HU221372B1 - Process for preparing c-substituted diethylene triamine - Google Patents

Process for preparing c-substituted diethylene triamine Download PDF

Info

Publication number
HU221372B1
HU221372B1 HU9501877A HU9501877A HU221372B1 HU 221372 B1 HU221372 B1 HU 221372B1 HU 9501877 A HU9501877 A HU 9501877A HU 9501877 A HU9501877 A HU 9501877A HU 221372 B1 HU221372 B1 HU 221372B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
mmol
hydrogen
protected
substituted
Prior art date
Application number
HU9501877A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9501877D0 (en
HUT71742A (en
Inventor
Heinz Gries
Jean-Claude Hilscher
Klaus Nickisch
Orlin Petrov
Johannes Platzek
Bernd Raduechel
Heribert Schmitt-Willich
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of HU9501877D0 publication Critical patent/HU9501877D0/hu
Publication of HUT71742A publication Critical patent/HUT71742A/hu
Publication of HU221372B1 publication Critical patent/HU221372B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/26—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids
    • C07C303/30—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids by reactions not involving the formation of esterified sulfo groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/62—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C269/06—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups by reactions not involving the formation of carbamate groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/20—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)

Abstract

A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű, szénatomonszubsztituált dietiléntriaminok előállítására, ahol R1 jelentése–(CH2)m–(C6H4)q–(O)k–(CH2)n–(C6H4)1–(O)r–R vagy–(CH2)m–(C6H10)q–(O)k–(CH2)n–(C6H10)1–(O)r–R csoport, ahol m és njelentése egymástól függetlenül 0–5, k, l, q és r jelentése egymástólfüggetlenül 0–1, R jelentése hidrogénatom, védőcsoport, adott esetben–OR5 csoporttal szubsztituált 1–6 szénatomos alkilcsoport, vagy –CH2–COOR5 csoport, ahol R5 jelentése hidrogénatom, 1–6 szénatomosalkilcsoport vagy benzilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy közvetlenoxigén-oxigén kapcsolat nem lehet jelen, R2 és R3 hidrogénatomotjelent, vagy együtt egy –(CH2)p-alkilénhidat képeznek, ahol pjelentése 3 vagy 4, és R4 jelentése amino-védőcsoport. Az (I)általános képletű vegyületek fontos gyógyszeripari alapanyagok. ŕ

Description

A találmány C-szubsztituált dietilén-triaminok előállítási eljárására vonatkozik.
Az irodalomban számos eljárást írnak le C-szubsztituált dietilén-triaminok előállítására, melyek mind azonos alapséma szerint mennek végbe. [Inorganic Chem. 25 (1986) 2772; DE 37 10 730; US; 4,622,420: Nucl. Med. Bioi. (1991) 313; WO 91/14459]. Ezek szerint a szabad vagy védett aminocsoportot tartalmazó aminosav-észtert etilén-diaminnal alakítják a megfelelő amiddá. Ezután az amidot diboránnal aminná redukálják, miután az adott esetben jelenlévő védőcsoportokat lehasították.
A fent leírt eljárás hátrányai a következők.
a) Nagy borán-feleslegre van szükség (5-10 mólekvivalens), mivel a redukálandó amid szekunder, és a vegyületben még két szabad aminocsoport van.
b) Az intermedierek rosszul kristályosodnak, és nehezen tisztíthatok.
c) Mivel a boránok drágák és mérgezőek, az eljárás üzemi méretben nem megfelelő, de legalább is a drága biztonsági felszerelések miatt nem gazdaságos.
d) Az eljárás szerinti reakcióidő nagyon hosszú, és a reakcióhőmérséklet is nagyon magas (18-30 óra forrásponton).
Sikertelenül kísérleteztek azzal, hogy a diborán helyett könnyebben kezelhető reakciópartnert, például lítiumalumíniumhidridet (LAH) vagy diizobutilalumíniumhidridet (DIBAH) találjanak. A LAH alkalmazásakor komplex reakciókeverék keletkezett. A DIBAH sem bizonyult minden tekintetben alkalmasnak, mert lehasította a molekulában adott esetben jelenlévő fenoléter-csoportokat, amelyek szén-szubsztituensek.
Továbbra is szükség van tehát egy technikailag könnyen kivitelezhető, univerzálisan alkalmazható eljárásra C-szubsztituált dietilén-triaminok előállítására, mert ezen anyagok fontos kiindulási anyagok a dietilén-triamin-pentaecetsavak előállításában, melyek a dietilén-triaminhoz hasonlóan a gyógyszeripar fontos alapanyagai. [1. például US 4,622,420; Inorg. Chem. 25 (1986) 2772; EPO 405,704; Nucl. Mól. Bioi. (1991) 3Í], így különösen a pentaecetsav-származékok fémkomplexei fontos alapanyagok a diagnosztikában alkalmazott kontrasztanyagok előállításában (EP 405,704).
A találmány szerinti feladat tehát az, hogy kidolgozzunk egy általánosan alkalmazható eljárást Cszubsztituált dietilén-triaminok előállítására, mely leküzdi a technika állásából ismert hátrányokat, és mindenekelőtt kiküszöböli a drága és mérgező diboránok alkalmazását.
Ezt a feladatot oldja meg a találmány szerinti eljárás szén-szubsztituált (I) általános képletű dietilén-triaminok előállítására, ahol
R1 jelentése
-(ΟΗ^-ίΟ^-ίΟΚ-^Η,^-ίΟ^),-(O)r-R vagy
-(CH2)m-(C6H10)q-(O)k-(CH2)n-(C6H10),~(O)r-R ahol m és n egymástól függetlenül 0-5, k, 1, q és r egymástól függetlenül 0 vagy 1,
R jelentése hidrogén, egy védőcsoport, egy adott esetben OR5-csoporttal szubsztituált C^Q alkil-csoport, vagy egy -CH2-COOR5 csoport, ahol R5 jelentése hidrogén, egy C1-C6-alkil-csoport, vagy benzil-csoport, azzal a kikötéssel, hogy közvetlen oxigén-oxigén kötés nincs jelen,
R2 és R3 egy-egy hidrogént jelentenek, vagy együtt egy -(CH2)p-alkilén-csoportot képeznek, ahol p jelentése 3 vagy 4, és
R4 amino-védőcsoport, előnyösen benziloxi-karbonil-csoport.
A találmány szerint egy N-en védett, (II) általános képletű amino-etil alkoholhoz - ahol R1 és R4 jelentése a fenti - metánszulfonsav-kloridot, tozil-kloridot vagy trifluorecetsavanhidridet adunk szerves oldószerben bázis adagolása mellett, majd a keletkezett mezilátot, tozilátot vagy triflátot leszűrjük, a szűrlethez hozzáadjuk a (III) általános képletű etilén-diamint, ahol R2 és R3 jelentése a fenti, és így megkapjuk a kívánt (I) általános képletű, nitrogénen védett, szénen szubsztituált triamint.
A találmány szerinti eljárás kiindulási anyaga tehát egy könnyen hozzáférhető nitrogénen védett aminoetil-alkohol. Ezt metán-szulfonsav-kloriddal, toluolszulfonsav-kloriddal vagy trifluor-ecetsavanhidriddel reagáltatjuk aprotikus szerves oldószerben, például THFban, dietil-éterben vagy dioxánban bázis, előnyösen trietil-amin hozzáadása mellett. Ennek során a 2-aminoetanol hidroxil-csoportjai mellett az R1 csoportban adott esetben jelenlévő további hidroxil-csoportok is a megfelelő meziláttá, toziláttá, illetve trifláttá alakulnak. Ezeket kívánt esetben egy későbbi reakciólépésben a szakember által ismert módon le lehet hasítani, vagy kívánt esetben át lehet alakítani.
Az így kapott mezilátot, tozilátot, illetve triflátot közvetlenül etiléndiaminnal, 1,2-diamino-ciklopentánnal, illetve 1,2-diamino-ciklohexánnal a kívánt, egyszeresen védett triaminokká alakítjuk. A mezilát (tozilát, triflát) előzetes izolálása, illetve tisztítása nem szükséges.
A kiindulási anyagként alkalmazott N-védett (II) általános képletű amino-etil-alkoholok a szakember által ismert módon [Bull. Chem. Soc. Japan (1984) 2327] a (IV) általános képletű N-védett aminosav-észterek redukálásával könnyen elő lehet állítani szerves oldószerben NaBH4 segítségével. A (IV) általános képletben R1 és R4 jelentése a fenti, R6 elágazó vagy egyenes láncú, 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent.
NaBH4 helyett redukálószerként LiBH4 (J. Org. Chem. 1982,1604), illetve (N-BH4+LiBr) is (Tetrahedron Letters, 1988, 4919) alkalmazható.
Kívánt esetben az (I) általános képletű, szénen szubsztituált dietilén-triaminok nitrogén-védőcsoportját a szakember által ismert módon el lehet távolítani [T. Green: „Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley (1981) 239]. Az (I) általános képletű, szénen szubsztituált dietilén-triaminokat ehhez a lépéshez célszerűen tisztíthatjuk az elegyet sósavval megsavanyítva, a megfelelő hidrokloriddá való alakítással. Ezt alkalmas szerves oldószerből, például alkoholból, előnyösen meta2
HU 221 372 Bl nőiből átkristályosítjuk. Ezután az R4 amino-védőcsoportot alkalmas Pd-katalizátor segítségével hidrogénezéssel eltávolítjuk. A reakcióközeg itt is lehet alkohol. A katalizátort a hidrogenolízis befejezése után leszűrjük, majd a sót a leszűrt oldatból kikristályosítjuk.
Az amint, kívánt esetben, a kapott kristályokból (hidroklorid) szervetlen bázis, előnyösen NaOH hozzáadásával felszabadíthatjuk.
A találmány szerinti eljárás fölöslegessé teszi a mérgező diboránok alkalmazását, a terméket nagy tisztaságban, jó kitermeléssel kapjuk az intermedierek jó kristályosíthatósága következtében. így a diamin alkilezése a megfelelő meziláttal, toziláttal, illetve trifláttal nemcsak a hagyományos szintézishez (boránredukció) képest eredményez jobb kitermelést, hanem még az etilén-diamin ismert, egyszerű alkilhalogenides monoalkilezéséhez képest is. Ez utóbbinál a találmány szerinti eljárás szelektivitása is jobb, mint ez például a J. Am. Chem. Soc. 67 (1945) 1531-ben, vagy az EP 466,200-ban le van írva.
A találmány szerinti eljárás és a boránredukciós eljárás alapvető elvi különbsége miatt lehetséges a kitermelés összehasonlítása, de ennek csak a két teljes eljárás összevetésével van értelme, azonos kiindulási anyagoktól azonos végtermékig.
így az (S)-l-(4-etoxi-benzil-dietilén-triamin) az (S)N-benzil-oxi-karbonil-O-etil-tirozin-metil-észetrből a találmány szerint 80%-osnál nagyobb összkitermeléssel állítható elő (la-d példa), míg a megfelelő amidből kiinduló előállítás a benzil-oxi-karbonil-csoport lehasítása, majd diborános redukció útján csupán 60%-os összkitermelést ad.
A találmányt a következő példákkal világítjuk meg, korlátozási szándék nélkül.
1. példa
a) N-Benzil-oxi-karbonil-O-etil-tirozin-metil-észter
32,94 g (100 mmol) N-benzil-oxi-karbonil-tirozinmetil-észterhez 200 ml DMF-ben hozzáadunk 27,64 g (200 mmol) őrölt kalcium-karbonátot. Ehhez a szuszpenzióhoz hozzácsepegtetünk 8,96 ml (110 mmol) jódetánt, és egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Az oldatot beszűkítjük, acetecetészter és víz között megosztjuk, a szerves fázishoz szárítás (Na2SO4) után hexánt adunk. A cím szerinti vegyület kikristályosodik.
Kitermelés: 32,88 g (92%)
Olvadáspont: 50-56 °C.
Analízis:
számított: C: 67,21; H: 6,49; N: 3,92;
talált: C: 66,96; H: 6,57; N: 3,81.
b) (S)-N-Benzil-oxi-karbonil-2-(4-etoxi-benzil)-2amino-etanol
221,41 g (605,9 mmol) (S)-N-benzil-oxi-karbonilO-etil-tirozin-metil-észter 1,5 1 tetrahidrofuránban készült oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 31,80 g (848,4 mmol) nátrium-bór-hidridet. Keverés mellett 2 óra alatt hozzácsepegtetünk 270 ml metanolt. Ezután a tetrahidroföránt vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot 1 1 vízzel felvesszük, és háromszor 700 ml acetecet-észterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és bekoncentráljuk. Etil-acetát/hexán elegyből átkristályosítjuk.
Kitermelés: 187,0 g (93,7%)
Olvadáspont: 112-177 °C.
Analízis:
számított: C: 69,28; H: 7,04; N: 4,25; talált: C: 68,93; H: 7,27; N: 3,96.
c) (S)-N-benzil-oxi-karbonil-N’-(2-amino-etil)-l(4-etoxi-benzil)-etilén-diamin
84,00 g (255,0 mmol) (S)-N-benzil-oxi-karbonil2-(4-etoxi-benzil)-2-amino-etanol és 37,82 ml (272,9 mmol) trietil-amin 330 ml tetrahidrofuránban készült oldatához lassú keverés mellett 4 °C-on hozzácsepegtetünk 20,86 ml (267,8 mmol) metánszulfonilkloridot. A kivált csapadékot 2 óra múlva leszűrjük, és a leszűrt oldathoz 427,0 ml (6,4 mól) etilén-diamint adunk. Az oldatot 4 órán keresztül 50 °C-on kevertetjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot vízzel felvesszük, etil-acetáttal extraháljuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és forgó bepárlón bekoncentráljuk. A maradékot metanolban felvesszük, és 0 °C-on koncentrált kénsavval megsavanyítjuk. Leszívatás és szárítás után a terméket színtelen kristályos alakjában kapjuk, dihidrokloridként.
Kitermelés: 95,7 g (84,5%)
Olvadáspont: 223-255 °C (bomlik)
Analízis:
számított: C: 56,76; H: 7,03; N: 9,46;
Cl: 159,6;
talált: C: 55,34; H: 6,94; N: 9,45;
Cl: 16,32.
'H-NMR (CDClj, szabad bázis): 7,45-7,29 m [5];
7,15 d, J=8 Hz, [2]; 6,80 d, J=8 Hz, [2]; 5,25 br, d [1]; 5,08 ABq [2]; 3,98 q, J=6 Hz [2]; 3,90 m [4];
2,90-2,55 m [8]; 1,50 br.s [3]; 1,40 tr, J=6 Hz [3],
d) (S)-1 -(4-Etoxi-benzil)-dietilén-triamin
90,0 g (202,5 mmol) (S)-N-benzil-oxi-karbonil-N’(2-amino-etil)-1 -(4-etoxi-benzil)-etilén-diamin-dihidrokloridot 2,7 1 metanolban szuszpendálunk, és 7,5 g 10%-os Pd/C hozzáadása után 15 bar nyomáson hidrogénezzük. Ezután a katalizátort leszűrjük, és a kapott oldatot 150 ml-re bepároljuk. A kivált kristályokat leszívatjuk.
Kitermelés: 56,86 g (90,5%)
Olvadáspont: 227-231 °C (bomlik).
Analízis:
számított:C: 50,33; H: 8,12; N: 13,54;
Cl: 22,85;
talált: C: 50,71; H: 8,32; N: 13,77;
Cl: 23,27.
A triamin felszabadításához 14,7 g (366 mmol) porított NaOH-ot adunk a fenti módon nyert kristályok 100 ml metanollal készített szuszpenziójához. A kivált nátrium-kloridot leszűrjük, a leszűrt oldatot pároljuk. Szárítás után 50 °C-on vákuumban szárítva 34,5 g (100%) színtelen olajat kapunk.
HU 221 372 Β1
2. példa
a) (S)-N-Benzil-oxi-karbonil-3-(4-hidroxi-benzil)2-amino-etanol
500 g (151 mmol) (S)-N-Benzil-oxi-karbonil-tirozin-metil-észter 0,5 1 tetrahidrofúránban készült oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 15,75 g (400 mmol) nátrium-bórhidridet. Ebbe keverés mellett 2 órán keresztül becsepegtetünk 100 ml metanolt. Ezután a tetrahidrofúránt vákuumban ledesztilláljuk, 400 ml vízzel felvesszük és 3-szor 300 ml acetecetészterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Etilacetát/hexán elegyből átkristályosítjuk.
Kitermelés: 41,5 g (91%)
Olvadáspont: 79-82,5 °C.
Analízis:
számított: C: 67,76; H: 6,36; N: 4,65; talált: C: 68,12; H: 6,37; N: 4,73.
b) (S)-N-Benzil-oxi-karbonil-N ’ -(2-aminoetil)-1 -(4metil-szulfonil-oxi-benzil)-etilén-diamon 7,3 g (24,2 mmol) (S)-N-benzil-oxi-karbonil-2-(4hidroxi-benzil)-2-amino-etanol és 7,35 g (72,7 mmol) trietilamin 30 ml tetrahidrofüránban készült oldatához 4 °C-on lassú keverés mellett cseppenként hozzáadunk 7,14 g (60,6 mmol) metán-szulfonil-kloridot. Két óra múlva leszűrjük a kivált csapadékot, és a leszűrt oldathoz 29,1 g (484 mmol) etilén-diamint adunk. Az oldatot négy órán keresztül 50 °C-on kevertetjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot vízben felvesszük, etil-acetáttal extraháljuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és rotációs bepárlón bepároljuk. A maradékot metanollal felvesszük, és 0 °C-on koncentrált sósavval megsavanyítjuk. Leszívatás és szárítás után a terméket színtelen kristályok alakjában dihidrokloridként kapjuk.
Kitermelés: 9,4 g (79%)
Olvadáspont: 216-218 °C (bomlik).
Analízis:
számított: C: 48,58; H: 5,91; N: 8,50;
Cl: 14,34;
talált: C: 48,71; H: 6,32; N: 8,74;
Cl: 13,97.
Ή-NMR (CDClj, szabad bázis): 7,4-7,15 m [9]; 5,2 br, d, J=9 Hz, [1]; 5,08 s [2]; 3,94 m [1]; 3,14 s [3]; 2,95-2,60 m [8]; 1,52 br. s [3].
c) (S)-l-(4-Metil-szulfonil-oxi-benzil)-dietilén-triamin
5,0 g (10,1 mmol) (S)-N-benzil-oxi-karbonil-N’-(2amino-etil)-1 -(4-metil-szulfonil-oxi-benzil)-etilén-diamin-dihidrokloridot 50 ml metanolban szuszpendálunk, és 0,84 g 10% Pd/C-katalizátor hozzáadása után 4 órán keresztül 1,5 MPa 15 bar nyomáson hidrogénezzük. Ezt követően a katalizátort leszűqük, az oldatot 1 ml koncentrált sósavval megsavanyítjuk, majd 20 ml-re bepároljuk. A kivált kristályokat leszívatjuk.
Kitermelés: 3,6 g (90%)
Olvadáspont: 226-230 °C.
Analízis:
számított: C: 36,33; H: 6,10; N: 10,59;
Cl: 26,81;
talált: C: 36,71; H: 6,32; N: 10,73;
Cl: 26,27.
A triamin felszabadításához 1,1 g (27,3 mmol) porított nátrium-hidroxidot adunk a kapott kristályok 10 ml metanolban készült szuszpenziójához. A kivált nátrium-kloridot kiszűrjük, és a kapott oldatot bepároljuk. Szárítás után 50 °C-on vákuumban szárítva 2,6 g (100%) színtelen olajat kapunk.
3. példa
N-(2-(Benzil-oxi-karbonil)-amino-3-fenil-propil)ciklopentilén-1,2-diamin-dihidroklorid
5,7 g (20 mmol) N-benzil-oxi-karbonil-fenilalaninol [Correa et al. Synth. Commun. 21, 1-9 (1991)] és 3,0 ml (21,7 mmol) trietil-amin 30 ml tetrahidrofuránban készült oldatához 4 °C-on lassú keverés mellett cseppenként hozzáadunk 1,64 ml (21 mmol) metánszulfonil-kloridot. A kivált csapadékot 2 óra múlva leszűrjük, és a kapott oldatot 50,1 g (500 mmol) 1,2-diaminociklopentánhoz [Jaeger und Blumendal, Z. anorg. Chem. 175, 161 (1928)] csepegtetjük. Az oldatot 4 órán át 50 °C-on kevertetjük, majd vákuumban bekoncentráljuk. A maradékot vízzel felvesszük, etilacetáttal extraháljuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és rotációs bepárlón beszűkítjük. A visszamaradó olajat metanollal felvesszük, és 0 °C-on koncentrált sósavval megsavanyítjuk. Leszívatás és szárítás után amorf alakban kapjuk a terméket.
Kitermelés: 7,1 g (81%)
Analízis:
számított: C: 60,00; H: 7,09; Cl: 16,10;
N: 9,54;
talált: C: 59,43; H: 7,20; Cl: 16,61;
N: 9,29.
4. példa
N-(2-(Benzil-oxi-karbonil-amino)-4-metil-pentilciklohexilén-1,2-diamin-dihidroklorid
5,0 g (20 mmol) N-benzil-oxi-karbonil-leucinol [Correa et al. Synth: Commun. 21, 1-9 (1991)] és 3,0 ml (21,7 mmol) trietil-amin 30 ml tetrahidrofuránban készült oldatához 4 °C-on lassú keverés mellett hozzácsepegtetünk 1,64 ml (21 mmol) metán-szulfonil-kloridot. A kiváló csapadékot 2 óra múlva leszűrjük, a leszűrt oldatot 120 ml (1 mól) transz-1,2-diaminociklohexánba csepegtetjük. Az oldatot 4 órán keresztül 50 °C-on kevertetjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot vízzel felvesszük, etilacetáttal extraháljuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és rotációs bepárlón beszűkítjük. A visszamaradó olajat metanollal felvesszük és 0 °C-on koncentrált sósavval megsavanyítjuk. Leszívatás és szárítás után amorf terméket kapunk.
Kitermelés: 7,1 g (84%).
Analízis:
számított: C: 57,14; H: 8,39; Cl: 16,87;
N: 9,99;
talált: C: 57,43; H: 8,20; Cl: 16,22;
N: 9,69.
HU 221 372 Bl
5. példa
a) N-Benzil-oxi-karbonil-O-metiltirozin-metil-észter
32,94 g (100 mmol) N-benzil-oxi-karbonil-tirozinmetil-észter 200 ml DMF-ben készült oldatához hozzá- 5 adunk 27,64 g (200 mmol) őrölt kalcium-karbonátot. Ehhez a szuszpenzióhoz hozzácsepegtetünk 15,6 g (110 mmol) jód-metánt, és egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Az oldatot beszűkítjük, etilacetát és víz között megosztjuk, és a szerves fázist szárítás 10 (Na2SO4) után hexánnal hígítjuk. A címvegyület kikristályosodik.
Kitermelés: 31,9 g (93%).
Analízis:
számított: C: 66,46; H: 6,16; N: 4,08;
talált: C: 66,60; H: 6,23; N: 3,99.
b) Na-Benzil-oxi-karbonil-O-metil-tirozin-(2-amino-ciklohexil)-amid-hidroklorid
24,0 g (70 mmol) N-benzil-oxi-karbonil-O-metiltirozin-metil-észtert 50 ml metanolban oldunk és körül- 20 belül 2 óra alatt 420 ml (3,5 mól) transz-1,2-diaminociklohexánba csepegtetjük. Az oldatot 24 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd olajvákuumban szárazra pároljuk. Az olajos maradékot etilacetátban felvesszük és a diamino-ciklohexán-nyomok eltávolításá- 25 ra vízzel többször kirázzuk. A szerves fázist szárítjuk (Na2SO4) és etilacetátban 2N sósavat adunk hozzá. A rövid idő múlva kiváló csapadékot leszűrjük és 50 °C-on vákuumban megszárítjuk.
Kitermelés: 23,0 g (71%).
Analízis:
számított: C: 62,40; H: 6,98; Cl: 7,67;
N: 9,10;
talált: C: 61,70; H: 7,05; Cl: 7,38;
N: 9,25.
c) N-[2-Amino-3-(4-metoxi-fenil)-propil]-ciklohexán-1,2-diamin-trihidroklorid
18,5 g (40 mmol) Na-benzil-oxi-karbonil-O-metiltirozin-(2-amino-ciklohexil)-amid-hidrokloridot 200 ml metanolban szuszpendálunk és nitrogén alatt palládium-szén (10% Pd) katalizátorral autoklávban vagy normál nyomáson hidrogénezzük. A reakció befejeződése 15 után (körülbelül 2-6 óra) a katalizátort leszívatjuk és a leszűrt oldatot bepároljuk. A kapott olajat 320 ml 1 M diborán/tetrahidrofurán komplex oldatban (320 mmol) szuszpendáljuk és 48 órán keresztül reflux mellett kevertetjük. Ezt követően jégfürdőben lehűtjük és a reakciót 15 ml metanol hozzáadásával befejezzük. Egy óráig a jégfurdőben kevertetjük, majd sósavgázt vezetünk bele. így a kívánt amin trihidrokloridja válik ki. A csapadékot leszívatjuk és P2O5 felett megszárítjuk. Kitermelés: 14,2 g (92%).
Analízis:
számított: C: 49,68; H: 7,82; Cl: 27,50;
N: 10,86;
talált: C: 49,21; H: 7,70; Cl: 28,75;
N: 10,20.

Claims (5)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű, szénatomon szubsztituált dietilén-triaminok előállítására, ahol R1 jelentése
    -(CH2)m-(C6H4)q-(O)k-(CH2)n-(C6H4),-(O)r-R vagy
    -(CH2)m-(C6H10)q-(O)k-(CH2)n-(C6H10)-(O)r-R csoport, ahol m és n jelentése egymástól függetlenül 0-5, k, 1, q és r jelentése egymástól függetlenül 0-1,
    R jelentése hidrogénatom, védőcsoport, adott esetben -OR5 csoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy -CH2-COOR5 csoport, ahol R5 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy benzilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy közvetlen oxigén-oxigén kapcsolat nem lehet jelen,
    R2 és R3 hidrogénatomot jelent, vagy együtt egy -(CH2)p-alkilénhidat képeznek, ahol p jelentése 3 vagy 4, és
    R4 jelentése amino-védőcsoport, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű, a nitrogénatomon védett amino-etil-alkoholt, ahol R1 és R4 jelentése a fenti, metánszulfonsav-kloriddal, tozil-klorid35 dal vagy trifluor-ecetsavanhidriddel szerves oldószerben, bázis hozzáadása mellett a megfelelő meziláttá, toziláttá vagy trifláttá alakítunk, leszűrjük, és a szűrletet egy (III) általános képletű etilén-diaminnal, ahol R2 és R3 jelentése a fenti, a kívánt nitrogénatomon védett,
    40 szénatomon szubsztituált (1) általános képletű triaminná alakítjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a
    -(CH2)m-(C6H4)q-(O)k-(CH2)n-(C6H4),-(O)r-Rál45 talános képletű csoport jelentése izobutil-, benzil-, 4etoxi-benzil- vagy 4-metoxi-benzil-csoport.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az R4 amino-védőcsoport jelentése benzil-oxi-karbonil-csoport.
    50
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy bázisként trietilamint alkalmazunk.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű, nitrogénatomon védett aminoalkoholt metánszulfonsav-kloriddal reagáltatjuk.
    55 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű, nitrogénatomon védett amino-alkoholt toluolszulfonsav-kloriddal reagáltatjuk.
HU9501877A 1993-01-25 1994-01-08 Process for preparing c-substituted diethylene triamine HU221372B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4302289A DE4302289A1 (de) 1993-01-25 1993-01-25 Verfahren zur Herstellung C-substituierter Diethylentriamine
PCT/EP1994/000034 WO1994017033A1 (de) 1993-01-25 1994-01-08 Verfahren zur herstellung c-substituierter diethylentriamine

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9501877D0 HU9501877D0 (en) 1995-08-28
HUT71742A HUT71742A (en) 1996-01-29
HU221372B1 true HU221372B1 (en) 2002-09-28

Family

ID=6479075

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9501877A HU221372B1 (en) 1993-01-25 1994-01-08 Process for preparing c-substituted diethylene triamine

Country Status (19)

Country Link
US (1) US5654467A (hu)
EP (1) EP0680467B1 (hu)
JP (1) JP3481242B2 (hu)
KR (1) KR100305152B1 (hu)
CN (1) CN1055460C (hu)
AT (1) ATE165341T1 (hu)
AU (1) AU681373B2 (hu)
CA (1) CA2154558C (hu)
DE (2) DE4302289A1 (hu)
DK (1) DK0680467T3 (hu)
ES (1) ES2115930T3 (hu)
HU (1) HU221372B1 (hu)
IL (1) IL108346A (hu)
MY (1) MY111508A (hu)
NO (1) NO305116B1 (hu)
NZ (1) NZ259854A (hu)
TW (1) TW367318B (hu)
WO (1) WO1994017033A1 (hu)
ZA (1) ZA94514B (hu)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104961654A (zh) * 2015-06-07 2015-10-07 德阳市德氏生物科技有限公司 一种关于Fmoc-DOOA·HCl的合成方法
CN109232279B (zh) * 2018-10-24 2021-03-30 上海司太立制药有限公司 一种钆塞酸二钠中间体的纯化方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2364178A (en) * 1943-02-04 1944-12-05 Carbide & Carbon Chem Corp Aminoalkylation of nitrogen derivatives
DE1155122B (de) * 1960-10-17 1963-10-03 Geigy Ag J R Verfahren zur Herstellung von neuen alicyclischen Polyaminopolyessigsaeuren bzw. deren komplexen Metallverbindungen
US3236895A (en) * 1960-12-12 1966-02-22 Dow Chemical Co Polyoxyalkylenepolyamines
US5198208A (en) * 1987-07-16 1993-03-30 Nycomed Imaging As Aminopolycarboxylic acids and derivatives thereof
DE3922005A1 (de) * 1989-06-30 1991-01-10 Schering Ag Derivatisierte dtpa-komplexe, diese verbindungen enthaltende pharmazeutische mittel, ihre verwendung und verfahren zu deren herstellung
US5124471A (en) * 1990-03-26 1992-06-23 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Bifunctional dtpa-type ligand

Also Published As

Publication number Publication date
DK0680467T3 (da) 1999-02-15
KR100305152B1 (ko) 2001-11-30
EP0680467B1 (de) 1998-04-22
JPH08504827A (ja) 1996-05-28
CN1100411A (zh) 1995-03-22
ATE165341T1 (de) 1998-05-15
JP3481242B2 (ja) 2003-12-22
ES2115930T3 (es) 1998-07-01
MY111508A (en) 2000-07-31
US5654467A (en) 1997-08-05
DE4302289A1 (de) 1994-07-28
HU9501877D0 (en) 1995-08-28
HUT71742A (en) 1996-01-29
ZA94514B (en) 1994-09-05
DE59405793D1 (de) 1998-05-28
KR960700223A (ko) 1996-01-19
IL108346A (en) 1998-10-30
CN1055460C (zh) 2000-08-16
CA2154558A1 (en) 1994-08-04
NO305116B1 (no) 1999-04-06
AU681373B2 (en) 1997-08-28
EP0680467A1 (de) 1995-11-08
WO1994017033A1 (de) 1994-08-04
TW367318B (en) 1999-08-21
CA2154558C (en) 2003-10-28
NO952926L (no) 1995-07-24
IL108346A0 (en) 1994-04-12
NO952926D0 (no) 1995-07-24
AU5881294A (en) 1994-08-15
NZ259854A (en) 1997-01-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8168784B2 (en) Processes to make apoptosis promoters
JPH0670056B2 (ja) 新規テトラオキソ−ジアザビシクロ−（３，３，１）−ノナンおよびその製法
JPWO2003097632A1 (ja) プロパノールアミン誘導体、及び３−ｎ−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノールの製造方法、並びにプロパノールアミン誘導体の製造方法
JP3662925B2 (ja) アミノアルキルグアニジンの製造法
US7256289B2 (en) Process for making chiral 1,4-disubstituted piperazines
JP2818763B2 (ja) Ｎ−（ヒドロキシ）アラルキルフェニルエタノールアミン類のｏ−アルキル化された化合物
FR2758328A1 (fr) Nouvelles amines aromatiques derivees d'amines cycliques utiles comme medicaments
FR2686339A1 (fr) Nouveaux amides et sulfonamides naphtaleniques, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
WO2000059885A1 (fr) Procede de preparation de derives d'alcools amines tricycliques avec des azides
HU221372B1 (en) Process for preparing c-substituted diethylene triamine
JP4688292B2 (ja) 純粋な鏡像体であるｎ−メチル−ｎ−［（１ｓ）−１−フェニル−２−（（３ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル］−２，２−ジフェニルアセトアミドの製造方法
US20100041884A1 (en) Crystal modifications-3-(1h-indol-3-yl)-4- [4-methyl-piperazin-1-yl)-quinazolin-4-yl] -pyrrole-2, 5-d ione
JP2022108829A (ja) （＋）‐トランス‐４‐（１‐アミノエチル）‐１‐（４‐ピリジルカルバモイル）シクロヘキサンまたはその薬学的に許容可能な酸付加体の製造方法およびその製造中間体
JP4000113B2 (ja) （３ｓ）−３−メトキシカルボニル−４−フェニル酪酸金属塩およびその使用方法
AU2941200A (en) 1,3,4-oxadiazole derivatives and process for producing the same
WO2004039785A1 (en) Process for the preparation of pyrrolidinyl ethylamine compounds via a copper-mediated aryl amination
JP3735200B2 (ja) フッ素置換フェニルピペリジン化合物の製造方法
JP4956614B2 (ja) ３−アミノ−５−フルオロ−４−ジアルコキシペンタン酸エステルを製造する新規な方法
US5719298A (en) Methods of producing pantothenic acid derivative and its starting materials for producing the same
JP4507390B2 (ja) １−アルキル−１−置換−３−有機スルホニルオキシアゼチジニウム塩及びその製法
FI80442B (fi) Cis, endo-2-azabicyklo/3.3.0/oktan-3 -karboxylsyror och deras estrar, samt foerfarande foer deras framstaellning.
JPH1180136A (ja) アミン型［２］カテナン及びその製造法
WO2001002371A1 (fr) Composes de piperazine optiquement actifs, leurs intermediaires de preparation et procedes d'obtention des deux
JP2016175859A (ja) 光学活性ウラシル誘導体およびその中間体に関する製造方法
MXPA99002916A (en) Novel phenoxyethylamine derivatives, method of preparation, application as medicine and pharmaceutical compositions containing same