ES2533206T3 - Inhibidores de PDE7 para uso en el tratamiento de trastornos del movimiento - Google Patents

Abstract

Un compuesto que es un agente inhibidor de PDE7 para usar en el tratamiento de anomalías del movimiento en la enfermedad de Parkinson, parkinsonismo postencefálico, distonía sensible a dopamina, síndrome de Shy-Drager, trastorno de movimiento periódico de las extremidades (MPE), movimientos periódicos de las extremidades durante el sueño (MPES), y síndrome de piernas inquietas (SPI), por la inhibición de la actividad enzimática de la PDE7, cuyo agente inhibidor de PDE7 tiene una CI50 para inhibir la actividad de las PDE1, PDE2, PDE3, PDE4, PDE8, PDE10 y PDE11, 10 veces mayor que la menor de la CI50 para inhibir la actividad de la PDE7A y la CI50 para inhibir la actividad de la PDE7B.

Description

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tal como piperazinilo o morfonilo; un grupo carbamoilo opcionalmente sustituido; un grupo amido opcionalmente sustituido; un átomo de halógeno tal como cloro, flúor o bromo; un grupo nitro; un grupo sulfona opcionalmente sustituido; un grupo sulfonilamido opcionalmente sustituido; un grupo oxo; un grupo urea; y un grupo alquenilo lineal, ramificado o cíclico, opcionalmente sustituido tal como etenilo, propenilo o ciclohexenilo.

5 Los ejemplos de grupo heteroarilo como R3 incluyen un grupo heteroarilo monocíclico de 5 a 7 miembros que tiene de 2 a 8 átomos de carbono y que contiene de 1 a 4 heteroátomos que consisten en átomos de oxígeno, átomos de nitrógeno o átomos de azufre, y un grupo heteroarilo policíclico que comprende dos o más de dichos compuestos monocíclicos, iguales o diferentes, condensados entre sí, siendo ejemplos de los grupos heteroarilo monocíclicos y policíclicos pirrol, furilo, tienilo, imidazolilo, tiazolilo, piridilo, pirazilo, indolilo, quinolilo, isoquinolilo y tetrazolilo.

10 En un caso, un inhibidor de PDE7 útil en la invención tiene la fórmula:

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La actividad del compuesto 1 en la inhibición de PDE seleccionadas se describe en los ejemplos 1 y 2. La eficacia del compuesto 1 en el modelo de Parkinson de MPTP se describe en los ejemplos 5 y 6.

En otros casos, los inhibidores de PDE7 útiles en losmétodos descritos en la presente memoria tienen las fórmulas:

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30 Tabla 3: Selectividad para la PDE7A de compuestos inhibidores de PDE7 representativos

Diana

OM69 (compuesto 1) selectividad, nº veces OM056 (compuesto 2) selectividad, nº veces OM955 (compuesto 3) selectividad, nº veces OM956 (compuesto 4) selectividad, nº veces

PDE1B

29.608 >1750 342 >71

PDE2A

11.100 5670 209 546

PDE3A

8170 >1750 >192 >71

PDE4A

6500 942 113 >71

PDE5A

4630 3300 355 >71

PDE7A

1 (1,30 nM) 1 (5,67 nM) 1 (51,8 nM) 1 (140 nM)

PDE7B

3,7 1,6 2,0 1,0

PDE8A

>7700 >1750 >192 >71

PDE9A

>7700 >1750 >192 >71

PDE10A

1050 428 379 106

PDE11A

7070 2600 >192 >71

Discusión de los resultados:

Como se hamostrado antesen latabla 3,losagentesinhibidores de PDE7 representativos OM69,OM056,OM955, y OM956 son todos selectivos para la PDE7A y PDE7B comparado con las PDE1B, PDE2A, PDE3A, PDE4A, PDE5A, PDE8A, PDE9A, PDE10A, y PDE11A.

Como se muestra en la tabla 3, OM69 (compuesto 1) es un inhibidor potente tanto de la PDE7A (CI50 = 1,3 nM) como de la PDE7B (CI50 = 4,8 nM), presenta una selectividad 1000 veces mayor para la inhibición de la enzima PDE7A comparado con las otras PDE, y una selectividad de 250 veces para la inhibición de la enzima PDE7B comparado con las otras PDE.

Como se muestra además en la tabla 3, OM056 (compuesto 2) es un inhibidor potente tanto de la PDE7A (CI50 = 5,7 nM) como de la PDE7B (CI50 = 9,27), presenta una selectividad 400 veces mayor para la inhibición de la enzima PDE7A comparado con las otras PDE y una selectividad 200 veces mayor para la inhibición de la enzima PDE7B comparado con las otras PDE.

Como se muestra además en la tabla 3, OM955 (compuesto 3) es un inhibidor moderadamente potente tanto de la PDE7A (CI50 = 51,8 nM) como de la PDE7B (CI50 = 106 nM), y presenta una selectividad 100 veces mayor para la inhibición de la enzima PDE7A comparado con las otras PDE, y una selectividad 50 veces mayor para la inhibición de la enzima PDE7B comparado con las otras PDE.

Como se muestra también en la tabla 3, OM956 (compuesto 4) es un inhibidor moderadamente potente tanto de la PDE7A (CI50 = 140 nM) como de la PDE7B (CI50 = 144 nM), y presenta una selectividad 71 veces mayor para la inhibición de las enzimas PDE7Ay PDE7B comparado con las otras PDE.

Estos resultados, considerados junto con los resultados descritos en los ejemplos 4-7, demuestran que la inhibición de la actividad de la PDE7 es necesaria y suficiente para la mejora de las anomalías del movimiento observadas después de administrar estos compuestos en el modelo de ratón de MPTP. Además, el uso de inhibidores selectivos de PDE7 en lugar de inhibidores no selectivos de PDE7, proporciona la ventaja de menor selectividad, porque no inhibirán significativamente las PDE que se sabe que producen efectos no deseados,tales como las PDE3 y PDE4.

Ejemplo 3

Este ejemplo describe un método para evaluar la estabilidad metabólica de inhibidores de PDE7 y la capacidad de los inhibidores de PDE7 de distribuirse en el cerebro de ratón in vivo.

Protocolo de ensayo animal

Cepa de ratón: Adultos machos C57BL/6J; reproductores retirados, de entre 7-9 meses de edad (Jackson

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Tabla 5: Nivel de inhibición de las dianas conocidas de la enfermedad de Parkinson con el agente inhibidor de PDE7 representativo OM69 (compuesto 1)

Diana

OM69 (compuesto 1) Control positivo

CI50 esperada

CI50 observada

Catecol-Ometiltransferasa (COMT)

19,0% (10,0 µM) 0,31 µM 0,606 µM

Monoaminooxidasa MAO-B (Exp. nº 1)

49,0% (10,0 µM) 5,3 nM 6,69 nM

Monoaminooxidasa MAO-B (Exp. nº 2)

67,0% (10,0 µM) 5,3 nM 9,96 nM

Monoaminooxidasa MAO-B (Exp. nº 2)

27,0% (1,0 µM) 5,3 nM 9,96 nM

Tirosina hidroxilasa

4,0% (10,0 µM) 20 µM 20,2 µM

Dopamina D1

-5,0% (10,0 µM) 1,4 nM 1,83 nM

Dopamina D2L

4,0% (10,0 µM) 0,26 nM 0,277 nM

Dopamina D3

-13,0% (10,0 µM) 0,36 nM 0,774 nM

Dopamina D4,2

-16,0% (10,0 µM) 0,5 nM 0,441 nM

Dopamina D5

4,0% (10,0 µM) 1,5 nM 2,31 nM

Gabapentina

15,0% (10,0 M) 0,04 µM 0,0796 µM

Transportador de dopamina (DAT)

18,0% (10,0 µM) 1,7 nM 0,975 nM

Receptor de adenosina A2A

41,0% (10,0 µM) 0,13 µM 0,0924 µM

Discusión de los resultados:

5 Los resultados mostrados en la tabla 5 demuestran que, incluso en una concentración que es 2000 veces mayor que su CI50 para la PDE7B, el inhibidor de PDE7 representativo OM69 no inhibe sustancialmente la COMT, tirosina hidroxilasa, el transportador de dopamina, el receptor de gabapentina, o cualquiera de los subtipos de receptores de dopamina.

En relación con el receptor de adenosina A2A, aunque los resultados en la tabla 5 muestran que OM69 inhibía la

10 unión a los receptores A2A en 41% con una concentración 10 µM, se cree que A2A no es una diana de OM69, al menos por las siguientes razones. Como se muestra en el ejemplo 3, OM69 alcanza en el cerebro de ratón niveles de 30 a 60 ng/g después de una dosis de 1 mg/kg. Suponiendo una farmacocinética lineal, entonces una dosis de 0,1 mg/kg,que esmuyeficazen elmodelo de ratón de MPTPcomose demuestraenlosejemplos5 y6,produciría niveles en el cerebro de 3 a 6 ng/g, que es equivalente a 3 a 6 ng/ml o de 8,5 a 17 nM. En esta concentración,

15 usando un valor conservador de CI50 para OM69 de 10 µM, el porcentaje de ocupación de los receptores A2A sería solo de aproximadamente 0,17%. Por lo tanto, la conclusión es que A2A no es una diana para OM69.

En relación con el ensayo de la MAO-B, un porcentaje de inhibición de 27% con una concentración 1 µM, indicaría un valor de CI50 de aproximadamente 2,7 µM. Por lo tanto, si OM69 estuviera presente en el cerebro en una concentración 17 nM (como se ha descrito en el párrafo anterior), inhibiría la MAO-B en menos de 0,7%. Por lo

20 tanto, la conclusión es que la MAO-B no es una diana para OM69.

Ejemplo 5

Evaluación farmacológica de un compuesto inhibidor de PDE7 representativo en el modelo de MPTP de la enfermedad de Parkinson

En este ejemplo, se evaluó el agente inhibidor de PDE7 representativo, OM69 (compuesto 1), en un estudio inicial 25 delmodelo de ratón de MPTP de la enfermedad de Parkinson.

Protocolo de ensayo animal

Cepa de ratón: Adultos machos C57BL/6J; reproductores retirados, de entre 7-9 meses de edad (Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME, EE.UU.), alojados individualmente.

Manipulación: Los animales se manipularon diariamente durante 2 semanas antes de la inyección con el fin de que

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Claims (1)

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