CN100593542C - 吡唑并嘧啶酮衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

吡唑并嘧啶酮衍生物及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一类吡唑并嘧啶酮衍生物、制法及用途，化学结构如下：见右式图，该类衍生物经药理试验证明具有较强的PDE5抑制活性，且部分化合物对PDE5的抑制活性明显强于对PDE6的的抑制活性。大部分化合物毒性较低。该类衍生物在临床上可以用来改善或治疗心脑血管系统、泌尿系统症状或疾病，尤其可以用来改善或治疗包括勃起功能障碍在内的症状或疾病。

Description

吡唑并嘧啶酮衍生物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及吡唑并嘧啶酮衍生物(1A和1B)、它们的制备方法和含有它们的可药用的组合物。这些化合物可有效地抑制V型磷酸二酯酶(PDE5)，从而可应用于男性勃起功能障碍等多种血管障碍性疾病的治疗。
背景技术
国际申请案WO94/28902(CN1124926A)公开了吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮衍生物作为cGMP特异性磷酸二酯酶抑制剂治疗勃起功能障碍的用途，其后WO02/27848(CN1325398T)公开了另一系列吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮衍生物，也有强的抑制V型磷酸二酯酶(PDE5)活性。
当平滑肌细胞内PDE5被抑制时，该酶的底物cGMP水平升高，进而激活蛋白激酶G(PKG)，后者使相应的靶蛋白磷酸化，包括平滑肌肌球蛋白磷酸化，引起平滑肌的松弛与血管舒张。因此，PDE5抑制剂对多种血管障碍性疾病有治疗作用。
第一个上市的PDE5抑制剂——西地那非(Sildenafil)，在临床用于男性勃起功能障碍，对女性的性功能障碍和原发性高血压也有效。研发中的PDE5抑制剂还用于糖尿病消化道症状、胰岛素耐受和高血脂。
尽管西地那非取得了较显著的临床疗效，但由于其对PDE5以外的其他磷酸二酯酶(PDE)同工酶也有不同程度的抑制作用，临床表现出头痛、潮红、消化不良、鼻塞、视物模糊、光敏、视物色淡等毒副作用。一方面，这些副作用与剂量相关，因此发现作用更强的PDE5抑制剂，才有可能减低剂量、降低毒副作用；另一方面，视觉紊乱症状是西地那非对存在于视网膜的VI型磷酸二酯酶(PDE6)也有抑制作用的结果，所以提高选择性，尤其相对于PDE6的选择性，是寻找新的PDE5抑制剂的又一目标。
发明内容
本发明的目的是提供一类新的吡唑并嘧啶酮衍生物(1A和1B)。
本发明的另一目的是提供所述式(1A)和(1B)化合物的制备方法。
本发明的再一目的是提供含有所述式(1A)和/或(1B)化合物的可药用的组合物。
本发明人设计和合成了一系列新的吡唑并嘧啶酮衍生物(1A和1B)，这些化合物中多数具有比西地那非更强的PDE5抑制活性，且相对于分布在视网膜的PDE6有更高的选择性。因此本发明提供的化合物可望在临床上表现出更佳的安全性和有效性，临床应用前景广阔。
Figure C20068005079600111
其中：
R1为H，C1-C6烷基，C3-C6环烷基，C1-C3卤代烷基，或被C3-C6环烷基取代的C1-C3烷基；
R2为C2-C6烷基，C3-C6环烷基，C1-C3卤代烷基，或被C3-C6环烷基取代的C1-C3烷基；
R3为C1-C6烷基，C3-C6环烷基，C1-C3卤代烷基，被C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷基，或被C3-C6环烷基取代的C1-C3烷基；
在式(1A)中，
m＝1-6；n＝0-6；
p＝1-5；q＝1-5；
r1、r2、r3和r4各自独立地为H，C1-C3烷基，或r1和r2、r3和r4与它们相连的碳原子共同成环；
R4和R5各自独立地为H，C1-C6烷基，(CH2)uAr，(CH2)vHet，COR9，SO2R9，被C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷基，或被NR10R11基取代的C1-C3烷基；但当n＝0时，R5不为H；当R1为甲基，R2为丙基，R3为乙基，m＝1，n＝1，p＝q＝2，r1、r2、r3和r4为H时，R4和R5不同时为H；
R9为H，C1-C6烷基(任选被C1-C3烷氧基或被NR12R13基取代)，(CH2)uAr或(CH2)vHet；
R10和R11各自独立地为H，C1-C6烷基(任选被C1-C3烷氧基或被NR12R13基取代)；或R10、R11与它们相连的氮原子共同构成Het；
R12和R13各自独立地为H，或C1-C6烷基；
在式(1B)中，
t＝1-5；
R6为C1-C6烷基，C3-C6环烷基，C1-C3卤代烷基，C1-C3烷氧基，苯基，吡啶基，呋喃基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，咪唑基，或被羟基、C1-C3烷氧基、乙酰氧基、苯基、吡啶基、呋喃基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基取代的C1-C3烷基；上述苯基，吡啶基，呋喃基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，咪唑基可以选择性地被一个或者多个取代基取代，取代基选自卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基；
R7、R8各自独立为H，C1-C6烷基，C3-C6环烷基，C1-C3卤代烷基，C1-C3烷氧基，被羟基、乙酰氧基、C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷基，或者，它们与它们相连的氮原子共同构成含四到八元杂环，该杂环包括吗啉、硫吗啉、哌啶、吡咯、哌嗪；上述杂环可以选择性地被一个或者多个取代基取代，取代基选自卤素、C1-C3烷基，C3-C6环烷基，C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基；
上述各项中，
u，v＝0，1或2；
Ar代表被一个或二个取代基取代的苯基，取代基选自卤素、NH2、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、CONH2、CN、SO2NH2；
Het代表含有1-4个杂原子的5和6元杂环，杂原子选自N、S和O，且任选被一个或二个取代基取代，取代基选自卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基。
在上述定义中，除非特别说明，含三个或多个碳原子的烷基或烷氧基可以是直链或支链。卤素指氟、氯、溴或碘。
式(1A)和(1B)的化合物可含有一个或多个手性中心，因此可存在立体异构体，即对映异构体或非对映异构体，及其混合物。本发明包括式(1A)和(1B)混合物的单个立体异构体及其混合物。
式(1A)和(1B)的化合物可存在互变异构体的形式，而本发明包括了其混合物和单一的互变异构体。
本发明包括式(1A)和(1B)化合物的任何前药形式。
本发明包括式(1A)和(1B)化合物的可药用的盐。优选的盐是甲磺酸盐和盐酸盐。
本发明还包括式(1A)和(1B)化合物的可药用溶剂化物(例如水合物)。
本发明也包括式(1A)和(1B)化合物的可药用氧化物，及其可药用盐和可药用溶剂化物。
优选的式(1A)和(1B)化合物中，
R1为C1-C4烷基，或C3-C6环烷基；
R2为C2-C4烷基，或C3-C6环烷基；
R3为C1-C3烷基；被C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷基；
其中式(1A)中，
m＝1-2；n＝0-2；
p＝2-4；q＝2-4；
r1、r2、r3和r4各自独立地为H，甲基；
R4和R5各自独立地为H，C1-C3烷基，苄基，吡啶甲基，哌啶-4-基，COR9，或被NR10R11基取代的C1-C3烷基；但当n＝0时，R5不为H；当R1为甲基，R2为丙基，R3为乙基，m＝1，n＝1，p＝q＝2，r1、r2、r3和r4为H时，R4和R5不同时为H；
R9为C1-C4烷基，苯基或吡啶基；
R10和R11各自独立地为H，C1-C3烷基；或R10、R11与它们相连的氮原子共同构成吗啉、硫吗啉、哌嗪、哌啶、吡咯烷杂环；
其中式(1B)中，
t＝2-3；
R6为C1-C3烷基，苯基，吡啶基，苄基，或被羟基、C1-C3烷氧基、乙酰氧基、苯基、吡啶基取代的C1-C3烷基；
R7、R8与它们相连的氮原子共同构成吗啉，哌啶，吡咯烷杂环。
特别优选的式(1A)和(1B)化合物中，
R1为甲基或乙基；
R2为乙基或正丙基；
R3为乙基、正丙基或甲氧基乙基；
其中式(1A)中，
m＝1；n＝0-1；
p＝2-3；q＝2-3；
r1、r2、r3和r4为H；
R4和R5各自独立地为H，甲基，乙基或COR9；但当R1为甲基，R2为丙基，R3为乙基，p＝q＝2时，R4和R5不同时为H；
R9为甲基或吡啶基；
其中式(1B)中，
t＝2-3；
R6为甲基，乙基，苄基，吡啶甲基或者被羟基、C1-C3烷氧基、乙酰氧基取代的C1-C3烷基；
R7、R8与它们相连的氮原子共同构成吗啉，哌啶，吡咯烷杂环；
本发明优选的具体化合物包括：
1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[双(2-乙酰氧基乙基)氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例1化合物)
1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[双(2-羟乙基)氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例2化合物)
1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[双(2-烟酰氧基乙基)氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例3化合物)
1-甲基-5-{2-乙氧基-5-[双(2-乙酰氧基乙基)氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例4化合物)
1-甲基-5-{2-乙氧基-5-[双(2-烟酰氧基乙基)氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例5化合物)
1-甲基-5-{2-乙氧基-5-[双(2-乙酰氧基乙基)氨基磺酰基]苯基}-3-乙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例6化合物)
1-甲基-5-{2-乙氧基-5-[双(2-烟酰氧基乙基)氨基磺酰基]苯基}-3-乙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例7化合物)
1-甲基-5-{2-乙氧基-5-[双(2-羟乙基)氨基磺酰基]苯基}-3-乙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例8化合物)
1-甲基-5-{2-甲氧乙氧基-5-[双(2-乙酰氧基乙基)氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例9化合物)
1-甲基-5-{2-甲氧乙氧基-5-[双(2-羟乙基)氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例10化合物)
1-甲基-5-{2-乙氧基-5-[1-(2-二乙基氨基乙基)-1-(2-羟乙基)-氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例13化合物)
1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[1-(2-二乙基氨基乙基)-1-(2-羟乙基)-氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例14化合物)
1-甲基-5-{2-乙氧基-5-[1-(2-二乙基氨基乙基)-1-(2-羟乙氧基乙基)-氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例16化合物)
1-乙基-5-{2-乙氧基-5-{[1-乙基-1-[2-(1-乙基-1-(2-乙酰氧基乙基))氨基]乙基]氨基磺酰基}苯基}-3-乙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例19化合物)
1-甲基-5-{2-乙氧基-5-{[1-甲基-1-[2-(1-甲基-1-(2-羟乙基))氨基]乙基]氨基磺酰基}苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例21化合物)
1-甲基-5-{2-丙氧基-5-{[1-甲基-1-[2-(1-甲基-1-(2-羟乙基))氨基]乙基]氨基磺酰基}苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例23化合物)
1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[1-苄基-1-(2-吗啉-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例24化合物)
1-甲基-5-{2-乙氧基-5-[[1-苄基-1-(2-吗啉-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例25化合物)
1-甲基-5-{2-甲氧基-5-[[1-苄基-1-(2-吗啉-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例26化合物)
1-甲基-5-{2-乙氧基-5-[[1-苄基-1-(2-吗啉-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-乙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例27化合物)
1-甲基-5-{2-乙氧基-5-[[1-(2-羟乙氧基乙基)-1-(2-吗啉-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例28化合物)
1-甲基-5-{2-乙氧基-5-[[1-(2-羟乙基)-1-(2-哌啶-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例29化合物)
1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[1-甲基-1-(2-羟乙基)]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例31化合物)
1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[1-甲基-1-(2-乙酰氧基乙基)]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例33化合物)
1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[1-甲基-1-(2-吗啉-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-乙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例35化合物)
1-甲基-5-{2-乙氧基-5-[[1-甲基-1-(2-吗啉-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-乙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例36化合物)
1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[双(3-羟丙基)氨基磺酰基]苯基}-3-乙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例37化合物)
1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[1-(2-羟乙基)-1-(3-羟丙基)]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-[吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例38化合物)
1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[1-(2-羟乙氧基乙基)-1-(3-羟丙基)]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例39化合物)
1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[1-乙基-1-(2-吗啉-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-乙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例41化合物)
1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[双(2-羟丙基)氨基磺酰基]苯基}-3-乙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例42化合物)
1-甲基-5-{2-乙氧基-5-[[1-乙基-1-(2-吗啉-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-乙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例43化合物)
1-甲基-5-{2-乙氧基-5-[双(3-羟丙基)氨基磺酰基]苯基}-3-乙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例44化合物)
1-甲基-5-{2-乙氧基-5-[双(2-羟丙基)氨基磺酰基]苯基}-3-乙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例45化合物)
1-甲基-5-{2-乙氧基-5-[[1-(2-羟乙基)-1-(3-羟丙基)]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例46化合物)
1-甲基-5-{2-乙氧基-5-[[1-(2-羟乙氧基乙基)-1-(3-羟丙基)]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例47化合物)
1-甲基-5-{2-乙氧基-5-[[1-乙基-1-(2-羟乙基)]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例51化合物)
1-甲基-5-{2-乙氧基-5-[[1-乙基-1-(2-羟乙基)]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例52化合物)
1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[1-甲基-1-(2-吗啉-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-乙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例53化合物)
1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[1-乙基-1-(2-吗啉-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-乙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例54化合物)
1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[1-(4-氟苄基)-1-(2-吗啉-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例56化合物)
1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[1-(2-吡啶甲基)-1-(2-吗啉-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例60化合物)
1-甲基-5-{2-乙氧基-5-[[1-(3-吡啶甲基)-1-(2-吗啉-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例61化合物)
1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[1-(3-吡啶甲基)-1-(2-吗啉-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例62化合物)
1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[1-(4-吡啶甲基)-1-(2-吗啉-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例63化合物)
1-甲基-5-{2-乙氧基-5-[[1-(4-吡啶甲基)-1-(2-吗啉-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例64化合物)
1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[1-苄基-1-(3-羟丙基)]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例65化合物)
1-甲基-5-{2-乙氧基-5-[[1-苄基-1-(3-羟丙基)]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例66化合物)
1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[1-苄基-1-(2-羟乙基)]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例68化合物)
1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[1-乙基-1-(3-羟丙基)]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例70化合物)
1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[1-(2-呋喃甲基)-1-(2-吗啉-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例72化合物)
1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[1-甲基-1-(2-哌啶-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例78化合物)
1-甲基-5-{2-乙氧基-5-[[1-甲基-1-(2-哌啶-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例79化合物)
1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[1-甲基-1-(2-吡咯烷-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例80化合物)
1-甲基-5-{2-乙氧基-5-[[1-甲基-1-(2-吡咯烷-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例81化合物)
1-甲基-5-{2-乙氧基-5-[[1-苄基-1-(2-哌啶-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例82化合物)
1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[1-甲基-1-(2-哌啶-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例83化合物)
1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[1-苄基-1-(2-吡咯烷-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例84化合物)
1-甲基-5-{2-乙氧基-5-[[1-苄基-1-(2-吡咯烷-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例85化合物)
1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[1-(2-吡啶甲基)-1-(2-哌啶-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例87化合物)
1-甲基-5-{2-乙氧基-5-[[1-(2-吡啶甲基)-1-(2-哌啶-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例88化合物)
1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[1-(3-吡啶甲基)-1-(2-吡咯烷-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例89化合物)
1-甲基-5-{2-乙氧基-5-[[1-(3-吡啶甲基)-1-(2-吡咯烷-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例90化合物)
1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[1-(2-乙酰氧基乙基)-1-(2-羟乙基)]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例91化合物)
1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[1-(3-乙酰氧基丙基)-1-(3-羟丙基)]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例92化合物)
1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[双(3-乙酰氧基丙基)氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例93化合物)
1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[1-乙基-1-(2-乙酰氧基乙基)]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例94化合物)
1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[1-(2-羟乙基)-1-(2-吗啉-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例95化合物)
1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[1-(2-乙酰氧基乙基)-1-(2-吗啉-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例96化合物)
1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[1-乙基-1-(3-乙酰氧基丙基)]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例97化合物)
1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[1-(2-甲氧基乙基)-1-(2-吗啉-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例98化合物)
1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[1-(2-甲氧基乙基)-1-(3-羟丙基)]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例99化合物)
1-甲基-5-{2-乙氧基-5-[[1-(2-甲氧基乙基)-1-(2-吗啉-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例100化合物)
1-甲基-5-{2-乙氧基-5-[[1-(2-甲氧基乙基)-1-(2-羟乙基)]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例101化合物)
1-甲基-5-{2-乙氧基-5-[[1-(2-甲氧基乙基)-1-(3-羟丙基)]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例102化合物)
1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[双(3-甲氧基丙基)氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例103化合物)
1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[1-(2-羟乙氧基乙基)-1-(2-吗啉-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例104化合物)
1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[1-(2-甲氧乙氧基乙基)-1-(2-吗啉-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例105化合物)
1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[1-(2-甲氧基乙基)-1-(2-羟乙基)]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例106化合物)
1-甲基-5-{2-乙氧基-5-[[1-甲基-1-(2-乙酰氧基乙基)]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例107化合物)
1-甲基-5-{2-乙氧基-5-[双(3-乙酰氧基丙基)氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例108化合物)
1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[1-(3-甲氧基丙基)-1-(2-羟乙基)]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例109化合物)
1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[1-甲基-1-(2-二甲基氨基乙基)]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例110化合物)
1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[1-(2-乙氧基乙基)-1-(2-吗啉-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例111化合物)
1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[1-(2-乙氧基乙基)-1-(2-吗啉-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例112化合物)
1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[1-苄基-1-(2-吗啉-1-基)丙基]氨基磺酰基]苯基}-3-乙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例113化合物)
1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[1-(3-甲氧基丙基)-1-(2-乙酰氧基乙基)]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例114化合物)
1-甲基-5-{2-乙氧基-5-[[1-(3-乙酰氧基丙基)-1-(3-羟丙基)]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例115化合物)
1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[1-(3-甲氧基丙基)-1-(2-羟乙基)]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例116化合物)
1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[1-苄基-1-(2-吗啉-1-基)丁基]氨基磺酰基]苯基}-3-乙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例117化合物)
1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[1-(3-甲氧基丙基)-1-(3-乙酰氧基丙基)]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例118化合物)
本发明还提供了所述式(1A)和(1B)化合物的制备方法。
根据结构特征可以分为两类不同的制备方法：
第一类部分式(1A)(R4、R5不为H)和(1B)化合物可分别由式(2A)和(2B)化合物制备。反应方程式：
Figure C20068005079600191
Figure C20068005079600201
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、r1、r2、r3、r4、m、n、p、q和t如上述定义，但R4、R5不为H。
该步骤通过应用已知的嘧啶酮环合方法实现。通常在碱的存在下，在适当的溶剂中进行反应，温度通常30-200℃。优选的碱包括碱金属烷氧化物(优选叔丁醇钾、乙醇钠)、碱金属或碱土金属氢化物、胺(优选三乙胺)、胺的金属盐、氢氧化物(优选氢氧化钠)、碳酸盐和碳酸氢盐。优选的溶剂包括醇(例如叔丁醇、乙醇、甲醇、异丙醇、乙二醇、乙二醇单甲醚)、芳烃(例如苯、甲苯、氯苯)、吡啶、卤代烃、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮等。
第二类部分式(1A)末端含有羟基的化合物可由它们相应的酯类衍生物的水解反应制备。即当R4和R5至少一个为H时(例如1A-1)，经水解反应制备羟基衍生物(例如1A-2)。反应方程式：
Figure C20068005079600202
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、r1、r2、r3、r4、m、n、p和q如上述定义。
式(2A)和(2B)化合物通常可分别由式(3A)和(3B)化合物与式(4)化合物的反应来制备。反应方程式：
Figure C20068005079600211
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、r1、r2、r3、r4、m、n、p、q和t如上述定义，但R4、R5不为H。
第一种，先用亚硫酰氯、草酰氯、氯甲酸乙酯等将式(3A)或(3B)化合物的羧基转化为酰氯或混合酸酐，再与式(4)化合物反应得到相应的酰胺(2A)或(2B)。酰化反应通常在去酸剂存在下，在常用溶剂中进行。优选的去酸剂包括有机碱(优选三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶)和无机碱(优选氢氧化物、碳酸盐)。优选的溶剂包括烷烃类(优选石油醚、正己烷、环己烷)、卤代烃(优选二氯甲烷或氯仿)、醚(优选四氢呋喃、二氧六环、乙醚)、芳香类溶剂(优选甲苯)、以及醇类(优选叔丁醇、异丙醇)。
操作方法二，采用羧酸和胺直接缩合得到酰胺(2A)或(2B)。反应通常在活化剂或脱水剂存在下，在无水惰性溶剂中进行。优选的活化剂或脱水剂包括DCC、EDCI、EEDQ、CDI、HOBt等。优选的溶剂包括卤代烃(优选二氯甲烷或氯仿)、醚(优选四氢呋喃、二氧六环、乙醚)、芳烃(优选苯、甲苯)、醇(优选叔丁醇、异丙醇)、极性非质子溶剂(二甲亚砜、N，N二甲基甲酰胺)，或这些溶剂的混合物。
式(3A)、(3B)和式(4)化合物可按文献方法制备或商购。
同时，本发明也提供了含有所述式(1A)和/或(1B)化合物的可药用的组合物。
该组合物由一种或多种式(1A)和/或(1B)化合物(或其可药用盐，或它们的可药用溶剂化物)与至少一种可药用辅料组成。药用辅料的选择因施用途径和作用特点而异，通常是填充剂、稀释剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、乳化剂、助悬剂等。
本发明的组合物可以口服、注射(静脉、肌肉、皮下和冠状动脉内)、舌下、经颊、经直肠、经尿道、经阴道、经鼻、吸入或局部途径施用。优选的途径是口服。
式(1A)和/或(1B)化合物在上述组合物中的所占的比例为总重量的0.1％～99.9％，优选1％～99％。
本发明还提供了式(1A)和/或(1B)化合物的可药用的组合物的制备方法。通常将式(1A)和/或(1B)化合物与可药用辅料相混合，经常规的制备方法制成适于一定途径施用的形式(剂型)。剂型包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、软膏、膜剂、霜剂、气雾剂、注射剂、栓剂等。优选片剂和胶囊剂。
片剂和胶囊剂的组方可含有一种或多种式(1A)和/或(1B)化合物，以及一种或多种常用辅料，例如淀粉、蔗糖、乳糖、葡萄糖、微晶纤维素、甘露糖等填充剂；羧甲基纤维素、明胶、海藻酸盐和聚乙烯吡咯烷酮等粘合剂；甘油等润湿剂；琼脂、乙基纤维素、羧甲基淀粉钠、碳酸钙等崩解剂；硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇等润滑剂。
本发明化合物的使用剂量一般为每天1～500mg，优选10～100mg，分单次或多次使用。但在必要时，可适当偏离上述剂量。专业人员可根据具体情况和专业知识，确定最佳剂量。这些情况包括疾病的严重程度、患者的个体差异、制剂的特性和给药途径等。
此外，本发明还提供了式(1A)和/或(1B)化合物或其可药用盐，或它们的可药用溶剂化物，或其可药用的组合物作为人用药物的用途。
本发明还提供了式(1A)和/或(1B)化合物或其可药用盐，或它们的可药用溶剂化物，在制备治疗或预防需要使用PDE5抑制剂的疾病的人用药物中的用途。
本发明也提供了式式(1A)和/或(1B)化合物或可其可药用盐，或它们的可药用溶剂化物，或其可药用的组合物，在制备用来治疗或预防男性勃起功能障碍、良性前列腺增生、女性性功能障碍、早产、痛经、膀胱出口梗阻、失禁、不稳定的和变异的Prinzmetal心绞痛、高血压、肺动脉高压、充血性心衰、肾衰竭、动脉粥样硬化、中风、周围血管疾病、雷诺氏症、炎症性疾病、支气管炎、慢性哮喘、过敏性哮喘、过敏性鼻炎、青光跟、以及特征为肠蠕动障碍的疾病(例如应激性肠综合症)的人用药物中的用途。
具体实施方式
实施例
下列实施例进一步解释了本发明的化合物及其中间体的合成方法，但并不限制本发明的范围。1H NMR在Mercury-400或Mercury-300核磁共振波谱仪(Varian公司)上完成。常规缩写如下：s，单峰；d，双峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br，宽峰。
实施例1  1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[双(2-乙酰氧基乙基)氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
步骤1：制备4-{2-丙氧基-5-[双(2-乙酰氧基乙基)氨基磺酰基]苯甲酰氨基}-1-甲基-3-丙基吡唑-5-甲酰胺
将2-丙氧基-5-[双(2-乙酰氧基乙基)氨基磺酰基]苯甲酸(0.43g，1mmol)溶于20ml二氯甲烷，加羰酰二咪唑(CDI，3mmol)，于室温下搅拌0.5h，再向该混合液中加入4-氨基-1-甲基-3-丙基吡唑-5-甲酰胺(0.18g，1mmol)，继续搅拌1-6h，用TLC检测反应终点。反应毕，混合液以氯化铵溶液和饱和食盐水洗，二氯甲烷相用无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩至干，残留固体用乙醇重结晶得产物白色粉末0.51g，产率86％。
步骤2：制备1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[双(2-乙酰氧基乙基)氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
Figure C20068005079600232
将叔丁醇钾(0.06g，0.55mmol)和步骤1产物(0.3g，0.5mmol)先后加入叔丁醇(15ml)中，于搅拌下加热该混悬液至回流，约30min后变澄清，继续回流10h。停止加热，冷至室温后加入水(20ml)，以4％稀醋酸调至中性，然后冷却至5-10℃。有白色固体析出，过滤，冷水(3×10ml)洗，烘干，用甲醇/乙酸乙酯重结晶得产物0.22g，产率76％。1HNMR(CDCl3)δ：10.83(1H，s)，8.87(1H，d)，7.90(1H，dd)，7.14(1H，d)，4.27(3H，s)，4.25(6H，m)，3.49(4H，t)，2.93(2H，t)，2.04(2H，m)，2.03(6H，s)，1.86(2H，m)，1.17(3H，t)，1.02(3H，t).
实施例2  1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[双(2-羟乙基)氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
Figure C20068005079600241
取实施例1化合物(0.12g，0.2mmol)，加乙醇(5ml)、水(10ml)、碳酸钾(0.1g，0.7mmol)，将该混合液加热回流，用TLC检测反应终点。反应结束后，以稀盐酸调至中性，有白色固体析出，过滤、水洗、烘干得粗品。以二氯甲烷/正己烷重结晶得产物0.06g，产率61％。1HNMR(CDCl3)δ：10.82(1H，s)，8.84(1H，d)，7.91(1H，dd)，7.14(1H，d)，4.26(3H，s)，4.25(2H，t)，3.88(4H，t)，3.49(2H，s)，3.38(4H，t)，2.92(2H，t)，2.02(2H，m)，1.84(2H，m)，1.17(3H，t)，1.02(3H，t).
实施例3～120
按照实施例1或2的相同方法，采用不同取代基的起始原料，制备实施例3～120的化合物(如无特别标明，NMR数据所用溶剂均为CDCl3)。
Figure C20068005079600242
Figure C20068005079600251
Figure C20068005079600261
Figure C20068005079600271
Figure C20068005079600281
Figure C20068005079600291
Figure C20068005079600301
Figure C20068005079600311
Figure C20068005079600321
Figure C20068005079600331
Figure C20068005079600341
Figure C20068005079600351
Figure C20068005079600361
Figure C20068005079600371
Figure C20068005079600381
Figure C20068005079600391
Figure C20068005079600411
Figure C20068005079600421
Figure C20068005079600431
Figure C20068005079600441
Figure C20068005079600451
Figure C20068005079600461
Figure C20068005079600491
实施例121胶囊剂
处方
含吡啶并嘧啶酮衍生物的活性化合物        20.0g
淀粉                                    80.0g
乳糖                                    60.0g
微晶纤维素                              35g
10％聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液              适量
硬脂酸镁                                0.5g
                                               
共制1000粒
将含吡啶并嘧啶酮衍生物的活性化合物及各种辅料过80目筛，按处方量称取，以10％聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液为粘合剂，用16目筛制成适宜的颗粒，65℃干燥，14目筛整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，测颗粒含量，计算装量，装入胶囊，即得。
实施例122片剂(湿制粒法)
处方
含吡啶并嘧啶酮衍生物的活性化合物        20.0g
乳糖                                    120.0g
微晶纤维素                              40.0g
8％淀粉浆                               适量
羧甲基淀粉钠                            10.0g
硬脂酸镁                                1.0g
                                                
共制    1000片
将含吡啶并嘧啶酮衍生物的活性化合物、微晶纤维素、乳糖、羧甲基淀粉钠过80目筛，混匀，用8％淀粉浆制软材，16目制粒，干燥、整粒后，加入硬脂酸镁混合均匀，测定颗粒含量，计算片重，压片，即得。
实施例123片剂(粉末压片法)
处方
含吡啶并嘧啶酮衍生物的活性化合物        20.0g
微晶纤维素                              30.0g
无水乳糖                                45.0g
聚乙烯吡咯烷酮                          3.0g
微粉硅胶                                0.2g
硬脂酸镁                                0.5g
                                              
共制            1000片
将含吡啶并嘧啶酮衍生物的活性化合物与微晶纤维素、无水乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、微粉硅胶于混合机中混匀，然后加入硬脂酸镁混匀，压片即得。
试验1药效试验
参照文献方法(International Journal of Impotence Research 2002，14，251和TheJournal of Urology 1992，147，1124)，把SD雄性大鼠禁食12小时后，随机分组，每组4只，用戊巴比妥钠(50mg/kg)腹腔注射麻醉，分离，暴露大鼠阴茎海绵体，用穿刺针穿入右侧阴茎海绵体后与电生理仪连接监测海绵体内压(ICP)，游离右侧颈总动脉，留置软管并与电生理仪连接，持续监测动脉血压(MBp)。下腹正中切口，暴露大鼠前列腺后外侧叶，在其表面寻找海绵体神经，用电极钩住神经，刺激参数为3v、2Hz、5ms，刺激时间为60s，灌胃给药，剂量5mg/kg，连续观察用药前后ICP和MBp变化，通过ICP与MBp的比值综合评价药物对神经刺激诱发勃起的作用，把参数(ICP/BP)作为指标判断化合物对于大鼠阴茎海绵体的作用强弱。按上述方法我们测试了西地那非和部分实施例化合物对大鼠阴茎海绵体的作用。采用邓肯氏多重比较法对测试结果进行统计分析，测算空白组和测试化合物各组间差异的统计学意义，统计结果如下：
  化合物   ICP/BP
  空白   27.5±2.3
  西地那非   80.1±5.1***
  33   72.3±28.6***
  54   86.3±6.4***
  62   69.8±12.2***
  75   74.2±7.8***
  78   71.6±8.3***
  89   70.9±9.8***
  91   55.8±16.8*
  92   86.4±4.8***
  93   77.2±24.8***
  95   57.2±10.1*
  96   81.0±9.5***
  97   72.0±13.5***
  99   56.2±9.3***
  111   89.1±6.9***
  118   77.9±2.3***
注：与空白组相比，*P＜0.05，***P＜0.001
由实验数据可知，测试化合物和西地那非具有相同的药理作用，用药后可以显著提高大鼠阴茎海绵体的ICP，增加ICP/BP，增强阴茎勃起功能，因此，可以作为口服药物治疗勃起功能障碍。
试验2酶抑制活性试验
酶抑制活性测试所用的酶是采用类似于文献报道的方法(Thrombosis Res.1991，62，31和J.Biol.Chem.1997，272，2714)，把不同组织经适当处理，用FPLC分离出试验所需的酶。确切的说，从人的血小板中获得PDE5和PDE3，从牛的视网膜中分离出PDE6。酶一经分离立即进行酶的抑制活性试验，酶的抑制试验是采用TRKQ7100和TRKQ7090试剂盒，直接检测AMP/GMP的闪烁接近测定，大致是这样进行的，在不同抑制剂浓度和少量底物存在下，加入10μl的缓冲液(50mM Tris/HCl PH 7.5，8.3mM MgCl2，1.7mM EGTA)，水至最终体积为100μl，用固定量的酶引发反应，30℃保温30分钟，然后用50μl含有硫酸锌的硅酸钇珠终止反应，摇动20分钟后，暗处沉降30分钟，在BECKMAN LS6500MULTI-PURPOSESCINTILLATION COUNTER上计数，然后根据计数值算出本发明化合物对酶的半数抑制率(IC50)。
PDE5抑制活性实验
按照上述方法，测定了本发明的部分式(1A)和(1B)化合物对人血小板PDE5的抑制活性，测定结果如下表所示：
  测试化合物   PDE5 IC<sub>50</sub>(nM)   测试化合物   PDE5 IC<sub>50</sub>(nM)
  西地那非   15.7   25   0.335
  1   0.080   26   24.9
  2   0.133   27   0.456
  3   0.056   28   0.681
  4   3.37   29   0.310
  5   1.08   37   4.90
  6   0.74   41   10.47
7 0.50 54 9.81
  8   2.14   78   8.72
  9   16.9   84   11.72
  10   22.2   87   8.77
  11   38.1   89   7.85
  12   6.98   92   3.85
  13   7.37   93   3.80
  14   0.862   94   5.41
  15   10.6   96   4.24
  16   13.4   97   13.08
  17   8.55   99   4.03
  18   6.32   103   5.61
  19   4.29   104   13.08
  20   0.505   108   17.44
  21   0.928   111   6.83
  22   0.294   112   12.08
23 0.072 116 11.21
  24   0.087   118   5.41
由上表化合物对PDE5的抑制活性(IC50)可知，本发明中的大多数化合物具有比西地那非更强PDE5抑制活性，因此，口服给药所需剂量比西地那非更少，引起副反应的几率也相对较小。
PDE6抑制活性实验
考虑到本发明化合物可能对分布于视网膜的PDE6抑制作用，进而引起视觉障碍作用，我们按上述方法，测定了本发明的部分式(1A)和(1B)部分化合物对牛视网膜PDE6的抑制活性，测定结果如下表所示：
  测试化合物  PDE6 IC<sub>50</sub>(nM)   PDE5 IC<sub>50</sub>(nM)   PDE6 IC<sub>50</sub>/PDE5 IC<sub>50</sub>
西地那非 195.6 15.7 12.4
  1   16.8   0.080   210
  2   56.5   0.133   425
  3   32.9   0.056   588
  4   276.4   3.37   82.1
  5   130.9   1.08   131
  24   5.71   0.087   65.6
  25   93.6   0.335   279
  54   234.7   9.81   23.9
  89   215.2   7.85   27.4
  92   254.3   3.85   66.0
  96   244.5   4.24   57.7
  118   203.2   5.41   37.6
本发明采用IC50PDE6/IC50PDE5的比值来判断本专利化合物对于PDE6和PDE5的选择性，计算结果表明大部分实施例化合物具有比西地那非更强的选择性，因此，相对西地那非本发明化合物引起视觉障碍的可能性更小。
PDE3抑制活性试验
PDE3是一种主要分布于心脏的PDE同工酶，因此抑制PDE3有可能产生一些心脑血管方面的副作用，据此，本发明对部分实施例化合物的PDE3的抑制作用进行了测试。测定结果如下表所示：
  测试化合物   PDE3 IC<sub>50</sub>(μM)   测试化合物   PDE3 IC<sub>50</sub>(μM)
  西地那非   7.31   93   6.0
  33   30.38   96   12.41
  54   16.27   97   5.12
  62   2.86   111   8.73
  92   10.52   118   20.54
由上表结果可知，本发明化合物对于PDE3的50％抑制浓度远远大于PDE5的50％抑制浓度，因此，基本不会发生心脑血管方面的副作用。
试验3急性毒性试验
在该试验中，使用18-22克昆明种雄性小白鼠，随机分组，每组10-11只。将西地那非，实施例化合物23、33、35、37、41、54、62、63、89、92、93、95、96、97、99、103、104、110、111、112、118悬浮于0.5％羧甲基纤维素钠溶液中，按3g/kg的剂量灌胃给药，给药前禁食12小时，观察给药后动物的中毒或者临床死亡信号。试验结果如下表所示：
  测试化合物   动物数(只)   死亡动物(只)   死亡率(％)
西地那非 10 6 60
  23   10   0   0
  33   10   0   0
  35   10   0   0
  37   10   3   30
  41   10   0   0
  54   10   0   0
  62   10   6   60
  63   11   1   9
  89   11   5   45
92 10 0 0
  93   10   0   0
  95   10   1   10
  96   10   0   0
  97   11   5   45
  99   10   1   10
  103   10   0   0
  111   10   0   0
  112   10   2   20
  118   10   0   0
试验过程中，并未发现给药后小鼠有明显的临床中毒症状，体重变化及死亡现象，对死亡动物尸检也未发现有内脏出血等异常现象。试验结果表明本发明中描述的大部分化合物对小白鼠的毒性明显小于西地那非。

Claims (11)

1.结构式如下式(1B)的吡唑并嘧啶酮衍生物或它们的可药用盐，
Figure C2006800507960002C1
其中：
R1为C1-C6烷基；
R2为C2-C6烷基；
R3为C1-C6烷基；
t＝2-3；
R6为C1-C6烷基，或被羟基、C1-C3烷氧基、乙酰氧基、苯基或吡啶基取代的C1-C3烷基；
R7、R8各自独立为C1-C6烷基，被羟基或乙酰氧基取代的C1-C3烷基，或者，它们与它们相连的氮原子共同构成吗啉、哌啶或吡咯烷杂环。
2.根据权利要求1所述的吡唑并嘧啶酮衍生物或它们的可药用盐，其特征在于：
R1为C1-C4烷基；
R2为C2-C4烷基；
R3为C1-C3烷基；
t＝2-3；
R6为C1-C3烷基，或被羟基、C1-C3烷氧基、乙酰氧基、苯基或吡啶基取代的C1-C3烷基；
R7、R8与它们相连的氮原子共同构成吗啉，哌啶，或者吡咯烷杂环。
3.根据权利要求2所述的吡唑并嘧啶酮衍生物或它们的可药用盐，其特征在于：
R1为甲基或乙基；
R2为乙基或正丙基；
R3为乙基或正丙基；
t＝2-3；
R6为甲基，乙基，苄基，吡啶甲基或者被羟基、C1-C3烷氧基、乙酰氧基取代的C1-C3烷基；
R7、R8与它们相连的氮原子共同构成吗啉，哌啶，或者吡咯烷杂环。
4.根据权利要求3所述的吡唑并嘧啶酮衍生物或它们的可药用盐，其特征在于：
R1为甲基；
R2为正丙基；
R3为正丙基；
t＝2；
R6为甲基，乙基，苄基，或者吡啶甲基；
R7、R8与它们相连的氮原子共同构成吗啉，哌啶，或者吡咯烷杂环。
5.根据权利要求1所述的吡唑并嘧啶酮衍生物或它们的可药用盐，其选自如下化合物之中：
1-甲基-5-{2-乙氧基-5-[1-(2-二乙基氨基乙基)-1-(2-羟乙基)-氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[1-(2-二乙基氨基乙基)-1-(2-羟乙基)-氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
1-乙基-5-{2-乙氧基-5-{[1-乙基-1-[2-(1-乙基-1-(2-乙酰氧基乙基))氨基]乙基]氨基磺酰基}苯基}-3-乙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
1-甲基-5-{2-乙氧基-5-{[1-甲基-1-[2-(1-甲基-1-(2-羟乙基))氨基]乙基]氨基磺酰基}苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
1-甲基-5-{2-丙氧基-5-{[1-甲基-1-[2-(1-甲基-1-(2-羟乙基))氨基]乙基]氨基磺酰基}苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[1-苄基-1-(2-吗啉-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
1-甲基-5-{2-乙氧基-5-[[1-苄基-1-(2-吗啉-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
1-甲基-5-{2-甲氧基-5-[[1-苄基-1-(2-吗啉-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
1-甲基-5-{2-乙氧基-5-[[1-苄基-1-(2-吗啉-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-乙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
1-甲基-5-{2-乙氧基-5-[[1-(2-羟乙基)-1-(2-哌啶-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[1-甲基-1-(2-吗啉-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-乙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
1-甲基-5-{2-乙氧基-5-[[1-甲基-1-(2-吗啉-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-乙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[1-乙基-1-(2-吗啉-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-乙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
1-甲基-5-{2-乙氧基-5-[[1-乙基-1-(2-吗啉-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-乙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[1-甲基-1-(2-吗啉-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-乙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[1-乙基-1-(2-吗啉-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-乙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[1-(2-吡啶甲基)-1-(2-吗啉-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
1-甲基-5-{2-乙氧基-5-[[1-(3-吡啶甲基)-1-(2-吗啉-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[1-(3-吡啶甲基)-1-(2-吗啉-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[1-(4-吡啶甲基)-1-(2-吗啉-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
1-甲基-5-{2-乙氧基-5-[[1-(4-吡啶甲基)-1-(2-吗啉-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[1-甲基-1-(2-哌啶-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
1-甲基-5-{2-乙氧基-5-[[1-甲基-1-(2-哌啶-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[1-甲基-1-(2-吡咯烷-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
1-甲基-5-{2-乙氧基-5-[[1-甲基-1-(2-吡咯烷-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
1-甲基-5-{2-乙氧基-5-[[1-苄基-1-(2-哌啶-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[1-甲基-1-(2-哌啶-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[1-苄基-1-(2-吡咯烷-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
1-甲基-5-{2-乙氧基-5-[[1-苄基-1-(2-吡咯烷-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[1-(2-吡啶甲基)-1-(2-哌啶-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
1-甲基-5-{2-乙氧基-5-[[1-(2-吡啶甲基)-1-(2-哌啶-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[1-(3-吡啶甲基)-1-(2-吡咯烷-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
1-甲基-5-{2-乙氧基-5-[[1-(3-吡啶甲基)-1-(2-吡咯烷-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[1-(2-羟乙基)-1-(2-吗啉-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[1-(2-乙酰氧基乙基)-1-(2-吗啉-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[1-(2-甲氧基乙基)-1-(2-吗啉-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
1-甲基-5-{2-乙氧基-5-[[1-(2-甲氧基乙基)-1-(2-吗啉-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[1-甲基-1-(2-二甲基氨基乙基)]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[1-(2-乙氧基乙基)-1-(2-吗啉-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[1-(2-乙氧基乙基)-1-(2-吗啉-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[1-苄基-1-(2-吗啉-1-基)丙基]氨基磺酰基]苯基}-3-乙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[1-苄基-1-(2-吗啉-1-基)丁基]氨基磺酰基]苯基}-3-乙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮。
6.根据权利要求5所述的吡唑并嘧啶酮衍生物或它们的可药用盐，其选自如下化合物之中：
1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[1-苄基-1-(2-吗啉-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
1-甲基-5-{2-乙氧基-5-[[1-苄基-1-(2-吗啉-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
1-甲基-5-{2-乙氧基-5-[[1-苄基-1-(2-吗啉-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-乙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
1-甲基-5-{2-乙氧基-5-[[1-(2-羟乙基)-1-(2-哌啶-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[1-甲基-1-(2-吗啉-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-乙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
1-甲基-5-{2-乙氧基-5-[[1-甲基-1-(2-吗啉-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-乙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[1-乙基-1-(2-吗啉-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-乙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
1-甲基-5-{2-乙氧基-5-[[1-乙基-1-(2-吗啉-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-乙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[1-甲基-1-(2-吗啉-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-乙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[1-乙基-1-(2-吗啉-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-乙基-1，6二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[1-(2-吡啶甲基)-1-(2-吗啉-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
1-甲基-5-{2-乙氧基-5-[[1-(3-吡啶甲基)-1-(2-吗啉-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[1-(3-吡啶甲基)-1-(2-吗啉-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[1-(4-吡啶甲基)-1-(2-吗啉-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
1-甲基-5-{2-乙氧基-5-[[1-(4-吡啶甲基)-1-(2-吗啉-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[1-甲基-1-(2-哌啶-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
1-甲基-5-{2-乙氧基-5-[[1-甲基-1-(2-哌啶-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[1-甲基-1-(2-吡咯烷-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
1-甲基-5-{2-乙氧基-5-[[1-甲基-1-(2-吡咯烷-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
1-甲基-5-{2-乙氧基-5-[[1-苄基-1-(2-哌啶-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[1-甲基-1-(2-哌啶-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
1-甲基-5-{2-乙氧基-5-[[1-苄基-1-(2-吡咯烷-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[1-(2-吡啶甲基)-1-(2-哌啶-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
1-甲基-5-{2-乙氧基-5-[[1-(2-吡啶甲基)-1-(2-哌啶-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[1-(3-吡啶甲基)-1-(2-吡咯烷-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
1-甲基-5-{2-乙氧基-5-[[1-(3-吡啶甲基)-1-(2-吡咯烷-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[1-(2-羟乙基)-1-(2-吗啉-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[1-(2-乙酰氧基乙基)-1-(2-吗啉-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[1-(2-甲氧基乙基)-1-(2-吗啉-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[1-(2-乙氧基乙基)-1-(2-吗啉-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮。
7.根据权利要求6所述的吡唑并嘧啶酮衍生物或它们的可药用盐，其选自如下化合物之中：
1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[1-甲基-1-(2-吡咯烷-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[1-(3-吡啶甲基)-1-(2-吡咯烷-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮。
8.一种选择性抑制V型磷酸二酯酶的可药用组合物，由权利要求1-7中任一项的式(1B)化合物或它们的可药用盐以及一种或多种可药用辅料制备而成。
9.如权利要求1所述的式(1B)的吡唑并嘧啶酮衍生物或它们的可药用盐的制备方法，该方法步骤如下：
步骤一
Figure C2006800507960008C1
其中，R1、R2、R3、R6、R7、R8和t如权利要求1中的定义；
采用羧酸和胺直接缩合得到酰胺(2B)；该反应在活化剂或脱水剂存在下，在无水惰性溶剂中进行；所说的活化剂或脱水剂选自DCC、EDCI、EEDQ、CDI和HOBt中；所说的溶剂选自卤代烃、醚、芳烃、醇、极性非质子溶剂和这些溶剂的混合物中，其中，所述卤代烃为二氯甲烷或氯仿，所述醚为四氢呋喃、二氧六环或乙醚，所述芳烃为苯或甲苯，所述醇为叔丁醇或异丙醇，所述极性非质子溶剂为二甲亚砜或N，N-二甲基甲酰胺；
步骤二
Figure C2006800507960008C2
其中，R1、R2、R3、R6、R7、R8和t如权利要求1中的定义；
该步骤在碱的存在下，在溶剂中进行反应，温度为30-200℃；所说的碱选自碱金属烷氧化物、碱金属或碱土金属氢化物、胺、胺的金属盐、氢氧化物、碳酸盐和碳酸氢盐中，其中，所述碱金属烷氧化物为叔丁醇钾或乙醇钠，所述胺为三乙胺，所述氢氧化物为氢氧化钠；所说的溶剂选自醇、芳烃、吡啶、卤代烃、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷-2-酮中，其中，所述醇为叔丁醇、乙醇、甲醇、异丙醇、乙二醇或乙二醇单甲醚，所述芳烃为苯、甲苯或氯苯。
10.如权利要求1-7中任一项所述的吡唑并嘧啶酮衍生物或它们的可药用盐的用途，在制备临床上治疗或预防需要使用cGMP PDE5抑制剂的疾病的药物中的用途，所述的疾病包括勃起功能障碍、雌性的性功能障碍、早产、痛经、良性前列腺增生、膀胱出口梗阻、失禁、不稳定的和变异的Prinzmetal心绞痛、高血压、肺动脉高压、充血性心衰、肾衰竭、动脉粥样硬化、中风、周围血管疾病、雷诺氏症、炎症性疾病、支气管炎、慢性哮喘、过敏性哮喘、过敏性鼻炎、青光眼、以及特征为肠蠕动障碍。
11.如权利要求1-7中任一项所述的吡唑并嘧啶酮衍生物或它们的可药用盐的用途，在制备治疗或预防勃起功能障碍或肺动脉高压疾病的药物中的应用。
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