocyklisk aryl representerer monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk aryl, f.eks. fenyl eller fenyl mono-, di- eller tri-substituert med en, to eller tre radikaler utvalgt fra lavere alkyl, lavere alkoksy, aryl, hydroksy, halogen, cyano, trifluormetyl, lavere alkylendioksy og oksy-C2-C3-alkylen og andre substituenter, f.eks. som beskrevet i eksemplene; eller 1- eller 2-naftyl; eller 1- eller 2-fenantrenyl. Lavere alkylendioksy er en divalent substituent bundet til to tilstøtende karbonatomer hos fenyl, f.eks. metylendioksy eller etylendioksy. Okso-C2-C3-alkylen er også en divalent substituent til to tilstøtende karbonatomer i fenyl, f.eks. oksyetylen eller oksypropylen. Et eksempel på oksy-C2-C3-alkylenfenyl er 2,3-dihydrobenzofuran-5-yl.

Karbocyklisk aryl er spesielt naftyl, fenyl eller fenyl eventuelt substituert, f.eks. som beskrevet i eksemplene, f.eks. mono- eller disubstituert med lavere alkoksy, fenyl, halogen, lavere alkyl eller trifluormetyl.

Cykloalkyl representerer et mettet cyklisk hydrokarbon eventuelt substituert med lavere alkyl som inneholder 3 til 10 ringkarboner og er foretrukket cyklopropyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl eller cyklooktyl eventuelt substituert med lavere alkyl.

N-heterocyklyl er som definert ovenfor. Foretrukne N-heterocykliske substituenter er eventuelt substituert pyrrolidin, pyrrol, diazol, triazol, tetrazol, imidazol, oksazol, tiazol, pyridin, pyrimidin, triazin, piperidin, piperazin, morfolin, ftalimid, hydantoin, oksazolidinon eller 2,6-diokso-piperazin og f.eks. som etterfølgende beskrevet i eksemplene.

Foretrukket er R H.

Således tilveiebringer foreliggende oppfinnelse i en foretrukket utførelsesform en forbindelse med formel II eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller ester derav

hvori RI 3 og RI 4 er som definert ovenfor.

Foretrukket er RI 3 lavere alkyl, f.eks. rettkjedet eller mer foretrukket forgrenet C1-C6alkyl, f.eks. særlig 2-etylbutyl, isobutyl eller 2,2-dimetylpropyl; eller C3-C6cykloalkyl, særlig cyklopropyl, cyklopentyl eller cykloheksyl; eller C3-C6cykloalkyl-lavere alkyl, f.eks. C3-C6cykloalkylmetyl.

RI4 er, som nevnt ovenfor, eventuelt substituert (aryl, aryl-W-, aryl-lavere alkyl-W-, C3til Ciocykloalkyl, C3til C6cykloalkyl-W- eller N-heterocyklyl eller N-heterocyklyl-W-(hvori N-heterocyklyl er som definert ovenfor), ftalimid, hydantoin, oksazolidinon eller 2,6-diokso-piperazin. -W- er foretrukket -O-, -NH(R27-, (hvor R27 er H eller lavere alkyl), -S- eller -S(0)2-.

RI4 som aryloksy er foretrukket eventuelt substituert (fenoksy, metylendioksyfenoksy, 3,4(2-oksa-1,3 -imiazo)fenoksy, 3,4(2-okso-1 -tio-3-dihydrofuran)fenoksy, pyridyloksy, pyrazinyloksy, benzopyrazinyloksy, quinoksalinyloksy eller pyrimidinyloksy).

RI4 som aryloksy er foretrukket substituert med halo, hydroksy, lavere alkyl, N-heterocyklyl-lavere alkyl og trifluormetyl.

Eksempler på RI4 som aryloksy er pyridin-4-yloksy, 6-klorpyridin-3-yloksy, 6-metylpyridin-3-yloksy, 3-klorpyridin-4-yloksy, 2-klorpyridin-4-yloksy, pyridin-3-yloksy, 3-metylpyridin-4-yloksy, 2-hydroksypyridin-4-yloksy, 5-klorpyridin-3-yloksy, 4-imidazolmetyl-pyridin-3 -yloksy, 6-hydroksypyridazin-3 -yloksy, 6-metoksypyridazin-3-yloksy, 2-difluormetylpyridin-4-yloksy, 2-trifluormetylpyridin-4-yloksy, 3,4(2-oksa-l,3-imidazo)fenoksy, 3,4-metylendioksy-fenoksy, 3-trifluormetylfenoksy, 3,4(2-okso-l-tio-3 -dihydrofuran)fenoksy, 3 -klor-quinolin-6-yloksy, 4-(4-acetyl-piperazin-1 - ylfenoksy, 4-(4-metyl-piperazin-1 -ylmetyl)-fenoksy, 4,5-benzo-2-metyl-pyrimidin-4-yloksy, 6-klor-pyrimidin-4-yloksy, 6-(4-metyl-piperazin-l-yl)-pyrimidin-4-yloksy og 6-morfolin-4-yl-pyrimidin-4-yloksy.

R14 er aryl-lavere alkoksy, f.eks. pyridinyl-lavere alkyl, f.eks. pyridin-4-ylmetoksy.

RI4 er arylamin er foretrukket eventuelt substituert (fenylamino, pyridylamino eller pyrimidinylamino).

RI4 som arylamin er foretrukket eventuelt substituert med halo, lavere alkyl eller lavere alkoksy.

RI4 som N-heterocyklyl-lavere alkylamin er f.eks. piperidyl-lavere alkyl, f.eks. piperi-dyletylamino.

RI 4 som arylkarbonylamino er f.eks. benzamid, f.eks. 4-fluorbenzamid.

Eksempler på RI 4 er arylamin, N-heterocyklyl-lavere alkylamin og arylkarbonylamino er: (4-klorfenyl)-metyl-amino, 6-klorpyridin-3-ylamino, 6-metoksypyridin-3-ylamino, 5-metylpyridin-4-ylamino, piperidin-1-ylamino, 4-klorpyrimidin-2-ylamino eller 4-fluorbenzamido.

RI 4 som arylsulfanyl er foretrukket eventuelt substituert (fenyl, pyridinyl, triazolyl eller tioimidazolyl), f.eks. pyridin-2-yl, pyridin-4-yl, triazol-3-yl eller tioimidazol-2-yl.

RI 4 som cykloalkylsulfanyl er foretrukket eventuelt substituert C3-C6cykloalkyl, f.eks. cyklopentylsulfanyl eller cykloheksylsulfanyl.

R14 som cykloalkylsulfonyl er foretrukket eventuelt substituert C3-C6Cykloalkyl, f.eks. cyklopentylsulfonyl eller cykloheksylsulfonyl.

RI 4 som N-heterocyklyl er foretrukket eventuelt substituert (aromatisk N-heterocyklyl eller alifatisk N-heterocyklyl) (hvori N-heterocyklyl er som definert ovenfor).

RI 4 som aromatisk N-heterocyklyl er foretrukket eventuelt substituert (imidazolyl, ben-zimidazolyl, triazolyl, benztriazolyl, dihydrosulfonazolyl, benz-dihydrosulfonazolyl eller tetrazolyl).

RI 4 som aromatisk N-heterocyklyl er foretrukket eventuelt substituert med fra 1-3 substituenter utvalgt fra halo, lavere alkyl, cyano, nitro, aryl (f.eks. fenyl, pyridinyl eller pyrimidinyl), aminoaryl (f.eks. fenyl, pyridinyl eller pyrimidinyl), aryl-lavere alkyl (f.eks. fenyl, pyridinyl eller pyrimidinyl), karbonylamino, N-heterocyklyl-lavere alkylkarbonylamino, hydroksy-lavere alkylaryl, haloaryl eller N-heterocyklyl-lavere alkylaryl.

Eksempler på R14 som aromatisk N-heterocyklyl er: imidazolyl-1-yl, 4,5-diklorimidazolyl-l-yl, 2-metylimidazol-l-yl, 4,5-dicyanoimidazolyl, 2-etylimidazol-l-yl, 2-fenylimidazol-l-yl, 2,4,5-trikloirmidazol-l-yl, 4,5-di(karbonylamino)imidazol-l-yl, 2-propylimidazol-l-yl, 4,5-dimetylimidazol-l-yl, 4,5-benzotirazol-l-yl, 3,4-benzo-2-diokso-2S, lN-dihydrotiazolyl, 3-nitro-[ 1,2,4]triazol-1 -yl, 3,5-dibrom-[ 1,2,4]triazol-1 -yl, 3-nitro-5-brom-[ 1,2,4]triazol-1 -yl, 4-nitroimidazol-1 -yl, [ 1,2,3]triazol-2-yl, [l,2,3]triazol-l-yl, 4-metyl-[l,2]imidazol-l-yl, 3-amino-[l,2,4]triazol-l-yl, 3-(2-piperidin-l-ylamido)-[l,2,4]tirazol-l-yl, tetrazol-l-yl, tetrazol-2-yl, 5-

I

pyrimidinyltetrazol-2-yl, 5-pyrimidinyltetrazol-1 -yl, 5-(4-hydroksymetylfenyl)tetrazol-2-yl, 5-(3-fluorfenyl)tetrazol-2-yl, 5-pyridin-4-yl-tetrazol-2-yl, 5-pyridin-3-yl-tetrazol-2-yl, 5-(pyridin-4-ylmetyl)-tetrazol-2-yl, 5-(piperidin-l-ylmetyl)-tetrazol-2-yl, 5-piperidin-l-yl-tetrazol-2-yl, 5-pyrrolidin-l-yl-tetrazol-2-yl, 5-(4-piperidin-l-ylfenyl)-tetrazol-2-yl, 5-(4-(4-metylpiperazin-l-yl)fenyl)-tetrazol-2-yl og 5-(4-[l,2,4]triazol-l-ylmetyl-fenyl)-tetrazol-2-yl.

RI4 som alifatisk N-heterocyklyl er foretrukket eventuelt substituert (piperidinyl [foretrukket piperidin-1-yl], delvis umettet piperidinyl, f.eks. piperid-3,4-en-l-yl, piperazinyl [foretrukket piperazin-1-yl] ellermorfolinyl, f.eks. l,l-diokso-lX.<6->tiomorfolinyl).

RI 4 som alifatisk N-heterocyklyl er foretrukket eventuelt substituert med fra 1-3 substituenter utvalgt fra halo, hydroksy, nitro, cyano, amino, okso C3-C10cykloalkyl, C3-C10cykloalkyl-amino, halo-lavere alkyl, aryl, halo-aryl, nitro-aryl, lavere alkylaryl, lavere alkoksyaryl, di-lavere alkoksyaryl, lavere alkoksy, halo-aryl, hydroksy-lavere alkoksy, halo-aryl, halo, nitro-aryl, lavere alkyl, nitro-aryl, halo-lavere alkyl, nitro-aryl, lavere alkyl, lavere alkoksy-lavere alkyl, nitro-aryl, lavere alkyl, halo-aryl, aryl-lavere alkenyl, lavere alkylkarbonylaryl, lavere alkylkarbonyl, arylkarbonyl, lavere alkoksykarbonyl, (aryl-lavere alkoksykarbamoyl)-lavere alkyl (lavere alkoksykarbamoyl)-lavere alkyl, karboksamidinyl, halo-aryl-lavere alkyl, aryl-lavere alkyl, lavere alkyl-sulfonamido-aryl, halo-lavere alkylsulfonamidoaryl, halo-lavere alkoksyaryl, halo-lavere alkylaryl, arylaminokarbonyl, amino-arylkarbonyl-N-heterocyklyl, N-heterocyklyl, lavere alkyl-N-heterocyklyl, N-heterocyklyl-lavere alkylamino, (hvor N-heterocyklyl er som definert ovenfor).

Eksempler på RI4 som alifatisk N-heterocyklyl er: 4-(2-metoksyfenyl)-piperazin-l-yl, 4-(4-fluorfenyl)-piperazin-1 -yl, 4-(2-klorfenyl)-piperazin-1 -yl, 4-(pyridin-2-yl)-piperazin-l-yl, 4-(pyrimidin-2-yl)-piperazin-l-yl, 4-(4-nitrofenyl)-piperazin-l-yl, 4-(3-prop-2,3-en-l-yl)-piperazin-l-yl, 4-(2-fluorfenyl)-piperazin-l-yl, 4-(2-metylfenyl)-piperazin-l-yl, 4-(3-klorfenyl)-piperazin-l-yl, 4-(4-klorfenyl)-piperazin-l-yl, 4-(2,3-dimetylfenyl)-piperazin-1 -yl, 4-(2,4-difluorfenyl)-piperazin-1 -yl, 4-(2-cyanofenyl)-piperazin-l-yl, 4-(4-metylfenyl)-piperazin-l-yl, 4-(2-pyrimidin-4-yl)-piperazin-l-yl, 4-(4-metylkarbonylfenyl)-piperazin-l-yl, 4-metylpiperazin-l-yl, 4-etyl-piperazin-l-yl, 4-metylkarbonyl-piperazin-1 -yl, 4-pyridin-4-yl-piperazin-1 -yl, 4-t.butoksykarbonyl-piperazin-1 -yl, 4-benzoksykarbamoylmetyl-piperazin-1 -yl, 4-tiazol-1 -yl-piperazin-1 -yl, 4-pyrazin-2-yl-piperazin-l-yl, 4-(3-klorpyrazin-2-yl)-piperazin-l-yl, 4-(2-fluor-4-nitro-fenyl)-piperazin-l -yl, 4-(2-klor-4-nitro-fenyl)-piperazin-l -yl, 4-(5-etyl-pyirmidin-2-yl)- piperazin-1 -yl, 4-(2-metyl-4-nitro-fenyl)-piperazin-l -yl, 4-(2-trifluormetyl-4-nitro-fenyl)-piperazin-l-yl, 4-(6-fluor-pyridin-3-yl)-piperazin-l-yl, piperazin-1-yl, 4-(2-fluor-4-metyl-fenyl)-piperazin-1 -yl, 4-(2-metyl-4-fluor-fenyl)-piperazin-1 -yl, 4-karboksamidino-piperazin-1 -yl, 4-(4-fluorbenzyl)-piperazin-1 -yl, 4-(2,4-difluorbenzyl)-piperazin-l-yl, 4-(2,4,5-trifluorbenzyl)-piperazin-l-yl, 4-butyryl-piperazin-l-yl, 4-propyryl-piperazin-1 -yl, 4-imidazol-4-yl-piperazin-1 -yl, 4-(4-metylsulfoamidofenyl)-piperazin-1 -yl, 4-(4-etylsulfoamidofenyl)-piperazin-l -yl, 4-(4-2,2,2-trifluoretylsulfoamidofenyl)-piperazin-1 -yl, 4-(4-metylsulfoamid-2-metyl-fenyl)-piperazin-1 -yl, 4-(4-metylsulfoamido-2-fluor-fenyl)-piperazin-1 -yl, 4-(4-metylsulfoamido-2-klor-fenyl)-piperazin-1 -yl, 4-(4-metylsulfoamido-2-trifluormetylfenyl)-piperazin-1 -yl, 4-(4-etylsulfoamido-2-fluor-fenyl)-piperazin-1 -yl, 4-(4-trifluormetoksyfenyl)-piperazin-1 -yl, 4-(4-metoksyfenyl)-piperazin-1 -yl, 4-(4-trifluormetylfenyl)-piperazin-1 -yl, 4-(2,4-dimetoksyfenyl)-piperazin-1 -yl, 4-(3,4-dimetylfenyl)-piperazin-1 -yl, 4-(2,6-dimetylfenyl)-piperazin-1 -yl, 4-(4-etoksyfenyl)-piperazin-l-yl, 4-(4-etoksy-2-fluor-fenyl)-piperazin-l-yl, 4-(4-[2-hydroksy-etoksy]-2-fluor-fenyl)-piperazin-1 -yl, 4-cyklopentyl-piperazin-1 -yl, 4-etoksyetyl-piperazin-1 -yl, 4-metoksyetyl-piperazin-l-yl, 4-fenylpiperidin-l-yl, 4-okso-piperdin-l-yl, 4-1,2-9,10-tetrahydro-isoquinolin-1 -yl, 4-pyrrolidin-1 -yl-piperdin-1 -yl, 4-hydroksy-4-(4-klorfenyl)-piperdin-1 -yl, 4-(4-klorfenyl)-piperdin-1 -yl, 4-(2,4-dimetoksy-fenyl)-piperdin-l-yl, 4-hydroksyimino-piperidin-l-yl, 4-amino-piperidin-l-yl, 4-(3-imidazol-1 -yl-propylamino)-piperidin-1 -yl, 4-cyklopropylamino-piperidin-1 -yl, 4-fenylamido-piperidin-l-yl, triazol-2-yl-amido-piperidin-l-yl, 4-(4-(3-amino)-imidazol-l-ylkarbonylpiperazidin-1 -yl-piperidin-1 -yl, 4-(4-metylpiperazidin-1 -yl)-pipeirdin-1 -yl, 4-pyrrolidin-1 -yl-piperidin-1 -yl eller 1,1 -diokso-1 X6-tiomorfolin-4-yl.

RI4 kan eventuelt være substituert tiofenyl, f.eks. tiofen-2-yl eller tiofen-3-yl.

RI4 som karbocyklisk aryl er foretrukket eventuelt substituert (fenyl eller naftylenyl, foretrukket fenyl).

RI 4 som karbocyklisk aryl er foretrukket eventuelt substituert med fra 1-4 substituenter utvalgt fra halo, hydroksy, nitro, cyano, amino, okso, lavere alkyl, halo-lavere alkyl, sulfonamido, lavere alkylsulfonamido, lavere alkenylsulfonamido, lavere alkoksy-lavere alkylsulfonamido, halo-lavere alkylsulfonamido, arylsulfonamido, halo-arylsulfonamido, di-lavere alkylarylsulfonamido, hydroksy-lavere alkyl, lavere alkoksy, lavere alkylkarbonylamino, karboksy lavere alkylkarbonylamino, aryl lavere alkylsuk-sinimido, lavere alkoksykarbonylamino, di-lavere alkylamino, di-lavere alkylaminokar- bonyl, di-lavere alkylamino-lavere alkyl, di-lavere alkylamino-lavere alkylamino-lavere alkyl, di-lavere alkoksy-lavere alkylamino-lavere alkyl, C3-Ciocykloalkyl, metylen-1,2-dioksyetylen, N-heterocyklyl, N-heterocyklyl-karbonyl, N-heterocyklyl-lavere alkyl, N-heterocyklyl-amino, hydroksy-lavere alkyl-N-heterocyklyl lavere alkyl, N-heterocyklyl-lavere alkylamino-lavere alkyl, lavere alkyl-N-heterocyklyl, lavere alkyl-N-heterocyklyl-lavere alkyl, lavere alkoksy-N-heterocyklyl, (hvori N-heterocyklyl er som definert ovenfor).

Eksempler på RI4 som karbocyklisk aryl er: fenyl, naftylen-2-yl, 4-(l,2-dioksyetylmetylen)-fen-l-yl, 3,4-dioksyetylfen-l-yl, 4-klorfenyl, 4-(4-metyl-piperazin-l-yl)-fenyl, 4-morfolin-l-yl-fenyl, 4-(4-isopropyl-piperazin-l-yl)-fenyl, 4-(4-(2-metoksyetyl)-piperazin-1 -yl)-fenyl, 4-(4-metylkarbonyl-piperazin-1 -yl)-fenyl, 4-(4-t.butoksykarbonylyl-piperazin-1 -yl)-fenyl, 4-(4-etylsulfonyl-piperazin-1 -yl)-fenyl, 4-(4-metyl-piperazin-l-yl)-fenyl, 4-(4-metylTAB006?l-yl)-fenyl, 4-hydroksymetylfenyl, 4-brommetylfenyl, 4-(dietylaminometyl)-fenyl, 4-(2,2-dimetoksy)-etylaminofenyl, 4-(4-metyl-piperazin-l-ylmetyl)-fenyl, 4-(morfolin-l-yl-metyl)-fenyl, 4-(4-(2-hydroksyetyl)-piperazin-1 -yl)-metylfenyl, 4-(4-(2,2-dietylaminoetylamino)-piperazin-1 -ylmetyl)-fenyl, 4-(4-etyl-piperazin-1 -yl)-fenyl, 4-(4-( 1,1 -etyl-(2,2-dietylaminoetyl)-amino)-piperazin-1 - yl)-metylfenyl, 4-metoksy-fenyl, 4-n-propoksy-fenyl, 4-fluorfenyl, 4-trifluormetylfenyl, 4-metylfenyl, 4-etylfenyl, 4-n-butylfenyl, 4-(4-etyl-piperazin-l-ylmetyl)-fenyl, 4-(4-morfolin-1 -ylmetyl)-fenyl, 4-(4-metylkarbonyl-piperazin-1 -ylmetyl)-fenyl, 4-(imidazol-l-ylmetyl)-fenyl, 4-[l,2,4]triazol-l-ylmetyl-fenyl, 4-(morfolin-4-karbonyl)-fenyl, 4-dimetylaminokarbonylfenyl, 4-(4-metyl-piperazin-1 -ylkarbonyl)-fenyl, 4-(morfolin-4-aminokarbonyl)-fenyl, 4-metylsulfonamido-fenyl, 4-t-butoksy-karbonylamino-fenyl, 4-dimetylaminofenyl, 4-aminofenyl, 4-pyrrol-l-ylfenyl, 4-n-butylsulfonamidofenyl, 4-isopropylsulfonamidofenyl, 4-(4-klorfenylsulfonamido)-fenyl, 4-(l ,2-dimetylimidazol-4-ylsulfonamido)-fenyl, 4-(dimetylaminosulfonamido)-fenyl, 4-etylsulfonamidofenyl, 4-ii-propylsulfonamidofenyl, 4-(prop-2-en-l -ylsulfonamido)-fenyl, 4-(2-metoksyetylsulfonamido)-fenyl, 4-(3 -klor-n-prop-1 -ylsulfonamido)-fenyl, 4-( 1 - metylimidazol-4-ylsulfonamido)-fenyl, 4-(aminosulfonamido)-fenyl, 4-(2,2,2-trifluoret-l-ylsulfonamido)-fenyl, 4-(N-metyl-metansulfonamido)-fenyl, 4-(metylkarbonylamino)-fenyl, 4-(n-butylkarbonylamino)-fenyl, 4-(2-karboksyet-l - ylkarbonylamino)-fenyl, 4-(4-benzyl-suksinamo-l -yl)-fenyl.

RI 4 som ftalimid, hydantoin, oksazolidinon eller 2,6-diokso-piperazin er foretrukket eventuelt substituert isoindolyl, f.eks. isoindol-2-yl, 2,6-diokso-piperidin-l-yl, 3,4-benzo-2,6-diokso-isopiperazin-1 -yl, 2,5-diokso-imidazolidin-1 -yl, 2,5-diokso- oksazolidin-l-yl, 1,3-diokso-2,3-dmydro-lH-pyirolo[3,4-c]pyridin-5-yl, 2,5-diokso-tiazolidin-l-yl, 2,6-diokso-4,5-dihydro-lH-pyrimidin-l-yl, 2-okso-morfolino[5,6]pyridin-yl, l,4-diokso-3,4-dihydro-lH-tfalazinyl, 2,4,8,8-tetraokso-l-oksa-8X.<6->tia-3-aza-spiro[4,5]dec-3-yl, 2,4-diokso-l-oksa-3,8-diaza-spiro[4,5]dec-3-yl eller 2,4-diokso-l ,3,8-triaza-spiro[4,5]dec-3-yl.

R14 som ftalimid, hydantoin, oksazolidinon eller 2,6-diokso-piperazin er foretrukket eventuelt substituert med fra 1-8 substituenter utvalgt fra halo, hydroksy, nitro, cyano, amino, okso, lavere alkyl, lavere alkenyl, lavere alkynyl, C3-Ciocykloalkyl, C3-Ciocykloalkyl-lavere alkyl, lavere alkoksy, lavere alkoksy-lavere alkyl, lavere alkoksy-lavere alkoksy-lavere alkyl, halo-lavere alkyl, aryl, aryl-lavere alkyl, halo-aryl-lavere alkyl, halo-aryloksy-lavere alkylkarbonyl, lavere alkylsulfonyl, lavere alkylkarbonyl, lavere alkoksykarbonyl, sulfonamido, lavere alkylsulfonamido, lavere alkenylsulfonamido, lavere alkoksy-lavere alkylsulfonamido, halo-lavere alkylsulfonamido, arylsulfonamido, N-heterocyklylaryl-lavere alkyl eller N-heterocyklyl-lavere alkyl (hvori N-heterocyklyl er som definert ovenfor).

Eksempler på RI 4 som ftalimid, hydantoin, oksazolidinon eller 2,6-diokso-piperazin en 1,3-diokso-l ,3-dihydro-isoindol-2-yl, 2,6-diokso-piperidin-l-yl, 2,5-diokso-3-metylimidazol-1 -yl, 2,5 -diokso-4,4-dimetyl-oksazol-1 -yl, 6-nitro-l ,3 -diokso-dihydro-isoindol-2-yl, 2,5-diokso-3N,4,4-trimetyl-imidazol-l-yol, 2,5-diokso-imidazol-l-yl, 2,6-diokso-4,5-dihydro-lH-pyrimidin-l-yl, 2,5-diokso-tiazolidin-l-yl, 2,5-diokso-oksazolidin-1 -yl, 6-brom-1,3 -diokso-1,3 -dihydro-isoindol-2-yl, 4,4-dietyl-2,5-diokso-oksazolidin-1 -yl, 4,4-dimetyl-2,5 -diokso-oksazolidin-1 -yl, 6-metylsulfonamido-1,3-diokso-1,3 -dihydro-isoindol-2-yl, 3 -metyl-1,4-diokso-3,4-dihydro-1 H-ftalazin-2-yl, 3 -

(4-klorbenzyl)-2,5-diokso-imidazolidin-l-yl, 3-(4-klorbenzyl)-2,5-diokso-imidazolidin-1 -yl, 3-(2-klorbenzyl)-2,5-diokso-imidazolidin-1 -yl, 3-(2,4-diklorbenzyl)-2,5-diokso-imidazolidin-l-yl, 3-(3-fluorpyridin-4-ylmetyl)-2,5-diokso-imidazolidin-l-yl, 3-(4-fluorpyridin-3-ylmetyl)-2,5-diokso-imidazolidin-l-yl, 3-(2-fluorbenzyl)-2,5-diokso-imidazolidin-l-yl, 3-(6-fluorpyridin-2-ylmetyl)-2,6-diokso-4,5-dihydro-lH-pyrimidin-1-yl, 3-(2-pyrrolidin-l-yletyl)-2,5-diokso-imidazolidin-l-yl, 3-(4-fluorpyridin-3-ylmetyl)-2,6-diokso-4,5-dihydro-1 H-pyrimidin-1 -yl, 3-(2,4-difluorbenzyl)-2,5-diokso-imidazolidin-l-yl, 3-(2,4-difluorbenzyl)-2,6-diokso-4,5-dihydro-lH-pyrimidin-l-yl, 3-pyrazin-2-yl-2,5-diokso-imidazolidin-l-yl, 3-(4-klorbenzyl)-2,6-diokso-4,5-dihydro-1 H-pyrimidin-1-yl, 3-(2-metoksyetyl)-2,6-diokso-4,5-dihydro-lH-pyrimidin-l-yl, 3-(2-metoksyetyl-2,5-diokso-imidazolidin-l-yl, 3-(4-klorbenzyl)-4-isopropyl-2,5-diokso-imidazolidin-l-yl, 3-(4-klorbenzyl)-4-metyl-2,5-diokso-imidazolidin-l-yl, 3-(4-(4-

metylpiperazin-l-yl)benzyl)-2,5-diokso-imidazolidin-l-yl, 3-(4-piperidin-l-ylbenzyl)-2,5-diokso-imidazolidin-l-yl, 2,4,8,8-tetraokso-l-oksa-8A,<6->tia-3-aza-spiro[4,5]dec-3-yl, 2,4-diokso-l-oksa-3,8-diaza-spiro[4,5]dec-3-yl, 8-(4-klorbenzyl)-2,4-diokso-l-oksa-3,8-diaza-spiro[4,5]dec-3-yl, 8-(4-fluorbenzyl)-2,4-diokso-l-oksa-3,8-diaza-spiro[4,5]dec-3-yl, 8-etyl-2,4-diokso-l-oksa-3,8-diaza-spiro[4,5]dec-3-yl, 8-n-propyl-2,4-diokso-l-oksa-3,8-diaza-spiro[4,5]dec-3-yl, 8-(3,3,3-trifluor-n-propyl)-2,4-diokso-l-oksa-3,8-diaza-spiro[4,5]dec-3-yl, 8-isobutyl-2,4-diokso-l-oksa-3,8-diaza-spiro[4,5]dec-3-yl, 8-cyklopropylmetyl-2,4-diokso-l-oksa-3,8-diaza-spiro[4,5]dec-3-yl, 8-n-butyl-2,4-diokso-l-oksa-3,8-diaza-spiro[4,5]dec-3-yl, 8-metylsulfonyl-2,4-diokso-l-oksa-3,8-diaza-spiro[4,5]dec-3-yl, 8-metylkarbonyl-2,4-diokso-l-oksa-3,8-diaza-spiro[4,5]dec-3-yl, l-metyl-2,4-diokso-l,3,8-triaza-spiro[4,5]dec-3-yl, l-metyl-8-n-propyl-2,4-diokso-l,3,8-triaza-spiro[4,5]dec-3-yl, l-metyl-8-cyklopropylmetyl-2,4-diokso-l,3,8-triaza-spiro[4,5]dec-3-yl, l-metyl-8-cyklobutylmetyl-2,4-diokso-l,3,8-triaza-spiro[4,5]dec-3-yl, l-metyl-8-cykloheksylmetyl-2,4-diokso-l,3,8-rriaza-spiro[4,5]dec-3-yl, l-metyl-8-prop-2-ynyl-2,4-diokso-l,3,8-tnaza-spiro[4,5]dec-3-yl, 1-metyl-8-(4-klorbenzyl)-2,4-diokso-l,3,8-triaza-spiro[4,5]dec-3-yl, 1-metyl-8-(2,4-difluorbenzyl)-2,4-diokso-l,3,8-triaza-spiro[4,5]dec-3-yl, l-metyl-8-(2-etoksyetyl)-2,4-diokso-l,3,8-triaza-spiro[4,5]dec-3-yl, l-metyl-8-(2-(2-etoksy)-etoksymetyl)-2,4-diokso-l,3,8-triaza-spiro[4,5]dec-3-yl, l-metyl-8-(2-metoksyetyl)-2,4-diokso-l,3,8-triaza-spiro[4,5]dec-3-yl, 1 -metyl-8-(2-(2-metoksy)-etoksyetyl)-2,4-diokso-l ,3,8-triaza-spiro[4,5]dec-3-yl, l-mety]-8-butylsulfonyl-2,4-diokso-l,3,8-triaza-spiro[4,5]dec-3-yl, l-metyl-8-butylkarbonyl-2,4-diokso-l,3,8-triaza-spiro[4,5]dec-3-yl, 8-n-propyl-2,4-diokso-l,3,8-triaza-spiro[4,5]dec-3-yl, 8-(4-fluorbenzyl)-2,4-diokso-l,3,8-triaza-spiro[4,5]dec-3-yl, 8-n-butyl-2,4-diokso-l ,3,8-triaza-spiro[4,5]dec-3-yl, 8-(3,3,3-trifluorpropyl)-2,4-diokso-l,3,8-triaza-spiro[4,5]dec-3-yl, 8-isobutyl-2,4-diokso-l,3,8-triaza-spiro[4,5]dec-3-yl, 8-pyrimidin-2-yl-2,4-diokso-l,3,8-triaza-spiro[4,5]dec-3-yl, 4-t-butoksykarbonyl-2,6-diokso-piperazin-l-yl, 4-fenylsulfanyl-2,6-diokso-piperazin-l-yl, 4-(4-fluorbenzyl)-2,6-diokso-piperazin-l-yl, 4-(2-etoksyetyl)-2,6-diokso-piperazin-l-yl, 4-(2-metoksyetyl)-2,6-dioksopiperazin-l -yl, 4-propargyl-2,6-diokso-piperazin-l-yl, 4-(butan-l-sulfonyl)-2,6-diokso-piperazin-l-yl, 4-metylsulfonyl-2,6-diokso-piperazin-l-yl, 4-(4-klorfenoksymetylkarbonyl)-2,6-diokso-piperazin-l-yl og 4-(4-fluorfenyl)-2,6-diokso-piperazin-1 -yl.

Særlig foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelser er forbindelsene i eksemplene.

Forbindelser med formel V eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller ester derav hvori RI 3 er som definert ovenfor og RI 4' er som definert ovenfor for R14, untatt at RI4' ikke er eventuelt substituert karbocyklisk aryl, kan fremstilles ved å koble en halo-forløper med formel XI

RI 3 er som definert ovenfor og halo er foretrukket brom, med en R14' forløper.

Forbindelser med formel V" eller farmasøytisk akseptable salter eller estere derav

hvori RI 3 er som definert ovenfor og RI 4" er eventuelt substituert (karbocyklisk aryl eller azol) kan fremstilles ved cyklisering av et korresponderende karbocyklisk aryl-1-prop-2-yn, eller azol-l-prop-2-yn med formel XII med en 5-halo-pyrimidin-2-karbonitrilforløper med formel XIII

hvori halo foretrukket er Br, og RI3 og RI4" er som definert ovenfor.

Koblingen og cykliseringsreaksjonene ovenfor kan utføres under forskjellige betingelser og under tilstedeværelse av løsemidler og andre reagenser hvis påkrevet, som inkluderer katalysatorer og ko-faktorer som er kjente i litteraturen og f.eks. som beskrevet i det følgende i eksemplene.

Utgangsmaterialene kan fremstilles og de koblede og cykliserte produktene kan omdannes til andre forbindelser med formel V og salter og estere derav ved anvendelse av fremgangsmåter og prosedyrer kjente i litteraturen som i det følgende er beskrevet i eksemplene.

Det kan følgelig også gjøres bruk av følgende fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser med formel I

som tidligere definert, som innbefatter

i) for fremstilling av forbindelser med formel V eller farmasøytisk akseptable salter eller estere derav

hvor RI 3 er som definert ovenfor og RI 4' er som definert ovenfor for R14, untatt at R14' ikke er eventuelt substituert karbocyklisk aryl, kobling av en haloforløper med formel XI hvori RI 3 er som definert ovenfor og halo er foretrukket brom, med en RI 4' forløper; ii) for fremstilling av forbindelser med formel V" eller farmasøytisk akseptable salter eller estere derav hvori RI 3 er som definert ovenfor og R14" er eventuelt substituert (karbocyklisk aryl eller azol), cyklisenng av et korresponderende karbocyklisk aryl-l-prop-2-yn, eller azol-l-prop-2-yn med formel XII med en 5-halo-pyrimidin-2-karbonitrilforløper med formel XIII

hvori halo er foretrukket Br og RI 3 og R14" er som definert ovenfor; og deretter, hvis ønskelig, omdanne produktet som oppnås til en ytterligere forbindelse med formel I, eller til et salt eller en ester derav.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen oppnås enten i fri form eller som et salt derav, hvis saltdannende grupper er tilstede.

Forbindelser ifølge oppfinnelse som er basiske grupper kan omdannes til syreaddisjons-salter, særlig farmasøytisk akseptable salter. Disse dannes f.eks. med uorganiske syrer, slik som mineralsyre, f.eks. svovelsyre, en fosfor- eller hydrohalosyre, eller med organiske karboksylsyrer, slik som (Ci-C4)alkankarboksylsyrer, f.eks. er usubstituert eller substituert med halogen, f.eks. eddiksyre, slik som mettede eller umettede dikarboksyl-syrer, f.eks. oksalsyre, ravsyre, maleinsyre eller fumarsyre, slik som hydroksykarbok-sylsyrer, f.eks. glykolsyre, melkesyre, eplesyre, vinsyre eller sitronsyre, slik som amino-syrer, f.eks. aspartan- eller glutaminsyre, eller med organiske sulfonsyrer, slik som (Ci-C4)-alkylsulfonsyrer (f.eks. metansulfonsyre) eller aryl sulfonsyrer som er usubstituerte eller substituerte (f.eks. med halogen). Foretrukket er salter dannet med saltsyre, metansulfonsyre og maleinsyre.

I lys av det nære slektskapet mellom de frie forbindelsene og forbindelsene i form av deres salter er, når en forbindelse er referert til i denne sammenhengen, det korresponderende saltet også tiltenkt, forutsatt at det er mulig og passende under betingelsene.

Forbindelsene, som inkluderer deres salter, kan også oppnås i form av deres hydrater, eller inkludere andre løsemidler anvendt for deres krystallisasjon.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen fremviser verdifulle farmakologiske egenskaper hos pattedyr og er særlig anvendelig som inhibitorer av katepsin K.

Katepsin K-inhibenngseffektene til forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan demonstreres in vitro ved å måle inhiberingen av f.eks. rekombinant humant katepsin K.

In vitro-undersøkelsen utføres som følger:

For katepsin K:

Undersøkelsen utføres i 96-brønns mikrotiterplater ved omgivelsestemperatur ved anvendelse av rekombinant humant katepsin K. Inhibering av katepsin K undersøkes ved en konstant enzym- (0,16 nM) og substratkonsentrasjon (54 mM Z-Phe-Arg-AMCA - Peptide Institute Inc. Osaka, Japan) i 100 mM natriumfosfatbuffer, pH 7,0, som inneholder 2 mM ditiotreitol, 20 mM Tween 80 og 1 mM EDTA. Katepsin K blir forhånd-sinkubert med inhibitoren i 30 minutter og reaksjonen blir initiert ved tilsetning av substrat. Etter 30 minutters inkubering blir reaksjonen stoppet ved tilsetning av E-64 (2 mM) og fluorescensintensiteten avleses på en multibrønnsplateavleser ved eksitasjon av emisjonsbølgelengder på henholdsvis 360 og 460 nm. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen har typisk IC50for inhibering av humant katepsin K på mindre enn ca. 100 nM ned til ca. 1 nM eller mindre, foretrukket på ca. 5 nM eller mindre, f.eks. ca. 0,5 nM. Således har forbindelsene i eksemplene 6-15 og 7-45 IC50for inhibering av humant katepsin K på henholdsvis 1 nM og 0,6 nM.

I lys av deres aktivitet som inhibitorer av katepsin K, er forbindelsene ifølge oppfinnelsen særlig anvendelig hos pattedyr som midler for behandling og profylakse av sykdommer og medisinske tilstander som medfører hevede nivåer av katepsin K. Slike sykdommer inkluderer sykdommer som omfatter infeksjon av organismer slik som Pneu-mocystis carinii, Trypsanoma cruzi, Trypsanoma brucei, Crithidia fusiculata, så vel som parasittiske sykdommer slik som schistosomiase og malaria, tumorer (tumorinvasjon og tumormetastase) og andre slike sykdommer slike som metakromatisk leukodystrofi, muskulær dystrofi, amytrofi og tilsvarende sykdommer.

Katepsin K har blitt implisert i sykdommer med omfattende bentap, og således kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen anvendes for behandling og profylakse av slike sykdommer, som inkluderer osteoporose, gingivale sykdommer slik som gingivitt og perio-dontitt, Pagefs sykdom, ondartet hyperkalsemi, f.eks. tumorindusert hyperkalsemi og metabolittisk bensykdom. I tillegg kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen anvendes for behandling eller profylakse av sykdommer med overdreven brusk- eller matriksnedbry-ting, som inkluderer osteoartritt og reumatoid artritt så vel som visse neoplastiske sykdommer som involverer ekspresjon av høye nivåer av proteolyttiske enzymer og ma-triksnedbryting.

Forbindelser ifølge oppfinnelsen er også indikert for å hindre eller behandle koronar sykdom, aterosklerose (som inkluderer aterosklerotisk plakkruptur og destabilisering), autoimmune sykdommer, respirasjonssykdommer og immunologisk formidlede sykdommer (som inkluderer transplantatawisning).

Forbindelser ifølge oppfinnelsen er særlig indikert for å hindre eller behandle osteoporose av forskjellig opprinnelse (f.eks. juvenil, menopausal, post-menopausal, post-traumatisk, forårsaket av høy alder eller av kortikosteroidbehandling eller inaktivitet).

Fordelaktige effekter evalueres i in vitro og in vivo farmakologiske tester generelt kjent i litteraturen og som illustrert heri.

De ovenfor angitte egenskapene kan demonstreres i in vitro og in vivo tester, ved anvendelse av fordelaktige pattedyr, f.eks. rotter, mus, hunder, kaniner, aper eller isolerte organ eller vev, så vel som pattedyrenzympreparater, enten naturlig eller fremstilt f.eks. ved rekombinant teknologi. Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan anvendes in vitro i form av løsninger, f.eks. foretrukket vandige løsninger eller suspensjoner, in vivo enten enteralt eller parenteralt, fordelaktig oralt, f.eks. som en suspensjon eller i vandig løs-ning, eller som en fast kapsel eller tablettformulering. Doseringen in vitro kan variere fra ca. IO"<5>molar til IO"<9>molar konsentrasjoner. Doseringen in vivo kan variere, av-hengig av administrasjonsrute, fra ca. 0,1 til 100 mg/kg.

Antiartritteffektiviteten til forbindelsene ifølge oppfinnelsen for behandling av reumatoid artritt kan bestemmes ved anvendelse av modeller slike som, eller tilsvarende, rotte-modellen til adjuvant artritt, som tidligere beskrevet (R.E. Esser, et al., J. Rheumatolo-gy,1993,20,1176.)

Effektiviteten til forbindelsene ifølge oppfinnelsen for behandling av osteoartritt kan bestemmes ved anvendelse av modeller slike som eller tilsvarende delvis laterale me-niskektomimodellen i kanin, som tidligere beskrevet (Colombo et al., Arth. Rheum. 1993 26, 875-886). Effektiviteten til forbindelsene i modellen kan kvantifiseres ved anvendelse av histologiske skåringsfremgangsmåter, som beskrevet tidligere (O'Byrne et al. Inflamm. Res. 1995,44, Sl 17-S118).

Effektiviteten til forbindelsen ifølge oppfinnelsen for behandling av osteoporose kan bestemmes ved anvendelse av en dyremodell slik som ovarieektomiserte rotter eller andre tilsvarende arter, f.eks. kanin eller ape, hvori testforbindelsen administreres til dyret og tilstedeværelsen av markører for benresorpsjon måles i urin eller serum (f.eks. som beskrevet i Osteoporos Int. (1997) 7:539-543).

Følgelig, i et ytterligere aspekt, tilveiebringer foreliggende oppfinnelse:

En forbindelse ifølge oppfinnelsen for anvendelse som et farmasøytikum;

en farmasøytisk sammensetning som innbefatter et forbindelse ifølge oppfinnelsen som en aktiv ingrediens, og anvendelsen av en forbindelse ifølge oppfinnelsen for fremstilling av et medikament for terapeutisk eller profylaktisk behandling av en sykdom eller medisinsk tilstand hvori katepsin K er implisert.

Anvendelsen av forbindelser ifølge oppfinnelsen og deres farmasøytisk akseptable salter for fremstilling av farmasøytiske sammensetninger gir preparater som kan benyttes hos pattedyr for inhibering av katepsin K, og for behandling av katepsin K-avhengige tilstander, slik som katepsin K-avhengige tilstander beskrevet heri, f.eks. inflammasjon, osteoporose, reumatoid artritt og osteoartritt.

Særlig oppnås ved foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for selektiv inhibering av katepsin K-aktivitet hos et pattedyr ved administrering til et pattedyr som trenger en effektiv katepsin K-inhiberende mengde av en forbindelse ifølge oppfinnelsen.

Følgende eksempler er ment for å illustrere oppfinnelsen. Temperaturer er gitt i grader Celcius. Hvis ikke nevnt på annen måte, blir alle fordampninger utført under redusert trykk, foretrukket mellom ca. 15 og 100 mm Hg (= 20-133 mbar). Strukturen til slutt-produktene, intermediatene og utgangsmaterialene bekreftes med standard analyttiske fremgangsmåter, f.eks. mikroanalyse og spektroskopikarakteristikker (f.eks. MS, IR, NMR). Forkortelsene som anvendes er de som vanligvis benyttes i litteraturen.

EKSEMPLER

Eksempel 1 beskriver fremstilling av 6-brommetyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-karbonitrilderivater som er nøkkelintermediater for fremstilling av forbindelser med formel V.

Eksempel 1-1.

6- brommetvl- 7- neopentvl- 7H- pvrrolo[ 2, 3- dlpvrimidin- 2- karbonitril

A) 5- brom- 2- klor- 4-( neopentv0aminopyridin ( A)

Neopentylamin (30 ml, 0,255 mol) tilsettes dråpevis ved 0°C i løpet av 20 minutter til en løsning av 5-brom-2,4-diklorpyrimidin (29,17 g, 0,128 mol) i MeOH (230 ml). Etter rønng i 20 minutter ved 0°C ble blandingen varmet opp til romtemperatur, rørt i 3 timer og fordampet. Resten ble suspendert i 300 ml EtOAc, vasket med mettet vandig NaH-C03-løsmng (80 ml), saltvann (80 ml), tørket (MgSCv) og fordampet. Resten ble kromatografert på silikagelkolonne (800 g silikagel; heksan/EtOAc 5:1) som ga produktet

(A) (32,64 g, 92%). Hvite krystaller.

'H-NMR (400 MHz, CDC13) 8 1,00 (s), 3,36 (d, J=8,0), 5,52-5,61 (br, s), 8,12 (s).

Rf 0,48 (heksan/EtOAc 5:1).

B) 5- brom- 2- cvano- 4-( neopentvl) aminopvrimidin ( B)

Ved romtemperatur ble det til en vandig løsning (26 ml) av NaCN (8,610 g, 0,176 mol) tilsatt suksessivt DMSO (33 ml), DABCO (4,395 g, 39,2 mmol), og en løsning av A (32,59 g, 0,117 mol) i DMSO (200 ml). Blandingen ble rørt i 2 timer ved 60°C, heilt over i isvann (ca. 750 ml), ekstrahert (2x200 ml EtOAc og 2x200 ml Et20) og tørket (MgS04). Det organiske sjiktet ble behandlet med Si02(90 g), fordampet og resten ble kromatografert på silikagelkolonne. (850 g silikagel; heksan/EtOAc 4:1) som ga produktet (B) (28,95 g, 92%). Lys gult faststoff.

'H-NMR (400 MHz, CDC13) 8 1,00 (s), 3,38 (d, J=8,0), 5,14-5,29 (br. s), 8,30 (s).

Rf 0,43 (heksan/EtOAc 4:1).

C) Propargyl ( tetrahvdro- 2H- pyran- 2- v0eter ( Q

Ved 0°C ble 3,4-dihydro-2H-pyran (173 ml, 1,90 mmol) tilsatt dråpevis i løpet av 10 minutter til en løsning av propargylalkohol (88,49 g, 1,58 mol) og TsOH»H20 (16,08 g, 84,53 mmol) i CH2C12(880 ml). Etter røring i 80 minutter ved 0°C ble blandingen varmet til romtemperatur, rørt i 3 timer, behandlet med Et3N (12 ml) og fordampet. En va-kuumdestillasjon (20 mmHg, 80°C) gir C (224 g, kvantitativt). Farveløs olje. 'H-NMR (400 MHz, CDCI3) 8 1,46-1,70 (m, 4H), 1,70-1,91 (m, 2H), 2,41 (t, J=2,2), 3,49-3,58 (m, 1H), 3,81-3,88 (m, 1H), 3,49-3,58 (m, 1H), 4,23 (dd, J=15, 2,2), 4,30 (dd, J=15,2,2), 4,83 (t, J=3,0). D) 2- cvano- 4-( neopentvnamino- 5- f3-( tetrahvdro- 2H- pyran- 2- vloksv)- prop- l- vnvll-pyrimidin ( D)

Ved romtemperatur ble en løsning av B (42,50 g, 0,158 mol) og C (44 ml, 0,313 mol) i tørr DMF (420 ml) behandlet med Et3N (66 ml, 0,473 mol), Cul (3,1 g, 16,3 mmol) og (Ph3P)2PdCl2(5,0 g, 7,1 mmol). Blandingen ble rørt i 2 timer ved 80°, heilt over i isvann (ca. 3000 ml), ekstrahert (2x400 ml EtOAc og 3x300 ml Et20), vasket med 2% vandig Na2EDTA-løsning (2x350 ml), og tørket (MgSO/»). Det organiske sjiktet ble behandlet med SiC<2 (120 g), fordampet og resten ble kromatografert på silikagelkolonne (1800 g silikagel; heksan/EtOAc 2:1) hvilket ga produktet (D) (47,14 g, 92%). Oransje faststoff.

'H-NMR (400 MHz, CDC13) 5 1,47-1,70 (m, 4H), 1,70-1,92 (m, 2H), 3,31-3,43 (m, 2H), 3,52-3,61 (m, 1H), 3,84-3,92 (m, 1H), 4,53 (AB q, J=7,0), 4,86 (t, J=3,0), 5,89-5,97 (br. s), 8,21 (s).

Rf 0,44 (heksan/EtOAc 2:1).

E) 7- neopentvl- 6-( tetrahvdro- 2H- pvran- 2- vloksv) metvl- 7H- pyrrolo[ 2, 3-dl pyrimidin- 2- karbonitril

Ved romtemperatur ble en løsning av D (43,94 g, 0,134 mol) i tørr DMF (350 ml) behandlet med DBU (7,1 ml, 47,5 mmol), rørt i 2 timer ved 100°C, heilt over i isvann (ca. 2500 ml), ekstrahert (2x500 ml EtOAc, og 2x500 ml Et20), vasket med H20 (2x300 ml), tørket (MgS04) og fordampet. En løsning av resten i CH2Cl2/MeOH 1:1 (1000 ml) ble behandlet med aktivt kull (10 g), rørt ved 40°C i 30 minutter, og filtrert. En fordampning av filtratet ga produktet (E) (40,86 g, 93%). Brunt faststoff.

'H-NMR (400 MHz, CDC13) 8 1,10 (s), 1,51-1,70 (m, 4H), 1,70-1,90 (m, 2H), 3,53-3,63 (m, 1H), 3,83-3,94 (m, 1H), 4,22 (s), 4,67 (t, J=3,0), 4,75 (d, J=13,0), 5,04 (d, J=13,0), 6,58 (s)58,93 (s).

Rf 0,38 (heksan/EtOAc 2:1).

F) 6- hvdroksvmetvl- 7- n eopentvI- 7H- pyrrolo [ 2, 3- dl pyrimidin- 2- karbonitril ( F )

Ved romtemperatur ble en løsning av E (40,86 g, 0,124 mol) i THF (300 ml) behandlet med MeOH (600 ml) og TsOH»H20 (2,30 g, 12,1 mmol), rørt i 3 timer, behandlet med Et3N (1,75 ml) og fordampet. Resten ble suspendert i 30 ml EtOAc, og filtrert. Vasking av kaken med EtOAc (100 ml) gir produktet (F) (20,76 g, batch 1). Filtratet ble fordampet, løst i 500 ml CH2CI2, vasket med H20 (100 ml) og saltvann (100 ml) og fordampet. Resten ble suspendert i 10 ml EtOAc og filtrert. Vasking av kaken med EtOAc (30 ml) gir ytterligere produkt (F) (2,65 g, batch 2). Filtratet ble behandlet med Si02(30 g), fordampet, og resten ble kromatografert på en silikagelkolonne (300 g silikagel; CH2Cl2/EtOAc 3:2) hvilket ga ytterligere F (2,58 g, batch 3). Kombinering av batchene 1-3 gir F (25,99 g, 87%). Gult faststoff. 1 H-NMR (400 MHz, CDCI3) 8 1,10 (s), 1,90 (t, J=6,0), 4,23 (s), 4,98 (d, J=6,0), 6,68 (s), 8,92 (s).

Rf 0,46 (CHCl3/EtOAc 3:2).

G) 6- brommetvl- 7- neopentvl- 7H- pvrrolof2, 3- dlpyrimidin- 2- karbonitril

Ved 0°C ble en løsning av CBr4(56,1 g, 0,17 mol) i tørr CH2C12(150 ml) tilsatt dråpevis i løpet av 15 minutter til en løsning av F (20,65 g, 84,5 mmol) og Ph3P (44,2 g, 0,17 mol) i tørr CH2CI2(150 ml). Etter røring i 30 minutter ved 0°C ble blandingen varmet til romtemperatur og rørt i 3 timer. Blandingen ble fortynnet med CH2CI2(300 ml), vasket med mettet vandig NaHC03-løsning (150 ml) og saltvann (150 ml), og tørket (MgS04). Det organiske sjiktet ble behandlet med Si02(70 g), fordampet og resten tilsatt en silikagelkolonne. FC (800 g silikagel; heksan/EtOAc 7:4) hvilket ga tittelforbindelsen (20,36 g, 78%). Gult faststoff. 1 H-NMR (400 MHz, CDC13) 8 1,12 (s), 4,27 (s), 4,72 (s), 4,84 (s), 6,75 (s), 8,95 (s). Rf 0,44 (heksan/EtOAc 7:4).

Eksempel 2 beskriver fremstilling av 6-aryloksy-7H-pyrrolo[2,3-d]pyirmidin-2-karboksamidderivater

Eksempel 2-1.

6-( 6- klor- pvridin- 3- vloksvmetvn- 7-( 2, 2- dimetvl- propvn- 7H- pyrrolo[ 2, 3-dlpyrimidin- 2- karbonitril

6-brommetyl-7-(2,2-dimetyl-propyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-karbonitril (1,3 mmol) løses i DMSO (eller DMF) (4 ml). Til løsningen blir 2-klor-5-hydroksypyridin (1,56 mmol) og K2CO3(1,69 mmol) tilsatt. Blandingen ble rørt ved romtemperatur under nitrogenatmosfære i 11 timer. Reaksjonsblandingen fortynnes med vann og ekstraheres med AcOEt (to ganger) og Et20 (to ganger). Det kombinerte organiske sjiktet vaskes med vann og saltvann, tørkes over MgS04, og konsentreres i vakuum. Resten renses ved silikagelkolonnekromatografi (n-heksan: AcOEt =1:1) hvilket gir produktet i 99% utbytte.

Ved å gjenta fremgangsmåtene beskrevet ovenfor ved anvendelse av passende utgangs-materialer og betingelser ble følgende forbindelser med formel 2-1 oppnådd som identifisert nedenfor i tabell 2-1.

2-20. 7-( 2, 2- dimetvl- propvn- 6-( pvridin- 4- vloksvmetvn- 7H- pyrrolo[ 2. 3- dlpvrimidin- 2-karbonitril hvdroklorid

Til en løsning av 7-(2,2-dimetyl-propyl)-6-(pyridin-4-yloksvmetyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-karbonitril (0,31 mmol) oppnådd ovenfor i acetonitril (3 ml) og CH2CI2(5 ml) ble det tilsatt 4N hydrogenklorid i dioksan (2 ml) ved romtemperatur. Løsemidlet ble fordampet hvilket ga produktet i 94% utbytte.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 1,0 (s, 9H), 4,27 (s, 2H), 6,02 (s, 2H), 6,55 (s, 1H), 7,38-7,46 (m, 2H), 8,71-8,78 (m, 2H), 9,13 (s, 1H).

2-21.

6-( 2- difluorinetvl- pvridin- 4- vloksvmetvl)- 7-( 2<2- dimetvl- propvn- 7H- pvrrolo[ 2J-dlpyrimidin- 2- karbonitril

Fremstilling av 2-difluormetyl-pyridin-4-ol

En blanding av (E)-4-metoksy-but-3-en-2-on (20 mmol) og etyldifluoracetat (24 mmol) ble dråpevis tilsatt til en blanding av kalium tert-butoksid (26 mmol) og dietyleter (50 ml) under nitrogenatmosfære ved -15°C i løpet av 30 minutter. Blandingen ble varmet sakte til romtemperatur i løpet av 3 timer. Etter avkjøling til 0°C ble eddiksyre (26 mmol) og H2O (10 ml) suksessivt tilsatt dråpevis til reaksjonsblandingen. Det organiske sjiktet ble separert, vasket med mettet vandig NaHCC"3, tørket over MgSCUog fordampet i vakuum. Resten ble løst i i-propanol (30 ml). Til løsningen ble det tilsatt kons. HC1 (2 ml) og blandingen ble refluksert i 3 timer. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen nøytralisert med mettet vandig NaHCC«3 og ekstrahert med CH2CI2. Det organiske sjiktet ble tørket over MgSC«4 og fordampet i vakuum. Resten ble løst i i-propanol (20 ml). Til løsningen ble det tilsatt 28% vandig NH3(50 mmol) og blandingen ble refluksert i 20 timer. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen fortynnet med H2O og ekstrahert med AcOEt. Det organiske sjiktet ble tørket over MgS04og fordampet i vakuum. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (n-heksan: AcOEt =1:1) hvilket ga 2-difluormetyl-pyridin-4-ol i 32% utbytte.

2-difluormetyl-pyridin-4-ol (1,18 mmol) oppnådd ovenfor ble løst i CH3CN (5 ml). Til løsningen ble det tilsatt 6-brommetyl-7-(2,2-dimetyl-propyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-karbonitril (0,98 mmol) og kaliumkarbonat (2,25 mmol). Blandingen ble rørt ved romtemperatur under nitrogenatmosfære over natten. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med H2O og ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjiktet ble tørket over MgS04og fordampet i vakuum. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (n-heksan: AcOEt =1:1) hvilket ga 6-(2-difluormetyl-pyridin-4-yloksymetyl)-7-(2,2-dimetyl-propyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-karbonitril i 76% utbytte.

Rf = 0,28 (n-heksan:AcOEt = 1:1).

'H-NMR (400 MHz, CDCI3) 8 1,04 (s, 9H), 4,24 (s, 2H), 5,41 (s, 2H), 6,62 (t, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,98 (dd, 1H), 7,24 (d, 1H), 8,54 (d, 1H), 9,01 (s, 1H).

2-22.

7-( 2, 2- dimetvl- propvn- 6-( 6- rnetoksv- pvridazin- 3- vloksvmetyl)- 7H- pvrrolof2, 3-dl pyrimidin- 2- karbonitril

7-(2,2-dimetyl-propyl)-6-(6-hydroksy-pyridazin-3-yloksymetyl)-7H-pv^ d]pyrirnidin-2-karbonitril (0,296 mmol) oppnådd ovenfor ble løst i DMSO (1 ml). Til løsningen ble det tilsatt K2CO3(0,385 mmol) og Mel (0,354 mmol) suksessivt. Blandingen ble rørt ved romtemperatur under nitrogenatmosfære i 4 timer. Etter fjerning av det presipiterte materialet ved filtrering ble filtratet renset med HPLC (vann-0,1% TFA:acetonitril-0,l% TF A). Fraksjonene ble samlet opp, ble gjort basiske med 5% NaHC03aq., ekstrahert med AcOEt. Det organiske sjiktet ble vasket med saltvann, tør-ket over MgS04og konsentrert hvilket ga produktet i 19% utbytte. Rf(CH2Cl2:MeOH = 9:l). 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 1,04 (s, 9H), 3,67 (s, 3H), 4,23 (s, 2H), 5,44 (s, 2H), 6,78 (s, 1H), 6,96 (s, 2H), 8,98 (s, 1H). 2-23. 7- cvkloheksvl- 6-[ 4-( 4- metvl- piperazin- l- vlmetvl)- fenoksvmetvll- 7H- pvrroIof2, 3-dl pyrimidin- 2- karbonitril

En blanding av forbindelse 12-4 (se nedenfor) (1,1 mol), i-Pr2NEt (12 ml) og Cul (0,11 mmol) og tørr DMF (6 ml) ble varmet til 80°C under nitrogenatmosfære i 4 dager. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen fortynnet med vann og ekstrahert med AcOEt. Det organiske sjiktet ble vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum. Det urene produktet ble renset ved silikagelkolonnekromatografi hvilket ga produktet i 9% utbytte.

Rf = 0,60 (CH2Cl2:MeOH = 1:5).

'H-NMR (400 MHz, CDCI3) 6 1,31-1,46 (m, 3H), 1,68-1,78 (m, 1H), 1,87-1,98 (m, 4H), 2,29 (s, 3H), 2,46 (brs, 8H), 2,57-2,70 (m, 2H), 3,47 (s, 2H), 4,36 (tt, 1H), 5,22 (s, 2H), 6,68 (s, 1H), 6,94 (d, 2H), 7,27 (d, 2H), 8,93 (s, 1H).

2-24.

7-( 2, 2- dimetvl- propvn- 6-[ 4-( 4- metvl- piperazin- l- vlmetvl)- fenoksvmetyll- 7H-pvrrolof2, 3- dlpyrimidin- 2- karbonitril

Ved å følge fremgangsmåten beskrevet ovenfor ble forbindelse 12-7 (se nedenfor) kon-vertert til tittelforbindelsen. Utbytte 12%.

Rf = 0,57 (CH2Cl2:MeOH = 1:5).

'H-NMR (400 MHz, CDC13) 5 1,03 (s, 9H), 2,28 (s, 3H), 2,46 (brs, 8H), 3,47 (s, 2H), 4,26 (s, 1H), 5,29 (s, 2H), 6,76 (s, III), 6,94 (d, 2H), 7,27 (d, 2H), 8,96 (s, 1H).

2-25.

6-( 6- klor- pvrimidin- 4- vloksvmetvn- 7-( 2, 2- dimetvl- propvl)- 7H- pvrrolo[ 2, 3-dlpyrimidin- 2- karbonitriI

Til en løsning av 7-(2,2-dimetyl-propyl)-6-hydroksymetyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-karbonitril (1,0 mmol) i THF (10 ml) ble det tilsatt NaH (1,2 mmol) ved romtemperatur under nitrogenatmosfære. Etter 15 minutters omrøring ble 4,6-diklorpyrimidin (1,1 mmol) tilsatt og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med H20 og ekstrahert med AcOEt. De organiske ekstraktene ble tørket over Na2S04og konsentrert. Resten som ble oppnådd ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel hvilket ga produktet i 92% utbytte.

Rf = 0,49 (AcOEtn-heksan = 1:2).

'H-NMR (400 MHz, CDCI3) 5 1,05 (s, 9H), 4,26 (s, 2H), 5,74 (s, 2H), 6,83 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,97 (s, 1H).

2-26.

7-( 2, 2- dimetvl- propvn- 6-[ 6-( 4- metvl- piperazin- l- vn- pvrimidin- 4- vloksvmetvll- 7H-pyrrolo [ 2, 3- dl pyrimidin- 2- karbonitril

En blanding av 2-25 (0,3 mmol) oppnådd ovenfor, 4-metylpiperazin (0,36 mmol) og trietylamin (0,9 mmol) i DMF (5 ml) ble varmet til 80°C under nitrogenatmosfære i 3 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen fortynnet med H2O og ekstrahert med eter. De organiske ekstraktene ble tørket over Na2S04og konsentrert i vakuum. Resten som ble oppnådd ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel hvilket ga produktet i 93% utbytte.

Rf = 0,15 (AcOEt:n-heksan = 1:2).

'H-NMR (400 MHz, CDC13) 5 1,03 (s, 9H), 2,33 (s, 3H), 2,44-2,47 (m, 4H), 3,59-3,62 (m, 4H), 4,24 (s, 2H), 5,64 (s, 2H), 5,85 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,94 (s, 1H).

2-27.

7-( 2, 2- dimetvl- propvn- 6-( 6- morfolin- 4- vl- pvrimidin- 4- vloksvmetyl)- 7H-pyrrolo[ 2, 3- dlpvrimidin- 2- karbonitril

En blanding av 2-25 (0,32 mmol), morfolin (0,38 mmol) og trietylamin (0,96 mmol) i DMF (5 ml) ble varmet til 60°C under nitrogenatmosfære i 17 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen fortynnet med H2O og ekstrahert med eter. De organiske ekstraktene ble tørket over Na2S04og konsentrert i vakuum. Resten som ble oppnådd ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel hvilket ga produktet i 97% utbytte. Rf = 0,17 (AcOEfcn-heksan = 1:2).

'H-NMR (400 MHz, CDC13) 8 1,03 (s, 9H), 3,57 (t, 4H), 3,77 (t, 4H), 4,24 (s, 2H), 5,65 (s, 2H), 5,85 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,94 (s, 1H).

Eksempel 3 beskriver fremstilling av 6-arylamino-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-karbonitrilderivater.

Eksempel 3-1.

6-|[( 4- klor- fenvn- metvl- amino1- metvl|- 7-( 2, 2- dimetvl- propvl)- 7H- pyrrolof2, 3-dl pyrimidin- 2- karbon itril

Til en løsning av 6-brommetyl-7-(2,2-dimetyl-propyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-karbonitril (1 mmol) i DMF (eller DMSO) (5 ml) ble det tilsatt 4-klor-N-metylanilin (1,2 mmol) og kaliumkarbonat (2,4 mmol). Blandingen ble varmet til 50°C i 13 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med AcOEt, vasket med vann og saltvann, tørket over natriumsulfat og konsentrert. Det urene produktet ble renset ved HPLC (n-heksan:AcOEt) hvilket ga produktet i 27% utbytte.

Rf = 0,69 (n-heksan:AcOEt = 1:1).

'H-NMR (400 MHz, CDC13) 5 1,06 (s, 9H), 3,03 (s, 3H), 4,13 (s, 2H), 4,71 (s, 2H), 6,40 (s, 1H), 6,62-6,69 (m, 2H), 7,17-7,23 (m, 2H), 8,84 (s, 1H).

Ved å gjenta fremgangsmåten beskrevet ovenfor ved anvendelse av passende utgangs-materialer og betingelser (romtemperatur, rensing ved silikagelkolonnekromatografi) ble følgende forbindelser med formel 3-1 oppnådd som angitt nedenfor i tabell 3-1.

3-6. 6- f( 4- klor- pvrimidin- 2- vlamino)- metvl1- 7-( 2. 2- dimetvl- propvn- 7H- pvrrolor2. 3-dl pyrimidin- 2- karbonitril

Fremstilling av 6-aminometyl-7-(2,2-dimetyl-propyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyirmidin-2-karbonitril A

Til en løsning av 7-(2,2-dimetyl-propyl)-6-(l,3-diokso-l,3-dihydro-isoindol-2-ylmetyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyirmidin-2-karbonitril (B) (15,0 mmol) i MeOH (150 ml) ble det tilsatt hydrazinmonohydrat (30,0 mmol) ved romtemperatur. Blandingen ble refluksert i 4 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen fortynnet med H2O og ekstrahert med etylacetat. De organiske ekstraktene ble tørket over natriumsulfat og konsentrert. Resten som ble oppnådd ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel hvilket ga produktet i 55% utbytte.

Rf = 0,21 (CH2Cl2:MeOH = 20:1).

'H-NMR (400 MHz, CDCI3) 5 1,01 (s, 9H), 4,15 (s, 2H), 4,16 (d, 2H), 6,65 (s, 1H), 8,90 (s, 1H).

6-aminometyl-7-(2,2-dimetyl-propyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-karbonitril (A) (1,0 mmol) oppnådd ovenfor og 2,4-diklorpyrimidin (1,2 mmol) ble løst i toluen (15 ml). Til løsningen ble det tilsatt Pd(OAc)2(0,05 mmol), (t-Bu)2P(o-bifenyl) (0,1 mmol) og CSCO3(1,5 mmol) ved romtemperatur. Suspensjonen ble refluksert under nitrogenatmosfære i 20 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen fortynnet med H20 og ekstrahert med eter. De organiske ekstraktene ble tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum. Resten som ble oppnådd ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel hvilket ga produktet i 14% utbytte.

Rf = 0,40 (AcOEtm-heksan = 2:1).

'H-NMR (400 MHz, CDCI3) 8 1,06 (s, 9H), 4,21 (s, 2H), 4,93 (d, 2H), 5,58 (s, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,68 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,89 (s, 1H).

3-7.

N- f2- cvano- 7-( 2, 2- dimetvl- propvn- 7H- pvrrolo[ 2, 3- dlpvrimidin- 6- vlmetyll- 4- fluorbenzamid

Til en løsning av 4-fluorbenzosyre (0,75 mmol) i toluen (5 ml) ble det dråpevis tilsatt oksalylklorid (1,125 mmol) og en dråpe DMF ved romtemperatur. Blandingen ble varmet til 70°C i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble konsentrert ved å fjerne oksalylklorid og løsemidlet. Resten ble løst i THF (5 ml) og 6-aminometyl-7-(2,2-dimetyl-propyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-karbonitril (0,5 mmol) oppnådd ovenfor ble tilsatt. Etter røring ved romtemperatur i 1 time, ble reaksjonsblandingen fortynnet med mettet NaH-CO3vandig og ekstrahert med eter. De organiske ekstraktene ble tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum. Resten som ble oppnådd ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel hvilket ga produktet i 96% utbytte.

Rf = 0,26 (AcOEt:n-heksan = 1:1).

1 H-NMR (400 MHz, CDC13) 8 1,04 (s, 9H), 4,20 (s, 2H), 4,94 (d, 2H), 6,60 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 7,15 (t, 2H), 7,83-7,86 (m, 2H), 8,84 (s, 1H).

Eksempel 4 beskriver fremstilling av 6-arylsulfanyl-7H-pyrrolo-[2,3-d]pyrimidin-2-karbonitrilderivater.

Eksempel 4-1.

7-( 2, 2- dimetvl- propvn- 6-( pvridin- 2- vlsulfanvlmetvl)- 7H- pvrrolof2, 3- dlpyrimidin-2- karbonitril

Til en løsning av 6-brommetyl-7-(2,2-dimetyl-propyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-karbonitril (0,65 mmol) i DMF (10 ml) ble det tilsatt 2-merkaptopyridin (0,78 mmol). Løsningen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer og heilt over i vandig natriumhydrogenkarbonat. Det organiske sjiktet ble ekstrahert med AcOEt, vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert. Det urene produktet ble renset ved silikagelkolonnekromatografi hvilket ga produktet i 81% utbytte.

Ved å gjenta fremgangsmåten beskrevet ovenfor ved anvendelse av passende utgangs-materialer (K2CO3anvendes som en base for eksemplene 4-4,4-6 og 4-7) og betingelser (rensing med aluminiumoksidkolonnekromatografi for eksempel 4-4 og 4-5), ble føl-gende forbindelser med formel 4-1 oppnådd som identifisert nedenfor i tabell 4-1.

4-8.

6- cvkloDentansulfonvlmetvl- 7-( 2, 2- dimetvl- propvl)- 7H- pvrrolof2, 3- d1pyrimidin- 2-karbonitril

Til en løsning av sulfidet i eksempel 4-4 (0,25 mmol) oppnådd ovenfor i diklormetan (20 ml), ble natriumhydrogenkarbonat (0,89 mmol) og m-klorperbenzosyre (0,62 mmol) tilsatt. Suspensjonen ble rørt ved romtemperatur i 1 time og heilt over i natrium-sulfit (aq). Det organiske sjiktet ble ekstrahert med AcOEt, vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert hvilket ga produktet i 39% utbytte.

4-9.

6- cvklon- heksansulfonvlmetvl- 7-( 2, 2- dimetyl- propvn- 7H- pvrrolo[ 2. 3- dlpvrimidin-2- karbonitril

Denne forbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen i eksempel 4-7 (0,44 mmol) på tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 4-8. Rensing av de resulterende faste stoffene ved vasking med metanol ga produktet i 59% utbytte.

Forbindelser med formel 4-2 som identifisert i tabell 4-2 ble fremstilt som beskrevet ovenfor.

Eksempel 5 beskriver fremstilling av 6-azol-7H-pyrrolo-[2,3-d]pyrimidin-2-karbonitnlderivater.

Eksempel 5-1

7-( 2, 2- dimetvl- propvn- 6- imidazol- l- vlmetvl- 7H- pvrrolof2, 3- dlpyrimidin- 2-karbonitril

l-prop-2-ynyl-lH-imidazol (15 mmol) ble løst i DMF ved romtemperatur under nitrogenatmosfære. Til løsningen ble det tilsatt 5-brom-4-(2,2-dimetyl-propylamin)-pyrimidin-2-karbonitril (8 mmol), trietylamin (24 mmol), kobber(I)jodid (0,8 mmol) og diklorbis(trifenylfosfin)palladium(n) (0,4 mmol) suksessivt. Blandingen ble varmet til 80°C under nitrogenatmosfære i 3 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen fortynnet med H2O og AcOEt og filtrert med celit. Det organiske sjiktet ble separert fra, tørket over MgS04og fordampet i vakuum. Resten ble renset med silikagelkolonnekromatografi (AcOEt:MeOH = 20:1) hvilket ga 7-(2,2-dimetyl-propyl)-6-imidazol-l-ylmetyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-karbonitril i 64% utbytte.

Ved å gjenta fremgangsmåten beskrevet ovenfor ved anvendelse av passende utgangs-materialer og betingelser ble følgende forbindelser med formel 5-1 oppnådd som identifisert nedenfor i tabell 5-1.

5-16. 7-( 2, 2- dimetvl- DroDvn- 6- r3- nitro- n. 2. 41triazol- l- vlmetvn- 7H- pvrrolo[ 2. 3-dl pyrimidin- 2- karbon itril

6-brommetyl-7-(2,2-dimetyl-propyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyirmidin-2-karbon (3 mmol) og 3-nitro-[l,2,4]triazol (3 mmol) ble løst i DMSO (20 ml). Kaliumkarbonat (6 mmol) ble tilsatt til løsningen, blandingen ble rørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med H20 og ekstrahert med AcOEt. Det organiske sjik-

tet ble tørket over MgS04 og fordampet i vakuum. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (n-heksan:AcOEt =1:5) hvilket ga 7-(2,2-dimetyl-propyl)-6-(3-nitro-[l,2,4]triazol-l-ylmetyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-karbonitril i 41% utbytte.

Ved å gjenta fremgangsmåten beskrevet ovenfor ved anvendelse av passende utgangs-materialer og betingelser, ble følgende forbindelser med formel 5-2 oppnådd som identifisert nedenfor i tabell 5-2.

5- 23. 6- ( 3- amino-[ l, 2, 41triazol- l- vlmetvn- 7- f2, 2- dimetvl- propvl)- 7H- pvrrolo[ 2, 3-dl pyrimidin- 2- karbonitril

Til en løsning av nitrotriazol (0,49 mmol) oppnådd ovenfor i MeOH ble det tilsatt PtC"2 (25 mg). Blandingen ble rørt ved romtemperatur under hydrogenatmosfære over natten. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble konsentrert i vakuum og resten renset ved silikagelkolonnekromatografi (AcOEt:MeOH = 20:1) hvilket ga 6-(3-amino-[l,2,3]triazol-l-ylmetyl)-7-(2,2-dimetyl-propyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-karbonitril i 85% utbytte.

Rf = 0,24 (AcOEt:MeOH = 10:1).

'H-NMR (400 MHz, CDC13) 8 1,05 (s, 9H), 4,15 (brs, 2H), 4,20 (s, 2H), 5,43 (s, 2H), 6,55 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 8,94 (s, 1H).

5-24.

N- ll - f 2- cvano- 7-( 2. 2- dimetvl- propvn- 7H- pyr rolo [ 2, 3- dl pvrimidin- 6- vlmetvll- l H-[ l, 2, 41triazol- 3- yl}- 2- piperidin- l- vl- acetamid

Aminotriazolet (5-23) (1,61 mmol) oppnådd ovenfor ble løst i CH2CI2(40 ml). Til løs-ningen ble det tilsatt pyridin (2,09 mmol) og kloracetylklorid (1,93 mmol) suksessivt og blandingen ble rørt ved romtemperatur under nitrogenatmosfære i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble vasket med H2O, tørket over MgS04og fordampet i vakuum. Resten ble renset med silikagelkolonnekromatografi (AcOEt:MeOH =10:1) hvilket ga 2-klor-N-{l-[2-cyano-7-(2,2-dimetyl-propyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-ylmetyl]-lH-[l,2,4]triazol-3-yl}-acetamid som et intermediat i 88% utbytte. Intermediatet (0,52 mmol) ble løst1DMF (10 ml) ved romtemperatur under nitrogenatmosfære. Til løs-ningen ble det tilsatt kaliumkarbonat (1,55 mmol) og piperidin (0,78 mmol) suksessivt. Blandingen ble rørt ved romtemperatur under nitrogenatmosfære i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med H2O og ekstrahert med AcOEt. Det organiske sjiktet ble tørket over MgS04og fordampet i vakuum. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (AcOEtMeOH = 10:3) hvilket gaN-{l-[2-cyano-7-(2,2-dimetyl-propyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-ylmetyl]-lH-[l,2,4]triazol-3-yl}-2-piperidin-l-yl-acetamid i 62% utbytte.

Rf = 0,27 (n-heksan:AcOEt =1:1).

1 H-NMR (400 MHz, CDC13) 8 1,05 (s, 9H), 1,48-1,47 (brm, 2H), 1,67-1,61 (brm, 4H), 2,54 (brs, 4H), 3,12 (s, 2H), 4,20 (s, 2H), 5,62 (s, 2H), 6,56 (s, 1H), 7,93 (brs, 1H), 8,95 (s, 1H), 9,78 (brs, 1H). 5-25. 7-( 2. 2- dimetvl- propvn- 6- tetrazol- 2- vlmetvl- 7H- pvrrolo[ 2, 3- dlpyrimidin- 2-karbonitril 5-26. 7-( 2, 2- dimetvl- propvn- 6- tetrazol- l- vlmetvl- 7H- pyrrolof2, 3- dlpvrimidin- 2-karbonitril

6-brommetyl-7-(2,2-dimetyl-propyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-karbonitril (0,33 mmol) og lH-tetrazol (0,65 mmol) løses i DMF (3 ml). Til løsningen tilsettes K2C03(0,98 mmol) og blandingen røres ved romtemperatur under nitrogenatmosfære i 23 timer. Reaksjonsblandingen fortynnes med vann og ekstraheres med AcOEt. Det organiske sjiktet vaskes med saltvann, tørkes over natriumsulfat og konsentreres. Det urene

produktet renses ved silikagelkolonnekromatografi for å gi A i 45% utbytte og B i 48% i eluenngsrekkefølge.

Ved å gjenta fremgangsmåten beskrevet ovenfor ved anvendelse av passende utgangs-materialer og betingelser, ble følgende forbindelser formel 5-3 og 5-4 oppnådd som identifisert i tabell 3 og tabell 4.

5-28. 7-( 2, 2- dimetvl- propvn- 6-[ 5- f4- hvdroksvmetvl- fenvn- tetrazol- 2- ylmetvll- 7H-Pvrrolo[ 2, 3- d1pvrimidin- 2- karbonitril

Fremstilling av [4-(2H-tetrazol-5-yl)-fenyl]-metanol

4-hydroksymetyl-benzonitril (7,5 mol) løses i tørr DMF (20 ml). Til løsningen tilsettes natriumazid (8,3 mmol) og ammoniumklorid (1,9 mmol) ved romtemperatur. Blandingen varmes til 110°C under nitrogenatmosfære i 24 timer. Etter avkjøling blir reaksjonsblandingen konsentrert i vakuum. MeOH tilsettes til resten og blandingen filtreres. Filtratet konsentreres for å gi det urene produktet i 57% utbytte.

[4-(2H-tetrazol-5-yl)-fenyl]-metyl (3,5 mmol) og 6-brommetyl-7-(2,2-dimetyl-propyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-karbonitnl (1,2 mmol) løses i DMF (5 ml). K2C03(3,5 mmol) tilsettes til løsningen og blandingen røres ved romtemperatur under nitrogenatmosfære i 4 timer. Reaksjonsblandingen fortynnes med vann og AcOEt. Det organiske sjiktet vaskes med saltvann, tørkes over natriumsulfat og konsentreres. Det urene produktet renses ved silikagelkolonnekromatografi for å gi produktet i 98% utbytte.

Ved å gjenta fremgangsmåten beskrevet ovenfor ved anvendelse av passende utgangs-materialer og betingelser, ble følgende forbindelser med formel 5-5 oppnådd som identifisert nedenfor i tabell 5-5.

5-38. 7-( 2, 2- dimetvl- propvn- 6-[ 5-( 4- piperidin- l- vImetvl- fenvn- tetrazol- 2- vlmetvl1- 7H-pyrrolQ[ 2. 3- dlDvrimidin- 2- karbonitril

Fremstilling av 6-[5-(4-klormetyl-fenyl)-tetrazol-2-ylmetyl]-7-(2,2-dimetyl-propyl)-7H^pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-karbonitril

5-28 (1,1 mmol) oppnådd ovenfor og i-Pr2NEt (3,4 mmol) løses i CH2C12(5 ml). Til løsningen tilsettes metansulfonylklorid (2,3 mmol) ved 0°C. Blandingen røres ved romtemperatur under nitrogenatmosfære over natten. Reaksjonsblandingen vaskes med

vann, tørkes over natriumsulfat og konsentreres. Det urene produktet renses ved silikagelkolonnekromatografi som gir produktet i 94% utbytte.

6-[5-(4-klonnetyl-fenyl)-tetrazol-2-ylmetyl]-7-(2,2-dimetyl-propyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-karbonitril (0,23 mmol) oppnådd ovenfor løses i DMF (5 ml). Til løs-ningen tilsettes piperidin (0,69 mmol) ved romtemperatur. Blandingen røres ved romtemperatur under nitrogenatmosfære over natten. Reaksjonsblandingen fortynnes med vann og ekstraheres med AcOEt. Det organiske sjiktet vaskes med saltvann, tørkes over natriumsulfat og konsentreres. Det urene produktet renses ved silikagelkolonnekromatografi for å gi produktet i 100% utbytte.

Ved å gjenta fremgangsmåten beskrevet ovenfor ved anvendelse av passende utgangs-materialer og betingelser, ble følgende forbindelser med formel 5-6 oppnådd som identifisert nedenfor i tabell 5-6.

Eksempel 6 beskriver fremstilling av 6-piperazinyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin~ karbonitril.

Eksempel 6-1.

7-( 2, 2- dimetvl- propvn- 6-[ 4-( 2- metoksv- fenyl)- piperazin- l- vlmetvll- 7H-pvrrolo[ 2, 3- dlpyrimidin- 2- karbonitril

Til en suspensjon av NaH (0,91 mmol) i DMF (10 ml), ble l-(2-metoksyfenyl)piperazin (1,04 mmol) og 18-kron-6 (0,003 mmol) suksessivt tilsatt ved 0°C. Til blandingen ble 6-brommetyl-7-(2,2-dimetyl-propyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-karbonitnl (0,65 mmol) tilsatt ved 0°C og blandingen ble rørt i 2 timer under omgivelsestemperatur. Reaksjonen ble stoppet med isvann og ekstrahert med AcOEt. De kombinerte ekstraktene ble vasket med H2O, saltvann og tørket over magnesiumsulfat. Kromatografi på silikagel (eluent; n-heksan:AcOEt = 1:1) ga 227 mg av ønsket 7-(2,2-dimetyl-propyl)-6-[4-(2-metoksy-fenyl)-piperazin-l -ylmetyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-karbonitril i 83% utbytte.

Ved å gjenta fremgangsmåten beskrevet ovenfor ved anvendelse av passende utgangs-materialer og betingelser ble følgende forbindelser med formel 6-1 oppnådd som identifisert nedenfor i tabell 6-1.

6-17. 6- f4-( 4- acetvl- fenvn- piperazin- l- vlirtetvll- 7-( 2. 2- dimetyl- propvn- 7H- pvrrolo[ 2, 3-dl pyrimidin- 2- karbonitril

6-brommetyl-7-(2,2-dimetyl-propyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-karbonit^ (0,33 mmol) og l-(4-piperazin-l-yl-fenyl)-etanon (0,39 mmol) løst i DMF (3 ml) og kaliumkarbonat (0,78 mmol) ble tilsatt til løsningen. Reaksjonsblandingen ble varmet til 50°C i 3 timer. Etter ekstraksjon av blandingen med AcOEt, ble det organiske sjiktet vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og filtrert. AcOEt ble fordampet og resten renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av n-heksan:AcOEt =1:1 (v/v). Produktet ble oppnådd i 51,8% utbytte.

Rf = 0,68 (n-heksan:AcOEt = 1:5).

Ved å gjenta fremgangsmåten beskrevet ovenfor ved anvendelse av passende utgangs-matenaler og betingelser ble følgende forbindelser med formel 6-2 oppnådd som identifisert nedenfor i tabell 6-2.

6- 30. 7- ( 2, 2- dimetvl- propvn- 6-[ 4-( 5- etvl- pvrimidin- 2- vn- pipera2in- l- vlmetvll- 7H-pyrrolo[ 2, 3- dlpyrimidin- 2- karbonitril A. 4-( 5- etv1- pvrimidin- 2- vl)- piperazin- l- karboksvlsyre tert- butylester

Til piperazin-1-karboksylsyre tert-butylester (3,543 mmol) i EtOH (13 ml), ble trietylamin (1,5 ml) og 2-klor-5-etyl-pyrimidin (3,540 mmol) tilsatt. Blandingen ble refluksert med røring i 6 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonen stoppet med isvann og ekstrahert med AcOEt. Det organiske sjiktet ble vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert hvilket ga produktet i 41% utbytte.

Rf = 0,45 (n-heksan:AcOEt = 10:1).

1 H-NMR (400 MHz, CDC13) 6 1,19 (t, 3H), 1,49 (s, 9H), 2,47 (q, 2H), 3,49 (dd, 4H), 3,76 (dd, 4H), 8,18 (s, 2H).

B. 5- etvl- 2- piperazin- l - yl- pynmidin

Til 4-(5-etyl-pyrimidin-2-yl)-piperazin-l-karboksylsyre tert-butylester (1,881 mmol) CH2C12(5,5 ml) ble trifluoreddiksyre (5,5 ml) tilsatt ved 0°C. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time og mettet natriumbikarbonat ble tilsatt ved 0°C. Det vandige sjiktet ble ekstrahert med CH2CI2og det organiske sjiktet ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert hvilket ga produktet i 89% utbytte. Det urene produktet ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing.

Rf = 0,33 (CH2Cl2:MeOH = 9:1).

'H-NMR (400 MHz, CDCI3) 5 1,21 (t, 3H), 2,51 (q, 2H), 3,21 (dd, 4H), 4,10 (dd, 4H), 8,22 (s, 2H),.

C. 7- r2. 2- dimetvl- propvlV6-[ 4-( 5- etvl- pwimidin- 2- vlVpiperazin- l- v1rnetv11- 7H-pvrrolor2. 3- dlpvrimidin- 2- karbonitri1

Til natriumhydrid (0,978 mmol) og 18-kron-6 (0,041 mmol) i DMF (2,5 ml) suspensjon ble 5-etyl-2-piperazin-l-yl-pyrimidin (0,158 mmol) tilsatt ved romtemperatur. Etter 10 minutter ble 7-(2,2-dimetyl-propyl)-6-(l-metyl-2,4-diokso-l,3,8-triaza-spiro[4,5]dec-3-ylmetyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-karbonitril (0,814 mmol) tilsatt ved 0°C. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 5 timer og deretter ble reaksjonen stoppet med isvann. Blandingen ble ekstrahert med AcOEt. Det organiske sjiktet ble vasket med saltvann og tørket over magnesiumsulfat og konsentrert. Det urene produktet ble renset ved silikagelkolonnekromatografi hvilket ga produktet i 60% utbytte.

Rf = 0,28 (n-heksan:AcOEt =1:1).

'H-NMR (400 MHz, CDC13) 8 1,02 (s, 9H), 1,19 (s, 3H), 2,43-2,55 (m, 4H), 3,77-3,84 (m, 6H), 4,38 (s, 2H), 6,60 (s, 1H), 8,17 (s, 2H), 8,91 (s, 1H).

6- 31.

7- ( 2. 2- dimetvl- propvn- 6- f4-( 2- metvl- 4- nitro- fenvn- piperazin- l- ylmetyn- 7H-pyrrolol2. 3- dlpyrimidin- 2- karbonitril

A. 1 -( 2- metyl- 4- nitro- fenyl')- piperazin

En suspensjon av piperazin (3,0 mmol), N,N-diisopropyletylamin (6,0 mmol) og 2-fluor-5-nitrotoluen (7,5 mmol) i acetonitril ble rørt ved 50°C i 30 timer og deretter ved 100°C i 9,5 timer og blandingen ble heilt over i vann. Blandingen ble ekstrahert med AcOEt. Det organiske sjiktet ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert. Det urene produktet ble renset ved silikagelkolonnekromatografi hvilket ga produktet i 85% utbytte.

Ved å gjenta fremgangsmåten beskrevet ovenfor ved anvendelse av passende utgangs-materialer og betingelser ble følgende forbindelser med formel 6-3 oppnådd som identifisert nedenfor i tabell 6-3.

B. 7-( 2, 2- dimetvl- propvlV6-[ 4-( 2- metvl- 4- nitro- fenvl)- piperazin- l- vlmetvl]- 7H-pvrrolo[ 2, 3- d1pvrimidin- 2- karbonitril

Til en løsning av 1.1 (0,83 mmol) i DMF, ble l-(2-metyl-4-nitro-fenyl)-piperazin (1,0 mmol) og kaliumkarbonat (1,0 mmol) tilsatt. Suspensjonen ble rørt ved romtemperatur. Etter 14 timer ble det resulterende gule suspensjonen heilt over i vann. Blandingen ble ekstrahert med AcOEt. Det organiske sjiktet ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert. Det urene produktet ble renset ved silikagelkolonnekromatografi hvilket ga produktet i 79% utbytte.

Ved å gjenta fremgangsmåten beskrevet ovenfor ved anvendelse av passende utgangs-materialer og betingelser ble følgende forbindelser med formel 6-3 oppnådd som identifisert nedenfor i tabell 6-4.

6- 36. 7- ( 2, 2- dimetvl- propvn- 6-[ 4-( 6- fluor- pvridin- 3- vn- piperazin- l- vlmetyll- 7H-pyrrolo [ 2, 3- dl pyrimidin- 2- karbon itril A. 4-( 6- fluor- pwidin- 3- yl)- piperazin- l- karboksvlsyre tert- butylester

En suspensjon av piperazin-1-karboksylsyre tert-butylester hydroklorid (0,75 mmol), 5-brom-2-fluorpyridin (0,90 mmol), (R)-2,2'-bis(difenylfosfino)-l,l'-binaftyl (0,038 mmol), palladiumacetat (0,038 mmol) og cesiumkarbonat (1,8 mmol) i toluen ble rørt ved 80°C i 7 timer og deretter ved 100°C i 4 timer, og heilt over i vann. Blandingen ble ekstrahert med AcOEt. Det organiske sjiktet ble vasket med vann, tørket over magnesi umsulfat og konsentrert. Det urene produktet ble renset ved silikagelkolonnekromatografi som ga produktet i 43% utbytte.

Rf = 0,61 (n-heksan:AcOEt =1:1).

'H-NMR (400 MHz, CDC13) 5 1,48 (s, 9H), 3,08 (m, 4H), 3,59 (m, 4H), 6,83 (dd, 1H), 7,36 (ra, 1H), 7,80 (d, 1H).

B. 7-( 2, 2- dimetvl- propvl)- 6-[ 4-( 6- fluor- pyridin- 3- yl')- piperazin- l- vlmetvl1- 7H-pvrrolor2, 3- dlpvrimidin- 2- karbonitril

Til en løsning av 4-(6-fluor-pyridin-3-yl)-piperazin-l-karboksylsyre tert-butylester (0,32 mmol) i CH2C12ble trifluoreddiksyre (3,2 mmol) tilsatt ved 0°C og løsningen ble rørt ved romtemperatur. Etter 2 timer ble løsningen avkjølt igjen til 0°C. Til løsningen ble DMF, kahumkarbonat (1,9 mmol) og 1.1 (0,28 mmol) tilsatt. Den resulterende suspensjonen ble rørt ved romtemperatur i 2,5 timer og heilt over i vann. Blandingen ble ekstrahert med AcOEt. Det organiske sjiktet ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert. Rensing ved silikagelkolonnekromatografi fulgt av vasking av de resulterende faste stoffene med MeOH gir produktet i 63 % utbytte.

Rf = 0,32 (n-heksan:AcOEt =1:1).

'H-NMR (400 MHz, CDCI3) 8 1,02 (s, 9H), 2,63 (m, 4H), 3,16 (m, 4H), 3,85 (s, 2H), 4,36 (s, 2H), 6,61 (s, 1H), 6,83 (dd, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,78 (br.s, 1H), 8,91 (s, 1H).

6- 37.

7- ( 2. 2- dimetvl- propvn- 6- piperazin- l- vlmetvl- 7H- pyrrolo[ 2, 3- dlpvrimidin- 2-karbonitril

4N HCl/dioksan tilsettes til 4-[2-cyano-7-(2,2-dimetyl-propyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidiri-6-ylmetyl]-piperazin-l-karboksylsyre«tert.butylester ved 0°C og omrøres

ved 25°C i 90 minutter. Eter tilsettes til resten for å gi et presipitat som samles opp ved filtrering. Det urene produktet løses i MeOH og renses ved omvendt fase HPLC. Fraksjonene (fraksjonsnr. 23-25) samles opp og fordampes. Resten ekstraheres med etylacetat. Det organiske sjiktet vaskes med mettet natriumbikarbonat og saltvann, og tørkes over magnesiumsulfat og filtreres. Løsemidlet fjernes ved fordamping og tørkes i vakuum for å gi tittelforbindelsen. Utbytte 58,1%.

Rf = 0,30 (CH2Cl2:MeOH = 8:2).

'H-NMR (400 MHz, CDC13) 5 1,01 (s, 9H), 2,43 (br, 4H), 2,90 (br, 4H), 3,76 (s, 2H), 4,36 (s, 2H), 6,57 (s, 1H), 8,89 (s, 1H).

6- 38.

7- ( 2, 2- dimetvl- propyl)- 6-[ 4-( 2- fluor- 4- metvl- fenvn- piperazin- l- vlmetvll- 7H-pyrrolof2, 3- d| pvrimidin- 2- karbonitril

En suspensjon av 7-(2,2-dimetyl-propyl)-6-piperazin-l-ylmetyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-karbonitril (0,32 mmol), 4-brom-3-fluortoluen (3,84 mmol), bifenyl-2-yl-di-tert-butylfosfan (0,064 mmol), palladiumacetat (0,064 mmol), cesiumkarbonat (0,45 mmol) i 1,4-dioksan røres ved 100°C i 24 timer og helles over vann. Blandingen ekstraheres med AcOEt. Det organiske sjiktet vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres. Rensing ved silikagelkolonnekromatografi gir produktet i 18% utbytte. Rf = 0,56 (n-heksan-AcOEt =1:1).

'H-NMR (400 MHz, CDCI3) 8 1,02 (s, 9H), 2,28 (s, 3H), 2,63 (m, 4H), 3,05 (m, 4H), 3,84 (s, 2H), 4,49 (s, 2H), 6,59 (s, 1H), 6,77-6,87 (m, 3H), 8,90 (s, 1H).

6- 39.

7- ( 2. 2- dimetvl- propvl)- 6-[ 4-( 4- fluor- 2- metvl- fenvn- pipera2in- l- ylmetvll- 7H-pvrrolo[ 2, 3- dlpyrimidin- 2- karbonitril

En suspensjon av 7-(2,2-dimetyl-propyl)-6-piperazin-l-ylmetyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-karbonitril (0,20 mmol), 2-brom-5-fluortoluen (2,0 mmol), (R)-2,2'-bis(difenylfosfmo)-l,l'-binaftyl (0,039 mmol), palladiumacetat (0,039 mmol) og cesiumkarbonat (0,28 mmol) i toluen røres ved 110°C i 24 timer og helles deretter over i vann. Blandingen ekstraheres med AcOEt. Det organiske sjiktet vaskes med vann, tør-kes over magnesiumsulfat og konsentreres. Det urene produktet renses med silikagelkolonnekromatografi hvilket gir produktet i 24% utbytte.

Rf = 0,56 (n-heksan:AcOEt = 1:1).

'H-NMR (400 MHz, CDC13) 8 1,03 (s, 9H), 2,28 (s, 3H), 2,59 (m, 4H), 2,88 (m, 4H), 3,86 (s, 2H), 4,49 (s, 2H), 6,60 (s, 1H), 6,78-6,91 (m, 2H), 6,95 (dd, 1H), 8,90 (s, 1H).

6-40.

4-[ 2- cvano- 7-( 2, 2- dimetvl- propvn- 7H- pvrrolor2, 3- dlpvrimidin- 6- vlmetvll-piperazin- l- karboksamid

A. ( tert- butoksvkarbonvlimino-( 4- r2- cvano- 7-( 2. 2- dimetvl- propvlV7H- pyrrolor2. 3-dlpvrimidin- 6- vlmetvll- piperazin- l- yll- metyl Vkarbaminsvre tert- butylester

(tert-butoksykarbonylimino-piperazin-1 -ylmetyty-karbarninsyre^tert-butylester (1,3 mmol) og 6-brommetyl-7-(2,2-dimetyl-propyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyirmidin-2-karbonitril (0,86 mmol) løses i DMF (10 ml) og kaliumkarbonat (2,6 mmol) tilsettes ved romtemperatur. Blandingen røres over natten. Vann og AcOEt tilsettes og det organiske sjiktet vaskes med saltvann, tørkes over natriumsulfat og konsentreres. Det urene produktet renses med silikagelkolonnekromatografi for å gi produktet i 75% utbytte.

Rf = 0,50 (n-heksan: AcOEt = 1:2).

'H-NMR (400 MHz, CDC13) 5 1,01 (s, 9H), 1,52 (brs, 18H), 2,52 (t, 4H), 3,59 (brs, 4H), 3,81 (s, 2H), 4,33 (s, 2H), 6,59 (s, 1H), 8,91 (s, 1H).

B. 4- r2- cvano- 7-( 2, 2- dimetvl- propyl)- 7H- pvrrolo[ 2, 3- d1pvirmidin- 6- vlmetvll-piperazin- 1 - karboksamid

(tert-butoksykarbonylimino-{4-[2-cyano-7-(2,2-dimetyl-propyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-ylmetyl]-piperazin-l-yl}-metyl)-karbaminsyre»tert-butylester (0,48 mmol) løses i dioksan (10 ml) og 4N HC1 i dioksan (5 ml) tilsettes ved 0°C. Blandingen røres over natten ved romtemperatur. Vann og AcOEt tilsettes og det organiske sjiktet vaskes med saltvann, tørkes over natriumsulfat og konsentreres. Det urene produktet renses ved silikagelkolonnekromatografi for å gi produktet i 3% utbytte.

Rf = 0,26 (CH2Cl2:MeOH = 1:4).

'H-NMR (400 MHz, CD3OD) 5 1,09 (s, 9H), 2,59 (t, 4H), 3,49 (t, 4H), 3,93 (s, 2H), 4,40 (s, 2H), 6,89 (s, 1H), 8,98 (s, 1H).

6- 41.

7- ( 2, 2- dimetvl- propvn- 6- f4-( 4- fluor- benzvn- piperazin- l- vlmetvn- 7H- pyrrolo[ 2, 3-dl pyrimidin- 2- karbonitril

7-(2,2-dimetyl-propyl)-6-piperazin-l-ylmetyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidm (0,4 mmol) og 1 -brommetyl-4-fluor-benzen (0,6 mmol) løses i DMF (5 ml) og kaliumkarbonat (0,6 mol) tilsettes til løsningen. Reaksjonsblandingen varmes til 50°C i 3 timer. Etter fortynning av blandingen med AcOEt blir det organiske sjiktet vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og filtrert. AcOEt fordampes og resten renses med omvendt fase HPLC. Produktet oppnås i 90,5% utbytte.

Rf = 0,32 (n-heksan:AcOEt = 1:5).

Ved å gjenta fremgangsmåten beskrevet ovenfor ved anvendelse av passende utgangs-materialer og betingelser med følgende forbindelser med formel 6-5 oppnådd som identifisert nedenfor i tabell 6-5.

6-45. 6- f4- butvrvl- piperazin- l- vlmetvl)- 7-( 2, 2- dimetvl- propvn- 7H- pyrroIo[ 2, 3-dlpvrimidin- 2- karbonitriI

Smørsyre (0,35 mmol) og 7-(2,2-dimetyl-propyl)-6-piperazin-l-ylmetyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pynmidin-2-karbonitril (0,29 mmol) løses i DMF (10 ml) og avkjøles med is. HOBt (0,42 mmol) og WSCD-HCl (0,42 mmol) tilsettes til den kalde løsningen og reaksjonsblandingen røres ved 4°C-25°C over natten. Etter tilsetning av mettet ammoniumklorid til reaksjonsblandingen blir blandingen ekstrahert med AcOEt. Det organiske sjiktet vaskes med mettet ammoniumklorid og saltvann, tørkes over magnesiumsulfat og fordampes. Det urene produktet silikagelkolonnekromatograferes, og elueres med følgende løsemidler: n-heksan:AcOEt =1:1 (v/v), n-heksan:AcOEt =1:4 (v/v) og n-heksan:AcOEt = 1:9 (v/v). Løsemidlet fjernes etter sistnevnte gjennomkjøring fjernes ved fordamping og tørkes i vakuum for å gi tittelforbindelsen. Utbytte 43,2%.

Rf = 0,19 (n-heksan:AcOEt = 1:5).

Ved å gjenta fremgangsmåten beskrevet ovenfor ved anvendelse av passende utgangs-materialer og betingelser ble følgende forbindelser med formel 6-6 oppnådd som identifisert nedenfor i tabell 6-6.

6-48. N-( 4-( 4- f2- cvano- 7-( 2, 2- dimetvl- propvn- 7H- pvrrolo[ 2, 3- d1pyrimidin- 6- vlmetvn-piperazin- l- vli- fenvD- metansulfonamid

Til en suspensjon av katalytisk mengde Pt02i MeOH (20 ml) og AcOEt (20 ml), ble det tilsatt 7-(2,2-dimetyl-propyl)-6-[4-(5-nitro-pyrimidin-2-yl)-piperazin-l-ylmetyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-karbonitril (1,15 mmol) og blandingen ble rørt under H2-atmosfære. Etter røring i 3 timer ble reaksjonsblandingen filtrert gjennom celitt og konsentrert under redusert trykk som ga det urene aminet. Til en løsning av det urene aminet i pyridin (10 ml), ble metansulfonylklorid (1,99 mmol) tilsatt ved 0°C og blandingen ble varmet til omgivelsestemperatur og rørt i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble heilt over i isvann og ekstrahert med AcOEt. De kombinerte ekstraktene ble vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset med silikagelkolonnekromatografi (eluent: n-heksan:AcOEt =1:1) som ga 296 mg av det ønskede N-(4-{4-[2-cyano-7-(2,2-dimetyl-propyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidn-6-ylmetyl]-piperazin-l-yl}-fenyl)-metansulfonamid i 49% utbytte.

Rf= 0,52 (AcOEt alene).

'H-NMR (400 MHz, CDC13) 8 1,02 (s, 9H), 2,55-2,65 (m, 4H), 2,94 (s, 3H), 3,15-3,25 (m, 4H), 3,85 (s, 2H), 4,37 (s, 2H), 6,17 (brs, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,88 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 8,91 (s, 1H).

Ved å gjenta fremgangsmåten beskrevet ovenfor ved anvendelse av passende utgangs-materialer og betingelser ble følgende forbindelser med formel 6-7 oppnådd som identifisert nedenfor i tabell 6-7.

Følgende forbindelser 6-51 til 6-62 ble fremstilt på tilsvarende måte.

6- 57. 7- f2.2-di metvl- propvl)- 6- r4-( 4- trifluormetoksv- fenvn- piDerazin- l- vlmervll- 7H-Pvrrolol2. 3- d| pvrimidin- 2- karbonitril 1 H-NMR (CDC13): 1,03 (s, 9H), 2,63 (m, 2H), 3,19 (m, 2H), 3,84 (s, 2H), 4,37 (s, 2H), 6,61 (s, 1H), 6,87 (d, 2H), 7,10 (d, 2H), 8,89 (s, 1H).

MH+: 473.

6- 58.

7- ( 2, 2- dimetvl- propvn- 6- f4-( 4- metoksv- fenvl)- piperazin- l- ylmetvll- 7H-pyrrolo[ 2, 3- dlpvrimidin- 2- karbonitril

'H-NMR (CDCb): 1,03 (s, 9H), 2,62 (m, 4H), 3,08 (m, 4H), 3,75 (s, 3H), 3,84 (s, 2H), 4,37 (s, 2H), 6,62 (s, 1H), 6,8-6,95 (m, 4H), 8,91 (s, 1H).

MH+: 419.

6- 59.

7- ( 2, 2- dimetvl- propvn- 6- f4-( 4- triflurometyl- fenvl)- piperazin- l- vlmetvll- 7H-pyrrolol2, 3- dlpvrimidin- 2- karbonitril

'H-NMR (CDCI3): 1,03 (s, 9H), 2,62 (m, 4H), 3,28 (m, 4H), 3,84 (s, 2H), 4,34 (s, 2H), 6,62 (s, 1H), 6,92 (d, 2H), 7,47 (d, 2H), 8,91 (s, 1H).

MH+: 457.

6-60. 6-[ 4-( 2, 4- dimetoksv- fenvl)- piperazin- l- vlmetvn- 7-( 2, 2- dinietvl- propvn- 7H-Pvrrolol2, 3- dlpyrimidin- 2- karbonitril 'H-NMR (CDCI3): 1,03 (s, 9H), 2,64 (m, 4H), 2,9-3,1 (bs, 4H), 3,76 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,84 (s, 2H), 4,38 (s, 2H), 6,4-6,5 (m, 2H), 6,51 (s, 1H), 6,84 (d, 1H), 8,89 (s, 1H). MH+: 449.

6-61.

6-[ 4-( 3, 4- dimetvl- fenvn- piperazin- l- vlmetvll- 7-( 2, 2- dimetvl- propvn- 7H-pvrrolo[ 2, 3- dlpvrimidin- 2- karbonitril

'H-NMR (CDCI3): 1,03 (s, 9H), 2,18 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,60 (m, 4H), 3,13 (m, 4H), 3,84 (s, 2H), 4,37 (s, 2H), 6,62 (s, 1H), 6,67 (m, 1H), 6,73 (s, 1H), 7,01 (d, 1H), 8,91 (s, 1H).

MH+: 417.

6-62.

6- [ 4-( 2, 6- dimetvl- fenv0- piperazin- l - vlmetvll - 7-( 2, 2- dimetvl- propyl)- 7H-pvrrolo[ 2, 3- dlpvrimidin- 2- karbonitril

'H-NMR (CDCI3): 1,03 (s, 9H), 2,16 (s, 6H), 2,55 (m, 4H), 3,10 (m, 4H), 3,82 (s, 2H), 4,41 (s, 2H), 6,62 (s, 1H), 6,97 (m, 3H), 8,91 (s, 1H).

MH+: 417.

6- 63.

7- ( 2, 2- dimetvl- propvn- 6- f4-( 4- etoksv- fenvn- piperazin- l- vlmetyll- 7H- pvrrolof2, 3-dlpyrimidin- 2- karbonitril

'H-NMR (CDCI3): 1,03 (s, 9H), 1,38 (t, 3H), 2,61 (m, 4H), 3,08 (m, 4H), 3,83 (s, 2H), 3,98 (q, 2H), 4,35 (s, 2H), 6,60 (s, 1H), 6,8-6,95 (m, 4H), 8,91 (s, 1H).

MH+: 433.

6-64.

6-( 4- cvklopentvl- piperazin- l- vlmetvn- 7-( 2, 2- dimetvl- propvl)- 7H- pyrrolo[ 2, 3-dl pyrimidin- 2- karbonitril

'H-NMR (CDC13): 1,00 (s, 9H), 1,3-1,9 (m, 8H), 2,1-2,8 (bm, 9H), 3,76 (s, 2H), 4,34 (s, 2H), 6,56 (s, 1H), 8,81 (s, 1H).

MH+: 381.

6- 65.

7- ( 2, 2- dimetvl- propvn- 6- 14-( 2- etoksv- etvn- piperazin- l- vlmetvll- 7H- pyrrolo[ 2, 3-dl pvrimidin- 2- karbonitril

'H-NMR (CDCb): 1,00 (s, 9H), 1,18 (t, 3H), 2,3-2,7 (bm, 8H), 2,58 (t, 2H), 3,59 (q, 2H), 3,54 (t, 2H), 3,78 (s, 2H), 4,34 (s, 2H), 6,56 (s, 1H), 8,89 (s, 1H).

MH+: 385.

6- 66.

7- ( 2, 2- dimetvl- propvn- 6- f4-( 3- metoksv- propvn- piperazin- l- vlmetvn- 7H-pvrrolo[ 2, 3- dlpvrimidin- 2- karbonitril

'H-NMR (CDCI3): 0,98 (s, 9H), 1,73 (m, 2H), 2,3-2,6 (m, 10H), 3,30 (s, 3H), 3,40 (t, 2H), 3,76 (s, 2H), 4,33 (s, 2H), 6,55 (s, 1H), 8,87 (s, 1H).

MH+: 385.

6-67.

7-( 2, 2- dimetvl- propvlV6-[ 4-( 2- metoksv- etvn- piperazin- l- vlmetvll- 7H- pyrrolo[ 2, 3-dl pyrimidin- 2- karbonitril

'H-NMR (CDCb): 1,00 (s, 9H), 2,4-2,7 (bm, 8H), 2,58 (t, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,50 (t, 2H), 3,54 (t, 2H), 3,78 (s, 2H), 4,34 (s, 2H), 6,56 (s, 1H), 8,88 (s, 1H).

MH+:371.

6- 68. 7- ( 2, 2- dimetvl- propvn- 6-( 4- fenvl- piperidin- l- vlmetvn- 7H- pyrrolo[ 2, 3-dl pvrimidin- 2- karbonitril 'H-NMR (CDCI3, 2 rotamerer): 1,03 (s, 9H), 1,6-1,9 (m, 3H), 2,17 (bt, 1H), 2,51 (m, 1H), 2,93 (bd, 1H), 3,80 (s, 1H), 4,26 (s, 1H), 4,38 (s, 1H), 4,71 (s, 0,5H), 4,84 (s, 0,5H), 6,59 (s, 0,5H), 6,76 (s, 0,5H), 7,1-7,4 (m, 3H), 8,81 (s, 0,5H), 8,96 (bs, 0,5H). MH+: 388. 6- 69. 7- ( 2, 2- dimetvl- propvn- 6- f4-( 4- etoksv- 2- fluor- fenvn- piperazin- l- vlmetyll- 7H-pyrrolol2, 3- dlpvrimidin- 2- karbonitril A. 4-( 2- fluor- 4- formvlfenvn- piperazin- l- karboksylsvre tert- butylester

3,4-difluorbenzaldehyd (281 mmol) og piperazin-1-karboksylsyre, tert-butylester (3,66 mmol) løses i DMF (400 ml) og kaliumkarbonat (422 mmol) tilsettes til løsningen. Reaksjonsblandingen varmes til 100°C i 24 timer. Etter ekstrahering av blandingen med AcOEt, blir det organiske sjiktet vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og filtrert. Løsemidlet fordampes og resten renses med kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av n-heksan:AcOEt = 3:1 (v/v).

Rf = 0,23 (n-heksan:AcOEt = 3:1).

'H-NMR (400 MHz, CDC13) 8: 1,49 (s, 9H), 3,20-3,23 (m, 4H), 3,59-3,62 (m, 4H), 6,98 (t, 1H), 7,52-7,60 (m, 2H), 9,84 (s, 1H).

B. 4-( 2- fluor- 4- hvdroksv- fenvl)- piperazin- l - karboksylsyre tert- butylester

Til en løsning av 4-(2-fluor-4-formyl-fenyl)-piperazin-1-karboksylsyre, tert-butylester (97 mmol) i CH2C12(600 ml), blir m-klorperbenzosyre (194 mmol) tilsatt ved 0°C i 5 minutter og NaHC03(243 mmol) tilsettes ved 0°C. Blandingen røres ved 0°C i 20 minutter og ved romtemperatur i 1 time. Til blandingen blir det tilsatt m-klorperbenzosyre (48,5 mmol) ved 0°C. Reaksjonsblandingen røres ved romtemperatur i 1 time og reaksjonen blir deretter sakte stoppet med mettet NaHC03ved 0°C og blandingen blir ekstrahert med AcOEt. De kombinerte ekstraktene vaskes med mettet NaHC03, saltvann og tørkes over magnesiumsulfat. Løsemidlet fordampes. Til resten blir det tilsatt 10% KOH/EtOH ved 0°C og reaksjonsblandingen røres ved romtemperatur i 1 time. Etter ekstrahering av blandingen med AcOEt blir det organiske sjiktet vaskes med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og filtrert. Løsemidlet fordampes og resten kromatografe-res på silikagel (eluent; n-heksan, n-heksan:AcOEt = 5:1, n-heksan:AcOEt = 4:1, n-heksan:AcOEt = 3:1) som gir 8,5 g av ønsket 4-(2-fluor-4-hydroksy-fenyl)-piperazin-l-karboksylsyre, tert-butylester.

Rf = 0,47 (n-heksan:AcOEt = 1:1).

'H-NMR (400 MHz, CDC13) 8: 1,48 (s, 9H), 1,50-2,00 (br, 1H), 2,91-2,94 (m, 4H), 3,57-3,59 (m, 4H), 6,53-6,62 (m, 2H), 6,83 (t, 1H).

C. 4-( 4- etoksv- 2- fluor- fenvn- piperazin- l- karboksvlsyre. tert- butvlester

4-(2-fluor-4-hydroksy-fenyl)-piperazin-1-karboksylsyre, tert-butylester (17 mmol) og etylbromid (21 mmol) løses i DMF (50 ml) og kaliumkarbonat (21 mmol) tilsettes til blandingen. Reaksjonsblandingen varmes til 70°C i 3 timer. Etter ekstraksjon av blandingen med AcOEt, blir det organiske sjiktet vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og filtrert. Løsemidlet fordampes og resten renses med kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av n-heksan, n-heksan:AcOEt = 4:1 (v/v).

Rf = 0,68 (n-heksan:AcOEt = 4:1).

'H-NMR (400 MHz, CDCI3) 8: 1,39 (t, 3H), 1,48 (s, 9H), 2,92-2,95 (m, 4H), 3,57-3,59 (m, 4H), 3,97 (q, 2H), 6,59-6,66 (m, 2H), 6,87 (t, 1H).

D. 7-( 2, 2- dimetvl- propvl- 6- f4-( 4- etoksv- 2- fluor- fenvn- piperazin- l- vlmetyll- 7H-pyrrolo[ 2, 3- dlpvrimidin- 2- karbonitril

Til en løsning av 4-(4-etoksy-2-fluor-fenyl)-piperazin-1-karboksylsyre, tert-butylester (12 mmol)1CH2CI2(150 ml), ble TFA (29 ml) tilsatt ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time. Løsemidlet ble fjernet og fordampet og tørket som ga det urene produktet, 1 -(4-etoksy-2-fluor-fenyl)-piperazin. Til det urene produktet i DMF (50 ml), ble det tilsatt kaliumkarbonat (30 mmol) suksessivt ved 0°C. Blandingen ble rørt ved 0°C i 15 minutter. 6-brommetyl-7-(2,2-dimetyl-propyl)-7H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-2-karbonitril (12 mmol) blir tilsatt til blandingen ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 3 timer og reaksjonen ble stoppet med mettet ammoniumklorid. Blandingen ble ekstrahert med AcOEt. De kombinerte ekstraktene ble vasket med H2O, saltvann og tørket over magnesiumsulfat. Løsemidlet ble fordampet og resten renset med kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av n-heksan: AcOEt = 2:1 (v/v).

Rf = 0,26 (n-heksan:AcOEt = 2:1).

"H-NMR (400 MHz, CDCb) 8: 1,02 (s, 9H), 1,38 (t, 3H), 2,62-2,64 (m, 4H), 3,00-3,02 (m, 4H), 3,84 (s, 2H), 3,96 (q, 2H), 4,38 (s, 2H), 6,58-6,65 (m, 2H), 6,87 (t, 1H), 8,90 (s, 1H).

6- 70.

7- ( 2. 2- dimetvl- propvn- 6-( 4-[ 2- fluor- 4-( 2- hydroksv- etoksv)- fenvn- piperazin- l-vlmetvll- 7H- pyrrolo [ 2, 3- dl pyrimidin- 2- karbon itril

A. 4-( 2- fluor- 4- formyl- fenvn- piperazin- 1 - karboksylsyre, tert- butylester

3,4-difluor-benzaldehyd (281 mmol) og piperazin-1-karboksylsyre, tert-butylester (366 mmol) løses i DMF (400 ml) og kaliumkarbonat (422 mmol) tilsettes til løsningen. Reaksjonsblandingen varmes til 100°C i 24 timer. Etter ekstraksjon av blandingen med AcOEt blir det organiske sjiktet vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og filtrert. Løsemidlet fordampes og resten renses med kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av n-heksan:AcOEt = 3:1 (v/v).

Rf = 0,23 (n-heksan:AcOEt = 3:1).

B. 4-( 2- fluor- 4- hvdroksv- fenvl)- piperazin- l- karboksvlsyre, tert- butylester

Til løsningen av 4-(2-fluor-4-formyl-fenyl)-piperazin- 1-karboksylsyre, tert-butylester (97 mmol) i CH2C12, (600 ml) blir m-klorperbenzosyre (194 mmol) tilsatt ved 0°C i lø-pet av 5 minutter og NaHCC«3 (243 mmol) tilsettes ved 0°C. Blandingen røres ved 0°C i 20 minutter og ved romtemperatur i 1 time. Til blandingen ble det tilsatt m-klorperbenzosyre (48,5 mmol) ved 0°C. Reaksjonsblandingen røres ved romtemperatur i 1 time og reaksjonen stoppes ved sakte tilsetning av mettet NaHCC>3 ved 0°C og blandingen ekstraheres med AcOEt. De kombinerte ekstraktene vaskes med mettet NaH-CO3, saltvann og tørkes over magnesiumsulfat. Løsemidlet fordampes. Til resten blir det tilsatt 10% KOH/EtOH ved 0°C og reaksjonsblandingen røres ved romtemperatur i 1 time. Etter ekstraksjon av blandingen med AcOEt blir det organiske sjiktet vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og filtrert. Løsemidlet fordampes og resten kro-matograferes på silikagel ved anvendelse av n-heksan, n-heksan:AcOEt = 5:1, n-heksan:AcOEt = 4:1, n-heksan:AcOEt = 3:1 hvilket gir den ønskede 4-(2-fluor-4-hydroksy-fenyl)-piperazin-l -karboksylsyre, tert-butylesteren.

Rf = 0,47 (n-heksan:AcOEt =1:1).

'H-NMR (400 MHz, CDCI3) 8: 1,48 (s, 9H), 1,50-2,00 (br, 1H), 2,91-2,94 (m, 4H), 3,57-3,59 (m, 4H), 6,53-6,62 (m, 2H), 6,83 (t, 1H).

C. 4-| 2- fluor- 4- f2-( tetrahvdro- pyran- l- vloksv)- etoksv1- fenvU- piperazin- l-karboksvlsvre. tert- butylester

Til en suspensjon av NaH (21,3 mmol) i DMF (50 ml), blir det tilsatt 4-(2-fluor-4-hydroksy-fenyl)-piperazin-1-karboksylsyre, tert.butylester (17,8 mmol) suksessivt ved 0°C. Til blandingen blir det tilsatt 2-(2-brometoksy)-tetrahydro-2H-pyran (24,9 mmol) ved 0°C og blandingen røres i 2 timer ved omgivelsestemperatur. Reaksjonen stoppes med isvann og ekstraheres med AcOEt. De kombinerte ekstraktene vaskes med H2O, saltvann og tørkes over magnesiumsulfat. Kromatografi på silikagel ved anvendelse av n-heksan, n-heksan:AcOEt = 6:1, n-heksan-AcOEt = 4:1 gir ønsket 4-{2-fluor-4-[2-(tetrahydro-pyran-2-yloksy)-etoksy] -fenyl} -piperazin-1 -karboksylsyre, tert-butylester. Rf = 0,53 (n-heksan:AcOEt =1:1).

'H-NMR (400 MHz, CDCI3) 5: 1,48 (s, 9H), 1,51-1,85 (m, 7H), 2,92-2,95 (m, 4H), 3,50-3,59 (m, 5H), 3,76-3,81 (m, 1H), 3,86-3,91 (m, 1H), 4,00-4,05 (m, 1H), 4,08-4,15 (m, 1H), 4,69 (t, 1H), 6,64-6,72 (m, 2H), 6,87 (t, 1H).

D. 7-( 2, 2- dimetvl- propvl)- 6-{ 4-[ 2- fluor- 4-( 2- hvdroksv- etoksv)- fenyll- piperazin- l-ylmetvl|- 7H- pyrrolo [ 2, 3- dl pyrimidin- 2- karbonitril

p-toluensulfonsyre monohydrat (45,2 mmol) tilsettes til 4-{2-fluor-4-[2-(tetrahydro-pyran-2-yloksy)-etoksy]-fenyl}-piperazin-l-karboksylsyre, tert-butylester (22,6 mmol) i MeOH (50 ml) ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen røres ved romtemperatur i 1,5 timer. Etter ekstraksjon av blandingen med AcOEt, blir det organiske sjiktet vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og filtrert. Løsemidlet fordampes. Til resten i

CH2CI2(9 ml), blir TFA (17,5 ml) tilsatt ved 0°C. Reaksjonsblandingen røres ved romtemperatur i 1 time. Løsemidlet fjernes ved fordampning og tørkes for å gi et brunt urent oljeaktig produkt, 2-(3-fluor-4-piperazin-l-yl-fenoksy)-etanol. Til det urene produktet i DMF (100 ml), blir kaliumkarbonat (113 mmol) suksessivt tilsatt ved 0°C. Blandingen røres ved 0°C i 15 minutter. 6-brommetyl-7-(2,2-dimetyl-propyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-karbonitril (22,6 mmol) tilsettes til blandingen ved 0°C. Reaksjonsblandingen røres ved romtemperatur i 3 timer og reaksjonen stoppes med mettet ammoniumklorid. Blandingen ekstraheres med AcOEt. De kombinerte ekstraktene vaskes med H2O, saltvann og tørkes over magnesiumsulfat. Løsemidlet fordampes og resten renses med kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av n-heksan: AcOEt = 3:2 (v/v).

Rf= 0,42 (n-heksan:AcOEt = 1:5).

'H-NMR (400 MHz, CDC13) 5: 1,02 (s, 9H), 1,94 (t, 1H), 2,62-2,64 (m, 4H), 3,01-3,03 (m, 4H), 3,85 (s, 2H), 3,92-3,96 (m, 2H), 4,01-4,04 (m, 2H), 4,38 (s, 2H), 6,61 (s, 1H), 6,62-6,69 (m, 2H), 8,90 (s, 1H).

6-71.

6-[ 4-( 2, 4- dimetoksv- fenvn- piperidin- l- ylmetvll- 7-( 2, 2- dimetvl- propvn- 7H-pvrrolo[ 2, 3- dlpvrimidin- 2- karbonitril

A. 4- 82, 4- dimetoksv- fenvO- pvridin Grignard-reagenset, fremstilt fra magnesium (5 g), og l-brom-2,4-dimetoksybenzen (38 g) i THF (300 ml), tilsettes ved romtemperatur til 4-brom-pyridin hydrokloridsalt i THF (10 ml). Blandingen varmes under refluks i 2 timer og deretter fordampes til tørrhet. Resten tas opp i etylacetat og ekstraheres med IN saltsyre. Den vandige fasen nøytrali-seres med 4M natriumhydroksidløsning og ekstraheres med etylacetat. Den organiske fasen tørkes med magnesiumsulfat, fordampes og resten renses med kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av n-heksan:AcOEt =1:1 (v/v).

MS-APCI+(M+H)+ = 216.

B. 4-( 2, 4- dimetoksv- fenvl)- piperidin

4-(2,4-dimetoksy-fenyl)-pyridin (6,9 g) løses i en blanding av etanol (140 ml) og konsentrert saltsyre (3,4 ml). Pt02(0,7 g) tilsettes og blandingen røres under hydrogenatmosfære i 8 timer. Katalysatoren filtreres fra og løsningen fordampes til tørrhet. MS-APCf (M+H)<+>= 222. C. 6- f4-( 2, 4- dimetoksv- fenvl)- piperdin- l- vlmetvll- 7-( 2, 2- diinetvl- propvl)- 7H-PVrrolo[ 2, 3- d| pyrimidin- 2- karbonitriI

6-brornmetyl-7-(2,2-dimetyl-propyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-karbo (2,2 g) og 4-(2,4-dimetoksy-fenyl)-piperidin (2,0 g) løses i aceton (30 ml) og kaliumkarbonat (3,6 g) tilsettes til løsningen. Reaksjonsblandingen røres i 6 timer ved romtemperatur. Blandingen fortynnes med etylacetat, vaskes med saltvann og tørkes over magnesiumsulfat og filtreres. Etylacetatet fordampes og resten renses med kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av n-heksan: AcOEt =1:1 (v/v).

Smp. 60-63°C.

'H-NMR (CDC13): 1,02 (s, 9H), 1,5-1,9 (m, 4H), 2,19 (bt, 2H), 2,8-3,0 (m, 3H), 3,7-3,9 (m, 8H), 4,39 (s, 2H), 6,4-6,5 (m, 2H), 6,58 (bs, 1H), 7,08 (d, 1H), 8,88 (s, 1H). MS-APCf (M+H)<+>= 448.

6-72.

6-| 4-[ 4-( 2- dimetvlamino- etoksv)- fenyll- piperidin- l- vlmetvU- 7-( 2, 2- dimetvl-propvD- 7H- pvrrolof2, 3- dlpyrirnidin- 2- karbonitril

0,5 g 6-brommetyl-7-(2,2-dimetyl-propyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-karbonitril, 0,7 g 4-piperazin-l-yl-fenol og 1,1 g kaliumkarbonat røres i 5 ml aceton ved 25°C i 2 timer. Blandingen ekstraheres med etylacetat/vann, tørkes over natriumsulfat og fordampes til tørrhet. Etter triturering med diklormetan blir 7-(2,2-dimetyl-propyl)-6-[4-(4-hydroksy-fenyl)-piperazin-l-ylmetyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-karbonitril oppnådd som et gult fast stoff.

0,24 g 7-(2,2-dimetyl-propyl)-6-[4-(4-hy(koksy-fenyl)-piperazin-l-ylmetyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrirnidiri-2-karbonitril og 0,128 g dimetylaminoetan»HCl ble rørt i 2 ml aceton under nærvær av 0,41 g kaliumkarbonat. Etter 18 timer blir blandingen ekstrahert med etylacetat/vann, tørket over magnesiumsulfat og fordampet. Resten kromato-graferes på silikagel ved anvendelse av CHbC^/MeOH hvilket gir 6-{4-[4-(2-dimetylamino-etoksy)-fenyl]-piperazin-l-ylmetyl}-7-(2,2-dimetyl-propyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-karbonitril som en farveløs voks.

Ved å gjenta fremgangsmåten beskrevet ovenfor, ved anvendelse av passende utgangs-materialer og betingelser ble følgende forbindelser med formel 6-8 oppnådd som identifisert nedenfor i tabell 6-8.

Ved å gjenta fremgangsmåten beskrevet ovenfor ved anvendelse av passende utgan gs-materialer og betingelser ble følgende forbindelser med formel 6-9 oppnådd som identifisert nedenfor i tabell 6-9.

Ved å gjenta fremgangsmåten beskrevet ovenfor ved anvendelse av passende utgangs-materialer og betingelser ble følgende forbindelser med formel 6-10 oppnådd som identifisert nedenfor i tabell 6-10.

Ved å gjenta fremgangsmåten beskrevet ovenfor ved anvendelse av passende utgangs-materialer og betingelser ble følgende forbindelser med formel 6-11 oppnådd som identifisert nedenfor i tabell 6-11.

Eksempel 7 beskriver fremstilling av 6-piperidinylmetyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-karbonitril.

Eksempel 7.1.

7-( 2, 2- dimetvl- propvn- 6-( 4- okso- piperidin- l- vlmetvl)- 7H- pvrrolo[ 2, 3- dlpyrimidin-2- karbonitril

Til en løsning av 100 mg (0,32 mmol) 6-brommetyl-7-(2,2-dimetyl-propyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-karbonitril og 150 mg (0,96 mmol) piperidin-4-on i 5 ml DMF, ble 88 mg (0,64 mmol) K2CO3tilsatt ved omgivelsestemperatur. Etter røring i 18 timer ble reaksjonen stoppet med H20 og blandingen ble ekstrahert med AcOEt. De kombinerte ekstraktene ble vasket med saltvann, tørket over MgS04og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset med silikagelkolonnekromatografi hvilket ga 96 mg av ønsket 7-(2,2-dimetyl-propyl)-6-(4-okso-pipendin-l-ylmetyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-karbonitril i 92% utbytte.

'H-NMR (400 MHz, CDCI3) 8: 1,03 (s, 9H), 2,47 (t, 4H), 2,78 (t, 4H), 3,90 (s, 2H), 4,37 (s, 2H), 7,26 (s, 2H), 8,91 (s, 1H).

Rf = 0,26 (AcOEt:n-heksan = 1:1).

Ved å gjenta fremgangsmåten beskrevet ovenfor ved anvendelse av passende utgangs-materialer og betingelser ble følgende forbindelser med formel 7-1 oppnådd som identifisert nedenfor i tabell 7-1.

7-6.

7-( 2, 2- dimetvl- propvl)- 6-( 4- hvdroksvimino- piperidin- l- vlmetvl)- 7H- pvrroIof2, 3-dl pyrimidin- 2- karbonitril

Til en løsning av 100 mg (0,30 mmol) 7-(2,2-dimetyl-propyl)-6-(4-okso-piperidin-l-ylmetyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-karbonitril og 0,047 ml (0,75 mmol) pyndin i 5 ml CH2CI2, ble 52 mg (0,75 mmol) hydroksylamin tilsatt ved omgivelsestemperatur. Etter røring i 24 timer ble reaksjonen stoppet med H20 og ekstrahert med CH2CI2. De kombinerte ekstraktene ble vasket med saltvann, tørket over MgSCUog konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset med silikagelkolonnekromatografi hvilket ga 100 mg av ønsket 7-(2,2-dimetyl-propyl)-6-(4-hydroksyimino-piperidin-l-ylmetyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyridin-2-karbonitril i 98% utbytte.

'H-NMR (400 MHz, CDCI3) 5: 1,01 (s, 9H), 1,55 (s, 1H), 2,35 (t, 2H), 2,56 (t, 2H), 2,58 (t, 2H), 2,64 (t, 2H), 3,81 (s, 2H), 4,36 (s, 2H), 6,59 (s, 1H), 8,90 (s, 1H).

Rf = 0,47 (AcOEc).

7-7.

6-( 4- amino- piperidin- l- vlmetvl)- 7-( 2, 2- dimetvl- propvl)- 7H- pyrrolo[ 2, 3-dl pyrimidin- 2- karbonitril

Til blandingen av 100 mg (0,30 mmol) 7-(2,2-dimetyl-propyl)-6-(4-okso-piperidin-l-ylmetyl)-7H-pyiTolo[2,3-d]pyrimidin-2-karbonitril, 40 mg (0,60 mmol) [l,2,4]triazol-4-ylamin og 0,16 ml (1,1 mmol) trietylamin i 5 ml CH2CI2, ble 58 mg (0,48 mmol) MgS04tilsatt ved omgivelsestemperatur og blandingen ble rørt i 17,5 timer ved omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble filtrert ved å fjerne MgS04og konsentrert under redusert trykk hvilket ga det urene iminet. Til en løsning av det urene i iminet i 5 ml MeOH, ble 13 mg (0,33 mmol) NaBH4tilsatt ved -10 - -20°C og reaksjonsblandingen ble rørt ved 0°C i 1 time. Etter tilsetning av 5 ml aceton ble blandingen konsentrert, fortynnet med H2O og deretter ekstrahert med CH2CI2. De kombinerte ekstraktene ble vasket med saltvann, tørket over MgS04og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi hvilket ga 85 mg av ønsket 6-(4-amino-piperidin-l-ylmetyl)-7-(2,2-dimetyl-propyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-karbonitril i 85% utbytte.

'H-NMR (400 MHz, CDC13) 8: 1,00 (s, 9H), 1,51-1,62 (m, 4H), 1,87-1,91 (m, 2H), 2,21 (brt, 2H), 2,70-2,71 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 4,35 (s, 2H), 6,55 (s, 1H), 8,88 (s, 1H).

Rf = 0,16 (AcOEtn-heksan = 4:1).

7-8.

Fremstilling av 7-( 2, 2- dimetvl- propvn- 6-[ 4- r3- imidazol- l- vl- propylamino)-piperidin- l- vlmetvll- 7H- pvrrolo[ 2, 3- dlpyrimidin- 2- karbonitril

Til en blanding av 100 mg (0,30 mmol) 7-(2,2-dimetyl-propyl)-6-(4-okso-piperidin-l-ylmetyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-karbonitril, 60 mg (0,48 mmol) 3-imidazol-l-yl-propylamin og 0,15 ml (1,1 mmol) trietylamin i 5 ml CH2CI2, ble det tilsatt 58 mg (1,1 mmol) MgSC>4 ved omgivelsestemperatur. Blandingen røres i 15,5 timer under omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen filtreres for å fjerne MgSC>4 og konsentreres under redusert trykk for å gi et urent imin. Til en løsning av det urene iminet i 5 ml MeOH, blir 13 mg (0,33 mmol) NaBH4tilsatt ved -10 - 20°C og reaksjonsblandingen røres ved 0°C i 4,5 timer. Etter tilsetning av 5 ml aceton blir blandingen konsentrert, fortynnet med H2O og deretter ekstrahert med CH2CI2. De kombinerte ekstraktene vaskes med saltvann, tørkes over MgS04og konsentreres under redusert trykk. Resten renses med silikagelkolonnekromatografi hvilket gir 95 mg av ønsket 7-(2,2-dimetylpropyl)-6-[4-(3-imidazol-l-yl-propylamin)-piperidin-l-ylmetyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-karbonitril i 73% utbytte.

Ved å gjenta fremgangsmåten beskrevet ovenfor ved anvendelse av passende utgangs-materialer og betingelser ble følgende forbindelser med formel 7.2 oppnådd som identifisert nedenfor i tabell 7-2.

7-11. Fremstilling av l-[ 2- cvano- 7-( 2, 2- dimetvl- propvl)- 7H- pvrrolo[ 2, 3- dlpyrimidin- 6-ylmetvll- piperidin- 4- karboksvlsyre fenylamid

Til en løsning av 100 mg (0,32 mmol) av 6-brommetyl-7-(2,2-dimetyl-propyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-karbonitril og 230 mg (0,96 mmol) av piperidin-4-karboksylsyre fenylamid i 5 ml DMF, ble 130 mg (0,96 mmol) K2CO3tilsatt ved omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble rørt i 18 timer ved omgivelsestemperatur. Reaksjonen ble stoppet med H2O og ekstrahert med AcOEt. De kombinerte ekstraktene ble vasket med saltvann, tørket over MgS04og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset med silikagelkolonnekromatografi hvilket ga 130 mg av ønsket l-[2-cyano-7-

(2,2-dimetyl-propyl)-7H-pyrrolo[23-d]pyrimidin-6-ylmetyl]-piperidin-^ fenylamid i 95% utbytte.

Ved å gjenta fremgangsmåten beskrevet ovenfor ved anvendelse av passende utgangs-matenaler og betingelser ble følgende forbindelser med formel 7-3 oppnådd som identifisert nedenfor i tabell 7-3.

7-16. Fremstilling av 7-( 2, 2- dimetyl- propyD- 6-( l, l- diokso- lX6- tiomorfolin- 4- ylmetvl)-7H- pyrrolo[ 2, 3- dlpyrimidin- 2- karbonitril

Til en løsning av 0,54 g (2 mmol) 5-brom-4-(2,2-dimetyl-propylamino)-pyrimidin-2-karbonitril og 0,75 g (4,3 mmol) 4-propargyltiomorfolin-1,1-dioksid i 5 ml DMF ble det tilsatt 0,84 ml (6 mmol) trietylamin, 0,38 g (2 mmol) kobber(I)jodid og 0,14 g (0,2 mmol) Pd(PPh3)2Cl2under nitrogenatmosfære. Blandingen ble rørt i 31 timer ved 80°C. Blandingen ble filtrert gjennom celitt, fortynnet med AcOEt, vasket med H2O og saltvann, tørket over Na2S04og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset med HPLC (H20 0,1% TFA/CH3CN-0,1% TF A). Fraksjonen ble samlet opp, gjort basisk med 5% NaHC03, ekstrahert med AcOEt, vasket med saltvann, tørket over Na2S04og konsentrert under redusert trykk. Den resulterende resten ble renset med HPLC (n-heksan/AcOEt) hvilket ga 0,01 g av ønsket 7-(2,2-dimety1-propyl)-6-(l,l-diokso-lA.<6->tiomorfolin-4-ylmetyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-karbonitril i 1,4% utbytte.

'H-NMR (400 MHz, CDCb) 8: 1,01 (s, 9H), 3,0-3,15 (m, 8H), 3,95 (s, 2H), 4,28 (s, 2H), 6,63 (s, 1H), 8,93 (s, 1H).

Rf = 0,57 (n-heksan:AcOEt = 1:5).

7-17

Fremstilling av 6-{ 4- f4-( 2- dimetvlamino- etoksv)- fenvll- piperidin- l- ylmetvl|- 7-( 2, 2-dimetvl- propvD- 7H- pvr rolo [ 2, 3- dl pyrimidin- 2- karbonitril

1 g av 4-pyridin-4-yl-fenol, 1,3 g (2-klor-etyl)-dimetylamin«HCl og 2,42 g K2CO3ble varmet i 48 timer under refluks. Blandingen ble fortynnet med klorform, vasket med saltvann og tørket over MgS04. Etter fordamping til tørrhet ble resten kromatografert på silikagel med CH2Cl2/MeOH/NH3kons. = 90:10:1 som ga dimetyl-[2-(4-pyridin-4-yl-fenoksy)-etyl]-amin som et brunt pulver. 0,38 g dimetyl-[2-(4-pyridin-4-yl-fenoksy)-etyl]-amin ble løst i 15 ml EtOH/H20 = 80:20, 0,35 ml HC1 kons. og 80 mg Pt02ble tilsatt og blandingen ble rørt under 1 atm. hydrogengass i 6 timer. Etter filtrering over celitt og fordamping ble dihydrokloridsaltet av dimetyl-[2-(4-piperidin-4-yl-fenoksy)-etyl]-amin oppnådd som en farveløs olje.

0,22 g 6-brommetyl-7H-(2,2-dimetyl-propyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-karbonitril, 0,23 g av dimetyl-[2-(4-pipendin-4-yl-fenoksy)-etyl]-amin bishydroklorid og 0,5 g kaliumkarbonat ble rørt i 2 ml aceton ved 25°C i 2 timer. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat/vann, tørket over natriumsulfat og fordampet til tørrhet. Etter kromatografi på

silikagel ved anvendelse av CH2Cl2/MeOH = 90:10 ble 6-{4-[4-(2-dimetylamino-etoksy)-fenyl ] -piperidin-1 -ylmetyl} -7-(2,2-dimetyl-propyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-karbonitril oppnådd som et gult fast stoff.

Ved å gjenta fremgangsmåtene beskrevet ovenfor ved anvendelse av passende utgangs-materialer og betingelser ble følgende forbindelser med formel 7-4 oppnådd som identifisert nedenfor i tabell 7-4.

7-37 7-( 2, 2- dimetvl- propvlV6-( 3- metyl- 2, 4- diokso- l, 3, 8- tria2a- spirof4, 51dec- 8- vlrnetvn-7H- pyrrolo [ 2, 3- dl pyrimidin- 2- karbonitril A. 4- okso- piperidin- l- karboksvlsvre tert- butylester

Til en løsning av piperidin-4-on«H2OHCl (86,9 g, 0,57 mol) i dioksan/H20 (600 ml/400 ml) ble di-t-butyldikarbonat (135,9 g, 0,62 mol) ogNaOH (47,5 g, 1,18 mol) tilsatt ved omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble rørt ved omgivelsestemperatur i 18 timer. Etter fjerning av løsemidlet ble resten ekstrahert med CH2C12og de kombinerte ekstraktene ble vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat, og konsentrert hvilket ga et gult fast stoff.

Utbytte: kvantitativt.

'H-NMR (400 MHz, CDC13) 5: 1,50 (s, 9H), 2,44 (t, 4H), 3,72 (t, 4H).

B. 2, 4- diokso- l , 3, 8- triaza- spiro[ 4, 51dekan- 8- karboksvlsyre tert- butylester

Til en løsning av 4-okso-piperidin-1-karboksylsyre tert-butylester (30,0 g, 1,51 mmol) i MeOH (100 ml), ble H2O (40 ml), ammoniumkarbonat (331 mmol) og natriumcyanid (226 mmol) i H2O (60 ml) tilsatt suksessivt ved omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble rørt ved omgivelsestemperatur i 18 timer hvilket ga presipitater, som ble filtrert fra og vasket med H2O og eter på filteret.

Utbytte: 88%.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8: 1,40 (s, 9H), 1,44-1,51 (m, 2H), 1,63-1,70 (m, 2H), 3,10 (br, 2H), 3,78-3,81 (m, 2H), 8,39 (brs, 1H), 10,7 (br, 1H).

C. 3- metvl- 2, 4- diokso- 1. 3. 8- triaza- spiro[ 4. 51dekan- 8- karboksylsvre tert- butylester

Til en løsning av 2,4-diokso-l,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-8-karboksylsyre tert-butylester (3,60 g, 13 mmol) i DMSO (30 ml), ble Mel (2,27 g, 16 mmol) og kaliumkarbonat (2,40 g, 17 mmol) tilsatt ved omgivelsestemperatur. Blandingen ble rørt i 18 timer ved omgivelsestemperatur. Reaksjonen ble stoppet med vann og ekstrahert med AcOEt. De kombinerte ekstraktene ble vasket med saltvann, tørket over magnsiumsulfat, filtrert og fordampet hvilket ga 3,8 g av det ønskede produktet.

Utbytte: kvantitativt.

Rf = 0,60 (CH2Cl2:MeOH = 10:1).

'H-NMR (400 MHz, CDC13) 8: 1,47 (s, 9H), 1,59-1,62 (m, 2H), 1,98-2,04 (m, 2H), 3,03 (s, 3H), 3,18-3,24 (m, 2H), 3,97-4,00 (m, 2H), 6,08 (brs, 1H).

D. 7-( 2. 2- dimetvl- propvlV6-( 3- metvl- 2. 4- diokso- l, 3, 8- triaza- spiro[ 4. 51dec- 8- vlmetylV 7H- pvrrolor2. 3- dlpyrimidin- 2- karbonitril

Til en løsning av 3-metyl-2,4-diokso-l,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-8-karboksylsyre tert-butylester (10,0 g, 35 mmol) i CH2C12(50 ml), ble det tilsatt TFA (27,2 ml, 353 mmol) ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time. Etter fjerning av løsemidlet, ble eter tilsatt til resten og den amorfe fasen ble filtrert og tørket (utbytte: 96%, Rf = 0,21 (CH2Cl2:MeOH = 10:1)). Til det urene produktet (10,1 g, 34 mmol) i DMSO (100 ml) ble det tilsatt diisopropyletylamin (12,23 ml, 70 mmol) og 6-brommetyl-7-(2,2-dimetyl-propyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pynmidin-2-karbonitril (7,99 g, 26 mmol) til blandingen ved omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble rørt ved omgivelsestemperatur i 4 timer, reaksjonen ble stoppet med metet ammoniumklorid og blandingen ble ekstrahert med AcOEt. De kombinerte ekstraktene ble vasket med H20, saltvann og tørket over magnesiumsulfat. Løsemidlet ble konsentrert og dietyleter ble tilsatt til resten hvilket ga et matt gult faststoff, som ble filtrert og rekrystallisert med CH3CN for å gi produktet i 81% utbytte.

Rf = 0,30 (AcOEt).

'H-NMR (400 MHz, CDC13) 5: 1,01 (s, 9H), 1,64-1,68 (m, 2H), 2,10-2,17 (m, 2H), 2,24-2,29 (m, 2H), 2,88-2,93 (m, 2H), 3,03 (s, 3H), 3,84 (s, 2H), 4,34 (s, 2H), 5,95 (brs, 1H), 6,59 (s, 1H), 8,91 (s, 1H).

Ved å gjenta fremgangsmåtene beskrevet ovenfor ved anvendelse av passende utgangs-materialer og betingelser ble følgende forbindelser med formel I oppnådd som identifisert nedenfor i tabell 7-5.

Formel I

7-46 7-( 2, 2- dimetvl- propvn- 6-( l- metvl- 2, 4- diokso- 3- propyl- l, 3, 8- triaza- spiro[ 4, 51dec- 8-vlmetvO- 7H- pyr rolo f 2, 3- dl pyrimidin- 2- karbon itril

Til en løsning av 7-(2,2-dimetyl-propyl)-6-(2,4-diokso-3-propyl-l,358-triaza-spiro[4,5]dec-8-ylmetyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-karbonitril (0,2 g, 0,48 mmol) i DMF (2 ml), ble det tilsatt NaH (22 mg, 0,55 mmol) og Mel (50 ul, 0,55 mmol) ved 0°C. Reaksjonsblandingen røres ved omgivelsestemperatur i 4 timer, reaksjonen stoppes med mettet ammoniumklorid og ekstraheres med AcOEt. Det organiske sjiktet vaskes med saltvann, tørkes over magnesiumsulfat og filtreres. De kombinerte ekstraktene konsentreres og resten renses med kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av CH2Cl2:MeOH = 25:1 (v/v) og CH2Cl2:MeOH = 15:1 (v/v) hvilket ga 71 mg av det ønskede produktet i 34% utbytte.

Rf = 0,80 (CH2Cl2:MeOH = 9:1).

'H-NMR (400 MHz, CDCI3) 5: 0,90 (t, 3H), 1,02 (s, 9H), 1,57-1,68 (m, 4H), 1,96-2,04 (m, 2H), 2,74-2,77 (m, 2H), 2,87 (s, 3H), 2,89-2,96 (m, 2H), 3,46 (t, 3H), 3,87 (s, 3H), 4,32 (s, 2H), 6,60 (s, 1H), 8,90 (s, 1H).

Ved å gjenta fremgangsmåtene beskrevet ovenfor ved anvendelse av passende utgangs-materialer og betingelser ble følgende forbindelser med formel II oppnådd som identifisert nedenfor i tabell 7-6.

Formel II

7-51. 7-( 2J- dimetvl- propvl)- 6-( 3- metvl- 2, 4- diokso- l- propyl- l, 3, 8- triaza- spirof4, 51dec- 8-vlmetvlW7H- Dvrrolo [ 2, 3- dl pyrimidin- 2- karbonitril 7-( 2, 2- dimetvl- propvl)- 6-( 3- metvl- 2, 4- diokso- l- propvl- l, 3, 8- triaza- spiro[ 4, 51dec- 8-vlmetvn- 7H- pvrrolo[ 2, 3- dlpyrimidin- 2- karbonitril

Til en lølsning av 3-metyl-2,4-diokso-l,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-8-karboksylsyre tert-butylester (1 g, 3,53 mmol) i DMF (10 ml), tilsettes NaH (211 mg, 5,4 mmol) og n-propylbromid (384 ul, 4,24 mmol) ved 0°C. Reaksjonsblandingen røres ved omgivelsestemperatur i 4 timer, reaksjonen stoppes med mettet ammoniumklorid og ekstraheres med AcOEt. Det organiske sjiktet vaskes med saltvann og tørkes over magnesiumsulfat og filtreres. Til en løsning av 3-metyl-2,4-diokso-l-propyl-l,3,8-triaza-spiro[4,5]dec-8-karboksylsyre tert-butylester (3,53 mmol) i CH2C12(5 ml), blir det tilsatt TFA (5 ml) ved 0°C. Reaksjonsblandingen røres ved romtemperatur i 1 time. Etter fjerning av løse-midlet blir H20 tilsatt til resten og blandingen blir lyofilisert. Til det urene produktet (1,5 g, 4,42 mmol) i DMSO (10 ml), blir det tilsatt kaliumkarbonat (1,2 g, 8,82 mmol) og 6-brommetyl-7-(2,2-dimetyl-propyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-karbonitril (0,7 g, 2,28 mmol) ved omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen røres ved omgivelsestemperatur i 3 timer, reaksjonen stoppes med mettet ammoniumklorid og ekstraheres med AcOEt. De kombinerte ekstraktene vaskes med H20, saltvann og tørkes over magnesiumsulfat. De kombinerte ekstraktene konsentreres og resten renses med kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av n-heksan:AcOEt = 3:1 hvilket gir 386 mg av det ønskede produktet i 24% utbytte.

Rf = 0,33 (n-heksan:AcOEt = 1:3).

'H-NMR (400 MHz, CDC13) 5: 0,94 (t, 3H), 1,02 (s, 9H), 1,62-1,70 (m, 4H), 1,93-2,01 (m, 2H), 2,74-2,77 (m, 2H), 2,91-3,00 (m, 5H), 3,17 (dd, 2H), 3,87 (s, 2H), 4,32 (s, 2H), 6,62 (s, 1H), 8,90 (s, 1H).

Ved å gjenta fremgangsmåtene beskrevet ovenfor ved anvendelse av passende utgangs-materialer og betingelser ble følgende forbindelser med formel III oppnådd som identifisert nedenfor i tabell 7-7.

7-54. 7-( 2. 2- dimetvl- DroDvn- 6-( l- etvl- 2. 4- diokso- 1. 3, 8- triaza- SDiror4. 51dec- 8- vlmetvn-7H- pvrrolo[ 2. 3- dlpyrimidin- 2- karbonitril A. 2, 4- diokso- l , 3. 8- triaza- spiro|" 4, 5] dekan- 3, 8- dikarboksvlsyre di- tert- butylester

Til en løsning av 2,4-diokso-l,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-8-karboksylsyre tert-butylester (3 g, 11,1 mmol) i DMF (10 ml), ble (Boc)20 (4,9 g, 22,2 mmol) og trietylamin (3,1 ml, 22,2 mmol) tilsatt ved omgivelsestemperatur. Blandingen ble rørt i 18 timer ved omgivelsestemperatur. Reaksjonen ble stoppet med vann og ekstrahert med AcOEt. De kombinerte ekstraktene ble vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og fordampet. AcOEt ble tilsatt til resten for å gi et hvitt pulver.

Utbytte: 2,5 g (62%).

Rf = 0,50 (CH2Cl2:MeOH = 10:1).

'H-NMR (400 MHz, CDC13) 6: 1,47 (s, 9H), 1,58 (s, 9H), 1,65-1,68 (m, 2H), 2,01-2,07 (m, 2H), 3,22-3,28 (m, 2H), 3,94-3,98 (m, 2H), 6,41 (brs, 1H).

B. 7-( 2. 2- dimetvl- propvlV6-( l- etvl- 2, 4- diokso- 1. 3. 8- tiraza- spiro[' 4, 51dec- 8- vlmetvl)-7H- pvrrolo[ 2. 3- d1pvrimidin- 2- karbonitril

Til en løsning av 2,4-diokso-l,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-3,8-dikarboksylsyre di-tert-butylester (0,4 g, 1,1 mmol) i DMF (8 ml), ble NaH (80 mg, 2,2 mmol) og etylbromid

(166 ul, 2,16 mmol) tilsatt ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble rørt ved omgivelsestemperatur i 15 timer, reaksjonen stoppet med mettet ammoniumklorid og ekstrahert med AcOEt. Det organiske sjiktet ble vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og filtrert. Til en løsning av l-etyl-2,4-diokso-l,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-3,8-dikarboksylsyre di-tert-butylester (1,1 mmol) i CH2C12(10 ml), ble det tilsatt TFA (10 ml) ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time. Etter fjerning av løsemidlet ble etyleter tilsatt til resten hvilket ga 34 mg av det ønskede produktet i 10%

utbytte. Til en løsning av l-etyl-l,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-2,4-dion (30 mg, 0,096 mmol) i DMSO (1 ml), ble kaliumkarbonat (13,8 mg, 0,1 mmol) og 6-brommetyl-7-(2,2-dimetyl-propyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-karbonitril (30,7 mg, 0,1 mmol) tilsatt til blandingen ved omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble rørt ved omgivelsestemperatur i 3 timer, reaksjonen stoppet med mettet ammoniumklorid og blandingen ble ekstrahert med AcOEt. De kombinerte ekstraktene ble vasket med H2O, saltvann og tørket over magnesiumsulfat. De kombinerte ekstraktene ble konsentrert og resten renset ved omvendt fase preparativ HPLC hvilket ga 20 mg av det ønskede produkt i 3,6% utbytte.

Rf = 0,19 (n-heksan: AcOEt = 1:3).

'H-NMR (400 MHz, CDCI3) 5: 1,01 (s, 9H), 1,22 (t, 3H), 1,63-1,66 (m, 2H), 2,09-2,16 (m, 2H), 2,23-2,28 (m, 2H), 2,88-2,93 (m, 2H), 3,56 (q, 2H), 3,84 (s, 2H), 4,34 (s, 2H), 5,76 (brs, 1H), 6,59 (s, 1H), 8,91 (s, 1H).

Ved å gjenta fremgangsmåtene beskrevet ovenfor ved anvendelse av passende utgangs-materialer og betingelser ble følgende forbindelser med formel III oppnådd som identifisert nedenfor i tabell 7-8.

Formel III

7-57. 7-(2,2-dimetvl-Dropv n- 6- f2. 4- diokso- 3- propvl- l- oksa- 3. 8- diaza- SDiror4. 51dec- 8-vlmetvn-7H-Dvrrolo[ 2, 3- dlDvrimidin- 2- karbonitril A. 2. 4- diokso- l- oksa- 3, 8- diaza- spiro[ 4. 51dekan- 8- karboksylsvrebenzvlester

Til en løsning av 4-okso-piperidin- 1-karboksylsyre benzylester (25 g, 0,11 mol) i EtOH (400 ml), ble det tilsatt kaliumkarbonat (4,4 g, 0,03 mol) og 2-hydroksy-2-metyl-propionitril (68,5 ml, 0,75 mol) ved omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble rørt ved omgivelsestemperatur i 18 timer. Etter fjerning av løsemidlet ble resten ekstra-kert med AcOEt og de kombinerte ekstraktene ble vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat, konsentrert for å gi et gult fast stoff (36,2 g). Til en løsning av det urene gule faste stoffet (36,2 g) i toluen (450 ml), ble klorsulfonylisocyanat (10,3 ml, 0,12 mol) og trietylamin (18 ml, 0,13 mol) tilsatt ved omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble refluksert i 2,5 timer. Etter fjerning av løsemidlet ble kons. HC1 (30 ml) og EtOH (250 ml) tilsatt til resten. Reaksjonsblandingen ble refluksert i 1,5 timer og fordampet. Reaksjonen ble stoppet med vann og ekstrahert med AcOEt. De kombinerte ekstraktene ble vasket med saltvann og tørket over magnesiumsulfat, filtrert og fordampet hvilket ga 24,8 g av det ønskede produktet.

Utbytte: 70%.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8: 1,47-1,93 (m, 4H), 3,12-3,23 (m, 2H), 3,90-3,96 (m, 2H), 5,10 (s, 2H), 7,31-7,38 (m, 5H).

B. 3- propvl- l- oksa- 3, 8- diaza- spiro[" 4. 5] dekan- 2, 4- dion

Til en løsning av 2,4-diokso-l-oksa-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan-8-karboksylsyre benzylester (24,4 g, 80 mmol) i DMSO (240 ml), ble kaliumkarbonat (16,5 g, 120 mmol) og brompropan (11 ml, 120 mmol) tilsatt til blandingen ved omgivelsestemperatur. Reak sjonsblandingen ble rørt ved omgivelsestemperatur i 12 timer, reaksjonen ble stoppet med vann og ekstrahert med AcOEt:eter (1:1 (v/v)). De kombinerte ekstraktene ble vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert. Resten ble renset med kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av n-heksan: AcOEt = 2:1 (v/v) som ga 21,2 g av det ønskede produktet i 76% utbytte. Rf = 0,8 (n-heksan: AcOEt = 1:1). Til det hvite faste stoffet (21,2 g) og 10% Pd/C (3 g), ble MeOH (300 ml) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt ved omgivelsestemperatur i 18 timer under H2. Etter filtrering ble løsemidlet fordampet hvilket ga det ønskede produktet.

Utbytte: 78%.

Rf = 0,6 (n-heksan:AcOEt =1:1).

1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5: 0,83 (t, 3H), 1,56 (q, 2H), 1,68-1,71 (m, 2H), 1,77-1,85 (m, 2H), 2,66-2,73 (m, 2H), 2,88-2,93 (m, 2H). C. 7-( 2. 2- dimetvl- propylV6-( 2, 4- diokso- 3- propyl- l- oksa- 3. 8- diaza- spiror4, 5] dec- 8-vlmetvlV7H- pvrrolo[ 2. 3- dlpvrimidin- 2- karbonitril

Til en løsning av 3-propyl-l-oksa-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan-2,4-dion (332 mg, 1,6 mmol) i DMSO (4 ml) ble kaliumkarbonat (234 mg, 1,7 mmol) og 6-brommetyl-7-(2,2-dimetyl-propyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-karbonitril (400 mg, 1,3 mmol) tilsatt til blandingen ved omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble rørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer, reaksjonen stoppet med mettet vann og ekstrahert med AcOEt. De kombinerte ekstraktene ble vasket med H2O, saltvann og tørket over magnesiumsulfat. Løsemidlet ble konsentrert og dietyleter tilsatt til resten som ga et matt gult fast stoff som ble filtrert og rekrystallisert med MeOH hvilket ga produktet i 81% utbytte.

Rf = 0,50 (AcOEt).

'H-NMR (400 MHz, CDC13) 8: 0,92 (t, 3H), 1,01 (s, 9H), 1,68 (q, 2H), 1,75-1,79 (m, 2H), 2,13-2,20 (m, 2H), 2,45-2,52 (m, 2H), 2,80-2,84 (m, 2H), 3,84 (s, 2H), 4,33 (s, 2H), 6,60 (s, 1H), 8,91 (s, 1H).

Ved å gjenta fremgangsmåtene beskrevet ovenfor ved anvendelse av passende utgangs-materialer og betingelser ble følgende forbindelser med formel I oppnådd som identifisert nedenfor i tabell 7-9.

Formel I

Ved å gjenta fremgangsmåtene beskrevet ovenfor ved anvendelse av passende utgan gs-materialer og betingelser ble følgende forbindelser med formel 7-10 oppnådd som identifisert nedenfor i tabell 7-10. Ved å gjenta fremgangsmåtene beskrevet ovenfor ved anvendelse av passende utgangs-materialer og betingelse ble følgende forbindelser med formel 7-11 oppnådd som identifisert nedenfor i tabell 7-11.

Ved å gjenta fremgangsmåtene beskrevet ovenfor ved anvendelse av passende utgangs-materialer og beteingelser ble følgende forbindelser med formel 7-12 oppnådd som identifisert nedenfor i tabell 7-12.

Eksempel 8 beskriver fremstillingen av 6-benzyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyirmidin-2-karbonitriler.

Eksempel 8-1.

6- benzvl- 7- isobutvi- 7H- pvrrolof2, 3- dlpyrimidin- 2- karbonitril

A. ( 5- brom- 2- klor- pvrimidin- 4- ylVisobutvl- amin

Til en løsning av 5-brom-2,4-diklorpyrimidin (14,0 mmol) i metanol (30 ml) ble det

tilsatt isobutylamin (28,0 mmol) ved romtemperatur. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 dag og fortynnet med AcOEt. Det organiske sjiktet ble vasket med vann og saltvann, tørket over natriumsulfat og konsentrert. Kromatografi på silikagel (n-heksan og n-heksan:AcOEt = 25:1) ga produktet i 78% utbytte.

Rf = 0,52 (n-heksan:AcOEt = 4:1).

B. 5- brom- 4- isobutvlamino- pyrimidin- 2- karbonitril

Til en løsning av (5-brom-2-klor-pynmidin-4-yl)-isobutylamin (11,2 mmol) i DMSO (30 ml) ble det tilsatt kaliumcyanid (22,5 mmol) og natrium p-toluensulfonsyre (3,75 mmol) i DMSO (17 ml) ved romtemperatur. Blandingen ble rørt ved 75°C i 18 timer og fortynnet med AcOEt. Det organiske sjiktet ble vasket med vann og saltvann, tørket over natriumsulfat og konsentrert. Kromatografi på silikagel (n-heksan:AcOEt = 25:1, 15:1 og 12:1) ga produktet i 84% utbytte.

Rf = 0,46 (n-heksan:AcOEt = 3:1).

C. 6- benzvl- 7- isobutyl- 7H- pvrrolo[ 2, 3- dlpvrimidin- 2- karbonitril 5-brom-4-isobutylamino-pyrimidin-2-karbonitril (0,39 mmol), 3-fenyl-l-propyn (0,78 mmol), diklorbis(trifenylfosfin)palladium(II) (0,02 mmol), kobber(I)jodid (0,04 mmol) og trietylamin (1,2 mmol) i DMF (3 ml) ble rørt ved 75°C 2,5 timer. Deretter ble reaksjonsblandingen behandlet med mettet ammoniumklorid, og blandingen ble ekstrahert med AcOEt. Det organiske sjiktet ble vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og fordampet. Det urene produktet ble tilført en kromatografisk silikagelkolonne, som ble eluert med følgende løsemidler: n-heksan:AcOEt =10:1 (v/v) og n-heksan:AcOEt = 8:1 (v/v). Løsemidlet i sistnevnte utslipp ble fjernet ved fordamping og tørket i vakuum hvilket ga tittelforbindelsen.

Utbytte: 40,6%.

Rf = 0,53 (n-heksan:AcOEt =1:1).

Ved å gjenta fremgangsmåtene beskrevet ovenfor ved anvendelse av passende utgangs-materialer og betingelser ble følgende forbindelser med formel 8-1 oppnådd som identifisert nedenfor i tabell 8-1.

8-3. 7-( 2, 2- dimetvl- propvl)- 6- naftalen- 2- vlmetvl- 7H- pvrrolo[ 2, 3- dlpvriinidin- 2-karbonitril A. 2- prop- 2- vnvl- naftalen

Til en suspensjon av Mg-pulver (5,3 mmol) og et stykke jod i THF (4 ml) ble det tilsatt 2-bromnaftalen (4,6 mmol) i THF (2 ml) ved romtemperatur og blandingen ble rørt ved 85°C i 0,5 timer. Kobber(I)bromid (0,32 mmol) ble tilsatt ved romtemperatur og deretter ble metoksyallen (4,6 mmol) i THF (3 ml) tilsatt ved 0°C og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. Blandingen ble heilt over i mettet ammoniumklorid og ekstrahert med AcOEt. Det organiske sjiktet ble vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat og konsentrert. Kromatografi på silikagel (n-heksan:AcOEt = 20:1) ga produktet i 18% utbytte.

Rf = 0,5 (n-heksan:AcOEt = 10:1).

B. 7-( 2, 2- dimetvl- propvlV6- nafta1en- 2- vlmetvl- 7H- pvrrolo[ 2J- d] pvri karbonitril

Denne forbindelsen ble oppnådd analogt med 8-1 ovenfor.

Rf = 0,4 (n-heksan:AcOEt = 3:1).

'H-NMR (400 MHz, CDC13) 6: 1,08 (s, 9H), 4,11 (s, 2H), 4,38 (s, 2H), 6,27 (s, 1H), 7,26-7,30 (m, 1H), 7,47-7,52 (m, 2H), 7,61 (br s, 1H), 7,75-7,88 (m, 3H), 8,82 (s, 1H).

Ved å gjenta fremgangsmåtene beskrevet ovenfor ved anvendelse av passende utgangs-materialer og betingelser ble følgende forbindelser med formel 8-2 oppnådd som identifisert nedenfor i tabell 8-2.

é^- klor- benzvIVT- fl^- dimetyl- propyn- VH- pvrrolofZ^- dlpvrirnidin- Z- karbonitril A. ( 5- brom- 2- klor- pvrimidin- 4- vlV( 2, 2- dimetyl- propylVarriin

Til en løsning av 5-brom-2,4-diklorpyrimidin (13,2 mmol) i MeOH (20 ml) ble det tilsatt neopentylamin (25,5 mmol) ved romtemperatur. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i en dag, og fortynnet med AcOEt. Det organiske sjiktet ble vasket med vann og saltvann, tørket over natriumsulfat og konsentrert. Kromatografi på silikagel (n-heksan:AcOEt = 30:1 og 3:1) ga produktet i 78% utbytte.

Rf = 0,62 (n-heksan:AcOEt = 3:1).

B. 5- brom- 4-( 2, 2- dimetvl- propvlamino')- pyrimidin- 2- karbonitril

Til en løsning av natriumcyanid (10,4 mmol) og 1,4-diazabicyklo[2,2,2]oktan (1,1 mmol) i vann (2 ml) og DMSO (1 ml) ble det tilsatt (5-brom-2-klor-pyrimidin-4-yl)-(2,2-dimetyl-propyl)-amin (10,3 mmol) i DMSO (17 ml) ved romtemperatur. Blandingen ble rørt ved 60°C i 6 timer og deretter fortynnet med AcOEt. Det organiske sjiktet ble vasket med vann og saltvann, tørket over natriumsulfat og konsentrert. Kromatografi på silikagel (n-heksan:AcOEt = 30:1, 10:1 og 3:1) ga produktet i 84% utbytte.

Rf = 0,46 (n-heksan:AcOEt = 3:1).

C. 1 - klor- 4- prop- 2- vnvl- benzen

D. 6-( 4- klor- benzylV7-( 2, 2- dimetvl- propvl)- 7H- pvrrolo[ 2^

Til en løsning av 5-brom-4-(2,2-dimetyl-propylamin)-pyrimidin-2-karbonitril (8,7 mmol) og l-klor-4-prop-2-ynyl-benzen (13,1 mmol) i DMF (30 ml) ble det tilsatt trietylamin (25,8 mmol), kobber(I)jodid (0,87 mmol) og diklor-bis(trifenylfosfin)palladium(II) (0,44 mmol) under nitrogen. Blandingen ble rørt ved 80°C i 2 timer og fortynnet med AcOEt. Det organiske sjiktet ble vasket med vann, mettet ammoniumklorid og saltvann, tørket over natriumsulfat og konsentrert. Det urene produktet ble renset med kromatografi på silikagel (n-heksan:AcOEt = 25:1, 15:1,10:1 og 5:1) som ga produktet i 95% utbytte.

Rf = 0,43 (n-heksan:AcOEt = 3:1).

'H-NMR (400 MHz, CDC13) 5: 1,05 (s, 9H), 4,06 (s, 2H), 4,19 (s, 1H), 6,22 (s, 1H), 7,08-7,13 (m, 2H), 7,30-7,35 (m, 2H), 8,84 (s, 1H).

Ved å gjenta fremgangsmåtene beskrevet ovenfor ved anvendelse av passende utgangs-materialer og betingelser ble følgende forbindelser med formel 8-3 oppnådd som identifisert nedenfor i tabell 8-3.

8-13. 7- cvkloheksvl- 6- f4-( 4- metvl- piperazin- l- vn- benzvll- 7H- pvrrolo[ 2, 3- dlpvrimidin- 2-karbonitril

En blanding av 6-(4-klor-benzyl)-7-cykloheksyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-karbonitril (1,5 mmol), 1-metylpiperazin (1,8 mmol), cesiumkarbonat (1,4 mmol), 2-(di-t-butylfosfino)-bifenyl (0,3 mmol) og palladium(II)acetat i toluen (6 ml) ble omrørt ved 100°C i 3 timer. Etter stopping av reaksjonen med mettet ammomumklorid ble blandingen ekstrahert med AcOEt. Det organiske sjiktet ble vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og fordampet. Det urene produktet ble behandlet med silikagelkolonnekromatografi som ble eluert med følgende løsemidler: 2% MeOH i CH2CI2og 3% MeOH i CH2CI2. Løsemidlet til siste utslipp ble fjernet ved fordamping og tørket i vakuum hvilket ga tittelforbindelsen.

Utbytte: 40%.

Ved å gjenta fremgangsmåtene beskrevet ovenfor ved anvendelse av passende utgangs-materialer og betingelser ble følgende forbindelser med formel 8-4 oppnådd som identifisert nedenfor i tabell 8-4.

Diklorbis(trifenylfosfino)palladium(II) anvendes istedenfor palladium(II)acetat for syntese av 8-15. 1,4-dioksan anvendes istedenfor toluen for syntese av 8-17 og 8-19 til 8-27.

8-28. 7- cykloheksvl- 6-( 4- hvdroksvmetvl- benzvn- 7H- pvrrolof2, 3- dlpvrimidin- 2-karbonitril

Til en løsning av (4-prop-2-ynyl-fenyl)-metanol (10 mmol) og 5-brom-4-cykloheksylaminopyrimidin-2-karbonitril (7 mmol) i DMF (20 ml) ble det tilsatt (trietylamin (21 mmol), diklorbis(trifenylfosfino)palladium(II) (0,35 mmol) og kobber(I)jodid (0,7 mmol). Reaksjonsblandingen ble varmet til 85°C i ca. 2 timer. Reaksjonen ble stoppet med mettet ammoniumklorid og ekstrahert med AcOEt. Det organiske sjiktet ble vasket med saltvann og deretter tørket over natriumsulfat og konsentrert under vakuum hvilket ga 2,6 g urent produkt, som ble renset med silikagelkolonnekromatografi. Utbytte 58%.

Ved å gjenta fremgangsmåtene beskrevet ovenfor ved anvendelse av passende utgangs-materialer og betingelser ble følgende forbindelser med formel 8-5 oppnådd som identifisert nedenfor i tabell 8-5.

8-30. 6-( 4- brommetvl- benzvl)- 7- cvkloheksvl- 7H- pvrrolo[ 2, 3- d1pyrimidin- 2- karbonitril

Til en løsning av 7-cykloheksyl-6-(4-hydroksymetyl-benzyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-karbonitril (0,43 mmol) i CH2CI2(5 ml), ble det tilsatt trifenylfosfin (0,47 mmol) og karbontetrabromid (0,47 mmol) ved 0°C under nitrogen. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0°C i l time og ved romtemperatur i 1 time. Det urene produktet ble tilført en silikagelkolonne som ble eluert med følgende løsemidler: n-heksan:AcOEt = 10:1 (v/v), n-heksan:AcOEt = 8:1 (v/v) og n-heksan:AcOEt = 5:1 (v/v). Løsemidlet i siste utslipp ble fjernet ved fordamping og tørket i vakuum som ga tittelforbindelsen. Utbytte 73,9%.

Rf = 0,72 (n-heksan: AcOEt = 1:1).

Ved å gjenta fremgangsmåtene beskrevet ovenfor ved anvendelse av passende utgangs-materialer og betingelser ble følgende forbindelser med formel 8-6 oppnådd som identifisert nedenfor i tabell 8-6.

8-32. 7- cvkloheksvl- 6-( 4- dietvlaminometvl- benzvn- 7H- pvrrolo[ 2, 3- dlpvrimidin- 2-karbonitril

Til (4-brommetyl-benzyl)-7-cykloheksyl-7H-pyiTolo[2,3-d]pyirmidin-2-karbonifr (0,27 mmol) i THF (2 ml), ble det tilsatt dietylamin (0,54 mmol) ved 0°C og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 18 timer. Etter stopping av reaksjonen med mettet ammoniumklorid ble blandingen ekstrahert med AcOEt. Det organiske sjiktet ble vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og fordampet. Det urene produktet ble påført en silikagelkromatografisk kolonne og eluert med følgende løsemidler: 2% MeOH i CH2CI2og 3% MeOH i CH2CI2. Løsemidlet til siste utslipp ble fjernet ved fordamping og tørket i vakuum hvilket ga tittelforbindelsen.

Utbytte 83,3%.

Rf = 0,39 (CH2Cl2:MeOH = 9:1).

Ved å gjenta fremgangsmåtene beskrevet ovenfor ved anvendelse av passende utgangs-materialer og betingelser ble følgende forbindelser med formel 8-7 oppnådd som identifisert nedenfor i tabell 8-7.

8-41. 7-( 2, 2- dimetvl- propvn- 6-( 4- metoksv- benzvl)- 7H- pvrrolo[ 2, 3- dlpvrimidin- 2-karbonitril

l-metoksy-4-prop-2-ynyl-benzen (3,01 mmol) blir løst i DMF (7 ml) ved romtemperatur under nitrogenatmosfære. Til løsningen tilsettes 5-brom-4-(2,2-dimetyl-propylamino)-pyrimidin-2-karbonitril (2,01 mmol), trietylamin (6 mmol), kob-ber(I)jodid (0,2 mmol) og diklorbis(trifenylfosfin)palladium(II) (0,1 mmol) suksessivt. Blandingen varmes til 80°C under nitrogenatmosfære i 3 timer. Etter avkjøling til romtemperatur blir blandingen fortynnet med H2O og ekstrahert med AcOEt. Det organiske sjiktet tørkes over MgS04og fordampes i vakuum. Resten renses med silikagelkolonnekromatografi (n-heksan:AcOEt = 7:1) hvilket gir 7-(2,2-dimetyl-propyl)-6-(4-metoksy-benzyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-karbonitril i 57% utbytte.

Ved å gjenta fremgangsmåtene beskrevet ovenfor ved anvendelse av passende utgangs-materialer og betingelser ble følgende forbindelse med formel 8-8 oppnådd som identifisert nedenfor i tabell 8-8.

8-48. 7-( 2, 2- dimetvl- propvl)- 6-[ 4-( 4- etvI- piperazin- l- vlmetvn- benzvl1- 7H- pyrrolo[ 2, 3-dl pyrimidin- 2- karbonitril

1-etyl-piperazin (1,1 mmol) og 6-(4-brommetyl-benzyl)-7-(2,2-dimetyl-propyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pynmidin-2-karbonitril (0,35 mmol) løses i DMF (3 ml) og røres ved romtemperatur i 3 timer. Etter fortynning av reaksjonsblandingen med AcOEt, blir det organiske sjiktet vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og filtreret. Løse-midlet blir fordampet og resten renset kromatografisk på silikagel ved anvendelse av 2%

MeOH i CH2C12og 7% MeOH i CH2CI2. Løsemidlet av siste utslippet fjernes ved fordamping og tørkes i vakuum som gir krystaller.

Utbytte 81,8%.

Rf = 0,34 (CH2Cl2:MeOH = 9:1).

Ved å gjenta fremgangsmåtene beskrevet ovenfor ved anvendelse av passende utgangs-materialer og betingelser ble følgende forbindelser med formel 8-9 oppnådd som identifisert nedenfor i tabell 8-9.

8-57. 7-( 2, 2- dimetvl- propvn- 6-( 4-[ l, 2, 41triazol- l- vlmetvl- benzvn- 7H- pyrrolo[ 2, 3-dl pyrimidin- 2- karbon itril

1,2,4-triazol (0,6 mmol) løses i DMF (1 ml) og natriumhydrid (0,6 mmol) tilsettes. Blandingen røres og 6-(4-brommetyl-benzyl)-7-(2,2-dimetyl-propyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-karbonitril (0,5 mmol) i DMF (1 ml) tilsettes ved 0°C. Blandingen røres ved romtemperatur i 0,5 timer og reaksjonen stoppes med H2O. Blandingen ekstraheres med AcOEt. Det organiske sjiktet vaskes med vann og saltvann, tørkes over magnesi-

umsulfat og konsentreres. Det urene produktet renses med silikagelkolonnekromatografi hvilket gir produktet i 57% utbytte.

Rf = 0,50 (CH2Cl2:MeOH = 9:1).

'H-NMR (400 MHz, CDC13) 5: 1,04 (s, 9H), 4,06 (s, 2H), 4,22 (s, 2H), 5,36 (s, 2H), 6,22 (s, 1H), 7,18 (d, 2H), 7,23-7,39 (m, 2H), 7,98 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,83 (s, 1H).

8-58.

7-( 2, 2- dimetvl- propvl)- 6-[ 4-( morfolin- 4- karbonvn- benzyll- 7H- pvrrolo[ 2, 3-dlpyrimidin- 2- karbonitril

A. 4- prop- 2- ynyl- benzosyre

Til en løsning av 4-prop-2-ynyl-benzaldehyd (10 mmol) i THF (30 ml), blir amidosvo-velsyre (16 mmol) og vann (15 ml) løsning av natriumkloritt (30 mmol) tilsatt. Reaksjonsblandingen røres ved romtemperatur i 2 timer. Vann tilsettes og det vandige sjiktet ekstraheres med to 50 ml porsjoner CH2CI2. De kombinerte ekstraktene vaskes med saltvann, tørkes over natriumsulfat og konsentreres under vakuum hvilket gir et urent produkt som renses med silikagelkolonnekromatografi.

Utbytte: 62%.

Rf = 0,44 (n-heksan:AcOEt = 7:3).

B. 4- f2- cvano- 7-( 2. 2- dimetvl- propvl)- 7H- pvrrolor2, 3- dlpvirmidin- 6- vlmetyl1-benzosvre

Til en løsning av 4-prop-2-ynyl-benzosyre (6,3 mmol) og 5-brom-4-(2,2-dimetyl-propylamino)-pyrimidin-2-karbonitril (4,8 mmol) i DMF (30 ml), ble trietylamin (14,4 mmol), diklorbis(trifenylfosfin)palladium(II) (0,48 mmol) og kobber(I)jodid (0,96 mmol) tilsatt. Reaksjonsblandingen varmes til 75°C i ca. 18 timer. Mettet vandig løs-ning av ammoniumklorid tilsettes til reaksjonsblandingen og det vandige sjiktet ekstraheres med 250 ml porsjoner av AcOEt. De kombinerte ekstraktene vaskes med saltvann, tørkes over natriumsulfat og konsentreres under vakuum hvilket gir urent produkt som renses med silikagelkolonnekromatografi.

Utbytte: 51%.

Rf =0,18 (AcOEt alene).

C. 7-( 2, 2- dimetyl- propvlV6-[ 4-( morfolin- 4- karbonyl')- benzvll- 7H- pvrrolo|" 2, 3-dlpyrimidin- 2- karbonitril

Til en løsning av 4-[2-cyano-7-(2,2-dimetyl-propyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-ylmetyl] -benzosyre (0,3 mmol) i DMF (3 ml), blir morfolin (0,6 mmol), vannløselig karbodiimid hydroklorid (0,45 mmol) og 1-hydroksybenzotriazolhydrat (0,45 mmol) tilsatt ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 dager. Reaksjonen blir stoppet med mettet ammoniumklorid og ekstrahert med to 50 ml porsjoner av AcOEt. De kombinerte ekstraktene vaskes med saltvann, tørkes over natriumsulfat og konsentreres under vakuum hvilket gir urent produkt. Rensing av resten med silikagelkolonnekromatografi gir tittelforbindelsen i 90% utbytte.

Ved å gjenta fremgangsmåten beskrevet ovenfor ved anvendelse av passende utgangs-materialer og betingelser ble følgende forbindelser med formel 8-10 oppnådd som identifisert nedenfor i tabell 8-10.

8-62. N-{ 4-[ 2- cvano- 7-( 2, 2- dimetvl- propvn- 7H- pvrrolof2, 3- dlpvrimidin- 6- ylmetvn-fenvU- metansulfonamid A. N-( 4- prop- 2- vny1- fenvn- metansulfonamid

Til en løsning av 4-prop-2-ynyl-fenylamin (3,05 mmol) i pyridin (3 ml), ble metansul-fonylklond (4,6 mmol) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonen ble stoppet med mettet ammoniumklorid og ekstrahert med to 50 ml porsjoner AcOEt. De kombinerte ekstraktene ble vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under vakuum hvilket ga 600 mg urent produkt.

Rf = 0,54 (n-heksan:AcOEt = 7:3).

B. N-{ 4-[ 2- cvano- 7-( 2, 2- dimetyl- propvl)- 7H- pviTolo[ 2, 3- dlpvrimidin- 6- vlmetvll-fenyl) - metansulfonamid

Til en løsning av N-(4-prop-2-ynyl-fenyl)-metansulfonamid (1,0 mmol) og 5-brom-4-(2,2-dimetyl-propylamid)-pyrimidin-2-karbonitril (0,5 mmol) i DMF (5 ml), ble trietylamin (1,5 mmol), diklorbis-diklorbis(trifenylfosfin)palladium(II) (0,05 mmol) og kob-ber(I)jodid (0,1 mmol) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble varmet til 70°C i ca. 2,5 timer. Reaksjonen ble stoppet med mettet ammoniumklorid og ekstrahert med to 50 ml porsjoner AcOEt. De kombinerte ekstraktene ble vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat og konsentrert under vakuum hvilket ga urent produkt som ble renset med silikagelkolonnekromatografi.

Utbytt: 60,7%.

Rf = 0,55 (n-heksan:AcOEt =1:1).

'H-NMR (400 MHz, CDC13) 5: 1,05 (s, 9H), 3,04 (s, 3H), 4,07 (s, 2H), 4,20 (s, 2H), 6,24 (s, 1H), 6,40 (brs, 1H), 7,16 (d, 2H), 7,21 (d, 2H), 8,84 (s, 1H).

8-63.

N- l4-[ 2- cvano- 7- f2. 2- dimetvl- propvn- 7H- pvrrolo[ 2, 3- d1pvrimidin- 6- vlnietvll-fenvU- metansulfonamid

A. ( 4- prop- 2- vnvl- fenvl)- karbaminsvre tert- butylester

Til en løsning av 4-prop-2-ynyl-fenylamin (85,4 mmol) og trietylamin (102,5 mmol) i THF (200 ml) ble di-t-butyldikarbonat (128,1 mmol) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 17 timer. Reaksjonen ble stoppet med mettet ammoniumklorid og ekstrahert med to 150 ml porsjoner AcOEt. De kombinerte ekstraktene ble vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat og konsentrert under vakuum hvilket ga 22,6 g urent produkt. Rensing av resten med silikagekolonnekromatografi ga tittelforbindelsen i kvantitativt utbytte.

Rf = 0,70 (n-heksan:AcOEt = 7:3).

B. N-( 4-[ 2- cvano- 7-( 2, 2- dimetvl- propvl)- 7H- pvrrolo[ 2, 3- dlpvrimidin- 6- vlmetvn-fenvD- metansulfonamid

Til en løsning av (4-prop-2-ynyl-fenyl)-karbaminsyre»tert.butylester (7,5 mmol) og 5-brom-4-(2,2-dimetyl-propylamino)-pyrimidin-2-karbonitril (5,0 mmol) i DMF (30 ml), ble trietylamin (15,0 mmol), diklorbisdiklorbis(trifenylfosfin)palladium(H) (0,5 mmol) og kobber(I)jodid (1,0 mmol) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble varmet til 80°C i ca. 6 timer. Reaksjonen ble stoppet med mettet ammoniumklorid og ekstrahert med to 200 ml porsjoner AcOEt. De kombinerte ekstraktene ble vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat og konsentrert under vakuum hvilket ga 3,01 g av urent produkt som ble renset med silikagelkolonnekromatografi.

Utbytte: 63%.

Ved å gjenta fremgangsmåten beskrevet ovenfor ved anvendelse av passende utgangs-materialer og betingelser ble følgende forbindelser med formel 8-11 oppnådd som identifisert nedenfor i tabell 8-11.

8-65. 6-( 4- amino- benzvn- 7-( 2., 2- dinietvl- propvn- 7H- pvrrolof2, 3- d1pvrimidin- 2-karbonitril

Til en løsning av N-{4-[2-cyano-7-(2,2-dimetyl-propyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-ylmetyl]-fenyl}-metansulfonamid (9,1 mmol) i 1,2-dikloretan (5 ml), ble montmorillo-nitt K-10 (5,72 g) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble refluksert i 15 timer og deretter filtrert på glassfilter. Filtratene ble konsentrert under vakuum. Rensing av resten med silikagelkolonnekromatografi ga tittelforbindelsen i 79% utbytte. Rf = 0,37 (n-heksan: AcOEt =1:1). 'H-NMR (400 MHz, CDC13) 5: 1,02 (s, 9H), 2,38 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 4,02 (s, 2H), 4,14 (s, 2H), 6,21 (s, 1H), 7,04 (d, 2H), 7,19 (d, 2H), 7,31 (s, 1H), 7,52 (brs, 1H), 8,82 (s, 1H).

8-66.

7-( 2, 2- dimetvl- propvl)- 6-( 4- pvrrol- l- vl- benzvn- 7H- pyrrolof2, 3- dlpvrimidin- 2-karbonitril

Til en løsning av 6-(4-amino-benzyl)-7-(2,2-dimetyl-propyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-karbonitril (0,32 mmol) i eddiksyre (1 ml) ble det forsiktig tilsatt 2,5-dimetoksy-tetrahydrofuran (0,35 mmol). Reaksjonsblandingen ble refluksert i 2 timer og avkjølt. Reaksjonen ble stoppet med mettet ammoniumklorid og ekstrahert med AcOEt. Det organiske sjiktet ble vasket med mettet ammoniumklorid og saltvann, tørket over magnesiumsulfat og fordampet. Det urene produktet ble tilsatt en silikagelkromatografisk kolonne som ble eluert med følgende løsemidler: n-heksan:AcOEt = 6:1 (v/v) og n-heksan: AcOEt = 4:1 (v/v). Løsemidlet i siste utslipp ble fjernet ved fordamping og tørket i vakuum hvilket ga tittelforbindelsen.

Utbytte: 60,2%.

Rf = 0,55 (n-heksan:AcOEt = 2:1).

'H-NMR (400 MHz, CDC13) 8: 1,06 (s, 9H), 4,09 (s, 2H), 4,24 (s, 2H), 6,27 (s, 1H), 6,35-6,36 (m, 2H), 7,16-7,17 (m, 2H), 7,21 (d, 2H), 7,38 (d, 2H), 8,84 (s, 1H).

8-67.

Butan- l- sulfonsyre { 4-[ 2- cvano- 7-( 2, 2- dimetvl- propvO- 7H- pvrrolo[ 2, 3-dlpvrimidin- 6- vlmetvll- fenyll- amid

Til en løsning av 6-(4-amino-benzyl)-7-(2,2-dimetyl-propyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-karbonitril (0,3 mmol) i CH2CI2(5 ml) ble det sakte tilsatt trietylamin (0,36 mmol) og 1-butansulfonylklorid (0,36 mmol) ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 15 timer. Reaksjonen ble stoppet med mettet ammoniumklorid og ekstrahert med to 50 ml porsjoner CH2CI2. De kombinerte ekstraktene ble vasket over saltvann, tørket over natriumsulfat og konsentrert under vakuum hvilket ga urent produkt. Rensing av resten med silikagelkolonnekromatografi ga tittelforbindelsen i 39% utbytte.

Ved å gjenta fremgangsmåten beskrevet ovenfor ved anvendelse av passende utgangs-materialer og betingelser ble følgende forbindelser med formel 8-12 oppnådd som identifisert nedenfor i tabell 8-12.

8-80. N-| 4- f2- cvano- 7-( 2, 2- dimetvl- propvl)- 7H- pvrrolo[ 2, 3- d1pvrimidin- 6- vlmetyl1-fenyU- N- metyl- metansulfonamid

Til en løsning av N-{4-[2-cyano-7-(2,2-dimetyl-propyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-ylmetyl]-fenyl}-metansulfonamid (0,377 mmol) i DMF (5 ml), ble kaliumkarbonat (0,453 mmol) og metyljodid (0,453 mmol) tilsatt ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 21 timer. Reaksjonen ble stoppet med mettet ammoniumklorid og ekstrahert to ganger med 50 ml porsjoner av AcOEt. De kombinerte ekstraktene ble vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under vakuum hvilket ga 220 mg av urent produkt. Rensing av resten med kolonnekromatografi ga tittelforbindelsen i 92% utbytte.

Rf = 0,35 (n-heksan:AcOEt = 7:3).

'H-NMR (400 MHz, CDC13) 8:1,05 (s, 9H), 2,86 (s, 3H), 3,33 (s, 3H), 4,08 (s, 2H), 4,22 (s, 2H), 6,26 (s, 1H), 7,19 (d, 2H), 7,36 (d, 2H), 8,85 (s, 1H).

8-81.

N-( 4- r2- cvano- 7-( 2, 2- dimetvl- propvn- 7H- pvrrolof2, 3- dlpyrimidin- 6- vlmetvll-fenyll- acetamid

Til en løsning av 6-(4-amino-benzyl)-7-(2,2-dimetyl-propyl)-7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin-2-karbonitril (0,3 mmol) i CH2CI2(4 ml), ble trietylamin (0,36 mmol) og acetylklorid (0,36 mol) tilsatt ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 dag. Reaksjonen ble stoppet med mettet ammoniumklorid og ekstrahert med to 50 ml porsjoner av AcOEt. De kombinerte ekstraktene ble vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat og konsentrert under vakuum til urent produkt. Rensing av resten med silikagelkolonnekromatografi ga tittelforbindelsen i 84% utbytte.

Rf = 0,22 (n-heksan:AcOEt =1:1).

'H-NMR (400 MHz, CDCI3) 5: 1,04 (s, 9H), 2,19 (s, 3H), 4,06 (s, 2H), 4,18 (s, 2H), 6,24 (s, 1H), 7,11 (d, 2H), 7,18 (brs, 1H), 7,49 (d, 2H), 8,83 (s, 1H).

8-82.

N-{ 4-[ 2- cvano- 7-( 2, 2- dimetvl- propvn- 7H- pvrrolof2, 3- dlpyrimidin- 6- vlmetvll-fenvll- butvramid

Til en løsning av 6-(4-amino-benzyl)-7-(2,2-dimetyl-propyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-karbonitril (0,3 mmol) i DMF (4 ml), ble smørsyre (0,36 mmol), vannlø-selig karbodiimid (0,45 mmol) og 1-hydroksybenzotriazolhydrat (0,45 mmol) tilsatt ved 0°C og reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 dag. Reaksjonen ble stoppet med ammoniumklorid og ekstrahert med AcOEt. Det organiske sjiktet ble vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat og fordampet i vakuum hvilket ga 129 mg av urent produkt. Rensing av resten med silikagelkolonnekromatografi ga tittelforbindelsen i 96% utbytte.

Rf = 0,46 (n-heksan:AcOEt = 1:1).

1 H-NMR (400 MHz, CDCI3) 5: 1,02 (t, 3H), 1,04 (s, 9H), 1,70-1,85 (m, 2H), 2,35 (t, 2H), 4,06 (s, 2H), 4,18 (s, 2H), 6,24 (s, 1H), 7,11 (d, 2H), 7,12 (br s, 1H), 7,51 (d, 2H), 8,82 (s, 1H). 8-83. N-{ 4-[ 2>cvano- 7-( 2, 2- dimetvl- propvn- 7H- pvrrolo| 2, 3- dlpvrimidin- 6- vlmetvll-fenvU- suksinamid

Til en løsning av 6-(4-amino-benzyl)-7-(2,2-dimetyl-propyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-karbonitril (0,626 mmol) i THF (3 ml), ble det tilsatt ravsyreanhydrid (0,626 mmol) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 16 timer. Reak sjonsblandingen ble konsentrert under vakuum. Rensing av resten med silikagelkolonnekromatografi ga tittelforbindelsen i kvantitativt utbytte.

Rf = 0,49 (CH2Cl2:MeOH = 9:1).

'H-NMR (400 MHz, CDC13) 8: 1,05 (s, 9H), 2,56 (s, 4H), 4,18 (s, 2H), 4,30 (s, 2), 6,40 (s, 1H), 7,25 (d, 2H), 7,63 (d, 2H), 9,06 (s, 1H), 10,25 (br s, 1H).

8.84.

N- 14- f 2- cyan o- 7-( 2., 2- dimetvl- propvO- 7H- pvr r olo [ 2, 3- dl pyrimidin- 6- vlmetyll - fenvll- suksinamid

Til en suspensjon av N-benzyliminodieddiksyre (2 mmol) i THF (15 ml), ble 1,1'-karbonyldiimidazol (4,4 mmol) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble refluksert i 10 minutter. 6-(4-amino-benzyl)-7-(2,2-dimetyl-propyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-karbonitril ble tilsatt til reaksjonsblandingen og deretter ble blandingen rørt ved 80°C i 1 dag. Reaksjonen ble stoppet med mettet ammoniumklorid og ekstrahert med 200 ml porsjoner AcOEt. Det organiske sjiktet ble vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat og konsentrert under vakuum. Rensing av resten med silikagelkolonnekromatografi ga 874 mg av tittelforbindelsen i 86% utbytte.

Rf = 0,48 (n-heksan:AcOEt = 7:3).

'H-NMR (400 MHz, CDCI3) 5: 1,05 (s, 9H), 3,58 (s, 4H), 3,73 (s, 2H), 4,10 (s, 2H), 4,25 (s, 2H), 6,30 (s, 1H), 7,12 (d, 2H), 7,25 (d, 2H), 7,35 (m, 5H), 8,85 (s, 1H).

Eksempel 9 beskriver fremstillingen av ftalimid, hydantoin, oksazolidinon og 2,6-diokso-piperazinderivater.

Eksempel 9-1.

7-( 2. 2- dimetvl- propvn- 6-( l, 3- diokso- l, 3- dihydro- isoindol- 2- vlmetvn- 7H-pvrrolo[ 2, 3- dlpvrimidin- 2- karbonitril

Til en løsning av 500 mg (1,63 mmol) fenylftalimid i 20 ml DMF, ble det tilsatt 315 mg (2,28 mmol) K2C03og 500 mg (1,63 mmol) 6-brommetyl-7-(2,2-dimetyl-propyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-karbonitril suksessivt og blandingen ble rørt i 2 timer ved omgivelsestemperatur. Reaksjonen ble stoppet med isvann og ekstrahert med AcOEt. De kombinerte ekstraktene ble vasket med H20, saltvann og tørket over MgS04. Kromatografi på silikagel (eluent: n-heksan:AcOEt = 2:1) ga 412 mg av ønsket 7-(2,2-dimetyl-propyl)-6-(l,3-diokso-l,3-dihydro-isoindol-2-ylmetyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-karbonitril i 68% utbytte.

'H-NMR (400 MHz, CDC13) 8: 1,08 (s, 9H), 4,39 (s, 2H), 5,12 (s, 2H), 6,70 (s, 1H), 7,75-7,80 (m, 2H), 7,85-7,92 (m, 2H), 8,88 (s, 1H).

Rf = 0,24 (n-heksan: AcOEt =1:1).

Ved å gjenta fremgangsmåten beskrevet ovenfor ved anvendelse av passende utgangs-materialer og betingelser ble følgende forbindelser med formel 9-1 oppnådd som identifisert nedenfor i tabell 9-1.

9-26. N-( 2-[ 2- cvano- 7-( 2. 2- dimetvl- propvn- 7H- pyrrolo[ 2. 3- dlpvrimidin- 6- vlmetvll- 1. 3-diokso- 2, 3- dihvdro- lH- pyrrolo[ 3, 4- c1pvridin- 5- vI)- metansulfonamid

Til en suspensjon av katalytisk mengde PtChi 10 ml MeOH og 10 ml AcOEt ble 200 mg (0,48 mmol) 7-(2,2-dimetyl-propyl)-6-(5-nitro-l,3-diokso-l,3-dihydro-pyrrolo[2,3-d]-pyrimidin-2-karbonitril tilsatt og blandingen ble rørt under H2-atmosfære. Etter ra-ring13 timer ble reaksjonsblandingen filtrert gjennom celitt og konsentrert under redusert trykk som ga urent amin. Til det urene aminet ble det tilsatt 0,052 ml (0,67 mmol) metansulfonylklorid ved 0°C og blandingen ble varmet til omgivelsestemperatur og rørt i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble heilt over i isvann og ekstrahert med AcOEt. De kombinerte ekstraktene ble vasket med saltvann, tørket over MgS04og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset med silikagelkolonnekromatografi (eluent: n-heksan:AcOEt =1:1) hvilket ga 98 mg av ønsket N-{2-[2-cyano-7-(2,2-dimetylpropyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-ylmetyl]-l,3-diokso-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[3,4-c]pyridin-5-yl}-metansulfonamid i 44% utbytte.

'H-NMR (400 MHz, CDC13) 5: 1,03 (s, 9H), 3,18 (s, 3H), 4,30 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 6,72 (s, H), 7,57 (dd, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 9,03 (s, 1H), 10,70 (s, 1H).

Rf = 0,62 (AcOEt).

9-27.

7-( 2, 2- dimetvl- propvn- 6-( 3- metvl- l, 4- diokso- 3, 4- dihvdro- lH- ftalazin- 2- ylrnetvn-7H- pvrrolo[ 2, 3- d1pyrimidin- 2- karbonitril

Til en løsning av 338 mg (1,3 mmol) ftalhydrazid i 20 ml DMF, ble 252 mg (1,83 mmol) K2CO3og 400 mg (1,30 mmol) 6-brommetyl-7-(2,2-dimetyl-propyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimdin-2-karbonitril tilsatt suksessivt og blandingen rørt i 18 timer ved omgivelsestemperatur. Reaksjonen ble stoppet med isvann og ekstrahert med AcOEt. De kombinerte ekstraktene ble vasket med H2O, saltvann og tørket over MgSO/t. Kromatografi på silikagel (eluent: n-heksan:AcOEt = 1:2) ga 412 mg av ønsket 7-(2,2-dimetyl-propyl)-6-(l,4-diokso-3,4-dihydro-lH-ftalazin-2-ylmetyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-karbonitril i 70% utbytte. Det oppnådde produktet ble behandlet med MeJ under samme betingelser hvilket ga N-metylert forbindelse. Til en løsning av 295 mg (0,76 mmol) 7-(2,2-dimetyl-propyl)-6-(l,4-diokso-3,4-dihydro-lH-ftalazin-2-ylmetyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-karbonitril i 20 ml DMF ble det tilsatt 0,066 ml (1,06 mmol) MeJ og 168 mg (1,22 mmol) K2CO3suksessivt og blandingen ble rørt i 18 timer ved omgivelsestemperatur. Reaksjonen ble stoppet med isvann og ekstrahert med AcOEt. De kombinerte ekstraktene ble vasket med H2O, saltvann og tørket over MgS04. Kromatografi på silikagel (eluent: n-heksan:AcOEt = 1:4) ga 238 mg av 7-(2,2-dimetyl-propyl)-6-(3-metyl-l,4-diokso-3,4-dihydro-lH-ftalazin-2-ylmetyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-karbonitril i 78% utbytte.

'H-NMR (400 MHz, CDCI3) 8: 1,07 (s, 9H), 3,63 (s, 3H), 4,47 (s, 2H), 5,51 (s, 2H), 6,63 (s, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,28-7,45 (m, 1H), 7,70-7,80 (m, 1H), 8,24 (dd, 1H), 8,82 (s, 1H).

Rf = 0,40 (n-heksan: AcOEt = 1:4).

9-28.

6- f3-( 4- klor- benzvn- 2, 4- diokso- imidazoiidin- l- vlmetvti- 7-( 2, 2- dimetvl- propyl)- 7H-pyrrolo[ 2, 3- dlpyrimidin- 2- karbonitril

Til en løsning av 200 mg (0,61 mmol) av 7-(2,2-dimetyl-propyl)-6-(2,5-diokso-imidazolidin-l-ylmetyl)-7H-pyrTolo[2,3-d]pyrimidin-2-karbonitril i 10 ml DMF ble det tilsatt 136 mg (0,98 mmol) K2C03,138 mg (0,86 mmol) p-klorbenzylklorid i 2 ml DMF og 142 (0,86 mmol) Kl suksessivt ved omgivelsestemperatur. Etter røring i 18 timer, ble reaksjonen stoppet med isvann og ekstrahert med AcOEt. De kombinerte ekstraktene ble vasket med H20, saltvann og tørket over MgS04. Kromatografi på silikagel (eluent: CH2Cl2:AcOEt = 8:1) ga 203 mg av ønsket 6-[3-(4-klor-benzyl)-2,5-diokso-imidazolidin-l-ylmetyl]-7-(2,2-dimetyl-propyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-karbonitril i 73% utbytte.

'H-NMR (400 MHz, CDC13) 5: 1,03 (s, 9H), 3,78 (s, 2H), 4,37 (s, 2H), 4,53 (s, 2H), 4,96 (s, 2H), 6,74 (s, 1H), 7,18 (d, 2H), 7,34 (d, 2H), 8,92 (s, 1H).

Rf= 0,28 (n-heksan-AcOEt =1:1).

Ved å gjenta fremgangsmåtene beskrevet ovenfor ved anvendelse av passende utgangs-materialer og betingelser ble følgende forbindelser med formel 9-2 oppnådd som identifisert nedenfor i tabell 9-2.

9-45. 6- f( R)- 3-( 4- klor- benzvn- 4- isopropvl- 2, 5- diokso- imidazolidin- l- vlmetyl1- 7-( 2<2-dimervl- propvIV7H- pvrrolo[ 2, 3- dlpvrimidin- 2- karbonitril A. ( R)- 2-( 4- klor- benzylarnino')- 3- metvl- smørsyre metvlester 3 g (18 mmol) (R)-2-amino-3-metyl-smørsyre metylesterhydroklorid, 2,1 g (15 mmol) 4-klor-benzaldehyd og 2,94 ml (21 mmol) trietylamin ble løst i 100 ml CH2CI2og over-skudd MgS04ble tilsatt ved omgivelsestemperatur under N2-atmosfære. Etter røring i 18 timer ved omgivelsestemperatur ble reaksjonsblandingen filtrert og vasket med CH2C12. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Til det urene iminet i 250 ml MeOH ble 2,04 g (54 mmol) NaBH4tilsatt porsjonsvis ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0°C i 2 timer og konsentrert til 1/4 av hele volumet under redusert trykk.

Blandingen ble ekstrahert med AcOEt og de kombinerte ekstraktene vasket med mettet NaHC03og saltvann, tørket over Na2S04og konsentrert under redusert trykk hvilket ga 3,72 g av ønsket (R)-2-(4-klor-benzylamino)-3-metyl-smørsyre metylester i 97% utbytte.

'H-NMR (400 MHz, CDCI3) 8: 0,92-0,95 (m, 6H), 1,75 (brs, 1H), 1,87-1,95 (m, 1H), 2,97 (d, 1H), 3,53 (d, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,80 (d, 1H), 7,17 (s, 4H).

Rf = 0,76 (n-heksan:AcOEt =1:1).

B. ( RVl-( 4- klor- benzv1")- 5- isopropvl- imidazolidin- 2, 4- dion

Til en løsning av 1,68 g (6,59 mmol) (R)-2-(4-klor-benzylamin)-3-metyl-smørsyreme-tylester i 20 ml eddiksyre, ble det tilsatt 0,64 g (7,91 mmol) kaliumcyanat ved omgivelsestemperatur under N2-atmosfære. Blandingen ble rørt i 15 timer ved omgivelsestemperatur og varmet opp til 100°C i 3 timer og deretter ble reaksjonsblandingen konsentre-ret under redusert trykk. Blandingen ble ekstrahert med AcOEt og de kombinerte ekstraktene ble vasket med mettet NaHC03og saltvann, tørket over MgS04og deretter konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset med silikagelkolonnekromatografi hvilket ga 1,57 g av ønsket (R)-l-(4-klor-benzyl)-5-isopropyl-imidazolidin-2,4-dion i 77% utbytte.

'H-NMR (400 MHz, CDC13) 8: 0,92 (d, 3H), 1,12 (d, 3H), 2,14-2,22 (m, 1H), 3,70 (d, 1H), 4,06 (d, 1H), 4,98 (d, 1H), 7,20 (d, 2H), 7,34 (d, 2H), 8,21 (brs, 1H).

Rf = 0,38 (n-heksan:AcOEt =1:1).

C. 6- r( RV3-( 4- klor- benzvlV4- isopropvl- 2. 5- diokso- imidazolidin- l- vlmetyll- 7-( 2, 2-dimetyl- propyl')- 7H- pvrrolor2. 3- dlpvrimidin- 2- karbonitril

Til en løsning av 0,5 g (1,63 mmol) 6-brommetyl-7-(2,2-dimetyl-propyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-karbonitril i DMF (5 ml) ble det tilsatt 0,653 g (2,45 mmol) av (R)-l-(4-klor-benzyl)-5-isopropyl-imidazolidin-2,4-dion og 0,293 g (2,12 mmol) K2CO3ved omgivelsestemperatur under N2-atmosfære. Blandingen ble rørt ved omgivelsestemperatur i 15 timer. Blandingen ble fortynnet med etylacetat og vasket med vann og saltvann, tørket over MgS04og konsentrert. Det urene produktet ble renset med silikagelkolonnekromatografi hvilket ga 0,644 g av ønsket 6-[(R)-3-(4-klor-benzyl)-4-isopropyl-2,5-diokso-imidazolidin-l-ylmetyl]-7-(2,2-dimetyl-propyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-karbonitril i 78% utbytte.

'H-NMR (400 MHz, CDC13) 8: 0,80 (d, 3H), 1,04 (s, 9H), 1,10 (d, 3H), 2,16-2,23 (m, 1H), 3,69 (d, 1H), 4,10 (d, 1H), 4,36 (s, 2H), 4,89-5,00 (m, 3H), 6,67 (s, 1H), 7,18 (d, 2H), 7,33 (d, 2H), 8,92 (s, 1H).

Rf = 0,41 (n-heksan:AcOEt = 1:1).

Ved å gjenta fremgangsmåten beskrevet ovenfor ved anvendelse av passende utgangs-materialer og betingelser ble følgende forbindelser med formel 9-3 oppnådd som identifisert nedenfor i tabell 9-3.

9-50. 7-( 2, 2- dimetyl- propvn- 6-( 2, 4, 8, 8- tetraokso- l- oksa- 8 A, 6- tia- 3- aza- spiro[ 4, 51dec- 3-vlmetvn- 7H- pvrrolo[ 2, 3- dlpyrimidin- 2- karbonitril A ) 1 - oksa- 8- tia- 3- aza- spiror4. 51dekan- 2, 4- dion

Til en løsning av 2,15 g (15 mmol) 4-hydroksy-tetrahydro-tiopyran-4-karbonitril i 40 ml toluen ble det tilsatt 1,30 ml (15 mmol) klorsulfonylisocyanat dråpevis ved omgivelsestemperatur. Blandingen ble rørt ved omgivelsestemperatur i 1 time og 2,09 ml (15 mmol) trietylamin ble tilsatt til blandingen. Blandingen ble rørt i 3 timer ved 110°C og deretter ved omgivelsestemperatur i 15 timer og konsentrert under reduser trykk. 16 ml etanol og 3,2 ml kons. saltsyre ble tilsatt til resten ved omgivelsestemperatur. Etter rø-ring i 5 timer ved 110°C ble reaksjonsblandingen fortynnet med CH2CI2, vasket med saltvann, tørket over Na2S04og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset med silikagelkolonnekromatografi hvilket ga 1,14 g av ønsket l-oksa-8-tia-3-aza-spiro[4,5]dekan-2-dion i 41% utbytte.

'H-NMR (400 MHz, CDCI3) 5: 2,10-2,15 (m, 2H), 2,22-2,29 (m, 2H), 2,66-2,71 (m, 2H), 2,95-3,02 (m, 2H), 8,47 (brs, 1H).

Rf = 0,57 (AcOEtm-heksan = 1:1).

B) 7-( 2, 2- dimetvl- propvlV6-( 2, 4- diokso- l- oksa- 8- tia- 3- aza- spiro[ 4, 51dec- 3- vlrnetyl')-7H- pvrrolo[ 23- d] pvrimidin- 2- karbonitril

Til en løsning av 200 mg (0,52 mmol) 6-brommetyl-7-(2,2-dimetyl-propyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-karbonitril og 146 mg (0,78 mmol) l-oksa-8-tia-3-aza-spiro[4,5]dekan-2,4-dion i 5 ml DMF, ble det tilsatt 117 mg (0,846 mmol) K2C03ved omgivelsestemperatur. Etter røring i 18 timer ble reaksjonen stoppet med H2O og ekstrahert med AcOEt. De kombinerte ekstraktene ble vasket med saltvann, tørket over MgS04og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset med omvendt fase HPLC hvilket ga 85 mg av ønsket 7-(2,2-dimetyl-propyl)-6-(2,4-diokso-l-oksa-8-tia-3-aza-spiro[4,5]dec-3-ylmetyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-karbonitril (NVP-TAB516-NX) 1 32% utbytte.

'H-NMR (400 MHz, CDCI3) 5: 1,02 (s, 9H), 2,00-2,06 (m, 2H), 2,21-2,28 (m, 2H), 2,65-2,70 (m, 2H), 2,93-3,00 (m, 2H), 4,32 (s, 2H), 4,95 (s, 2H), 6,69 (s, 1H), 8,94 (s, 1H).

Rf = 0,58 (AcOEt:n-heksan =1:1).

Q 7-( 2, 2- dimetyl- propyl')- 6-( 2, 4, 8, 8- tetraokso- l- oksa- 8A. 6- tia- 3- aza- spiro|" 4, 51dec- 3-vlmetvl)- 7H- pyrrolor2, 3- dlpvrimidin- 2- karbonitril

Til en løsning av 80 mg (0,193 mmol) av 7-(2,2-dimetyl-propyl)-6-(2,4-diokso-l-oksa-8-tia-3-aza-spiro[4,5]dec-3-ylmetyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-karbonitril i 4 ml CH2CI2, ble det tilsatt 83 mg (0,484 mmol) 3-klorperbenzosyre ved omgivelsestemperatur. Etter røring i 1 time ble reaksjonsblandingen fortynnet med CH2CI2og vasket med mettet NaHC03og saltvann, tørket over MgS04og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset med omvendt fase HPLC hvilket ga 5 mg av ønsket 7-(2,2-dimetylpropyl)-6-(2,4,8,8-tetraokso-l-oksa-8X,<6->tia-3-aza-spiro[4,5]dec-3-ylmetyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-karbonitril i 62% utbytte.

'H-NMR (400 MHz, CDC13) 8: 1,03 (s, 9H), 2,28-2,32 (m, 2H), 2,71-2,78 (m, 2H), 3,19-3,23 (m, 2H), 3,29-3,36 (m, 2H), 4,35 (s, 2H), 5,01 (s, 2H), 6,78 (s, 1H), 9,01 (s, 1H).

Rf = 0,23 (AcOEtn-heksan = 1:1).

9-51.

7-( 2, 2- dimetvl- propvn- 6-( 2, 4- diokso- l- oksa- 3, 8- diaza- spiro[ 4, 51dec- 3- ylnietvl)- 7H-pyrrolo[ 2, 3- dlpyrimidin- 2- karbonitril

A) 1 - benzvl- 4- hvdroksv- piperidin- 4- karbonitril

Til en løsning av 2 g (10,6 mmol) l-benzyl-piperidin-4-on i 14 ml etanol tilsettes 6,8 ml (74,5 mmol) 2-hydroksy-2-metyl-propionitril og 0,41 g (3 mmol) K2CO3ved 0°C. Blandingen røres ved 0°C i 5 timer og fortynnes med dietyleter. Det organiske sjiktet vaskes med vann, tørkes over Na2SC«4 og konsentreres. Kromatografi på silikagel (CH2Cl2:MeOH = 9:1) gir 1,94 g av ønsket l-benzyl-4-hydroksy-piperidin-4-karbonitril185%) utbytte.

Rf = 0,38 (CH2Cl2:MeOH = 9:1).

BO 8- benzyl- l- oksa- 3, 8- diaza- spiror4, 51dekan- 2, 4- dion hydroklorid

Til en løsning av 1,94 g (9 mmol) l-benzyl-4-hydroksy-piperidin-4-karbonitril i 30 ml toluen tilsettes 0,78 ml (9 mmol) klorsulfonylisocyanat dråpevis ved omgivelsestemperatur. Blandingen røres ved 110°C i 3 timer og røres deretter i 18 timer ved omgivelsestemperatur og konsentreres. 5 ml etanol og 6N HC1 tilsettes ved omgivelsestemperatur og blandingen røres ved 110°C i 5 timer. H2O og CH2CI2tilsettes og det vandige sjiktet konsentreres. Metanol tilsettes til resten og presipitatet samles opp. Det urene produktet anvendes i neste trinn. C) 6-( 8- benzyl- 2, 4- diokso- l- oksa- 3, 8- diaza- spiro[ 4, 51dec- 3- vlmetvl)- 7-( 2. 2- dimetylpropyl')- 7H- pvrrolor2, 3- dlpvrimidin- 2- karbonitril

Til en løsning av 1,23 g (4 mmol) og 6-brommetyl-7-(2,2-dimetyl-propyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-karbonitril i 20 ml DMF tilsettes 1,42 g (4,8 mmol) 8-benzyll-oksa-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan-2,4-dion hydroklorid (4,8 mmol) og 2,85 g (20,6 mmol) K2CO3. Blandingen røres i 3 timer ved 50°C. 0,67 ml (4,8 mmol) trietylamin tilsettes og reaksjonsblandingen røres i 18 timer ved omgivelsestemperatur. Blandingen fortynnes med AcOEt, vaskes med vann og saltvann og tørkes over Na2S04og konsentreres under redusert trykk. Resten renses med HPLC (n-heksan/AcOEt) hvilket gir 0,59 g av ønsket 6-(8-benzyl-2,4-diokso-l-oksa-3,8-diaza-spiro[4,5]dec-3-ylmetyl)-7-(2,2-dimetyl-propyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-karbonitril i 30% utbytte.

'H-NMR (400 MHz, CDCI3) 5: 1,03 (s, 9H), 1,72-1,82 (m, 2H), 2,12-2,23 (m, 2H), 2,33-2,46 (m, 2H), 2,80-2,89 (m, 2H), 3,56 (s, 2H), 4,33 (s, 2H), 4,95 (s, 2H), 6,69 (s, 1H), 7,27-7,38 (m, 5H), 8,94 (s, 1H).

Rf = 0,38 (n-heksan:AcOEt =1:1).

Ved å gjenta fremgangsmåten beskrevet ovenfor ved anvendelse av passende utgangs-materialer og betingelser ble følgende forbindelser med formel 9-4 oppnådd som identifisert nedenfor i tabell 9-4.

Eksempel 9-54 3- r2- cvano- 7- f2. 2- dimetvl- propvn- 7H- pvrrolo[ 2, 3- dlpyrimidin- 6- vlmetvll- 2, 4-diokso- l- oksa- 3, 8- diaza- spiro[ 4, 51dekan- 8- karboksvlsyre 2, 2, 2- triklor- etvlester

Til en løsning av 0,22 g (0,45 mmol) 6-(8-benzyl-2,4-diokso-l-oksa-3,8-diaza-spiro[4,5]dec-3-ylmetyl)-7-(2,2-dimetyl-propyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-karbonitril i 4 ml CH3CN tilsettes 2,2,2-trikloretylklorformat (0,91 mmol) ved omgivelsestemperatur og blandingen røres i 18 timer. Vandig NH4C1 tilsettes og det organiske sjiktet ekstraheres med AcOEt, vaskes med saltvann, tørkes over Na2S04og konsentreres. Det urene produktet renses med silikagelkolonnekromatografi (n-heksan:AcOEt = 1:1) hvilket gir 0,25 g av 3-[2-cyano-7-(2,2-dimetyl-propyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-ylmetyl] -2,4-diokso-1 -oksa-3,8 -spiro [4,5 ] dekan-8-karboksylsyre 2,2,2-triklor-etylester i 96% utbytte.

Rf = 0,56 (n-heksan:AcOEt = 1:1).

'H-NMR (400 MHz, CDC13) 5: 1,05 (s, 9H), 1,78-1,88 (m, 2H), 2,07-2,18 (m, 2H), 3,38-3,5 (m, 2H), 4,12-4,22 (m, 2H), 4,26 (s, 2H), 4,7-4,85 (m, 2H), 4,98 (s, 2H), 6,71 (s, 1H), 8,95 (s, 1H).

Eksempel 9-55.

7-( 2, 2- dimetvl- propvn- 6-( 2, 4- diokso- l- oksa- 3, 8- diaza- spiro[ 4, 51dec- 3- vlmetyl)- 7H-Pvrrolo[ 2, 3- dlpvrimidin- 2- karbonitril

Til en løsning av 0,25 g (0,43 mmol) 3-[2-cyano-7-(2,2-dimetyl-propyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-ylmetyl]-2,4-diokso-l-oksa-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan-8-karboksylsyre 2,2,2-triklor-etylester i 7 ml eddiksyre tilsettes 112 mg (1,7 mmol) sinkpulver ved omgivelsestemperatur og blandingen røres i 3 timer ved omgivelsestemperatur. Ytterligere 300 mg (4,6 mmol) sinkpulver tilsettes ved omgivelsestemperatur og blandingen røres 1 2 timer. Etter fjerning av sink ved filtrering gjennom celitt blir vandig NaHC03tilsatt og blandingen ekstraheres med CH2CI2. De kombinerte ekstraktene vaskes med saltvann, tørkes over Na2S04og konsentreres under redusert trykk. Resten renses ved HPLC (H2O-0,l% TFA/acetonitril-0,1% TF A). Fraksjonene samles opp, gjøres basiske med 5% vandig NaHC03, ekstraheres med AcOEt, vaskes med saltvann, tørkes over Na2S04og konsentreres under redusert trykk hvilket gir 0,046 g av ønsket 7-(2,2- d imetyl-propyl)-6-(2,4-di okso-1 -oksa-3,8-di aza-spiro [4,5] dec-3 -ylmetyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-karbonitril i 28% utbytte.

'H-NMR (400 MHz, CDC13) 8: 1,03 (s, 9H), 1,68-1,78 (m, 2H), 1,98-2,12 (m, 2H), 2,94-3,15 (m, 4H), 4,33 (s, 2H), 4,96 (s, 2H), 6,70 (s, 1H), 8,94 (s, 1H).

Rf = 0,2 (CH2Cl2:MeOH = 9:1).

9-56.

7-( 2, 2- dimetvl- propvn- 6-( 8- etyl- 2, 4- diokso- l- oksa- 3, 8- diaza- spirof4, 51dec- 3-vlmetvl)- 7H- pyrrolof2, 3- dlpvrimidin- 2- karbonitril

Til en løsning av 7-(2,2-dimetyl-propyl)-6-(2,4-diokso-l-oksa-3,8-diaza-spiro[4,5]dec-ylmetyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pynmidin-2-karbonitril (0,63 mmol) i DMF (2 ml) ble det tilsatt etylbromid (0,69 mmol), K2CO3(0,76 mmol) og Nal (0,95 mmol). Blandingen ble rørt ved omgivelsestemperatur under nitrogenatmosfære i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med H20 og ekstrahert med AcOEt. Det organiske sjiktet ble vasket med saltvann og tørket over Na2S04og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset med HPLC (H2O-0,l% TFA/acetonitril-0,1% TF A). Fraksjoner ble samlet opp, gjort basisk med 5% vandig NaHC03, ekstrahert med AcOEt, vasket med saltvann, tør-ket over Na2S04og konsentrert under redusert trykk hvilket ga 7-(2,2-dimetyl-propyl)-6-(8-etyl-2,4-diokso-l-oksa-3,8-diaza-spiro[4,5]dec-3-ylmetyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-karbonitri 1.

Ved å gjenta fremgangsmåtene beskrevet ovenfor ved anvendelse av passende utgangs-materialer og betingelser ble følgende forbindelser med formel 9-5 oppnådd som identifisert nedenfor i tabell 9-5.

9-62. 7-( 2, 2- dimetvl- propvn- 6-( 8- metansulfonyl- 2, 4- diokso- l- oksa- 3, 8- diaza-spiro [ 4, 51 dec- 3- vlmetvl)- 7H- pyrrolo[ 2, 3- dl pyrimidin- 2- karbonitril

Til en løsning av 0,2 g (0,5 mmol) 7-(2,2-dimetyl-propyl)-6-(2,4-diokso-l-oksa-3,8-diaza-spiro[4,5]dec-3-ylmetyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-karbonitril i 5 ml CH2CI2ble det tilsatt 0,05 ml (0,65 mmol) metansulfonylklorid og 0,08 ml (0,57 mmol) trietylamin. Blandingen ble rørt i 18 timer ved omgivelsestemperatur og renset ved HPLC (n-heksan/AcOEt) hvilket ga produktet i 48% utbytte.

Rf = 0,21 (n-heksan: AcOEt = 1:1).

1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8: 1,03 (s, 9H), 1,85-1,95 (m, 2H), 2,2-2,3 (m, 2H), 2,84 (s, 3H), 3,1-3,2 (m, 2H), 3,75-3,85 (m, 2H), 4,33 (s, 2H), 4,98 (s, 2H), 6,72 (s, 1H), 8,95 (s, 1H).

Ved å gjenta fremgangsmåtene beskrevet ovenfor ved anvendelse av passende utgangs-materialer og betingelser ble følgende forbindelser med formel 9-6 oppnådd som identifisert nedenfor i tabell 6-9.

9-65. 7-( 2. 2- dimetvl- propvn- 6-( l- metvl- 2. 4- diokso- l . 3. 8- triaza- spiro [ 4. 51 dec- 3- vlmetvn-7H- pvrrolo[ 2, 3- dlpyrimidin- 2- karbonitril A) 3- r2- cvano- 7- r2. 2- dimetvl- propvlV7H- pvrrolo[ 2. 3- d1pwimidin- 6- vlmetyl14- m 2, 4- diokso- 1. 3. 8- triaza- spiro[ 4. 51dekan- 8- karboksvlsyre* tert. butvlester 6,45 g (0,02 mol) l,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-2,4-dion i 65 ml DMF ble det tilsatt 3,32 g (0,024 mol) K2C03og 7,35 g (0,027 mol) 6-brommetyl-7-(2,2-dimetyl-propyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-karbonitril ved omgivelsestemperatur. Etter røring i 5 timer ble reaksjonsblandingen filtrert for å fjerne K2C03. Filtratet ble fortynnet med AcOEt og H20 og deretter ekstrahert med AcOEt. De kombinerte ekstraktene ble vasket med vann og saltvann, tørket over MgS04og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset med silikagelkolonnekromatografi hvilket ga 9,43 g av ønsket 3-[2-cyano-7-(2,2-dimetyl-propyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-ylmetyl]-l-metyl-2,4-diokso-l,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-8-karboksylsyre»tert-butylester i 90% utbytte. ;'H-NMR (400 MHz, CDC13) 8: 1,03 (s, 9H), 1,47 (s, 9H), 1,58-1,65 (m, 2H), 1,95-2,07 (m, 2H), 3,15-3,27 (m, 2H), 3,91-4,05 (m, 2H), 4,33 (s, 2H), 4,92 (s, 2H), 5,74 (brs, 1H), 6,71 (s, 1H), 8,92 (s, 1H). ;Rf = 0,25 (n-heksan:AcOEt =1:1). ;B) 3- f2- cvano- 7-( 2, 2- dimetvl- propvl)- 7H^ 2, 4- diokso- l, 3, 8- triaza- spiro[ 4, 51dekan- 8- karboksv1svre* tert- butvlester

Til en suspensjon av 0,9 g (0,024 mol) NaH i 90 ml DMF ble det tilsatt 9,34 g (0,019 mol) 3-[2-cyano-7-(2,2-dimetyl-propyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-ylmetyl]-l-metyl-2,4-diokso-l,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-8-karboksylsyre,tert-butylester ved omgivelsestemperatur. Etter røring i 10 minutter ble 1,6 ml (0,026 mol) jodmetan tilsatt sakte ved 0°C. Etter røring i 5 timer ved omgivelsestemperatur ble reaksjonen stoppet med kald H2O og blandingen ble ekstrahert med AcOEt. De kombinerte ekstraktene ble vasket med saltvann, tørket over MgS04og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset med silikagelkolonnekromatografi hvilket ga 1,54 g av ønsket 3-[2-cyano-7-(2,2-dimetyl-propyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-ylmetyl]-l-metyl-2,4-diokso-l,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-8-karboksylsyre tert-butylester i 92% utbytte.

'H-NMR (400 MHz, CDCI3) 8: 1,03 (s, 9H), 1,47 (s, 9H), 1,55-1,64 (m, 2H), 1,82-1,94 (m, 2H), 2,85 (s, 3H), 3,38-3,52 (m, 2H), 4,00-4,22 (m, 2H), 4,35 (s, 2H), 4,92 (s, 2H), 6,64 (s, 1H), 8,91 (s, 1H).

Rf = 0,20 (CH2Cl2:AcOEt = 9:1).

C) 7- f2, 2- dimetyl- propyl)- 6-(' l- metvl- 2, 4- diokso- l, 3, 8- triaza- spiro[ 4, 51dec- 3- vlmetyl')-7H- pvrrolo[" 2. 3- d1pyrimidin- 2- karbonitril

Til en løsning av 7,62 g (0,015 mol) 3-[2-cyano-7-(2,2-dimetyl-propyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-ylmetyl]-l-metyl-2,4-diokso-l,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-8-karboksylsyre-tert-butylester 1 30 ml CH2C12 ble 30 ml (389 mmol) TFA tilsatt ved 0°C. Etter røring i 1 time ved omgivelsestemperatur ble mettet NaHC03tilsatt ved 0°C til reaksjonsblandingen ved 0°C og blandingen ekstrahert med CH2CI2. De kombinerte ekstraktene ble tørket over MgSCuog konsentrert under redusert trykk hvilket ga 7-(2,2-dimetyl-propyl)-6-(l-metyl-2,4-diokso-l,3,8-triaza-spiro[4,5]dec-3-ylmetyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-karbonitril i kvantitativt utbytte. Det urene produktet ble anvendt i neste trinn uten rensing.

'H-NMR (400 MHz, CDCI3) 5: 1,03 (s, 9H), 1,58-1,67 (m, 2H), 1,87-1,98 (m, 2H), 2,89 (s, 3H), 3,03-3,11 (m, 2H), 3,31-3,40 (m, 2H), 4,35 (s, 2H), 4,92 (s, 2H), 6,64 (s, 1H), 8,91 (s, 1H).

Rf = 0,25 (CH2Cl2:MeOH = 9:1).

9-66.

7-( 2, 2- dimetvl- propvn- 6-( l- metvl- 2, 4- diokso- 8- propyl- l, 3. 8- triaza- spiro[ 4, 51dec- 3-ylmetvl)- 7H- pvrrolo[ 2, 3- dlpyrimidin- 2- karbonitril

Til en suspensjon av 27,4 mg (0,685 mmol) NaH og 6,5 mg (0,025 mmol) 18-kron-6 i 2,0 ml DMF, ble det tilsatt 200 mg (0,488 mmol) 7-(2,2-dimetyl-propyl)-6-(l-metyl-2,4-diokso-l,3,8-triaza-spiro[4,5]dec-3-ylmetyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-karbonitril ved omgivelsestemperatur. Etter røring i 10 minutter ble 75 ul (0,823 mmol) 1-brompropan tilsatt ved 0°C og reaksjonsblandingen ble rørt i 5 timer ved omgivelsestemperatur. Reaksjonen ble stoppet med kald H20 og ekstrahert med AcOEt. De kombinerte ekstraktene ble vasket med saltvann og tørket over MgS04og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset med silikagelkolonnekromatografi hvilket ga 90,5 g av ønsket 7-(2,2-dimetyl-propyl)-6-(l-metyl-2,4-diokso-8-propyl-l,3,8-triaza-spiro[4,5]dec-3-ylmetyl)-7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin-2-karbonitril i 41% utbytte.

'H-NMR (400 MHz, CDCI3) 8: 0,91 (t, 3H), 1,03 (s, 9H), 1,48-1,60 (m, 2H), 1,60-1,67 (m, 2H), 2,00-2,13 (m, 2H), 2,42 (t, 2H), 2,68-2,80 (m, 2H), 2,82-2,91 (m, 2H), 2,88 (s, 3H), 4,35 (s, 2H), 4,91 (s, 2H), 6,64 (s, 1H), 8,90 (s, 1H).

Rf = 0,15 (AcOEf.MeOH = 4:1).

Ved å gjenta fremgangsmåtene beskrevet ovenfor ved anvendelse av utgangsmateriale (eksempel 9-1) og passende bromid eller klorid, ble følgende forbindelser med formel 9-7 oppnådd som identifisert nedenfor i tabell 9-7.

9-81. 7-( 2. 2- dimetvl- propvn- 6-( 2, 4- diokso- l, 3<8- triaza- spiro[ 4. 51dec- 3- vlmetvn- 7H-pyrroIo[ 2, 3- dlpyrimidin- 2- karbonitril

Til en løsning av 147,2 mg (0,297 mmol) 3-[2-cyano-7-(2,2-dimetyl-propyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-ylmetyl]-l-metyl-2,4-diokso-l,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-8-karboksylsyre tert-butyl i 2,0 ml CH2C12, ble 2 ml (25,96 mmol) TFA tilsatt ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble rørt i 3 timer ved omgivelsestemperatur og deretter ble mettet NaHC03tilsatt ved 0°C. Blandingen ble ekstrahert med CH2C12, tørket over MgS04og konsentrert under redusert trykk. Resten blir renset med silikagelkolonnekromatografi hvilket gir 26,3 mg av ønsket 7-(2,2-dimetyl-propyl)-6-(2,4-diokso-l,3,8-triaza-spiro[4,5]dec-3-ylmetyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-karbonitril i 22% utbytte.

'H-NMR (400 MHz, CDC13) 8: 1,03 (s, 2H), 1,54-1,72 (m, 2H), 2,00-2,10 (m, 2H), 2,78-2,89 (m, 2H), 3,21-3,30 (m, 2H), 4,33 (s, 2H), 4,92 (s, 2H), 6,15 (brs, 1H), 6,64 (s, 1H), 8,91 (s, 1H).

Rf = 0,10 (CH2Cl2:MeOH = 9:1).

9-82.

7-( 2. 2- dimetvl- propvn- 6-( 2. 4- diokso- 8- propvl- 1. 3. 8- triaza- spiror4, 51dec- 3- vlmetvn-7H- pvrrolo[ 2. 3- dlpyrimidin- 2- karbonitril

A ) 8- propvl- piperidin- 4- on

Til en løsning av 20 g (0,130 mol) 4-piperidonhydrokloridmonohydrat i 200 ml DMF, ble det tilsatt 23,4 g (0,170 mol) K2C03og 25 ml (0,274 mol) 1-brompropan ved 0°C.

Reaksjonsblandingen ble rørt i 18 timer ved omgivelsestemperatur og filtrert for å fjerne K2CO3. Filtratet ekstraheres med AcOEt og de kombinerte ekstraktene vaskes med vann og saltvann, tørkes over MgS04og konsentreres hvilket gir 17,11 g av ønsket 8-propyl-piperidin-4-on i 93% utbytte. Det urene produktet anvendes i neste trinn uten ytterligere rensing.

'H-NMR (400 MHz, CDC13) 8: 0,94 (t, 3H), 1,55 (dd, 2H), 2,39-2,48 (m, 6H), 2,74 (t, 4H).

Rf= 0,30 (AcOEt).

B) 8- propyl- l, 3, 8- triaza- spiror4, 51dekan- 2, 4- dion

12,6 g (0,257 mol) NaCN 1 35 ml H20 blir dråpevis tilsatt i løpet av 5 minutter til en

løsning av 17,1 g (0,121 mol) l-propyl-piperidin-4-on og 25,4 g (0,264 mol) (NH4)C03i 65 ml H20 og 75 ml MeOH. Reaksjonsblandingen røres i 2 dager ved omgivelsestemperatur. Et presipitat kommer til syne som fjernes ved filtrering og filtratet konsentreres under redusert trykk og løses i EtOH. Etter fjerning av uløselig materiale blir filtratet

konsentrert igjen under redusert trykk. Det resulterende materialet isoleres ved filtrering og vaskes med eter hvilket gir 17,11 g av ønsket 8-propyl-l,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-2,4-dion i 40% utbytte. Det urene produktet anvendes i neste trinn uten rensing.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8: 0,84 (t, 3H), 1,37-1,49 (m, 4H), 1,72-1,83 (m, 2H), 2,02-2,27 (m, 2H), 2,24 (t, 2H), 2,66-2,75 (m, 2H), 8,03 (brs, 1H).

Rf= 0,10 (AcOEt).

Q 7-( 2, 2- dimetyl- propyl)- 6-( 2, 4- diokso- 8- propvl- 13, 8- tiraza- spiro[ 4, 51dec- 3- v1rnetyl)-7H- pvrrolor2, 3- dlpyrirnidin- 2- karbonitril

Til en løsning av 7,73 g (0,037 mol) 8-propyl-l,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-2,4-dion i 70 ml DMF, blir det tilsatt 4,39 g (0,032 mol) K2C03og 7,50 g (0,024 mol) av 6- ved omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen røres i 5 timer ved omgivelsestemperatur og

K2CO3filtreres fra. Filtratet fortynnes med AcOEt, H20 og ekstraheres med AcOEt. De kombinerte ekstraktene vaskes med vann og saltvann, tørkes over MgS04og konsentreres under redusert trykk. Resten renses med silikagelkolonnekromatografi hvilket gir 5,87 g av ønsket 7-(2,2-dimetyl-propyl)-6-(2,4-diokso-8-propyl-l,3,8-triaza-spiro[4,5]dec-3-ylmetyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-karbonitril i 55% utbytte.

'H-NMR (400 MHz, CDCI3) 5: 0,91 (t, 3H), 1,03 (s, 9H), 1,44-1,56 (m, 2H), 1,62-1,70 (m, 2H), 2,09-2,22 (m, 4H), 2,34 (t, 2H), 2,89-2,98 (m, 2H), 4,33 (s, 2H), 4,92 (s, 2H), 5,77 (brs, 1H), 6,64 (s, 1H), 8,91 (s, 1H).

Rf = 0,26 (AcOEt:MeOH = 4:1).

Ved å gjenta fremgangsmåtene beskrevet ovenfor ved anvendelse av passende utgangs-materialer og betingelser ble følgende forbindelser med formel 9-8 oppnådd som identifisert nedenfor i tabell 9-8.

9-90. 7-( 2, 2- dimetvl- propvn- 6-( 2, 4- diokso- 8- pyrimidin- 2- vl- l, 3, 8- triaza- spiro[ 4, 51dec- 3-vlmetvD- 7H- pyrrolo [ 2, 3- dl pyrimidin- 2- karbonitril A ) 8- pyrimidin- 2- vl- 1. 3, 8- tnaza- spiror4. 51dekan- 2. 4- dion

182,2 mg (3,718 mmol) NaCN i 0,5 ml H20 tilsettes dråpevis i løpet av 5 minutter til en løsning av 300,0 mg (1,693 mmol) l-pyrimidin-2-yl-piperidin-4-on og 341,0 mg (3,549 mmol) (NH4)2C03i 0,9 ml H20 og 1,1 ml MeOH. Reaksjonsblandingen røres i 2 dager ved omgivelsestemperatur. Presipitatene fjernes ved filtrering og filtratet ekstraheres med CH2C12. De kombinerte ekstraktene vaskes med vann og saltvann, tørkes over MgS04og konsentreres hvilket gir 180 mg av ønsket 8-pyrimidin-2-yl-l,3,8-tnaza-spiro[4,5]dekan-2,4-dion i 43% utbytte, som anvendes i neste trinn uten rensing.

'H-NMR (400 MHz, DMSO) 5: 1,55-1,62 (m, 2H), 1,70-1,80 (m, 2H), 3,33-3,44 (m, 2H), 4,40-4,48 (m, 2H), 6,64 (t, 1H), 8,37 (d, 2H), 8,59 (brs, 1H), 10,7 (brs, 1H).

Rf = 0,3 (AcOEt).

B) 7-( 2, 2- dimetvl- propvl)- 6-( 2. 4- diokso- 8- pvrimidin- 2- vl- 1. 3. 8- tiraza- spiror4. 51dec- 3-ylmetyl')- 7H- pvrrolor2. 3- d] pvrimidin- 2- karbonitril

Til en løsning av 180,0 mg (0,728 mmol) 8-pyrimidin-2-yl-l,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-2,4-dion i 2,0 ml DMF, ble 99,4 mg (0,719 mmol) K2C03og 170,0 mg (0,553 mmol) 6-brommetyl-7-(2,2-dimetyl-propyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-karbonitril tilsatt ved omgivelsestemperatur. Blandingen ble rørt i 5 timer ved omgivelsestemperatur og filtrert. Blandingen ble fortynnet med AcOEt og H2O og deretter ekstrahert med AcOEt. De kombinerte ekstraktene vaskes med vann og saltvann, tørkes over MgS04og konsentreres under redusert trykk. Resten renses med silikagelkolonnekromatografi hvilket gir 151,5 mg av ønsket 7-(2,2-dimetyl-propyl)-6-(2,4-diokso-8-pyrimidin-2-yl-l,3,8-Maza-spiro[4,5]dec-3-ylmetyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-karbonitril i 58% utbytte.

'H-NMR (400 MHz, CDCI3) 5: 1,01 (s, 9H), 1,67-1,77 (m, 2H), 2,05-2,15 (m, 2H), 3,45-3,54 (m, 2H), 4,32 (s, 2H), 4,51-4,60 (m, 2H), 4,93 (s, 2H), 6,55 (t, 1H), 6,65 (brs, 1H), 6,66 (s, 1H), 8,33 (d, 2H), 8,92 (s, 1H).

Rf = 0,44 (AcOEt).

9-91.

4- r2- cvano- 7-( 2. 2- dimetvl- propvn- 7H- pvrrolof2, 3- dlpvrimidin- 6- vlmetyll- 3, 5-diokso- piperazin- l- karboksvlsyre tert- butylester

A ) 4- benzvl- piperazin- 2. 6- dion

Til en suspensjon av 15 g (67 mmol) benzyliminodieddiksyre i 300 ml CH2CI2, ble det tilsatt 28 ml (201 mmol) trietylamin, 21,77 g (161 mmol) lH-hydroksybenztriazol og 10,6 g (94 mmol) trifluoracetamid suksessivt og deretter ble 28,34 g (147,8 mmol) l-[3-(dimetylamino)propyl]-3-etylkarbodiimid hydroklorid tilsatt ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble varmet til omgivelsestemperatur og rørt i 18 timer. Reaksjonen ble stoppet med kald H20 og ekstrahert med CH2CI2. De kombinerte ekstraktene vaskes med H20, saltvann, tørkes over MgS04og konsentreres under redusert trykk. Resten renses med silikagelkolonnekromatografi (eluent: n-heksan:AcOEt = 2:1) hvilket gir 10 g av ønsket 4-benzyl-piperazin-2,6-dion i 73%» utbytte.

'H-NMR (400 MHz, CDCI3) 5: 3,37 (s, 4H), 3,67 (s, 2H), 7,25-7,40 (m, 5H), 8,35 (brs, 1H).

Rf = 0,30 (n-heksan:AcOEt = 1:1).

BQ Piperazin- 2. 6- dion

Blandingen av 10 g (49 mmol) 4-benzyl-piperazin-2,6-dion og katalytisk mengde 10% Pd/C i 200 ml MeOH og 50 ml CH2CI2røres i 18 timer ved omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen filtreres gjennom celitt og filtratet konsentreres under redusert trykk hvilket gir et pulver som vaskes med AcOEt for å gi 5,47 g av ønsket piperazin-2,6-dion i 98% utbytte.

'H-NMR (400 MHz, CDCI3) 8: 3,15 (m, 4H), 3,35 (s, 4H), 10,80 (brs, 1H).

Rf = 0,27 (CH2Cl2:MeOH = 10:1).

C) 3, 5- diokso- piperazin- l- karboksvlsyre tert- butylester

Til en løsning av 0,8 g (7 mmol) piperazin-2,6-dion i 10 ml dioksan og 10 ml H2O ble det ved 0°C suksessivt tilsatt 1,46 ml (10,5 mmol) trietylamin og 1,99 g (9,1 mmol)

(Boc)20 i 5 ml dioksan. Reaksjonsblandingen ble varmet til omgivelsestemperatur og rørt i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med AcOEt og deretter ekstrahert med AcOEt. De kombinerte ekstraktene ble vasket med saltvann, tørket over MgS04og konsentrert under redusert trykk hvilket ga 1,2 g av ønsket 3,5-diokso-piperazin-l-karboksylsyre tert-butylester180% utbytte.

'H-NMR (400 MHz, CDCI3) 8: 1,49 (s, 9H), 4,30 (s, 4H), 8,53 (s, 1H).

Rf = 0,68 (CH2Cl2:MeOH = 10:1).

D) 4-[ 2- cvano- 7-( 2. 2- dimetyl- pro diokso- piperazin- 1 - karboksvlsvre tert- butylester

Til en løsning av 6 g (28 mmol) 3,5-diokso-piperazin-l-karboksylsyre tert-butylester i 70 ml DMF, ble det ved 0°C tilsatt 4,64 g (32,3 mmol) K2C03og 6,89 g (22,4 mmol) 6-brommetyl-7-(2,2-dimetyl-propyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-karbonitril og reaksjonsblandingen ble varmet til omgivelsestemperatur og rørt i 1 time. Reaksjonen ble stoppet med H2O og ekstrahert med AcOEt. De kombinerte ekstraktene ble vasket med H20, saltvann, tørket over MgS04og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset med silikagelkolonnekromatografi (eluent: n-heksan:AcOEt = 3:1) og ga 10,5 g av ønsket 4-[2-cyano-7-(2,2-dimetyl-propyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-ylmetyl]-3,5-diokso-piperazin-l-karboksylsyreHert-butylester i 85% utbytte.

'H-NMR (400 MHz, CDCI3) 5: 1,02 (s, 9H), 4,36 (s, 2H), 4,39 (s, 4H), 5,19 (s, 2H), 6,53 (s, 1H), 8,88 (s, 1H).

Rf = 0,48 (n-heksan:AcOEt =1:1).

9-92.

7-( 2, 2- dimetvl- propvn- 6-( 2, 6- diokso- 4- fenvlsulfanyl- piperazin- l- vlmetvl)- 7H-pyrrolo[ 2, 3- dlpyrimidin- 2- karbonitril

Til en løsning av 4,65 g (22,8 mmol) 4-benzyl-piperazin-2,6-dion i 50 ml DMF, ble det ved 0°C tilsatt 3,40 g (24,6 mmol) K2C03og 5 g (16,2 mmol) 6-brommetyl-7-(2,2-dimetyl-propyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-karbonitril og reaksjonsblandingen ble varmet til omgivelsestemperatur og rørt i 3 timer. Reaksjonen ble stoppet med H20 og ekstrahert med AcOEt. De kombinerte ekstraktene ble vasket med H20 og saltvann,

tørket over MgS04og deretter konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset med silikagelkolonnekromatografi (eluent: n-heksan:AcOEt = 2:1) hvilket ga 5,75 g av øns-

ket 7-(2,2-dimetyl-propyl)-6-(2,6-diokso-4-fenylsulfanyl-piperazin-l-ylmetyl)-7H-pyrTolo[2,3-d]pyrirnidin-2-karbonitril i 82% utbytte.

'H-NMR (400 MHz, CDCb) 8: 1,02 (s, 9H), 3,46 (s, 4H), 3,56 (s, 2H), 4,34 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 6,53 (s, 1H), 7,25-7,40 (m, 5H), 8,88 (s, 1H).

Rf = 0,48 (n-heksan:AcOEt =1:1).

Ved å gjenta fremgangsmåtene beskrevet ovenfor ved anvendelse av passende utgangs-materialer og betingelser ble følgende forbindelser med formel 9-9 oppnådd som identifisert nedenfor i tabell 9-9.

9-97. 7-( 2, 2- dimetvl- propvl)- 6-( 2, 6- diokso- piperazin- l- vlmetvn- 7H- pvrrolo[ 2, 3-dl pyrimidin- 2- karbonitril

Til en løsning av 10,5 g (23,9 mmol) 4-[2-cyano-7-(2,2-dimetyl-propyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-ylmetyl]-3,5-diokso-piperazin-l-karboksylsyre«tert-butylester i 300 ml CH2C12, ble 52 ml (675 mmol) TFA tilsatt ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble varmet til omgivelsestemepratur og rørt i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, nøytralisert med mettet NaHCC>3 og ekstrahert med CH2C12. De kombinerte ekstraktene ble vasket med saltvann og tørket over MgSCUog konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset med silikagelkolonnekromatografi (eluent: CH2Cl2:AcOEt = 1:3) hvilket ga 7,18 g av ønsket 7-(2,2-dimetyl-propyl)-6-(2,6-diokso-piperazin-l-ylmetyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-karbonitril i 88,5% utbytte.

'H-NMR (400 MHz, CDC13) 8: 1,02 (s, 9H), 1,57 (brs, 1H), 3,78 (s, 4H), 4,36 (s, 2H), 5,19 (s, 2H), 6,56 (s, 1H), 8,86 (s, 1H).

Rf = 0,20 (AcOEt).

9-98.

6- f4-( butan- l- sulfonvn- 2, 6- diokso- piperazin- l- vlmetvll- 7-( 2, 2- dimetyl- propvn- 7H-pyrrolo[ 2, 3- d] pyrimidin- 2- karbonitril

Til en løsning av 200 mg (0,59 mmol) 7-(2,2-dimetyl-propyl)-6-(2,6-diokso-piperazin-1 -ylmetyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-karbonitril i 4 ml pyridin ble det ved 0°C tilsatt 184 mg (1,2 mmol) 1-butansulfonylklorid. Reaksjonsblandingen ble varmet til omgivelsestemperatur og rørt i 2 timer, og blandingen ble konsentrert under redusert trykk. Det oppnådde urene pulvert ble løst i CH2C12og CH2Cl2-sjiktet ble vasket med IN vandig HC1, saltvann og deretter tørket over MgS04. CH2Cl2-sjiktet ble konsentrert under redusert trykk hvilket ga et farveløst produkt som ble vasket med eter og ga 195 mg av ønsket 6-[4-(butan-1 -sulfonyl)-2,6-diokso-piperazin-1 -ylmetyl]-7-(2,2-dimetyl-propyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyirmidin-2-karbonitril i 72% utbytte.

'H-NMR (400 MHz, CDC13) 8: 0,93 (t, 3H), 1,02 (s, 9H), 1,35-1,50 (m, 2H), 1,70-1,82 (m, 2H), 3,00-3,10 (m, 2H), 4,28 (s, 4H), 4,32 (s, 2H), 5,20 (s, 2H), 6,58 (s, 1H), 8,87 (s, 1H).

Rf = 0,26 (n-heksan:AcOEt =1:1)

Ved å gjenta fremgangsmåtene beskrevet ovenfor ved anvendelse av passende utgangs-materialer og betingelser ble følgende forbindelser med formel 9-10 oppnådd som identifisert nedenfor i tabell 9-10.

9-101. 7-( 2, 2- dimetvl- propvn- 6-[ 4-( 4- fluor- fenvn- 2. 6- diokso- piperazin- l- ylmetvll- 7H-pyrrolof2, 3- dlpvrimidin- 2- karbonitril A) ( 4- fluor- fenvlaminoVeddiksvremetylester

Til en løsning av 25 g (225 mmol) p-fluoranilin i 250 ml DMF ble det tilsatt 25,56 ml metylbromacetat og 46,6 g K2CO3suksessivt ved omgivelsestemperatur. Etter røring i 18 timer ved omgivelsestemperatur ble reaksjonen stoppet med H2O og ekstrahert med AcOEt. De kombinerte ekstraktene ble vasket med H2O, saltvann, tørket over MgS04og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset med silikagelkolonnekromatografi (eluent: n-heksan:AcOEt = 3:1) hvilket ga 34,3 g av ønsket (4-fluor-fenylamino)-eddiksyremetylester i 83,2% utbytte.

'H-NMR (400 MHz, CDC13) 8: 3,78 (s, 3H), 3,88 (s, 2H), 4,16 (brs, 1H), 6,50-6,60 (m, 2H), 6,85-6,95 (s, 2H).

Rf = 0,45 (n-heksan:AcOEt =1:1).

B ) rtert- butoksvkarbonvlmetvl-( 4- fluor- fenvl)- aminol- eddiksvremetvlester

Til en løsning av 15 g (4-fiuor-fenylamino)-eddiksyremetylester i 70 ml DMF, ble det tilsatt 15,7 ml bromeddiksyre«tert-butylester og 15,84 g K2CO3suksessivt ved omgivelsestemperatur. Etter røring i 18 timer ved 65°C ble reaksjonen stoppet med H2O og ekst rahert med AcOEt. De kombinerte ekstraktene ble vasket med H2O og saltvann, tørket over MgS04og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset med silikagelkolonnekromatografi (eluent: n-heksan:AcOEt = 2:1) hvilket ga 20 g av ønsket tert-butoksykarbonylmetyl-(4-fluor-fenyl)-amino]-eddiksyremetylester i 82% i utbytte.

'H-NMR (400 MHz, CDCI3) 5: 1,45 (s, 9H), 3,785 (s, 3H), 3,99 (s, 2H), 4,11 (s, 1H), 6,50-6,60 (m, 2H), 6,87-6,97 (s, 2H).

Rf = 0,55 (n-heksan:AcOEt =1:1).

O 4- f4- fluor- fenvn- piperazin- 2, 6- dion

Til en løsning av 5 g (16,8 mmol) tert-butoksykarbonylmetyl-(4-fluor-fenyl)-amino]-eddiksyremetylester i 100 ml MeOH ble det tilsatt 33,7 ml av 1 mol vandig KOH ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble rørt i 4 timer og surgjort med 1 mol vandig HC1. Blandingen ble ekstrahert med CH2CI2flere ganger og de kombinerte ekstraktene ble vasket med saltvann, tørket over MgS04og konsentrert under redusert trykk hvilket ga 4,08 g av ønsket uren monosyre i 85% utbytte. Den urene syren i 200 ml CH2CI2ble behandlet med 31 ml TFA. Etter røring i 18 timer ved omgivelsestemperatur ble reaksjonsblandingen konsentrert under redusert trykk hvilket ga 4,92 g av ønsket [karboksymetyl-(4-fluor-fenyl)-amino]-eddiksyre i 100%» utbytte som trifluoreddiksyresalt. Til en løsning av 4,92 g (14,4 mmol) av [karboksymetyl-(4-fluor-fenyl)-amino]-eddiksyre i 300 ml CH2CI2ble det tilsatt 9,63 ml (69,2 mmol) trietylamin, 4,67 g (34,6 mmol) 1H-hydroksybenztriazol og 2,45 g (21,7 mmol) trifluoracetamid suksessivt og deretter 6,64 g (34,6 mmol) av l-[3-(dimetylamino)-propyl]-3-etylkarbodiimid hydroklorid ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble varmet til omgivelsestemperatur og rørt i 18 timer. Reaksjonen ble stoppet med kald H2O og ekstrahert med CH2CI2. De kombinerte ekstraktene ble vasket med H2O, saltvann, tørket over MgS04og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset med silikagelkolonnekromatografi (eluent: n-heksan:AcOEt =1:1) hvilket ga 1,15 g avønsket 4-(4-fluor-fenyl)-piperazin-2,6-dion i 38% utbytte.

'H-NMR (400 MHz, CDCI3) 8: 4,03 (s, 4H), 6,85-6,95 (m, 2H), 7,00-7,10 (s, 2H), 8,21 (brs, 1H).

Rf = 0,30 (n-heksan:AcOEt =1:1).

D) 7-( 2, 2- dimetvl- propvlV6-[ 4-( 4- fluor- fenvl)- 2. 6- diokso- piperazin- l- vlrnetyl1- 7H-pvrrolo[ 2, 3- d] pyrimidin- 2- karbonitril

Til en løsning av 176 mg (0,8 mmol) 4-(4-fluor-fenyl)-piperazin-2,6-dion i 5 ml DMF ble det tilsatt 176 mg (0,8 mmol) av 6-brommetyl-7-(2,2-dimetyl-propyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-karbonitril og 0,126 g (0,9 mmol) K2CO3ved omgivelsestemperatur og reaksjonsblandingen ble rørt i 2 timer. Reaksjonen ble stoppet med H2O og ekstrahert med AcOEt. De kombinerte ekstraktene ble vasket med H2O, saltvann, tørket over MgS04og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset med silikagelkolonnekromatografi (eluent: n-heksan:Aceton = 3:1) hvilket ga 169 g av ønsket 7-(2,2-dimetyl-propyl)-6-[4-(4-fluor-fenyl)-2,6-diokso-piperazin-l-ylmetyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-karbonitril 1 59,8% utbytte.

'H-NMR (400 MHz, CDCI3) 5: 1,02 (s, 9H), 4,14 (s, 4H), 4,33 (s, 2H), 5,20 (s, 2H), 6,37 (s, 1H), 6,85-6,95 (m, 2H), 7,00-7,10 (s, 2H), 8,83 (brs, 1H).

Rf = 0,40 (n-heksan:AcOEt =1:1).

Eksempel 10

Til en løsning av 5 g 2,4-diklor-5-nitro-pyrimidin i 150 ml diklormetan ble 3,1 g neopentylamin og 10,5 ml diisopropyletylamin tilsatt suksessivt ved 0°C. Etter 2 timer ble blandingen vasket med mettet NaHC03-løsning, tørket over natriumsulfat og fordampet til tørrhet hvilket ga (2-klor-5-nitro-pyrimidin-4-yl)-(2,2-dimetyl-propyl)-amin som gule krystaller. 1,95 g (2-klor-5-nitro-pyrimidin-4-yl)-(2,2-dimetyl-propyl)-amin og 1,69 g jernspon ble varmet under refluks i 10 ml metanol/kons. HC1 =1:1. Etter avkjøling og fortynning med vann, presipiterte 2-klor-N4-(2,2-dimetyl-propyl)-pyrimidin-4,5-diamin som matte gule krystaller.

Til en løsning av 4,2 g 2-klor-N4-(2,2-dimetyl-propyl)-pyrimidin-4,5-diamin i 40 ml DMA ble det tilsatt 1,6 ml POCl3. Løsningen ble rørt ved 100°C i 2 timer, avkjølt og ekstrahert med etylacetat og mettet NaHCC>3-løsning. De organiske fasene ble tørket over natriumsulfat og fordampet til tørrhet hvilket ga 2-klor-9-(2,2-dimetyl-propyl)-8-metyl-9H-purin som en brun olje. 6,1 g 2-klor-9-(2,2-dimetyl-propyl)-8-metyl-9H-purin, 1,25 g NaCN og 0,57 g DABCO ble varmet i 6 timer til 80°C i 60 ml DMSO/H20 = 90:10. Den urene blandingen ble ekstrahert med etylacetat og mettet NaHCCVløsning og de organiske fasene ble tørket over natriumsulfat og fordampet til tørrhet. Etter kromatografering på silikagel med etylacetat/heksan = 1:1 ble 9-(2,2-dimetyl-propyl)-8-metyl-9H-purin-2-karbonitril iso-lert som et matt gult pulver.

En blanding av 1,1 g 9-(2,2-dimetyl-propyl)-8-metyl-9H-piirin-2-karbonitril, 1,7 gN-bromsuksinimid og 116 mg dibenzoylperoksid ble varmet i 18 timer under refluks i 5 ml CCU. Blandingen ble fordampet og resten kromatografert på silikagel ved anvendelse av heksan/etylacetat hvilket ga 8-brommetyl-9-(2,2-dimetyl-propyl)-9H-purin som en matt gul voks.

Ved å gjenta fremgangsmåtene beskrevet ovenfor ved anvendelse av passende utgangs-materialer og betingelser ble følgende forbindelser med formel 10-1 oppnådd som identifisert nedenfor i tabell 10-1. Ved å gjenta fremgangsmåtene beskrevet ovenfor ved anvendelse av passende utgangs-matenaler og betingelser ble følgende forbindelser med formel 10-2 oppnådd som identifisert nedenfor i tabell 10-2.

Ved å gjenta fremgangsmåtene beskrevet ovenfor ved anvendelse av passende utgangs-materialer og betingelser ble følgende forbindelser med formel 10-3 oppnådd som identifisert nedenfor i tabell 10-3.

Ved å gjenta fremgangsmåtene beskrevet ovenfor ved anvendelse av passende utgangs-materialer og betingelser ble følgende forbindelser med formel 10-4 oppnådd som identifisert nedenfor i tabell 10-4.

Claims

1. Forbindelse,karakterisert vedformel I eller et farma-søytisk akseptabelt salt derav

hvori R er H, -R2, -OR2 eller NR1R2, hvori RI er H, Citil C7alkyl eller C3til Ciocykloalkyl, og R2 er Citil C7alkyl eller C3til Ciocykloalkyl, og hvori RI og R2 uavhengig av hverandre, eventuelt er substituert med halogen, hydroksy, Citil C7alkoksy, CN, NO2eller eventuelt mono- eller di-Citil C7-alkylsubstituert amino; Xer=N-eller=C(Z)-, hvori Z erH, -C(0)-NR3R4, -NH-C(0)-R3, -CH2-NH-C(0)-R3, -C(0)-R3, -S(0)-R3, -S(0)2-R3, -CH2-C(0)-R3, -CH2-NR3R4, -R4, -C m C-CH2-R5, N-heterocyklyl, N-heterocyklylkarbonyl eller -C(P)=C(Q)-R4, hvori P og Q uavhengig av hverandre er H, Citil C7alkyl eller aryl, R3 er aryl, aryl-Citil C7alkyl, C3-Ci0cykloalkyl, C3-Ci0cykloalkyl- Citil C7alkyl, heterocyklyl eller heterocyklyl- Citil C7alkyl, R4 er H, aryl, aryl-Citil C7alkyl, aryl- C2til C7alkenyl, C3-Ci0cykloalkyl, C3-Ciocykloalkyl- Citil C7alkyl, heterocyklyl eller heterocyklyl- Citil C7alkyl, eller hvori R3 og R4 sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet danner en N-heterocyklylgruppe, hvori N-heterocyklyl, når den er nevnt, betegner en mettet, delvis umettet eller aromatisk nitrogenholdig heterocyklisk enhet tilknyttet via et nitrogenatom derav som har fra 3 til 8 ringatomer eventuelt inneholdende ytterligere 1, 2 eller 3 heteroatomer valgt fra N, NR6, O, S, S(O) eller S(0)2, hvor R6 er H eller Citil C7alkyl, karboksy, formyl, acetyl, propionyl eller benzoyl, amido, aryl, S(O) eller S(0)2, og hvori N-heterocyklyl eventuelt er kondensert i en bicyklisk struktur, med en benzen- eller pyridinring, og hvori N-heterocyklyl eventuelt er bundet inn i en spirostruktur med en 3 til 8 leddet cykloalkyl- eller heterocyklisk ring, hvori den heterocykliske ringen har fra 3 til 10 ringelementer og inneholder fra 1 til 3 heteroatomer valgt fra N, NR6, O, S, S(O) eller S(0)2, hvori R6 er som definert ovenfor, og hvori heterocyklyl, når den er nevnt, betegner en ring som har fra 3 til 10 ringelementer og inneholder fra 1 til 3 heteroatomer valgt fra N, NR6, O, S, S(O) eller S(0)2hvori R6 er som definert ovenfor, og hvori R3 og R4, når "substituert" er nevnt uavhengig av hverandre er substituert med en eller flere grupper valgt fra halogen, hydroksy, okso, Citil C7alkoksy, CN eller NO2, eller eventuelt substituert (eventuelt mono- eller di- Citil C7alkylsubstituert amino, aryl, aryl- Citil C7alkyl, N-heterocyklyl eller N-heterocyklyl- Citil C7alkyl), hvori den eventuelle substitusjonen er med fra 1 til 3 substituenter valgt fra halogen, hydroksy, Citil C7alkoksy, CN, NO2, eller eventuelt mono- eller di- Citil C7alkylsubstituert amino, hvori N-heterocyklyl er som definert ovenfor, og hvori R5 er aryl, aryl- Citil C7alkyl, aryloksy, aroyl eller N-heterocyklyl som definert ovenfor, og hvori R5 er usubstituert eller substituert med R7, som representerer fra 1 til 5 substituenter valgt fra halogen, hydroksy, CN, NO2eller okso, eller usubstituert eller substituert (Citil C7alkoksy, Citil C7alkyl, aryl, aryloksy, aroyl, Citil C7- alkylsulfonyl, arylsulfonyl, eventuelt mono- eller di- Citil C7alkyl substituert amino, eller N-heterocyklyl eller N-heterocyklyl- Citil C7alkyl (hvor N-heterocyklyl er som definert ovenfor), og hvori R7, når "substituert" er nevnt, er substituert med fra 1 til 3 substituenter valgt fra halogen, hydroksy, eventuelt mono- eller di- Citil C7-alkyl substituert amino, Citil C7alkylkarbonyl, Citil C7alkoksy eller Citil C7alkylamido; R13 er Citil C7alkyl, C3til Ciocykloalkyl eller C3-Ci0cykloalkyl- Citil C7alkyl, som alle eventuelt er substituert med halogen, hydroksy, CN, NO2eller eventuelt mono- eller di- Citil C7alkyl-substituert amino; og R14 er H eller usubstituert eller substituert (aryl, aryl-W-, aryl- Citil C7alkyl-W-, C3til Ciocykloalkyl, C3til Ciocykloalkyl-W-, N-heterocyklyl eller N-heterocyklyl-W- (hvor N-heterocyklyl er som definert ovenfor), ftalimid, hydantoin, oksazolidinon eller 2,6-diokso-piperazin), hvori -W- er -O-, -C(O)-, -NH(R6)-, -NH(R6)-C(0)-, -NH(R6)-C(0)-0-, (hvor R6 er som definert ovenfor), -S(O)-, -S(0)2- eller -S-, hvori dersom den er substituert R14 er substituert med R18 som representerer fra 1 til 10 substituenter valgt fra halogen, hydroksy, CN, NO2, okso, amido, karbonyl, sulfonamido, Citil C7-alkyldioksymetylen, eller usubstituert eller substituert (Citil C7alkoksy, Citil C7alkyl, C2til C7alkenyl, C2til C7alkynyl, Citil C7alkoksykarbonyl, eventuelt mono- eller di- Citil C7alkyl substituert amino, aryl, aryl- Citil C7alkyl, aryl- C2til C7alkenyl, aryloksy, aroyl, Citil C7-alkylsulfonyl, arylsulfonyl, N-heterocyklyl, N-heterocyklyl- Citil C7alkyl (hvori N-heterocyklyl er som definert ovenfor), idet heterocyklyl eller RI 4 omfattende aryl har aryl kondensert med en hete-roatomholdig ring, og dersom den er substituert er RI 8 substituert med RI9 som representerer fra 1 til 4 substituenter valgt fra halogen, hydroksy, CN, NO2eller okso, eller usubstituert eller substituert (Citil C7alkoksy, Citil C7alkyl, Citil C7alkoksy- Citil C7alkyl, C3-Ciocykloalkyl, Citil C7alkoksykarbonyl, halogen- Citil C7alkyl, eventuelt mono- eller di- Citil C7alkyl substituert amino, aryl, aryloksy, aroyl, Citil C7alkylkarbonyl), Citil C7alkylsulfonyl, arylsulfonyl eller N-heterocyklyl, eller N-heterocyklyl- Citil C7alkyl (hvori N-heterocyklyl er som definert ovenfor)), hvori dersom RI 9 er substituert, er den substituert med fra 1 til 4 substituenter valgt fra halogen, hydroksy, CN, NO2, okso, eventuelt mono- eller di- Citil C7alkyl substituert amino, Citil C7alkyl eller Citil C7alkoksy; eller R14 er 6-hydroksypyridazin-3-yloksy, 6-metoksypyridazin-3-yloksy, 3,4(2-oksa-l,3-imidazo)fenoksy, 3,4(2-okso-l-tio-3-dihydrofuran)fenoksy, 4,5-benzo-2-metyl-pyrimidin-4-yloksy, 6-klor-pyrimidin-4-yloksy, 6-(4-metyl-piperazin-l-yl)-pyirmidin-4-yloksy, 6-morfolin-4-yl-pyrimidin-4-yloksy, 4-klorpyrimidin-2-ylamino, 4-fluorbenzamido, 4-(pyrimidin-2-yl)-piperazin-1 -yl, 4-(2-pyrimidin-5-yl)-piperazin-1 -yl, 4-pyrazin-2-yl-piperazin-1 -yl, 4-(3-klorpyrazin-2-yl)-piperazin-l-yl, 4-(5-etyl-pyrimidin-2-yl)-piperazin-l-yl, 4-karboksamidino-piperazin-l-yl or 4-cyklopentyl-piperazin-l-yl; hvori aryl betyr 1- eller 2-fenantrenyl, 1- eller 2-naftyl eller fenyl som er usubstituert eller substituert som nevnt ovenfor, eller mono-, di- eller trisubstituert med en, to eller tre rester valgt fra Citil C7alkyl, Citil C7alkoksy, fenyl, hydroksyl, halogen, cyano, trifluormetyl, Citil C7alkylenedioksy og oksy- C2-C3alkylen; eller betyr pyridyl, indo-lyl, quinoksalinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, benzotienyl, benzofuranyl, benzopyranyl, benzotiopyranyl, furanyl, pyrrolyl, tiazolyl, oksazolyl, isoksazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyrazolyl, imidazolyl eller, tienyl, hvert bundet via et ringkarbonatom eller hvilken som helst nevnt rest substituert med en, to eller tre rester valgt fra Citil C7alkyl, Citil C7alkoksy, fenyl, hydroksyl, halogen, cyano, trifluormetyl, Citil C7alkylendioksy og oksy- C2-C3alkylen; og hvor aroyl, hvor den er nevnt, er benzoyl; eller en forbindelse valgt fra gruppen bestående av en forbindelse av formelen

hvori Rx er

7-isobutyl-6-(4-{4-[2-(4-metyl-piperazin-l-yl)-etoksy]-fenyl}-piperazin-l-ylmetyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-karbonitril; 7-isobutyl-6-(4-{3-[2-(4-metyl-piperazin-l-yl)-etoksy]-fenyl}-piperazin-l-ylmetyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-karbonitril; 7-isobutyl-6-(4-{2-[2-(4-metyl-piperazin-l-yl)-etoksy]-fenyl}-piperazin-l-ylmetyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-karbonitril; 7-(2,2-dimetyl-propyl)-6-(4- {4-[2-(4-metyl-piperazin-l -yl)-etoksy]-fenyl} -piperidin-1 - ylrnetyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrirnidin-2-karbonitril; 7-(2,2-dimetyl-propyl)-6-(4- {3-[2-(4-metyl-piperazin-1 -yl)-etoksy]-fenyl} -piperidin-1 - ylmetyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-karbonitril; 7-(2,2-dimetyl-propyl)-6-(4- {2-[2-(4-metyl-piperazin-l -yl)-etoksy]-fenyl} -piperidin-1 - ylrnetyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-karbonitril; 7-(2,2-dimetyl-propyl)-6-(4-{4-[3-(4-metyl-piperazin-l-yl)-propoksy]-fenyl}-piperidin-l-ylmetyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-karbonitril; 7-(2,2-dimetyl-propyl)-6-(4-{3-[3-(4-metyl-piperazin-l-yl)-propoksy]-fenyl}-piperidin-l-ylmetyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-karbonitril; 7-(2,2-dimetyl-propyl)-6-(4-{2-[3-(4-metyl-piperazin-l-yl)-propoksy]-fenyl}-piperidin-l-ylrnetyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-karbonitril; 7-(2,2-dimetyl-propyl)-6- {4-[4-(2-pyrrolidin-l -yl-etoksy)-fenyl]-pipeirdin-1 -ylmetyl} - 7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-karbonitril; 7-(2,2-dimetyl-propyl)-6-{4-[3-(2-pyrrolidin-l-yl-etoksy)-fenyl]-piperidin-l-ylmetyl}-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-karbonitril; 7-(2,2-dimetyl-propyl)-6-{4-[2-(2-pyrrolidin-l-yl-etoksy)-fenyl]-piperidin-l-ylmetyl}-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-karbonitril; 7-(2,2-dimetyl-propyl)-6-[4-(2-{3-[4-(2-hydroksy-etyl)-piperazin-l-yl]-propoksy}-fenyl)-piperidin-l-ylmetyl]-7H-pyrrolo[23-d]pyrimidin-2-karbonitri 7-isobutyl-6-(4-{3-[2-(4-metyl-piperazin-l-yl)-etoksy]-fenyl}-piperidin-l-ylmetyl)-7H pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-karbonitril; 7-isobutyl-6-(4-{3-[3-(4-metyl-piperazin-l-yl)-propoksy]-fenyl}-piperidin-l-ylmetyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-karbonitril; 7-isobutyl-6- {4-[4-(2-pyrrolidin-1 -yl-etoksy)-fenyl]-piperidin-1 -ylmetyl} -7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-karbonitril; A^-{4-[2-cyano-7-(2,2-dimetyl-propyl)-7i/-pyrrolo[2,3-J]pyrimidin-6-ylmetyl]-fenyl}-succinaminsyre; en forbindelse av formel

hvori Rx er

og 7-(2,2-dimetyl-propyl)-6-(2,4-diokso-8-pyrimidin-2-yl-l,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-3-ylmetyl)-7/f-pyrrolo[2,3-cT]pyrimidin-2-karbonitril; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

2. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedformel II eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller en ester derav

hvori RI 3 og RI4 er som definert i krav 1.

3. Forbindelse ifølge krav 1, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, valgt fra hvilken som helst av de følgende forbindelsene 6-(6-klor-pyridin-3-yloksymetyl)-7-(2,2-dimetyl-propyl)-7i7-pyrrolo[2,3-^pyrimidin-2-karbonitril; en forbindelse med formel 2-1

hvori Rx er som definert i den følgende tabellen:

7-(2,2-dimetyl-propyl)-6-(pyri&^ karbonitril hydroklorid;

6- (2-difluormetyl-pyirdin-4-yloksymetyl)-7-(2,2-dimetyl-propyl)-7//-pyrrolo[2,3-<i]pyrimidin-2-karbonitnl;

7- (2,2-dimetyl-propyl)-6-(6-metoksy-pyridazin-3-yloksymetyl)-7/f-pyrrolo[2,3-c?]pyrimidin-2-karbonitn 1; 7-cykloheksyl-6-[4-(4-metyl-piperazin-l-ylmetyl)-fenoksymet<y>l]-7/f-pyrrolo[2,3-J]pyrimidin-2-karbonitril; 7-(2,2-dimetyl-propyl)-6-[4-(4-metyl-piperazin-l-ylmetyl)-fenoksymetyl]-7i/- pyrrolo[2,3-cT|pyrimidin-2-karbonitril;

6- (6-klor-pyrimidin-4-yloksyrnetyl)-7-(2,2-dimetyl-propyl)-7//-pyrrolo[2,3-d]pynmidin-2-karbonitril;

7- (2,2-dimetyl-propyl)-6-[6-(4-metyl-piperazin-l-yl)-pyrimidin-4-yloksymetyl]-7/f-pyrrolo[2,3-cT]pyrimidin-2-karbonitril; 7-(2,2-dimetyl-propyl)-6-(6-morfolin-4-yl-pyrimidin-4-yloksymetyl)-7//-pyrrolo[2,3-c?]pyrimidin-2-karbonitril; 6-{[(4-klorfenyl)-metyl-amino]-metyl}-7-(2,2-dimetyl-propyl)-7//-pyrrolo[2,3-cT]pyrimidin-2-karbonitril; en forbindelse med formel 3-1

hvori Rx er som definert i den følgende tabellen 6- [(4-klor-pyrimidin-2-ylamino)-metyl]-7-(2,2-dimetyl-propyl)-7/f-p cQpyrimidin-2-karbonitril; N.-[2-cyano-7-(2,2-dimetyl-propyl)-7//-pyrrolo^ benzamid;

7- (2,2-dimetyl-propyl)-6-(pyridin-2-ylsulfanylmetyl^ karbonitril; en forbindelse med formel 4-1

hvori Rx er som definert i den følgende tabellen 6-cyclopentansulfonylmetyl-7-(2,^ karbonitril;

6- cyclo-heksansulfonylmetyl-7-(2,2^ karbonitril;

7- (2,2-dimetyl-propyl)-6-imidazol-l-ylmetyl-7//-p^ en forbindelse med formel 5-1

hvori Rx er som definert i den følgende tabellen 7-(2,2-dimetyl-propyl)-6-(3-nitro-[ 1,2,4]rirazol-1 -ylmetyl)-7#-pyrrolo[2,3-^pyrimidin-2-karbonitril en forbindelse med formel 5-2

hvori Rx er som definert i den følgende tabellen 6- (3-amino-[ 1,2,4]triazol-1 -ylmetyl)-7-(2,2-dimetyl-propyl)-7i7-pyrrolo[2,3-rf]pyrimidin-2-karbonitril; N.-{l-[2-cyano-7-(2,2-dimetyl-propyl)-7//-pyrrolo[2,3-<]pyrirnidin-6-ylmetyl]-l//- [l,2,4]triazol-3-yl}-2-piperidin-1-yl-acetamid;

7- (2,2-dimetyl-propyl)-6-tetrazol-2-ylmetyl-7//-pyrrolo[2,3-^pyrimidin-2-karbonitril; 7-(2,2-dimetyl-pro<p>yl)-6-tetrazol-l-ylmet<y>l-7i/-pyiTolo[2)3-t/]pyrimidin-2-karbonitril; en forbindelse med formel 5-3

hvori R er som definert i den følgende tabellen en forbindelse med formel 5-4

hvori R er som definert i den følgende tabellen

7-(2,2-dimetyl-propyl)-6-[5-(4-hydroksymetyl-fenyl)-tetrazol-2-ylmetyl]-7//- pyrrolo[2,3-^pyrimidin-2-karbonitril;

7-(2,2-dimetyl-propyl)-6-[5-(4-piperidin-l-ylmetyl-fenyl)-tetrazol-2-ylmetyl^ pvrrolo[2,3-^pyrimidin-2-karbonitril; en forbindelse med formel 5-6

hvori R er som definert i den følgende tabellen

7-(2,2-dimetyl-propyl)-6-[4-(2-metoksy-fenyl)-piperazin-l-ylmetyl]-7//-pyrrolo[2,3-^pyrimidin-2-karbonitril; en forbindelse med formel 6-1

hvori Rx er som definert i den følgende tabellen 6-[4-(4-acetyl-fenyl)-piperazin-l-ylmetyl]-7-(2,2-dime d]pyrimidin-2-karbonitril; en forbindelse med formel 6-2

hvori Rx er som definert i den følgende tabellen 7-(2,2-dimetyl-propyl)-6-[4-(5-etyl-pyrimidin-2-yl)-piperazin-l-ylmetyl]-7^ pyrrolo[23-^pyrimidin-2-karbonitril; 7-(2,2-dimetyl-propyl)-6-[4-(2-metyl-4-nitro-fenyl)-piperazin-l -ylmetyl]- 7H-pyrrolo[2,3-^pyrimidin-2-karbonitril; en forbindelse med formel 6-3

hvori Rx er som definert i den følgende tabellen 7-(2,2-dimetyl-propyl)-6-[4-(2-metyl-4-nitro-fenyl)-piperazin-l-ylmetyl]-7i/- pyrrolo[2,3-^pyrimidin-2-karbonitril; en forbindelse med formel 6-4

hvori Rx er som definert i den følgende tabellen

7-(2,2-dimetyl-propyl)-6-[4-(6-fluor-pyridin-3-yl)-piperazin-l-ylmetyl]-7//-pyrrolo[2,3-^pyrimidin-2-karbonitril; 7-(2,2-dimetyl-propyl)-6-[4-(2-fluor-4-metyl-fenyl)-piperazin-l-ylmetyl]-7i/- pyrrolo[2,3-<i]pyrimidin-2-karbonitril; 7-(2,2-dimetyl-propyl)-6-[4-(4-fluor-2-metyl-fenyl)-piperazin-l-ylmetyl]-7if-pyrrolo[2,3-cT]pyrimidin-2-karbonitril; 4-[2-cyano-7-(2,2-dimetyl-propyl)-7//-pyrrolo[2,3-cT]pyrimidin-6-ylmetyl]-piperazin-l-karboksamidin; 7-(2,2-dimetyl-propyl)-6-[4-(4-fluor-^ ^pyrirnidin-2-karbonitril; en forbindelse med formel 6-5

hvori Rx er som definert i den følgende tabellen

6-(4-butyryl-piperazin-l-ylmetyl)-7-(2,2-dimetyl-propyl)-7//-pyrrolo[2,3-^pyrimidin-2-karbonitril; en forbindelse med formel 6-6

hvori Rx er som definert i den følgende tabellen.

iV-(4-{4-[2-cyano-7-(2,2-dimetyl-propyl)-7H-pyrrolo[23-^pyrimidin-6-ylmetyl]-piperazin-1-yl}-fenyl)-metanesulfonamid; en forbindelse med formel 6-7

hvori RI og R2 er som definert i den følgende tabellen 7-(2,2-Dimetyl-propyl)-6-[4-(4-trifluormetoksy-fenyl)-piperazin-l-ylme pyrrolo[2,3-f/]pyrimidin-2-karbonitril; 7-(2,2-dimetyl-propyl)-6-[4-(4-metoksy-fenyl)-piperazin-l-ylmetyl]-7//-pyrrolo[2,3-J]pyrimidin-2-karbonitril; 7-(2,2-dimetyl-propyl)-6-[4-(4-trifluormety^^ pyrrolo [2,3-J]pyrimidin-2-karbonitri 1; 6-[4-(2,4-dimetoksy-fenyl)-piperazin-l-ylmetyl]-7-(2,2-dimetyl-propyl)-7//- pyrrolo [2,3-^pyrirnidin-2-karbonitri 1; 6-[4-(3,4-dimetyl-fenyl)-piperazin-l-ylmetyl]-7-(2,2-dimetyl-propyl)-7/7-pyiTolo[2,3 cT]pyrimidin-2-karbonitril;

6- [4-(2,6-dimetyl-fenyl)-piperazin-l-ylmetyl]-7-(2,2-dimetyl-propyl)-7//-pyrr cT|pyrimidin-2-karbonitril;

7- (2,2-dimetyl-propyl)-6-[4-(4-etoksy-fenyl)-piperazin-l-ylmetyl]-7//-pyrrolo[2,3-c(]pyrimidin-2-karbonitril;

6- (4-cyklopentyl-piperazin-1 c?]pyrimidin-2-karbonitril;

7- (2,2-dimetyl-propyl)-6-[4-(2-etoksy-etyl)-piperazin-l-ylmetyl]-7i/-pyrrolo[2,3-cT]pyrimidin-2-karbonitnl; 7-(2,2-dimetyl-propyl)-6-[4-(3-metoksy-propyl)-piperazin-l-ylmetyl]-7//-pyrrolo[2,3-^pyrimidin-2-karbonitril; 7-(2,2-dimetyl-propyl)-6-[4-(2-metoksy-etyl)-piperazin-l-ylmetyl]-7//-pyrrolo[2,3-J]pyrimidin-2-karbonitril; 7-(2,2-dimetyl-propyl)-6-(4-fenyl-piperidin-l-ylmetyl)-7^pyrrolo[2,3-^pyrimidin-2-karbomtril; 7-(2,2-dimetyl-propyl)-6-[4-(4-etoksy-2-fluor-fenyl)-piperazin-l-ylmetyl]-7.H.-pyrrolo[2,3-.d.]pyrimidin-2-karbonitril; 7-(2,2-dimetyl-propyl)-6-{4-[2-fluor-4-(2-hydroksy-etoksy)-fenyl]-piperazin-l-ylmetyl}-7.H.-pyrrolo[2,3-.d.]pyrimidin-2-karbonitril; 6-[4-(2,4-dimetoksy-fenyl)-piperidin-l-ylmetyl]-7-(2,2-dimetyl-propyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-karbonitril; 6-{4-[4-(2-dimetylamino-etoksy)-fenyl]-piperidin-l-ylmetyl}-7-(2,2-dimetyl-propyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-karbonitril; en forbindelse med formel 6-8

hvori Rx er som definert i den følgende tabellen en forbindelse med formel 6-9 hvori Rx er som angitt i den følgende tabellen

■ a a* med formel 6-10 enfotbmdelsem en forbindelse med formel 6-11 hvori Rx er som definert i den følgende tabellen 7-(2,2-dimetyl-propyl)-6-(4-okso-piperi&^ karbonitril; en forbindelse med formel 7-1 ;hvori Rx er som definert i den følgende tabellen 7-(2,2-dimetyl-propyl)-6-(4-hydro ^pyrimidin-2-karbonitril;;6- (4-amino-piperidin-l-ylmetyl)-7-(2,2-dimetyl-propyl)-7i/-pyrrolo[2,3-^pyrimidin-2-karbonitril;;7- (2,2-dimetyl-propyl)-6-[4-(3-imidazol-l-yl-propylamino)-piperidin-l-ylmetyl]-7i/- pyrrolo[2,3-cT|pyrimidin-2-karbonitril; en forbindelse med formel 7-2 ;hvori R er som definert i den følgende tabellen l-[2-cyano-7-(2,2-dimetyl-prop^ karboksylsyrefenyl amid; en forbindelse av formel 7-3 ;hvori R er som definert i den følgende tabellen 7-(2,2-dimetyl-propyi)-6-(l, 1 -diokso- Å.<6->tiomorfolin-4-ylmetyl)-7//-pyrrolo[2,3-cT|pyrimidin-2-karbonitril;;6- {4-[4-(2-dimetylamino-etoksy)-fenyl]-piperidin-l-ylmetyl}-7-(2,2-dimetyl 7H-pyiTolo[2,3-d]pyrimidin-2-karbonitril; en forbindelse med formel 7-4 hvori R er som definert i den følgende tabellen 7 ^2 2 d' en forbindelse med formel A hvori Ra og R2 er som definert i den følgende tabellen. ;7-(2,2-dimetyl-propyl)-6-(l-metyl-2,4-diokso-3-propyl-l,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-8-ylmetyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-karbonitril; en forbindelse med formel B ;hvori RI og R2 er som definert I den følgende tabellen 7-(2,2-dimetyl-propyl)-6-(3-metyl-2,4-diokso-l-propyl-1358-triaza-spiro[4.5]dec-8-ylmetyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pvrimidin-2 -karbonitril; en forbindelse med formel C ;hvori RI og R2 er som definert i den følgende tabellen ;7-(2,2-dimetyl-propyl)-6-(l-etyl-2,4-diokso-l,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-8-ylmetyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-karbonitril; en forbindelse med formel D ;hvori RI og R2 er som definert i den følgende tabellen: ;7-(2,2-dimetyl-propyl)-6-(2,4-diokso-3-propyl-l-oksa-3J8-diaza-spiro[4.5]dec-8-ylmetyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2 -karbonitril; en forbindelse med formel E ;hvori R er som definert i den følgende tabellen en forbindelse med formel 7-10 en forbindelse med formel 7-11 hvori Rx er som definert i den følgende tabellen ;en forbindelse med formel 7-12 hvori Rx er som definert i den følgende tabellen ;6-benzyl-7-isobutyl-7/T-pvrrolo[2,3-cT|pyrimidin-2-karbonitril; en forbindelse med formel 8-1 ;hvori Rx er som definert i den følgende tabellen ;7-(2,2-dimetyl-propyl)-6-naftalen-2-ylmetyl-7/f-pyrrolo[2,3-^pyirmidin-2-karbonitril; en forbindelse av formel 8-2 ;hvori Rx er som definert i den følgende tabellen ;6-(4-klor-benzyl)-7-(2,2-dimetyl-propyl)-7//-pyrrolo[2,3-^pyrimidin-2-karbonitri en forbindelse med formel 8-3 ;hvori R er som definert i den følgende tabellen 7-cykloheksyl-6-[4-(4-metyl-pip^ karbonitril; en forbindelse med formel 8-4 ;hvori RI og R2 er som definert i den følgende tabell 7-cykioheksyl-6-(4-hydroksyme en forbindelse med formel 8-5 ;hvori R er som definert i den følgende tabellen 6-(4-brommetyl-benzyl)-7-cyklo^ en forbindelse med formel 8-6 ;hvori Rx er som definert i den følgende tabellen ;7-cykloheksyl-6-(4-dietylaminometyl-benzyl)-7//-pyrrolo[2,3-cT]pyrimidin-2-karbonitril en forbindelse med formel 8-7 ;hvori Rx er som definert i den følgende tabellen 7-(2,2-dimetyl-propyl)-6-(4-metote^ en forbindelse med formel 8-8 ;hvori Rx er som definert i den følgende tabellen ;7-(2,2-dimetyl-propyl)-6-[4-(4-etyl-piperazin-l-ylmetyl)-benzyl]-77/-pyrrolo[2,3-^pyrimidin-2-karbonitril; en forbindelse av formel 8-9 ;hvori Rx er som definert i den følgende tabellen 7-(2,2-dimetyl-propyl)-6-(4-[ 1,2,4]triazol-1 -ylmetyl-benzyl)-7#-pyrrolo[2,3-f/]pyrimidin-2-karbonitril; en forbindelse av formel 8-10 ;N.-{4-[2-cyano-7-(2,2-dimetyl-pro metansulfonamid; N.-{4-[2-cyano-7-(2,2-dimetyl-propyl)-7i/-pyrrolo[2,3-^ metanesulfonamid; en forbindelse av formel 8-11 ;hvori Rx er som definert i den følgende tabellen ; 6- (4-amino-benzyl)-7-(2,2-dimetyl-propyl)-7i/-pyrrolo[2,3-^pyrimidin-2-karbonitril;;7- (2,2-dimetyl-propyl)-6-(4-pyrrol-l-yl-benzyl)-7//-pyrrolo[2,3-c(]pyrimidin-2-karbonitril; butan-1-sulfonsyre {4-[2-cyano-7-(2,2-dimetyl-propyl)-7//-pyrrolo[2,3-c(|pyrimidin-6-ylmetyl]-fenyl}-amid; en forbindelse med formel 8-12 ;hvori Rx er som definert i den følgende tabellen ;7V-{4-[2-cyano-7-(2,2-dimetyl-propyl)-7//-pyrroIo[2,3-(f]p metyl-metansulfonamid; N-{4-[2-cyano-7-(2,2-dimetyl-propyl)-7/f-pyrro^ acetamid; 7v'-{4-[2-cyano-7-(2,2-dimetyl-propyl)-7//-pynolo[2,3-^pyrimidin-6-ylm butyramid; A^{4-[2-cyano-7-(2,2-dimetyl-propyl)-7//-pyrrolo[2,3-^pyrimidin-6-y succinaminsyre; 7-(2,2-dimetyl-propyl)-6-(l ,3-diokso-1,3-dihydro-isoindol-2-ylmetyl)-7//-pyrrolo[2,3-^pyrimidin-2-karbonitril; en forbindelse med formel 9-1 ;N.-{2-[2-cyano-7-(2,2-dimetyl-propyl)-7/f-pyrrolo[2>^ diokso-2,3-dihydro-li/-pyrrolo[3,4-c]pyridin-5-yl}-m 7-(2,2-dimetyl-propyl)-6-(3-metyl-l,4-diokso-3,4-dihydro^^ pyrrolo [2,3 -cT|pyrimidin-2-karbonitri 1; 6-[3-(4-klor-benzyl)-2,5-diokso-imidazolidin-l-ylmetyl]-7-(2,2-dimetyl-propyl)-7//- pyrrolo[2,3-</|pyrimidin-2-karbonitril; en forbindelse med formel 9-2 ;hvori Rx er som definert i den følgende tabellen 6-[(R)-3-(4-klor-benzyl)-4-isopropyl-2,5-diokso-imidazolidin-l-ylmetyl]-7-(2,2-dimetyl-propyl)-7/^-pyrrolo[2,3-^pyrirnidin-2-karbonitril; en forbindelse med formel 9-3 oppnås som angitt nedenfor i Tabell 9-3. ;hvori Rx er som definert i den følgende tabellen 7-(2,2-dimetyl-propyl)-6-(2,4,8,8-tetraokso-l-oksa-8A.<6->thia-3-aza-spiro[4.5]dec-3-ylmetyl)-7i/-pyrrolo[2,3-rf]pyrirnidin-2-karboriitril; 7-(2,2-dimetyl-propyl)-6-(2,4-diokso-l-oksa-3,8-diaza-spiro[4.5]dec-3-ylmetyl)-7//- pyrrolo[2,3-c(|pyrimidin-2-karbonitril; en forbindelse med formel 9-4 ;hvori Rx er som definert i den følgende tabellen ;3-[2-cyano-7-(2,2-dimetyl-propyl)-7//-pyrrolo[2,3-tf|pyrimidin-6-ylmetyl]-2,4-diokso-l-oksa-3,8-diaza-spiro[4.5]decan-8-karboksysyre 2,2,2-triklor-etylester; 7-(2,2-dimetyl-propyl)-6-(2,4-diokso-l-oksa-3,8-diaza-spiro[4.5]dec-3-ylmetyl)-7^-pyrrolo[2,3-^pyrimidin-2-karbonitril; 7-(2,2-dimetyl-propyl)-6-(8-etyl-2,4-diokso-l-oksa-3,8-diaza-spiro[4.5]dec-3-ylmetyl)-7//-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-karbonitril; en forbindelse med formel 9-5 ;hvori Rx er som definert i den følgende tabellen 7-(2,2-dimetyl-propyl)-6-(8-metansulfo 3-ylmetyl)-7/f-pyrrolo[23-^pyriniidin-2-karbonitril; en forbindelse med formel 9-6 ;hvori R er som definert i den følgende tabellen ;7-(2,2-dimetyl-propyl)-6-(l-metyl-2,4-diokso-l,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-3-ylmetyl)-7//- pyrrolo[2,3-^pyrimidin-2-karbonitril; 7-(2,2-dimetyl-propyl)-6-(l-metyl-2,4-diokso-8-propyl-l,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-3-ylmetyl)-7//-pyrrolo[2,3-f(]pyrimidin-2-karbonitril; en forbindelse med formel 9-7 ;hvori R er som definert i den følgende tabellen 7-(2,2-dimetyl-propyl)-6-(2,4-diokso-l,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-3-ylmetyl)-7/f^pyrrolo[2,3-*i]pyrimidin-2-karbonitril; 7-(2,2-dimetyl-propyl)-6-(2,4-diokso-8-propyl-l,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-3-ylmetyl)-77/-pyrrolo[2,3-cGpvrimidin-2-karbonitril; en forbindelse med formel 9-8

hvori R er som definert i den følgende tabellen 7-(2,2-dimetyl-propyl)-6-(2,4-diokso-8-pyrimidin-2-yl-l,3,8-triaza-spiro ylmetyl)-7//-pyiTolo[2,3-J]pyrirnidin-2-karbonitril; 4-[2-cyano-7-(2,2-dimetyl-propyl)-7//-pyrrolo[2,3-^pyrimidin-6-ylmetyl]-3,5-diokso piperazin-1-karboksylsyre tert- butylester ; 7-(2,2-dimetyl-propyl)-6-(2,6-diokso-4-fenylsulfanyl-piperazin-l-ylmetyl)-7//- pyrrolo[2,3-^pyrimidin-2-karbonitril; en forbindelse av formel 9-9

hvori Rx er som definert i den følgende tabellen 7-(2,2-dimetyl-propyl)-6-(2,6-diok 2-karbonitril; 6-[4-(butan-l-sulfonyl)-2,6-diokso-piperazin-l-ylmetyl]-7-(2,2-dimetyl-propyl)-7//- pyirolo[2,3-i/]pyrirnidin-2-karbonitril; en forbindelse av formel 9-10

hvori Rx er som definert i den følgende tabellen 7- (2,2-dimetyl-propyl)-6-[4-(4-fluo^ pyrTolo[23-c?]pyrimidin-2-karbonitril;

8- brommetyl-9-(2,2-dirnetyl-propyl)-9H-purin-2-karbonitril; en forbindelse av formel 10-1

hvori Rx er som definert i den følgende tabellen en forbindelse av formel 10-2 hvori Rx er som definert i den følgende tabellen en forbindelse av formel 10-3 en forbindelse av formel 10-4 hvori Rx er som definert i den følgende tabellen

4. Forbindelse ifølge krav 1, for anvendelse som et farmasøytikum.

5. Farmasøytisk sammensetning,karakterisert vedat den omfatter en forbindelse ifølge krav 1 som en aktiv bestanddel.

6. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for terapeutisk eller profylaktisk behandling av en sykdom eller medisinsk tilstand hvori katepsin K er implisert.