CN111138438A - 一种吡唑并嘧啶酮类化合物及其组合物在防治军事噪声性听力损失方面的应用 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药技术领域，尤其涉及一种吡唑并嘧啶酮类化合物I及其组合物在防治军事噪声性听力损失方面的应用。本发明的吡唑并嘧啶酮类化合物经体内实验，显示出明确的防治军事噪声性听力损失的作用，同时具有高效、低毒的特点，在防治军事噪声性听力损失方面具有积极深远的影响，有望尽快装备我军噪声作业部队。

I。

Description

一种吡唑并嘧啶酮类化合物及其组合物在防治军事噪声性听 力损失方面的应用

技术领域

本发明属于医药技术领域，尤其涉及一种吡唑并嘧啶酮类化合物及其组合物在防治军事噪声性听力损失方面的应用。

背景技术

随着现代武器装备的发展，军事噪声作业环境的危害日益严重，而且体现在多个方面，噪声暴露可引发听觉及非听觉系统或器官的结构与功能损害乃至病理性损伤，其中最主要为以听力下降为主要表现的听力感音神经性听觉损伤。美军相关数据显示军事噪声暴露所致噪声性听力损失发生率可达30%-60%，目前的技术水平和经济条件难以将军事作业环境噪声降至无害化水平，加强军事作业环境噪声医学防护具有重要意义。

噪声损伤的最主要靶器官是听觉器官，噪声性听力损失主要表现为听觉敏感度下降，听阈升高，语言接受和信号辨别能力降低，该过程是生理移行至病理的过程，造成病理损伤必须要达到一定的噪声强度和（或）接触时间。噪声对听觉系统的危害与噪声的强度、频率、暴露时间和个体敏感性等因素有关，在一定范围内噪声暴露与听力损失间存在剂量效应关系。噪声可对耳蜗大部分细胞造成损伤，其中最主要的是耳蜗毛细胞的损伤。噪声引起听觉损伤的机理都是通过机械性或代谢性作用损伤内耳感觉毛细胞。研究证实，噪声暴露可显著降低耳蜗毛细血管血流并导致局部血管收缩，抑制内耳ATP水平以及毛细胞有氧能量代谢，进而消耗大量糖原进行无氧糖酵解，这些能量的异常代谢过程可引发毛细胞破坏；另外，兴奋毒性引发的氧化损伤也是声暴露在细胞水平导致毛细胞死亡的主要触发机制。

噪声性听力损伤应防治并重，其防治原则是预防用药或及早用药效果较好，有氧代谢与能量生成抑制和兴奋毒性引发的氧化损伤在毛细胞代谢性损伤中起着非常重要的作用，而改善有氧代谢与能量生成和提高耳蜗内源性抗氧化水平或体外补给抗氧化剂可以减轻毛细胞损伤和听力损失。常用改善内耳微循环、抗氧化损伤、促进耳蜗有氧代谢与能量生成等药物。低分子右旋糖酐、三磷酸腺苷可促进耳蜗有氧代谢与能量生成，苯基异丙基苷（PIA）可以提高外淋巴中谷胱甘肽和SOD水平，增强了耳蜗抗氧化能力，有效降低噪声性听力损失和毛细胞缺失；别嘌呤醇、聚乙烯乙二醇、甘露醇、N-乙酰半胱氨酸、乙酰左旋肉碱、水杨酸盐等通过对氧自由基清除或抑制其产生，也可有效防治噪声性听力损伤，脂质过氧化抑制剂以及乌司他丁、α-硫辛酸、银杏多糖等抗氧化剂也被证实有效。另外，钙离子调节剂地卓西平、尼莫地平等可通过改善兴奋毒性引发的钙离子失衡，进而起到防治噪声性听力损失的作用。

西地那非（sildenafil）通过抑制PDE-5的结合位点而抑制PDE-5酶，从而降低cGMP的水解速率，提高了胞内cGMP的水平，松弛肺血管平滑肌，同时扩张肺动脉和肺静脉，从而降低右心室射血阻力，促进氧气交换，提高血氧饱和度。研究表明，PDE-5抑制剂可通过内源性保护cGMP-Prkg1信号通路，依赖性上调毛细胞和螺旋神经节中多聚（ADP核糖）的Prkg1，进而显著保护噪声暴露所致听力损失。这些数据表明，PDE-5抑制剂西地那非或相关药物可能是治疗NIHL的候选药物。长时间服用（40m/3次/d，6d）西地那非能显著提高运动时的氧分压，降低最大耗氧量，增强血液的携氧能力，增加缺氧组织对氧的利用，改善微循环，大大降低血液粘度及血流阻力，可能有效缓解噪声暴露所致耳蜗毛细血管收缩，改善内耳ATP水平以及毛细胞有氧能量代谢。

美军配备了军用特需药西地那非，用于降低低氧性肺动脉高压、改善气体交换和血氧饱和度。西地那非临床上主要不良反应表现出面部潮红、视觉障碍或者肌肉酸痛等毒副作用，影响了患者用药的顺应性及安全性。其中面部潮红被认为可能与抑制PDE1有关，视觉障碍与抑制PDE6有关，肌肉酸痛与抑制PDE11有关。因此，提高药物对PDE5的靶向作用，增加衍生物的PDE5相对于PDE6和PDE11的选择性，可以降低临床上主要副作用，增加药物的安全性。所以，开发高效、低毒的西地那非衍生物，改善军事噪声环境作业人员听觉保障能力具有重要的军事价值，具有重要军事意义。

吡唑并嘧啶酮类化合物是具有我国自主知识产权的选择性PDE5抑制剂，属于1.1类新药，已经被用于勃起功能障碍（ED）治疗的临床试验，但是目前尚无此化合物在军事噪声性听觉损失防治方面应用的报道。

发明内容

本发明的目的在于提供一种吡唑并嘧啶酮类化合物及其组合物在防治军事噪声性听力损失方面的应用。

本发明所解决的技术问题采用以下技术方案来实现：

一种如下式I所示的1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[1-甲基-1-（2-吡咯烷-1-基）乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮化合物或其药用盐或含有它们中任何一种的药物组合物在军事噪声性听力损伤防治方面的应用；

I

所述药用盐为包含I类化合物的药学上可接受的无机酸盐或有机酸盐，所述无机酸盐为盐酸盐、磷酸盐、硫酸盐等，所述有机酸盐为醋酸盐、马来酸盐、枸橼酸盐、苯磺酸盐、甲基苯磺酸盐、富马酸盐、酒石酸盐等。

所述药物组合物包含I类化合物和药学上可接受的载体、稀释剂、赋性剂中的一种或几种。

所述噪声性听力损伤是指由于超过限值的噪声暴露而引发的以听力下降为主要表现的听力感音神经性听觉损伤。

本发明的有益效果为：

1）本发明提供了吡唑并嘧啶酮类化合物（I）及其组合物在防治军事噪声性听力损失方面应用的新用途，并经体内实验证实化合物噪声暴露所致较长时间后的暂时性听阈位移以及永久性听阈位移具有显著防治作用，且防治噪声性听力损失具有明确的剂量-效应关系；

2）本发明经过实验测试，该化合物不仅能够更加高效的防治军事噪声性听力损失，而且增加了PDE5相对于PDE6及PDE11的选择性，从而降低临床上西地那非两类副作用，提高了药物的安全性；另外在防治军事噪声性听力损失临床应用时，设计的剂量拟为5-20mg/片，低于西地那非和其它适应症的剂量，安全性更好。

附图说明

图1为本发明吡唑并嘧啶酮类化合物（I）防治噪声性听力损失的剂量-效应关系图。

具体实施方式

本发明人经过广泛而深入的研究，首次意外地发现一类结构如式I所示的化合物在防治军事噪声性听力损失方面的应用，经体内实验证实化合物噪声暴露所致较长时间后的暂时性听阈位移以及永久性听阈位移具有显著防治作用。

以下实施例中所用的吡唑并嘧啶酮类化合物（I）为白色粉末，含量>99％，级别为医用级。

实施例1

本实施例为吡唑并嘧啶酮类化合物（I）对噪声性听力损失的防治作用测试实验，具体测试如下：

（一）动物分组及处理

健康成年雄性SD大鼠，体质量220-250g，由军事科学院军事医学研究院环境医学与作业医学研究所实验动物中心提供；

动物于实验前观察3天，随机分为4组，其中：

对照组，共8只SD大鼠；实验对照组给予去离子水灌胃。

T15组，共8只SD大鼠；给予吡唑并嘧啶酮类化合物（I）15mg/kg/日。将各组份溶于去离子水，配制成500mg/100ml悬浊液，灌胃法给药。

T30组，共8只SD大鼠；给予吡唑并嘧啶酮类化合物（I）30mg/kg/日。将各组份溶于去离子水，配制成500mg/100ml悬浊液，灌胃法给药。

T60组，共8只SD大鼠；给予吡唑并嘧啶酮类化合物（I）60mg/kg/日。将各组份溶于去离子水，配制成500mg/100ml悬浊液，灌胃法给药。

X30组，共6只SD大鼠；给予西地那非30mg/kg/日。将各组份溶于去离子水，配制成500mg/100ml悬浊液，灌胃法给药。

暴露前5天直至暴露后第5天连续给药。

（二）实验动物噪声暴露

将所有受试大鼠置于铁丝笼中，按相同半径放于地面，上空悬挂扬声器。由B&K 3560C信号发生系统（B&K公司，丹麦）发出白噪声，经功率放大器连于扬声器。由B&K2209型精密声级计（B&K公司，丹麦）监测控制，噪声暴露声强为（130.0±1）dB（SPL），连续暴露4h。

（三）听阈检测

噪声暴露前及噪声暴露后0天、3天、7天、14天分别测量基础值和噪声暴露后听阈变化情况，测量方法：将3根针状电极插入大鼠皮下。记录电极插于颅顶正中位置，参考电极置于同侧耳乳突位置，地线电极插于对侧耳乳突皮下，然后置于电屏蔽铁箱中。应用Smart-EPManual Version 3. 97测试系统（美国智听公司）。刺激信号为短声100ms，刺激频率11.1/s，滤波带宽100-3000Hz，叠加512次，观察时程12.8 ms，测定时采用TDH-49P耳机给声。

（四）统计学处理

数据采用均值±标准差表示，使用SPSS 19软件包对结果进行统计学分析，以P<0.05为差异有统计学意义。

（五）实验结果

如表1所示

表1. 吡唑并嘧啶酮类化合物（I）对噪声性听力损失的防治作用

表1中，与对照组相比，*P<0.05，**P<0.01。

如表1所示：噪声暴露后即刻以及第1、3、5、7天，应用不同剂量的吡唑并嘧啶酮类化合物（I）及西地那非防治各组听力阈值均显著低于对照组，证明吡唑并嘧啶酮类化合物（I）及西地那非对噪声暴露所致的暂时性听阈位移以及永久性听阈位移具有显著防治作用，其中吡唑并嘧啶酮类化合物（I）30mg剂量组效果最好。另外，如图1所示，吡唑并嘧啶酮类化合物（I）防治噪声性听力损失具有明确的剂量-效应关系。

(六)实验结论

吡唑并嘧啶酮类化合物（I）具有防治噪声性听力损失的作用。

实施例2

本发明用于防治军事噪声性听力损失的药物组合物，它包含作为活性成分的吡唑并嘧啶酮类化合物以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。

为了进一步表明目标化合物的实用性，下面给出含本发明典型实施例有效成分所形成的药物组合物。

本发明的吡唑并嘧啶酮类化合物能以其本身安全的口服或非口服给药，或者以和药学上可接受的载体赋形剂及其他添加剂形成的化合物（如片剂、缓释制剂、胶囊剂、注射剂、溶液剂）安全的口服或非口服给药；

当口服给药时，组合物可配制成片剂、糖衣剂或胶囊。为制备口服组合物可采用乳糖或淀粉做载体，明胶，羧甲基纤维素钠，甲基纤维素聚乙烯吡咯烷酮等是合适的结合剂或成颗剂。作为蹦解剂可选用淀粉或微晶纤维素，常以滑石粉，胶体硅胶，硬脂酸甘油酯，硬脂酸钙或镁等作为合适的抗黏合剂和润滑剂。例如，可通过压制湿颗粒来制备片剂。活性成分与载体以及选择性的与一份蹦解添加剂组成混合物，该混合物与黏合剂的含水溶液，醇性或含水醇性溶液在合适的设备中进行颗粒化，干燥颗粒随后加入其他的蹦解剂，润滑剂和抗黏剂将此混合物压片；

本发明的吡唑并嘧啶酮类化合物不易溶于水，为增加溶解性可将杂环类衍生物游离后制成药学上可接受的有机酸，较好地为马来酸、甲磺酸、富马酸等以有利于以注射剂形式给药，虽然剂量依治疗对象、给药方式、症状及其它因素而改变，但当对准备上高原的成人非口服给药时通常为每剂量约0.1mg/kg—1000mg/kg体重，优选的约0.1mg/kg—800mg/kg体重，更优选的0.5mg/kg—500mg/kg体重，并且每日一次或几次给药是有益的；

当非肠道给药时，本发明的组合物被制成注射溶液，制备此类注射液时，将活性成分溶于蒸馏水中或各种有机溶剂中，也可加入助溶剂如山梨糖醇单月桂酸酯、单硬脂酸酯或单油酸酯等等，注射液还可含有各种常用的添加剂、防腐剂等。在灌装安瓶前，需将含本发明组合物的注射液过滤，灌装后进行灭菌。

为了更充分得解释本发明的实施，提供下述制剂实施例。这些实施例仅仅是解释、而不是限制本发明的范围。制剂可以采用本发明中的任意一个化合物。

制剂1：

上述制剂1的制备方法：将活性成分，淀粉和纤维素过筛，并充分混合，将聚乙烯吡咯烷酮溶液与上述的粉混合，过筛，制得湿颗粒于50-60℃干燥，将羧甲基淀粉钠盐，硬脂酸镁和滑石粉预先过筛，然后加入到上述的颗粒中压片。

制剂2：

化合物	200mg
		甘露醇	700mg
PEG3000	10mg
		蒸馏水	100ml

上述制剂2为一种注射液，其制备方法为：使PH值为7.0-7.5过滤滤液浓度为3毫克/毫升，按每安瓶2毫升分装，冷冻干燥后即得注射液。

制剂3：

每囊含100mg活性成分的胶囊的制备如下：

	用量/囊	重量浓度( %)
			化合物	100mg	30.0
聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯	0.05mg	0.02
			淀粉	250mg	69.98
总计	350.05mg	100.00

以上对本发明的实施例进行了详细说明，但所述内容仅为本发明的较佳实施例，不能被认为用于限定本发明的实施范围，凡依本发明申请范围所作的均等变化与改进等，均应仍归属于本发明的专利涵盖范围之内。

Claims (4)

1.一种如下通式（I）所示的吡唑并嘧啶酮类化合物或其药用盐或含有它们中任何一种的药物组合物在军事噪声性听力损伤防治方面的应用。

（I）。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述药用盐为药学上可接受的无机酸盐或有机酸盐。

3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述药物组合物包含所述吡唑并嘧啶酮类化合物和药学上可接受的载体、稀释剂、赋性剂中的一种或几种。

4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述噪声性听力损伤是指由于超过限值的噪声暴露而引发的以听力下降为主要表现的听力感音神经性听觉损伤。

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