PT92047B - Processo para a preparacao de derivados de nitroxialquilaminas com a funcao amida, de compostos intermediarios e de composicoes farmaceuticas que as contem - Google Patents

Processo para a preparacao de derivados de nitroxialquilaminas com a funcao amida, de compostos intermediarios e de composicoes farmaceuticas que as contem Download PDF

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Description

DESCRIÇÃO
DA
PATENTE DE INVENÇÃO
N.° 92 047
REQUERENTE: BOEHRINGER MANNHEIM GMBH, alemã, industrial e comercial, com sede em 6800 Mannheim 31 , República Federal Alemã.
EPÍGRAFE: ’’ PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS
DE NITROXIALQUILAMINAS COM A FUNÇÃO AMI DA, DE COMPOSTOS INTERMEDIÁRIOS E DE COM POSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE AS CONTÊM
INVENTORES: Dr.rer.nat.Herbert Simon, Helmut Michel.Dr.
rer.nat.Michael Sehultz e Dr.med.vet.Wolfgang Bartsch.
Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4.° da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883. ~ .
Republica Federal Alema, em 22 de Outubro de 1988, sob ο η«ϊ . P 38 36 021.7.
INPI MOO. 113 RF 1S732
Descrição referente ã patente de invenção de BOEHRINGER MANNHEIM GMBH, alemã, industriale comercial, com sede em 6800 Mannheim 31, República Federal Alemã, (inventores: Dr. rer. nat. Herbert Simon, Helmut Michel, Dr. rer. nat. Michael Sehultz e Dr. med. vet. Wolfgang Bartsch, residentes na Alemanha Ocidental) para PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE NITROXIALQUILAMINAS COM A FUNÇÃO AMIDA, DE COMPOSTOS INTERMEDIÁRIOS E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE AS CONTÊM
DESCRIÇÃO
O objecto da presente invenção é constituido por novas composições farmacêuticas que contêm, como substâncias activas, derivados de nitroxialquilamina de fórmula geral I
B - ONO2 (I) na qual
R1 significa hidrogénio, um grupo alquilo em C^-Cg saturado ou não saturado, de cadeia linear ou ramificada, um grupo ciclo -alquilo em C,-Co ou ciclo-alcenilo em CO-CO, um grupo amino
- 1 N.
carbonilo, alquilairtino em C^-Cg-carbonilo ou di-alquilo em
C,-C,-aminocarbonilo, o
R significa hidrogénio, um grupo alquilo em C^-C, saturado ou 1 o não saturado, de cadeia linear ou ramificada ou um grupo ci2 clo-alquilo em C0-Co ou um grupo ciclo-alcenilo ou R , em 1 J o conjunto com R3 e com o átomo de azoto a que se encontram li gados, formam um anel hetero-alifático com até seis átomos de C, em que um ou dois átomos de C podem ser substituídos por átomos de azoto ou de oxigénio,
A significa uma ligação de valência ou uma cadeia de alquileno linear ou ramificada, com um a oito átomos de C, em que um grupo -CH^- pode ser substituido por um grupo ciclo-alquile no com três a seta átomos de C,
B significa uma cadeia de alquileno linear ou ramificada com um a oito átomos de C, em que um grupo -CH2“ pode ser substi tuido por um grupo ciclo-alquileno com três a sete átomos de carbono,
3 3
X significa um grupo -NR -CO- ou -CO-NR -, em que R significa hidrogénio ou um grupo alquilo daturado ou não saturado, com um a seis átomos de C ou, no caso de X significar o grupo 3 3
-NR -CO-, R , em conjunto com o atomo de azoto e o atomo de
C do grupo A, significa um anel heterocíclico com quatro até 3.2 seis átomos de C, ou R , em conjunto com R , A e os dois ato mos de azoto, significa um radical heterocíclico com três a cinco átomos de C, ou as suas formas opticamente activas, assim como os seus sais fisiologicamente aceitáveis.
Os compostos em que X significa o grupo -NH12 - -CO- e R e R significam hidrogénio foram ja descritos como produtos intermediários na patente Europeia EP-A-0 200 915 (veja-se os compostos de fórmula geral IV). No caso de X signifi3 _ car o grupo -CO-NR - e R^ e R2 significarem hidrogénio, então estes compostos são conhecidos como produtos intermediários a
partir da patente Europeia EP-A-0 280 951 (veja-se aí os compos tos de fórmula geral IV). No entanto, não se descrevem nestas patentes quaisquer actividades farmacológicas. Todos os outros compostos são novos.
São, portanto, objecto da presente invenção, também, novos compostos da fórmula geral I
B ono2 (I) na qual r! significa hidrogénio, um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada, saturada ou não saturada em C.-Co ou um grupo ci clo-alquilo em C^-Cg ou ciclo-alcenilo em C^-Cg, um grupo aminocarbonilo, alquilamino em C^-Cg-carbonilo ou di-alquilo em C^-Cg-aminocarbonilo, . . .
R significa hidrogénio, um grupo alquilo em C.. -C, de cadeia li
D near ou ramificada, saturada ou não saturada ou um grupo ci2 clo-alquilo em C_-Co ou cico-alcenilo, ou R , em conjunto com 1 “ *
R e o ãtomo de azoto ao qual estão ligados, forma um anel hetero-alifático com até seis átomos de C, em que um ou dois átomos de C podem também ser substituídos por átomos de azoto ou de oxigénio,
A significa uma ligação de valência ou uma cadeia de alquileno linear ou ramificada com um a oito átomos de C, em que um gru po -CH2~ pode ser substituído por um grupo cico-alquileno com três a sete átomos de C,
B significa uma cadeia de alquileno com um a oito átomos de C, linear ou ramificada, em que um grupo -CH2~ pode ser substituído por um grupo ciclo-alquileno com três a sete átomos de C, . . 3 3 3
X significa um grupo -NR -CO- ou -CO-NR -, em que R significa hidrogénio ou um grupo alquilo com um a seis átomos de C, sa turado ou não saturado ou, no caso de X significar o grupo
3
-NR -CO-, R em conjunto com o atomo de azoto e um atomo de
C do grupo A, significa um anel heterociclico com quatro até
2 seis átomos de C ou R , em conjunto com R , A e os dois atomos de azoto, significa um radical heterociclico com três até cinco átomos de C,
2 com a condição de que R e R nao signifiquem simultaneamente hidrogénio, se X for o grupo -NH-CO- ou -CO-NR^-, assim como as suas formas opticamente activas e sais fisiolo gicamente aceitáveis.
As composições de acordo com a presente invenção que contêm compostos de fórmula geral I possuem propriedades farmacológicas valiosas. Provocam uma diminuição do consu mo de oxigénio do cérebro, um aumento do caudal de sangue e uma diminuição da pressão sanguínea. Surpreendentemente, descobriu-se agora que os compostos reivindicados possuem uma actividade semelhante a nitratos com uma duração de actuação especialmente longa. Portanto, são apropriados para a profilaxia ou o tratamento de doenças cardíacas e circulatórias como, por exemplo, Angina pectoris.
r! pode significar hidrogénio ou uma cadeia de alquilo linear, ramificada ou cíclica, com um a oito átomos de C, de preferência metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, n- pentilo, ciclopropilo, ciclopentilo, cico-hexilo e ciclo-heptilo e ainda interessam, por exemplo, isobutilo, 2-pen tilo, 2-hexilo, n-heptilo, n-ocito, ciclo-butilo e ciclo-etilo. r! pode também significar um grupo alquilaminocarbonilo, de que> de preferência, interessam o grupo metilaminocarbonilo, etilami nocarbonilo, iso-propilaminocarbonilo ou tercio-butilaminocarbo nilo.
. . - .
R pode significar hidrogénio ou uma cadeia de alquilo linear, ramificada ou cíclica, com um a seis átomos de C, de preferência metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-bu tilo, n-pentilo, n-hexilo, ciclopentilo ou ciclo-hexilo e interessam ainda, por exemplo, 2-butilo, isobutilo, 2-pentilo, 22 . 1 i -hexilo ou ciclopropilo. Alem disso, R em conjunto com R e com
- 4 o átomo de azoto vizinho, pode formar um anel hetero-alifático com dois a seis átomos de carbono, em que um ou dois átomos de C podem também ser substituídos por átomos de azoto ou de oxi génio.
Como exemplos podem mencionar-se o anel de aziridina, o anel de azetidina, o anel de pirrolidina, o anel de piperidina, o anel de per-hidroazepina, o anel de piperazina ou o anel de morfolina, em que se preferem de maneira especial os anéis de pirrolidina, piperidina e morfolina.
A pode significar uma cadeia de alquileno li near com um a oito, de preferência com um a cinco, átomos de C, de preferência metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno, pentametileno e ainda hexametileno, heptametileno ou octametileno. A cadeia de alquileno A pode também ser ramificada e con sistir em dois a oito, de preferência dois a cinco átomos de C. São preferidos, por exemplo, metil-metileno, 1-metil-etileno, dimetil-metileno, 1,i-dimetil-etileno, 1,1-dimetil-trietileno, 1-metil-trimetileno; interessam ainda também, por exemplo, 1,1-dimetil-metileno, 1-etil-metileno, 1,1-dimetil-tetrametileno,
1.2- dimetil-trimetileno, 2,2-dimetil-trimetileno, 3,3-dimetil-trimetileno, 1,1-dimetil-pentametileno, 1,1-dimetil-hexametileno, 1-metil-tetrametileno.
Um grupo -CH^- pode ser substituído por um grupo ciclo-alquileno com três a sete ãtomos, de preferência seis, átomos de C. De preferência interessa o radical 1,2-ciclo -hexileno, 1,3-ciclo-hexileno e 1,4-ciclo-hexileno, em que a posição dos substituintes pode ser respectivamente cis ou trans. Ainda se podem inserir, por exemplo, os grupos metileno-1,2-,
1.3- ou -1,4-ciclo-hexileno-metileno, o grupo etileno-1,1-, -1,3- ou -1,4-ciclo-hexileno, o grupo trimetileno-1,2-, -1,3ou -1,4-ciclo-hexileno, o grupo tetrametileno-1,2-, -1,3- ou -1,4-ciclo-hexileno ou também o grupo metileno-1,2-, -1,3- ou -1,4-ciclo-hexileno-etileno ou o grupo etileno-1,2-, -1,3- ou -1,4-ciclo-hexileno-tetrametileno, que podem ter a configuração do grupo ciclo-alquileno respectivamente cis ou trans.
Outras cadeias de alquileno A são, por exemplo, 1,2-ciclopropileno, o grupo metileno-1,2-ciclopropileno, o grupo tetrametileno-1,2-ciclopropileno, o grupo metileno-1,2-ciclopropileno-metileno, o grupo metileno-1,2-ciclopropileno-etileno, o grupo 1,2- ou 1,3-ciclobutileno, o grupo metileno-1,2- ou -1,3-ciclobutileno, o grupo tetrametileno-1,2-ou -1,3-ciclobutileno, o grupo metileno-1,2- ou -1,3-ciclobutileno-metileno, o grupo metileno-1,2- ou -1,3-ciclobutileno-etileno, o grupo 1,2- ou 1,3-ciclopentileno, o grupo metileno-1,2- ou -1,3-ciclopentileno, o grupo tetrametileno-1,2- ou -1,3-ciclopentileno, o grupo metileno-1,2- ou -1,3-ciclopentileno-metileno, o grupo metileno-1,2- ou -1,3-ciclopentileno-etileno, o grupo 1,2-, 1,3- ou 1,4-ciclo-heptileno, o grupo metileno-1,2-, -1,3ou -1,4-ciclo-heptileno, o grupo tetrametileno-1,2-, -1,3- ou -1,4-ciclo-heptileno, o grupo metileno-1,2-, -1,3- ou -1,4-ciclo-heptileno, o grupo metileno-1,2-, -1,3- ou -1,4-cicloheptileno-etileno, podendo a cobfiguração do grupo ciclo-alquileno ser respectivamente cis ou trans.
grupo B pode significar uma cadeia de alquileno linear ou ramificada, de um a oito átomos de C, de pre ferência dois a seis átomos de C, de preferência etileno, 1-metil-etileno, 2-metil-etileno, trimetileno, 1-metil-trimetileno, 3-metil-trimetileno, tetrametileno, pentametileno, 1-metil-tetrametileno, 1-etil-trimetileno, hexametileno, 1-metil-pentametileno, 1-etil-tetrametileno, 1-n-propil-trimetileno,
1.1- dimetil-etileno, e ainda, por exemplo, dimetil-metileno,
1.1- dimetil-trimetileno, 2,2-dimetil-trimetileno, 2,2-dimetil-tetrametileno ou 1,1-dimetil-hexametileno.
No caso de um grupo -CH^- da cadeia B ser substituido por um grupo ciclo-alquileno com três a sete átomos de C, interessam, por exemplo, os grupos ciclopentilo, o grupo
1.2- , 1,3- ou 1,4-ciclo-hexileno, o grupo metileno-1,2-ciclo-he xileno, o grupo metileno-1,3-ciclo-hexileno ou o grupo metileno -1,4-ciclo-hexileno, em que a configuração do grupo ciclo-alqui leno pode ser respectivamente cis ou trans.
R pode significar hidrogénio ou um radical alquilo de cadeia linear ou ramificada, saturado ou não satura do, comum a seis, especialmente um a três átomos de C, de preferência o grupo metilo, o grupo etilo, o grupo n-propilo, o grupo isopropilo ou o grupo alilo e ainda, por exemplo, o grupo n-butilo ou o grupo i-butilo.
No caso de X significar o grupo -NR^-CO- e em conjunto com o átomo de azoto e um átomo de C do grupo A formar um anel heterocíclico, então prefere-se que signifique um anel de pirrolidina ou de piperidina. Se R^, em conjunto com R^, A e os dois átomos de azoto formar um anel heterocíclico, então prefere-se, de maneira especial, o anel de piperazina.
São compostos preferidos de fórmula geral I em que r! significa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo em C^-C^ de cadeia linear ou ramificada, como por exemplo, uma grupo metilo, etilo ou isopropilo, um grupo aminocarbonilo ou um grupo alquilamino em C^-C^-carbonilo ou um grupo alquilamino em C^-C^-carbonilo, como, por exemplo, isopropilaminocarbonilo,
R significa um atomo de hidrogénio ou um grupo alquilo em C^-Cg de cadeia linear, como, por exemplo, metilo ou etilo, ou R2, em conjunto com R^ e o átomo de azoto, forma um anel de pirrolidina, piperidina ou morfolina,
A significa uma cadeia de alquileno ramificada ou linear com um a cinco átomos de C, por exemplo, metileno, etileno, tri metileno, metil-metileno, dimetil-metileno, 1,1-dimetil-eti leno, 1,1-dimetil-trimetileno ou 2,2-dimetil-trimetileno,
B significa uma cadeia de alquileno linear ou ramificada com um a seis átomos de C, em que um grupo CH^ pode ser substituido por ciclo-hexileno, por exemplo, metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno, pentametileno, dimetil-metileno,
1,1-dimetil-etileno, 2-metil-etileno, 2,2-dimetil-trimetile
no, 1-metil-trimetileno, 4-metil-tetrametileno, ciclo-hexileno, metil-ciclo-hexileno, etil-ciclo-hexileno ou ciclo-hexil-metileno,
X representa um grupo -NR^-CO ou -CO-NR^, em que
R^ significa um átomo de hidrogénio ou, no caso de X significar um grupo -NR^-CO-, R^, em conjunto com o átomo de azoto e o grupo A, forma um anel de piperidina, ou R^, em conjunto com os dois átomos de azoto da cadeia A e R2, representa um anel de piperazina.
As composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção são geralmente aplicadas em quantidades compreendidas entre 20 - 500 mg de substância activa por dia, relativamente a sebenta e cinco quilogramas de peso corporal.Pre fere-se administrar 1-2 vezes por dia 1-2 comprimidos com um teor de substância activa de 10 - 300 mg.
Os comprimidos podem ser de acção retardada pelo que se pode administrar apenas uma vez por dia 1-2 comprimidos com 20 - 600 mg de substância activa. A substância ac tiva pode também ser administrada por meio de injecção 1-8 vezes por dia ou por ibfusão demorada, caso em que são suficien tes, normalmente, quantidades de 5 - 200 mg/dia.
Os compostos de fórmula geral I podem preparar-se de acordo com uma maneira de proceder em si conhecida:
1) submete-se a uma reacção de ligação de éster de nitrato um composto de fórmula geral II .1 'N-A-X-B-OH (II) na qual R , R , A, X e B tem as significações acima indicadas, ou
2.1) no caso de X significar um grupo -NR^-CO, faz-se reagir o composto de fórmula geral III
- 8 N - A - NR H (III) com um composto de fórmula geral IV
Z - CO - B - ONC>2 (IV)
3na qual R , R , A, R e B tem as significações acima meneio nadas e Z significa um grupo nucleófugo, designadamente,
2.2) no caso de X significar um grupo -CO-NR^, se faz reagir um composto de fórmula V
HNR - B - 0N0.
com um composto de fórmula geral VI
- A - CO - Z (V) (VI)
3 - _ na qual R , R , A, R , B e Z tem as significações acima men cionadas, ou
2.3) faz-se reagir um composto de fórmula geral VII
R2 — NH - A - X - B - 0N02 (VII) com isocianatos de fórmula R1-N=C=O ou com derivados do áci do halogeno-metanóico de fórmula R-NH-CO-Hal, _
nas quais R ,R ,A,X e B tem as significações acima menciona nas e Hal significa cloro ou bromo.
Os compostos de fórmula geral II em que X si 12 gnifica o grupo -NH-CO- e R e R significam halogeneo sao ja conhecidos da patente Europeia EP-A-0 200 915 (veja-se aí compostos de fórmula XIV). No caso de X significar o grupo -CO-NR-12 , J e R e R significarem hidrogénio, então esses compostos sao descritos na patente Europeia EP-A-280 951 (vejam-se aí compostos de fórmula geral XIII).
Alguns compostos de fórmula II, em que R^ e R2 não significam hidrogénio, são conhecidos por meio da literatura e podem preparar-se de acordo com os processos aí descritos
(veja-se a este respeito as Patentes Britânicas GB-A-961 317; Norte-Americanas US-A-4 306 080, US-A-3 189 646 ou US-A-2 991 290: Britânica GB-A-1 602 412 ou Europeia EP-A-90 063).
Os compostos de fórmula II, em que B significa um grupo ciclo-alquileno são, no entanto, novos e constituem igualmente objecto da presente invenção.
São ainda conhecidos compostos de fórmula ge12 ral II, em que R e R significam hidrogénio, como produtos intermediários, a partir das patentes Europeias EP-A-0 200 915 e EP-A-0 280 951. São ainda conhecidos da literatura alguns destes compostos: oxalato de 2-amino-N-(2-hidroxi-etil)-acetamida a partir de Helv. Chim. Acta 38 (1955), 1342 e 3-amino-N-(2-hidroxi-etil) -propionamida , a partir de J. Che., Soc. 1954, 2803.
Os compostos de fórmula geral II podem preparar-se procedendo de acordo com a maneira de proceder em si conhecida :
1) no caso de X significar um grupo -NR^-CO,
1.1) faz-se reagir um composto de fórmula geral III com um com posto de fórmula geral III com um composto de fórmula geral VIII
Z - CO - B - OH (VIII)
3nas quais R , R , A,R ,B e Z tem as significações acima re feridas, ou
1.2) faz-se reagir um composto de fórmula geral III com um composto de fórmula geral IX
Z -CO -B -O - W (IX)
3em que R , R ,A,R ,B e Z tem as significações acima referi das e W representa um grupo de protecção, e, em seguida, se ilimina o grupo de protecção W, ou
1.3) faz-se reagir um composto de fórmula geral III com uma lac tona de fórmula geral X
CO - B - Ο (X)
3em que R , R , A, R e B tem as significações acima meneio nadas, ou
2) no caso de X significar um grupo -CO-NR^,
2.1) faz-se reagir um composto de fórmula geral VI com um composto de fórmula geral XI
NHR3 - B - OH (XI)
3em que R , R .A,Z,R e B tem as significações acima citadas , ou
2.2) faz-se reagir um composto de fórmula geral VI com um composto de fórmula geral XII
HNR3 - B - O - W (XII)
3 - · em que R , R , A,Z,R ,B e W tem as significações acima referidas e, em seguida, elimina-se o grupo de protecção W, ou
2.3) faz-se reagir um composto de fórmula geral XIII
V - A - CO - Z (XIII) com um composto de formula geral XI, em que A,Z,R e B tem as significações acima mencionadas e V é um grupo que pode 1 2 ser transformado num grupo R R N
2 e, em seguida, transforma-se o grupo V no grupo R R N, ou
2.4) faz-se reagir um composto de fórmula geral XIII com um com posto de formula geral XII, em que V,A,Z,R ,B e W tem as significações acima citadas e, em seguida, transforma-se o 12 . .
grupo V no grupo R R N e se elimina o grupo de protecção W.
A reacção de formação do éster de nitrato dos compostos de fórmulas gerais II, VIII ou XI pode realizar-se fa zendo reagir os compostos de fórmulas gerais II, VIII ou XI com um reagente que forma ésteres de nitrato, como ácido nítrico fu mante, uma mistura de ácido nítrico fumante e anidrido acético ou uma mistura de ácido nítrico fumante e ácido sulfúrico con- 11 -
centrado ou pentóxido de diazoto, a temperaturas baixas, em pre sença ou em ausência de um dissolvente inerte.
As temperaturas de realização da reacção ficam compreendidas entre a temperatura ambiente e -60°C, de preferência entre -10 e -30°C. A proporção molar dos reagentes estã compreendida entre 1 e 10.
Como variante, a reacção de formação dos ésteres de nitrato realiza-se substituindo selectivamente em um composto de uma das fórmulas II, VIII ou XI o grupo hidroxilo alifático por um grupo halogéneo ou um grupo de éster de ácido alquil-sulfónico ou de ácido aril-sulfónico e, em seguida, fazendo reagir o produto da reacção com, por exemplo, nitrato de prata ou nitrato de tetrabutilamónio em presença ou na ausência de um dissolvente, a temperaturas compreendidas entre a tempera tura ambiente e 100°C. A proporção molar dos participantes da reacção entre o composto halogenado e o nitrato de prata pode ficar compreendida entre 1 e 10.
Como grupos nucleófugos Z, interessam alcoola tos, halogenetos ou alquilcarboxilatos. Os correspondentes ácidos carboxílicos activados da fórmulas IV, VI, VIII, IX ou XIII encontram-se, portanto, sob a forma de ésteres, halogenetos de ácidos carboxílicos ou anidridos de ácidos carboxílicos.
A activação dos ácidos carboxílicos pode tam bém fazer-se por meio de reagentes activantes, como, por exemplo, N,N'-carbonil-diimidazol, N,Ν'-diciclo-hexil-carbodiimida, l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida, sais de 1-alquil-2-halogeno-piridínio, etc. As proporções molares entre os reagentes são escolhidos entre 1 e 100.
Como grupo de protecção Z, utiliza-se princi palmente o grupo acetilo. Mas também se utilizam, neste caso, nesta caso, os grupo tetra-hidropiranilo, benzilo ou benzoílo.
A eliminação realiza-se como é habitual, em solução ácida ou bá sica, aquosa ou alcoólica.
Como grupos de protecçâo V, interessam, por exemplo, os grupos -NC^, os grupos azido, os grupos benzilo ou os grupos benziloxi-carbonilo ou um grupo amina protegido com um ou dois grupos benzilo.
Além disso, V pode representar um grupo nucleófugo como, por exemplo, halogeneto, mesilato ou tosilato, que se fazem reagir com aminas primárias e secundárias protegi12 das por grupos benzilo ou com as ammas de formula R R NH. Para a redução do grupo “NO^, podem utilizar-se inúmeros processos, por exemplo, zinco em ácido clorídrico, ferro em ácido cio rídrico, com alumínio-hidreto de lítio no seios de éteres, com sulfuretos inorgânicos como NaHS, (NH^J^S ou ^2820^ em solução aquosa e/ou alcoólica, ou hidrogenoliticamente, com catalisadores como PtC>2, P ou níquel de Raney, de preferência, no seio de um dissolvente alcoólico como metanol ou etanol, a pressões com preendidas entre 1 e 200 bar. As temperaturas podem estar compreendidas entre -20 e 200°C, de preferência, entre a temperatu ra ambiente e ΙΟΟθΟ.
A reacção de aminas com halogenetos, mesilatos ou tosilatos realiza-se em presença ou na ausência de um dissolvente, a temperaturas compreendidas entre 0 e 15o°C, de preferência, entre 20 e 80°C. Como dissolventes, podem utilizar -se, por exemplo, metanol, etanol, propanol, i-propanol, éteres como éter dietílico, éter di-isopropílico, éter tércio butil-me tílico ou tetra-hidrofurano ou dissolventes aromáticos como tolueno ou xileno. A proporção molar dos participantes na reacção não é crítica. Podem escolher-se proporções entre 1 e 100. Even tualmente, as reacções podem realizar-se sob uma pressão elevada .
A eliminação dos grupos de benzilo de protecção realiza-se hidrogenoliticamente, em presença de um dissolvente orgânico e/ou de água, assim como de paládio sobre carvão como catalisador. As temperaturas podem estar compreendidas entre a temperatura ambiente e 250°C, de preferência, entre a tem peratura ambiente e 60°C; a pressão de hidrogénio pode variar entre 1 e 300 bar, de preferência entre 1 e 5 bar.
Os compostos de fórmulas gerais I e II podem possuir átomos de carbono assimétricos. São, portanto, também objecto da presente invenção todos os racematos e misturas diastereoméricas possíveis, assim como todas as formas opticamen te activas dos compostos de acordo com a presente invenção de fórmulas gerais I e II. Os compostos quirais podem obter-se ou por síntese directa ou por separação dos racematos correntes.
Para a transformação dos compostos de fórmula geral I nos seus sais farmacologicamente aceitáveis, fazem-se reagir os compostos da fórmula geral I com a quantidade equivalente de um ãcido inorgânico ou orgânico, por exemplo, ácido clorídrico, ãcido bromídrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ãcido sulfúrico, ãcido fórmico, ãcido acético, ácido propiónico ácido oxãlico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ãcido adípico, ãcido benzõico, ácido salicílico, ácido o-acetoxi-benzõico, ãcido cinâmico, ãcido naftóico, ácido mandélico, ãcido cítrico, ácido málico, ãcido tartãrico, ãcido asparaginico, ácido glutâmico, ácido metano-sulfónico, ácido p-tolueno-sulfónico ou ácido N-ciclo-hexilâmico-sulfónico.
As substâncias de fórmula geral I e os seus sais podem ser administrados por via entérica ou por via paren térica sob a forma líquida e sólida. Como meio para injecções, utiliza-se, de preferência, ãgua, que contém os restantes aditivos usuais nas soluções para injecções tais como agentes estabilizantes, codissolventes ou tampões. São adições deste tipo, por exemplo, os tampões de tartarato ou de citrato, etanol, agentes complexantes (como ácido etilenodiaminotetracético ou os seus sais não tóxicos), polímeros de elevado peso molecular (como polióxido de etileno líquido), para regulação da viscosidade .
São substâncias veiculares sólidas apropriadas, por exemplo, amido, lactose, manite, metil-celulose, talco, ácido silícico muito disperso, ácidos gordos de elevado pe14 so molecular (como ácido esteárico), gelatina, agar-agar, fosfato de cálcio, estearato de magnésio, gorduras de origem animal e vegetal e polímeros sólidos de elevado peso molecular (co mo, por exemplo, polietilenoglicóis). As composições apropriadas para a dministração por via oral contêm, caso assim se pretenda, agentes apalatantes e agentes edulcorantes.
Além dos compostos mencionados nos seguintes Exemplos, interessam também os seguintes compostos, no sentido da presente invenção:
2-amino-N-(2-metil-5-nitroxi-pent-2-il)-acetamida,
2-dimetilamino-N-(2-meti1-4-nitroxi-but-2-il)-acetamida,
L-2-amino-N-(2-nitroxi-etil)-propionamida,
L-2-amino-N-(2-metil-l-nitroxi-prop-2-il)-propionamida,
L-2-amino-N-(3-nitroxi-propil)-propionamida,
2-amino-N-(2-metil-l-nitroxi-prop-2-il)-propionamida,
2-amino-2-metil-N-etil-N-(2-nitroxi-etil)-propionamida,
2-metilamino-carbonilamino-2-metil-N-(2-nitroxi-etil)-propionamida ,
2-amino-carbonilamino-2-metil-N-(3-nitroxi-propil)-propionamida
2-metilamino-carbonilamino-2-metil-N-(3-nitroxi-propil)-priona mida,
2- [(2-metil-etil)-amino-carbonilamino]-2-metil-N-(3-nitroxi-propil)-proprionamida,
3- amino-N-(2-metil-l-nitroxi-prop-2-il)-propionamida,
3-amino-N-(l-nitroxi-but-3-il)-propionamida,
3-amino-N-etil-N-(3-nitroxi-propil)-propionamida,
3-dimetilamino-N-(2-metil-l-nitroxi-prop-2-il)-propionamida,
3-dimetilamino-N-(3-metil-l-nitroxi-but-3-il)-propionamida,
3- amino-3-metil-N-(3-nitroxi-propil)-butiramida,
4- amino-N-(2-metil-l-nitroxi-prop-2-il)-butiramida,
4-amino-4-etil-N-(2-metil-l-nitroxi-prop-2-il)-valerianamida,
4-amino-a-metil-N-(3-metil-l-nitroxi-but-3-il)-valerianamida, N-(2-amino-etil)-2-nitroxi-propionamida,
N-(2-amino-etil),3,3-dimetil-5-nitroxi-valeriamida,
N-(2-amino-carbonilamino-etil)-4-nitroxi-butiramida,
N-(2-amino-2-metil-propil)-2-nitroxi-propionamida,
N-(2-dimetilamino)-2-nitroxi-propionamida,
N-(2-dimetilamino-etil)-2-metil-2-nitroxi-propionamida,
N-(2-dimetilamino-etil)-2,2-dimetil-3-nitroxi-propionamida,
N-(2-dimetilamino-etil)-3-nitroxi-butiramida,
N-(2-dietilamino-etil)-2-nitroxi-propionamida,
N-(2-dietilamino-etil)-2-metil-2-nitroxi-propionamida,
N-(2-dietilamino-etil)-2,2-dimetil-3-nitroxi-propionamida,
N-(2-dietilamino-etil)-3,3-dimetil-5-nitroxi-valeriamida,
2- metil-2-nitroxi-N-[2-(1-pirrolidino)-etil]-propionamida,
2.2- dimetil-3-nitroxi-N-[2-(1-pirrolidino)-etil]-propionamida,
3- nitroxi-N-[2-(1-pirrolidino)-etil]-butiramida,
4- nitroxi-N-[2-(1-pirrolidino)-etil]-butiramida,
5- nitroxi-N-[2-(1-pirrolidino)-etil]-valeriamida,
2-nitroxi-N-[2-(1-piridino)-etil]-propionamida,
2.2- dimetil-3-nitroxi-N-[2-(1-piperidino)-etil]-propionamida,
4- nitroxi-N-[2-(1-piperidino)-etil]-butiramida,
5- nitroxi-N-[2-(1-piperidino)-etil]-valeriamida,
3.3- dimetil-5-nitroxi-N-[2-(1-piperidino)-etil]-valeriamida,
N-[2-(4-morfolino)-etil]-2-nitroxi-propionamida,
2-metil-N-[2-(4-morfolino)-etil]-2-nitroxi-propionamida,
2,2-dimetil-N-[2-(4-morfolino)-etil]-3-nitroxi-propionamida,
N-(3-aminopropil)-2,2-3-nitroxi-propionamida, piperazida do ácido 4-nitroxi-butírico, piperazida do ácido 4-nitroxi-valérico, (4-metil)-piperazida do ácido 2-nitroxi-propiónico, (4-metil)-piperazina do ácido 2-metil-e-nitroxi-propiónico, (4-metil)-piperazida do ácido 2,2-dimetil-3-nitroxi-propiõnico, (4-metil)-piperazida do ácido 4-nitroxi-butírico, (4-metil)-piperazida do ãcido 5-nitroxi-valérico, cis-2-amino-N-(4-nitroxi-ciclo-hexil)-acetamida, cis-2-amino-N-nitroxi-ciclo-hexil-metil)-acetamida, trans-2-amino-N-(4-nitroxi-metil-ciclo-hexil)-acetamida, cis-2-amino-N-(4-nitroxi-metil-ciclo-hexil)-acetamida, trans-2-dimetilamino-N-(2-nitroxi-ciclo-hexil)-acetamida,
cis-2- -dimetilamino-N-4-nitroxi-ciclo-hexil)-acetamida,
trans- -2-dimetilamino-N-(4-nitroxi-ciclo-hexil-metil)-acetamida,
trans- -2-dimetilamino-N-(4-nitroxi-metil-ciclo-hexil)-acetamida,
cis-2- -dimetilamino-N-(4-nitroxi-metil-ciclo-hexil)-acetamida,
L-trans-2-amino-N-(4-nitroxi-ciclo-hexil)-propionamida, L-cis-2-amino-N-(4-nitroxi-ciclo-hexil)-propionamida L-trans-2-amino-N-(4-nitroxi-ciclo-hexil-metil)-propionamida, L-cis-2-amino-N-(4-nitroxi-ciclo-hexil-metil)-propionamida, L-trans-2-amino-N-(4-nitroxi-metil-ciclo-hexil)-propionamida,
L-cis- -2-amino-N-(4-nitroxi-metil-ciclo-hexil)-propionamida,
trans- -3-amino-N-(2-nitroxi-ciclo-hexil)-propionamida,
cis-3- -amino-N-(4-nitroxi-ciclo-hexil)-propionamida,
trans- -3-amino-N-(4-nitroxi-ciclo-hexil-metil)-propionamida,
cis-3- -amino-N-(4-nitroxi-ciclo-hexil-metil)-propionamida,
trans- -3-amino-N-(4-nitroxi-metil-ciclo-hexil)-propionamida,
cis-3- -amino-N-(4-nitroxi-metil-ciclo-hexil)-propionamida,
trans- -3-dimetilamino-N-(2-nitroxi-ciclo-hexil)-propionamida,
cis-3-dimetilamino-N-(4-nitroxi-ciclo-hexil)-propionamida, trans-3-dimetilamino-N-(4-nitroxi-ciclo-hexil-metil)-propionamida, cis-3-dimetilamino-N- (4-nitroxi-ciclo-hexil-metil) -propionamida trans-3-dimetilamino-N-(4-nitroxi-metil-ciclo-hexil)-propionamida, cis-3-dimetilamino-N-(4-nitroxi-metil-ciclo-hexil)-propionamida trans-3-amino-3-metil-N-(2-nitroxi-ciclo-hexil)-butiramida, trans-3-amino-3-metil-N-(4-nitroxi-ciclo-hexil)-butiramida, cis-3-amino-3-metil-N-(4-nitroxi-ciclo-hexil)-butiramida, trans-3-amino-3-metil-N-(4-nitroxi-ciclo-hexil-metil)-butiramida , trans-3-amino-3-meti1-N-(4-nitroxi-metil-ciclo-hexil)-butiramida , cis-3-amino-3-metil-N-(4-nitroxi-mecil-ciclo-hexil)-butiramida, trans-N-(2-amino-etil)-2-(4-nitroxi-ciclo-hexil)-acetamida, cis-N-(2-amino-etil)-2-(4-nitroxi-ciclo-hexil)-acetamida, trans-N-(2-amino-2-metil-propil)-2-(4-nitroxi-ciclo-hexil)-acetamida , cis-N-(2-amino-2-metil-propil)-2-(4-nitroxi-ciclo-hexil)-acetamida , trans-N-(2-dimetilamino-etil)-4-nitroxi-ciclo-hexano-carboxamida, trans-N-(2-dimetilamino-etil)-2-(4-nitroxi-ciclo-hexil)-acetami da, cis-N-(2-dimetilamino-etil)-2-(4-nitroxi-ciclo-hexil)- acetamida , trans-N-(2-dimetilamino-etil)-2-(2-nitroxi-ciclo-hexil)-acetami da, trans-N-(2-dimetilamino-etil)-2-(4-nitroxi-ciclo-hexil)-acetami da,
cis-N-(2-dimetilamino-etil)-2-(4-nitroxi-ciclo-hexil)-acetamida, trans-2-(4-nitroxi-ciclo-hexil)-N-[2-(1-pirrolidino)-etil]-acetamida , cis-2-(4-nitroxi-ciclo-hexil)-N-[2-(1-pirrolidino)-etil]-acetamida, trans-2-(4-nitroxi-ciclo-hexil)-N-[2-(1-piperidino)-etil]-acetamida, cis-2-(4-nitroxi-ciclo-hexil)-N-[2-(1-piperidino)etil]-acetamina, cis-N-[2-(4-morfolino)-etil]-2-(4-nitroxi-ciclo-hexil)-acetamida, trans-N-(3-amino-propil)-2-(4-nitroxi-ciclo-hexil)-acetamida, cis-N- (3-aminopro_pil) -2- (4-nitroxi-ciclo-hexil) -acetamida, trans-N-(3-amino-2,2-dimetil-propil)-2-(4-nitroxi-ciclo-hexil)-acetamida, cis-N-(3-amino-2,2-dimetil-propil)-2-(4-nitroxi-ciclo-hexil)-acetamida, piperazida do ácido cis-4-nitroxi-ciclo-hexanóico, piperazida do ácido cis-4-(4-nitroxi-ciclo-hexil)-acético, (4-metil)-piperazida do ácido cis-4-nitroxi-ciclo-hexanóico, (4-metil)-piperazida do ácido cis-2-(4-nitroxi-ciclo-hexil)-acético, (4-amino-carbonilamino)-piperidida do ácido 4-nitroxi-butírico, (4-amino-carbonilamino)-piperidida do ácido 2,2-dimetil-3-nitró xi-propiónico, (4-amino-carbonilamino)-piperidida do ácido 5-nitroxi-valérico (4-aminocarbonil)-piperazida do ácido 4-nitroxi-butírico, trans-N-(2-nitroxi-ciclo-hexil-metil)-ureia.
EXEMPLOS
Exemplo 1
Fumarato de 3-amino-N-(3-nitroxi-propil)-propionamida
Introduzem-se 28,7 gramas de hemi-oxalato de
3-amino-N-(3-hidroxi-propil)-propionamida em 63 ml de ácido ní trico a 100%, sob agitação, a 5° C. Continua-se ainda a agitar a mistura reaccional durante cerca de uma hora, em banho de ge lo, ã temperatura de +5° C adiciona-se então 1 litro de cloreto de metileno e neutraliza-se, sob agitação, com 234 gramas de carbonato de potássio x 1,5 t^O.
Depois de se agitar durante uma hora em banho de gelo, adicionam-se 100 ml de etanol e agita-se ã temperatura ambiente durante ainda mais cerca de dezoito horas. Separa-se por filtração sob sucção a suspensão e destila-se o filtra do em vácuo, ã temperatura máxima de 20° C. Obtêm-se cerca de 32 gramas de base impura. Por dissolução em etanol e adição de 17,4 gramas de ácido fumárico, obtêm-se 23 gramas de fumarato do composto indicado em epígrafe, com o ponto de fusão de 119 - 120° C e com o rendimento de 50% em relação â teoria.
Procedendo de maneira análoga ao processo des crito no Exemplo 1, preparam-se os seguintes compostos:
1) fumarato de 2-amino-N-(2-nitroxi-etil)-acetamida, a partir de oxalato de 2-amino-N-(2-hidroxi-etil)-acetamida, com o rendimento de 20%; dissolvente: etanol/éter dietílico; pon to de fusão: 123 - 125° C;
2) fumarato de 2-amino-N-(l-nitroxi-2-metil-prop-2-il)-acetamida, a partir de oxalato de 2-amino-N-(l-hidroxi-2-metil-prop-2-il)-acetamida; rendimento: 70%; dissolvente: etanol; ponto de fusão: 142 - 145° C.
3) fumarato de 2-amino-N-(3-nitroxi-propil)-acetamida, a partir de oxalato de 2-amino-N-(3-hidroxi-propil)-acetamida; rendimento: 38%; dissolvente: etanol; ponto de fusão: 122-123° C.
4) fumarato de 2-amino-N-(2,2-dimetil-3-nitroxi-propil)-acetamida , a partir de oxalato de 2-amino-N-(2,2-dimetil-3-hidro xi-propil)-acetamida; rendimento: 30%; dissolvente: etanol; ponto de fusão: 146 - 151° C.
5) fumarato de 2-dimetilamino-N-(2-nitroxi-etil)-acetamida, a partir de oxalato de 2-dimetilamino-N-(2-hidroxi-etil)-acetamida; rendimento: 90%; dissolvente: etanol; ponto de fusão: 111 - 113° C.
6) fumarato de 2-amino-N-(2-nitroxi-etil)-propionamida, a partir de oxalato de 2-amino-N-(2-hidroxi-etil)-propionamida; rendimento: 15%; dissolvente: etanol; ponto de fusão: 114 - 120° C.
7) fumarato de 2-amino-2-metil-N-(2-nitroxi-etil)-propionamida, a partir de oxalato de 2-amino-2-metil-N-(2-hidroxi-etil)-propionamida; rendimento: 66%; dissolvente: etanol; ponto de fusão: 126° C.
8) fumarato de 2-amino-2-metil-N-(3-nitroxi-2-metil-prop-2-il)-propionamida, a partir de oxalato de 2-amino-2-metil-N-(3-hidroxi-2-metil-prop-2-il)-propionamida; rendimento: 50%; dissolvente: etanol; ponto de fusão: 137 - 138° C.
9) fumarato de 2-amino-2-metil-N-(3-nitroxi-propil)-propionamida, a partir de 2-amino-2-metil-N-(3-hidroxi-propil)-propionamida; rendimento: 22%; dissolvente: etanol; ponto de fusão: 133 - 134° C.
10) fumarato de 2-amino-2-metil-N-(l-nitroxi-but-3-il)-propiona mida, a partir de oxalato de 2-amino-2-metil-(1-hidroxi-but -3-il)-propionamida; rendimento: 33%; dissolvente: etanol; ponto de fusão 142- 142° C.
11) fumarato de 3-amino-N-(2-nitroxi-etil)-propionamida, a par’ tir de oxalato de 3-amino-N-(2-hidroxi-etil)-propionamida;
• rendimento: 22%; dissolvente: etanol; ponto de fusão: 117-119°C
12) dimetilamino-N-(3-nitroxi-propil)-propionamida, a partir de 3-dimetilamino-N-(3-hidroxipropil)-propionamida; rendimento; 30%; dissolvente: etanol; ponto de fusão: 82 - 85°C.
13) oxalato de 3-amino-3-metil-N-(2-nitroxi-etil)-butiramida, a partir de oxalato de 3-amino-3-metil-N-(2-hidroxi-etil)-butiramida; rendimento: 30%; dissolvente: acetona; ponto de fusão: 117 - 123°C.
14) fumarato de 4-amino-N-(2-nitroxi-etil)-butiramida, a partir de oxalato de 4-amino-N-(2-hidroxi-etil)-butiramida; rendimento: 25%; dissolvente: etanol; ponto de fusão: 99 - 100°C
15) fumarato de 4-amino-N-(3-nitroxi-propil)-butiramida, a partir de oxalato de 4-amino-N-(3-hidroxi-propil)-butiramida; rendimento: 30%; dissolvente: etanol; ponto de fusão: 112 - 113YoC.
16) hemifumarato de 4-amino-4-metil-N-(2-nitroxi-etil)-valeria-: mida; rendimento: 29%; dissolvente: acetona; ponto de fusão: 116 - 119° C.
17) fumarato de 4-amino-4-metil-N-(3-nitroxi-propil)-valeriamida, a partir de hemi-oxalato de 4-amino-4-metil-N-(3-hidroxi-propil) -valeriamida; rendimento: 68%; dissolvente: aceta to de etilo/acetona; ponto de fusão: 102° C (decomposição).
18) fumarato de N-(2-amino-etil)-2-metil-2-nitroxi-propionamida, a partir de N-(2-amino-etil)-2-metil-2-hidroxi-propionamida; rendimento: 26%; dissolvente: etanol; ponto de fusão: 125 - 127° C.
19) fumarato de N-(2-amino-etil)-2,2-dimetil-3-nitroxi-propionamida, a partir de oxalato de N-(2-amino-etil)-2,2-dimetil-3-hidroxi-propionamida; rendimento: 80%; dissolvente: etanol; ponto de fusão: 158 - 160° C.
20) fumarato de N-(2-amino-etil)-3-nitroxi-butiramida, a partir de N-(2-amino-etil)-3-hidroxi-butiramida; rendimento: 50%; dissolvente: etanol; ponto de fusão: 126 - 128° C.
21) fumarato de N-(2-amino-etil)-4-nitroxi-butiramida, a partir de N-(2-amino-etil)-4-hidroxi-butiramida; rendimento: 63%; dissolvente: etanol; ponto de fusão: 105 - 106° C.
22) fumarato de N-(2-amino-etil)-2-metil-4-nitroxi-butiramida, a partir de oxalato de N-(2-amino-etil)-2-metil-4-hidroxibutiramida; rendimento: 65%; dissolvente: acetato de etilo; ponto de fusão: 64 - 67° C.
23) fumarato de N-(2-amino-etil)-5-nitroxi-valeriamida, a partir de oxalato de N-(2-amino-etil)-5-hidroxi-valeriamida; rendimento: 60%; dissolvente: etanol; ponto de fusão: 75°C.
24) fumarato de N-(2-amino-2-metil-propil)-2-metil-2-nitroxipropionamida, a partir de N-(2-amino-2-metil-propil)-2-metil-2-metil-2-hidroxi-propionamida; rendimento: 41%; dissol vente: acetona; ponto de fusão: 150 - 152° C.
25) fumarato de N-(2-amino-2-metil-propil)-2,2-dimetil-3-nitro xi-propionamida, a partir de oxalato de N-(2-amino-2-metil -propil)-2,2-dimetil-3-hidroxi-propionamida; rendimento:
52%; dissolvente: acetato de etilo; ponto de fusão 150 - 155
C.
26) fumarato de N-(2-amino-2-metil-propil)-3-nitroxi-butiramida, a partir de oxalato de N-(2-amino-2-metil-propil)-3hidroxi-butiramida; rendimento: 53%; dissolvente: acetato de etilo; ponto de fusão: 128 - 130° C.
27) fumarato de N-(2-amino-2-metil-propil)-4-nitroxi-butiramida, a partir de oxalato de N-(2-amino-2-metil-propil)-2-hidroxi-butiramida; rendimento: 38%; dissolvente: acetato de etilo; ponto de fusão: 175 - 178° C.
28) fumarato de N-(2-amino-2-metil-propil)-5-nitroxi-capramida, a partir de oxalato de N-(2-amino-2-metil-propil)-5-hidroxi-capramida; rendimento: 85%; dissolvente: acetato de etilo; ponto de fusão: 60 - 65°C.
29) hemifumarato de N-(2-amino-2-metil-propil)-5-nitroxi-valeriamida, a partir de oxalato de N-(2-amino-2-metil-propil)-5-hidroxi-valeriamida; rendimento: 17%; dissolvente: acetato de etilo/propanol-2; ponto de fusão: 128 - 132° C.
30) fumarato de N-(2-amino-2-metil-propil)-3,3-dimetil-5-nitroxi-valeriamida, a partir de oxalato de N-(2-amino-2-metilpropil)-3,3-dimetil-5-hidroxi-valeriamida; rendimento: 38%; dissolvente: acetato de etilo; ponto de fusão: 104 - 107°C.
31) fumarato de N-(2-amino-2-metil-propil)-6-nitroxi-capramida, a partir de oxalato de N-(2-amino-2-metil-propil)-6-hidroxi-capramida; rendimento: 21%; dissolvente: acetato de etilo/acetona; ponto de fusão: 95 - 100°C.
32) ciclamato de N-(2-dimetilamino-etil)-5-nitroxi-valeriamida, a partir de oxalato de N-(2-dimetilamino-etil)-5-hidroxivaleriamida; rendimento: 18%; dissolvente: acetato de etilo; ponto de fusão: 58 - 60° C.
33) fumarato de N-(2-dietilamino-etil)-4-nitroxi-butiramida, a partir de oxalato de N-(2-dietilamino-etil)-4-hidroxi-butiramida; rendimento: 24%; dissolvente: acetato de etilo; ponto de fusão: 148 - 150° C.
34) fumarato de 2-nitroxi-N-(2-(1-pirrolidino)-etil]-propionamida, a partir de oxalato de 2-hidroxi-N-[2-(1-pirrolidino) -etil]-propionamida; rendimento: 60%; dissolvente: etanol; ponto de fusão: 98 - 100°C.
35) fumarato de N-(3-aminopropil)-2-nitroxi-propionamida, a par tir de oxalato de N-(3-aminopropil)-2-hidroxi-propionamida; rendimento: 24%; dissolvente: etanol; ponto de fusão 118 24
121° C.
36) fumarato de N-(3-aminopropil)-2-metil-2-nitroxi-propionami da, a partir de oxalato de N-(3-aminopropil)-2-metil-2-hidroxi-propionamida; rendimento: 15%; dissolvente: etanol; ponto de fusão: 147 - 149° C.
37) fumarato de N-(3-aminopropil)-4-nitroxi-butiramida, a partir de oxalato de N-(3-aminopropil)-4-hidroxi-butiramida; rendimento: 60%; dissolvente: etanol; ponto de fusão: 102- 105° C.
38) hemifumarato de N-(3-amino-2,2-dimetil-propil)-2-metil-2-nitroxi-propionamida, a partir de oxalato de N-(3-amino-2,2-dimetil-propil)-2-metil-2-hidroxi-propionamida; rendimento : 57%; dissolvente: etanol/éter dietílico; ponto de fusão: 156 - 158° C.
39) hemifumarato de N-(3-amino-2,2-dimetil-propil)-2,2-dimetil -3-nitroxi-propionamida, a partir de oxalato de N-(3-amino -2,2-dimetil-propil)-2,2-dimetil-3-hidroxi-propionamida; rendimento: 30%; dissolvente: etanol/éter dietílico; ponto de fusão: 154 - 157° C.
40) fumarato de N-(3-amino-2,2-dimetil-propil)-5-nitroxi-valeriamida, a partir de oxalato de N-(3-amino-2,2-dimetil-pro pil)-5-hidroxi-valeriamida; rendimento: 70%; dissolvente: acetato de etilo; ponto de fusão: 56 - 60° C.
41) fumarato de trans-2-amino-N-(2-nitroxi-ciclo-hexil)-acetamida, a partir de trans-2-amino-N-(2-hidroxi-ciclo-hexil)-acetamida; rendimento: 16%; dissolvente: acetona; ponto de fusão 166 - 168° C.
42) fumarato de trans-2-amino-N-(4-nitroxi-ciclo-hexil)-acetamida, a partir de trans-2-amino-N-(4-hidroxi-ciclo-hexil)acetamida; rendimento: 20%; dissolvente: etanol; ponto de fusão: 160 - 162° C.
43) fumarato de trans-2-amino-N-(2-nitroxi-ciclo-hexil-metil)acetamida, a partir de trans-2-amino-N-(2-hidroxi-ciclo-he xil-metil)-acetamida; rendimento: 10%; dissolvente: etanol; ponto de fusão: 125 - 127° C.
44) fumarato de trans-2-amino-N-[2-(2-nitroxi-ciclo-hexil)-etil]-acetamida, a partir de trans-2-amino-N-[2-(2-hidroxi-ciclo-hexil) -etil] -acetamida; rendimento: 19%; dissolvente: etanol; ponto de fusão: 86 - 90° C.
45) fumarato de trans-2-amino-2-metil-N-(2-nitroxi-ciclo-hexil-metil)-propionamida, a partir de oxalato de trans-2-metil-N-(2-hidroxi-ciclo-hexil-metil)-propionamida; rendimento: 20%; dissolvente: etanol; ponto de fusão: 174 - 177° C.
46) fumarato de trans-2-amino-2-metil-N-[2-(2-nitroxi-ciclo-he xil)-etil]-propionamida, a partir de oxalato de trans-2-amino-2-metil-N-[2-(2-hidroxi-ciclo-hexil)-etil]-propiona mida; rendimento: 36%; dissolvente: etanol; ponto de fusão: 167 - 170° C.
47) fumarato de trans-3-amino-N-(4-nitroxi-ciclo-hexil)-propio namida, a partir de trans-3-amino-N-(4-hidroxi-ciclo-hexil)-propionamida; rendimento: 27%; dissolvente: acetato de eti lo; ponto de fusão: 105 - 110° C.
48) fumarato de trans-N-(2-amino-etil)-4-nitroxi-ciclo-hexanocarboxamida, a partir de trans-N-(2-amino-etil)-4-hidroxi-ciclo-hexano-carboxamida; rendimento: 21%; dissolvente: etanol; ponto de fusão: 84 - 86° C.
49) fumarato de trans-N-(2-amino-etil)-2-(2-nitroxi-ciclo-hexil) -acetamida, a partir de trans-N-(2-amino-etil)-2-(2-hidroxi-ciclo-hexil)-acetamida; rendimento: 85%; dissolvente: etanol; ponto de fusão: 78 - 80° C.
50) fumarato de trans-N-(2-amino-2-metil-propil)-4-nitroxi-ciclo-hexano-carboxamida, a partir de trans-N-(2-amino-2-me26 til-propil)-2-hidroxi-ciclo-hexano-carboxamida; rendimento: 61%; dissolvente: acetato de etilo; ponto de fusão: 140 - 143° C.
51) hemifumarato de cis-N-(2-amino-2-metil-propil)-4-nitroxi-ciclo-hexano-carboxamida, a partir de trans-N-(2-amino-2-metil-propil)-2-hidroxi-ciclo-hexano-carboxamida; rendimen to: 45%; dissolvente: etanol; ponto de fusão: 182 - 184° C.
52) fumarato de trans-N-(2-amino-2-metil-propil)-2-(2-nitroxiciclo-hexil)-acetamida, a partir de trans-N-(2-amino-2-metil-propil)-2-(2-hidroxi-ciclo-hexil)-acetamida; rendimento: 38%; dissolvente: acetona; ponto de fusão: 150 - 152°C.
53) ciclamato de trans-N-(2-dimetilamino-etil)-2-(2-nitroxi-ciclo-hexil)-acetamida, a partir de oxalato de trans-N-(2-dimetilamino-etil)-2-(2-hidroxi-ciclo-hexil)-acetamida; rendimento: 54%; dissolvente: acetato de etilo; ponto de fu são: 90 - 93° C.
54) fumarato de trans-N-(2-dietilamino-etil)-4-nitroxi-ciclo-hexano-carboxamida, a partir de oxalato de trans-N-(2-dietilamino-etil) -4-hidroxi-ciclo-hexano,carboxamida; rendimen to: 20%; dissolvente: acetona; ponto de fusão: 93 - 96° C.
55) fumarato de trans-N-[2-(1-pirrolidinil)-etil]-4-nitroxi-ciclo-hexano-carboxamida, a partir de trans-N-[2-(1-pirrolidi nil)-etil]-4-hidroxi-ciclo-hexano-carboxamida; rendimento: 17%; dissolvente: etanol; ponto de fusão: 126 - 127° C.
56) maleato de cis-N-[2-(1-pirrolidinil)-etil]-4-nitroxi-ciclo-hexano-carboxamida, a partir de cis-N-[2-(1-pirrolidinil)-etil]-4-hidroxi-ciclo-hexano-carboxamida; rendimento: 33%; dissolvente: acetona/éter dietílico; ponto de fusão: 91 - 93° C.
57) fumarato de trans-N-[2-(1-piperidinil)-etil]-4-nitroxi-ci27
clo-hexano-carboxamida, a partir de trans-N-[2-(1-piperidinil)-etil]-4-hidroxi-ciclo-hexano-carboxamida; rendimento: 15%; dissolvente: etanol; ponto de fusão: 154 - 155° C.
58) maleato de cis-N-[2-(1-piperidinil)-etil]-4-nitroxi-ciclo-hexanocarboxamida, a partir de cis-N-[2-(1-piperidinil)-etil]-4-hidroxi-ciclo-hexano-carboxamida; rendimento: 15%; dissolvente: acetona/éter dietílico; ponto de fusão: 98 - 100° C.
59) hemifumarato de cis-N-(3-aminopropil)-4-nitroxi-ciclo-hexano-carboxamida, a partir de cis-N-(3-aminopropil)-4-hidroxi-ciclo-hexano-carboxamida; rendimento: 10%; dissolvente: etanol; ponto de fusão: 148 - 151° C.
60) fumarato de trans-2-dimetilamino-N-(4-nitroxi-ciclo-hexil)-acetamida, a partir de oxalato de trans-2-dimetilamino-N-(4-hidroxi-ciclo-hexil)-acetamida; rendimento: 62%; dissol vente: etanol; ponto de fusão: 146 - 147° C.
61) hemifumarato de trans-N-[2-(4-morfolino)-etil]-4-nitroxi-ciclo-hexano-carboxamida, a partir de oxalato de trans-N-[2-(4-morfolino)-etil]-4-hidroxi-ciclo-hexano-carboxamida; rendimento: 35%; dissolvente: etanol; ponto de fusão: 146 - 147° C.
62) (4-metil)-piperazina do ácido trans-4-nitroxi-ciclo-hexano-carboxílico, a partir de oxalato de (4-metil)-piperazida do ácido trans-4-hidroxi-ciclo-hexano-carboxílico; rendimen to: 60%; dissolvente: etanol; ponto de fusão: 168 - 170° C.
63) fumarato de trans-N-(3-amino-2,2-dimetil-propil)-4-nitroxi-ciclo-hexano-carboxamida, a partir de oxalato de trans-N-(3-amino-2,2-dimetil-propil)-4-hidroxi-ciclo-hexano-carboxamida; rendimento: 25%; dissolvente: etanol; ponto de fusão: 126 - 127° C.
64) fumarato de 2-dimetilamino-N-(3-nitroxi-propil)-acetamida, a partir de 2-dimetilamino-N-(3-hidroxi-propil)-acetamida; rendimento: 51%; dissolvente: etanol: ponto de fusão: 112 - 115° C.
65) fumarato de 3-adimetilamino-N-(2-nitroxi-etil)-propionami-da, a partir de 3-dimetilamino-N-(2-hidroxi-etil)-propionamida; rendimento: 30%; dissolvente: etanol; ponto de fusão: 105 - 107° C.
66) fumarato de trans-3-dimetilamino-N-(4-nitroxi-ciclo-hexil)-propionamida, a partir de trans-3-dimetilamino-N-(4-hidroxi-ciclo-hexil)-propionamida; rendimento: 30%; dissolvente: etanol; ponto de fusão: 154 - 156° C.
67) fumarato de N-[2-(4-morfolino)-etil]-4-nitroxi-butiramida, a partir de N-[2-(4-morfolino)-etil]-4-hidroxi-butiramida; rendimento: 50%; dissolvente: etanol; ponto de fusão: 96
- 97° C.
68) fumarato de cis-N-(2-dimetilamino-etil)-4-nitroxi-ciclo-hexano-carboxamida, a partir de cis-N-(2-dimetilamino-etil)-4-hidroxi-ciclo-hexano-carboxamida; rendimento: 25%; dissolvente: acetato de etilo; ponto de fusão: 78 - 80° C.
69) cis-N-(2-dietilamino-etil)-4-nitroxi-ciclo-hexano-carboxamida, a partir de cis-N-(2-dietilamino-etil)-4-hidroxi-ciclo-hexano-carboxamida; rendimento: 20%; dissolvente: éter dietíiico; ponto de fusão: 50 - 51° C.
70) fumarato de cis-N-[2-(4-morfolino)-etil]-4-nitroxi-ciclo-hexano-carboxamida, a partir de cis-N-[-2-(4-morfolino)-etil]-4-hidroxi-ciclo-hexano-carboxamida; rendimento: 10%; dissolvente: etanol; ponto de fusão: 114 - 116° C.
71) fumarato de cis-N-(3-amino-2,2-dimetil-propil)-4-nitroxi-ciclo-hexano-carboxamida, a partir de cis-N-(3-amino-2,2-dimetil-propil)-4-hidroxi-ciclo-hexano-carboxamida; rendi29
mento: 50%; dissolvente: etanol/acetato de etilo; ponto de fusão: 130 - 135° C.
72) hemifumarato de piperazina do ãcido trans-4-nitroxi-ciclo-hexano-carboxílico, a partir de piperazida do ácido trans-4-hidroxi-ciclo-hexano-carboxílico; rendimento: 75%; dissolvente: etanol; ponto de fusão: 136 - 138 C.
Exemplo 2
Oxalato de N-(2-amino-etil)-4-nitroxi-butiramida
Num balão de três tubuladuras com um litro de capacidade suspendem-se 21,9 gramas de N-(2-amino-etil)-4-hidr2 xi-butiramida em 300 ml de acetonitrilo e arrefece-se a 5° C em banho de gelo. Por adição de 9,5 ml de ácido nítrico a 100% em 100 ml de acetonitrilo (misturado num banho de gelo a 5 - 10°C), transforma-se a base num sal de ácido nítrico. A esta suspensão adiciona-se gota a gota uma solução misturada em banho de gelo de nitrato de acetilo com acetonitrilo durante um intervalo de trinta minutos, a 5 - 7° C, obtendo-se uma solução límpida. Agi ta-se no banho de gelo durante mais uma hora.
Num balão de três tubuladuras com dois litros de capacidade, arrefece-se em banho de gelo a 5 - 7° C 1 litro de éter tércio butil-metílico. A esta solução, adiciona-se sob agitação a solução reaccional acima obtida, de maneira a constituir uma corrente fina. 0 produto precipita sob a forma de ácido nítrico, que se decanta da solução sobrenadante. Ao resíduo oleoso, adiciona-se uma mistura de 675 ml de cloreto de metileno e 75 ml de etanol e neutraliza-se com 31,1 gramas de car bonato de potássio, ao qual se adicionaram previamente 4,1 ml de água. Agita-se à temperatura ambiente durante a noite.
Separam-se os sais inorgânicos por filtração sob sucção e lavam-se por três vezes com 5o ml de cloreto de me tileno de cada vez. Ao filtrado, adiciona-se uma solução de 13,5
gramas de ácido oxálico em 40 ml de etanol. Separa-se por filtração sob sucção o precipitado assim formado, lava-se com cio reto de metileno e éter e seca-se. Obtém-se 25,8 gramas de cris tais com o ponto de fusão igual a 102 - 103° C, isto é, 61% da teoria.
Procedendo de maneira análoga, obtiveram-se os seguintes compostos:
1) hemifumarato de 2-amino-2-metil-N-(2-nitroxi-propil)-propio namida, a partir de oxalato de 2-amino-2-metil-N-(2-hidroxi-propil)-propionamida; rendimento: 16%; dissolvente: etanol; ponto de fusão: 128 - 131° C.
2) hemifumarato de 2-amino-2-metil-N-(2,2-dimetil-3-nitroxi-propil)-propionamida, a partir de oxalato de 2-amino-2-metil-N-(2,2-dimetil-3-hidroxi-propil)-propionamida; rendimen to: etanol; ponto de fusão: 157 - 159° C.
3) fumarato de N-(3-amino-2,2-dimetil-propil)-4-nitróxi-butira mida, a partir de oxalato de N-(3-amino-2,2-dimetil-propil) -4-hidroxi-butiramida; rendimento: 15%; dissolvente: etanol; ponto de fusão: 91 - 93° C.
4) hemifumarato de trans-2-amino-2-metil-N-(2-nitroxi-ciclo-hexil)-propionamida, a partir de oxalato de trans-2-amino-2-metil-N-(2-hidroxi-ciclo-hexil)-propionamida, rendimento: 20%; dissolvente: etanol; ponto de fusão: 159 - 164° C.
5) benzoato de 2-amino-N-(3-nitroxi-propil)-propionamida, a partir de oxalato de 2-amino-N-(3-hidroxi-propil)-propionamida; rendimento: 20%; dissolvente: acetato de etilo; ponto de fusão: 120 - 125° C.
6) ciclamato de trans-2-amino-2-metil-N-(4-nitroxi-ciclo-hexil) -propionamida, a partir de oxalato de trans-2-amino-2-metil-N-(4-hidroxi-ciclo-hexil)-propionamida; rendimento: 75%; dissolvente: etanol; ponto de fusão: 188 - 190° C.
7) fumarato de trans-2-amino-2-metil-N-(2-nitroxi-ciclo-hexil-metil)-propionamida, a partir de trans-2-amino-2-metil-N-(2-hidroxi-ciclo-hexil-metil)-propionamida; rendimento: 85%; dissolvente: etanol; ponto de fusão: 195 - 197° C.
8) ciclamato de trans-2-amino-2-metil-N-(4-nitroxi-metil-ciclo -hexil)-propionamida, a partir de trans-2-amino-2-metil-N-(4-hidroxi-metil-ciclo-hexil)-propionamida; rendimento: 45%; dissolvente: etanol; ponto de fusão: 182 - 184° C.
9) fumarato de 2-dimetilamino-N-(2-metil-2-nitroxi-propil)-ace tamida, a partir de 2-dimetilamino-N-(2-metil-2-hidroxi-pro pil)-acetamida; rendimento: 54%; dissolvente: etanol; ponto de fusão: 102 - 103° C.
10) fumarato de N-(3-amino-2,2-dimetil-propil)-2-nitroxi-propio namida, a partir de N-(3-amino-2,2-dimetil-propil)-2-hidroxi-propionamida; rendimento: 10%; dissolvente: etanol/éter dietílico; ponto de fusão: 89 - 91° C.
11) fumarato de trans-2-amino-N-(4-nitroxi-ciclo-hexil-metil)-acetamida hidratada, a partir de trans-2-amino-N-(4-hidroxi-ciclo-hexil-metil)-acetamida; rendimento: 44%; dissolven te: 2-propanol: ponto de fusão: 132 - 135θ C.
12) fumarato de cis-N-(2-amino-etil)-4-nitroxi-ciclo-hexano-car boxamida, a partir de cis-N-(2-amino-etil)-4-hidroxi-ciclo-hexan-carboxamida; rendimento: 47%; dissolvente: etanol; ponto de fusão: 126 - 128° C.
13) fumarato de trans-N-(3-aminopropil)-4-nitroxi-ciclo-hexano-carboxamida, a partir de trans-N-(3-aminopropil)-4-hidroxi -ciclo-hexano-carboxamida; rendimento: 16%; dissolvente: etanol; ponto de fusão: 140 - 142° C.
Exemplo 3 • 2-Amino-carbonilamino-2-metil-N-(2-nitroxi-etil)-propionamida
Em 7,5 ml de metanol e 2,5 ml de água, dissol ve-se 0,77 gramas de fumarato de 2-amino-2-metil-N-(2-nitroxi-etil)-propionamida e adiciona-se 0,81 gramas de cianato de potássio. Agita-se à temperatura ambiente durante dez minutos e adiciona-se 0,30 gramas de ácido acético. Depois de se agitar durante a noite, precipita-se o sal inorgânico por adição de 25 ml de acetato de etilo e separa-se por filtração sob sucção. Se ca-se o filtrado sobre sulfato de sódio, separa-se por filtração sob sucção e concentra-se até ã secura. Obtém-se 0,60 gramas de produto bruto. Tritura-se este com éter e filtra-se sob sucção. Obtém-se 0,40 gramas do composto indicado em título com o ponto de fusão igual a 98 - 100° C, com um rendimento de 68% em relação à teoria.
Procedendo de maneira análoga, obtêm-se os se guintes compostos:
1) N-aminocarbonil-(3-nitroxi)-propilamina, a partir de 3-nitroxi-propilamina e de cianato de potássio; rendimento: 35%; dissolvente: acetato de etilo; ponto de fusão: 77 - 79° C.
2) (4-aminocarbonil)-piperazina do ácido 2,2-dimetil-3-nitroxi -propiónico, a partir da piperazida do ácido 2,2-dimetil-3-nitroxi-propiõnico; rendimento: 60%; dissolvente: acetato de etilo/éter dietílico; ponto de fusão: 148 - 150° C.
3) (4-amino-carbonil)-piperazida do ácido 5-nitroxi-valérico, a partir de piperazida do ácido 5-nitroxi-valérico; rendimento: 11%; dissolvente: acetato de etilo; ponto de fusão: 106 - 107° C.
4) (4-amino-carbonil)-piperazida do ácido trans-4-nitroci-ciclo-hexano-carboxílico, a partir da piperazida do ácido trans-4-nitroci-hexano-carboxílico; rendimento: 20%; dissol vente: etanol; ponto de fusão: 180 - 182° C.
5) trans-N-(2-nitroxi-ciclo-hexil)-ureia, a partir de trans-Ν-2-nitroxi-ciclo-hexilamina; rendimento: 46%; dissolven33
te: etanol; ponto de fusão: 136 - 139° C.
6) trans-N-(4-nitroxi-ciclo-hexil)-ureia, a partir de trans-Ν-4-nitroxi-ciclo-hexilamina; rendimento: 67%; dissilvente: 2-propanol; ponto de fusão: 181 - 183° C.
7) trans-N-(4-nitroxi-ciclo-hexil-metil)-ureia, a partir de trans-N-4-nitroxi-ciclo-hexil-metilamina; rendimento: 40%; dissolvente: acetato de etilo/éter dietílico; ponto de fusão: 82 - 84° C.
8) N-aminocarbonil-(2,2-dimetil)-3-nitroxi-propilamina, a par tir de 2,2-dimetil-3-nitroxi-propilamina; rendimento: 74%; dissolvente: éter dietílico; ponto de fusão: 73 - 75° C.
Exemplo 4
2-Isopropilamino-carbonilamino-2-metil-N-(2-nitroxi-etil)-propionamida
Dissolvem-se 1,9 gramas de 2-amino-2-metil-N-(2-nitroxi-etil)-propionamida em 10 ml de acetato de etilo e, sob arrefecimento com água gelada, mistura-se vom 1,1 ml de isocianato de isopropilo a 5 - 10° C. Agita-se durante duas ho ras a 10° C, filtra-se sob sucção e lava-se com éter. Obtêm-se 1,4 gramas do composto indicado em título, com o ponto de fusão igual a 120 - 122° C, o que corresponde a 50% da teoria.
Procedendo de maneira análoga, obtém-se o se guinte composto:
1) N-(2-isopropilamino-carbonilamino-etil)-4-nitrõxi-butirami da, a partir de N-(2-amino-etil)-4-nitroxi-butiramida e de isocianato de isopropilo; rendimento: 50%; dissolvente: acetato de etilo/éter dietílico; ponto de fusão: 133 - 135°
C.
Exemplo 5
Os compostos de partida preparam-se procedendo da seguinte maneira:
a) Hemi-oxalato de 3-amino-N-(3-hidroxi-propil)-propionamida
Dissolvem-se 113 gramas de 2-ciano-acetato de etilo em 1 litro de cloreto de metileno e mistura-se com 75,1 gramas de 3-amino-l-propanol. Depois de três horas de agitação â temperatura ambiente, destila-se em vácuo. Obtêm-se 153 gramas de produto bruto constituído por 2-ciano-N-(3-hidroxi-propil) -acetamida, o que corresponde a um rendimento de cerca de 100% da teoria.
Dissolvem-se 61 gramas deste produto em 300 ml de metanol, mistura-se com 300 ml de amoníaco líquido e hidrogena-se ã temperatura ambiente e sob uma pressão de hidrogénio de 100 bar com 20 gramas de níquel de Raney. Depois de se separar o catalisador por destilação sob sucção, destila-se o dissolvente em vácuo, dissolve-se o resíduo em 400 ml de eta nol e mistura-se com 19,4 gramas de ácido oxálico em 200 ml de etanol. Depois de se deixar repousar durante a noite, separa-se por filtração sob sucção. Obtêm-se 64,2 gramas de hemi-oxa lato do composto indicado em título, com o ponto de fusão de 140 - 142θ C, o que corresponde a 78% da teoria.
b) 2-Amino-2-metil-N-(3-hidroxi-propil)-propionamida
Misturam-se 30 gramas de 3-amino-l-propanol com 129 gramas de 2-metil-2-nitropropionato de metilo e aquece -se a 120° C em banho de óleo dutante oito horas. Destila-se em vácuo a 15 mm de Hg o excesso de éster. Obtém-se um resíduo com 76 gramas de produto bruto constituído por 2-metil-2-nitro -N-(3-hidroxi-propil)-propionamida.
Dissolve-se esta amida sem qualquer purificação posterior em 1 litro de metanol e hidrogena-se à temperatura ambiente e sob 1 bar de pressão de hidrogénio com níquel de Raney. Separa-se o catalisador por filtração sob sucção e des35
tila-se o dissolvente em vácuo. Obtêm-se cerca de 65 gramas de base bruta. Dissolve-se esta em 650 ml de etanol e mistura-se com 18 gramas de ácido oxálico isento de água. Depois de se dei xar repousar durante a noite, separa-se por filtração sob sucção. Obtêm-se 7 0 gramas do hemi-oxalato do composto indicado em título, com o ponto de fusão igual a 156 - 158° C, o que corres ponde a 85% da teoria.
c) Trans-2-amino-N-(4-hidroxi-ciclo-hexil)-acetamida
Dissolvem-se 11,5 gramas (0,06 moles) de trans
-2-cloro-N-(4-hidroxi-ciclo-hexil)-acetamida em 100 ml de metanol e sacode-se em 200 ml de amoníaco líquido durante 20 horas a 50° C em autoclave. Depois de se vaporizar o dissolvente, fil tra-se sob sucção. Obtêm-se 9,7 gramas do composto indicado em título, com o ponto de fusão de 110 - 114° C, o que corresponde a 94% em relação ã teoria.
Procedendo de maneira análoga ã que se descre veu, obtêm-se:
cl) trans-3-amino-N-(4-hidroxi-ciclo-hexil)-propionamida, xaro pe viscoso, 60% de rendimento;
c2) com dimetilamina, obtém-se oxalato de trans-2-dimetilamino -D-(4-hidroxi-ciclo-hexil)-acetamida; ponto de fusão: 148- 150° C (etanol);
d) Trans-2-cloro-N-(4-hidroxi-ciclo-hexil)-acetamida
Suspendem-se 15,1 gramas (0,1 moles) de cloridrato de trans-4-amino-ciclo-hexanol em 100 ml de água e, por adição de 50 ml de lixívia de hidróxido de sódio 2 N, regula-se de maneira o pH ser igual a 12,5. Em seguida, adiciona-se gota a gota 9,5 ml (0,12 moles) de cloreto de ãcido cloro-acético e obtém-se, por simultânea adição de lixívia de hidróxido de sódio 2N, um valor de pH de 12 - 12,5. Depois de a reacção terminar, extrai-se com n-butanol e destila-se em vácuo a fase orgâ36
nica. Dissolve-se o resíduo mais uma vez em etanol, filtra-se, concentra-se até ã secura e tritura-se com éter. Depois de se filtrar sob sucção, obtêm-se 12,9 gramas do composto indicado em título com o ponto de fusão igual a 149 - 151° C, o que cor responde a 67% da teoria.
dl) Procedendo de maneira análoga, obtém-se, utilizando clore to de ácido 3-cloro-propiónico, o seguinte composto:
trans-3-cloro-N-(4-hidroxi-ciclo-hexil)-propionamida; ren dimento: 73%; ponto de fusão: 153 - 157° C (acetato de etilo).

Claims (2)

REIVINDICAÇÕES - lã Processo para a preparação de derivados de ni troxialquilaminas com a função amida da fórmula geral I R ono2 (I) na qual r! significa hidrogénio, um grupo alquilo em C^-Cg saturado ou não saturado de cadeia linear ou ramificada, um grupo cicloalquilo em C^-Cg ou um grupo cicloalcenilo em C^-Cg, um grupo alquilo em C^-Cg-aminocarbonilo ou um grupo qialquilo em C.-C,-aminocarbonilo; R significa hidrogénio, um grupo alquilo em C^-Cg de cadeia linear ou ramificada saturado ou não saturado ou um grupo cicloalquilo em C^-Cg ou um grupo alcanilo em C^-Cg, ou em conjunto com R^ e com o átomo de azoto a que estão ligados formam um anel heteroalifático com até 6 átomos de carbono, em que um ou dois átomos de carbono podem também ser substituídos por átomos de azoto ou de oxigénio; A significa uma ligação de valência ou uma cadeia de alquileno com 1 até 8 átomos de carbono de cadeia linear ou ramifi cada, em que um grupo -CH2~ pode ser substituído por um gru po cicloalquileno com 3 até 7 átomos de carbono; B significa uma cadeia de alquileno com 1 a 8 átomos de carbo no de cadeia linear ou ramificada, em que um grupo -CH^pode ser substituído por um grupo cicloalquileno com 3 a 7 átomos de carbono; e 3 3 3 X significa um grupo -NR -CO- ou -CO-NR -, em que R significa um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono saturado ou nao saturado ou, no caso de X representar o grupo -NR -CO-, 3 R em conjunto com o atomo de azoto e com um atomo de carbono do grupo A forma um anel heterocíclico com 4 até 6 3.2 átomos de carbono, ou R em conjunto com R e com os dois átomos de azoto forma um anel heterocíclico com 3 até 5 átomos de carbono;
1 2 em seguida se transformar o grupo V no grupo R R N-,ou
1.3) se fazer reagir um composto da fórmula geral III com uma lactona da fórmula geral X CO - B - Ο (X)
2.
em que
12 3R , R , A, R e B tem as significações das, ou no caso de X significar um grupo de fórmula 2.1) se fazer reagir um composto da fórmula acima menciona-CO-NR3-, geral VI (VI) com um composto da fórmula geral XI
HNR - B - OH (XI) em que
12 3 _ . .
R , R , A, Z, R e B tem as significações acima citadas, ou
2.2) se fazer reagir um composto da fórmula geral VI com um (XII) composto da fórmula geral XII HNR3 - B - 0 - W em que
12 3 - ,
R,R,A, Z,R,BeW tem as significações acima citadas e, em seguida, se eliminar o grupo de protecção W, ou
2.3) se fazer reagir um composto da fórmula geral XIII
V - A - CO - Ζ (XIII) com um composto da fórmula geral XI, em que
A, Z, R e B tem as significações acima referidas e V „ 12 e um grupo que se pode transformar no grupo R R Ν-, e
1.2) se fazer reagir um composto da fórmula geral III com um composto da fórmula geral IX
Z-CO-B-O-W (IX) em que
12*3
R , R , A, R , B e Z tem as significações acima referi das e W significa um grupo de protecção e, em seguida, se eliminar o grupo de protecção W, ou
1.1) se fazer reagir um composto da fórmula geral III
A - NR3H
R (III) com um composto da fórmula geral VIII
Z - CO - B - noh2 (VIII) em que 12 3
R , R , A, R,BeZ tem as significações acima indica das, ou
1. no caso de X significar um grupo -NR -CO-,
1 2 com a condição de que R e R nao significar simultaneamen3 te hidrogénio, se X for o grupo -NH-CO- ou -CO-NR caracterizado pelo facto de
a) se submeter um composto da fórmula geral II
N-A-X-B-OH (II) na qual
12 - . . . - .
R , R , A, X e B tem as significações acima mencionadas, a uma reacção de formação de um éster de nitrato, ou
b) no caso de X significar um grupo -NR -CO-, se fazer reagir um composto da fórmula geral III
N - A - NR3H (III (III) com um composto da fórmula geral IV
Z - CO - B - 0N02 (IV) em que 12 3
R , R , A, R e B tem as significações acima mencionadas e Z significa um grupo nucleõfugo; ou
c) no caso de X significar um grupo -CO-NR se fazer reagir um composto da fórmula geral V
HNR3 - B - 0N02 (V) com um composto da fórmula geral VI em que 12 3
R , R , A, R , B e Z tem as significações acima citadas, ou
d) se fazer reagir um composto da fórmula geral VII r2-nh-a-x-b- ono2 (VII) com um isocianato da fórmula
R1-N=C=O ou com um derivado de ácido halogenometanoico da fórmula R1-NH-CO-Hal em que 12
R , R , A, X e B tem as significações acima referidas e Hal significa cloro ou bromo e eventualmente, em seguida, se transformar o composto assim obtido nas suas formas opticamente activas ou nos sais fisiologicamente aceitáveis.
- 2â Processo de acordo com a reivindicação 1, ca racterizado pelo facto de na fórmula I, r! significar um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo em C^—Co de cadeia linear ou ramificada, um grupo aminocarbonilo
O ou um grupo alquilamino em C^-Cg-carbonilo,
R significar um atomo de hidrogénio ou um grupo alquilo em
C,-C,. de cadeia linear ou ramificada, 1 I 3 ou R e R , em conjunto com o atomo de azoto a que se encon tram ligados, formarem um anel de aziridina, azetidina, pir rolidina, piperidina, per-hidro-azepina, piperazina ou morfolina .
- 3â Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de, na fórmula I,
A significar uma ligação de valência ou um grupo metil-metile no, 1-metil-etileno, dimetil-metileno, 1,1-dimetil-etileno, 1,1-dimetel-trimetileno, 1-metil-trimetileno, 1,1-dimetil-metileno, 1-etil-metileno, 1,1-dimetil-tetrametileno, 1,2-dimetil-trimetileno, 2,2-dimetil-trimetileno, 3,3-dimetil-trimetileno, 1,1-dimetil-pentametileno, 1,1-dimetil-hexametileno ou 1-metil-tetrametileno.
- 4§ Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de, na fórmula I,
B significar etileno, 1-metil-etileno, 2-metil-etileno, trimetileno, 1-metil-trimetileno, 3-metil-trimetileno, tetrametileno, pentametileno, 1-metil-tetrametileno, 1-etil-tetrametileno, 1-n-propil-metileno, 1,1-dimetil-etileno, dimetil-metileno, 1,1-dimetil-trimetileno, 2,2-dimetil-trimetileno, 2,2-dimetil-tetrametileno ou 1,1-dimetil-hexametileno ou um grupo -CH^- da cadeia B pode ser substituído pe40 lo grupo ciclopentileno, 1,2-ciclo-hexileno, 1,3-ciclo-hexileno, 1,4-ciclo-hexileno, metileno-1,2-ciclo-hexileno, metileno-1,3-ciclo-hexileno ou metileno-1,4-ciclo-hexileno, em que a configuração do grupo cicloalquileno pode ser respectivamente cis ou trans.
- 53 Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de, na fórmula I,
3 - .
R significar um atomo de hidrogénio ou um grupo alquilo em
C.-C, ou alcenilo em C„-C, ou R em conjunto com o atomo de 16 2 6 azoto e um átomo de carbono do grupo A formar um anel de . . 3 . 2 pirrolidina ou de pipendma, ou R em conjuntp com R , A e os dois átomos de azoto forma um anel de piperazina.
- 6â Processo para a preparação de compostos da fórmula geral II ,1
- A- X- B-OH (II) na qual
12 _
R , R , A e X tem as significações indicadas na reivindicação 1 e B significa umacadeia de alquilo em C^-Cg ãe cadeia linear ou ramificada, na qual um grupo metileno pode ser substituído por um grupo cicloalquileno em apropriados para servir como produtos intermediários para a preparação de derivados de nitroxialquilamina de acordo com uma das reivindicações 1 a 6, ca racterizado pelo facto de,
2.4) se fazer reagir um composto da fórmula geral XIII com um composto de fórmula geral XII, em que V, A, Z, R ,
B e W têm as significações acima mencionadas, depois 1 2 do que o grupo V e transformado no grupo R R N- e se elimina o grupo de protecção W.
- 7â Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo facto de, na fórmula (II), r! significar um grupo alquilo em C^-Cg, de cadeia linear ou ramificada, saturado ou não saturado, um grupo cicloalquilo em Co-Co ou cicloalcenilo em Co-C_, um grupo aminocarbo nilo, alquilamino em C^-Cg-carbonilo ou dialquilo em C^-Cg-aminocarbonilo, significar um grupo alquilo em C^-Cg, de cadeia linear ou ramificada, saturado ou não saturado ou um grupo cicloalqui 2 lo em C_-Co ou cicloalcenilo em C_-Co, ou R em conjunto -| *3 o j o com R1 e o ãtomo de azoto a que se encontra ligado, forma um anel heteroalifático com até 6 átomos de carbono, em que um ou dois átomos de carbono podem ser substituídos por áto mos de azoto ou de oxigénio,
A significa uma cadeia de alquileno com 1 a 8 átomos de carbono, em que um grupo -CH2~ pode ser substituído por um grupo cicloalquileno com 3 a 7 átomos de carbono,
B significa uma cadeia de alquileno com 1 a 8 átomos de carbono de cadeia linear ou ramificada, em que um grupo -CH2~ pode ser substituído por um grupo cicloalquileno com 3 a 7 átomos de carbono e
X significa um grupo de formula -NR -CO- ou um grupo de formula -CO-NR3-, em que
R significa hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono saturado ou não saturado, ou no caso de X repre 3 3 sentar o grupo de formula -NR -CO-, R em conjunto com o átomo de azoto e um átomo de carbono do grupo A forma um anel heterocíclico com 4 até 6 átomos de carbono, ou R° em conjunto com R, A e os dois átomos de azoto forma um anel heterocíclico com 3 até 5 átomos de carbono.
- 8ê Processo para a preparação de composições far macêuticas para o tratamento de doenças cardíacas e do sistema circulatório, caracterizado pelo facto de se incorporar pelo menos um composto de fórmula I quando preparado de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5, numa mistura veicular e/ou diluente farmaceuticamente aceitável e se conferir à mistura a forma de apresentação apropriada para a sua administração.
A requerente reivindica a prioridade do pedi do alemão apresentado em 22 de Outubro de 1988, sob o número P 38 36 021.7.
Lis44
Lisboa, 20 de Outubro de 1989
0 AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE IXDCSTRIAt
RESUMO
PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE NITROXIALQUILAMINAS COM A FUNÇÃO AMINA, DE COMPOSTOS INTERMEDIÁRIOS E
DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE AS CONTEM
A invenção refere-se ao processo para a preparação de derivados de nitroxialquilamina com a função da fór mula geral I
B - ONO2 (I) na qual r! significa hidrogénio, um grupo alquilo em C^-Cg ou cicloalcenilo em Co-Co de cadeia linear ou ramificada, saturado ou
J o não saturado ou um grupo aminoalquilo, alquilamino em C^-Cg-carbonilo ou dialquilo em -Cg-amino-carbonilo,
R significa hidrogénio, um grupo alquilo em C^-Cg de cadeia linear ou ramificada ou um grupo cicloalquilo em C_-CQ ou 2 1 J cicloalcenilo em C^-Cg ou R em conjunto com R e o atomo de azoto, em que eles estão ligados, forma um anel heterocíclico com 2 a 6 ãtomos de carbono, em que um ou dois ãto mos de carbono podem também ser substituídos por átomos de azoto ou de oxigénio,
A significa uma ligação de valência ou uma cadeia de alquileno com 1 a 8 átomos de carbono de cadeia linear ou ramifica da, em que um grupo -CH2~ pode ser substituído por um grupo cicloalquileno com 3 até 7 átomos de carbono,
B significa uma cadeia de alquileno com 1 a 8 ãtomos de carbo no de cadeia linear ou ramificada, em que um grupo -CH2~ po de ser substituída por um grupo alquileno com 3 a 7 ãtomos de carbono, e
X significa um grupo de formula -NR -CO- ou um grupo de for3 mula -CO-NR , em que
R significa hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono saturado ou não saturado ou, no caso de X signi -33.
ficar o grupo de formula -NR -CO-, R em conjunto com o átomo de azoto e um átomo de carbono do grupo A significa , - 3 um anel heterocíclico com 4 a 6 átomos de C, ou R em conjunto com R, A e os dois átomos de azoto significa um anel heterocíclico com 3 a 5 átomos de carbono, que compreende
a) submeter-se um composto da fórmula geral II
A
B - OH (II) à reacção de formação de um éster de nitrato, ou
b) fazer-se reagir um composto da fórmula geral III ,1
N - A - NRH (III) com um composto da fórmula geral IV
Z - CO - B - 0N0~ (IV)
c) ou fazer-se reagir um composto da fórmula geral V
HNR - B - 0N0.
(V) com um composto de fórmula geral VI
N - A - CO - Z (VI)
d) ou se fazer reagir um composto da fórmula geral VII
R-NH-A-X-B- 0N0.
(VII) com um isocianato ou com um derivado de ãcido halogenometanoico.
Os compostos de fórmula geral I possuem acção terapêutica sobre doenças cardíacas e do aparelho circulatório.
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