CN102020645B - 吡唑并嘧啶酮衍生物及其可药用盐、其制备方法和应用 - Google Patents
吡唑并嘧啶酮衍生物及其可药用盐、其制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及如式(I)表示的吡唑并嘧啶酮衍生物或其可药用盐及其制备方法和应用，其中R1选自H或烷氧基；R2选自烷基。所述的吡唑并嘧啶酮衍生物或其药用盐具有抑制磷酸二酯酶V的作用，可用于制备治疗男性阳痿、肺动脉高压、下尿路综合症、良性前列腺肿大、慢性心衰、中风、冠脉疾病和神经性垂体功能疾病等的治疗药物。
Description
技术领域
本发明涉及化学技术领域，尤其涉及一类磷酸二酯酶V的抑制剂，具体而言，是涉及一种吡唑并嘧啶酮衍生物及其可药用盐、其制备方法和应用。
技术背景
磷酸二酯酶5(PDE5)主要存在于阴茎海绵体、血管平滑肌、肺部等组织器官及血小板中，能特异性地与环鸟苷酸(cGMP)结合，是阴茎中cGMP代谢失活主要同工酶。选择性的抑制PDE5使得体内cGMP的浓度得以维持，从而产生系列的生理作用。研究表明，选择性的PDE5抑制剂在治疗男性勃起功能障碍、肺动脉高压、下尿路综合症、良性前列腺肿大、慢性心衰、中风、冠脉疾病和神经性垂体功能疾病等方面具有显著的疗效。
勃起功能障碍(Erectile Dysfunction，英文简称ED)指持续时间不能达到或维持充分的勃起以获得满意的性生活。目前大约有7-8％的成年男性受到不同程度的勃起功能障碍困扰。由于患ED机率随年龄增长而增大，随着人口老龄化时代的到来，ED患者将越来越多。
1998年美国辉瑞公司研发的磷酸二酯酶V(PDE5)抑制剂西地那非(sildenafil，万艾可，Viagra)成功上市，用于治疗男性勃起功能障碍，使得人们开始关注这类新型药物。例如式A中的一类吡唑并嘧啶酮衍生物。中国专利申请CN1168376A、CN1246478A公开了西地那非的制备方法。中国专利申请CN1124926A、CN1393444A、CN1325398A、CN1966506A公开了5-取代苯基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮类磷酸二酯酶V抑制剂在治疗男性勃起功能障碍方面的用途及相应化合物的制备方法。CN1378547A公开了5-(2-取代的-5-杂环基磺酰基吡啶)-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮类磷酸二酯酶V抑制剂在治疗男性勃起功能障碍方面的用途。WO0103644、US6077841公开了5-(3-取代的-5-取代噻吩基)-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮类磷酸二酯酶V抑制剂在治疗男性勃起功能障碍方面的用途。
尽管已上市的几个磷酸二酯酶V抑制剂类治疗男性性功能障碍的药物取得了较显著的临床疗效，但是其临床表现出的头痛、潮红、视觉模糊等副作用仍未得到彻底解决。要减少或者克服这些副作用，开发具有高效、低副作用治疗男性性功能障碍药物就必须寻找具有新结构可作为磷酸二酯酶V抑制剂的化合物。
式A
发明内容
本发明的目的是提供-类对磷酸二酯酶V具有显著的抑制作用的吡唑并嘧啶酮衍生物及其可药用盐、其制备方法和应用。
解决上述技术问题的技术方案为：
本发明提供了如式(I)所示结构式的吡唑并嘧啶酮衍生物或其可药用盐：
其中R1代表H或烷氧基；R2代表烷基。
优选方案为：所述吡唑并嘧啶酮衍生物及其可药用盐选自以下化合物：
5-(2-乙氧基-5-(N-丁氧羰基氨基磺酰基)苯基)-1-甲基-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮；
5-(2-乙氧基-5-(N-异丁氧羰基氨基磺酰基)苯基)-1-甲基-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮；
5-(2-乙氧基-5-(N-丙氧羰基氨基磺酰基)苯基)-1-甲基-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮；
5-(2-乙氧基-5-(N-异丙氧羰基氨基磺酰基)苯基)-1-甲基-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮；
5-(2-丙氧基-5-(N-丁氧羰基氨基磺酰基)苯基)-1-甲基-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮；
5-(2-丙氧基-5-(N-异丁氧羰基氨基磺酰基)苯基)-1-甲基-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮；
5-(2-丙氧基-5-(N-丙氧羰基氨基磺酰基)苯基)-1-甲基-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮；
5-(2-丙氧基-5-(N-异丙氧羰基氨基磺酰基)苯基)-1-甲基-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮；
5-(2-H-5-(N-丁氧羰基氨基磺酰基)苯基)-1-甲基-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮；
5-(2-H-5-(N-异丁氧羰基氨基磺酰基)苯基)-1-甲基-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮；
5-(2-H-5-(N-丙氧羰基氨基磺酰基)苯基)-1-甲基-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮；
5-(2-H-5-(N-异丙氧羰基氨基磺酰基)苯基)-1-甲基-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮；
5-(2-H-5-(N-甲基哌嗪磺酰基)苯基)-1-甲基-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮；
本发明式(I)化合物能够以可药用盐的形式使用，尤其是酸加成盐，采用可药用的游离酸来制备，如氢氯酸、硫酸、柠檬酸、酒石酸等。
本发明的另一目的是提供了所述吡唑并嘧啶酮衍生物或其药用盐用于制备治疗阳痿疾病及肺动脉高血压的药物的用途。该药物的特色是PDE5的活性远远优于PDE11，可有效降低头痛副作用。
一种治疗阳痿疾病的药物组合物，其含有有效量的作为活性成分的上述吡唑并嘧啶酮衍生物或其药用盐和可药用载体。
本发明的另一目的是提供上述吡唑并嘧啶酮衍生物及其可药用盐的制备方法。
所述吡唑并嘧啶酮衍生物可以按照下列合成路线制备：
其中，R1代表H或烷氧基；R2代表烷基。
该合成路线具体包括如下步骤：
(1)以苯甲酸或2-取代苯甲酸为起始原料，用二氯亚砜酰氯化，得到的酰氯化合物和4-氨基-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰氨在4-二甲基氨基吡啶的催化下偶联得到化合物III；
(2)将化合物III在碱的作用下关环得到化合物IV，所用碱是NaOH或KOH或醇钠、醇钾有机碱；
(3)将化合物IV和氯磺酸反应得到磺酰氯产物，其磺酰氯产物再和氨水反应得到化合物V；ClSO3H单独作为溶剂和反应试剂，或与SOCl2、PCl5、POCl3混和作为溶剂和反应试剂使用；
所述磺酰氯产物可在0℃至室温与氨水反应得到化合物V。
(4)化合物V与氯甲酸酯反应，得到所述吡唑并嘧啶酮衍生物VI。
所述化合物V可在4-N，N-二甲基氨基吡啶催化剂作用下与氯甲酸酯进行反应得到化合物VI。
在上述合成路线中，其创新之处在于合成路线的设计，而合成路线中的每一步具体反应的条件，均可采用本技术领域现有技术。
本发明所述的吡唑并嘧啶酮衍生物或其药用盐具有抑制磷酸二酯酶V的作用，可用于制备治疗阳痿疾病的药物。本发明的化合物对阳痿的治疗具有良好的效果，副作用较小，为临床提供治疗阳痿疾病的药物更多的选择。
本发明所提供的制备方法具有简单，易操作等优点。
具体实施方式
下列实施例进一步解释了本发明的化合物及其中间体的合成方法，但并不限制本发明的范围。
一、仪器与药品
核磁共振仪 Mercury-Plus300(美国VARIAN)
质谱仪 LCMS-2010A(日本岛津)
熔点仪 X-4显微数字熔点仪(北京泰克科学仪器有限)，未校正
红外光谱分析仪 330FT-IR(美国Thermo公司)
化学试剂购自广州东征化学品公司，Alfar-Asar公司，Aldrich公司；
柱层析用硅胶购自青岛海洋化工厂。
二、实施例
实施例一：5-苯基-1-甲基-3丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮的合成
将苯甲酸(244mg 2mmol)加入到20mL CH2Cl2中，于冰水浴中加入5mL SOCl2及5滴DMF，加热回流搅拌3小时。反应完毕后减压蒸除SOCl2，于冰水浴中向剩余物加入3mL吡啶，然后滴加4-氨基-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰氨盐酸盐(654mg，3mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液，滴毕，加热搅拌回流2小时。反应完毕，将反应混合物倒入冰水中，用含5％甲醇的CH2Cl2萃取3次。将萃取液合并，用无水硫酸钠干燥。干燥完毕后减压蒸除溶剂，得到固体初产物III(R1＝H)，直接用于下一步的合成中。
将化合物III(R1＝H)的初产品加入到叔丁醇(25mL)中，向其中加入叔丁醇钾(672mg 6mmol)，将反应液加热至回流，搅拌4小时。反应完毕，减压整除大部分叔丁醇，剩余物加入到冰水中，用CH2Cl2萃取三次。合并萃取液，用无水Na2SO4干燥。干燥完毕蒸除有机溶剂，粗产物用快速柱层析分离提纯，得白色固体产品(429mg，两步总收率80％。
1H NMR(CD3SOCD3)δ0.95(t，J＝7.5，3H，CH3)，1.73-1.81(m，2H，CH2)，2.79(t，J＝7.5，CH2)，4.15(s，CH3)，7.40-7.43(m，3H)，8.00-8.06(m，2H)，12.18(s，NH)；13C NMR(CD3SOCD3)δ10.77，14.13，22.42，27.86，38.16，71.14，112.7，120.1，121.6，124.3，130.9，132.2，138.6，146.4，148.2，153.7，156.5；
实施例二：5-(3-氨基磺酰基)苯基)-1-甲基-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮；
在干燥的圆底烧瓶中加入1mL氯化亚砜和3mL氯磺酸，混匀后于冰水浴中加入实施例一化合物400mg。待固体溶解完全后，升温至100℃，搅拌过夜。反应完毕后冷至室温，将反应液滴入碎冰中，用二氯甲烷萃取两次。合并萃取液，减压旋蒸浓缩至5mL。将浓缩液逐滴加入至25mL预先冷至0℃的氨水中。滴加完毕后，升至室温，搅拌过夜。减压旋蒸除去二氯甲烷，过滤，滤饼用去离子水淋洗至中性，真空干燥，得388mg白色固体，产率75％。
Mp：264-265℃；1H NMR(CD3SOCD3)δ0.95(t，J＝7.5，3H，CH3)，1.74-1.81(m，2H，CH2)，2.81(t，J＝6.9，CH2)，4.15(s，CH3)，7.48(s，2H，NH2)，7.67-7.73(m，1H)，7.96(d，J＝7.2，1H)，8.21(d，J＝7.2，1H)，8.51(s，1H)，12.54(br s，1H，NH)；13C NMR(CD3SOCD3)δ13.82，21.59，27.07，37.80，124.2，124.7，127.3，129.1，130.3，133.4，137.4，144.3，144.8，148.8，154.2；Anal.Calcd for C15H17N5O3S C：51.86；H：4.93；N：20.16；Found：C：51.91；H：5.13；N：20.01；
实施例三：5-(3-(N-丁氧羰基氨基磺酰基)苯基)-1-甲基-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮；
将实施例二化合物120mg(0.448mmol)溶于4mL吡啶中，加入110mg(0.90mmol)4-二甲氨基吡啶。将此溶液于冰浴中冷却，搅拌下加入123mg氯甲酸正丁酯(0.90mmol)。加完后升至室温搅拌过夜。反应完毕后将反应液倾入50mL 1N HCl中，用乙酸乙酯萃取(2×50mL)。合并有机层，分别用1N盐酸，饱和食盐水和水洗。无水Na2SO4干燥后，减压蒸去有机溶剂，粗产物用快速柱层析分离提纯，得90mg白色固体产品，产率：45％。
Mp：169-170℃；1H NMR(CDCl3)δ0.87(t，J＝7.2，3H，CH3)，1.03(t，J＝7.2，3H，CH3)，1.27-1.34(m，2H，CH2)，1.51-1.61(m，2H，CH2)，1.82-1.89(m，2H，CH2)，2.92(t，J＝7.2，CH2)，4.09(t，J＝6.6)，4.26(s，3H，CH3)，7.67-7.72(m，1H)，8.25(d，J＝7.8，1H)，8.46(d，J＝7.8，1H)，8.68(s，1H)，11.47(br s，1H，NH)；13C NMR(CDCl3)δ13.64，14.10，18.90，22.40，27.74，30.48，38.38，67.04，124.2，126.2，129.5，130.7，132.7，133.9，138.9，139.4，147.0，147.4，150.7，155.5；Anal.Calcd for C20H25N5O5S C：53.68；H：5.63；N：15.65；Found：C：53.85；H：5.65；N：15.88；
实施例四：5-(3-(N-异丁氧羰基氨基磺酰基)苯基)-1-甲基-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮；
合成方法同实施例三5-(3-(N-丁氧羰基氨基磺酰基)苯基)-1-甲基-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮的合成方法相同。不同之处在于使用了氯甲酸异丁酯代替氯甲酸正丁酯，分离提纯后得到白色固体，产率50％。
Mp：161-162℃；1H NMR(CDCl3)δ0.88(d，J＝6.6，6H，CH3)，1.03(t，J＝7.2，3H，CH3)，1.82-1.91(m，3H)，2.92(d，J＝7.5，2H，CH2)，3.87(d，J＝6.6，2H，CH2)，4.26(s，3H，CH3)，7.67-7.73(m，1H)，8.26(d，J＝8.1，1H)，8.46(d，J＝8.1，1H)，8.67-8.68(m，1H)，9.52(s，1H)，11.43(s，1H，NH)；13C NMR(CDCl3)δ13.96，18.71，22.29，27.61，38.28，73.01，124.3，126.2，129.6，130.8，132.8，134.0，139.0，139.5，147.1，147.5，150.9，155.6；Anal.Calcd for C20H25N5O5S C：53.68；H：5.63；N：15.65；Found：C：53.41；H：5.60；N：15.79；
实施例五：5-(3-(N-丙氧羰基氨基磺酰基)苯基)-1-甲基-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮；
合成方法同实施例三5-(3-(N-丁氧羰基氨基磺酰基)苯基)-1-甲基-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮的合成方法相同。不同之处在于使用了氯甲酸丙酯代替氯甲酸正丁酯，分离提纯后得到白色固体，产率62％。
Mp：167-168℃；1H NMR(CD3SOCD3)δ0.78(t，J＝7.5，3H，CH3)，0.96(t，J＝7.2，3H，CH3)，1.46-1.53(m，2H，CH2)，1.75-1.82(m，2H，CH2)，2.82(t，J＝7.5，2H，CH2)，3.94(t，J＝6.6，2H，CH2)，4.16(s，3H，CH3)，7.74-7.79(m，1H)，8.02(d，J＝7.8，1H)，8.32(d，J＝7.8，1H)，8.54(s，1H)，12.19(br s，1H)，12.74(s，1H，NH)；13C NMR(CD3SOCD3)δ9.85，13.75，21.31，21.50，27.02，37.76，67.28，124.3，126.3，128.9，129.3，132.0，133.6，137.3，139.6，144.8，148.3，150.8，154.2；Anal.Calcd for C19H23N5O5S C：52.64；H：5.35；N：16.16；Found：C：52.54；H：5.38；N：16.34；
实施例六：5-(3-(N-异丙氧羰基氨基磺酰基)苯基)-1-甲基-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮；
合成方法同实施例三5-(3-(N-丁氧羰基氨基磺酰基)苯基)-1-甲基-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮的合成方法相同。不同之处在于使用了氯甲酸异丙酯代替氯甲酸正丁酯，分离提纯后得到白色固体，产率53％。
Mp：256-257C；1H NMR(CD3SOCD3)δ0.96(t，J＝7.2，3H，CH3)，1.11(d，J＝6，6H CH3)，1.72-1.84(m，2H，CH2)，2.82(t，J＝7.5，2H，CH2)，4.16(s，3H，CH3)，4.69-4.78(m，1H，CH)，7.74-7.80(m，1H)，8.02(d，J＝7.8，1H)，8.33(d，J＝8.1，1H)，8.56(s，1H)，11.99(br s，1H)，12.68(s，1H，NH)；13C NMR(CD3SOCD3)δ13.76，21.28，21.52，27.03，37.77，70.00，124.3，126.4，128.9，129.3，132.0，133.5，137.3，139.7，144.8，148.4，150.2，154.2；Anal.Calcd for C19H23N5O5S C：52.64；H：5.35；N：16.16；Found：C：52.75；H：5.53；N：16.37；
实施例七：5-(2-乙氧基苯基)-1-甲基-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮；
将2-乙氧基苯甲酸(322mg 2mmol)加入到20mL CH2Cl2中，于冰水浴中加入5mL SOCl 2及5滴DMF，加热回流搅拌3小时。反应完毕后减压蒸除SOCl2，于冰水浴中向剩余物加入3mL吡啶，然后滴加4-氨基-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰氨盐酸盐(654mg，3mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液，滴毕，加热搅拌回流2小时。反应完毕，将反应混合物倒入冰水中，用含5％甲醇的CH2Cl2萃取3次。将萃取液合并，用无水硫酸钠干燥。干燥完毕后减压蒸除溶剂，得到固体初产物III(R1＝乙氧基)，直接用于下一步的合成中。
将化合物III(R1＝乙氧基)的初产品加入到叔丁醇(25mL)中，向其中加入叔丁醇钾(672mg6mmol)，将反应液加热至回流，搅拌4小时。反应完毕，减压整除大部分叔丁醇，剩余物加入到冰水中，用CH2Cl2萃取三次。合并萃取液，用无水Na2SO4干燥。干燥完毕蒸除有机溶剂，粗产物用快速柱层析分离提纯，得白色固体产品470mg，两步总收率75％。
1H NMR(CDCl3)δ1.04(t，J＝7.5，3H，CH3)，1.60(t，J＝7.2，3H，CH3)，1.84-1.92(m，2H，CH2)，2.93(t，J＝7.5，2H，CH2)，4.24-4.31(m，5H，CH2，CH3)，7.00-7.03(m，1H)，7.09-7.04(m，1H)，7.40-7.45(m，1H)，8.43-8.47(m，1H)，11.10(m，1H)；13C NMR(CDCl3)δ14.13，14.78，22.42，27.87，38.17，65.28，112.8，120.2，121.7，124.3，130.9，132.2，138.6，146.4，148.2，153.7，156.3；Anal.Calcd for C17H20N4O2C：65.37；H：6.45；N：17.94；Found：C：65.25；H：6.30；N：17.85；
实施例八：5-(2-乙氧基-5-(氨基磺酰基)苯基)-1-甲基-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮；
在干燥的圆底烧瓶中加入1mL氯化亚砜和3mL氯磺酸，混匀后于冰水浴中加入实施例七化合物370mg。待固体溶解完全后，升温至室温，搅拌过夜。反应完毕后将反应液滴入碎冰中，用二氯甲烷萃取两次。合并萃取液，减压旋蒸浓缩至5mL。将浓缩液逐滴加入至25mL预先冷至0℃的氨水中。滴加完毕后，升至室温，搅拌过夜。减压旋蒸除去二氯甲烷，过滤，滤饼用去离子水淋洗至中性，真空干燥，得325mg白色固体，产率70％。
Mp：228-229℃；1H NMR(CD3SOCD3)δ0.94(t，J＝7.5，3H，CH3)，1.35(t，J＝6.9，3H，CH3)，1.71-1.78(m，2H，CH2)，2.79(t，J＝7.5，2H，CH2)，4.16-4.22(m，5H，CH2，CH3)，7.28-7.34(m，3H)，7.88-7.91(m，1H)，8.01(d，J＝2.4，1H)，12.13-12.15(m，1H)；13CNMR(CD3SOCD3)δ13.74，14.23，21.62，27.02，37.73，64.53，112.6，122.6，124.1，127.9，129.2，135.7，137.5，144.6，148.2，153.3，158.4；Anal.Calcd for C17H21N5O4S C：52.16；H：5.41；N：17.89；Found：C：52.37；H：5.43；N：17.69；
实施例九：5-(2-乙氧基-5-(N-丁氧羰基氨基磺酰基)苯基)-1-甲基-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮；
将65mg(0.166mmol)实施例八化合物溶于4mL吡啶中，加入44mg(0.36mmol)4-二甲氨基吡啶。将此溶液于冰浴中冷却，搅拌下加入45mg氯甲酸正丁酯(0.33mmol)。加完后升至室温搅拌过夜。反应完毕后将反应液倾入50mL 1N HCl中，用乙酸乙酯萃取(2×50mL)。合并有机层，分别用1N盐酸，饱和食盐水和水洗。无水Na2SO4干燥后，减压蒸去有机溶剂，粗产物用快速柱层析分离(CHCl3∶CH3OH＝100∶1)提纯，得65mg白色固体产品，产率：80％。
Mp：109-110℃；1H NMR(CDCl3)δ0.86(t，J＝7.5，3H，CH3)，1.01(t，J＝7.5，3H，CH3)，1.26-1.33(m，2H，CH2)，1.52-1.65(m，5H)，1.80-1.88(m，2H)，2.91(t，J＝7.5，2H)，4.09(t，J＝6.6，2H)，4.27(s，3H，CH3)，4.34-4.41(m，2H)，7.14(d，J＝9.0，1H)，8.11-8.15(m，1H)，8.33(s，1H)，8.96(d，J＝2.7，1H)，10.81(br s，1H，NH)；13C NMR(CDCl3)δ13.53，13.98，14.49，18.81，22.29，27.60，30.43，38.23，66.19，66.97，112.9，121.3，124.5，131.8，132.8，138.4，146.4，147.0，150.6，153.7，160.1；Anal.Calcdfor C22H29N5O6S C：53.75；H：5.95；N：14.25；Found：C：53.82；H：6.08；N：14.01；
实施例十：5-(2-乙氧基-5-(N-异丁氧羰基氨基磺酰基)苯基)-1-甲基-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮；
合成方法同实施例九5-(2-乙氧基-5-(N-丁氧羰基氨基磺酰基)苯基)-1-甲基-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮的合成方法相同。不同之处在于使用了氯甲酸异丁酯代替氯甲酸正丁酯，分离提纯后得到白色固体，产率67％。
Mp：148-149℃；1H NMR(CDCl3)δ0.87(d，J＝6.9，6H，CH3)，1.01(t，J＝7.5，3H，CH3)，1.63(t，J＝6.9，3H，CH3)，1.81-1.91(m，3H)，2.91(t，J＝7.8，2H)，3.87(d，J＝6.9，2H，CH2)，4.27(s，3H，CH3)，4.34-4.41(m，2H)，7.14(d，J＝9.0，1H)，8.11-8.15(m，1H)，8.28(s，1H)，8.97(d，J＝2.7，1H)，10.81(br s，1H，NH)；13C NMR(CDCl3)δ13.94，14.44，18.74，22.26，27.54，27.58，38.19，66.12，73.01，112.8，121.2，124.4，131.7，131.7，132.7，138.3，146.3，146.9，150.6，153.7，160.0；Anal.Calcd for C22H29N5O6S C：53.75；H：5.95；N：14.25；Found：C：53.52；H：5.81；N：14.01；
实施例十一：5-(2-乙氧基-5-(N-丙氧羰基氨基磺酰基)苯基)-1-甲基-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮；
合成方法同实施例九5-(2-乙氧基-5-(N-丁氧羰基氨基磺酰基)苯基)-1-甲基-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮的合成方法相同。不同之处在于使用了氯甲酸正丙酯代替氯甲酸正丁酯，分离提纯后得到白色固体，产率73％。
Mp：143-144℃；1H NMR(CDCl3)δ0.89(t，J＝7.5，3H，CH3)，1.03(t，J＝7.2，3H，CH3)，1.57-1.69(m，5H)，1.82-1.89(m，2H)，2.93(t，J＝7.5，2H，CH2)，4.05(t，J＝6.6，2H)，4.28(s，3H)，4.35-4.42(m，2H)，7.15(d，J＝8.7，1H)，8.13-8.17(m，1H)，8.99(d，J＝2.4，1H)，10.80(br s，1H，NH)；13C NMR(CDCl3)δ10.18，14.04，14.54，21.87，22.36，27.60，38.25，66.09，68.57，76.58，77.00，77.42，112.7，121.1，124.2，131.5，132.6，138.2，146.3，146.8，150.5，150.7，153.6，159.8；Anal.Calcd for C21H27N5O6S C：52.82；H：5.70；N：14.67；Found：C：53.02；H：5.81；N：14.51；
实施例十二：5-(2-乙氧基-5-(N-异丙氧羰基氨基磺酰基)苯基)-1-甲基-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮；
合成方法同实施例九5-(2-乙氧基-5-(N-丁氧羰基氨基磺酰基)苯基)-1-甲基-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮的合成方法相同。不同之处在于使用了氯甲酸异丙酯代替氯甲酸正丁酯，分离提纯后得到白色固体，产率70％。
Mp：138-139℃；1H NMR(CDCl3)δ1.01(t，J＝7.2，3H，CH3)，1.22(d，J＝6.3，6H，CH3)，1.63(t，J＝6.9，3H，CH3)，1.81-1.88(m，2H)，2.92(t，J＝7.5，2H)，4.27(s，3H，CH3)，4.34-4.41(m，2H)，4.86-4.94(m，1H)，7.15(d，J＝8.7，1H)，8.11-8.14(m，1H)，8.97(d，J＝2.4，1H)，10.82(br s，1H，NH)；13C NMR(CDCl3)δ13.94，14.44，21.64，22.28，27.56，38.19，66.12，71.55，112.8，121.1124.4，131.8，132.7，138.3，146.4，147.0，150.1，153.7，160.0；Anal.Calcd for C21H27N5O6S C：52.82；H：5.70；N：14.67；Found：C：52.95；H：5.85；N：14.72；
实施例十三：5-(2-丙氧基苯基)-1-甲基-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮；
将2-丙氧基苯甲酸(360mg 2mmol)加入到20mL CH2Cl2中，于冰水浴中加入5mL SOCl 2及5滴DMF，加热回流搅拌3小时。反应完毕后减压蒸除SOCl2，于冰水浴中向剩余物加入3mL吡啶，然后滴加4-氨基-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰氨盐酸盐(654mg，3mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液，滴毕，加热搅拌回流2小时。反应完毕，将反应混合物倒入冰水中，用含5％甲醇的CH2Cl2萃取3次。将萃取液合并，用无水硫酸钠干燥。干燥完毕后减压蒸除溶剂，得到固体初产物III(R1＝丙氧基)，直接用于下一步的合成中。
将化合物III(R1＝丙氧基)的初产品加入到叔丁醇(25mL)中，向其中加入叔丁醇钾(672mg6mmol)，将反应液加热至回流，搅拌4小时。反应完毕，减压整除大部分叔丁醇，剩余物加入到冰水中，用CH2Cl2萃取三次。合并萃取液，用无水Na2SO4干燥。干燥完毕蒸除有机溶剂，粗产物用快速柱层析分离提纯，得白色固体产品522mg，两步总收率80％。
Mp：107-108℃；1H NMR(CDCl3)δ1.04(t，J＝7.5，3H，CH3)，1.18(t，J＝7.5，3H，CH3)，1.84-1.92(m，2H)，1.94-2.04(m，2H)，2.93(t，J＝7.5，2H)，4.14-4.19(m，2H)，4.26(s，3H，CH3)，7.02(d，J＝8.4，1H)，7.09-7.15(m，1H)，7.40-7.45(m，1H)，8.44-8.48(m，1H)，11.12(br s，1H，NH)；13C NMR(CDCl3)δ10.77，14.13，22.42，22.56，27.86，38.16，71.14，112.7，120.1，121.6，124.3，130.9，132.2，138.6，146.4，148.2，153.7，156.5；ESI-MS：m/z＝327[M+H]+；Anal.Calcd for C15H16N4O C：67.15；H：6.01；N：20.88；Found：C：67.25；H：6.20；N：21.75；
实施例十四：5-(2-丙氧基-5-(氨基磺酰基)苯基)-1-甲基-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮；
在干燥的圆底烧瓶中加入1mLSOCl2和3mL氯磺酸，混匀后于冰水浴中加入实施例十三化合物326mg。待固体溶解完全后，升温至室温，搅拌过夜。反应完毕后将反应液滴入碎冰中，用二氯甲烷萃取两次。合并萃取液，减压旋蒸浓缩至5mL。将浓缩液逐滴加入至25mL预先冷至0℃的氨水中。滴加完毕后，升至室温，搅拌过夜。减压旋蒸除去二氯甲烷，过滤，滤饼用去离子水淋洗至中性，真空干燥，得283mg白色固体，产率70％。
Mp：219-220℃；1H NMR(CD3SOCD3)δ0.92-0.98(m，6H，CH3)，1.68-1.78(m，4H)，2.78(t，J＝7.5，2H)，4.09(t，J＝6.3，2H)，4.16(s，3H)，7.30(d，J＝9.0，1H)，7.34(br s，2H，NH2)，7.88-7.92(m，1H)，8.02(d，J＝2.4，1H)，12.08(s，1H，NH)；13C NMR(CD3SOCD3)δ10.26，13.73，21.62，21.75，27.02，37.73，70.08，112.6，122.7，124.0，127.8，129.1，135.7，137.5，144.6，148.2，153.3，158.5；Anal.Calcd for C18H23N5O4S C：53.32；H：5.72；N：17.27；Found：C：53.40；H：5.74；N：17.44；
实施例十五：5-(2-丙氧基-5-(N-丁氧羰基氨基磺酰基)苯基)-1-甲基-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮；
将67mg(0.166mmol)实施例八化合物溶于4mL吡啶中，加入44mg(0.36mmol)4-二甲氨基吡啶。将此溶液于冰浴中冷却，搅拌下加入45mg氯甲酸正丁酯(0.33mmol)。加完后升至室温搅拌过夜。反应完毕后将反应液倾入50mL 1N HCl中，用乙酸乙酯萃取(2×50mL)。合并有机层，分别用1N盐酸，饱和食盐水和水洗。无水Na2SO4干燥后，减压蒸去有机溶剂，粗产物用快速柱层析分离提纯，得55mg白色固体产品，产率：66％。
Mp：140-141℃；1H NMR(CDCl3)δ0.84-0.89(m，3H)，0.99-1.05(m，3H)，1.14-1.19(m，3H)，1.26-1.33(m，2H)，1.54-1.59(m，2H)，1.81-1.88(m，2H)，1.99-2.07(m，2H)，2.91(t，J＝7.5，2H)，4.09(t，J＝6.6，2H)，4.24-4.28(m，5H)，7.15(d，J＝9，1H)，8.12-8.15(m，1H)，8.24(s，1H)，8.98(d，J＝2.4，1H)，10.82(s，1H，NH)；13C NMR(CDCl3)δ10.52，13.50，13.94，18.76，22.24，27.54，30.37，38.18，66.93，71.92，112.8，121.1，124.4，131.6，131.6，132.8，138.3，146.3，147.0，150.6，153.6，160.2；Anal.Calcd forC23H31N5O6S C：54.64；H：6.18；N：13.85；；Found：C：54.57；H：6.14；N：13.99；
实施例十六：5-(2-丙氧基-5-(N-异丙氧羰基氨基磺酰基)苯基)-1-甲基-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮；
合成方法同实施例十五5-(2-丙氧基-5-(N-丁氧羰基氨基磺酰基)苯基)-1-甲基-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮的合成方法相同。不同之处在于使用了氯甲酸异丁酯代替氯甲酸正丁酯，分离提纯后得到白色固体，产率60％。
Mp：160-161℃；1H NMR(CDCl3)δ0.86(d，J＝6.6，6H)，1.00(t，J＝7.5，3H)，1.15(t，J＝7.5，3H)，1.79-1.91(m，3H)，1.98-2.05(m，2H)，2.90(t，J＝7.5，2H)，3.86(d，J＝6.6，2H)，4.23-4.27(m，5H)，7.15(d，J＝9，1H)，8.10-8.14(m，1H)，8.43(s，1H)，8.96(d，J＝2.7，1H)，10.84(s，1H，NH)；13C NMR(CDCl3)δ10.51，13.94，18.74，22.25，27.56，27.60，38.19，71.95，73.03，112.9，121.2，124.4，131.6，131.7，132.8，138.3，146.4，147.0，150.6，153.6，160.2；Anal.Calcd for C23H31N5O6S C：54.64；H：6.18；N：13.85；；Found：C：54.53；H：6.31；N：13.95；
实施例十七：5-(2-丙氧基-5-(N-丙氧羰基氨基磺酰基)苯基)-1-甲基-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮；
合成方法同实施例十五5-(2-丙氧基-5-(N-丁氧羰基氨基磺酰基)苯基)-1-甲基-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮的合成方法相同。不同之处在于使用了氯甲酸丙酯代替氯甲酸正丁酯，分离提纯后得到白色固体，产率65％。
Mp：149-150℃；1H NMR(CDCl3)δ0.88(t，J＝7.5，3H)，1.01(t，J＝7.5，3H)，1.17(t，J＝7.5，3H)，1.56-1.68(m，2H)，1.79-1.91(m，2H)，1.97-2.09(m，2H)，2.91(t，J＝7.5，2H)，4.05(t，J＝6.6，2H)，4.24-4.28(m，5H)，7.16(d，J＝9，1H)，8.12-8.16(m，1H)，8.24(br s，1H)，8.98(d，J＝2.4，1H)，10.83(s，1H，NH)；13C NMR(CDCl3)δ10.04，10.51，13.94，21.78，22.24，27.54，38.17，68.44，71.88，112.8，121.0，124.4，131.6，131.9，132.7，138.3，146.4，146.9，150.9，153.6，160.1；Anal.Calcd for C22H29N5O6S C：53.75；H：5.95；N：14.25；Found：C：53.84；H：5.94；N：14.34；
实施例十八：5-(2-丙氧基-5-(N-异丙氧羰基氨基磺酰基)苯基)-1-甲基-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮；
合成方法同实施例十五5-(2-丙氧基-5-(N-丁氧羰基氨基磺酰基)苯基)-1-甲基-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮的合成方法相同。不同之处在于使用了氯甲酸异丙酯代替氯甲酸正丁酯，分离提纯后得到白色固体，产率55％。
Mp：161-162℃；1H NMR(CDCl3)δ1.04(t，J＝7.5，3H)，1.20(t，J＝7.5，3H)，1.24(d，J＝6.3，6H)，1.83-1.91(m，2H)，2.02-2.09(m，2H)，2.94(t，J＝7.5，2H)，4.26-4.30(m，5H)，4.87-4.95(m，1H)，7.17(d，J＝9.0，1H)，7.57(br s，1H，NH)，8.14-8.18(m，1H)，9.04(d，J＝2.4，1H)，10.82(s，1H，NH)；13C NMR(CDCl3)δ10.52，13.94，21.64，22.27，27.57，38.18，71.57，71.94，112.8，121.1，124.4，131.8，132.7，138.3，146.4，147.0，150.1，153.6，160.2；Anal.Calcd for C22H29N5O6S C：53.75；H：5.95；N：14.25；Found：C：53.54；H：5.87；N：14.45；
三、活性测试
实施例十九：磷酸二酯酶5(PDE5)抑制活性实验
本文所合成的PDE5抑制剂的动力学性质使用了全长的PDE5A1进行测试。将PDE5A1加入到由20mM Tris HCl，HCl，pH 7.5，10mM MgCl2，0.5mM DTT，3H cGMP(20,000cpm/assay)组成的反应混和液中于室温下反应15分钟。然后加入0.2M ZnSO4和0.2M Ba(OH)2终止反应。产物3H GMP在BaSO4作用下沉淀出来，而未反应的3H cGMP则保留在上清液中，清液中的放射活性采用液滴闪烁计数测定。为了测定抑制剂的抑制活性，我们测定了至少六组在不同抑制剂及底物浓度下的数据。IC50值为抑制率达到50％时的抑制剂浓度。
按照实施例十九所介绍的方法测定了本发明的部分式(I)结构的吡唑并嘧啶酮衍生物或其药用盐对PDE5的抑制活性，测定结果如下：
上述化学物质(Inhibitors)1-13的化学名称分别如下：
1：5-(2-乙氧基-5-(N-丁氧羰基氨基磺酰基)苯基)-1-甲基-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮；
2：5-(2-乙氧基-5-(N-异丁氧羰基氨基磺酰基)苯基)-1-甲基-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮；
3：5-(2-乙氧基-5-(N-丙氧羰基氨基磺酰基)苯基)-1-甲基-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮；
4：5-(2-乙氧基-5-(N-异丙氧羰基氨基磺酰基)苯基)-1-甲基-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮；
5：5-(2-丙氧基-5-(N-丁氧羰基氨基磺酰基)苯基)-1-甲基-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮；
6：5-(2-丙氧基-5-(N-异丁氧羰基氨基磺酰基)苯基)-1-甲基-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮；
7：5-(2-丙氧基-5-(N-丙氧羰基氨基磺酰基)苯基)-1-甲基-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮；
8：5-(2-丙氧基-5-(N-异丙氧羰基氨基磺酰基)苯基)-1-甲基-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮；
9：5-(2-H-5-(N-丁氧羰基氨基磺酰基)苯基)-1-甲基-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮；
10：5-(2-H-5-(N-异丁氧羰基氨基磺酰基)苯基)-1-甲基-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮；
11：5-(2-H-5-(N-丙氧羰基氨基磺酰基)苯基)-1-甲基-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮；
12：5-(2-H-5-(N-异丙氧羰基氨基磺酰基)苯基)-1-甲基-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮；
13：5-(2-H-5-(N-甲基哌嗪磺酰基)苯基)-1-甲基-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮；
实施例二十：磷酸二酯酶5(PDE5)抑制剂急性毒性试验
每10只小鼠为一组，设计300mg、500mg、1000mg、1500mg剂量组，每组10只小鼠，将相应剂量的PED5抑制剂混悬于6ml 5％CMC中，每只小鼠(体重20克)灌胃0.4ml。观察观察存活、体重、食欲、毛色等指标7天，计算LD50。
以实施例14所得化合物为例，其LD50为1000.3毫克。
| 剂量 | 死亡数(只) |
| 300mg | 0/10 |
| 500mg | 3/10 |
| 1000mg | 4/10 |
| 1500mg | 9/10 |
实施例二十一：磷酸二酯酶(PDEs)抑制活性的选择性实验
本文所合成的化合物2与7对PDEs的催化活性结构域的动力学性质使用PDEs的催化结构域进行测试。将PDEs加入到由20mM Tris HCl，HCl，pH 7.5，10mM MgCl2，0.5mM DTT，3H cGMP或cAMP(20，000cpm/assay)组成的反应混和液中于室温下反应15分钟。然后加入0.2M ZnSO4和0.2M Ba(OH)2终止反应。产物3H GMP/AMP在BaSO4作用下沉淀出来，而未反应的3H cGMP/AMP则保留在上清液中，清液中的放射活性采用液滴闪烁计数测定。为了测定抑制剂的抑制活性，我们测定了至少六组在不同抑制剂及底物浓度下的数据。IC50值为抑制率达到50％时的抑制剂浓度。
结果如下：
| PDE Catalytic Domain | 化合物7 | 化合物2 |
| PDE2A3(580-941) | 0.74±0.15uM | 0.92±0.09uM |
| PDE3A1(665-1141) | 11.2±1.8uM | 5.2±0.8uM |
| PDE4D2(1-507) | 3.0±0.4uM | 0.80±0.14uM |
| PDE5A1(535-860) | NT | 0.0014±0.0001uM |
| PDE5A1(98-875) | 0.00087±0.000022uM | 0.0035±0.0007uM |
| PDE6 | 0.5uM | 4.2uM |
| PDE7A1(130-482) | 3.7±0.4uM | 3.0±0.4uM |
| PDE8A1(480-820) | 18±3uM | 20±2uM |
| PDE9A1(181-506) | 1.0±0.2uM | 1.1±0.1uM |
| PDE10A2(448-789) | 0.38±0.04uM | 0.17±0.02uM |
| PDE11A4(563-934) | 3.6±1.1uM | 1.8±0.3uM |
Claims (7)
1.如式（I）表示的吡唑并嘧啶酮衍生物或其可药用盐：
其中，R1选自H或乙氧基、丙氧基；R2选自丁基或异丁基、丙基、异丙基。
2.一种吡唑并嘧啶酮衍生物,其特征是，其选自以下化合物：
5-（3-（N-丁氧羰基氨基磺酰基）苯基）-1-甲基-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑[4,3-d]嘧啶-7-酮；
5-（3-（N-异丁氧羰基氨基磺酰基）苯基）-1-甲基-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑[4,3-d]嘧啶-7-酮；
5-（3-（N-丙氧羰基氨基磺酰基）苯基）-1-甲基-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑[4,3-d]嘧啶-7-酮；
5-（3-（N-异丙氧羰基氨基磺酰基）苯基）-1-甲基-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑[4,3-d]嘧啶-7-酮；
5-（2-乙氧基-5-（N-丁氧羰基氨基磺酰基）苯基）-1-甲基-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑[4,3-d]嘧啶-7-酮；
5-（2-乙氧基-5-（N-异丁氧羰基氨基磺酰基）苯基）-1-甲基-3-丙基-1， 6-二氢-7H-吡唑[4,3-d]嘧啶-7-酮；
5-（2-乙氧基-5-（N-丙氧羰基氨基磺酰基）苯基）-1-甲基-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑[4,3-d]嘧啶-7-酮；
5-（2-乙氧基-5-（N-异丙氧羰基氨基磺酰基）苯基）-1-甲基-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑[4,3-d]嘧啶-7-酮；
5-（2-丙氧基-5-（N-丁氧羰基氨基磺酰基）苯基）-1-甲基-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑[4,3-d]嘧啶-7-酮；
5-（2-丙氧基-5-（N-异丁氧羰基氨基磺酰基）苯基）-1-甲基-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑[4,3-d]嘧啶-7-酮；
5-（2-丙氧基-5-（N-丙氧羰基氨基磺酰基）苯基）-1-甲基-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑[4,3-d]嘧啶-7-酮；
5-（2-丙氧基-5-（N-异丙氧羰基氨基磺酰基）苯基）-1-甲基-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑[4,3-d]嘧啶-7-酮。
3.权利要求1所述吡唑并嘧啶酮衍生物或其可药用盐在制备治疗阳痿、肺动脉高压、下尿路综合症、良性前列腺肿大、慢性心衰、中风、冠脉疾病和神经性垂体功能疾病药物中的应用。
4.一种治疗阳痿、肺动脉高压、下尿路综合症、良性前列腺肿大、慢性心衰、中风、冠脉疾病和神经性垂体功能疾病的药物组合物，其含有有效量的作为活性成分的权利要求1所述吡唑并嘧啶酮衍生物或其可药用盐和可药用载体。
5.一种制备权利要求1所述吡唑并嘧啶酮衍生物或其可药用盐的方法，其特征在于该方法的过程按照下列合成路线：
其中，R1选自H或乙氧基、丙氧基；R2选自丁基或异丁基、丙基、异丙基；
该合成路线包括下列反应步骤：
(1)以苯甲酸或2-取代苯甲酸为起始原料，用二氯亚砜酰氯化，得到的酰氯化合物和4-氨基-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰氨在4-二甲基氨基吡啶的催化下偶联得到化合物Ⅲ；
(2)将化合物Ⅲ在碱的作用下关环得到化合物Ⅳ，所用碱是NaOH或KOH或醇钠、醇钾有机碱；
(3)将化合物Ⅳ和氯磺酸反应得到磺酰氯产物，其磺酰氯产物再和氨水反应得到化合物Ⅴ； ClSO3H单独作为溶剂和反应试剂，或与SOCl2、PCl5、POCl3混和作为溶剂和反应试剂使用；
(4)化合物Ⅴ与氯甲酸酯反应，得到所述吡唑并嘧啶酮衍生物Ⅵ。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征是：步骤（3）中所述磺酰氯产物在0℃至室温与氨水反应得到化合物Ⅴ。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征是：步骤（4）中所述化合物Ⅴ在4-N，N-二甲基氨基吡啶催化剂作用下与氯甲酸酯进行反应得到化合物Ⅵ。
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