WO2007056955A1 - Derives de la pirazolopyrimidinone, leur preparation et leur utilisation - Google Patents

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WO2007056955A1 PCT/CN2006/003094 CN2006003094W WO2007056955A1 WO 2007056955 A1 WO2007056955 A1 WO 2007056955A1 CN 2006003094 W CN2006003094 W CN 2006003094W WO 2007056955 A1 WO2007056955 A1 WO 2007056955A1
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phenyl
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Shunan Lai
Zhen Wang
Yi Zhu
Xinjian Chen
Yurong Ji
Jinfeng Zhang
Weixi Jin
Heping Lv
Jinping Liu
Wei Wang
Ruyun Ji
Jingshan Shen
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Topharman Shanghai Co., Ltd.
Shanghai Institute Of Materia Medica, Chinese Academy Of Sciences
Henan Topfond Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • A61P9/12—Antihypertensives

Definitions

  • the present invention relates to pyrazolopyrimidinone derivatives (1A and 1B), processes for their preparation and pharmaceutically acceptable compositions containing them. These compounds are effective in inhibiting V-type phosphodiesterase (PDE5) and can be applied to the treatment of various vascular disorders such as male erectile dysfunction.
  • PDE5 V-type phosphodiesterase
  • PDE5 inhibitors When PDE5 is inhibited in smooth muscle cells, the substrate's substrate cGMP levels increase, which in turn activates protein kinase G (PKG), which phosphorylates the corresponding target protein, including smooth muscle myosin phosphorylation, causing smooth muscle relaxation. With vasodilation. Therefore, PDE5 inhibitors have therapeutic effects on a variety of vascular disorders.
  • the first PDE5 inhibitor to be marketed ⁇ ⁇ Sildenafil is clinically used for male erectile dysfunction and is also effective for female sexual dysfunction and essential hypertension. PDE5 inhibitors in development are also used for diabetic digestive tract symptoms, insulin resistance and hyperlipidemia.
  • sildenafil has achieved significant clinical efficacy, it has different degrees of inhibition against other phosphodiesterases (PDE) isoenzymes other than PDE5, clinically showing headache, flushing, indigestion, nasal congestion, It is toxic and side effects such as blurred vision, light sensitivity and light color.
  • PDE phosphodiesterases
  • these side effects are dose-related, so it is possible to reduce the dose and reduce the side effects by finding a stronger PDE5 inhibitor.
  • the symptom of visual disorder is sildenafil for type VI phosphate present in the retina.
  • the esterase CPDE6 also has inhibitory effects, so increasing selectivity, especially relative to PDE6, is another goal in the search for new PDE5 inhibitors. Summary of the invention
  • Another object of the present invention is to provide a process for the preparation of the compounds of the formulae (1A) and (1B).
  • a further object of the present invention is to provide a pharmaceutically acceptable composition
  • a pharmaceutically acceptable composition comprising the compound of the formula (1A) and / or (1B).
  • the inventors designed and synthesized a series of new pyrazolopyrimidinone derivatives (1A and 1B), most of which have stronger PDE5 inhibitory activity than sildenafil, and are relative to PDE6 distributed in the retina. There is a higher selectivity. Therefore, the compounds provided by the present invention are expected to exhibit better safety and efficacy in clinical practice, and have broad clinical application prospects.
  • R 1 is H, dC 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, -C 3 haloalkyl, or dC 3 substituted by C 3 -C 6 cycloalkyl;
  • R2 is C2-C6 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, C1-C3 halogenated fluorenyl, or C1-C3 fluorenyl substituted by C3-C6 cycloalkyl;
  • R3 is C1-C6 alkyl, C3-C6 cyclodecyl, C1-C3 haloalkyl, C1-C3 fluorenyl substituted by C1-C3 alkoxy, or C1-C3 ⁇ substituted by C3-C6 cycloalkyl.
  • formula (1A)
  • R 9 is H, d-C 6 alkyl (optionally substituted by d-Cs alkoxy or by NR 12 R 13 group), (CH 2 ) u Ar or (CH 2 ) v Het;
  • ⁇ and! ⁇ 1 each independently H, dC 6 alkyl (optionally substituted by CH 3 ⁇ 4 methoxy or by NR 12 R 13 group); or R 1Q , R 11 together with their attached nitrogen atoms constitute Het;
  • R 12 and R 13 are each independently H, 3 ⁇ 4 dC 6 alkyl
  • R 6 is dC 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, dC 3 haloalkyl, alkoxy, phenyl, pyridyl, furan , pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, imidazolyl, or by hydroxy, Ci-C 3 alkoxy, acetoxy, phenyl, pyridyl, furyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazine a pyridyl group-substituted Ci-C 3 alkyl group; the above phenyl group, pyridyl group, furyl group, pyridazinyl group, pyrimidinyl group, pyrazinyl group, imidazolyl group may be optionally substituted by one or more substituents.
  • the group is selected from the group consisting of halogen, C alkyl, C r C 3
  • R 7 and R 8 are each independently H, dC 6 fluorenyl, C 3 -C 6 cyclodecyl, dC 3 haloalkyl, -C 3 alkoxy, substituted by hydroxy, acetoxy, dC 3 alkoxy DC 3 alkyl, or they together with the nitrogen atom to which they are attached constitute a four to eight membered heterocyclic ring including morpholine, thiomorpholine, piperidine, pyrrole, piperazine; the above heterocyclic ring may optionally be Substituted by one or more ik substituents, the substituent is selected from the group consisting of halogen, Ci-C 3 alkyl, 03- € 6 cycloalkyl, halodecyl, QC 3 alkoxy;
  • Ar represents a phenyl group substituted by one or two substituents selected from the group consisting of halogen, N3 ⁇ 4, fluorenyl, d-C3 decyloxy, CONH 2 , CN, S0 2 NH 2 ;
  • Het represents a 5- and 6-membered heterocyclic ring containing 1-4 heteroatoms selected from N, S and 0, and optionally substituted by one or two substituents selected from halogen, decyl, alkoxy base.
  • an alkyl or alkoxy group having three or more carbon atoms may be straight or branched.
  • Halogen means fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • the compounds of formula (1A) and (1B) may contain one or more chiral centers, and thus stereoisomers, i.e., enantiomers or diastereomers, and mixtures thereof may be present.
  • the invention includes individual stereoisomers of mixtures of formula (1 A) and (1 B) and mixtures thereof.
  • the compounds of formula (1A) and (1B) may exist in the form of tautomers, and the present invention encompasses mixtures thereof and single tautomers.
  • the invention includes any prodrug form of the compounds of formula (1A) and (1B).
  • the present invention includes pharmaceutically acceptable salts of the compounds of the formulae (1A) and (1B).
  • Preferred salts are the methanesulfonate and the hydrochloride.
  • the invention also includes pharmaceutically acceptable solvates (e.g., hydrates) of the compounds of formula (1A) and (1B).
  • the invention also includes pharmaceutically acceptable oxides of the compounds of formula (1A) and (1B), and pharmaceutically acceptable salts and pharmaceutically acceptable solvates thereof.
  • pharmaceutically acceptable oxides of the compounds of formula (1A) and (1B) include pharmaceutically acceptable salts and pharmaceutically acceptable solvates thereof.
  • R 1 is dC 4 fluorenyl, or C 3 -C 6 cyclodecyl
  • R 2 is C 2 -C 4 alkyl, or C 3 -C 6 cyclodecyl
  • 1 3 is d-C 3 alkyl; dC 3 alkyl substituted by CC 3 decyloxy;
  • ⁇ , r 2 , r 3 and r 4 are each independently H, methyl
  • ⁇ is ⁇ - ⁇ alkyl, phenyl or pyridyl
  • R 7 and R 8 together with the nitrogen atom to which they are attached constitute morpholine, piperidine, pyrrolidine heterocycle.
  • R 1 is methyl or ethyl
  • R 2 is ethyl or n-propyl
  • R 9 is methyl or pyridyl
  • Preferred solvents include alcohols (eg, tert-butanol, ethanol, methanol, isopropanol, ethylene glycol, ethylene glycol monomethyl ether), aromatic hydrocarbons (eg, benzene, toluene, chlorobenzene), pyridine, halogenated hydrocarbons, acetonitrile, Tetrahydrofuran, dioxane, dimethyl sulfoxide, hydrazine, hydrazine-dimethylformamide, hydrazine-methylpyrrolidin-2-one, and the like.
  • R', R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , RR 8 , R 9 , r b r 2 , r 3 , r 4 , m , n, p and q are as defined above.
  • the compounds of the formulae (2A) and (2B) can usually be produced by reacting a compound of the formula (3A) and (3B) with a compound of the formula (4), respectively. Reaction equation:
  • I 1 , RR 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , , r 2 , r 3 , r 4 , m, n, p, q and t are as defined above, but R 4 , R 5 is not H.
  • the carboxyl group of the compound of the formula (3A) or (3B) is first converted to an acid chloride or a mixed acid anhydride with thionyl chloride, oxalyl chloride, ethyl chloroformate or the like, and then reacted with the compound of the formula (4) to obtain the corresponding amide ( 2A) or (2B).
  • the acylation reaction is usually carried out in the presence of a deacidifying agent in a usual solvent.
  • Preferred deacidification agents include organic bases (preferably triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine) and inorganic bases (preferably hydroxides, carbonates).
  • Preferred solvents include alkanes (preferably petroleum ether, n-hexane, cyclohexane), halogenated hydrocarbons (preferably dichloromethane or chloroform), ethers (preferably tetrahydrofuran, dioxane, diethyl ether), aromatic solvents (preferably toluene). And alcohols (preferably t-butanol, isopropanol).
  • alkanes preferably petroleum ether, n-hexane, cyclohexane
  • halogenated hydrocarbons preferably dichloromethane or chloroform
  • ethers preferably tetrahydrofuran, dioxane, diethyl ether
  • aromatic solvents preferably toluene
  • alcohols preferably t-butanol, isopropanol.
  • Method 2 direct condensation of a carboxylic acid and an amine to give an amide (2A) or (2B).
  • the reaction is usually carried out in the presence of an activator or a dehydrating agent in an anhydrous inert solvent.
  • Preferred activators or dehydrating agents include DCC, EDCI, EEDQ, CDI, HOBt and the like.
  • Preferred solvents include halogenated hydrocarbons (preferably dichloromethane or chloroform), ethers (preferably tetrahydrofuran, dioxane, diethyl ether), aromatic hydrocarbons (preferably benzene, toluene), polar aprotic solvents (dimethyl sulfoxide, hydrazine). , hydrazine-dimethylformamide), or a mixture of these solvents.
  • the composition is one or more of a compound of the formula (1 ⁇ ) and/or (1 ⁇ ) (or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable solvate thereof) and at least one pharmaceutically acceptable adjuvant.
  • pharmaceutical excipients will vary depending on the route of administration and the characteristics of the action, and are usually fillers, diluents, binders, wetting agents, disintegrating agents, lubricants, emulsifiers, suspending agents, and the like.
  • compositions of the invention may be administered orally, by injection (intravenous, intramuscular, subcutaneous and intracoronary), sublingual, buccal, rectal, transurethral, vaginal, nasal, inhalation or topical routes.
  • injection intravenous, intramuscular, subcutaneous and intracoronary
  • sublingual buccal
  • rectal transurethral
  • vaginal nasal
  • inhalation topical routes.
  • the preferred route is oral.
  • the proportion of the compound of the formula (1A) and/or (1B) in the above composition is from 0.1% to 99.9%, preferably from 1% to 99%, based on the total mass.
  • the invention also provides a process for the preparation of a pharmaceutically acceptable composition of a compound of formula (1A) and/or (1B).
  • the compound of the formula (1A) and/or (1 B) is usually mixed with a pharmaceutically acceptable adjuvant and prepared in a form suitable for administration by a conventional preparation method (dosage form).
  • Dosage forms include tablets, capsules, granules, pills, solutions, suspensions, emulsions, ointments, films, creams, aerosols, injections, suppositories, and the like. Preference is given to tablets and capsules.
  • the tablets and capsules may contain one or more compounds of formula (1A) and/or (1B), as well as one or more conventional excipients such as starch, sucrose, lactose, glucose, microcrystalline cellulose. Fillers such as mannose; binders such as carboxymethyl cellulose, gelatin, alginate and polyvinylpyrrolidone; wetting agents such as glycerin; agar, ethyl cellulose, sodium carboxymethyl starch, calcium carbonate Such as disintegrant; magnesium stearate, talc, polyethylene glycol and other lubricants.
  • excipients such as starch, sucrose, lactose, glucose, microcrystalline cellulose.
  • Fillers such as mannose
  • binders such as carboxymethyl cellulose, gelatin, alginate and polyvinylpyrrolidone
  • wetting agents such as glycerin
  • disintegrant magnesium ste
  • the compound of the present invention is usually used in an amount of from 1 to 500 mg, preferably from 10 to 100 mg per day, in single or multiple doses. However, if necessary, the above doses may be appropriately deviated. Professionals can determine the optimal dose based on the specific situation and expertise. These conditions include the severity of the disease, individual differences in the patient, characteristics of the formulation, and route of administration. Furthermore, the present invention provides the use of a compound of the formula (1A) and/or (1B), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable solvate thereof, or a pharmaceutically acceptable composition thereof, as a human medicament. '
  • the present invention also provides a compound of the formula (1A) and/or (1B), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable solvate thereof, for use in the preparation of a medicament for the treatment or prevention of a disease requiring the use of a PDE5 inhibitor. the use of.
  • the invention also provides a compound of formula (1A) and/or (1B), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable solvate thereof, or a pharmaceutically acceptable composition thereof, for use in the treatment or Prevention of male erectile dysfunction, benign prostatic hyperplasia, female sexual dysfunction, premature labor, dysmenorrhea, bladder outlet obstruction, incontinence, instability and variation of Prinzmetal angina pectoris, hypertension, pulmonary hypertension, congestive heart failure, renal failure, arterial atherosclerosis Sclerotherapy, stroke, peripheral vascular disease, Raynaud's disease, inflammatory disease, bronchitis, chronic asthma, allergic asthma, allergic rhinitis, glaucoma, and diseases characterized by bowel movements (eg, irritable bowel syndrome) The use of drugs in people. detailed description '
  • Step 1 Preparation of 4- ⁇ 2-propoxy-5-[bis(2-acetoxyethyl)aminosulfonyl]benzoylamino ⁇ sodiummethyl-3-propylpyrazole-5- Amide
  • Step 2 Preparation of 1-methyl-5- ⁇ 2-propoxy-5-[bis(2-acetoxyethyl)aminosulfonyl]phenyl ⁇ -3-propyl-1,6-di Hydrogen-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one
  • Example 2 The compound of Example 1 (0.12 g, 0.2 mmol) was added, and ethanol (5 ml), water (10 ml), and potassium carbonate (0. lg, 0.7 mmol) were added, and the mixture was heated to reflux. After the reaction was completed, it was neutralized with dilute hydrochloric acid, and a white solid was precipitated, filtered, washed with water, and dried to give a crude product. Recrystallization from dichloromethane Z-hexane gave the product 0.06 g, yield 61%.
  • Example 3 to 120 were prepared in the same manner as in Example 1 or 2, using starting materials of different substituents (the solvent used for the NMR data is CDCI 3 unless otherwise specified).
  • the active compound containing the pyridopyrimidinone derivative and various excipients are passed through an 80 mesh sieve, weighed according to the prescription amount, and 10% polyvinylpyrrolidone ethanol solution is used as a binder, and a suitable mesh is prepared by using a 16 mesh sieve. Dry at °C, sieve through 14 mesh sieve, add magnesium stearate to mix evenly, measure the content of the particles, calculate the dosage, and put it into the capsule.
  • Example 122 Tablet (wet granulation method)
  • the active compound containing the pyridopyrimidinone derivative, microcrystalline cellulose, lactose, sodium carboxymethyl starch is passed through a 80 mesh sieve, mixed, soft wood is prepared with 8% starch slurry, granulated by 16 mesh, dried, and granulated. After that, the magnesium stearate is added and mixed uniformly, the particle content is determined, the tablet weight is calculated, and the tablet is obtained.
  • Example 123 Tablets (Powder Tableting Method)
  • the stimulation parameters were -3v, 2H Z , 5ms, stimulation time was 60s, intragastric administration, dose 5mg / Kg, continuous observation of ICP and MBp changes before and after treatment, comprehensive evaluation of the effect of drugs on nerve-induced erection by the ratio of ICP to MBp, using the parameters (ICP/BP) as an indicator to determine the effect of compounds on the rat corpus cavernosum.
  • the enzyme used in the enzyme inhibition activity test was prepared by a method similar to that reported in the literature (Thrombosis Res. 1991, 62, 31 and J. Biol. Chem. 1997, 272, 2714), and the different tissues were appropriately treated and separated by FPLC.
  • the enzyme required for the test Specifically, PDB5 and PDE3 were obtained from human platelets, and PDE6 was isolated from the retina of cattle. Once the enzyme is isolated, the enzyme inhibition activity test is carried out.
  • the enzyme inhibition test is a direct detection of the AMP/GMP scintillation proximity assay using the TRKQ7100 and TRKQ7090 kits. This is roughly the case, in the presence of different inhibitor concentrations and a small amount of substrate.
  • PDE5 inhibitory activity assay The inhibitory activities of the compounds of the formula (1A) and (1B) of the present invention on human platelet PDE5 were determined according to the above method, and the results are shown in the following table: Test compound PDE5 IC 50 (nM) Test compound PDE5 IC 50 (nM) Sildenafil 15.7 25 0.335
  • the present invention uses the ratio of IC 5() PDE6 / IC 50 PDE5 to determine the selectivity of the compounds of this patent for PDE6 and PDE5, 'calculations show that most of the example compounds have stronger selectivity than sildenafil, thus The compound of the present invention is less likely to cause visual impairment than the compound of sildenafil.
  • PDE3 is a PDE isoenzyme mainly distributed in the heart, and thus inhibition of PDE3 may produce some side effects of cardiovascular and cerebrovascular aspects. Accordingly, the present invention tests the inhibitory effect of PDE3 of some of the compounds of the examples. The results are shown in the following table:

Description

吡唑并嘧啶酮衍生物及其制备方法和用途 技术领域
本发明涉及吡唑并嘧啶酮衍生物 （1A和 1B) 、 它们的制备方法和含有它们的可药用 的组合物。 这些化合物可有效地抑制 V型磷酸二酯酶 （PDE5 ) ， 从而可应用于男性勃起功 能障碍等多种血管障碍性疾病的治疗。 背景技术
国际申请案 WO94/28902 (CN1124926 A)公开了吡唑并 [4,3-d]嘧啶 -7-酮衍生物作为 cGMP特异性磷酸二酯酶抑制剂治疗勃起功能障碍的用途，其后 WO02/27848(CN1325398 T) 公开了另一系列吡唑并 [4,3-d]嘧啶- 7-酮衍生物， 也有强的抑制 V型磷酸二酯酶 （PDE5 ) 活 性。
当平滑肌细胞内 PDE5被抑制时， 该酶的底物 cGMP水平升高， 进而激活蛋白激酶 G (PKG) ,后者使相应的靶蛋白磷酸化，包括平滑肌肌球蛋白磷酸化， 引起平滑肌的松弛与 血管舒张。 因此， PDE5抑制剂对多种血管障碍性疾病有治疗作用。
第一个上市的 PDE5抑制剂 · ~~西地那非（Sildenafil)，在临床用于男性勃起功能障碍， 对女性的性功能障碍和原发性高血压也有效。研发中的 PDE5抑制剂还用于糖尿病消化道症 状、 胰岛素耐受和高血脂。
尽管西地那非取得了较显著的临床疗效， 但由于其对 PDE5 以外的其他磷酸二酯酶 (PDE) 同工酶也有不同程度的抑制作用， 临床表现出头痛、 潮红、 消化不良、 鼻塞、 视物 模糊、 光敏、 视物色淡等毒副作用。 一方面， 这些副作用与剂量相关， 因此发现作用更强的 PDE5抑制剂， 才有可能减低剂量、 降低毒副作用； 另一方面， 视觉紊乱症状是西地那非对 存在于视网膜的 VI型磷酸二酯酶 CPDE6)也有抑制作用的结果， 所以提高选择性， 尤其相 对于 PDE6的选择性， 是寻找新的 PDE5抑制剂的又一目标。 发明内容
本发明的目的是提供一类新的吡唑并嘧啶酮衍生物 （1A和 IB) 。
本发明的另一目的是提供所述式 （1A) 和 （1B)化合物的制备方法。
本发明的再一目的是提供含有所述式 （1A) 和 /或 （1B) 化合物的可药用的组合物。 - 本发明人设计和合成了一系列新的吡唑并嘧啶酮衍生物 （1A和 1B) , 这些化合物中 多数具有比西地那非更强的 PDE5抑制活性， 且相对于分布在视网膜的 PDE6有更高的选择 性。因此本发明提供的化合物可望在临床上表现出更佳的安全性和有效性， 临床应用前景广
1
确认本 阔。
Figure imgf000004_0001
其中-
R1为 H， d-C6烷基， C3-C6环烷基， -C3卤代烷基， 或被 C3-C6环烷基取代的 d-C3 院基； ,
R2为 C2-C6烷基， C3-C6环烷基， C1-C3卤代垸基， 或被 C3-C6环烷基取代的 C1-C3 焼基；
R3为 C1-C6烷基， C3- C6环垸基， C1-C3卤代烷基， 被 C1-C3烷氧基取代的 C1-C3垸 基， 或被 C3-C6环烷基取代的 C1-C3垸基； 在式 （1A) 中，
m=l-6; n=0 - 6;
p=l-5 ; q=l-5 ;
η、 r2、 1'3和 各自独立地为 H， -C3烷基， 或^和！ ·2、 r3和 r4与它们相连的碳原子共 同成环；
R4和 R5各自独立地为 H， d- 垸基， （CH2)uAr， （CH2)vHet， COR9, S02R9, 被 C1-C3 烷氧基取代的 Cr C3烷基， 或被 N R11基取代的 d-C.3垸基； 但当 n=0时， R5不为 H; 当 R1为甲基， R2为丙基， R3为乙基， m=l , n=l , p=q=2, η、 r2、 r3和 ι'4为 Η时， R4和 R5不 同时为 H;
R9为 H， d- C6烷基（任选被 d-Cs烷氧基或被 NR12R13基取代），（CH2)uAr或 (CH2)vHet;
^^和！^1各自独立地为 H， d-C6烷基（任选被 CH¾垸氧基或被 NR12R13基取代）； 或 R1Q、 R11与它们相连的氮原子共同构成 Het;
R12和 R13各自独立地为 H， ¾ d-C6烷基;
在式 （1B ) 中，
t=l-5 ;
R6为 d-C6烷基， C3-C6环烷基， d-C3卤代烷基， 烷氧基， 苯基， 吡啶基， 呋喃 基， 哒嗪基， 嘧啶基， 吡嗪基， 咪唑基， 或被羟基、 Ci-C3烷氧基、 乙酰氧基、 苯基、 吡啶 基、 呋喃基、 哒嗪基、 嘧啶基、 吡嗪基、 咪唑基取代的 Ci-C3烷基； 上述苯基， 吡啶基， 呋 喃基， 哒嗪基， 嘧啶基， 吡嗪基， 咪唑基可以选择性地被一个或者多个取代基取代， 取代基 选自卤素、 C 烷基、 Cr C3烷氧基；
R7、 R8各自独立为 H， d-C6垸基， C3-C6环垸基， d-C3卤代烷基， - C3烷氧基， 被 羟基、 乙酰氧基、 d-C3烷氧基取代的 d-C3烷基， 或者， 它们与它们相连的氮原子共同构 成含四到八元杂环， 该杂环包括吗啉、 硫吗啉、 哌啶、 吡咯、 哌嗪； 上述杂环可以选择性地 被一个或者多个 ik代基取代， 取代基选自卤素、 Ci-C3烷基， 03-€6环烷基， 卤代垸基、 Q-C3烷氧基； 上述各项中，
u, ν=0,1或 2;
Ar代表被一个或二个取代基取代的苯基， 取代基选自卤素、 N¾、 垸基、 d-C3 垸氧基、 CONH2、 CN、 S02NH2;
Het代表含有 1-4个杂原子的 5和 6元杂环， 杂原子选自 N、 S和 0， 且任选被一个或 二个取代基取代， 取代基选自卤素、 垸基、 烷氧基。
在上述定义中，除非特别说明，含三个或多个碳原子的烷基或烷氧基可以是直链或支链。 卤素指氟、 氯、 溴或碘。
式 (1A)和 (1B)的化合物可含有一个或多个手性中心， 因此可存在立体异构体， 即对映异 构体或非对映异构体， 及其混合物。 本发明包括式 (1 A)和 (1 B)混合物的单个立体异构体及其 混合物。
式 (1A)和 (1B)的化合物可存在互变异构体的形式， 而本发明包括了其混合物和单一的互 变异构体。
本发明包括式 ( 1 A)和 (1 B)化合物的任何前药形式。
本发明包括式 (1A)和 (1B)化合物的可药用的盐。 优选的盐是甲磺酸盐和盐酸盐。
本发明还包括式 (1A)和 (1B)化合物的可药用溶剂化物 （例如水合物）。
本发明也包括式 (1A)和 (1B)化合物的可药用氧化物， 及其可药用盐和可药用溶剂化物。 优选的式 (1A)和 (1B)化合物中，
R1为 d-C4垸基， 或 C3-C6环垸基；
R2为 C2-C4烷基， 或 C3-C6环垸基；
1 3为 d- C3烷基； 被 C C3垸氧基取代的 d-C3烷基； 其中式 （1A) 中，
m=l-2; n=0-2;
p=2-4; q=2-4;
. ΙΊ、 r2、 r3和 r4各自独立地为 H， 甲基；
R4和 R5各自独立地为 H， d-C3烷基，苄基，吡啶甲基，哌啶 -4-基， COR9,或被 NR'OR11 基取代的 -03烷基； 但当 n=0时， R5不为 H; 当 R1为甲基， R2为丙基， R3为乙基， m=l， n=l , p=q=2, 、 r2、 r3和 r4为 H时， R4和 R5不同时为 H;
！^为^-^烷基， 苯基或吡啶基；
R'^Q R11各自独立地为 H， d-Qj烷基；或 R1Q、 R 与它们相连的氮原子共同构成吗啉、 硫吗啉、 哌嗪、 哌啶、 吡咯烷杂环；
其中式 （1B) 中，
t=2-3；
R0为 - 垸基， 苯基， 吡啶基， 苄基， 或被羟基、 C 垸氧基、 乙酰氧基、 苯基、 吡啶基取代的 d-C3烷基；
R7、 R8与它们相连的氮原子共同构成吗啉， 哌啶， 吡咯烷杂环。 特别优选的式 (1 A)和 (1B)化合物中，
R1为甲基或乙基；
R2为乙基或正丙基；
R3为乙基、 正丙基或甲氧基乙基；
其中式 （1A) 中，
m = 1； n = 0-1；
p =2-3； q = 2-3;
r2、 r3和 为 H;
R4和 R5各自独立地为 H， 甲基， 乙基或 COR9; 但当 R1为甲基， R2为丙基， R3为乙基， p=q=2时， R4和 R5不同时为 H;
R9为甲基或吡啶基；
其中式 （1B) 中，
t=2-3 ; ,
为甲基， 乙基， 苄基， 吡啶甲基或者被羟基、 CrC3烷氧基、 乙酰氧基取代的 Ct-C3 院基；
R7、 R8与它们相连的氮原子共同构成吗啉， 哌啶， 吡咯烷杂环； 本发明优选的具体化合物包括: 1-甲基 -5-{2-丙氧基 -5- [双 (2-乙酰氧基乙基)氨基磺酰基]苯基 }-3-丙基 -1,6-二氢 -7H-吡唑 并 [4,3-d]嘧啶 -7-酮 （实施例 1化合物）
]—甲基— 5— {2—丙氧基 _5— [双 (2-羟乙基)氨基磺酰基]苯基)—3-丙¾-1,6-二氢 -7H-吡唑并
[4,3-(1]嘧 -7-酮 （实施例 2化合物）
1-甲基 -5-{2-丙氧基 -5- [双 (2-烟酰氧基乙基)氨基磺酰基]苯基 }-3-丙基 -1,6-二氢 -7H-吡唑 并 [4,3-d]嘧啶 -7-酮 （实施例 3化合物）
1—甲基 -5-{2-乙氧基 -5- [双 (2-乙酰氧基乙基)氨基磺酰基]苯基 }-3-丙基- 1,6-二氢- 7H-吡唑 并 [4，3-d]嘧啶 -7-酮 （实施例 4化合物）
1-甲基- 5- {2-乙氧基 -5- [双 (2-烟酰氧基乙基)氨基磺酰基]苯基 }-3-丙基 -1,6-二氢 -7H-吡唑 并 [4,3-d]嘧啶 -7-酮 〔实施例 5化合物）
1-甲基 -5-{2-乙氧基 - 5- [双 (2-乙酰氧基乙基)氨基磺酰基]苯基 3-乙基 -1,6-二氢 -7H-吡唑 并 [4,3-d]嘧啶 -7-酮 （实施例 6化合物）
1_甲基 _5— {2—乙氧基 -5_ [双 (2—烟酰氧基乙基)氨基磺酰基]苯基 }— 3-乙基 -1 ,6-二氢 -7H-吡唑 并 [4,3- d]嘧啶- 7-酮 （实施例 7化合物） .
1-甲基 -5-{2-乙氧基 -5- [双 （2-羟乙基）氨基磺酰基]苯基 }-3-乙基 -1，6-二氢 -7H-吡唑并
[4，3-d]嘧啶 -7-酮 （实施例 8化合物）
甲基 -5-{2-甲氧乙氧基 :5- [双 (2-乙酰氧基乙基)氨基磺酰基]苯基 }- 3-丙基 -1,6-二氢 -7H- 吡唑并 [4,3-d]嘧啶 -7-酮 （实施例 9化合物）
1-甲基 -5-{2-甲氧乙氧基 -5- [双 (2-羟乙基)氨基磺酰基]苯基 3-丙基 -1，6-二氢 -7H-吡唑并
[4,3-d]嘧啶 -7-酮 （实施例 10化合物）
1-甲基 -5-{2-乙氧基 -5- [卜 (2-二乙基氨基乙基) - 1- (2-羟乙基) -氨基磺酰基]苯基 }-3-丙 基 -1,6-二氢 -7H-吡唑并 [4,3-d]嘧啶 -7-酮 （实施例 13化合物）
1-甲基 -5-{2-丙氧基 - 5- [1- (2-二乙基氨基乙基) -卜 (2-羟乙基) -氨基磺酰基]苯基 }-3-丙 基 -1,6-二氢 -7H-吡唑并 [4，3-d]嘧啶 -7-酮 （实施例 14化合物）
1-甲基 -5-{2-乙氧基 - 5- [1- (2-二乙基氨基乙基） -1- (2-羟乙氧基乙基) -氨基磺酰基]苯 基}-3-丙基- 1,6-二氢 -7H-吡唑并 [4,3-d]嘧啶 -7-酮 （实施例 16化合物）
1-乙基 -5-{2-乙氧基 -5-{ [卜乙基- 1- [2- (1-乙基-；!- (2-乙酰氧基乙基) )氨基]乙基]氨基 磺酰基 }苯基 }- 3-乙基- 1,6-二氢 -7H-吡唑并 [4，3-d]嘧啶 -7-酮 （实施例 19化合物）
i—甲基— 5—{2—乙氧基 _5-{ [1-甲基- 1- [2- (卜甲基-卜 (2-羟乙基)）氨基]乙基]氨基磺酰基 } 苯基 }-3-丙基 -1，6-二氢 -7H-吡唑并 [4，3-d]嘧啶 -7-酮 （实施例 21化合物）
1-甲基 -5-{2-丙氧基 -5-{ [1-甲基- 1 - [2- (1-甲基-卜 (2-羟乙基)）氨基]乙基]氨基磺酰基 } 苯基 }-3-丙基- 1,6-二氢 -7H-吡唑并 [4,3-d]嘧啶 -7-酮 （实施例 23化合物）
1-甲基 -5- {2-丙氧基 -5-[[1-苄基- 1- (2 -吗啉 - 1-基)'乙基]氨基磺酰基]苯基 }-3-丙基 -1,6- 二氢 -7H-吡唑并 [4,3-d]嘧啶 -7-酮 （实施例 24化合物） μ甲基— 5-{2_乙氧基 -5-[[l -苄基-卜 (2-吗啉 -1-基）乙基]氨基磺酰基]苯基 }-3-丙基 -1,6- 二氢 -7H-吡唑并 [4，3-d]嘧啶 -7-酮 (实施例 25化合物) . i一甲基— 5-{2-甲氧基 -5_ [[卜苄基 -1- (2-吗啉- 1-基）乙基]氨基磺酰基]苯基 }-3-丙基 -1,6- 二氢 -7H-吡唑并 [4,3- d]嘧啶 -7-酮 （实施例 26化合物 )
1-甲基 -5-{2-乙氧基 -5- [[卜苄基-卜 (2-吗啉-卜基）乙基]氨基磺酰基]苯基 }-3-乙基 -1,6- 二氢 -7H-吡唑并 [4,3-d]嘧啶 -7-酮 （实施例 27化合物）
1-甲基 -5-{2-乙氧基 -5-[[1- (2-羟乙氧基乙基) -1- (2 吗啉- 1 -基）乙基]氨基磺酰基]苯 基） -3-丙基 -1,6-二氢 -7H-吡唑并 [4,3-d]嘧啶 -7-酮 （实施例 28化合物）
1-甲基 -5- {2-乙氧基 -5-[ [1- (2-羟乙基) -卜 (2 -哌啶 -1-基）乙基]氨基磺酰基]苯基卜 3-丙 基— 1,6-二氢 -7H-吡唑并 [4,3- d]嘧啶 -7-酮 （实施例 29化合物）
i -甲基 -5— {2-丙氧基— 5—[ [1-甲基 -1- (2 -羟乙基) ]氨基磺酰基]苯基 }-3-丙基 -1,6-二氢 -7H- 吡唑并 [4,3-d]嘧啶 -7-酮 （实施例 31化合物）
1-甲基 -5-{2-丙氧基 -5- [ [1-甲基-卜 (2-乙酰氧基乙基) ]氨基磺酰基]苯基 }-3-丙基 -1,6-二 氢- 7H-吡唑并 [4,3- d]嘧啶 -7-酮 （实施例 33化合物）
1-甲基 -5-{2-丙氧基 -5- [[卜甲基-卜 (2-吗啉-卜基）乙基]氨基磺酰基]苯基 }- 3-乙基 -1,6- 二氢 -7H-吡唑并 [4,3-4]嘧啶- 7-酮 （实施例 35化合物）
' 1-甲基 -5-{2-乙氧基 -5- [[卜甲基- 1- (2-吗啉- 1-基）乙基]氨基磺酰基]苯基 }- 3-乙基- 1,6- 二氢 -7H-吡唑并 [4,3-d]嘧啶 -7-酮（实施例 36化合物）
1-甲基 -5-{2-丙氧基 -5- [双 (3-羟丙基)氨基磺酰基]苯基 }- 3-乙基 -1,6-二氢 -7H-吡唑并
[4,3-d]嘧啶 -7-酮 （实施例 37化合物）
—甲基— 5— {2—丙氧基 _ [[1- (2-轻乙基) -卜 (3-羟丙基) ]氨基磺酰基]苯基 }-3-丙基 -1,6-二 氢 -7H-吡唑并 [4,3-d]嘧啶 -7-酮 （实施例 38化合物） '
1-甲基 -5-{2-丙氧基 -5- [[卜 (2-羟乙氧基乙基 ) -1- (3-羟丙基) ]氨基磺酰基]苯基卜 3-丙基 -1,6-二氢 -7H-吡唑并 [4,3-d]嘧啶 -7-酮 （实施例 39化合物）
1-甲基 -5-{2-丙氧基 -5- [[卜乙基 -1- (2-吗啉 -1-基）乙基]氨基磺酰基]苯基 3-乙基 -1,6- 二氢 -7H-吡唑并 [4,3-d]嘧啶 -7-酮（实施例 41化合物）
甲基 - 5-{2-丙氧基 - 5- [双 (2-羟丙基)氨基磺酰基]苯基 }-3-乙基 -1,6-二氢- 7H-吡唑并 [4,3- d] 嘧啶 -7-酮（实施例 42化合物）
1-甲基 -5-{2-乙氧基 -5- [[卜乙基-卜 (2-吗啉- 1-基）乙基]氨基磺酰基]苯基) -3-乙基 -1，6- 二氢 -7H-吡唑并 [4,3- d]嘧啶- 7-酮 （实施例 43化合物）
1_甲基 _5_{2_乙氧基 -5— [双 (3-羟丙基)氨基磺酰基]苯基 }-3-乙基 -1,6-二氢 -7H-吡唑并 [4，3-d] 嘧啶 -7-酮 （实施例 44化合物）
1-甲基- 5- {2-乙氧基 -5- [双 (2-羟丙基)氨基磺酰基]苯基 }-3-乙基 -1,6-二氢 -7H-吡唑并 [4,3-d] 嘧啶 -7-酮 （实施例 45化合物） 1-甲基 -5- {2-乙氧基 -5-[[l (2-羟乙基 ) -卜 (3-羟丙基) ]氨基磺酰基]苯基 }-3-丙基 -1,6-二 氢 -7H-吡唑并 [4,3-d]嘧啶 -7-酮（实施例 46化合物）
μ甲基 _5-{2-乙氧基 -5-[[1- (2-羟乙氧基乙基 ) - 1- (3-羟丙基) ]氨基磺酰基]苯基 } - 3-丙基 -1,6-二氢 -7Η-吡唑并 [4,3-d]嘧啶 -7-酮 （实施例 47化合物）
甲基 _5_{2_乙氧基 _5_[ [1-乙基-卜 (2-羟乙基) ]氨基磺酰基]笨基 }-3-丙基 -1,6-二氢 -7H- 吡唑并 [4,3-d]嘧啶 _7_酮 （实施例 51化合物）
1-甲基 -5- {2-乙氧基 - 5- [ [1-乙基 - 1- (2-羟乙基) ]氨基磺酰基]苯基 }-3-丙基 -1,6-二氢 -7H- 吡唑并 [4,3-d]嘧啶 -7-酮 （实施例 52化合物）
1-甲基 -5- {2-丙氧基 -5- [[卜甲基- 1- (2-吗啉-卜基）乙基]氨基磺酰基]苯基 }-3-乙基 -1,6- 二氢 -7H-吡唑并 [4,3-d]嘧啶 -7-酮（实施例《化合物）
1-甲基 _5-{2-丙氧基 - 5-[[1-乙基- 1- (2-吗啉- 基）乙基]氨基磺酰基]苯基 }-3-乙基- 1,6- 二氢 -7H-吡唑并 [4,3-d]嘧腚- 7-酮 （实施例 54化合物）
1—甲基—5-{2-丙氧基 -5-[ [1- (4-氟苄基) -卜 (2-吗啉- 1-基）乙基]氨基磺酰基]苯基 }-3-丙 基 -1,6-二氢 -7H-吡唑并 [4,3-d]嘧啶 -7-酮 （实施例 56化合物）
i -甲基 _5-{2-丙氧基 -5- [[卜 (2-吡啶甲基) -卜 (2-吗啉-卜基）乙基]氨基磺酰基]苯基 }-3- 丙基 -1,6-二氢- 7H-吡啤并 [4,3- d]嘧啶 -7-酮 （实施例 60化合物）
1-甲基 -5-{2-乙氧基 -5- [[1- (3-吡啶甲基）-卜 (2-吗啉-卜基）乙基]氨基磺酰基]苯基 }- 3- 丙基 -1,6-二氢 -7H-吡唑并 [4,3-d]嘧啶 -7-酮（实施例 61化合物）
i -甲基„5— {2—丙氧基— 5_ [[卜 (3-吡啶甲基) - 1- (2 -吗啉 - 1 基）乙基]氨基磺酰基]苯基 }-3- 丙基 -1 ,6-二氢 -7H-吡唑并 [4,3- d]嘧啶 -7-酮（实施例 62化合物）
1-甲基 -5-{2-丙氧基 -5-[ [1- (4-吡啶甲基) 卜 (2-吗啉- 1-基）乙基]氨基磺酰基]苯基 }-3- 丙基 -1,6-二氢 -7H-吡唑并 [4,3-d]嘧啶 -7-酮 （实施例 63化合物）
—甲基 _5_{2-乙氧基 5_[ [1- (4-吡啶甲基)-卜 (2-吗啉- 1-基）乙基]氨基磺酰基]苯基 }-3- 丙基 -1,6-二氢 -7H-吡唑并 [4,3-d]嘧啶 -7-酮 （实施例 64化合物）
i -甲基 _ {2-丙氧基 -5-[[1-苄基 -1-(3-羟丙基)]氨基磺酰基]苯基 3-丙基- 1,6-二氢 -7H-吡 唑并 [4,3-d]嘧啶 -7-酮 （实施例 65化合物）
μ甲基 -5-{2-乙氧基 -5-[[1-苄基 -1-(3-羟丙基)]氨基磺酰基]苯基 }-3-丙基- 1,6-二氢 -7H-吡 唑并 [4,3-d]嘧啶 -7-酮 （实施例 66化合物）
i—甲基 _5— {2—丙氧基 ^-[[μ 基小 (2—羟乙基)]氨基磺酰基]苯基 }—3-丙基— 1,6-二氢 -7H-吡 唑并 [4,3-d]嘧啶- 7-酮 （实施例 68化合物)'
1-甲基 -5-{2-丙氧基 -5- [ [卜乙基-卜 (3-羟丙基) ]氨基磺酰基]苯基 }-3-丙基 -1,6-二氢 -7H- 吡唑并 [4,3- d]嘧啶 -7-酮 （实施例 70化合物）
1—甲基—5— {2—丙氧基 _5_ [[卜 (2—呋喃甲基)— (2-吗啉-卜基）乙基]氨基磺酰基]苯基 3- 丙基 -1,6-二氢 -7H-吡唑并 [4,3-d]嘧啶 -7-酮 （实施例 72化合物)
1-甲基 -5-{2-丙氧基 -5-[ [1-甲基- 1- (2-哌啶-卜基）乙基]氨基磺酰基]苯基 3-丙基 -1,6- 二氢 -7H-吡唑并 [4,3-d]嘧啶 -7-酮（实施例 7'8化合物）
1-甲基 -5-{2-乙氧基 -5- [ [卜甲基- 1- (2-哌啶-卜基）乙基]氨基磺酰基]苯基) -3-丙基 -1,6- 二氢 -7H-吡唑并 [4,3- d]嘧啶 -7-酮 （实施例 79化合物）
1-甲基- 5- {2-丙氧基 -5- [[卜甲基- 1- (2-吡咯垸 -1-基）乙基]氨基磺酰基]苯基 3-丙基 -1,6-二氢 -7H-吡唑并 [4,3-d]嘧啶 -7-酮 （实施例 80化合物）
1-甲基 -5-{2-乙氧基 -5-[ [1-甲基- 1- (2-吡咯烷 - 1-基）乙基]氨基磺酰基]苯基) -3-丙基 -1,6-二氢 -7H-吡唑并 [4,3- d]嘧啶- 7-酮 （实施例 81化合物）
1-甲基- 5-{2-乙氧基 -5-[ [1-苄基-卜 (2-哌啶- 1-基）乙基]氨基磺酰基]苯基 }-3-丙基 -1,6- 二氢 -7H-吡唑并 [4,3-d]嘧啶 -7-酮 （实施例 82化合物）
1-甲基 -5-{2-丙氧基 - 5-[ [1_甲基-卜 (2-哌啶-卜基）乙基]氨基磺酰基]苯基 }- 3-丙基 -1，6- 二氢 -7H-吡唑并 [4,3-d]嘧啶 -7-酮 （实施例 83化合物）
1-甲基 -5- {2-丙氧基 -5-[ [1-苄基- 1- (2-吡咯烷 - 1-基）乙基]氨基磺酰基]苯基 }-3-丙基 - 1,6-二氢- 7H-吡唑并 [4，3-d]嘧啶 -7-酮 （实施例 84化合物）
1-甲基 -5-{2-乙氧基 -5-[[1-苄基- 1- (2-吡咯烷 - 1-基）乙基]氨基磺酰基]苯基 }-3-丙基 -1,6-二氢 -7H-吡唑并 [4,3-d]嘧啶 -7-酮（实施例 85化合物）
1-甲基 -5-{2-丙氧基 -5-[ [ 1 - (2-吡啶甲基) - 1 - (2 -哌啶 -1 基）乙基]氨基磺酰基]苯基 3- 丙基 -1,6-二氢 -7H-吡唑并 [4,3-d]嘧啶- 7-酮 （实施例 87化合物）
1-甲基 -5- {2-乙氧基 -5- [[卜 (2-吡啶甲基) - 1 (2-哌啶-卜基）乙基]氨基磺酰基]苯基 }-3- 丙基 -1,6-二氢- 7H-吡唑并 [4,3-d]嘧啶 -7-酮 （实施例 88化合物）
1-甲基 -5-{2-丙氧基 -5- [[卜 (3-吡啶甲基） -卜 (2-吡咯烷 - 1-基）乙基]氨基磺酰基]苯 基}-3-丙基 -1,6-二氢 -7H-吡唑并 [4,3-d]嘧啶 -7-酮 （实施例 89化合物）
1-甲基 -5-{2-乙氧基 -5- [[卜 (3-吡啶甲基）-卜 (2-吡咯烷-卜基)乙基]氨基磺酰基]苯 基}- 3-丙基- 1,6-二氢 -7H-吡唑并 [4,3-d]嘧啶 -7-酮 （实施例 90化合物）
1-甲基 -5- {2-丙氧基 -5- [ [1_ (2-乙酰氧基乙基 ) - 1- (2-羟乙基) ]氨基磺酰基]苯基 }-3-丙基 -1 ,6-二氢 -7H-吡唑并 [4,3-d]嘧啶- 7-酮（实施例 91化合物）
1-甲基- 5-{2-丙氧基 -5- [ [1- (3-乙酰氧基丙基) -卜 (3-羟丙基) ]氨基磺酰基]苯基 }- 3-丙基 -1,6-二氢 -7H-吡唑并 [4,3-d]嘧啶 -7-酮（实施例 92化合物）
1-甲基 -5-{2-丙氧基 -5- [双 (3-乙酰氧基丙基)氨基磺酰基]苯基 }-3-丙基 -1,6-二氢 -7H-吡唑 并 [4,3- d]嘧啶 -7-酮 （实施例 93化合物） '
1-甲基 -5- {2-丙氧基 -5- [ [1-乙基- 1- (2-乙酰氧基乙基）]氨基磺酰基]苯基 }-3-丙基- 1,6-二 氢 -7H-吡唑并 [4,3-d]嘧啶- 7-酮 （实施例 94化合物）
1-甲基 -5-{2-丙氧基 -5-[[1-(2-羟乙基 )小(2-吗啉 -1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基 }-3-丙基 -1,6- 二氢 -7H-吡唑并 [4,3-d]嘧啶 -7-酮 （实施例 95化合物）
1-甲基 -5-{2-丙氧基 -5-[[1-(2-乙酰氧基乙基 )小(2-吗啉 -1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基; 1 -3-丙 基 -1,6-二氢- 7H-吡唑并 [4,3-d]嘧啶 -7-酮 （实施例 96化合物）
i—甲基 -5— {2—丙氧基 -5— [ [卜乙基— (3—乙酰氧基丙基) ]氨基磺酰基;]苯基 }— 3—丙基—;!，6-二 氢 -7H-吡唑并 [4,3-d]嘧啶 -7-酮 （实施例 97化合物）
1-甲基 -5-{2-丙氧基 -5-[[1-(2-甲氧基乙基 )小(2-吗啉- 1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基 }-3-丙基 -1,6-二氢- 7H-吡唑并 [4,3-d]嘧啶- 7-酮 （实施例 98化合物）
1-甲基 -5-{2-丙氧基 -5- [ [1- (2-甲氧基乙基) -卜 (3-羟丙基）]氨基磺酰基]苯基) -3-丙基 -1,6-二氢- 7H-吡唑并 [4,3-d]嘧啶- 7-酮 （实施例 99化合物）
1-甲基 -5-{2-乙氧基 -5-[ [1- (2-甲氧基乙基）-卜 (2 吗啉 - 1-基）乙基]氨基磺酰基]苯 基}- 3-丙基 -1,6-二氢 -7H-吡唑并 [4,3-d]嘧啶 -7-酮（实施例 100化合物）
1—甲基— 5_{2—乙氧基 - (2-甲氧基乙基 ) - 羟乙基) ]氨基磺酰基]苯基 3-丙基 -1,6-二氢 -7H-吡唑并 [4,3-d]嘧啶 -7-酮 （实施例 101化合物）
μ甲基— 5— {2—乙氧基—^O G-甲氧基乙基) -卜 (3-羟丙基）]氨基磺酰基]苯基 }-3-丙基 -1,6-二氢 -7H-吡唑并 [4,3- d]嘧啶 -7-酮 （实施例 102化合物）
i -甲基 -5— {2_丙氧基 _5_[双(3-甲氧基丙基)氨基磺酰基]苯基 }_3—丙基 二氢 -7H_吡唑并 [4,3-d]嘧啶 -7-酮 （实施例 103化合物)
1-甲基 -5- {2-丙氧基 -5-[ [1- (2-羟乙氧基乙基 ) -卜 (2-吗啉-卜基）乙基]氨基磺酰基]苯 基}- 3-丙基 -1,6-二氢- 7H-吡唑并 [4,3-d]嘧啶 -7-酮 （实施例 104化合物）
1-甲基- 5-{2-丙氧基 -5-[ [1- (2 甲氧乙氧基乙基) -1- (2-吗啉- 1 -基）乙基]氨基磺酰基]苯 基}-3-丙基 -1,6-二氢 -7H-吡唑并 [4,3-d]嘧啶 -7-酮 （实施例 105化合物）
1-甲基 -5-{2-丙氧基 -5- [ [1- (2-甲氧基乙基) - 1- (2-羟乙基) ]氨基磺酰基]苯基 }-3-丙基 -1,6-二氢 -7H-吡唑并 [4,3-d]嘧啶 -7-酮（实施例 106化合物）
1-甲基 -5-{2-乙氧基 -5- [ [1-甲基- 1- (2-乙酰氧基乙基）]氨基磺酰基]苯基 3-丙基 -1,6-二 氢 -7H-吡唑并 [4,3-d]嘧啶 -7-酮 （实施例 107化合物）
1-甲基 -5-{2-乙氧基 -5- [双 (3-乙酰氧基丙基)氨基磺酰基]苯基 }-3-丙基 -1,6-二氢 -7H-吡唑 并 [4,3-d]嘧啶 -7-酮 （实施例 108化合物）
1—甲基— 5— {2—丙氧基 5- [ [1- (3-甲氧基丙基) - 1- (2-羟乙基）]氨基磺酰基]苯基) -3-丙基 -1,6-二氢 -7H-吡唑并 [4,3-d]嘧啶 -7-酮 （实施例 109化合物）
1-甲基 -5-{2-丙氧基 -5-[[1-甲基 -1- (2-二甲基氨基乙基）]氨基磺酰基]苯基 }-3-丙基 -1,6- 二氢 -7H-吡唑并 [4,3-d]嘧啶 -7-酮 （实施例 110化合物）
_甲基— 5_{2_丙氧基 _5-[ [1- (2-乙氧基乙基） -卜 (2-吗啉-卜基）乙基]氨基磺酰基]苯 基}-3-丙基 -1,6-二氢 -7H-吡唑并 [4,3-d]嘧啶 -7-酮（实施例 111化合物）
1 -甲基 -5-{2-丙氧基 -5-[ [ 1- (2-乙氧基乙基） -卜 (2-吗啉- 1-基）乙基]氨基磺酰基]苯 基}-3-丙基 -1,6-二氢 -7H-吡唑并 [4,3-d]嘧啶 -7-酮 （实施例 112化合物）
1-甲基 -5-{2-丙氧基 -5-[[1-苄基 -1-(2-吗啉小基)丙基]氨基磺酰基]苯基 }-3-乙基 -1,6-二氢 -7H-吡唑并 [4,3-d]嘧啶 -7-酮 （实施例 113化合物）
i -甲基 _5_{2_丙氧基— 5_ [ [1- (3-甲氧基丙基) -1- (2-乙酰氧基乙基) ]氨基磺酰基]苯基 }-3- 丙基- 1,6-二氢 -7H-吡唑并 [4,3-d]嘧啶 -7-酮 （实施例 114化合物）
1一甲基—5— {2-乙氧基—5— [ [ - (3-乙酰氧基丙基) - (3-羟丙基) ]氨基磺酰基]苯基 }_3—丙基 -1,6-二氢 -7H-吡唑并 [4,3- d]嘧啶 -7-酮 （实施例 115化合物）
1-甲基 -5-{2-丙氧基 -5- [ [卜 (3-甲氧基丙基) -1- (2-羟乙基）]氨基磺酰基]苯基 3-丙基 -1,6-二氢 -7H-吡唑并 [4,3- d]嘧啶 -7-酮 （实施例 1 16化合物）
1-甲基 -5-{2-丙氧基 -5-[[1- 基 -1-(2-吗啉小基)丁基]氨基磺酰基]苯基 }-3-乙基 -1,6-二氢 -7H-吡唑并 [4,3-d]嘧啶 -7-酮 （实施例 117化合物）
1-甲基 -5-{2-丙氧基 - 5- [ [卜 (3-甲氧基丙基) -卜 (3-乙酰氧基丙基) ]氨基磺酰基]苯基 }-3- 丙基 -1,6-二氢- 7H-吡唑并 [4,3- d]嘧啶- 7-酮 （实施例 118化合物） 本发明还提供了所述式 （1A) 和 （1B)化合物的制备方法。
根据结构特征可以分为两类不同的制备方法：
第一类部分式 （1A) (R4、 R5不为 H) 和 （IB ) 化合物可分别由式 （2A) 和 （2B) 化 合物制备。 反应方程式：
Figure imgf000012_0001
/ /
/s I 0 S、
〇 -(CH2)t— N 〇 N— (CH2)「N'
2B \
1 B R6 其中 R'、 R R3、 R4、 R5、 R R R ri r2、 r3、 r4、 m、 n、 p、 q和 1;如上述定义， 但 R4、 R5不为 H。
该步骤通过应用已知的嘧啶酮环合方法实现。通常在碱的存在下， 在适当的溶剂中进行 反应， 温度通常 50-200°C。 优选的碱包括碱金属垸氧化物 （优选叔丁醇钾、 乙醇钠）、 碱金 属或碱土金属氢化物、 胺（优选三乙胺）、 胺的金属盐、 氢氧化物 （优选氢氧化钠）、 碳酸盐 和碳酸氢盐。 优选的溶剂包括醇（例如叔丁醇、 乙醇、 甲醇、 异丙醇、 乙二醇、 乙二醇单甲 醚）、 芳烃（例如苯、 甲苯、 氯苯）、 吡啶、 卤代烃、 乙腈、 四氢呋喃、 二氧六环、二甲亚砜、 Ν,Ν-二甲基甲酰胺、 Ν-甲基吡咯烷 -2-酮等。 - 第二类部分式 （ 1A) 末端含有羟基的化合物可由它们相应的酯类衍生物的水解反应制 备。 即当 R4和 R5至少一个为 Η时（例如 1A-1 ), 经水解反应制备羟基衍生物（例如 1Α-2) = 反应方程式： '
Figure imgf000013_0001
其中 R'、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R R8、 R9、 r卜 r2、 r3、 r4、 m 、 n、 p和 q如上述定 义。 式 （2A) 和 （2B ) 化合物通常可分别由式 （3A)和 （3B ) 化合物与式 （4) 化合物的 反应来制备。 反应方程式： 、
Figure imgf000014_0001
其中 I 1、 R R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 、 r2、 r3、 r4、 m、 n、 p、 q和 t如上述定义， 但 R4、 R5不为 H。
第一种， 先用亚硫酰氯、 草酰氯、 氯甲酸乙酯等将式 （3A) 或 （3B) 化合物的羧基转 化为酰氯或混合酸酐， 再与式 （4 ) 化合物反应得到相应的酰胺 （2A ) 或 （2B)。 酰化反应 通常在去酸剂存在下， 在常用溶剂中进行。 优选的去酸剂包括有机碱（优选三乙胺、 二异丙 基乙基胺、 吡啶） 和无机碱 （优选氢氧化物、 碳酸盐）。 优选的溶剂包括烷烃类 （优选石油 醚、 正己烷、 环己垸）、 卤代烃（优选二氯甲烷或氯仿）、 醚（优选四氢呋喃、 二氧六环、 乙 醚）、 芳香类溶剂 （优选甲苯）、 以及醇类 （优选叔丁醇、 异丙醇）。
操作方法二， 采用羧酸和胺直接缩合得到酰胺（2A)或（2B)。 反应通常在活化剂或脱 水剂存在下， 在无水惰性溶剂中进行。 优选的活化剂或脱水剂包括 DCC、 EDCI、 EEDQ、 CDI、 HOBt等。 优选的溶剂包括卤代烃（优选二氯甲垸或氯仿）、 醚（优选四氢呋喃、 二氧 六环、 乙醚）、 芳烃 （优选苯、 甲苯）、 极性非质子溶剂 （二甲亚砜、 Ν,Ν-二甲基甲酰胺）， 或这些溶剂的混合物。
式 （3Α)、 ( 3Β )和式 （4) 化合物可按文献方法制备或商购。 同时， 本发明也提供了含有所述式 （1Α)和 /或 （1 Β ) 化合物的可药用的组合物。 该组合物 —种或多种式 （1Α) 和 /或 ( 1 Β ) 化合物（或其可药用盐， 或它们的可药用 溶剂化物)与至少一种可药用辅料组成。药用辅料的选择因施用途径和作用特点而异， 通常 是填充剂、 稀释剂、 粘合剂、 润湿剂、 崩解剂、 润滑剂、 乳化剂、 助悬剂等。 本发明的组合物可以口服、 注射 （静脉、 肌肉、 皮下和冠状动脉内）、 舌下、 经颊、 经 直肠、 经尿道、 经阴道、 经鼻、 吸入或局部途径施用。 优选的途径是口服。
式 ( 1A) 和 /或 ( 1 B)化合物在上述组合物中的所占的比例为总重量的 0.1 %~99.9%， 优选 1 %~99%。
本发明还提供了式 （1A)和 /或 ( 1 B) 化合物的可药用的组合物的制备方法。 通常将式 ( 1A) 和 /或 （1 B ) 化合物与可药用辅料相混合， 经常规的制备方法制成适于一定途径施用 的形式 （剂型）。 剂型包括片剂、 胶囊剂、 颗粒剂、 丸剂、 溶液剂、 混悬剂、 乳剂、 软膏、 膜剂、 霜剂、 气雾剂、 注射剂、 栓剂等。 优选片剂和胶囊剂。
片剂和胶囊剂的组方可含有一种或多种式 （1A) 和 /或 ( 1 B)化合物， 以及一种或多种 常用辅料， 例如淀粉、蔗糖、乳糖、葡萄糖、微晶纤维素、甘露糖等填充剂； 羧甲基纤维素、 明胶、 海藻酸盐和聚乙烯吡咯垸酮等粘合剂； 甘油等润湿剂； 琼脂、 乙基纤维素、 羧甲基淀 粉钠、 碳酸钙等崩解剂； 硬脂酸镁、 滑石粉、 聚乙二醇等润滑剂。
本发明化合物的使用剂量一般为每天 1 ~500mg， 优选 10~100mg , 分单次或多次使用。 但在必要时， 可适当偏离上述剂量。 专业人员可根据具体情况和专业知识， 确定最佳剂量。 这些情况包括疾病的严重程度、 患者的个体差异、 制剂的特性和给药途径等。 此外， 本发明还提供了式 （1A)和 /或 ( 1 B ) 化合物或其可药用盐， 或它们的可药用溶 剂化物， 或其可药用的组合物作为人用药物的用途。 '
本发明还提供了式（1A)和 /或 ( 1 B )化合物或其可药用盐， 或它们的可药用溶剂化物， 在制备治疗或预防需要使用 PDE5抑制剂的疾病的人用药物中的用途。
本发明也提供了式式 （1A)和 /或 ( 1 B ) 化合物或可其可药用盐， 或它们的可药用溶剂 化物， 或其可药用的组合物， 在制备用来治疗或预防男性勃起功能障碍、 良性前列腺增生、 女性性功能障碍、 早产、 痛经、 膀胱出口梗阻、 失禁、 不稳定的和变异的 Prinzmetal 心绞 痛、 高血压、 肺动脉高压、 充血性心衰、 肾衰竭、 动脉粥样硬化、 中风、 周围血管疾病、 雷 诺氏症、 炎症性疾病、 支气管炎、 慢性哮喘、 过敏性哮喘、 过敏性鼻炎、 青光眼、 以及特征 为肠蠕动障碍的疾病 （例如应激性肠综合症） 的人用药物中的用途。 具体实施方式 '
实施例
下列实施例进一步解释了本发明的化合物及其中间体的合成方法，但并不限制本发明的 范围。 1 H NMR在 Mercury-400或 Mercury-300核磁共振波谱仪 （Varian公司） 上完成。 常规缩写如下： s, 单峰； d， 双峰； t， 三重峰； q， 四重峰； m， 多重峰； br， 宽峰。
实施例 1 1-甲基 -5-{2-丙氧基 -5- [双 (2-乙酰氧基乙基)氨基磺酰基]苯基 }-3-丙基 -1 ,6-二氢 -7H-吡唑并 [4,3 -d]嘧 I症 -7-酮
歩骤 1 : 制备 4-{2-丙氧基 -5- [双 (2-乙酰氧基乙基)氨基磺酰基]苯甲酰氨基 }小甲基 -3-丙 基吡唑 -5-甲酰胺
Figure imgf000016_0001
将 2-丙氧基 -5- [双 (2-乙酰氧基乙基)氨基磺酰基]苯甲酸 （0.43g, lmmol) 溶于 20ml二氯 甲烷， 加羰酰二咪唑 (CDI, 3mmol)， 于室温下搅拌 0.5h， 再向该混合液中加入 4-氨基 -1-甲基 -3-丙基吡唑 -5-甲酰胺 (0.18g, lmmol) ， 继续搅拌 l-6h， 用 TLC检测反应终点。 反应毕， 混合液以氯化铵溶液和饱和食盐水洗， 二氯甲烷相用无水硫酸镁干燥， 然后减压浓缩至干， 残留固体用乙醇重结晶得产物白色粉末 0.51g, 产率 86°/。。
歩骤 2: 制备 1-甲基 -5-{2-丙氧基 -5- [双 (2-乙酰氧基乙基)氨基磺酰基]苯基 }-3-丙基 -1,6- 二氢 -7H-吡唑并 [4,3- d]嘧啶 -7-酮
Figure imgf000016_0002
将叔丁醇钾（0.06g, 0.55mmol)和-步骤 1产物（0.3g, 0.5mmol)先后加入叔丁醇（15ml) 中， 于搅拌下加热该混悬液至回流， 约 30min后变澄清， 继续回流 10h。 停止加热， 冷至室 温后加入水 （20ml)， 以 4%稀醋酸调至中性， 然后冷却至 5-10°C。 有白色固体析出， 过滤， 冷水（3x10ml)洗，烘干，用甲醇 /乙酸乙酯重结晶得产物 0.22g，产率 76%。 iH NMR (CDC13) δ: 10.83 (IH, s)， 8.87 (IH, d)， 7.90 (IH, dd), 7.14 (IH, d), 4.27 (3H, s), 4.25 (6H， m), 3.49 (4H, t), 2.93 (2H, t), 2.04 (2H, m), 2.03 (6H, s), 1.86 (2H, ni), 1.17 (3H, t), 1.02 (3H, t). 实施例 ' 2 1-甲基 -5-{2-丙氧基 -5- [双 (2-轻乙基)氨基磺酰基]苯基 }-3-丙基- 1,6-二氢 -7H-吡唑并 [4,3-d]嘧啶 -7-酮 例实
施
Figure imgf000017_0001
取实施例 1 化合物（0.12g, 0.2mmol)，加乙醇（5ml )、水（10ml)、碳酸钾（0. lg, 0.7mmol) , 将该混合液加热回流， 用 TLC检测反应终点。 反应结束后， 以稀盐酸调至中性， 有白色固 体析出， 过滤、 水洗、 烘干得粗品。 以二氯甲烷 Z正己烷重结晶得产物 0.06g， 产率 61%。 ¾ NMR (CDC13) δ: 10.82 (IH, s), 8.84 (IH, d)， 7.91 (IH, dd), 7.14 (IH, d), 4.26 (3H, s), 4.25 (2H, t): 3.88 (4H, t), 3.49 (2H, s), 3.38 (4H, t), 2.92 (2H, t), 2.02 (2H, m), 1.84 (2H, m)， 1.17 (3H, t), 1.02 (3H, t).
实施例 3~120 .
按照实施例 1或 2的相同方法， 采用不同取代基的起始原料， 制备实施例 3~120的化 合物 (如无特别标明， NMR数据所用溶剂均为 CDCI3)。
结构式 命名和 Ή-NMR数据 （δ')
1 -甲基 -5- {2-丙氧基 -5- [双 (2-烟酰氧基乙基)氨基
3
磺酰基]苯基 }-3-丙基 -1,6-二氢 -7Η-吡唑并 [4,3-d] 嘧啶 -7-酮
11.08 (IH, s), 8.92 (2H, s), 8.75 (3H, m), 8.21 (2H, d), 7.90 (IH, dd), 7.32 (2H, dd), 7.01 (IH, d), 4.56 (4H, t), 4.27 (3H, s)， 4.11 (2H, t), 3.77 (4H, t), 2.91 (2H, t), 1.97 (2H, m), 1.84 (2H, m), 1.15 (3H, t), 1.00 (3H, t)
Figure imgf000018_0001
1-甲基 -5-{2-乙氧基 -5- [双 (2-烟酰氧基乙基)氨基 磺酰基]苯基 }-3-丙基 -1,6-二氢 -7H-吡唑并 [4,3-d] 嘧啶 -7-酮
11.05(1H, s), 8.93(2H, d), 8,76(m, 3H)， 8.22(2H, m), 7.92(1H, dd), 7.32(2H, m)5 7.01 (1H, d), 4.57(4H, t), 4.27(3 H, s), 4.24(2H, m), 3.76(t, 4H), 2.90(2H, t), 1.80(2H, m), 1.56(3H, t), 1.00(3H3 1)
Figure imgf000018_0002
Figure imgf000018_0003
1-甲基 -5-{2-乙氧基 -5- [双 (2-烟酰氧基乙基)氣基 磺酰基]苯基 }-3-乙基 -1,6-二氢 -7H-吡唑并 [4,3-d] 嘧啶 -7-酮
11.05 (IH, s), 8.93 (2H, s), 8.75 (3H, m), 8.21 (2H, ddd), 7.90 (IH, dd), 7.33 (2H, ddd), 7.00 (IH, d), 4.56 (4H, t), 4.27 (3H, s), 4.21 (2H, q), 3.77 (4H, t), 2.96 (2H, q), 1.58 (3H, t), 1.39 (3H, t)
Figure imgf000018_0004
1-甲基 -5-{2-乙氧基 -5- [双 (2-羟乙基)氨基磺酰基] 苯基 }-3-乙基 -1,6-二氢 -7H-吡唑并 [4,3-d]嘧啶 -7- 酮
10.79 (IH, s), 8.85 (1H， d), 7.92 (lH, dd), 7.15 (IH, d), 4.37 (2H, q), 4.27 (3H, s), 3.89 (4H, t), 3.39 (4H, t), 2.98 (2H, q), 1.66 (3H, t)， 1.40 (3H, t)
1-甲基 -5-{2-甲氧乙氧基 -5- [双 (2-乙酰氧基乙基) 氨基磺酰基]苯基 }-3-丙基 -1,6-二氢 -7H-吡唑并 [4,3-d; [嘧啶 -7-酮
11.07 (IH, s), 8.78 (IH, d), 7.90 (IH, dd), 7.12 (IH, d), 4.42 (2H, t), 4.27 (3H, s), 4.24 (4H, t)， 3.88 (2H, t), 3.60 (3H, s), 3.49 (4H, t), 2.92 (2H, t), 2.03 (6H, s), 1.86 (2H, m), 1.02 (3H, t)
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000019_0002
1 -甲基 -5-{2-乙氧基 -5- [ [ 1- (2-二乙基氨基乙基）
13 - 1-（2-羟乙基）]氨基磺酰基]苯基 3-丙基 -1 ,6- 二氢 -7H-吡唑并 [4,3- d]嘧啶- 7-酮
10.80(1H, s), 8.87( 1H， d), 7.89 (IH, dd), 7.14 (IH, d), 4.37 (21-1, m), 4.27 (3H, s), 3.81 (2H, t), 3.25 (4H, m), 2.93 (2H, t), 2.86 (2H, t)， 2.61 (4H， t), 1.86 (2H, m), 1.64 (3H, t), 1.11 (6H, t)， 1.03 (3H,t).
1-甲基- 5-{2-丙氧基 -5- [ [ l - (2 -二乙基氨基乙基) -卜 (2-羟乙基）]氨基磺酰基]苯基 }-3-丙基 -1,6-' 二氢 -7H-吡唑并 [4,3-d]嘧啶 -7-酮
10.86(1H, s), 8.87(1H: d), 7.88(1H, dd), 7.15(1 H, d), 4.29(2H, q), 4.27(3H, s), 3.67(2H, t)， 3. 34(2H, t), 3.24(2H, q), 2.93(2H, t), 2.61(2H, t), 2.56(2H, t), 2.53(2H, t), 2.03(2H, m), 1.85(2 H, m), 1.18(3H, t), 1.11(3H, t), 1.01(6H, t). ·
1-甲基 -5-{2-乙氧基 -5- [ [1 (2 二
-l- (2-乙酰氧乙氧乙基）]氨基磺酰基]苯基 3- 丙基- 1,6-二氢 H-吡吨并 [4,3-d]嘧啶- 7-酮
10.84(1H, s), 8.88(1H, d), 7.92(1H, dd), 7.13(1H, d), 4.37(2H, q), 4.27(3H, s), 4.14(2H, t), 3.67(2H, t), 3.62(2H, q)， 3.43(2H, t)， 3.33(2H， t), 2.92(2H, t), 2.72(2H, m), 2.57(4H, q), 2.05(3 H, s), 1.85(3H, m), 1.66(3H, t), 1.00(9H, m)
1-甲基 -5-{2-乙氧基 -5- [ [ l- (2 -二
-卜 (2-羟乙氧乙基) ]氨基磺酰基]苯基 }-3-丙基- 1,6-二氢 -7H-吡唑并 [4，3-d]嘧啶 -7-酮
12.17 (IH, s), 7.97(1H， d), 7.92 (1H， dd), 7,33 (IH, d), 4.20 (2H,m), 4.16 (3H, s), 3.53 (2H, t), 3.44 (2H， t), 3.39 (2H, t), 3.30 (2H, t), 3.17 (2H, t), 2.77 (2H, t), 2.55 (2H, t)， 2.44 (4H, m), 1.74 (2H, m), 1.33 (3H, t), 0.92 (9H, m)(DMSO)
Figure imgf000020_0001
1-甲基 -5-{2-乙氧基 -5-{ [l-乙基 -I- [2- (1-乙基 -1 - (2-乙酰氧乙基) )氨基]乙基] ]氨基磺酰基 } 苯基 }-3-丙基 -1,6-二氢 -7H-吡唑并 [4,3-d]嘧啶 -7- 酮
10.84(1H, s)， 8.88(1H, d)， 7.91(1H, dd)， 7,12(1H, d), 4.36(2H, q), 4.33(3H, S)， 4.07(2H, t), 3.32(2H, q), 3.20(2H, t), 2.92(2H, t), 2.73(4H, m), 2.58(2H, q), 2.02(3H, s), 1.85(2H, m), 1.64(3H, t), 1.21(3H, i), 1.01(6H, m)
1-甲基 -5-{2-乙氧基 -5-{ [ 乙基- [2- (卜乙基 -1- (2-羟乙基) )氨基]乙基]氨基磺酰基)苯 基 }-3-丙基 -1，6-二氢 -7H-吡唑并 [4,3-d]嘧啶 -7-酮 10.85 (lH, s), 8.87 ( 1H， d) , 7.91 (1H, dd)， 7.13 (1H, d), 4.37 (2H, m), 4.27 (3H, s), 3.55 (2H, t), 3.31 (2H, q), 3.24 (2H, q), 2.92 (2H, t), 2.74 (2H, t), 2.64 (2H, t), 2.62 (2H, t), 1.85 (2H, m), 1.64 (3H, t), 1.17 (3H, t), 1.03 (6H, m)
1-乙基 -5-{2-乙氧基 - 5- { [1-乙基- 1- [2- (1-乙基 - 1 (2-乙酰氧乙基) )氨基]乙基]氨基磺酰基 }苯 基}-3-乙基 -1,6-二氢- 7H-吡唑并 [4,3- d]嘧啶- 7-酮 10.88(1H, s), 8.89(1H, d), 7.91(1H, dd), 7.13(1H, d), 4.64(2H, q)， 4.37(2H, q), 4.09(2H, t), 3.32(2H, q), 3.26(2H, t)， 2.98(2H, q), 2.75(4H, q), 2.62(2H, q), 2.05(3H, s), 1.65(3H, t), 1.52(3H, t), 1.41(3H, t), 1.18(3H, t), 1.03(3H, t)
1-甲基 -5-{2-乙氧基 -5- { [卜乙基 卜 [2- a-乙基 - 1 - (2-羟乙氧乙基) )氨基]乙基]氨基磺酰基 }苯 基 }-3-丙基 -1,6-二氢 -7H-吡唑并 [4,3-d]嘧啶 -7-酮 10.84 (lH, s), 8.85 ( lH, d) , 7.91 (1H, dd), 7.12 (1H, d), 4.36 (2H, q), 4.27 (3H, s), 3.66 (2H, m), 3.57 (4H, m), 3.31 (2H, m), 3.24 (2H, t), 2.92 (2H, m), 2.77 (2H, t), 2.68 (2H, t), 2.60 (2H, m), 1.85
Figure imgf000021_0001
(2H, m)， 1,63 (3H, t), 1.03 (3H, t).
1-甲基 -5-{2-乙氧基 -5- { [1-甲基-卜 [2- (卜甲基 -1- (2-羟乙基) )氨基]乙基]氨基磺酰基 }苯 基}-3-丙基 -1,6-二氢 -7H-吡唑弁 [4,3-d]嘧啶 -7-酮 10.83 (1H, s), 8.84 ( 1H, d) , 7.89 (1H, dd), 7.14 (1H， d), 4.37 (2H, m), 4.27 (3H, s), 3.56 (4H, m), 2.91 (2H, t), 2.83 (3H, s), 2.66 (2H, t), 2.58 (2H, t), 2.33 (3H, s), 1 ,84 (2H, m), 1.64 (3H, t), 1.03(3H, 1-甲基 -5-{2-乙氧基 -5-{ [ l-甲基- 1- [2- -甲基
- 1- (2-苄氧乙氧乙氧乙基)）氨基乙基]氨基磺酰 基}苯基 }-3-丙基- 1,6-二氢 -7Η-吡唑并 [4,3-d]嘧啶 -7-酮
8.81 ( IH, d) , 7.86 (IH, dd), 7.30 (5H, m), 7.
Figure imgf000022_0001
12 (IH, d), 4.53 (2H, s), 4.33 (2H, m), 4.27
(3H, s), 3.62 (8H, m), 3.54 (2H, t), 3.18(2H, t), 2.92 (2H, t), 2.83 (311, s), 2.62 (4H, m), 2. 28 (3H, s), 1.85 (2H, m), 1.61 (3H, t)， 1.01(3 H, t).
1-甲基 -5-{2-丙氧基 - 5-{ [l-甲基- 1- [2 -（1-甲基 -1 - (2-羟乙基) )氨基]乙基]氨基磺酰基 }苯 基}- 3-丙基 -1，6-二氢 -7H-吡唑并 [4,3-d]嘧啶 -7-酮 10.87(1H, s), 8.85(1H, d), 7.89(1H, dd), 7.16(1 H, d), 4.28(3H5 s), 4.27(2H, q), 3.58(2H, t), 3. 24(2H, t), 2.93(2H, t), 2.83(3H, s), 2.67(2H, t), 2.59(2H, t), 2.34(3H, s), 2.04(2H, m), 1.86(2
Figure imgf000022_0002
(2-吗啉-卜 基 -1,6-二氢 s), 4.16 (3H, t)， 3.57 (2H, t), 2.77 (2H, (6H; 2><t).
Figure imgf000022_0003
1-甲基- 5- {2-乙氧基 -5-[[l-苄基-卜 (2-吗啉 -卜 基）乙基]-氨基磺酰基]苯基 }-3-丙基- 1,6-二氢 -7H-吡唑并 [4,3- d]嘧啶 -7-酮
8,01 (IH, dd), 7.96 (IH, d), 7.34 (6H, m), 4.38 (2H, s), 4.12 (3H, s), 3.88 (2H, t), 3.67 (2H, t), 3.55 (2H, t), 3.26 (2H, t), 3.11 (2H, t), 2.97 (2H, t), 2.78 (2H, t), 1.7Γ (2H, m), 0.92 (3H, t). (DMSO)
Figure imgf000022_0004
1- 氢 37 t), t), H,
Figure imgf000022_0005
1-甲基 -5-{2-乙氧基 -5-[ [l-苄基- 1- (2-吗啉 - 1- 基）乙基]-氨基磺酰基]苯基 }-3-乙基 -1,6-二氢 -7H-吡唑并 [4,3-d]嘧啶 -7-酮
10.84 (IH, s), 8.94 (IH, d), 7.95 (IH, dd), 7.29 (5H, m), 7.14 (IH, d), 4.44 (2H, s), 4.28 (3H, s), 3.55 (2H, t), 3.28 (2H, t), 2.97 (2H, q), 2.36(2H, t), 2.25 (4H， t), 1.65 (3H, t), 1.25 (3H, t)
1-甲基 -5-{2-乙氧基 -5-[[l- (2-羟乙氧乙 基）- 1- (2-吗啉- 1-基）乙基]-氨基磺酰基]苯 基}-3-丙基 -1,6-二氢 -7H-吡唑并 [4,3-d]嘧啶- 7-酮 8.84 (IH, d), 7.90 (IH, dd), 7.13 (IH, d), 4.37 (2H, m), 4.27 (3H, s), 3.65 (8H, m), 3.49 (4
H, m), 3.43 (2H, t), 2.94 (2H, t), 2.64 (4H， d), 2.46 (2H, t), 1.85 (2H, m), 1.64 (3H, t), 1. 01 (3H, t) (DMSO).
1-甲基 -5-{2-乙氧基 -5-[[卜 (2-羟乙基 ) - 1- (2-哌 啶 -1-基）乙基]-氨基磺酰基]苯基 3-丙基 -1,6- 二氢 -7H-吡唑并 [4,3-d]嘧啶 -7-酉同
10.84(1H, s), 8.86(1H, d), 7.89(1H, dd), 7.15(1H, d), 4.37(2H, q), 4.27(3H, s), 3.68(2H, t)， 3.39(2H, t), 2.93(2H, t), 2.69(2H, t), 2.49(2H, t), 2.41 (4H, br s), 1.85(2H, m), 1.64(3H, t), 1.62(4H, m), 1.44(2H, m), 1.02(3H，t)
1-甲基 -5-{2-丙氧基 -5- [双 (2-甲磺酰氧基乙基)氨 基磺酰基]苯基 }-3-丙基 -1,6-二氢 -7H-吡唑并
[4,3-d]嘧啶 -7-酮
10.80 (IH, s), 8.22 (IH, d), 7.92 (IH, dd), 7.21 (IH, d), 4.43 (4H, t), 4.27 (3H, s), 4.27(2H, t), 3.59 (4H， t), 3.07 (6H, s), 2.94 (2H, t), 2.04 (2H, m),
I.87 (2H, m), 1.19 (3H, t), 1.04 (3H, t).
Figure imgf000023_0001
1-甲基 -5-{2-丙氧基 -5-[[l-甲基 -l-O羟乙基)]氨 基磺酰基]苯基 }-3-丙基 -1,6-二氢 -7H-吡唑并
[4,3-d]嘧啶 -7-酮
10.83 (IH, s), 8.84(lH,d), 7.90 (IH, dd), 7.16 (IH, d), 4.27 (3H, s), 4.26 (2H, t), 3.81 (2H, t), 3.25(2H; t), 2.93 (2H, t)， 2.90 (3H, t), 2.11 (IH, t), 2.05 (2H, m), 1.85 (2H, m), 1.18 (3H, t), 1.03(3H, t) 1 -甲基 -5- {2-丙氧基 -5-[[ 1 -甲基 - 1 -(2-烟酰氧基乙 基)]氨基磺酰基]苯基 } _3_丙基- 1 ,6-二氢 -7H-吡唑 并 [4,3 -d]嘧啶- 7-酮 .
10.93 (IH, s)， 9.05 (IH, dd), 8.83 (IH, d), 8.78 (IH, dd)3 8.28 (IH, dt), 7.89 (IH, dd), 7.38(1H, m), 7.12 (IH, d), 4.53 (2H, t), 4.27 (3H, s), 4.21 (2H, t), 3.55 (2H, t), 2.98 (3H; s), 2.92 (2H, t), 2.02 (2H, t), 1.86 (2H, m), 1.17 (3H, t), 1.01(3H, t)
1_甲基 _ {2_丙氧基 -5-[[l-甲基- 1-(2-乙酰氧基乙 基)]氨基磺酰基]苯基 }-3_丙基 -1,6-二氢 -7H-吡唑 并 [4,3-d]嘧啶 -7-酮
10.84 (IH, s), 8.86 (lH,d), 7.88 (IH, dd), 7.16 (IH, d), 4.27 (3H, s), 4.24 (4H3 m), 3.35 (2H, t), 2.92 (2H, t)， 2.90 (3H, ΐ), 2.07 (3H, s), 2.03 (2H, t), 1.86 (2H, m), 1.18 (3H, t), 1.02 (3H, t)
1-甲基 -5-{2-丙氧基 -5-[[l-甲基小 (2- (吡咯垸— 2 一基)甲酰氧基乙基)]氨基磺酰基]苯基 }-3-丙基 -1,6-二氢 -7H-吡唑并 [4,3- d]嘧啶 -7-酮
8.75 (lH,d), 7.88 (IH, dd), 7.14 (IH, d), 4.30(2H, t), 4.27 (3H, s), 4.23 (2H, t), 3.68 (IH, m), 3.37(2H, t), 3.08 (IH, m)， 2.92 (2H， rn), 2.90(3H, t), 2.12 (2H, m), 2,01 (2H, q), 1.88 (2H, m), 1.80 (2H, m), 1.75 (2H, m), 1.16 (3H, t), 1.10 (3H, t) 1-甲基 -5-{2-丙氧基 -5-[[l-甲基 -l-(2-吗啉小基） 乙基]-氨基磺酰基]苯基 }-3-乙基 -1,6-二氢 -TH-吡 唑并 [4,3-d]嘧啶 -7-酮
10.86 (IH, s), 8.86 (ΙΗ,ά), 7.89 (IH, dd), 7.15 (IH, d), 4.27 (3H， s), 4.25 (2H, t), 3.67 (4H, t), 3.21 (2H, t), 2.91 (2H, m), 2.87 (3H, s), 2.58 (2H, t),
Figure imgf000024_0001
2.47 (4H, t), 2.03 (2H, m), 1.84 (2H, m), 1.18 (3H,
Figure imgf000024_0002
1-甲基 -5-{2-丙氧基 -5-[[l-(2-羟乙基 )小(3-轻丙 基)]氨基磺酰基]苯基 }-3-丙基 -1,6-二氢 -7H-吡唑 并 [4,3-d]嘧啶 -7-酮
10.78 (IH, s), 8,84 (IH, d), 7.95 (IH, dd), 7.15 (IH, d), 4.27 (3H, s), 4.25 (2H, t)， 3.81 (4H, t), 3.37 (4H, m), 2.93 (3H, t), 2.73 (IH, s), 2.03 (2H, m), 1.85 (4H, m), 1.18 (3H, t), 1.02 (3H, t)
1-甲基 -5-{2-丙氧基 -5-[[l- (2-羟乙氧乙基) -l-(3- 羟丙基)]氨基磺酰基]苯基 }-3-丙基 -1,6-二氢 -7H- 吡唑并 [4,3- d]嘧啶 -7酮
10.80 (IH, s), 8,82 (IH, d), 7.92 (IH, dd), 7.14 (IH, d), 4.27 (3H, s), 4.25 (2H, t)， 3.75 (2H, t), 3.68 (4H, t), 3.53 (2H, t), 3.42 (2H, t), 3.37 (2H, t), 2.92 (2H, t), 2.69 (2H， s), 2.02 (2H, m), 1.87 (4H, m), 1.17 (3H, t), 1.02 (3H, t)
甲基 -5-{2-丙氧基 -5-[[l-(2-羟乙基)小 (4-羟丁基)] 氨基磺酰基]苯基 }-3-丙基 -1,6-二氢- 7H-吡唑并 [4,3-d]嘧啶 -7-酮
10.78 (IH, s), 8.78 (IH, d), 7.89 (IH, dd), 7.13 (IH, d), 4.27 (3H, s), 4.24 (2H, t), 3.74 (2H, t), 3.66 (2H, t), 3.34 (2H, t), 3.25 (2H, t), 3.01 (IH, s), 2.92 (2H, t), 2.58 (IH, s), 2.02 (2H, m), 1.82 (4H,
Figure imgf000025_0001
m), 1.60 (4H, m), 1.16 (3H, t), 1.02 (3H, t))
Figure imgf000025_0002
1-甲基 -5-{2-丙氧基 -5- [双 (2-羟丙基)氨基磺酰基] 苯基 3-丙基 -1,6-二氢 -7H-吡唑并 [4，3-d]嘧啶 -7- 酮
10.84 (IH, s), 8.89 (IH, d), 7.92 (IH, dd), 7.1 6 (IH, d), 4.27 (3H, s), 4.26(2H, t), 4.18(2H, m), 3.12-3.49 (m, 4H), 2.05 (2H, m), 1.85 (2 H, m), 1.19 (9H, m), 1.02(3H, t)
Figure imgf000025_0003
1-甲基 -5-{2-乙氧基 -5-[[l-乙基 -l-(2-吗啉小基） 乙基] -氨基磺酰基]苯基 }-3-丙基 -1 ,6-二氢 -7H-吡 唑并 [4,3-d]嘧啶 -7-酮
10.84 (IH, s), 8.88 (lH,d)， 7.92 (IH, dd), 7.12 (IH, d), 4.36 (2H, q), 4.27 (31-1， s), 3.65 (4H, t), 3.33 (4H, m), 2.92 (2H, t), 2.58 (2H, t), 2.46 (4H, t), 1.85 (2H, m), 1.63 (3H, t), 1 , 18 (3H, t), 1.02 (3H, t)
1 -甲基 -5-{2-乙氧基 -5- [双 (3-羟丙基)氨基磺酰基] 苯基 3-乙基 -1,6-二氢 -7H-吡唑并 [4,3-d]嘧啶 -7- 酮
10.71 (IH, s), 8.79 (IH, d), 7.92 (IH, dd), 7.1 3 (IH, d), 4.36(2H, q), 4.27 (3H, s)， 3.70 (4H， t), 3.38 (4H, t), 2.93 (2H, t), 2.55 (2H, t), 1. 80 (6H, m), 1.62 (3H, t), 1.02 (3H, t)
1-甲基 -5-{2-乙氧基 -5- [双 (2-轻丙基)氨基磺酰基] 苯基 }-3-乙基- 1,6-二氢 -7H-吡唑并 [4,3-d]嘧啶 -7- 酮
10.84(1H, s), 8.86(1H, d), 7.91(1H， dd), 7.15(1H, d)， 4.28 (3H, s), 4.27(2H, t), 4.19(2H, m),
3.09-3.48 (m, 4H), 2.92 (2H， t), 1.84 (2H, m), 1.63(3H, t), 1.21 (3H, d), 1.16 (3H， d), 1.00(3H, t) i -甲基 _5-{2—乙氧基 -5-[[l 羟乙基)小 ( 羟丙 基)]氨基磺酰基]苯基 3-丙基 -1,6-二氢 -7H-吡唑 并 [4,3-d]嘧啶 -7-酮
10.76 (IH, s), 8.81 (IH, d); 7.93 (IH, dd), 7.14 (IH, d), 4.36 (2H, q), 4.27 (3H, s), 3.81 (4H, t), 3.36 (4H, m), 3.04 (IH, s), 2.93 (2H, t), 2.80 (1H， s), 1.84 (4H, m), 1.63 (3H, t),.1.02 (3H, t)
1-甲基 -5-{2-乙氧基 -5-[[l- (2-羟乙氧乙基) -l-(3- 羟丙基)]氨基磺酰基]苯基) -3-丙基 -1,6-二氢 -7H- 吡啤并 [4,3-d]嘧啶 -7-酮
10.76 (IH, s), 8.81 (IH, d), 7.92 (IH, dd), 7.14 (IH, d), 4.36 (2H, q), 4.27 (3H, s), 3.75 (2H, t), 3.68 (4H, t), 3.53 (2K, t), 3.43 (2H, t), 3.38 (2H, t),
Figure imgf000026_0001
2.93 (2H, ΐ), 2.68 (2H, s), 1.86 (4H, m), 1.63 (3H, t), 1.02 (3H, t)
甲基 -5-{2-甲氧基 -5-[[l-甲基小(2-吗啉 -1-基）
48
乙基]-氨基磺酰基]苯基 }- 3-丙基 -1 ,6-二氢 -7H-吡 唑并 [4,3-d]嘧啶 -7-酮
10.63 (IH, s)， 8.84 (lH，d), 7.91 (IH, dd), 7.17 (IH, d), 4.27 (3H, s), 4.13 (3H, s), 3.67 (4H, t), 3.22 (2H, t), 2.92 (2H, t), 2.87 (3H, s), 2.58 (2H, t), 2.48 (4H, t), 1.85 (2H, m), 1.01 (3H, t)
Figure imgf000027_0001
1-甲基 -5-{2-丙氧基 -5-[[l-乙基 -l-(2-吗啉 -1-基） 乙基] -氨基磺酰基]苯基 }-3-乙基 -1,6-二氢 -7H-吡 唑并 [4,3-d]嘧啶 -7—酮
10.88 (IH, s), 8.90 (lH,d), 7.92 (IH, dd), 7.13 (IH, d), 4.27 (3H, s), 4.25 (2H, t), 3.69 (4H, t)， 3.34 (4H， m), 2.97 (2H, q), 2.63 (21- I, t), 2.52 (4H, t), 2.04 (2H, m)5 1.41 (3H, t), 1.19 (3 H, t), 1.18 (3H, t)
1-甲基 -5-{2-乙氧基 -5-[[l- (4-氟苄基 )-l-(2-吗啉 -1-基)乙基] -氨基磺酰基]苯基 }-3-丙基 -1,6-二氢 -7H-吡唑并 [4,3- d]嘧啶 -7-酮
10.83 (IH, s), 8.92 (IH, d), 7.94 (IH, dd), 7.31 (2H, m), 7.14 (IH, d), 7.01 (2H, m), 4.42 (2H, s), 4.37 (2H, q), 4.28 (3H, s), 3.56 (4H, t), 3.27 (2H, t)， 2.92 (2H, t), 2.33 (2H, t), 2.26 (4H, t), 1.85 (2H, m), 1.65 (3H, t), 1.00 (3H, t).
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000028_0002
Figure imgf000029_0001
1-甲基- 5-{2-丙氧基 -5-[[l-(4-吡啶甲基)小 (2-吗 啉小基)乙基]氨基磺酰基]苯基; 丙基 -1,6-二 氢 -7H-吡唑并 [4,3-d]嘧啶 -7-酮
10.87 (IH, s), 8.91 (IH, d), 8.56 (2H, d), 7.93 (IH, dd), 7.29 (2H, d), 7.15(1H, d), 4.48 (2H5 s), 4.27 (3H, s), 4.26 (21- I, t), 3.55 (4H, t), 3.33 (2H, t), 2.92 (2I-L t), 2.38 (2H, t), 2.26 (4H， t), 2.04 (2H, m), 1.86 (2H, m)， 1.19 (3H, t), 1.01 (3H, t)
1-甲基 -5-{2-乙氧基 - 5-[[l-(4-吡啶甲基)小(2-吗 啉小基)乙基] -氨基磺酰基]苯基 }-3-丙基 -1,6-二 氢- 7H-吡唑并 [4,3- d]嘧啶 -7-酮
10.83 (IH, s), 8.92 (IH, d), 8.56 (2H, dd), 7.93(1H, dd), 7.29(2H, d), 7.14 (IH, d), 4.49 (2H, s), 4.38 (2H, q), 4.28 (3H, s), 3.55 (4H, t), 3.34 (2H, t), 2.92 (2H, t), 2.39 (2H, t), 2.26 (4H, t), 1.82 (2H, m), 1.65 (3H, t), 1.01 (3H, t)
1-甲基 -5-{2-丙氧基 -5-[[l-节基 -1- (3-轻丙基)]氨 基磺酰基]苯基 }-3-丙基 -1,6-二氢 -7H-吡唑并
[4，3-d]嘧啶 -7-酮
10.80(1H, s), 8.89(1H, d), 7.91 (IH, dd),
7.27-7.32(5H, m), 7.14 (IH, d), 4.38 (2H, s), 4.27 (s, 3H), 4.26 (2H, t), 3.55 (2H, t), 3.33 (2H, t), 2.92 (2H, t), 2.03 (2H, m), 1.83 (2H, m), 1.50 (2H, m), 1.18 (3H, t), 1.03(3H, t)
Figure imgf000030_0001
2
Figure imgf000030_0002
1-甲基 -5-{2-乙氧基 -5-[[l- 基小(2-轻乙基)]氨
67
基磺酰基]苯基 3-丙基 -1,6-二氢- 7H-吡唑并
[4,3-d]嘧啶 -7-酮
10.80 (IH, s), 8.92 (IH, d), 7.94 (IH, dd),
7.28-7.34 (5H, m), 7.14 (IH, d), 4.45 (2H, s), 4.36 H (2H, t), 4.27 (s, 3H), 3.56 (2H, t), 3.32 (2H, t), 2.92 (2H, t), 1.85 (2H, m), 1.64 (3H, t), 0.99(3 H, t)
Figure imgf000031_0001
68
;
Figure imgf000031_0002
1-甲基- 5-{2-乙氧基 - 5-[ [l-乙基- 1- (3-羟丙基) ] 氨基磺酰基]苯基 3-丙基 -1,6-二氢 -7H-吡唑并 [4,3-d]嘧啶 -7-酮
10.78 (IH, s), 8.85 (1H， d), 7.91 (IH, dd), 7.12 (IH, d), 4.36 (2H, q), 4.26 (s, 3H), 3.74 (2H, t), 3.34 (2H, t), 3.32 (2H, q)， 2.92 (2H, t), 1.85 (2H, m), 1.78 (2H, m)， 1.62 (3H, t), 1.18 (3H, t), 1.01 (3H, t)
1-甲基 -5-{2-丙氧基 -5-[[l 乙基 - 1- (3-羟丙基) ] 氨基磺酰基]苯基 3-丙基 -1,6-二氢 -7H-吡唑并 [4,3-d]嘧啶 -7-酮
10.82 (IH, s), 8.84 (IH, d), 7.90 (IH, dd), 7.13 (IH, d), 4.27(s, 3H), 4.24 (2H, t), 3.74 (2H, t), 3.35 (2H, t)， 3.32 (2H, q), 2.93 (2H, t), 2.02 (2H, m), 1.85 (2H, m), 1.78 (2H, m), 1.18 (3H, t), 1.17 (3H, t), 1.02 (3H, t)
1-甲基 -5-{2-乙氧基 -5-[[l- (2-呋喃甲基) -1- (2 - 吗啉- 1-基）乙基]-氨基磺酰基]苯基 }-3-丙基 -1，6-二 S-7H-吡唑并 [4,3- d]嘧啶 -7-酮
10.80 (IH, s), 8.86 (IH, d), 7.86 (IH, dd), 7.25 (IH, m)， 7.22 (IH, m), 7.07 (IH, d), 6,22 (2H, m), 4.55 (2H, s), 4.35 (2H, q), 4.27 (3H, s), 3.62 (4H, t), 3.34 (2H, t), 2.92 (2H, t), 2.53 (2H, t)， 2.44 (4H, t), 1.85 (2H, m), 1.63 (3H， t), 1.00 (3H, t)
Figure imgf000031_0003
Figure imgf000032_0001
1-甲基 -5- {2-乙氧基 -5-[[1-甲基-； 1- (2-二甲基氨
76
基乙基）]氨基磺酰基]苯基 }-3-丙基 -1,6-二氢 -7H-吡唑并 [4,3-d]嘧啶 -7-酮
10.82 (IH, s), 8.86 (IH, d), 7.88 (IH, dd), 7.16 (1H， d), 4.37 (2H, q), 4.27 (s, 3H), 3.22 (2H, t), 2.92 (2H, t)， 2.86 (3H, s), 2.60 (2H, t), 2.32 (6H, s), 1.85 (2H, m), 1.64 (3H, t), 1.01 (3H, t) 1-甲基 -5-{2-乙氧基 -5-[[l-甲基 -1- (4-乙基哌嗪
77 - 1-基）乙基]氨基磺酰基]苯基 }-3-丙基 -1,6-二氢
-7H-吡唑并 [4,3-d]嘧啶- 7-酮
10.80 (1H, s), 8.85 (1H, d), 7.88 (1H, dd), 7.14 (1H, d), 4.37 (2H, q), 4.27 (s, 3H), 3.22 (2H, t),
2.92 (2H, t), 2.87 (3H, s), 2.58 (2H, t), 2.52 (4H, t),
Figure imgf000033_0001
2.44 (4H, t), 2.38 (2H, q), 1.85 (2H, m), 1.65 (3H,
Figure imgf000033_0002
1-甲基 -5-{2-乙氧基 -5-[ [l-苄基- 1- (2-哌啶 -1- 基）乙基]氨基磺酰基]苯基 }_3_丙基 -1,(5-二氢 -7H -吡唑并 [4,3-d]嘧啶- 7-酮
10.84 (1H, s), 8.93 (1H, d), 7.95 (1H, dd), 7.29-7.32 (5H, m), 7.13 (1H, d), 4.46 (2H， s), 4.38 (2H, q), 4.28 (3H, s)， 3.30 (2H, t), 2.92 (2H, t), 2.33 (2H, t), 2.24 (4H, t)， 1.85 (2H, m),1.65 (3H, t), 1.46 (4H, t), 1.35 (2H, m), 1.00 (3H, t)
1-甲基 -5-{2-丙氧基 -5-[ [l-甲基 -l- (2-哌啶 - 1- 基）乙基]氨基磺酰基]苯基 }-3-丙基 -1,6-二氢 -7H -卩比唑并 [4,3- d]嘧啶 -7-酮
10.89 (1H, s), 8.94 (1H, d), 7.95 (1H, dd), 7.28-7.33 (5H， m), 7.14 (1H, d), 4.45 (2H, s), 4.28 (3H， s), 4.26 (2H, t)， 3.33 (2H, t), 2.92 (2H, t), 2.38 (2H, t), 2.27 (4H, t), 2.05 (2H, m), 1.85 (2H, m), 1.50 (4H, t), 1.36 (2H, m), 1.19 (3H, t), 1.00 (3H, t)
1-甲基 -5- {2-丙氧基 -5-[U-苄基- 1- (2-吡咯烷- 1 -基）乙基]氨基磧酰基]苯基 }-3-丙基 -1 ,6-二氢 -7 H-吡唑并 [4,3-d]嘧啶 -7-酮
10.89 (1H, s), 8.94 (1H, d), 7.95 (1H, dd), 7.30-7.34 (5H, m), 7.14 (1H， d), 4.42 (2Η, s), 4.28 (3H, s)， 4.27 (2H, t), 3.32 (2H, t), 2.92 (2H, t), 2.54 (2H, t), 2.45 (4H, s), 2.05 (2H, m), 1.85 (2H, m), 1.72 (4H, m), 1.19 (3H, t), 1.00 (3H, t)
1-甲基 -5-{2-乙氧基 _5- [ [1-苄基-卜（2 -吡咯烷- 1 -基）乙基]氨基磺酰基]苯基 }-3-丙基 -1，6-二氢 -7 H-吡唑并 [4,3- d]嘧啶 -7-酮
10.88 (1H, s), 8.93 (1H, d), 7.95 (1H, dd), 7.29-7.34 (5H, m), 7.14 (1H, d), 4.43 (2H, s), 4.38 (2H, q), 4.28 (3H, s), 3.32 (2H, t), 2.92 (2H， t), 2.55 (2H, t), 2.46 (4H, m), 1.85 (2H, m), 1.72 (4H, m), 1.65 (3H, t), 1.00 (3H, t)
Figure imgf000034_0001
Figure imgf000035_0001
1-甲基 -5-{2-丙氧基 -5-[ t卜 (2 吡啶甲基) -卜 (2- 哌啶- 1-基）乙基]氨基磺酰基]苯基 3-丙基 -1,6- 二氢 -7H-吡唑并 [4，3-d]嘧啶 -7-酮
10.87 (IH, s), 8.91 (IH, d), 7.92 (IH, dd), 8.45 (3H, d), 7.95 (IH, d), 7.68 (IH, ddd), 7.57 (IH, d), 7.17 (IH, t), 7.13 (IH, d), 4.55 (2H, s)， 4.28 (3H， s), 4.26 (2H, t)， 3.45 (2H, t), 2.93 (2H, t), 2.47 (2H， t), 2.33 (4H, t), 2.05 (2H, m), 1.86 (2H, m), 1.50 (4H, t), 1.38 (2H, m), 1.19 (3H, t), 1.01 (3H, t)
Figure imgf000035_0002
Figure imgf000035_0003
Figure imgf000036_0001
1-甲基- 5-{2-丙氧基 -5- [双 (3-乙酰氧基丙基)氨基
93 磺酰基]苯基 丙基 -1,6-二氢 -7H-吡唑并 [4,3-d] 嘧啶 -7-酮
10.84 (IH, s), 8.86 (IH, d), 7.88 (IH, dd), 7.14 (IH, d)， 4.27 (3H, s), 4.25 (2H, t), 4.08 (4H, t), 3.26 (4H, t), 2.92 (2H, t), 2.03 (6H, s)， 2.02 (2H, m), 1.94 (4H, m), 1.85(2H, m), 1.17 (3H, t), 1.02 (3¾ t) .
1-甲基 -5-{2-丙氧基 -5- [ [1 乙基 1- (2-乙酰氧基
94 乙基）]氨基磺酰基]苯基 3-丙基 -1,6-二氢 -7H- 吡唑并 [4,3-d]嘧啶 -7-酮
10.85 (IH, s), 8.88 (IH, d), 7.90 (IH, dd), 7.12(1H, d), 4,27 (3H, s), 4.24 (4H, m), 3.42 (2H, t), 3.34(2H, q), 2.92 (2H, t), 2.04 (3H, s), 2.02 (2H, m), 1.85 (2H, m), 1.20 (3H, t), 1.17 (3H, t), 1.02 (3¾ t)
Figure imgf000037_0001
Figure imgf000038_0001
Figure imgf000039_0001
Figure imgf000040_0001
i_甲基 -5-{2-乙氧基 5— [ [ 1- (3-乙酰氧基丙基 ) - 1 -（3 羟丙基）]氨基磺酰基]苯基 }-3-丙基 -1,6-二 氢 -7H-吡唑并 [4,3-d]嘧啶 -7-酮
10.76 (IH, s), 8.82 (IH, d), 7.90 (IH, dd), 7.13 (IH, d), 4.36 (2H, q)， 4.26 (3H, s), 4.08 (2H, t), 3.72 (2H, t), 3.35 (2H, t), 3.27 (2H, t), 2.92 (2H, t), 2.43 (IH, s), 2.02 (3H, s), 2.04 (2H, m), 1.94
Figure imgf000041_0001
(2H, m), 1.86 (2H, m), 1.78 (2H, m), 1.64 (3H， t),
Figure imgf000041_0002
1-甲基 -5- {2-丙氧基 -5-[ [ l- (3-甲氧基丙基) - 1- (3 -乙酰氧基丙基) ]氨基磺酰基]苯基 }-3-丙基 -1, 6-二氢 -7H-吡唑并 [4,3- d]嘧啶 -7-酮
10.86 (IH, s), 8.88 (IH, d), 7.90 (IH, dd), 7.14 (IH, d), 4.28 (3H, s), 4.26 (2H, t), 4.08 (2H, t), 3.41 (2H, t), 3.30 (3H， s), 3.27 (2H, t), 3.25 (2H, t),
2.93 (2H, t), 2.06 (2H, m), 2.03 (3H, s), 1.92 (2H,
Figure imgf000041_0003
m), 1.86 (4H, m), 1.19 (3H, t), 1.03 (3H, t)
卜甲基 - 5- {2-丙氧基 -5-[[l-乙基 -l-[2- (吗啉 -N-氧 化物)小基]乙基] -氨基磺酰基]苯基 }-3-丙基 -1,6- 二氢 -7H-吡唑并 [4,3-d]嘧啶 -7-酮
10.87 (IH, s), 8.86 (lH,d), 7.89 (IH, dd), 7.17 (IH, d), 4.36 (2H, m), 4.28 (3H, s), 4.26 (2H, t), 3.84 (2H, d), 3.77 (4H, m), 3.45 (4H, m), 3.35 (2H, q), 2.92 (2H, t), 2.03 (2H, m), 1.85 (2H, m), 1.22 (3H， t), 1.18 (3H, t), 1.01 (3H, t) 1-甲基- 5-{2-丙氧基 -5-[[l -甲基 -l-[2- (吗啉 -N-氧
120 化物) -1-基]乙基] -氨基磺酰基]苯基 }-3-丙基 - l ,6- 二氢 -7H-吡唑并 [4,3-d]嘧啶 -7-酮
10.88 (1H, s)， 8.88 (lH,d), 7.87 (1H, dd), 7.17 (1H, d), 4.41 (2H, t), 4.27 (3H， s), 4,26 (2H, t), 3.80 (2H, d), 3.70 (2H, t), 3.60 (2H, t), 3.43 (2H, t)， 3.23 (2H, t), 2.92 (2H, t), 2.03 (2H, m), 1.85 (2FI, m), 1.18 (3H, t), 1.01 (3H， t) 实施例 121 胶囊剂
处方
含吡啶并嘧啶酮衍生物的活性化合物 20.0g
淀粉 80.0g
乳糖 60.0g
微晶纤维素 . 35g
10%聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液
a
共制 1000粒
将含吡啶并嘧啶酮衍生物的活性化合物及各种辅料过 80目筛， 按处方量称取， 以 10%聚 乙烯吡咯烷酮乙醇溶液为粘合剂， 用 16目筛制成适宜的颗粒， 65°C干燥， 14目筛整粒， 加 入硬脂酸镁混合均匀， 测颗粒含量， 计算装量， 装入胶囊， 即得。 实施例 122 片剂 (湿制粒法）
处方
含吡啶并嘧啶酮衍生物的活性化合物 20.0g
乳糠 120.0g
微晶纤维素 ' 40.0g
8%淀粉浆
羧甲基淀粉钠 1 0.0g
1000片
将含吡啶并嘧啶酮衍生物的活性化合物、微晶纤维素、乳糖、羧甲基淀粉钠过 80目筛， 混匀， 用 8%淀粉浆制软材， 16目制粒， 干燥、 整粒后， 加入硬脂酸镁混合均匀， 测定颗粒 含量， 计算片重， 压片， 即得。 实施例 123 片剂 (粉末压片法）
处方
含吡啶并嘧啶酮衍生物的活性化合物
微品纤维素 30.0g
无水乳糖 45.0g
聚乙烯吡咯烷酮 3.0g
微粉硅胶 0.2g
硬脂酸镁 0.5。
共制 1Ό00片
将含吡啶并嘧啶酮衍生物的活性化合物与微晶纤维素、 无水乳糖、 聚乙烯吡咯烷酮、 微 粉硅胶于混合机中混匀， 然后加入硬脂酸镁混匀， 压片即得。 试验 1 药效试验
参照文献方、法（International Journal of Impotence Research 2002, 14, 251和 The Journal of Urology 1992, 147, 1124) ,把 SD雄性大鼠禁食 12小时后， 随机分组， 每组 4只， 用戊巴比妥钠（50mg/kg)腹腔注射麻醉， 分离， 暴露大鼠阴茎海绵体， 用穿刺针穿入右侧阴 茎海绵体后与电生理仪连接监测海绵体内压（ICP) , 游离右侧颈总动脉， 留置软管并与电生 理仪连接， 持续监测动脉血压 (MBp)。 下腹正中切口， 暴露大鼠前列腺后外侧叶， 在其表面 寻找海绵体神经， 用电极钩住神经， 刺激参数为 -3v、 2HZ、 5ms, 刺激时间为 60s， 灌胃给药， 剂量 5mg/kg,连续观察用药前后 ICP和 MBp变化， 通过 ICP与 MBp的比值综合评价药物对神 经刺激诱发勃起的作用，把参数 (ICP/BP)作为指标判断化合物对于大鼠阴茎海绵体的作用强 弱。按上述方法我们测试了西地那非和部分实施例化合物对大鼠阴茎海绵体的作用。釆用邓 肯氏多重比较法对测试结果进行统计分析，测算空白组和测试化合物各组间差异的统计学意 义， 统计结果如下- 化合物 ICP/BP 空白 27.5+2.3 西地那非 80.1+5.1***
33 72.3+28.6***
54
62 , 69.8±12.2***
75
78 71.6+8.3*** 89 70.9±9.8* :!l:
91 55.8±16.8*
92 86.4±4.8***
93 77.2±24.8:ii**
95 57.2+10.1*
96 81.0±9.55l:**
97 72.0±13.5 :;|:
99 ' 56.2±9.3
111 89.1±6.9*ψ*
118 77.9+2.3***
注： 与空白组相比， *Ρ<0.05 , ***Ρ<0.001
由实验数据可知， 测试化合物和西地那非具有相同的药理作用， 用药后可以显著提髙大 鼠阴茎海绵体的 ICP, 增加 ICP/BP, 增强阴茎勃起功能， 因此， 可以作为口服药物治疗勃起 功能障碍。
试验 2 酶抑制活性试验
酶抑制活性测试所用的酶是釆用类似于文献报道的方法（Thrombosis Res. 1991,62,31和 J.Biol.Chem. 1997,272,2714) , 把不同组织经适当处理， 用 FPLC分离出试验所需的酶。确切的 说， 从人的血小板中获得 PDB5和 PDE3, 从牛的视网膜中分离出 PDE6。 酶一经分离立即进行 酶的抑制活性试验， 酶的抑制试验是采用 TRKQ7100和 TRKQ7090试剂盒， 直接检测 AMP/GMP的闪烁接近测定， 大致是这样进行的， 在不同抑制剂浓度和少量底物存在下， 加 入 ΙΟμΙ的缓冲液 (50mM Tris/HCl PH 7.5, 8.3mM MgC12, 1.7mM EGTA)， 水至最终体积为 ΙΟΟμΙ, 用固定量的酶引发反应， 30°C保温 30分钟， 然后用 50μ1含有硫酸锌的硅酸钇珠终止反 应， 摇动 20分钟后， 暗处沉降 30分钟， 在 BECKMAN LS6500 MULTI-PURPOSE
SCINTILLATION COUNTER上计数， 然后根据计数值算出本发明化合物对酶的半数抑制率
(ic50)
PDE5抑制活性实验 按照上述方法， 测定了本发明的部分式（1A) 和 （1B)化合物对人血小板 PDE5的抑 制活性， 测定结果如下表所示： 测试化合物 PDE5 IC50 (nM) 测试化合物 PDE5 IC50 (nM) 西地那非 15.7 25 0.335
1 26 24.9
2 0.133 27 0.456
3 0.056 28 0.681
4 3.37 29 0.310
5 1.08 37 4.90
6 0.74 41 10.47
o
7 0.50 54 9.81
8 2.14 o 78 8.72
9 16.9 84 11.72
10 22.2 87 8.77
11 38.1 89 7.85
12 6.98 92 3.85
13 7.37 93 3,80
14 0.862 94 5.41
15 10.6 96 4.24
16 13.4 97 13.08
17 8.55 99 4.03
18 6.32 103 5.61
19 4.29 104 13.08
20 0.505 108 17.44
21 0.928 111 6.83
22 0.294 112 12.08
23 0.072 116 11.21
24 0.087 118 5.41
由上表化合物对 PDE5的抑制活性 (IC5o)可知， 本发明中的大多数化合物具有比西地那 非更强 PDE5抑制活性， 因此， 口服给药所需剂量比西地那非更少， 引起副反应的几率也相 对较小。 ''
PDE6抑制活性实验
考虑到本发明化合物可能对分布于视网膜的 PDE6抑制作用， 进而引起视觉障碍作用， 我们按上述方法， 测定了本发明的部分式 （1A) 和 （IB )部分化合物对牛视网膜 PDE6 的 抑制活性， 测定结果如下表所示： 测试化合物 PDE6 IC50 (nM) PDE5 IC50(nM) PDE6 IC50/ PDE5 IC50 西地那非 195.6 15.7 12.4 1 16.8 0.080 210
2 56.5 0,133 425
3 32.9 0.056 588
4 276.4 3.37 82.1
5 130.9 1.08 131
24 5.71 0.087 65.6
25 93.6 0.335 279
54 234.7 ' 9.81 23.9
89 215.2 7.85 27.4
92 254.3 3.85 66.0
96 244.5 4.24 57.7
118 203.2 5.41 37.6
本发明 ¾用 IC5() PDE6/ IC50 PDE5的比值来判断本专利化合物对于 PDE6和 PDE5的选择 性，'计算结果表明大部分实施例化合物具有比西地那非更强的选择性， 因此， 相对西地那非 本发明化合物引起视觉障碍的可能性更小。
PDE3抑制活性试验
PDE3是一种主要分布于心脏的 PDE同工酶，因此抑制 PDE3有可能产生一些心脑血管方 面的副作 ， 据此， 本发明对部分实施例化合物的 PDE3的抑制作用进行了测试。 测定结果 如下表所示：
Figure imgf000046_0001
由上表结果可知， 本发明化合物对于 PDE3的 50 %抑制浓度远远大于 PDE5的 50 %抑制 浓度， 因此， 基本不会发生心脑血管方面的副作用。 试验 3 急性毒性试验
在该试验中， 使用 18— 22克昆明种雄性小白鼠， 随机分组， 每组 10-11只。 将西地那 非， 实施例化合物 23、 33、 35、 37、 41、 54、 62、 63、 89、 92、 93、 95、 96、 97、 99、 103、 104、 110、 111、 112、 118悬浮于 0.5%羧甲基纤维素钠溶液中， 按 3g/kg的剂量灌胃给药， 给药前禁食 12小时， 观察给药后动物的中毒或者临床死亡信号。 试验结果如下表所示： 测试化合物 动物数 (只） 死亡动物 (只） 死亡率 (％) 西地那非 10 6 60 23 10 0 0
33 10 0 0
35 10 0 0
37 10 3 30
41 10 0 0
54 10 0 0
62 10 6 60
63 11 1 9
89 11 5 45
92 10 0 0
93 10 0 0
95 10 1 10
96 10 0 0
97 11 5 45
99 10 1 10
103 10 0 0
111 10 0 0
112 10 2 20
118 10 0 0 试验过程中， 并未发现给药后小鼠有明显的临床中毒症状， 体重变化及死亡现象， 对死 亡动物尸捡也未发现有内脏出血等异常现象。试验结果表明本发明中描述的大部分化合物对 小白鼠的毒性明显小于西地那非。

Claims

利 要 求 书
1. 结构式如下式 (1A)和 (IB)的吡唑并嘧啶酮衍生物以及它们的任何前药形式， 或它们的可药 用盐或可药用溶剂化物，
Figure imgf000048_0001
其中：
R1为 H， -C6烷基， C3-C6环烷基， d-C3卤代垸基， 或被 C3-C6环烷基取代的 Q-C3烷 基；
12为02 6垸基， C3-C6环烷基， 卤代烷基， 或被 c3-c6环烷基取代的 cr c3烷基； R3为 C!-C6烷基, ¾-0>环垸基， Cr C3卤代垸基， 被01- 垸氧基取代的 d- C3垸基， 或 被 c3-c6环烷基取代的 d-G烷基； 在式 （1A) 中，
m=l-6; n=0-6；
p=l-5; q=l-5;
Π、 r2、 和 各自独立地为 H， d- C3烷基， 或 Γ Π Ι·2、 r3和 r4与它们相连的碳原子共同 成环；
R4和 R5各自独立地为 H， d-C6烷基， (CH2)uAr, (CH2)vHet， COR9, S02R9， 被 d-C3 烷氧基取代的 Ci-Cg烷基， 或被 NR^R11基取代的 d-Cs烷基； 但当 n=0时， R5不为 H; 当 R1为甲基， R2为丙基， R3为乙基， m=l， n=l， p=q=2, r,, r2、 r3和 r4为 H时， R4和 R5不同 时为 H; ' .
R9为 d- 垸基（任选被 d- C3垸氧基或被 NR12R13基取代）， (CH2)uAr或 (C¾)vHet;
R1Q和 R11各自独立地为 H， -C6垸基 （任选被 d- C3垸氧基或被 NR12R13基取代）； 或 R1Q、 R11与它们相连的氮原子共同构成 Het;
R12和 R13各自独立地为 H， 或 -C6烷基；
在式 （1B) 中， t=l -5 ;
R^g C!-Q;烷基， -。6环烷基， -C3卤代垸基， d-C3垸氧基， 苯基， 吡啶基， 呋喃基， 哒嗪基， 嘧啶基， 吡嗪基， 咪唑基, 或被羟基、 -C3烷氧基、 乙酰氧基、 苯基、 吡啶基、 呋 喃基、 哒嗪基、 嘧啶基、 吡嗪基、 咪唑基取代的 C C3烷基； 上述苯基， 吡啶基， 呋喃基， 哒嗉基， 嘧啶基， 吡嗪基， 咪唑基可以选择性地被一个或者多个取代基取代， 取代基选自卤 素、 C C3烷基、 CrC3烷氧基；
R7、 R8各自独立为 H， C C6烷基， C3-C6环垸基， CrC3卤代垸基， d -C3烷氧基， 被羟 基、 乙酰氧基、 -C3烷氧基取代的 CrC3 '烷基， 或者， 它们与它们相连的氮原子共同构成含 四到八元杂环， 该杂环包括吗啉、 硫吗啉、 哌啶、 吡咯、 哌嗪； 上述杂环可以选择性地被一 个或者多个取代基取代， 取代基选自卤素、 d- C3烷基， C3-C6环烷基， d-Cs卤代烷基、 C,-C3 烷氧基；
上述各项中，
u, ν=0,1或 2;
Ar代表被一个或二个取代基取代的苯基， 取代基选自卤素、 NH2、 CrC3烷基、 d- C3垸 氧基、 CONH2、 CN、 S02NH2 ;
Het代表含有 1-4个杂原子的 5和 6元杂环， 杂原子选自 N、 S和 0， 且任选被一个或二 个取代基取代， 取代基选自卤素、 CrC3烷基、 CrC3烷氧基。 。
2.根据权利要求 "1所述的吡唑并嘧啶酮衍生物以及它们的任何前药形式，或它们的可药用盐 或可药用溶剂化物， 其特征在于其中
! 1为01-04烷基， 或 C3-C6环烷基； '
R2为 C2-C4烷基， 或 C3-C6环烷基；
R3为 烷基； 被 d-C3烷氧基取代的 CrC3烷基；
其中式 （1A) 中，
m=l-2; n=0-2 ;
p=2-4; q=2-4;
r, > r2、 r3和 r4各自独立地为 H， 甲基；
R4和 R5各自独立地为 H, CrC3垸基，苄基，吡啶甲基， 哌啶- 4-基， COR9, 或被 NR10RU 基取代的 - 烷基； 但当 n=0时， R5不为 H; 当 R1为甲基， R2为丙基， R3为乙基， m=l , n=l , p=q=2, 、 r2、 r3和 r4为 H时， R4和 R5不同时为 H;
R9为 CrC4烷基，苯基或吡啶基；
和 R"各自独立地为 H， CrC3垸基; 或 R'0、 R1 1与它们相连的氮原子共同构成吗啉、 硫吗啉、 哌嗪、 哌啶、 吡咯垸杂环；
其中式 （IB ) 中， t=2-3 ;
！^为^-^烷基， 苯基， 吡啶基， 苄基， 或被羟基、 d-C ^氧基、 乙酰氧基、 苯基、 吡 啶基取代的 C C3垸基；
R7、 R8与它们相连的氨原子共同构成吗啉， 哌啶， 吡咯烷杂环。 '
3.根据权利要求 2所述的吡唑并嘧啶酮衍生物以及它们的任何前药形式，或它们的可药用盐 或可药用溶剂化物， 其特征在于-
R1为甲基或乙基；
R2为乙基或正丙基；
R3为乙基、 正丙基或甲氧基乙基；
其中式 （1A) 中，
m = 1； n = 0-1；
p =2-3 ; q = 2-3；
ri、 r2、 r3和 i'4为 H;
R4和 R5各自独立地为 H， 甲基， 乙基或 COR9; 但当 R1为甲基， R2为丙基， R3为乙基， p=q=2时， R4和 R5不同时为 H;
R9为甲基或吡啶基；
其中式 （IB ) 中，
t=2-3 ;
R6为甲基， 乙基， 苄基， 吡啶甲基或者被羟基、 烷氧基、 乙酰氧基取代的 d-C3 焼基； -
R7、 Rs与它们相连的氮原子共同构成吗啉， 哌啶， 吡咯烷杂环；
4.根据权利要求 1所述的吡唑并嘧啶酮衍生物以及它们的任何前药形式，或它们的可药用盐 或可药用溶剂化物， 其优选自-
1 -甲基- 5-{2-丙氧基 -5- [双 (2-乙酰氧基乙基)氨基磺酰基]苯基 }-3-丙基 -1，6-二氢 -7H-吡唑 并 [4,3-d]嘧啶- 7-酮 （实施例 1化合物）
甲基—5— {2-丙氧基— 5— [双 (2-羟乙基)氨基磺酰基]苯基 }_3-丙基 -1,6—二氢— 7H—吡唑并 [4,3-d] 嘧啶 -7-酮 （实施例 2化合物）
1-甲基 -5-{2-丙氧基 -5- [双 (2-烟酰氧基乙基)氨基磺酰基]苯基 3-丙基 -1,6-二氢- 7H-吡唑 并 [4,3- d]嘧啶 -7-酮 （实施例 3化合物）
1-甲基- 5-{2-乙氧基 -5- [双 (2-乙酰氧基乙基)氨基磺酰基]苯基 }- 3-丙基 -1,6-二氢 -7H-吡唑 并 [4,3-d]嘧啶 -7-酮 （实施例 4化合物）
1-甲基 -5-{2-乙氧基 -5- [双 (2-烟酰氧基乙基)氯基磺酰基]苯基 }-3-丙基 -1,6-二氢- 7H-吡唑 并 [4,3-d]嘧啶 -7-酮 （实施例 5化合物） I—甲基— 5-{2-乙氧基—5- [双 (2-乙酰氧基乙基)氨基磺酰基]苯基 }-3-乙基 -1,6-二氢 -7H-吡唑 并 [4,3-d]嘧啶 -7-酮 （实施例 6化合物）
1-甲基 -5-{2-乙氧基 -5- [双 (2-烟酰氧基乙基)氨基磺酰基]苯基 }-3-乙基 -1,6-二氢 -7H-吡唑 并 [4,3-d]嘧啶- 7-酮 （实施例 7化合物）
1 -甲基 -5- {2-乙氧基 -5- [双 ( 2-羟乙基） 氨基磺酰基]苯基 }- 3-乙基- 1 ,6-二氢 -7H-吡唑并
[4,3-d]嘧啶 -7-?綱 (实施例 8化合物 )
1-甲基 -5-{2-甲氧乙氧基 -5- [双 (2-乙酰氧基乙基)氨基磺酰基]苯基 }-3-丙基 -1,6-二氢 -7H- 吡唑并 [4,3-d]嘧啶 -7-酮 （实施例 9化合物）
1 -甲基 -5-{2-甲氧乙氧基 -5- [双 (2-羟乙基)氨基磺酰基]苯基 }-3-丙基 -1,6-二氢 -7H-吡唑并
[4,3-d]嘧啶 -7-酮 （实施例 10化合物）
1—甲基 -5_{2-乙氧基— 5- [1- ( 二乙基氨基乙基) 1- (2-羟乙基) -氨基磺酰基]苯基 }-3-丙 基 -1,6-二氢 -7H-吡唑并 [4,3-d]嘧啶 -7-酮 （实施例 13化合物）
1-甲基 -5- {2-丙氧基 -5- [卜 (2-二乙基氨基乙基) -卜 (2-羟乙基) -氨基磺酰基]苯基 }-3-丙 基 -1,6-二氢 -7H-吡唑并 [4,3- d]嘧啶 -7-酮 （实施例 14化合物）
丄—甲基 _5_{2—乙氧基 U- -二乙基氨基乙基) - 1- (2-羟乙氧基乙基) 氨基磺酰基]苯 基 3-丙基 -1,6-二氢 -7H-吡唑并 [4,3-d]嘧啶 -7-酮 （实施例 16化合物）
1-乙基 -5-{2-乙氧基 -5-{ [卜乙基-卜[2- (1-乙基- 1- (2-乙酰氧基乙基)）氨基]乙基]氨基 磺酰基 }苯基 }- 3-乙基 -1,6-二氢 -7H-吡唑并 [4,3-d]嘧啶 -7-酮 （实施例 19化合物）
1 -甲基 -5- {2-乙氧基 - 5-{ [1-甲基 1 - [2- (卜甲基-卜 (2-轻乙基)）氨基]乙基]氨基磺酰基 } 苯基 3-丙基- 1 ,6-二氢 -7Η-吡唑并 [4,3-d]嘧啶 -7-酮 （实施例 21化合物）
1-甲基 -5-{2-丙氧基 -5-{U-甲基-卜 [2- (1-甲基- 1-〈2-羟乙基)）氨基]乙基]氨基磧酰基 } 苯基 }-3-丙基- 1,6-二氢 -7H-吡唑并 [4,3-d]嘧啶 -7-酮 （实施例 23化合物）
μ甲基 _ {2-丙氧基 -5-[ [卜苄基-卜 (2-吗啉- 1-基）乙基]氨基磺酰基]苯基 }-3-丙基 -1,6- 二氢 -7Η-吡唑并 [4,3-d]嘧啶 -7-酮 （实施例 24化合物）
i -甲基 _5_{2—乙氧基 _5— [[1-苄基-卜 (2-吗啉- 1-基）乙基]氨基磺酰基]苯基 }— 3_丙基 6- 二氢 -7H-吡唑并 [4,3-d]嘧啶 -7-酮 （实施例 25化合物）
1-甲基 -5-{2-甲氧基 - 5- [[卜苄基- 1- (2-吗啉-卜基）乙基]氨基磺酰基]苯基 }-3-丙基 -1,6- 二氢 -7H-吡唑并 [4,3-d]嘧啶 -7-酮 （实施例 26化合物）
1 -甲基 -5-{2-乙氧基 -5- [[卜苄基- 1- (2-吗啉-卜基）乙基]氨基磺酰基]苯基 }-3-乙基 4,6- 二氢 -7H-吡唑并 [4，3-d]嘧啶 -7-酮 （实施例 27化合物）
1-甲基 -5-{2-乙氧基 -5- [[卜 (2-羟乙氧基乙基 ) -1- (2-吗啉-卜基）乙基]氨基磺酰基]苯 基}-3-丙基 -1,6-二氢 -7H-吡唑并 [4,3-d]嘧啶 -7-酮 （实施例 28化合物）
1-甲基- 5- {2-乙氧基 -5- [[卜 (2 -轻乙基) -卜 (2-哌啶- 1-基）乙基]氨基磺酰基]苯基 }-3-丙 基- 1，6-二氢 -7H-吡唑并 [4,3-d]嘧啶 -7-酮 （实施例 29化合物） 1-甲基 -5-{2-丙氧基 - 5- [ [ l-甲基- 1- (2-羟乙基）]氨基磺酰基]苯基 }-3-丙基 -1,6-二氢 -7H-吡唑并 [4,3-d]嘧啶 -7-酮（实施例 31化合物）
1-甲基 -5-{2-丙氧基 -5- [ [1-甲基- 1- (2-乙酰氧基乙基）]氨基磺酰基]苯基 }-3-丙基 -1,6- 二氢 -7H-吡唑并 [4,3-d]嘧啶 -7-酮（实施例 33化合物）
1 甲基—5— {2-丙氧基 -5- [U-甲基 -I- (2-吗啉-卜基）乙基]氨基磺酰基]苯基 3-乙基 -1,6-二 氢 -7H-吡唑并 [4,3-d]嘧啶 -7-酮 （实施例 35化合物）
1-甲基 _5—{2_乙氧基 _5—[ [1-甲基- 1- (2-吗啉 -1-基）乙基]氨基磺酰基]苯基 }-3-乙基 -1,6-二 氢 -7H-吡吨并 [4,3-d]嘧啶 -7-酮 （实施例 36化合物）
1_甲基 _5— {2-丙氧基 _5— [双 (3_羟丙基)氛基磧酰基]苯基 }— 3—乙基— 二氢 -7H-吡唑并 [4，3-d] 嘧啶- 7-酮 （实施例 37化合物）
1-甲基 -5-{2-丙氧基 -5- [[1- (2-羟乙基 ) - 1- (3-轻丙基) ]氨基磺酰基]苯基 }-3-丙基 -1,6-二氢 -7H-吡唑并 [4,3-d]嘧啶- 7-酮（实施例 38化合物）
i -甲基 -5_{2_丙氧基 _5_[[卜 (2-羟乙氧基乙基) -卜 (3-羟丙基) ]氨基磺酰基]苯基 } -3-丙基 -1,6-二氢 _7H-吡唑并 [4,3-d]嘧啶 -7-酮（实施例 39化合物）
1-甲基- 5-{2-丙氧基 - 5- [[ 乙基- 1- (2-吗啉-卜基）乙基]氨基磺酰基]苯基 }-3-乙基 _1,6-二 氢 -7H-吡唑并 [4,3 -d]嘧啶 -7-酮（实施例 41化合物）
1-甲基 -5- {2-丙氧基 -5- [双 (2-羟丙基)氨基磺酰基]苯基 }-3-乙基 -1,6-二氢 -7H-吡唑并 [4,3-d] 嘧啶 -7-酮 （实施例 42化合物）
1-甲基 -5-{2-乙氧基 -5-[ [ 乙基 -1- (2-吗啉-卜基）乙基]氨基磺酰基]苯基 }-3-乙基 -1,6-二 氢 -7H-吡唑并 [4,3-d]嘧啶 -7-酮（实施例 43化合物）
1-甲基 -5- {2-乙氧基 -5- [双 (3-羟丙基)氨基磺酰基]苯基 }-3-乙基 -1,6-二氢 -7H-吡唑并 [4,3-d] 嘧啶 -7-酮 （实施例 44化合物）
1-甲基 -5- {2-乙氧基 -5- [双 (2-羟丙基)氨基磺酰基]苯基 }-3-乙基 -1,6-二氢 -7H-吡唑并 [4,3-d] 嘧啶 -7-酮 （实施例 45化合物） ·
1-甲基 -5-{2-乙氧基 - 5- [[卜 (2-羟乙基) -卜 (3羟丙基) ]氨基磺酰基]苯基 }-3-丙基 -1,6-二氢 -7H-吡唑并 [4,3-d]嘧啶 -7-酮 （实施例 46化合物）
1-甲基 -5- {2-乙氧基 -5-[[1- (2-羟乙氧基乙基 ) -1- (3 羟丙基) ]氨基磺酰基]苯基 } -3-丙基 - 1 ,6-二氢 -7H-吡唑并 [4,3 -d]嘧啶 -7-酮（实施例 47化合物）
1-甲基 -5-{2-乙氧基 -5- [ [1-乙基 -1- (2-羟乙基）]氨基磺酰基]苯基 }-3-丙基 -1,6-二氢 -7H- 吡唑并 [4,3-d]嘧啶 -7-酮 （实施例 51·化合物）
1-甲基 {2—乙氧基 _5_ [ [卜乙基- (2-羟乙基) ]氨基磺酰基]苯基 }-3-丙基 -1,6-二氢 -7H- 吡唑并 [4,3-d]嘧啶- 7-酮 （实施例 52化合物）
1-甲基 -5- {2-丙氧基 -5-[[1-甲基-卜 (2-吗啉- 1-基）乙基]氨基磺酰基]苯基 3-乙基 -1,6-二 氢 -7H-吡唑并 [4,3-d]嘧啶- 7-酮 （实施例 53化合物） 1-甲基 -5-{2-丙氧基 -5-[ [l-乙基- 1- (2-吗啉-卜基）乙基]氨基磺酰基]苯基 }-3-乙基 -1,6-二 氢 -7H-吡唑并 [4,3-d]嘧啶 -7-酮 （实施例 54化合物）
1-甲基 -5-{2-丙氧基 -5-[ [1- (4-氟苄基 ) - 1- (2-吗啉- 1-基）乙基]氨基磺酰基]苯基 }-3-丙基 -1,6-二氢 -7H-吡唑并 [4,3-d]嘧啶 -7-酮 （实施例 56化合物）
1-甲基 -5-{2-丙氧基 -5-[ - (2-吡啶甲基) -1- (2-吗啉 -1-基）乙基]氨基磺酰基]苯基 }-3-丙 基 -I,6-二氢 _7H-吡唑并 [4,3-d]嘧啶 -7-酮（实施例 60化合物）
1-甲基 -5-{2-乙氧基 - 5-[ [1- (3-吡啶甲基) -1- (2-吗啉- 1-基）乙基]氨基磺酰基]苯基 }-3-丙 基 -1,6-二氢 -7H-吡唑并 [4,3-d]嘧啶 -7-酮（实施例 61化合物）
1-甲基 -5-{2-丙氧基 -5-[[1- (3-吡啶甲基) - 1- (2-吗啉- 1-基）乙基]氨基磺酰基]苯基 }- 3-丙 基 -1,6-二氢 -7H-吡唑并 [4,3-d]嘧啶 _7-酮（实施例 ω化合物）
μ甲基— 5— {2_丙氧基 _5— [ [1- (4-吡啶甲基) -1- (2 -吗啉-卜基）乙基]氨基磺酰基]苯基 }-3-丙 基 -1,6-二氢 -7Η-吡唑并 [4，3-d]嘧啶 -7-酮（实施例 63化合物）
1-甲基 -5-{2-乙氧基 -5-[ [1- (4-吡啶甲基)- 1- (2-吗啉-卜基）乙基]氨基磺酰基]苯基 }-3-丙 基 -1,6-二氢 -7H-吡唑并 [4,3-d]嘧啶 -7-酮 （实施例 64化合物）
1-甲基 -5-{2-丙氧基 -5-[[1-苄基 -1-(3-轻丙基)]氨基磺酰基]苯基 }-3-丙基- 1,6-二氢 -7H-吡唑 并 [4,3-d]嘧啶 -7-酮 （实施例 65化合物） '
1-甲基 -5-{2-乙氧基 -5-[[1-苄基小(3-羟丙基)]氨基磺酰基]苯基 }-3-丙基 -1,6-二氢 -7H-吡唑 并 [4,3- d]嘧啶 -7-酮（；实施例 66化合物）
1-甲基 -5-{2-丙氧基 -5-[[1-苄基 -1- (2-羟乙基)]氨基磺酰基]苯基) -3-丙基 -1,6-二氢 -7H-吡唑 并 [4,3-d]嘧啶 -7-酮（实施例 68化合物）
1-甲基 -5-{2-丙氧基 -5- [ [卜乙基- 1- (3-羟丙基) ]氨基磺酰基]苯基 3-丙基 -1,6-二氢 -7H- 吡唑并 [4,3- d]嘧啶 -7-酮（实施例 70化合物）
1-甲基 -5-{2-丙氧基 -5-[ [1- (2-呋喃甲基) -1- (2-吗啉- 1-基）乙基]氨基磺酰基]苹基 }- 3-丙 基 -1,6-二氢 -7H-吡唑并 [4,3-d]嘧啶 -7-酮 （实施例 72化合物）
1-甲基 -5-{2-丙氧基 -5-[[卜甲基- 1- (2-哌啶-卜基）乙基]氨基磺酰基]苯基 }-3-丙基 -1,6-二 氢 -7H-吡唑并 [4,3-d]嘧啶- 7-酮 （实施例 78化合物）
1-甲基 -5-{2-乙氧基 -5-[ [1-甲基- 1- (2 哌啶-卜基）乙基]氨基磺酰基]苯基 }-3-丙基- 1,6-二 氢 -7H-吡唑并 [4,3-d]嘧啶 -7-酮 （实施例 79化合物）
1-甲基 -5-{2-丙氧基 -5-[ [1 -甲基 - 1- (2-吡咯烧 -1-基）乙基]氨基磺酰基]苯基 }-3-丙基 -1,6- 二氢 -7H-吡唑并 [4,3-d]嘧啶- 7-酮 （实施例 80化合物）
1-甲基 -5-{2-乙氧基 - 5- [[卜甲基-卜 (2-吡咯烷 - 1-基）乙基]氨基磺'酰基]苯基 }-3-丙基 1,6- 二氢 -7H-吡唑并 [4,3-d]嘧啶 -7-酮（实施例 81化合物）
1 -甲基 -5-{2-乙氧基 -5-[[1-苄基- 1- (2-哌啶- 1-基）乙基]氨基磺酰基]苯基 }-3-丙基 -1,6-二 氢- 7H-吡唑并 [4，3-d]嘧啶 -7-酮 （实施例 化合物）
1 甲基 _5_{2-丙氧基 -5-[ [1-甲基 -1- (2-哌啶- 1-基）乙基]氨基磺酰基]苯基 3-丙基 -1,6-二 氢 -7H-吡唑并 [4,3- d]嘧啶 -7-酮 （实施例 S3化合物）
1-甲基 -5- {2-丙氧基 -5- [ [1-苄基- 1- (2-吡咯烷 -1-基）乙基]氨基磺酰基]苯基卜 3-丙基 -1,6- 二氢 -7H-吡唑并 [4,3-d]嘧啶 -7-酮 （实施例 84化合物）
1_甲基— 5_{2—乙氧基 - 5- [[卜苄基 -1- (2-吡咯烷 -1-基）乙基]氨基磺酰基]苯基 }- 3-丙基 4,6- 二氢 -7H-吡唑并 [4,3-d]嘧啶- 7-酮 （实施例 85化合物）
1-甲基 -5-{2-丙氧基 -5-[[1- (2-吡啶甲基 ) -1 (2-哌啶- 1-基）乙基]氨基磺酰基]苯基 }-3-丙 基 -1,6-二氢 -7H-吡唑并 [4,3-d]嘧啶 -7-酮 （实施例 87化合物）
j—甲基 -5- {2—乙氧基 - (2 -吡啶甲基) -卜 (2-哌啶-卜基）乙基]氨基磺酰基]苯基 }-3-丙 基 -1，6-二氢 -7H-吡唑并 [4 d]嘧啶 -7-酮 （实施例 88化合物）
1-甲基 -5-{2-丙氧基 - 5-[[卜(3-吡啶甲基) - 1- (2-吡咯烷 -卜基）乙基]氨基磺酰基]苯基 3- 丙基 -1,6-二氢 -7H-吡唑并 [4,3-d]嘧啶 -7-酮 （实施例 89化合物）
1-甲基- 5-{2-乙氧基 - 5-[[1- (3-吡啶甲基)- 1- (2 -吡咯烷- 1-基）乙基]氨基磺酰基]苯基 }-3- 丙基 -1,6-二氢 -7H-吡唑并 [4,3-d]嘧啶 -7-酮（实施例 90化合物）
1-甲基 -5-{2-丙氧基 -5-[ [卜(2-乙酰氧基乙基) -卜 (2-羟乙基)〕氨基磺酰基]苯基 }-3-丙基 -1,6-二氢 -7H-吡唑并 [4,3-d]嘧啶 -7-酮 （实施例 91化合物）
1—甲基 _5-{2_丙氧基—5- [ [1- (3-乙酰氧基丙基 ) -1- (3-羟丙基）〕氨基磺酰基]苯基 }-3-丙基 -1,6-二氢 -7H-吡唑并 [4,3-d]嘧啶- 7-酮 （实施例 92化合物）
1-甲基 -5-{2-丙氧基 - 5- [双 (3-乙酰氧基丙基)氨基磺酰基]苯基 }-3-丙基 -1，6-二氢 -7H-吡唑并 [4,3-d]嘧啶 -7-酮（实施例 93化合物）
1-甲基 -5-{2-丙氧基 -5- [ [1-乙基-卜 (2-乙酰氧基乙基) ]氨基磺酰基]苯基 }-3-丙基 -1,6-二 氢 -7H-吡唑并 [4,3-d]嘧啶 -7-酮 （实施例 94化合物）
1_甲基 _ {2-丙氧基 -5-[[1-(2-羟乙基)小 (2-吗啉- 1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基 }-3-丙基 -1,6- 二氢 -7H-吡唑并 [4,3-d]嘧啶 -7-酮 （实施例 95化合物）
1-甲基 -5- {2-丙氧基 -5-[[1-(2-乙酰氧基乙基 )-1-(2-吗啉 -1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基 }-3-丙 基 4,6-二氢 -7H-吡唑并 [4,3-d]嘧啶 -7-酮（实施例 96化合物）
1-甲基 -5-{2-丙氧基 -5- [ [卜乙基-卜 (3-乙酰氧基丙基) ]氨基磺酰基]苯基 3-丙基 -1,6-二 氢 -7H-吡唑并 [4,3-d]嘧啶 -7-酮（实施例 97化合物）
1-甲基 -5-{2-丙氧基 -5-[[1-〔2-甲氧基乙基)小(2-吗啉小基)乙基]氨基磺酰基]苯基 3-丙基 -1,6-二氢 -7H-吡唑并 [4,3-d]嘧啶 -7-酮 （实施例 98化合物）
1-甲基 -5-{2-丙氧基 -5- [ [1- (2-甲氧基乙基) - 1- (3-羟丙基）]氨基磺酰基]苯基 }-3-丙基 -1,6-二氢- 7H-吡唑并 [4,3-d]嘧啶 -7-酮 （实施例 99化合物）
1-甲基 -5- {2-乙氧基 -5-[ [1- (2 甲氧基乙基) - 1- (2-吗啉- 1-基）乙基]氨基磺酰基]苯基 }-3- 丙基 -1 ,6-二氢 -7H-吡唑并 [4,3-d]嘧啶- 7-酮 （实施例 100化合物)
. 1-甲基 -5-{2-乙氧基 -5- [ [1- (2-甲氧基乙基) - 1- (2 羟乙基）]氨基磺酰基]苯基 }-3-丙基 - 1,6-二氢 -7H-吡唑并 [4,3-d]嘧啶- 7-酮 （实施例 101化合物）
1_甲基 _5_{2-乙氧基 -5- [ [1- (2-甲氧基乙基) - 1- (3-羟丙基）]氨基磺酰基]苯基 }-3-丙基 -1,6-二氢 -7H-吡唑并 [4,3-d]嘧啶 -7-酮 （实施例 102化合物）
1-甲基- 5-{2-丙氧基 -5- [双 (3-甲氧基丙基)氨基磺酰基]苯基 }-3-丙基- 1,6-二氢 -7H-吡唑并 [4,3-d]嘧啶 -7-酮 （实施例 103化合物）
1-甲基 -5-{2-丙氧基 -5-[ [1- (2-羟乙氧基乙基）- 1- (2_吗啉 1 基）乙基]氨基磺酰基]苯 基}-3-丙基 -1,6-二氢- 7H-吡唑并 [4,3-d]嘧啶 -7-酮 （实施例 104化合物）
1-甲基 -5- {2-丙氧基 - 5-[[卜 (2-甲氧乙氧基乙基) -1- (2-吗啉- 1-基）乙基]氨基磺酰基]苯 基}-3-丙基 -1,6-二氢 -7H-吡唑并 [4,3-d]嘧啶 -7-酮 （实施例 105化合物）
1-甲基 -5-{2-丙氧基 -5- [ [1 - (2-甲氧基乙基) - 1- (2-羟乙基) ]氨基磺酰基]苯基 }-3-丙基 -1,6-二氢 -7H-吡唑并 [4,3-d]嘧啶 -7-酮 （实施例 106化合物）
1-甲基 -5-{2-乙氧基 -5- [ [1-甲基-卜 (2 -乙酰氧基乙基) ]氨基磺酰基]苯基 }-3-丙基 -1,6-二 氢— 7H-吡唑并 [4,3-d]嘧啶 -7-酮（实施例 107化合物）
1-甲基 -5- {2-乙氧基 -5- [双 (3-乙酰氧基丙基)氨基磺酰基]苯基 3-丙基 -1,6-二氢 -7H-吡唑并 [4,3-d]嘧啶 -7-酮 （实施例 108化合物）
1-甲基 -5-{2-丙氧基 -5- [ [1- (3-甲氧基丙基) - 1- (2-羟乙基）]氨基磺酰基]苯基 }-3-丙基 -l,6-: 氢 -7H-吡唑并 [4,3-d]嘧啶 -7-酮（实施例 109化合物）
1-甲基 -5-{2-丙氧基 -5-[[1-甲基- 1- (2-二甲基氨基乙基) ]氨基磺酰基]苯基 }- 3-丙基- 1,6-二 氢 -7H—吡唑并 [4,3-d]嘧啶 -7-酮 （实施例 110化合物)
1-甲基- 5-{2-丙氧基 -5-[ [1- (2-乙氧基乙基) -卜 (2-吗啉- 1-基）乙基]氨基磺酰基]苯基 }-3- 丙¾-1,6-二氢 -7H-吡唑并 [4,3-d]嘧啶 -7-酮（实施例 111化合物）
1-甲基 -5-{2-丙氧基 -5-[ [1- (2-乙氧基乙基) - 1- (2-吗啉- 1-基）乙基]氨基磺酰基]苯基 }-3-' 丙基 -1,6-二氢 -7H-吡唑并 [4,3-d]嘧啶- 7-酮 （实施例 112化合物)
1-甲基 -5-{2-丙氧基 - 5-[[1-苄基 -1-(2-吗啉 -1-基)丙基]氨基磺酰基]苯基 }-3-乙基 -1,6-二氢 -7H-吡唑并 [4,3-d]嘧啶 -7-酮（实施例 113化合物）
1-甲基 -5-{2-丙氧基 -5- [ [1- (3-甲氧基丙基) -卜 (2-乙酰氧基乙基) ]氨基磺酰基]苯基 }-3- 丙基 -1,6-二氢 -7H-吡唑并 [4,3-d]嘧啶- 7-酮 （实施例 114化合物）
1_甲基—5-{2—乙氧基 (3—乙酰氧基丙基 )—― (3-羟丙基）]氨基磺酰基]苯基 }-3-丙基 - 1,6-二氢 -7H-吡唑并 [4,3-d]嘧啶 -7-酮 （实施例 115化合物）
1-甲基- 5-{2-丙氧基 - 5- [ [1- (3-甲氧基丙基) -卜 (2-羟乙基）]氨基磺酰基]苯基 }-3-丙基 -1,6-二氢 -7H-吡唑并 [4,3-d]嘧啶 -7-酮 （实施例 116化合物）
1-甲基 -5-{2-丙氧基 -5-[[1-苄基 -1-(2-吗啉 -1-基)丁基]氨基磺酰基]苯基 }- 3-乙基 -1 ,6-二氢 -7H-吡唑并 [4,3-d]嘧啶 -7-酮 （实施例 117化合物）
1-甲基 -5-{2-丙氧基 -5-[ [1- (3-甲氧基丙基） - 1- (3-乙酰氧基丙基) ]氨基磺酰基]苯基 }-3- 丙基 -1,6-二氢- 7H-吡唑并 [4,3-d]嘧啶 -7-酮 （实施例 118化合物）
5. 一种可药用的组合物， 由权利要求 1-4项中任一项的式 (1A)和 (1B)化合物以及它们的任何 前药形式、 或它们的可药用盐或可药用溶剂化物， 以及一种或多种可药用辅料制备而成。
6. 权利要求 5所述的组合物， 使用有效剂量为卜 500mg/天， 优选 10~100mg/天。
7. 如权利要求 1所述的式 (1A)和 (1B)的吡唑并嘧啶酮衍生物以及它们的任何前药形式， 或它 们的可药用盐或可药用溶剂化物的制备方法， 对于式 (1B)和式 (1A)磺酰胺侧链不含有末端羟 基时 （R4、 R5不为 H)， 可由如下步骤制备：
步骤一
Figure imgf000056_0001
其中 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 Rs、 r!、 r2、 r3、 r4、 m、 n、 p、 q和 t如权利要 求 1中的定义， 但 R4、 R5不为 H。 第一种， 先用亚硫酰氯、 革酰氯、 氯甲酸乙酯等将式（3A)或（3B)化合物的羧基转化 为酰氯或混合酸酐， 再与式（4)化合物反应得到相应的酰胺（2A)或（2B)。 酰化反应通常 在去酸剂存在下， 在常用溶剂中进行。 优选的去酸剂包括有机碱（优选三乙胺、 二异丙基乙 基胺、 吡啶）和无机碱（优选氢氧化物、 碳酸盐）。 优选的溶剂包括烷烃类（优选石油醚、 正 己烷、 环己烷）、 卤代烃（优选二氯甲烷或氯仿）、 醚（优选四氢呋喃、 二氧六环、 乙醚）、 芳 香类溶剂 （优选甲苯〉、 以及醇类（优选叔丁醇、 异丙醇）。
操作方法二， 采用羧酸和胺直接缩合得到酰胺 （2A) 或 （2B)。 反应通常在活化剂或脱水剂 存在下， 在无水惰性溶剂中进行。 优选的活化剂或脱水剂包括 DCC、 EDCI、 EEDQ, CDI、 HOBt等。 优选的溶剂包括卤代烃 （优选二氯甲垸或氯仿）、 醚 （优选四氢呋喃、 二氧六环、 乙醚）、 芳烃 （优选苯、 甲苯）、 醇类 （优选叔丁醇、 异丙醇）、 极性非质子溶剂 （二甲亚砜、 Ν,Ν-二甲基甲酰胺）， 或这些溶剂的混合物。
步骤二
Figure imgf000057_0001
其中 I 1、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 r!、 r2、 r3、 r4、 m、 n、 p、 q和 t'如权利要求 1中的 定义， 但 R4、 R5不为 H。 '
该步骤通常在碱的存在下， 在适当的溶剂中进行反应， 温度通常 30-200°C。 优选的碱包 括碱金属烷氧化物（优选叔丁醇钾、 乙醇钠）、碱金属或碱土金属氢化物、 胺（优选三乙胺）、 胺的金属盐、 氢氧化物（优选氢氧化钠）、碳酸盐和碳酸氢盐； 优选的溶剂包括醇（例如叔丁 醇、 乙醇、 甲醇、 异丙醇、 乙二醇、 乙二醇单甲醚）、 芳烃 （例如苯、 甲苯、 氯苯）、 吡啶、 卤代烃、 乙腈、 四氢呋喃、 二氧六环、 二甲亚砜、 Ν,Ν-二甲基甲酰胺、 Ν-甲基吡咯烷 -2-酮。
8. 如权利要求 1所述的式 (1A)的吡唑并嘧啶酮衍生物以及它的任何前药形式， 或它们的可药 用盐或可药用溶剂化物的制备方法， 当式 (1A)磺酰胺侧链含有末端羟基时（R4和 R5至少一个 为 H)， 可由相应的酯类衍生物的水解反应制备-
Figure imgf000058_0001
n、 p和 q如权利要求 1中的定义。
9.如权利要求 1所述的吡唑并嘧啶酮衍生物及生理可接受的盐的用途，在治疗或预防勃起功 能障碍、 雌性的性功能障碍、 早产、 痛经、 良性前列腺增生、 膀胱出口梗阻、 失禁、 不稳定 的和变异的 Prinzmetal心绞痛、 高血压、肺动脉高压、 充血性心衰、 肾衰竭、动脉粥样硬化、 中风、 周围血管疾病、 雷诺氏症、 炎症性疾病、 支气管炎、 慢性哮喘、 过敏性哮喘、 过敏性 鼻炎、 青光眼、 以及特征为肠蠕动障碍的疾病中应用。
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