CN114096240A - 用于治疗家族性腺瘤性息肉病的方法 - Google Patents
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Abstract
提供用于预防或延迟具有家族性腺瘤性息肉病(FAP)和至少部分完整的下胃肠道的患者对手术干预需要的方法。还提供了用于预防或延迟患有FAP的患者形成肿瘤和/或癌症的方法。所述方法包括向具有FAP和完整的下胃肠道的患者施用有效量的包含依氟鸟氨酸和舒林酸的药物疗法。
Description
相关申请的引用
本申请要求于2019年5月17日提交的美国临时申请号62/849,590的优先权益,所述美国临时申请的整个内容以引用方式并入本文。
技术领域
本发明大体上涉及癌症生物学和医学领域。更具体地,其涉及用于治疗患有家族性腺瘤性息肉病的患者的方法。
背景技术
家族性腺瘤性息肉病(FAP)是由腺瘤性结肠息肉病(APC)肿瘤阻抑基因突变引起并通过常染色体显性遗传模式传播的综合征。FAP是由位于染色体5q21-q22上的APC基因突变/缺失引起。大多数FAP患者将具有数百个到数千个结直肠腺瘤,且在无预防性手术的情况下会在40岁之前患上结直肠癌。预防性手术可能涉及采用回肠直肠吻合术(IRA)的全腹结肠切除术,伴有频繁的直肠监测,必要时进行息肉切除术和烧灼/激光消融。直肠广泛受累的患者经历全结直肠切除术伴回肠袋-肛门重建。
尽管去除了主要的风险器官,但许多患者罹患十二指肠肿瘤(巨大腺瘤/癌),需要额外的局部或惠普尔根治术(Whipple radical surgery)。斯皮格尔曼分类(Spigelmanclassification,3期或4期)(Spigelman等,1989)可准确预测那些患有最有可能进展为癌症的腺瘤的患者。Bulow及同事(Bulow,2004)综述了FAP患者的十二指肠息肉病问题。胃窦腺瘤可能发生,且很少出现症状或进展为癌症。
虽然进行了全结直肠切除术伴回肠袋重建,但大约50%的患者仍会在新直肠出现腺瘤病灶(Wu等,1998;Church,2005;Tajika等,2009;Groves等,2005)。有袋中癌症正在发展的病例报告。全结肠切除术后有残余直肠的所有患者都需要针对持续性直肠息肉病进行频繁监测、息肉切除术和消融。因此,需要控制FAP进展以延迟和/或预防临床有意义事件发生的方法。
发明内容
因此,在一个方面,本文提供治疗患有家族性腺瘤性息肉病(FAP)的患者的方法,所述方法包括向患者施用包含组合有效量的依氟鸟氨酸(eflornithine)和舒林酸(sulindac)的药物疗法,其中所述患者具有完整的下胃肠道或至少部分完整的下胃肠道。在某些实施方案中,具有完整的下胃肠道的患者具有结肠、直肠和回肠袋。在某些实施方案中,具有至少部分完整的下胃肠道的患者具有结直肠、保留的直肠或回肠袋。
在一个方面,提供延迟或预防家族性腺瘤性息肉病(FAP)患者的FAP事件和/或FAP进展的方法,所述方法包括向患者施用包含组合有效量的依氟鸟氨酸和舒林酸的药物疗法,其中所述患者具有完整的下胃肠道或至少部分完整的下胃肠道。
在一些实施方案中,所述方法延迟或甚至预防患者的FAP疾病进展。例如,所述方法可延迟或甚至预防对结肠手术或下胃肠道手术的需要。作为另一示例,所述方法可延迟或甚至预防患者中形成结直肠癌。
在一些实施方案中,所述方法延迟或甚至预防对切除干预的需要。例如,所述方法可预防或延迟腺瘤的发展。在某些实施方案中,腺瘤是高风险腺瘤。
在一些实施方案中,所述方法延迟或甚至预防息肉病进展。例如,所述方法延迟对内窥镜切除或手术割除治疗息肉病的需要。
在一些实施方案中,已确定患者在ODC1基因的至少一个等位基因的+263位(rs2302616)的基因型。在某些实施方案中,已确定患者的基因型在ODC1基因的至少一个等位基因的+263位(rs2302616)具有T。例如,仅治疗在ODC1基因的至少一个等位基因的+263位(rs2302616)具有T的患者。在某些实施方案中,已确定患者的基因型在ODC1基因的两个等位基因的+263位(rs2302616)具有T。在某些实施方案中,已确定患者的基因型在ODC1基因的一个等位基因的+263位(rs2302616)具有T且在ODC1基因的一个等位基因的+263位(rs2302616)具有G。例如,仅治疗在ODC1基因的+263位(rs2302616)具有TT或TG基因型的患者。
在一些实施方案中,已确定患者在ODC1基因的至少一个等位基因的+316位(rs2302615)的基因型。在某些实施方案中,已确定患者的基因型在ODC1基因的至少一个等位基因的+316位(rs2302615)具有G。例如,仅治疗在ODC1基因的至少一个等位基因的+316位(rs2302615)具有G的患者。在某些实施方案中,已确定患者的基因型在ODC1基因的两个等位基因的+316位(rs2302615)具有G。在某些实施方案中,已确定患者的基因型在ODC1基因的一个等位基因的+316位(rs2302615)具有G且在ODC1基因的一个等位基因的+316位(rs2302615)具有A。例如,仅治疗在ODC1基因的+316位(rs2302615)具有GG或GA基因型的患者。作为又一示例,仅治疗在ODC1基因的+263位(rs2302616)具有TT或TG基因型且在ODC1基因的+316位(rs2302615)具有GG或GA基因型的患者。在某些实施方案中,所述方法预防患者内的耳毒性或降低其风险。
在一些实施方案中,依氟鸟氨酸是依氟鸟氨酸盐酸盐。在某些实施方案中,依氟鸟氨酸盐酸盐是依氟鸟氨酸盐酸盐一水合物。在某些实施方案中,依氟鸟氨酸盐酸盐一水合物是其两种对映异构体的外消旋混合物。在某些实施方案中,依氟鸟氨酸盐酸盐一水合物是基本上光学纯净的制剂。
在一些实施方案中,依氟鸟氨酸是全身性地施用。在某些实施方案中,依氟鸟氨酸是经口、动脉内或静脉内施用。在某些实施方案中,依氟鸟氨酸是经口施用。在某些实施方案中,依氟鸟氨酸的有效量是500-1500mg/m2/天。在某些实施方案中,依氟鸟氨酸被配制用于口服施用。在某些实施方案中,依氟鸟氨酸被配制为硬胶囊或软胶囊或片剂。在一些实施方案中,依氟鸟氨酸是每12小时施用。在一些实施方案中,依氟鸟氨酸是每24小时施用。在一些实施方案中,依氟鸟氨酸被施用至少第二次。
在一些实施方案中,舒林酸是舒林酸的代谢物。在一些实施方案中,舒林酸是全身性地施用。在某些实施方案中,舒林酸是经口、动脉内或静脉内施用。在某些实施方案中,舒林酸是经口施用。在某些实施方案中,舒林酸的有效量是约10至约1500mg/天。在某些实施方案中,舒林酸的有效量是约10至约400mg/天。在某些实施方案中,舒林酸的有效量是150至300mg/天。在某些实施方案中,舒林酸被配制用于口服施用。在某些实施方案中,舒林酸被配制为硬胶囊或软胶囊或片剂。在一些实施方案中,舒林酸是每12小时施用。在一些实施方案中,舒林酸是每24小时施用。
在一些实施方案中,依氟鸟氨酸和舒林酸是同时施用。在某些实施方案中,依氟鸟氨酸和舒林酸是以单一配制剂(还被称为固定剂量组合)施用。在某些实施方案中,单一配制剂是包含375mg依氟鸟氨酸HCl一水合物和75mg舒林酸的单一700mg片剂。在某些实施方案中,一次施用多于一片的片剂。
在上述实施方案中任一个的一些方面,组合有效量的依氟鸟氨酸和舒林酸是固定剂量组合。在一些方面,固定剂量组合包含约375mg依氟鸟氨酸盐酸盐一水合物。在一些方面,固定剂量组合包含约288.6mg呈无水游离碱形式的依氟鸟氨酸。在一些方面,固定剂量组合包含约75mg舒林酸。在一些方面,依氟鸟氨酸盐酸盐一水合物是其两种对映异构体的外消旋混合物。在一些方面,依氟鸟氨酸盐酸盐一水合物外消旋体的量是约375mg。在一些方面,固定剂量组合进一步包含赋形剂,诸如例如淀粉、胶体二氧化硅或硅化微晶纤维素。在一些方面,赋形剂是胶体二氧化硅。在一些方面,固定剂量组合进一步包含第二赋形剂,诸如例如硅化微晶纤维素。在一些方面,固定剂量组合进一步包含润滑剂,诸如例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸铝、聚乙二醇、硼酸或苯甲酸钠。在一些方面,润滑剂是硬脂酸镁。在一些方面,硬脂酸镁的量是约1至约1.5重量%。在一些方面,硬脂酸镁的量是约1.5重量%。在一些方面,固定剂量组合呈片剂形式。在一些方面,片剂的重量是约675mg至约725mg。在一些方面,片剂的重量是约700mg。在一些方面,片剂进一步包含包衣,所述包衣包含例如羟丙基甲基纤维素、二氧化钛、聚乙二醇和氧化铁黄。在一些方面,包衣掩盖依氟鸟氨酸的味道。在一些方面,包衣的量是约2至约4重量%。在一些方面,片剂的重量是约700mg至约725mg。在一些方面,片剂的重量是约721mg。在一些方面,每天向患者施用两个单位的固定剂量组合。
在一些实施方案中,依氟鸟氨酸和舒林酸是连续施用。在某些实施方案中,依氟鸟氨酸是在舒林酸之前施用。在某些实施方案中,依氟鸟氨酸是在舒林酸之后施用。
在一些实施方案中,患者是人。
在一个方面,提供包含组合药物有效量的依氟鸟氨酸和舒林酸的组合物用于治疗患有家族性腺瘤性息肉病(FAP)的患者,其中所述患者具有完整的下胃肠道或至少部分完整的下胃肠道。
在一个方面,提供组合药物有效量的依氟鸟氨酸和舒林酸用于治疗具有完整的下胃肠道或至少部分完整的下胃肠道的患者的家族性腺瘤性息肉病(FAP)。
在一个方面,提供包含组合药物有效量的依氟鸟氨酸和舒林酸的组合物用于延迟或预防家族性腺瘤性息肉病(FAP)患者的FAP事件和/或FAP进展,其中所述患者具有完整的下胃肠道或至少部分完整的下胃肠道。
根据下文详细描述将明了本发明的其他目标、特征和优点。然而,应当理解,尽管具体实施方式和具体实施例显示了本发明的优选实施方案,但其仅以举例方式给出,因为本领域技术人员根据此详细描述将明了属于本发明精神和范围内的各种变化和修改。
附图说明
附图形成本说明书的一部分并且被包括以进一步证实本发明的某些方面。可通过与本文所呈现的具体实施方案的详细说明组合参考这些附图中的一个或多个来更好地理解本发明。
图1.FAP研究设计。FAP:家族性腺瘤性息肉病。QD:每天一次。
图2.研究患者布置。FRE:FAP相关事件(需行结肠切除术、结直肠切除术、十二指肠息肉/壶腹切除、十二指肠切除术、普惠尔程序、袋或保留直肠割除、大小≥10mm的任何息肉的切除,或诊断为直肠或袋的高级别发育不良,或≥1期斯皮格尔曼的十二指肠疾病进展)。
图3.按照治疗组,总ITT研究群体的首次FRE的时间的卡普兰-迈耶曲线(Kaplan-Meier curve)。
图4.首次FAP相关事件的时间的事后分析,其中22名患者在没有十二指肠内镜或手术干预的情况下接受斯皮格尔曼分期进展的审查。
图5.结肠/结肠切除术前分层受试者的首次FAP相关事件的时间的事后分析,其中5名患者在没有十二指肠内窥镜或手术干预的情况下接受斯皮格尔曼分期进展的审查。
图6A-6C.按照治疗组(A)结肠切除术前层、(B)结肠切除术后伴直肠或回肠袋息肉病层和(C)十二指肠息肉病层,ITT群体首次FRE的时间的卡普兰-迈耶曲线。
图7.具有下GI解剖学的受试者的下GI手术事件延迟的卡普兰-迈耶曲线。
图8.具有下GI解剖学的受试者的下GI手术及高风险息肉去除事件延迟的卡普兰-迈耶曲线。
具体实施方式
家族性腺瘤性息肉病(FAP)是多种主要医疗需求未得到满足的孤儿疾病。目前的实践标准涉及预防性结肠切除术或结直肠切除术,然后在余生中每6-12个月进行直肠镜干预,包括手术息肉切除术和/或激光/烧灼消融。许多患者在年轻时就患有广泛性息肉病,且需要在进入大学之前进行手术。预防性结肠手术后,每6-12个月进行直肠镜检查和上GI内窥镜检查的随访干预,后续手术干预通常在有经验的卓越中心进行,需要频繁、不方便和昂贵的行程。系列干预使人不快,需要饮食限制和灌肠。在手术程序中,一些患者需要全身麻醉,所有患者都需要镇静。大型或多发性腺瘤的手术程序可能涉及圈套烧灼息肉切除术或经肛门切除,并有肠穿孔和/或随后出血的风险。手术程序的频率和范围越大,发病率和相关成本就越高。此类干预通常导致对医疗和手术建议的依从性降低,随后发生间隔期癌症的可能性增加。另外,多年来,反复烧灼消融导致瘢痕形成和肠功能受损。
需要推迟或避免家族性腺瘤性息肉病患者对额外手术干预需要的方法。增加发生临床上有意义的FAP相关事件(FAP相关手术、十二指肠息肉病、癌症和死亡)的时间是降低这种遗传性疾病的发病率和死亡率的关键因素。结肠、直肠或袋中与FAP相关的手术或临床事件包括与大型或高风险腺瘤或癌症相关的手术。
FAP患者的药理控制对降低疾病发病率从而提高当前护理标准的临床益处具有重要意义。使用低剂量舒林酸和依氟鸟氨酸会延长临床上重要的FAP相关疾病事件(包括手术程序)的发生时间或避免对其的需要。因此,本方法可用于将初始预防性结肠切除术推迟至更“方便的时间”,诸如从学校毕业后或分娩后。本方法还可用于降低需要手术干预的进行性直肠/袋息肉病的风险。本方法可有益于预防或延迟十二指肠中的FAP事件或进展。
I.家族性腺瘤性息肉病
长期以来,上皮致癌作用、特别是结直肠致癌作用与过量聚胺形成有关。聚胺是参与各种过程的普遍存在的小分子,所述过程包括例如转录、RNA稳定和离子通道门控(Wallace,2000)。鸟氨酸脱羧酶(ODC)是聚胺合成中的第一种酶,对哺乳动物的正常发育和组织修复至关重要,但在大多数成人组织中下调(Gerner和Meyskens,2004)。聚胺代谢和转运控制的多种异常导致聚胺水平增加,可促进多种组织中的肿瘤发生(Thomas和Thomas,2003)。
家族性腺瘤性息肉病(FAP)是与高风险结肠癌和其他癌症相关的综合征。FAP是由腺瘤性结肠息肉病(APC)肿瘤阻抑基因突变引起,已显示APC信号传导调控人细胞(Fultz和Gerner,2002)和小鼠FAP模型(Erdman等,1999)中的ODC表达。聚胺代谢在患有FAP的人肠上皮组织中上调(Giardiello等,1997)。
野生型APC表达导致ODC的表达减少,而突变体APC导致ODC的表达增加。ODC的APC依赖性调控的机理涉及E框转录因子,包括转录活化剂c-MYC和转录阻遏物MAD1(Fultz和Gerner,2002;Martinez等,2003)。他人证明c-MYC调控ODC转录(Bellofernandez等,1993)。参与聚胺代谢的几个基因是大多数生物体最佳生长的必需基因,在非增殖和/或成人细胞和组织中下调(Gerner和Meyskens,2004)。聚胺部分地通过影响基因表达模式来影响特定细胞表型,如别处所综述(Childs等,2003)。
家族性腺瘤性息肉病(FAP)是遗传性息肉病综合征,是腺瘤性结肠息肉病(APC)肿瘤阻抑基因种系突变的结果(Su等,1992)。这种具有可变表达的常染色体显性病况与数百例结肠腺瘤的发生有关,所述结肠腺瘤在40岁时均进展为腺癌,比散发性结肠癌的平均诊断年龄早20年(Bussey,1990)。在以前对FAP症状前期个体的研究中,与正常家族成员对照相比,在正常出现的结直肠活检中检测到聚胺(亚精胺和精胺)和其二胺前体腐胺的水平升高(Giardiello等,1997)。鸟氨酸脱羧酶(ODC)是哺乳动物聚胺合成中的第一种限速酶,其活性在FAP患者明显正常的结肠粘膜活检中也升高(Giardiello等,1997;Luk和Baylin,1984)。这些发现很有意义,因为聚胺是最佳细胞增殖所必需的(Pegg,1986)。另外,使用酶活化的不可逆抑制剂DFMO阻抑ODC活性会抑制致癌物处理的啮齿类动物中的结肠致癌作用(Kingsnorth等,1983;Tempero等,1989)。
与FAP共享突变的APC/apc基因型的Min(多发性肠肿瘤)小鼠充当可用于人FAP患者的实验动物模型(Lipkin,1997)。120天的生命中,Min小鼠可在整个胃肠道内产生大于100个的胃肠腺瘤/腺癌,从而导致GI出血、阻塞和死亡。显示DFMO和舒林酸的组合疗法可有效地减少这些小鼠的腺瘤。参见美国专利号6,258,845以及Gerner和Meyskens,2004,其以引用方式并入本文。
II.依氟鸟氨酸
术语“依氟鸟氨酸”单独使用且不涉及上下文时是指呈其任一形式的2,5-二氨基-2-(二氟甲基)戊酸,包括非盐和盐形式(例如依氟鸟氨酸HCl)、非盐和盐形式的无水和水合物形式(例如依氟鸟氨酸盐酸盐一水合物)、非盐和盐形式的溶剂化物、其对映异构体(R和S形式,其还可被鉴别为d和l形式)和这些对映异构体的混合物(例如外消旋混合物)。“基本上光学纯净的制剂”意指第一对映异构体的制剂,其含有约5wt.%或更少的相反对映异构体。依氟鸟氨酸的具体形式包括依氟鸟氨酸盐酸盐一水合物(即CAS ID:96020-91-6;MW:236.65)、依氟鸟氨酸盐酸盐(即CAS ID:68278-23-9;MW:218.63)和无水游离碱依氟鸟氨酸(即CAS ID:70052-12-9;MW:182.17)。如有必要,进一步规定依氟鸟氨酸的具体形式。在一些实施方案中,本公开的依氟鸟氨酸是依氟鸟氨酸盐酸盐一水合物(即,CAS ID:96020-91-6)。术语“依氟鸟氨酸”和“DFMO”在本文中可互换使用。DFMO是二氟甲基鸟氨酸的缩写。依氟鸟氨酸和DFMO的其他同义词包括:α-二氟甲基鸟氨酸、2-(二氟甲基)-DL-鸟氨酸、2-(二氟甲基)-dl-鸟氨酸、2-(二氟甲基)鸟氨酸、DL-α-二氟甲基鸟氨酸、N-二氟甲基鸟氨酸、αδ-二氨基-α-(二氟甲基)戊酸和2,5-二氨基-2-(二氟甲基)戊酸。
依氟鸟氨酸是鸟氨酸脱羧酶(ODC)的酶活化的不可逆抑制剂,所述鸟氨酸脱羧酶是聚胺生物合成途径的第一种限速酶(Meyskens和Gerner,1999)。由于这种对聚胺合成的抑制,所述化合物可有效地预防许多器官系统中的癌症形成,抑制癌症生长,并减小肿瘤大小。它还与其他抗肿瘤剂具有协同作用。
已显示依氟鸟氨酸会减少小鼠中的APC依赖性肠肿瘤发生(Erdman等,1999)。每天向人口服施用依氟鸟氨酸抑制许多上皮组织中的ODC酶活性和聚胺含量(Love等,1993;Gerner等,1994;Meyskens等,1994;Meyskens等,1998;Simoneau等,2001;Simoneau等,2008)。在随机临床试验中,据报道,与安慰剂相比,依氟鸟氨酸与非类固醇抗炎药物(NSAID)舒林酸的组合可显著降低结肠腺瘤个体的腺瘤发生率(Meyskens等,2008)。
依氟鸟氨酸最初是由斯特拉斯堡Merrell研究中心(Centre de RechercheMerrell,Strasbourg)合成。目前美国食品与药品管理局(U.S.Food and DrugAdministration,FDA)批准包括:
·非洲睡眠病(African sleeping sickness)。高剂量全身性IV剂型—未上市(Sanofi/WHO)
·多毛症(雄激素诱导的过量毛发生长)局部剂型
尽管尚未有依氟鸟氨酸口服配制剂获得FDA批准,但局部和可注射形式已获批准。是乳膏,其含有15%w/w依氟鸟氨酸盐酸盐一水合物,分别对应于用于局部施用的乳膏中的11.5%w/w无水依氟鸟氨酸(EU)、13.9%w/w无水依氟鸟氨酸盐酸盐(美国)。这种局部产品不会引起全身性暴露于依氟鸟氨酸。是适合用于注射或输注的依氟鸟氨酸HCl溶液。它是以200mg依氟鸟氨酸盐酸盐一水合物/ml(20g/100mL)的强度供应。与非类固醇抗炎药物组合的DFMO(诸如含有375mg依氟鸟氨酸HCL和75mg舒林酸的片剂)正以IND 103,678进行开发。额外DFMO剂型在美国以IND 107,343开发,包括用于成人和青少年的250mg片剂(依氟鸟氨酸HC1一水合物250.00mg)以及用于儿科群体的DFMO粉末(依氟鸟氨酸HCl一水合物)稀释用填充瓶。
美国专利4,413,141和4,330,559中描述依氟鸟氨酸和其于治疗良性前列腺肥大中的用途。所述’141专利描述依氟鸟氨酸在体外和体内作为ODC的强抑制剂。据报道,施用依氟鸟氨酸会导致这些聚胺正常活跃产生的细胞中腐胺和亚精胺浓度降低。另外,在标准肿瘤模型中测试时,已显示依氟鸟氨酸能够减缓肿瘤细胞增殖。所述’559专利描述依氟鸟氨酸和依氟鸟氨酸衍生物于治疗良性前列腺肥大的用途。与许多以细胞快速增殖为特征的疾病状态一样,良性前列腺肥大伴有聚胺浓度异常升高。
依氟鸟氨酸可潜在地持续给药,具有显著的抗肿瘤作用。这种药物在0.4g/m2/天的低剂量下对人相对无毒,同时对肿瘤中的腐胺合成产生抑制。大鼠肿瘤模型中的研究证实,依氟鸟氨酸输注可产生90%的肿瘤腐胺水平降低,而不会阻抑外周血小板计数。
使用依氟鸟氨酸观察到的副作用包括在4g/m2/天的高剂量下对听力的作用,所述副作用在依氟鸟氨酸停药时消退。当以0.4g/m2/天的较低剂量施用长达一年时,未观察到对听力的这些作用(Meyskens等,1994)。另外,少数头晕/眩晕病例在停药后消退。已主要在使用高“治疗”剂量的依氟鸟氨酸(>1.0g/m2/天)的研究中且主要在之前经历化学疗法的癌症患者或骨髓受损的患者中报告血小板减少。虽然与依氟鸟氨酸疗法相关的毒性通常不如其他类型的化学疗法严重,但在有限的临床试验中,已发现其促进剂量相关的血小板减少。另外,大鼠中的研究已显示,与对照相比,连续输注依氟鸟氨酸12天会显著降低血小板计数。其他研究也进行了类似观察,其中血小板减少是连续静脉内注射(i.v.)依氟鸟氨酸疗法的主要毒性。这些发现表明,依氟鸟氨酸可显著抑制巨核细胞的骨髓前体的ODC活性。依氟鸟氨酸可抑制增殖修复过程,诸如上皮伤口愈合。III期临床试验评价用依氟鸟氨酸加舒林酸或匹配的安慰剂治疗36个月后腺瘤性息肉的复发。
III.NSAID
NSAID是非类固醇抗炎剂。除抗炎作用外,据报道,它们还具有镇痛、解热和抑制血小板的作用。例如,它们用于治疗慢性关节炎病况和某些与疼痛和炎症相关的软组织病症。据报道,它们通过抑制环加氧酶阻断前列腺素的合成来起作用,所述环加氧酶将花生四烯酸转化为环内过氧化物,即前列腺素的前体。前列腺素合成的抑制解释了其镇痛、解热和血小板抑制作用;其他机制可能有助于它们的抗炎作用。某些NSAID还可抑制脂氧合酶或磷脂酶C或可调节T细胞功能。参见AMA药物评估年刊(AMA Drug Evaluations Annual),1814-5,1994。
非类固醇抗炎药物(NSAID)(包括阿司匹林(aspirin)、布洛芬(ibuprofen)、吡罗昔康(piroxicam)(Reddy等,1990;Singh等,1994)、吲哚美辛(indomethacin)(Narisawa,1981)和舒林酸(Piazza等,1997;Rao等,1995))在AOM治疗的大鼠模型中有效地抑制结肠致癌作用。NSAID还抑制携带活化的Ki-ras的肿瘤的发展(Singh和Reddy,1995)。NSAID似乎通过诱导肿瘤细胞的细胞凋亡来抑制致癌作用(Bedi等,1995;Lupulescu,1996;Piazza等,1995;Piazza等,1997b)。许多研究表明,NSAID的化学预防性质(包括诱导细胞凋亡)与其抑制前列腺素合成的能力有关(综述于DuBois等,1996;Lupulescu,1996;Vane和Botting,1997中)。然而,研究表明,NSAID可能通过前列腺素依赖性和非依赖性机制发挥作用(Alberts等,1995;Piazza等,1997a;Thompson等,1995;Hanif,1996)。舒林酸砜是NSAID舒林酸的代谢物,其缺乏COX-抑制活性但诱导肿瘤细胞的细胞凋亡(Piazza等,1995;Piazza等,1997b)且在几种啮齿类动物致癌作用模型中抑制肿瘤发展(Thompson等,1995;Piazza等,1995,1997a)。舒林酸砜诱导过氧化物酶体增殖物活化受体-γ(PPAR),其与亚精胺/精胺乙酰转移酶(SAT1)基因的PPAR反应元件结合。该基因的活化促进聚胺输出。该机制与依氟鸟氨酸降低聚胺水平的机制互补。在人细胞和小鼠模型中的实验发现表明,舒林酸和其他NSAID会活化聚胺分解代谢。因此,NSAID会补充聚胺合成抑制剂,如依氟鸟氨酸,以减少组织聚胺。
已在人临床试验中检查了几种NSAID的作用。布洛芬的IIa期试验(一个月)已完成,甚至在300mg/天的剂量下,仍观察到扁平粘膜中的前列腺素E2(PGE2)水平显著降低。300mg布洛芬的剂量很低(治疗剂量范围为1200-3000mg/天或更高),即使长期服用仍不太可能观察到毒性。然而,在动物化学预防模型中,布洛芬不如其他NSAID有效。
本文提供的方法可包括施用药学上可接受量的NSAID,包括例如本文讨论的任一NSAID。
A.阿司匹林
阿司匹林(也被称为乙酰水杨酸)是水杨酸盐药物,常用作镇痛剂以缓解轻微酸痛和疼痛,用作解热剂以减少发热,以及用作抗炎药物。阿司匹林最早是由德国拜耳(Bayer)公司的化学家Felix Hoffmann于1897年分离出来的。水杨酸是阿司匹林的主要代谢物,是人和动物代谢的重要组成部分。虽然在人中,大部分水杨酸可归因于饮食,但很大一部分是内源性合成的。如今,阿司匹林是世界上使用最广泛的药物之一,估计每年消耗4万吨。在阿司匹林是为拜耳所有的注册商标的国家,通用术语为乙酰水杨酸(ASA)。
阿司匹林还通过抑制血栓烷的产生发挥抗血小板作用,在正常情况下,血栓烷会将血小板分子结合在一起,在受损的血管壁上产生斑块。由于血小板斑块可能变得太大,还会阻断局部和下游的血流,因此阿司匹林还被长期以低剂量使用,以帮助具有血凝块形成高风险的人预防心脏病发作、中风和血凝块形成。研究还确立,心脏病发作后可立即给予低剂量阿司匹林,以降低再次心脏病发作或心脏组织死亡的风险。阿司匹林可有效地预防某些类型的癌症,特别是结直肠癌。
口服阿司匹林的主要不期望副作用是胃肠溃疡、胃出血和耳鸣,尤其是在较高剂量时。在儿童和青少年中,由于存在瑞氏综合征(Reye’s syndrome)的风险,阿司匹林已不再指示用于控制流感样症状或水痘或其他病毒性疾病的症状。
阿司匹林是一组称为非类固醇抗炎药物(NSAID)的药物的一部分,但其作用机制与大多数其他NSAID不同。尽管阿司匹林和其组中的其他药物(称为水杨酸盐)与其他NSAID具有相似的作用(解热、抗炎、镇痛)并抑制相同的环加氧酶,但阿司匹林(而不是其他水杨酸盐)以不可逆的方式抑制环加氧酶,并且与其他药物不同,对该酶的COX-1变体的影响比对COX-2变体的影响更大。
B.舒林酸和其主要代谢物(舒林酸砜和舒林酸硫化物)
舒林酸是在动物模型中展现抗炎、镇痛和解热活性的非类固醇抗炎药物(NSAID)。除了这些性质,还证明其为抗肿瘤剂。基于遗传学和药理学研究,表明抗肿瘤作用至少部分是通过抑制环加氧酶(COX)介导的,所述环加氧酶是前列腺素生物合成的限速酶。至少有两种不同的形式(COX-1和COX-2)。生理上,舒林酸被代谢为含硫化物或含砜的衍生物。两种衍生物在多种人肿瘤衍生细胞系中均抑制生长并诱导细胞凋亡。硫化物衍生物通过抑制COX-1和COX-2酶活性来抑制结肠致癌作用。然而,舒林酸砜还抑制啮齿类动物的化学致癌作用,但其作用机制不能仅用抑制前列腺素合成来解释(Hwang等,2002)。舒林酸砜诱导过氧化物酶体增殖物活化受体-γ(PPAR),其与亚精胺/精胺乙酰转移酶(SAT1)基因的PPAR反应元件(PPRE)结合(Babbar等,2003)。该基因的活化促进聚胺输出。该机制与依氟鸟氨酸降低聚胺水平的机制互补(Gerner和Meyskens,2009)。在人细胞和小鼠模型中的实验发现表明,舒林酸和其他NSAIDS会活化聚胺分解代谢(Gerner和Meyskens,2009)。因此,NSAID会补充聚胺合成的抑制剂,如依氟鸟氨酸,以减少组织聚胺。
舒林酸是非类固醇抗炎茚衍生物,化学名称如下:(Z)-5-氟-2-甲基-1-((4-(甲基亚磺酰基)苯基)亚甲基)-1H-茚-3-乙酸(医师案头参考(Physician’s Desk Reference),1999)。不受理论的约束,亚磺酰基部分在体内通过可逆还原转化为硫化物代谢物,并通过不可逆氧化转化为砜代谢物(依昔舒林(exisulind))。参见美国专利6,258,845,其全文均以引用方式并入本文。舒林酸也抑制Ki-ras活化,代谢为两种不同的分子,所述两种分子抑制COX的能力不同,但都能够通过诱导细胞凋亡发挥化学预防作用。舒林酸砜缺乏COX-抑制活性,最有可能以独立于前列腺素合成的方式促进细胞凋亡的诱导。现有证据表明,硫化物衍生物至少是一种生物活性化合物。基于此,舒林酸可视为前药。
舒林酸可以例如150mg和200mg片剂使用。成人最常见的剂量为150至200mg,每日两次,最大日剂量为400mg。口服施用后,约90%的药物被吸收。空腹患者在约2小时内达到血浆峰值水平,随食物施用时在3至4小时内达到。舒林酸的平均半衰期是7.8小时;硫化物代谢物的平均半衰期是16.4小时。美国专利号3,647,858和3,654,349涵盖舒林酸制剂,这两个专利的全文均以引用方式并入本文。
舒林酸被指示用于骨关节炎、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、急性痛风和急性痛肩的体征和症状的急性和长期缓解。舒林酸(400mg/天)发挥的镇痛和抗炎作用与阿司匹林(4g/天)、布洛芬(1200mg/天)、吲哚美辛(125mg/天)和保泰松(phenylbutazone,400至600mg/天)达到的镇痛和抗炎作用相当。舒林酸的副作用包括近20%的患者出现轻度胃肠效应,其中腹痛和恶心是最常见的不适。多达10%的患者可见CNS副作用,其中嗜睡、头痛和神经过敏是最常报告的。在5%的患者中出现皮疹和瘙痒。使用舒林酸慢性治疗可导致严重的胃肠毒性,诸如出血、溃疡和穿孔。
已经研究了舒林酸在癌症、特别是结直肠息肉的化学预防中的潜在用途。最近的两项美国专利5,814,625和5,843,929详述舒林酸在人中的潜在化学预防用途。两项专利的全文均并入本文。美国专利号5,814,625中所要求保护的舒林酸的剂量在10mg至1500mg/天范围内,优选剂量为50mg至500mg/天。然而,在较高剂量下,舒林酸作为单一药剂用于化学预防的最大问题是其众所周知的毒性和中等高的不耐受风险。老年人似乎尤其脆弱,因为60岁以上的人的副作用发生率更高。值得注意的是,该年龄组最有可能患结直肠癌,因此最有可能受益于化学预防。已显示舒林酸使家族性腺瘤性息肉病(FAP)患者的腺瘤消退(Muscat等,1994),尽管至少有一项对散发性腺瘤的研究显示无此作用(Ladenheim等,1995)。已测试舒林酸和其砜代谢物依昔舒林。
显示DFMO和舒林酸的组合疗法可有效地减少这些小鼠的腺瘤。参见美国专利6,258,845,其全文均以引用方式并入本文。
C.吡罗昔康
吡罗昔康是已在类风湿性关节炎和骨关节炎的治疗中充分确立的非类固醇抗炎剂,化学名称如下:4羟基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺1,1-二氧化物。其在治疗肌肉骨骼病症、痛经和术后疼痛方面的有用性也得到了证实。其长半衰期使其每天施用一次。已显示该药物在直肠施用时是有效的。胃肠不适是报告最频繁的副作用。
已显示吡罗昔康是动物模型中有效的化学预防剂(Pollard和Luckert,1989;Reddy等,1987),尽管在最近的IIb试验中证实其副作用。对NSAID副作用的大型综合分析(meta-analysis)也表明,吡罗昔康的副作用比其他NSAID更多(Lanza等,1995)。
在AOM治疗的大鼠结肠致癌作用模型中,已显示DFMO和吡罗昔康的组合具有协同化学预防作用(Reddy等,1990),尽管当每种药剂单独施用时,DFMO对Ki-ras突变和肿瘤发生的阻抑作用大于吡罗昔康(Reddy等,1990)。在一项研究中,向AOM治疗的大鼠施用DFMO或吡罗昔康使携带Ki-ras突变的肿瘤数量从90%分别减少到36%和25%(Singh等,1994)。两种药剂还会减少现有肿瘤中的生化活性的p21 ras的数量。
D.塞来昔布(Celecoxib)
塞来昔布是已在骨关节炎、类风湿性关节炎、急性疼痛、强直性脊柱炎的治疗以及减少FAP患者的结肠和直肠息肉数量方面充分确立的非类固醇抗炎剂,化学名称如下:4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯磺酰胺。塞来昔布由辉瑞(Pfizer)公司以名称Celebrex、Celebra和Onsenal销售。塞来昔布是选择性COX-2抑制剂。塞来昔布的副作用包括心脏和血管疾病的发生率增加30%。另外,胃肠副作用的风险大于80%。
E.NSAID的组合
各种NSAID的组合也被用于各种目的。通过使用较低剂量的两种或更多种NSAID,有可能降低与较高剂量的单个NSAID相关的副作用或毒性。例如,在一些实施方案中,舒林酸可与塞来昔布一起使用。在一些实施方案中,一种或两种NSAID是选择性COX-2抑制剂。可单独或组合使用的NSAID的示例包括(但不限于)以下:布洛芬、萘普生(naproxen)、非诺洛芬(fenoprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、奥沙普秦(oxaprozin)、吲哚美辛(indomethacin)、舒林酸、依托度酸(etodolac)、二氯酚酸(diclofenac)、吡罗昔康、美罗昔康(meloxicam)、替诺昔康(tenoxicam)、屈噁昔康(droxicam)、氯诺昔康(lornoxicam)、伊索昔康(isoxicam)、甲芬那酸(mefenamic acid)、甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、氟芬那酸(flufenamic acid)、托芬那酸(tolfenamic acid)、塞来昔布、罗非昔布(rofecoxib)、伐地考昔(valdecoxib)、帕瑞考昔(parecoxib)、芦米考昔(lumiracoxib)或艾托考昔(etoricoxib)。
F.NSAID和依氟鸟氨酸的组合
已报道研究依氟鸟氨酸与多种NSAIDS的组合的抗癌作用的临床前研究。值得注意的是,依氟鸟氨酸与舒林酸的组合是化学致癌物诱导的小鼠结肠致癌作用的强效抑制剂(Legendre-McGee等,2015)。在人综合征家族性腺瘤性息肉病(FAP)的ApcMin/+小鼠模型中,依氟鸟氨酸与舒林酸或塞来昔布的组合可有效地减少肠致癌作用(Ignatenko等,2008)。在既往有散发性结直肠息肉患者的随机临床试验中,与安慰剂相比,组合依氟鸟氨酸和舒林酸使异时性结直肠腺瘤减少70%以上(Meyskens等,2008)。在FAP患者的随机临床试验中,与单独塞来昔布引起的结肠腺瘤数量减少1%相比,组合依氟鸟氨酸和塞来昔布使结肠腺瘤数量减少13%(Lynch等,2016)。在这个患者人数较少的临床试验中,这种减少在统计学上不显著。然而,与单独塞来昔布使总体肿瘤负荷的测量值自基线降低30%相比,组合疗法使总体肿瘤负荷的测量值自基线降低80%以上,且这种差异在统计学上显著。
IV.依氟鸟氨酸/舒林酸组合疗法
在一些方面,本文提供的方法可用于治疗家族性腺瘤性息肉病(FAP)和/或预防或延迟对结肠手术的需要。在一些方面,本方法包括施用药物有效量的依氟鸟氨酸和药物有效量的非类固醇抗炎药物(NSAID)或其代谢物的固定剂量组合。在一些实施方案中,固定剂量组合是药物有效量的依氟鸟氨酸和药物有效量的舒林酸。所述固定剂量组合的示例提供于国际PCT公开号WO 2017/075576中,所述国际PCT公开号的全文均以引用方式并入本文。在一些方面,本方法包括单独施用药物有效量的依氟鸟氨酸和药物有效量的非类固醇抗炎药物(NSAID)或其代谢物。
在一些实施方案中,可按照常规时间表施用药剂。如本文所用,常规时间表是指预定的指定时间段。常规时间表可涵盖相同或长度不同的时间段,只要所述时间表是预定的即可。例如,常规时间表可涉及每天两次、每天一次、每两天一次、每三天一次、每四天一次、每五天一次、每六天一次、每周一次、每月一次或其间任何设定数目的天数或周施用。或者,预定的常规时间表可涉及第一周按每天两次施用,之后数月按每天一次施用等。在其他实施方案中,本发明规定,所述一种或多种药剂可经口服用并且其施用时间取决于或不取决于食物摄入。因此,例如,所述药剂可于每个早晨和/或每个夜晚服用,而不管此时受试者是已经进食还是将要进食。
V.患者的诊断和治疗
在一些实施方案中,可用诊断方法补充治疗方法以改善包括施用本文提供的组合物的抗癌疗法的功效和/或最小化其毒性。所述方法描述于例如美国专利8,329,636和9,121,852、美国专利公开US2013/0217743和US2015/0301060以及PCT专利公开WO2014/070767和WO2015/195120中,所述专利均以引用方式并入本文。
在一些实施方案中,可将本公开的组合物和配制剂施用至在ODC1基因启动子的至少一个等位基因的+316位(rs2302615)的基因型为G的受试者。在一些实施方案中,患者的ODC1基因启动子的两个等位基因的+316位的基因型可为GG。在一些实施方案中,患者的ODC1基因启动子的两个等位基因的+316位(rs2302615)的基因型可为GA。在腺瘤复发的完整模型中检测到ODC1基因型与治疗的统计学显著相互作用,使得腺瘤复发的模式为:安慰剂患者中GG 50%、GA 35%、AA 29%对依氟鸟氨酸/舒林酸患者:GG 11%、GA 14%、AA57%。在此处,腺瘤复发是指异时性腺瘤而非原始腺瘤的复发。在主要为G纯合ODC1基因型的患者中,依氟鸟氨酸和舒林酸的腺瘤抑制作用更强,这与显示携带至少一个A等位基因的接受阿司匹林的CRA患者的腺瘤复发风险降低的以前报道相反(Martinez等,2003;Barry等,2006;Hubner等,2008)。这些结果表明,与GG基因型患者相比,+316位(rs2302615)的ODC1 A等位基因携带者对长期暴露于依氟鸟氨酸和舒林酸的反应不同,A等位基因携带者在腺瘤复发方面获益较少,且发生耳毒性的风险可能增加,尤其是在AA纯合子中。
在一些实施方案中,本发明提供用于预防性或治愈性治疗患者的结直肠癌的方法,其包括:(a)获得来自确定患者在至少一个ODC1启动子基因等位基因的+316位(rs2302615)的基因型的测试的结果;和(b)如果结果指示患者在ODC1启动子基因的至少一个等位基因的+316位(rs2302615)的基因型是G,则向患者施用本文提供的组合物。在一些实施方案中,本发明提供用于治疗患者的结直肠癌风险因子的方法,其包括:(a)获得来自确定患者在至少一个ODC1启动子基因等位基因的+316位(rs2302615)的基因型的测试的结果;和(b)如果结果指示患者在ODC1启动子基因的至少一个等位基因的+316位(rs2302615)的基因型是G,则向患者施用本文提供的组合物,其中所述方法防止患者中形成新的异常隐窝病灶、新的腺瘤性息肉或新的伴有异常增生的腺瘤。参见美国专利8,329,636,其以引用方式并入本文。
在一些实施方案中,本发明提供用于预防性或治愈性治疗患者的家族性腺瘤性息肉病(FAP)的方法,其包括:(a)获得来自确定患者在至少一个ODC1启动子基因等位基因的+316位(rs2302615)的基因型的测试的结果;和(b)如果结果指示患者在ODC1启动子基因的至少一个等位基因的+316位(rs2302615)的基因型是G,则向患者施用本文提供的组合物。在一些实施方案中,本发明提供用于治疗患者的家族性腺瘤性息肉病风险因子的方法,其包括:(a)获得来自确定患者在至少一个ODC1启动子基因等位基因的+316位(rs2302615)的基因型的测试的结果;和(b)如果结果指示患者在ODC1启动子基因的至少一个等位基因的+316位(rs2302615)的基因型是G,则向患者施用本文提供的组合物,其中所述方法防止患者中形成新的异常隐窝病灶、新的腺瘤性息肉或新的伴有异常增生的腺瘤。参见美国专利9,121,852,其以引用方式并入本文。
在一些实施方案中,本发明提供用于治疗FAP患者的方法,其包括向患者施用本文提供的组合物,其中已确定所述患者具有不高的饮食聚胺摄入、和/或组织聚胺水平、和/或组织聚胺通量。在这些实施方案中的一些中,不高的饮食聚胺摄入是300μM聚胺/天或更低。在这些实施方案中的一些中,癌是结直肠癌。参见美国专利公开US2013/0217743,其以引用方式并入本文。
在一些实施方案中,本发明提供用于治疗患者的FAP的方法,其包括:(a)获得来自确定患者的结肠息肉细胞中的let-7非编码RNA、HMGA2蛋白质和/或LIN28蛋白质的表达水平的测试的结果;和(b)如果结果指示患者的细胞展现与参考let-7非编码RNA表达水平相比降低的let-7非编码RNA表达水平、与参考HMGA2蛋白质表达水平相比升高的HMGA2蛋白质表达水平、和/或与参考LIN28蛋白质表达水平相比升高的LIN28蛋白质表达水平,则向患者施用本文提供的组合物。在这些实施方案中的一些中,参考水平是在非患病的受试者中观察到的水平或在患者的非癌性细胞中观察到的水平。在这些实施方案中的一些中,“获得”包括提供患者的结肠息肉的样品和评价样品细胞中let-7非编码RNA、HMGA2蛋白质或LIN28蛋白质的表达水平。在这些实施方案中的一些中,“评价let-7非编码RNA的表达水平”包括定量PCR或北方印迹(Northern blotting)。在这些实施方案中的一些中,“评价HMGA2蛋白质或LIN28蛋白质的表达水平”包括免疫组织化学或ELISA。在这些实施方案中的一些中,所述方法还包括(c)获得来自确定在施用至少一个剂量的ODC抑制剂后的第二时间点的所述患者的第二细胞中let-7非编码RNA的表达的测试的结果。在这些实施方案中的一些中,所述方法还包括如果观察到let-7非编码RNA无增加或少量增加,则增加施用至患者的ODC抑制剂的量。在这些实施方案中的一些中,所述方法还包括获得来自确定在施用至少一个剂量的ODC抑制剂后的第二时间点的所述患者的第二细胞中HMGA2蛋白质或LIN28蛋白质的表达的测试的结果。在这些实施方案中的一些中,所述方法还包括如果观察到HMGA2蛋白质或LIN28蛋白质无减少或少量减少,则增加施用至患者的ODC抑制剂的量。在这些实施方案中的一些中,所述方法还包括(i)获得来自确定患者在ODC1基因启动子的至少一个等位基因的+316位的基因型的测试的结果;和(ii)如果结果指示患者在ODC1基因启动子的至少一个等位基因的+316位的基因型是G,则向患者施用本文提供的组合物。参见美国专利公开US2015/0301060,其以引用方式并入本文。
在一些实施方案中,提供用于治疗患者的FAP的方法,其包括:(a)获得来自确定患者在至少一个ODC1等位基因的+263位(rs2302616)的基因型的测试的结果;和(b)如果结果指示患者在ODC1基因的至少一个等位基因的+263位(rs2302616)的基因型是T,则向患者施用本文提供的组合物。在这些实施方案中的一些中,测试可确定患者中ODC1基因的一个等位基因的+263位(rs2302616)的核苷酸碱基。在一些实施方案中,测试可确定患者中ODC1基因的两个等位基因的+263位(rs2302616)的核苷酸碱基。在一些实施方案中,结果可指示,患者在ODC1基因的两个等位基因的+263位(rs2302616)的基因型是TT。在一些实施方案中,结果可指示,患者在ODC1基因的两个等位基因的+263位(rs2302616)的基因型是TG。在这些实施方案中的一些中,所述方法可还包括获得来自确定患者在至少一个ODC1等位基因的+316位(rs2302615)的基因型的测试的结果,和如果结果指示患者在ODC1基因的至少一个等位基因的+316位(rs2302615)的基因型是G,则仅向患者施用本文提供的组合物。在另一方面,提供用于治疗患者的结直肠癌风险因子的方法,其包括:(a)获得来自确定患者在至少一个ODC1等位基因的+263位(rs2302616)的基因型的测试的结果;和(b)如果结果指示患者在ODC1基因的至少一个等位基因的+263位(rs2302616)的基因型是T,则向患者施用本文提供的组合物,其中所述方法防止患者中形成新的异常隐窝病灶、新的腺瘤性息肉或新的伴有异常增生的腺瘤。在另一方面,提供用于预防具有患癌风险的患者患癌的方法,其包括:(a)获得来自确定患者在至少一个ODC1等位基因的+263位(rs2302616)的基因型的测试的结果;和(b)如果结果指示患者在ODC1基因的至少一个等位基因的+263位(rs2302616)的基因型是T,则向患者施用本文提供的组合物。参见PCT专利公开WO2015/195120,其以引用方式并入本文。
在任一上述实施方案的变化形式中,所述方法可防止患者内形成新的晚期结直肠肿瘤。在一些实施方案中,所述方法可防止形成新的右侧晚期结直肠肿瘤。在一些实施方案中,所述方法可防止形成新的左侧晚期结直肠肿瘤。
在任一上述实施方案的变化形式中,患者是人。
VI.药物配制剂和施用途径
在一个方面,本发明包括施用组合物,其包含药物有效量的依氟鸟氨酸和药物有效量的非类固醇抗炎药物(NSAID)或其代谢物的固定剂量组合。在一些实施方案中,固定剂量组合是药物有效量的依氟鸟氨酸和药物有效量的舒林酸。在其他方面,本发明包括施用单独组合物,其包含固定剂量的药物有效量的依氟鸟氨酸和固定剂量的药物有效量的非类固醇抗炎药物(NSAID)或其代谢物。
在一些实施方案中,依氟鸟氨酸是依氟鸟氨酸盐酸盐一水合物。在一些实施方案中,依氟鸟氨酸是依氟鸟氨酸盐酸盐一水合物外消旋体。在一些实施方案中,依氟鸟氨酸盐酸盐一水合物是其两种对映异构体的外消旋混合物。
在一些实施方案中,依氟鸟氨酸以约10至约1000mg的量存在。在一些实施方案中,依氟鸟氨酸以约250至约500mg的量存在。在一些实施方案中,依氟鸟氨酸以约300至约450mg的量存在。在一些实施方案中,依氟鸟氨酸以约350至约400mg的量存在。在一些实施方案中,依氟鸟氨酸以约35至约60重量%的量存在。在一些实施方案中,依氟鸟氨酸以约40至约55重量%的量存在。在一些实施方案中,依氟鸟氨酸以约50至约55重量%的量存在。在一些实施方案中,依氟鸟氨酸以约52至约54重量%的量存在。在一些实施方案中,依氟鸟氨酸盐酸盐一水合物外消旋体的量是52至54重量%。在一些实施方案中,依氟鸟氨酸以约375mg的量存在。在一些实施方案中,依氟鸟氨酸盐酸盐一水合物外消旋体的量是375mg。
在一些实施方案中,舒林酸以约10至约1500mg的量存在。在一些实施方案中,舒林酸以约50至约100mg的量存在。在一些实施方案中,舒林酸以约70至约80mg的量存在。在一些实施方案中,舒林酸以约75mg的量存在。在一些实施方案中,舒林酸的量是75mg。在一些实施方案中,舒林酸以约5至约20重量%的量存在。在一些实施方案中,舒林酸以约8至约15重量%的量存在。在一些实施方案中,舒林酸以约10至约12重量%的量存在。在一些实施方案中,舒林酸的量是10至11重量%。
在一些实施方案中,依氟鸟氨酸以约375mg的量存在且舒林酸以约75mg的量存在。
在一些实施方案中,配制剂进一步包含赋形剂。在一些实施方案中,赋形剂是淀粉、胶体二氧化硅或硅化微晶纤维素。在一些实施方案中,赋形剂是胶体二氧化硅。在一些实施方案中,配制剂进一步包含第二赋形剂。在一些实施方案中,第二赋形剂是硅化微晶纤维素。
在一些实施方案中,配制剂进一步包含润滑剂。在一些实施方案中,润滑剂是硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸铝、聚乙二醇、硼酸或苯甲酸钠。在一些实施方案中,润滑剂是硬脂酸镁。在一些实施方案中,硬脂酸镁以约0.25至约2重量%的量存在。在一些实施方案中,硬脂酸镁的量是约0.75至约2重量%。在一些实施方案中,硬脂酸镁的量是约1至约1.5重量%。在一些实施方案中,硬脂酸镁的量是约1.1重量%。在一些实施方案中,硬脂酸镁以约1.5重量%的量存在。
在一些实施方案中,组合物呈胶囊、片剂、迷你片剂、颗粒、小丸、溶液、凝胶、乳膏、泡沫或贴片的形式。在一些实施方案中,组合物呈片剂(例如单层片剂)的形式。
在一些实施方案中,片剂的重量是约650mg至约1,000mg。在一些实施方案中,片剂的重量是约675mg至约725mg。在一些实施方案中,片剂的重量是约700mg。
在一些实施方案中,片剂进一步包含包衣。在一些实施方案中,包衣是改性释放包衣或肠溶包衣。在一些实施方案中,包衣是pH反应性包衣。在一些实施方案中,包衣包含邻苯二甲酸乙酸纤维素(CAP)、偏苯三酸乙酸纤维素(CAT)、聚(乙酸乙烯酯)邻苯二甲酸酯(PVAP)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HP)、聚(甲基丙烯酸酯丙烯酸乙酯)(1:1)共聚物(MA-EA)、聚(甲基丙烯酸酯甲基丙烯酸甲酯)(1:1)共聚物(MA MMA)、聚(甲基丙烯酸酯甲基丙烯酸甲酯)(1:2)共聚物或羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯(HPMCAS)。在一些实施方案中,包衣掩盖依氟鸟氨酸的味道。在一些实施方案中,包衣包含羟丙基甲基纤维素、二氧化钛、聚乙二醇和氧化铁黄。
在一些实施方案中,包衣的量是约1至约5重量%。在一些实施方案中,包衣的量是约2至约4重量%。在一些实施方案中,包衣的量是约3重量%。在一些实施方案中,包衣的量是约5mg至约30mg。在一些实施方案中,包衣的量是约15mg至约25mg。在一些实施方案中,包衣的量是约21mg。
在一些实施方案中,包含包衣的片剂的重量是约675mg至约750mg。在一些实施方案中,包含包衣的片剂的重量是约700mg至约725mg。在一些实施方案中,包含包衣的片剂的重量是约721mg。
在一个方面,本发明提供组合物,其包含药物有效量的依氟鸟氨酸和药物有效量的舒林酸的固定剂量组合。在一些实施方案中,组合物呈胶囊、片剂、迷你片剂、颗粒、小丸、溶液、凝胶、乳膏、泡沫或贴片的形式。在一些实施方案中,组合物是固体且呈片剂(例如单层片剂)的形式。在一些实施方案中,片剂是膜包衣的。
在一些实施方案中,本发明的药物组合物和配制剂用于肠内,诸如口服,以及直肠或胃肠外,组合物包含单独的或与药物辅助物质(赋形剂)一起的药理学活性化合物。用于肠内或胃肠外施用的药物制剂呈例如单位剂型,诸如包衣片剂、片剂、胶囊或栓剂以及安瓿。这些制剂以本身已知的方式制备,例如使用常规的混合、造粒、包衣、增溶或冻干工艺。因此,用于口服使用的药物制剂可通过组合活性化合物与固体赋形剂来获得,如果需要的话,将已获得的混合物造粒,并且如果需要或必要的话,在添加合适的辅助物质后将混合物或颗粒加工成片剂或包衣片芯。在优选的实施方案中,将活性成分和赋形剂的混合物配制成片剂形式。可施加适当的包衣以增加可口性或延迟吸收。例如,可将包衣施加至片剂,以掩盖活性化合物(诸如依氟鸟氨酸)的令人不快的味道,或持续和/或延迟活性分子释放至胃肠道中的某一区域。
治疗性化合物可例如与惰性稀释剂或可同化的可食用载体一起经口施用。治疗性化合物和其他成分也可包封于硬壳或软壳明胶胶囊中,压缩成片剂,或直接掺入受试者的饮食中。对于口服治疗性施用,治疗性化合物可掺入赋形剂并以可摄取片剂、含服片剂、口含片、胶囊、酏剂、悬浮液、糖浆或薄饼的形式使用。
在某些实施方案中,本文提供的片剂和/或胶囊包含活性成分和粉末状载体,诸如乳糖、淀粉、纤维素衍生物、硬脂酸镁和硬脂酸。可使用类似稀释剂来制备压缩片剂。在其他实施方案中,片剂和胶囊可被制造用于立即释放或改性释放。在一些实施方案中,片剂和/或胶囊被制造成持续释放产品,以在数小时内提供药物的连续释放。在一些实施方案中,压缩片剂是糖包衣和/或膜包衣的,以掩盖使人不快的味道和/或保护片剂免受大气影响。在一些实施方案中,片剂是肠溶包衣的,用于在胃肠道中选择性崩解。
在一些实施方案中,片剂或胶囊能够崩解或溶解以释放包含第一组分和第二组分的不同群体的粒子的多颗粒,例如改性释放包衣的多颗粒。在这些实施方案中的一些中,片剂或胶囊可在口、胃、小肠、回肠末端或结肠中崩解或溶解。在这些实施方案中的一些中,片剂或胶囊可释放具有改性释放性质的多颗粒。
在一些实施方案中,本发明涵盖施用呈多层片剂形式的药物口服固定剂量组合的方法。多层片剂具有至少两层(双层片剂)或可具有三层、四层、五层或多层。在一些实施方案中,每层含有不超过一种活性药物成分(API)。例如,在一些实施方案中,片剂具有两层,两层中的每一层具有一种API。在一些实施方案中,除这两层外,片剂还含有仅含载体的层,其可起例如分离层或外包衣层的作用。在一些实施方案中,如果存在多于两层,则组分可存在于多于一层中,只要它们不一起存在于同一层中即可。在某些实施方案中,单层片剂是优选的,但下文详述的所有信息同样适用于多层片剂。
在一些实施方案中,可配制固定剂量组合以提供在约0.1μM至约1000μM范围内、且优选地在约1μM至100μM范围内、且更优选地在约1μM至约50μM范围内的总依氟鸟氨酸和/或舒林酸的平均稳态血浆浓度水平。
在一些实施方案中,组合物还包含药学上可接受的赋形剂。在这些实施方案中的一些中,药学上可接受的赋形剂可包括药学上可接受的稀释剂、药学上可接受的崩解剂、药学上可接受的粘结剂、药学上可接受的稳定剂、药学上可接受的润滑剂、药学上可接受的颜料或药学上可接受的助流剂。在本发明的固定剂量组合配制剂中,活性成分可与药学上可接受的赋形剂以1:0.25至1:20的重量比混合。
可用于本发明药物配制剂中的稀释剂包括(但不限于)微晶纤维素(“MCC”)、硅化MCC(例如PROSOLVTMHD 90)、微细纤维素、乳糖、淀粉、预胶凝淀粉、糖、甘露醇、山梨糖醇、葡聚糖结合剂(dextrate)、糊精、麦芽糖糊精、右旋糖、碳酸钙、硫酸钙、磷酸氢钙二水合物、磷酸三钙、碳酸镁、氧化镁和其任何混合物。优选地,稀释剂是硅化MCC。稀释剂可以基于配制剂的总重量约5至约95重量%的量、且优选地以约25至约40重量%的量、诸如以约30至约35重量%的量使用。在某些方面,稀释剂可为可溶性稀释剂。当使用稀释剂时,其与各离散层中活性成分的比率非常重要。术语“可溶性稀释剂”是指溶解于水中的稀释剂,如乳糖、Ludipress(BASF,乳糖、交聚维酮和聚维酮的混合物(93:3.5:3.5,w/w(%)))、甘露醇和山梨糖醇。
崩解剂用于促进片剂在暴露于口腔和/或胃肠道流体后的溶胀和崩解。可用于本发明固定剂量组合配制剂中的崩解剂的示例包括交聚维酮、羟乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代的羟丙基纤维素、淀粉、海藻酸或其钠盐和其混合物。可用于本发明药物配制剂中的其他崩解剂包括(但不限于)甲基纤维素、微晶纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠(例如AC-DI-SOLTM、PRIMELLOSETM)、聚维酮、瓜尔胶、硅酸镁铝、胶体二氧化硅(例如AEROSILTM、CARBOSILTM)、波拉克林钾(polacrilin potassium)、淀粉、预胶凝淀粉、羟乙酸淀粉钠(例如EXPLOTABTM)、海藻酸钠和其任何混合物。优选地,崩解剂是胶体二氧化硅。崩解剂可以基于配制剂的总重量约0.1至约30重量%的量、且优选地以约0.2至约5重量%的量使用。
本发明的组合物可包含润滑剂。当颗粒自身附着至压片机冲头表面时,可能会发生粘附。润滑剂用于提高粉末的流动性,减少片剂冲头面和片剂冲头之间以及片剂表面和模具壁之间的摩擦。例如,润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸、硬脂基富马酸钠、聚乙二醇、月桂基硫酸钠、月桂基硫酸镁和苯甲酸钠。优选地,润滑剂是硬脂酸镁。在本发明中,润滑剂优选地占固体剂型的0.25重量%至2重量%,且优选地量为约1.5重量%。在示例性配制剂中,润滑剂是以约1.5重量%的量存在的硬脂酸镁以防止粘附。
粘结剂可用于本发明的药物组合物中,以帮助在压缩后将片剂保持在一起。可用于本发明的粘结剂的示例是阿拉伯胶、瓜尔胶、海藻酸、卡波姆(例如CarbopolTM产品)、糊精、麦芽糖糊精、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素(例如KLUCELTM)、羟丙基甲基纤维素(例如METHOCELTM)、羧甲基纤维素钠、液体葡萄糖、硅酸镁铝、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮(例如聚维酮K-90D、KOLLIDONTM)、共聚维酮(PLASDONETM)、明胶、淀粉和其任何混合物。优选地,粘结剂是淀粉。在本发明中,粘结剂优选地占固体剂型的约1至约15重量%。在其他实施方案中,固体剂型不包含粘结剂。
在某些实施方案中,可用于本发明的固定剂量组合配制剂中的稳定剂可为抗氧化剂。抗氧化剂的使用增强活性成分的稳定性,以抵抗与其他药学上可接受的添加剂的不期望反应和抵抗随时间的热或湿气的改性。例如,抗氧化剂是抗坏血酸和其酯、丁基化羟基甲苯(BHT)、丁基化羟基苯甲醚(BHA)、α-生育酚、半胱氨酸、柠檬酸、没食子酸丙酯、硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、乙二胺四乙酸(EDTA)和其任何混合物。
VII.治疗方法
使用两种配制剂可实现依氟鸟氨酸和舒林酸的有效组合疗法:一种配制剂以组合剂型提供依氟鸟氨酸和舒林酸,或一种配制剂以单独剂型提供依氟鸟氨酸和舒林酸。在涉及两种不同组合物或配制剂的方面,每种药剂可在另一药剂施用之前、同时或之后施用。在一些方面,人们将确保在每次递送的时间之间有相当长的一段时间没有到期,使得每种药剂仍将能够发挥有利的组合效应。在此类情况下,预期人们通常将在其他药剂的约12-24小时内、且更优选在彼此的约6-12小时内施用每种药剂。
在一些实施方案中,所述药剂可按照常规时间表施用。如本文所用,常规时间表是指预定的指定时间段。常规时间表可涵盖相同或长度不同的时间段,只要所述时间表是预定的即可。例如,常规时间表可涉及每天两次、每天一次、每两天一次、每三天一次、每四天一次、每五天一次、每六天一次、每周一次、每月一次或其间任何设定数目的天数或周施用。或者,预定的常规时间表可涉及第一周按每天两次施用,之后数月按每天一次施用等。在其他实施方案中,本发明规定,所述一种或多种药剂可经口服用并且其服用时间取决于或不取决于食物摄入。因此,例如,所述药剂可于每个早晨和/或每个夜晚服用,而不管此时受试者是已经进食还是将要进食。
在一些实施方案中,药剂可与至少第三药剂组合施用。至少第三疗法可在用依氟鸟氨酸和舒林酸治疗之前或之后进行,间隔时间在数分钟到数月范围内。在一些方面,人们将确保在每次递送的时间之间有相当长的一段时间没有到期,使得药剂的组合仍能够发挥有利的组合效应。在此类情况下,预期人们通常将在彼此的约12-24小时内、且更优选在彼此的约6-12小时内施用依氟鸟氨酸和舒林酸的组合以及至少第三治疗剂。在一些方面,可能需要显著延长治疗时间段,然而,其中在相应施用之间间隔几天(2天、3天、4天、5天、6天或7天)至几周(1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周或8周)。
可采用各种组合,诸如其中“A”代表依氟鸟氨酸和舒林酸的组合,且“B”代表至少第三药剂,其非限制性示例描述如下:
A/B/A B/A/B B/B/A A/A/B A/B/B B/A/A A/B/B/BB/A/B/B
B/B/B/A B/B/A/B A/A/B/B A/B/A/B A/B/B/A B/B/A/A
B/A/B/A B/A/A/B A/A/A/B B/A/A/A A/B/A/A A/A/B/A
预期调节聚胺途径的药剂可与本发明的治疗结合使用。例如,可使用其他非类固醇抗炎药物(NSAID)、聚胺转运体抑制剂、eIF-5A拮抗剂、化学治疗剂、放射疗法和免疫调节剂。
A.NSAID
NSAID是非类固醇抗炎剂。除了抗炎作用,它们具有镇痛、解热和血小板抑制作用。它们主要用于治疗慢性关节炎病况以及与疼痛和炎症相关的某些软组织病症。它们通过抑制环加氧酶阻断前列腺素的合成,所述环加氧酶将花生四烯酸转化为环内过氧化物,即前列腺素的前体。前列腺素合成的抑制解释了其镇痛、解热和血小板抑制作用;其他机制可能有助于它们的抗炎作用。某些NSAID还可抑制脂氧合酶或磷脂酶C或可调节T细胞功能。可用NSAID的示例包括(但不限于)阿司匹林、布洛芬、萘普生、非诺洛芬、酮洛芬、氟比洛芬、奥沙普秦、吲哚美辛、依托度酸、二氯酚酸、吡罗昔康、美罗昔康、替诺昔康、屈噁昔康、氯诺昔康、伊索昔康、甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、托芬那酸、塞来昔布、罗非昔布、伐地考昔、帕瑞考昔、芦米考昔和艾托考昔。
B.聚胺转运体抑制剂
聚胺转运的抑制剂包括(但不限于)4-双(3-氨基丙基)-哌嗪(BAP)和以下专利中所公开的化合物:美国专利公开号2011/0256161(例如AMXT1501);美国专利公开号2012/0172449;PCT公开号WO 1999/054283;美国专利号6,083,496;和美国专利号5,456,908。
C.eIF-5A拮抗剂
海普赖氨酸(hypusine)(NE-(4-氨基-2(R)-羟丁基)赖氨酸)是在合成蛋白质上通过翻译后修饰形成的独特氨基酸。已知海普赖氨酸仅存在于单一蛋白质、即真核翻译起始因子5A(eIF-5A)中。海普赖氨酸的形成通过涉及eIF-5A蛋白上单个赖氨酰氨基酸残基的修饰的两个不同步骤进行。该过程为生物活性eIF-5A的生物合成所必需。该过程的抑制剂包括(但不限于)N1-鸟苷基-1,7-二氨基庚烷(GC7)和蛋白酶体抑制剂(例如硼替佐米(bortezomib)、双硫仑(disulfiram)、表没食子儿茶素-3-没食子酸酯、盐孢菌酰胺(salinosporamide)、卡非佐米(carfilzomib)、ONX 0912、CEP-18770、MLN9708和艾泼米辛(epoxomicin))。
D.化学治疗剂
可根据本发明使用众多种化学治疗剂。术语“化学疗法”是指使用药物来治疗癌症。“化学治疗剂”用于表示在癌症治疗中施用的化合物或组合物。这些药剂或药物按其在细胞内的活性模式分类,例如,它们是否影响细胞周期以及在哪个阶段影响细胞周期。或者,可根据药剂直接交联DNA、嵌入DNA中或通过影响核酸合成诱导染色体和有丝分裂畸变的能力来表征药剂。
化学治疗剂的示例包括烷基化剂,诸如噻替派(thiotepa)和环磷酰胺;磺酸烷基酯,诸如白消安(busulfan)、英丙舒凡(improsulfan)和哌泊舒凡(piposulfan);氮丙啶,诸如苯佐替派(benzodopa)、卡波醌(carboquone)、美妥替派(meturedopa)和乌瑞替派(uredopa);乙烯亚胺和甲基蜜胺(methylamelamine),包括六甲蜜胺(altretamine)、三乙烯三聚氰胺、三乙烯磷酰胺、三乙烯硫代磷酰胺和三羟甲基三聚氰胺;聚乙酰精宁(acetogenins)(尤其是布拉它辛(bullatacin)和布拉他辛酮(bullatacinone));喜树碱(camptothecin,包括合成类似物托泊替康(topotecan));苔藓抑素(bryostatin);卡里他汀(callystatin);CC-1065(包括其阿多来新(adozelesin)、卡折来新(carzelesin)和比折来新(bizelesin)合成类似物);念珠藻素(cryptophycin,特别是念珠藻素1和念珠藻素8);多拉斯他汀(dolastatin);多卡米星(duocarmycin,包括合成类似物KW-2189和CB1-TM1);艾榴塞洛素(eleutherobin);水鬼蕉碱(pancratistatin);葡枝珊瑚醇(sarcodictyin);海绵抑素(spongistatin);氮芥,诸如苯丁酸氮芥(chlorambucil)、萘氮芥(chlornaphazine)、氯磷酰胺、雌莫司汀(estramustine)、异环磷酰胺(ifosfamide)、氮芥(mechlorethamine)、氮芥氧化物盐酸盐、美法仑(melphalan)、新氮芥(novembichin)、苯乙酸氮芥(phenesterine)、泼尼莫司汀(prednimustine)、曲磷胺(trofosfamide)和尿嘧啶氮芥;亚硝基脲,诸如卡莫司汀(carmustine)、氯脲菌素(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)和雷尼莫司汀(ranimnustine);抗生素,诸如烯二炔抗生素(例如卡奇霉素(calicheamicin),尤其是卡奇霉素γlI和卡奇霉素ωI1);达内霉素(dynemicin),包括达内霉素A;双膦酸盐,诸如氯膦酸盐(clodronate);埃斯培拉霉素(esperamicin);以及新制癌菌素(neocarzinostatin)发色团和相关色蛋白烯二炔抗生素发色团、阿克拉霉素(aclacinomysin)、放线菌素(actinomycin)、安曲霉素(authramycin)、偶氮丝氨酸、博来霉素(bleomycin)、放线菌素c(cactinomycin)、卡拉比星(carabicin)、洋红霉素(carminomycin)、嗜癌霉素(carzinophilin)、色霉素(chromomycinis)、更生霉素(dactinomycin)、柔红霉素(daunorubicin)、地托比星(detorubicin)、6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸、多柔比星(doxorubicin,包括吗啉代-多柔比星、氰基吗啉代-多柔比星、2-吡咯啉代-多柔比星和去氧多柔比星)、表柔比星(epirubicin)、依索比星(esorubicin)、伊达比星(idarubicin)、麻西罗霉素(marcellomycin)、丝裂霉素(mitomycin)(诸如丝裂霉素C)、麦考酚酸(mycophenolic acid)、诺格霉素(nogalarnycin)、橄榄霉素(olivomycin)、培洛霉素(peplomycin)、甲基丝裂霉素(potfiromycin)、嘌呤霉素(puromycin)、三铁阿霉素(quelamycin)、罗多比星(rodorubicin)、链黑菌素(streptonigrin)、链佐星(streptozocin)、杀结核菌素(tubercidin)、乌苯美司(ubenimex)、净司他丁(zinostatin)和佐柔比星(zorubicin);抗代谢物,诸如甲氨蝶呤(methotrexate)和5-氟尿嘧啶(5-FU);叶酸类似物,诸如二甲叶酸(denopterin)、蝶罗呤(pteropterin)和三甲曲沙(trimetrexate);嘌呤类似物,诸如氟达拉滨(fludarabine)、6-巯基嘌呤、硫咪嘌呤和硫鸟嘌呤;嘧啶类似物,诸如安西他滨(ancitabine)、阿扎胞苷(azacitidine)、6-氮杂尿苷、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、二去氧尿苷、脱氧氟尿苷、依诺他滨(enocitabine)和氟尿苷;雄激素,诸如卡普睾酮(calusterone)、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、环硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)和睾内酯(testolactone);抗肾上腺素药,诸如米托坦(mitotane)和曲洛司坦(trilostane);叶酸补充剂,诸如亚叶酸(frolinic acid);醋葡醛内酯(aceglatone);醛磷酰胺糖苷;氨基酮戊酸;恩尿嘧啶(eniluracil);安吖啶(amsacrine);贝塔布辛(bestrabucil);比生群(bestrabucil);依达曲沙(edatraxate);地磷酰胺(defofamine);秋水仙胺(demecolcine);地吖醌(diaziquone);依氟鸟氨酸;依利醋铵(elliptinium acetate);埃博霉素(epothilone);依托格鲁(etoglucid);硝酸镓;羟基脲;香菇多糖(lentinan);氯尼达明(lonidainine);美登木素(maytansinoid),诸如美坦辛(maytansine)和安丝菌素(ansamitocin);米托胍腙(mitoguazone);米托蒽醌(mitoxantrone);莫哌达醇(mopidanmol);根瘤菌剂(nitraerine);喷司他丁(pentostatin);蛋氨氮芥(phenamet);吡柔比星(pirarubicin);洛索蒽醌(losoxantrone);鬼臼酸(podophyllinic acid);2-乙基酰肼;丙卡巴肼(procarbazine);PSK多糖络合物;雷佐生(razoxane);根霉素(rhizoxin);西佐喃(sizofiran);锗螺胺(spirogermanium);替奴佐酸(tenuazonic acid);三亚胺醌(triaziquone);2,2',2"-三氯三乙胺;单端孢霉烯(trichothecene,尤其是T-2毒素、疣孢菌素A(verracurin A)、杆孢菌素A(roridin A)和蛇形菌素(anguidine));乌拉坦(urethan);长春地辛(vindesine);达卡巴嗪(dacarbazine);甘露莫司汀(mannomustine);二溴甘露醇(mitobronitol);二溴卫矛醇(mitolactol);哌泊溴烷(pipobroman);加西托星(gacytosine);阿拉伯糖苷(arabinoside,"Ara-C");环磷酰胺;紫杉烷(taxoid),例如紫杉醇(paclitaxel)和多西他赛吉西他滨(docetaxel gemcitabine);6-硫鸟嘌呤;巯基嘌呤;铂配位络合物,诸如顺铂、奥沙利铂(oxaliplatin)和卡铂(carboplatin);长春碱(vinblastine);铂;依托泊苷(etoposide,VP-16)();异环磷酰胺;米托蒽醌;长春新碱(vincristine);长春瑞滨(vinorelbine);能灭瘤(novantrone);替尼泊苷(teniposide);依达曲沙(edatrexate);道诺霉素(daunomycin);氨基蝶呤;希罗达(xeloda);伊班膦酸盐(ibandronate);伊立替康(irinotecan,例如CPT-11);拓扑异构酶抑制剂RFS 2000;类视黄醇,诸如视黄酸;卡铂、丙卡巴肼、普卡霉素(plicomycin)、吉西他滨(gemcitabien)、诺维本(navelbine)、法呢基-蛋白质转移酶抑制剂、PI3K抑制剂(例如哌立福新(perifosine)、艾代拉里斯(idelalisib)、PX-866、IPI-145、BAY 80-6946、BEZ235、RP6530、TGR 1202、SF1126、INK1117、GDC-0941BKM120、XL147(也被称为SAR245408)、XL765(也被称为SAR245409)、帕利莫(palomid)529、GSK1059615、ZSTK474、PWT33597、IC87114、TG100-115、CAL263、RP6503、PI-103、GNE-477、CUDC-907、AEZS-136)、极光激酶抑制剂(例如ZM447439、橙皮苷(hesperadin)、VX-680以及美国专利号8815872和WO 2012/135641中所公开的那些抑制剂)、反铂和上述任何一种的药学上可接受的盐、酸或衍生物。
E.免疫调节剂
本领域技术人员应理解,其他免疫疗法可与本发明方法组合或结合使用。在癌症治疗的背景下,免疫治疗剂通常依赖于使用免疫效应细胞和分子来靶向和破坏癌细胞。利妥昔单抗(Rituximab,)是此类示例。免疫效应物可为例如特异性针对肿瘤细胞表面上的一些标记物的抗体。抗体单独可充当疗法的效应物或其可募集其他细胞来实际影响细胞杀伤。抗体还可缀合至药物或毒素(化学治疗剂、放射性核素、蓖麻毒蛋白(ricin)A链、霍乱毒素、百日咳毒素等)且仅用作靶向剂。或者,效应物可为携带与肿瘤细胞靶直接或间接相互作用的表面分子(例如抗GD2嵌合抗原受体)的淋巴细胞。参见例如美国专利公开号2014/0004132。各种效应细胞包括细胞毒性T细胞和NK细胞。
在免疫疗法的一个方面,肿瘤细胞必须带有一些易于靶向的标记,即不存在于大多数其他细胞上。存在许多肿瘤标志物,并且在本发明的上下文中,这些标志物中的任何一种都可能适合于靶向。常见肿瘤标志物包括GD2、CD20、癌胚抗原、酪氨酸酶(p97)、gp68、TAG-72、HMFG、唾液酰路易斯抗原(Sialyl Lewis Antigen)、MucA、MucB、PLAP、层粘连蛋白受体、erb B和p155。免疫疗法的另一个方面是组合抗癌作用与免疫刺激作用。也存在免疫刺激分子,包括:细胞因子,诸如IL-2、IL-4、IL-12、GM-CSF、γ-IFN;趋化因子,诸如MIP-1、MCP-1、IL-8;和生长因子,诸如FLT3配体。
当前正在研究或使用的免疫疗法的示例是免疫佐剂,例如,牛分枝杆菌(Mycobacterium bovis)、恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)、二硝基氯苯和芳族化合物(美国专利5,801,005和5,739,169;Hui和Hashimoto,1998;Christodoulides等,1998);细胞因子疗法,例如干扰素α、β和γ、IL-1、GM-CSF和TNF(Bukowski等,1998;Davidson等,1998;Hellstrand等,1998);基因疗法,例如TNF、IL-1、IL-2和p53(Qin等,1998;美国专利5,830,880和5,846,945);和单克隆抗体,例如抗-CD20、抗神经节苷脂GM2、抗-GD2[例如Ch14.18](Yu等,2010;美国专利申请公开号20130216528和20140170155;PCT申请公开WO2014144763;美国专利号6,451,995、8,507,657和8,278,065)和抗-p185(Hollander,2012;Hanibuchi等,1998;美国专利5,824,311)。预期一种或多种抗癌疗法可与本文所述的抗体疗法一起使用。
在一些实施方案中,免疫疗法可为免疫检查点抑制剂。免疫检查点调高信号(例如共刺激分子)或调低信号。可由免疫检查点阻断靶向的抑制免疫检查点包括腺苷A2A受体(A2AR)、B7-H3(也被称为CD276)、B和T淋巴细胞衰减器(BTLA)、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白质4(CTLA-4,也被称为CD152)、吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)、杀伤细胞免疫球蛋白(KIR)、淋巴细胞活化基因-3(LAG3)、程序性死亡1(PD-1)、T细胞免疫球蛋白结构域和粘蛋白结构域3(TIM-3)和T细胞活化的V结构域Ig阻抑剂(VISTA)。特别是,免疫检查点抑制剂靶向PD-1轴线和/或CTLA-4。
免疫检查点抑制剂可为药物,诸如小分子、配体或受体的重组形式,或特别是抗体,诸如人抗体(例如国际专利公开WO2015016718;Pardoll,Nat Rev Cancer,12(4):252-64,2012;二者均以引用方式并入本文)。可使用免疫检查点蛋白的已知抑制剂或其类似物,特别是可使用嵌合的、人源化的或人形式的抗体。如本领域技术人员所知,替代和/或等效名称可用于本公开中提到的某些抗体。在本公开的上下文中,此类替代和/或等效名称是可互换的。例如,已知兰博利单抗(lambrolizumab)也以替代和等效名称MK-3475和派姆单抗(pembrolizumab)命名。
在一些实施方案中,PD-1结合拮抗剂是抑制PD-1与其配体结合配偶体结合的分子。在特定方面,PD-1配体结合配偶体是PDL1和/或PDL2。在另一实施方案中,PDL1结合拮抗剂是抑制PDL1与其结合配偶体结合的分子。在特定方面,PDL1结合配偶体是PD-1和/或B7-1。在另一实施方案中,PDL2结合拮抗剂是抑制PDL2与其结合配偶体结合的分子。在特定方面,PDL2结合配偶体是PD-1。拮抗剂可为抗体、其抗原结合片段、免疫粘附素、融合蛋白或寡肽。示例性抗体描述于美国专利号8,735,553、8,354,509和8,008,449中,所述美国专利号均以引用方式并入本文。用于本文提供的方法中的其他PD-1轴线拮抗剂是本领域已知的,诸如描述于美国专利公开号20140294898、2014022021和20110008369中,所述美国专利公开号均以引用方式并入本文。
在一些实施方案中,PD-1结合拮抗剂是抗-PD-1抗体(例如人抗体、人源化抗体或嵌合抗体)。在一些实施方案中,抗-PD-1抗体选自由以下组成的组:纳武单抗(nivolumab)、派姆单抗和CT-011。在一些实施方案中,PD-1结合拮抗剂是免疫粘附素(例如包含融合至恒定区(例如免疫球蛋白序列的Fc区)的PDL1或PDL2的细胞外或PD-1结合部分的免疫粘附素)。在一些实施方案中,PD-1结合拮抗剂是AMP-224。纳武单抗,也被称为MDX-1106-04、MDX-1106、ONO-4538、BMS-936558和其是WO2006/121168中所述的抗-PD-1抗体。派姆单抗,也被称为MK-3475、Merck 3475、兰博利单抗、和SCH-900475,其是WO2009/114335中所述的抗-PD-1抗体。CT-011,也被称为hBAT或hBAT-1,其是WO2009/101611中所述的抗-PD-1抗体。AMP-224,也被称为B7-DCIg,其是WO2010/027827和WO2011/066342中所述的PDL2-Fc融合可溶性受体。
在本文所提供方法中可靶向的另一免疫检查点是细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白质4(CTLA-4),也被称为CD152。人CTLA-4的完整cDNA序列具有Genbank保藏号L15006。CTLA-4存在于T细胞表面,当与抗原呈递细胞表面的CD80或CD86结合时,可充当“关闭”开关。CTLA4是免疫球蛋白超家族的成员,在辅助T细胞表面表达,并向T细胞传递抑制信号。CTLA4与T细胞共刺激蛋白CD28相似,两种分子均与抗原呈递细胞上的CD80和CD86(也分别称为B7-1和B7-2)结合。CTLA4向T细胞传递抑制信号,而CD28传递刺激信号。在调控T细胞中也发现了细胞内CTLA4,可能对其功能很重要。通过T细胞受体和CD28活化T细胞导致CTLA-4(B7分子的抑制性受体)表达增加。
在一些实施方案中,免疫检查点抑制剂是抗-CTLA-4抗体(例如人抗体、人源化抗体或嵌合抗体)、其抗原结合片段、免疫粘附素、融合蛋白或寡肽。
适用于本方法的抗人CTLA-4抗体(或由其衍生的VH和/或VL结构域)可使用本领域熟知的方法产生。或者,可使用公认的抗CTLA-4抗体。例如,公开于以下文献中的抗CTLA-4抗体:美国专利号8,119,129、WO01/14424、WO 98/42752;WO 00/37504(CP675,206,也被称为曲美木单抗(tremelimumab);之前称为替西木单抗(ticilimumab))、美国专利号6,207,156;Hurwitz等(1998)Proc Natl Acad Sci USA 95(17):10067-10071;Camacho等(2004)JClin Oncology 22(145):摘要号2505(抗体CP-675206);和Mokyr等(1998)Cancer Res 58:5301-5304可用于本文公开的方法中。上述出版物中每一个的教导均以引用方式并入本文。也可使用与这些本领域公认的抗体中的任何一种竞争结合CTLA-4的抗体。例如,人源化CTLA-4抗体描述于国际专利申请号WO2001014424、WO2000037504和美国专利号8,017,114中;所述专利均以引用方式并入本文。
示例性抗-CTLA-4抗体是伊匹单抗(也被称为10D1、MDX-010、MDX-101和)或其抗原结合片段和变体(参见例如WO 01/14424)。在其他实施方案中,抗体包括伊匹单抗的重链和轻链CDR或VR。因此,在一个实施方案中,抗体包括伊匹单抗的VH区的CDR1、CDR2和CDR3结构域,以及伊匹单抗的VL区的CDR1、CDR2和CDR3结构域。在另一实施方案中,抗体与上述抗体竞争结合和/或结合到与上述抗体相同的CTLA-4表位。在另一实施方案中,抗体与上述抗体具有至少约90%的可变区氨基酸序列同一性(例如,与伊匹单抗具有至少约90%、95%或99%的可变区同一性)。
用于调节CTLA-4的其他分子包括诸如美国专利号5844905、5885796以及国际专利申请号WO1995001994和WO1998042752中所述的CTLA-4配体和受体;所述专利均以引用方式并入本文,以及诸如美国专利号8329867中所述的免疫粘附素,所述专利以引用方式并入本文。
在一些实施方案中,免疫疗法可为过继性免疫疗法,其涉及转移离体产生的自体抗原特异性T细胞。用于过继免疫疗法的T细胞可通过抗原特异性T细胞的扩增或通过遗传工程对T细胞进行重定向来产生(Park,Rosenberg等,2011)。已显示分离和转移肿瘤特异性T细胞可成功治疗黑色素瘤。通过转基因T细胞受体或嵌合抗原受体(CAR)的遗传转移,已成功地在T细胞中产生了新型特异性(Jena,Dotti等,2010)。CAR是合成受体,由与单个融合分子中的一个或多个信号传导结构域相关的靶向部分组成。通常,CAR的结合部分由单链抗体(scFv)的抗原结合结构域组成,包括通过柔性接头连接的单克隆抗体的轻片段和可变片段。也已成功地使用基于受体或配体结构域的结合部分。第一代CAR的信号传导结构域来源于CD3ζ或Fc受体γ链的胞质区。CAR已成功地允许T细胞针对各种恶性肿瘤(包括淋巴瘤和实体瘤)的肿瘤细胞表面表达的抗原进行重定向(Jena,Dotti等,2010)。
在一个实施方案中,本申请提供用于治疗癌症的组合疗法,其中所述组合疗法包括过继性T细胞疗法和检查点抑制剂。在一个方面,过继性T细胞疗法包括自体和/或同种异体T细胞。在另一方面,自体和/或同种异体T细胞靶向肿瘤抗原。
F.放射疗法
导致DNA损伤并已被广泛使用的其他因素包括通常所说的γ射线、X射线和/或向肿瘤细胞定向递送放射性同位素。还考虑了其他形式的DNA损伤因素,诸如微波、质子束辐照(美国专利5,760,395和4,870,287)和UV辐照。最有可能的是,所有这些因素都会影响DNA、DNA前体、DNA复制和修复以及染色体组装和维持的广泛损伤。X射线的剂量范围在延长时间段(3至4周)的50至200伦琴的日剂量到2000至6000伦琴的单次剂量的范围内。放射性同位素的剂量范围变化很大,取决于同位素的半衰期、发射的辐射的强度和类型以及肿瘤细胞的摄取。
G.手术
大约60%的癌症患者将经历某种类型的手术,包括预防性、诊断性或分期性、治愈性和姑息性手术。治愈性手术包括割除,其中所有或部分癌性组织被物理地去除、切除和/或破坏,且可与其他疗法结合使用,所述其他疗法是诸如本发明的治疗、化学疗法、放射疗法、激素疗法、基因疗法、免疫疗法和/或替代疗法。肿瘤割除是指物理去除至少部分肿瘤。除肿瘤割除外,手术治疗包括激光手术、冷冻手术、电手术和显微镜下控制手术(莫氏手术(Mohs’surgery))。
切除部分或全部癌性细胞、组织或肿瘤后,体内可能会形成空腔。治疗可通过灌注、直接注射另一抗癌疗法或将另一抗癌疗法局部施用于该区域来实现。这种治疗可重复进行,例如每1天、每2天、每3天、每4天、每5天、每6天或每7天,或每1周、每2周、每3周、每4周和每5周,或每1个月、每2个月、每3个月、每4个月、每5个月、每6个月、每7个月个月、每8个月、每9个月、每10个月、每11个月或每12个月。这些治疗的剂量也可能不同。
H.其他药剂
预期其他药剂可与本发明的某些方面组合使用以改善治疗的治疗功效。这些其他药剂包括影响细胞表面受体和GAP接合处上调的药剂、细胞抑制剂和分化剂、细胞粘附抑制剂、增加过度增殖细胞对细胞凋亡诱导剂的敏感性的药剂或其他生物剂。通过增加GAP接合处数量增加细胞间信号传导,将增加对邻近过度增殖细胞群的抗过度增殖效应。在其他实施方案中,细胞抑制剂或分化剂可与本发明的某些方面组合使用以改善治疗的抗过度增殖功效。细胞粘附抑制剂被考虑用于改善本发明的功效。细胞粘附抑制剂的示例是粘着斑激酶(FAK)抑制剂和洛伐他汀(Lovastatin)。还预期增加过度增殖细胞对细胞凋亡的敏感性的其他药剂(诸如抗体c225)可与本发明的某些方面组合使用以改善治疗效果。
II.定义
如本文说明书中所用,“一(a或an)”可意指一或多。如本文权利要求书中所用,当结合词语“包含”使用时,词语“一(a或an)”可意指一或多于一。
在本申请通篇内,术语“约”用于指示值包括用于测定所述值的装置、方法的固有误差变化、或研究受试者之间存在的变化。
如本文所用的术语“生物利用度”表示施用后药物或其他物质可用于靶组织的程度。在本上下文中,术语“合适的生物利用度”意在意指施用本发明的组合物将导致与施用普通片剂形式的活性物质后获得的生物利用度相比得到改善的生物利用度;或与以相同量施用含有相同活性物质的市售产品后获得的生物利用度相比,生物利用度至少相同或改善。特别地,期望获得活性化合物的更快和更大和/或更完全的吸收,从而提供施用剂量的减少或每日施用次数的减少。
术语“组合物”、“药物组合物”、“配制剂”和“制剂”在本文中同义且可互换使用。
术语“包含(comprise)”、“具有/含有(have)”和“包括(include)”是开放式连系动词。这些动词中的一个或多个的任何形式或时态(诸如“包含(comprises)”、“包含(comprising)”、“具有(has)”、“具有(having)”、“包括(includes)”和“包括(including)”)也是开放式的。例如,“包含”、“具有/含有”或“包括”一个或多个步骤的任何方法并不限于仅具有那一个或多个步骤并且还涵盖其他未列出的步骤。
术语“其衍生物”是指任何化学改性的多糖,其中至少一个单体糖单元通过原子或分子基团或键的取代而被改性。在一个实施方案中,其衍生物是其盐。盐是例如与合适的矿物酸(诸如氢卤酸、硫酸或磷酸)形成的盐,例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐或磷酸盐,与合适的羧酸(诸如任选羟基化的低级烷酸,例如乙酸、乙醇酸、丙酸、乳酸或新戊酸,任选羟基化的和/或氧代取代的低级烷烃二羧酸,例如草酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、丙酮酸、苹果酸、抗坏血酸)以及与芳族、杂芳族或芳脂族羧酸(诸如苯甲酸、烟酸或扁桃酸)形成的盐,以及与合适的脂族或芳族磺酸或N-取代氨基磺酸形成的盐,例如甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐或N-环己基氨基磺酸盐(环氨酸盐)。
“活性成分”(AI)(也被称为活性化合物、活性物质、活性剂、药物制剂、药剂、生物活性分子或治疗化合物)是药物或杀虫剂中具有生物活性的成分。类似的术语活性药物成分(API)和散装活性物质也用于医学,术语活性物质可用于杀虫剂配制剂。
“药物(pharmaceutical drug)”(也被称为药物(pharmaceutical)、药物制剂、药物组合物、药物配制剂、药物产品、医药产品、医药品、药物(medication)、药剂或简单地称为药物(drug))是用于诊断、治愈、治疗或预防疾病的药物。活性成分(AI)(定义于上文)是药物或杀虫剂中具有生物活性的成分。类似的术语活性药物成分(API)和散装活性物质也用于医学,术语活性物质可用于杀虫剂配制剂。一些药物和杀虫剂产品可含有一种以上的活性成分。与活性成分相反,非活性成分在制药背景下通常被称为赋形剂。
如本文所用,就指定组分来说,“基本上不含”在本文中用于指没有指定组分被有目的地配制成组合物和/或仅以污染物或痕量存在。因此,由组合物的任何非预期污染产生的指定组分的总量远低于0.05%,优选低于0.01%。最优选的是使用标准分析方法无法检测出指定组分的量的组合物。
当术语“有效的”在本说明书和/或权利要求书中使用时,所述术语意指足以实现期望的、预期的或想要的结果。当在用化合物治疗患者或受试者的背景下使用时,“有效量”、“治疗有效量”或“药物有效量”意指当向受试者或患者施用以治疗或预防疾病时足以实现所述疾病的所述治疗或预防的所述化合物的量。如本文所用的术语“IC50”是指为所获得最大响应的50%的抑制剂量。
如本文所用的术语“患者”或“受试者”是指活的哺乳动物生物体,诸如人类、猴、牛、绵羊、山羊、狗、猫、小鼠、大鼠、豚鼠或其转基因物种。在某些实施方案中,患者或受试者是灵长类动物。人类受试者的非限制性示例是成人、青少年、婴儿和胎儿。
“药学上可接受的”意指可用于制备通常安全、无毒且既不是生物学上也不是其他方面不期望的药物组合物的,并且包括对于兽医用途以及人药物用途可接受的药物组合物。
“预防(Prevention或preventing)”包括:(1)抑制或延迟受试者或患者中疾病的发作或复发,所述受试者或患者可能具有患所述疾病的风险和/或易于患所述疾病,但尚未经历或展示所述疾病的任何或所有病理(pathology)或症状(symptomatology);和/或(2)减缓受试者或患者中疾病的病理或症状的发生,所述受试者或患者可能具有患所述疾病的风险和/或易于患所述疾病,但尚未经历或展示所述疾病的任何或所有病理或症状。
“治疗(Treatment或treating)”包括(1)抑制正经历或展示疾病的病理或症状的受试者或患者中的所述疾病(例如,阻止所述病理和/或症状的进一步发展),(2)改善正经历或展示疾病的病理或症状的受试者或患者中的所述疾病(例如,逆转所述病理和/或症状),和/或(3)实现正经历或展示疾病的病理或症状的受试者或患者中的所述疾病的任何可测量的减退。
“前药”意指可在体内以代谢方式转化成根据本发明的抑制剂的化合物。前药本身可能对给定的靶蛋白也具有活性,也可能不具有活性。例如,包含羟基的化合物可作为通过在体内水解转化成羟基化合物的酯施用。可在体内转化成羟基化合物的合适的酯包括乙酸酯、柠檬酸酯、乳酸酯、磷酸酯、酒石酸酯、丙二酸酯、草酸酯、水杨酸酯、丙酸酯、琥珀酸酯、富马酸酯、马来酸酯、亚甲基-双-β-羟基萘甲酸酯、龙胆酸酯、羟乙磺酸酯、二-对-甲苯酰基酒石酸酯、甲磺酸酯、乙磺酸酯、苯磺酸酯、对-甲苯磺酸酯、环己基氨基磺酸酯、奎尼酸酯(quinate)、氨基酸酯等。类似地,包含胺基的化合物可作为通过在体内水解转化成胺化合物的酰胺施用。
“赋形剂”是与药物(medication)、药物组合物、配制剂或药物(drug)递送系统的活性成分一起配制的药学上可接受的物质。赋形剂可用于例如稳定组合物、使组合物膨松(因此当用于此目的时通常称为“增量剂”、“填充剂”或“稀释剂”),或赋予最终剂型中的活性成分治疗性增强,诸如促进药物吸收、降低粘度或提高溶解度。赋形剂包括抗粘着剂、粘结剂、包衣、着色剂、崩解剂、调味剂、助流剂、润滑剂、防腐剂、吸附剂、甜味剂和运载体的药学上可接受的形式。充当输送活性成分的介质的主要赋形剂通常称为运载体。赋形剂还可用于制造过程中,例如,以帮助处置活性物质,诸如通过促进粉末流动性或非粘附性质,另外还有助于体外稳定性,诸如在预期的保存期内防止变性或聚集。赋形剂的适用性通常将取决于施用途径、剂型、活性成分以及其他因素。
当用作化合物的修饰语时,术语“水合物”意指所述化合物具有小于一个(例如,半水合物)、一个(例如,一水合物)或超过一个(例如,二水合物)与每个化合物分子缔合的水分子,诸如呈所述化合物的固体形式。
当单独使用时,术语“依氟鸟氨酸”是指其任一形式的2,5-二氨基-2-(二氟甲基)戊酸,包括非盐和盐形式(例如依氟鸟氨酸HCl)、非盐和盐形式的无水和水合物形式(例如依氟鸟氨酸盐酸盐一水合物)、非盐和盐形式的溶剂化物、其对映异构体(R和S形式,其也可鉴别为d和l形式)和这些对映异构体的混合物(例如外消旋混合物或一种对映异构体相对于另一对映异构体富集的混合物)。依氟鸟氨酸的具体形式包括依氟鸟氨酸盐酸盐一水合物(即CAS ID:96020-91-6;MW:236.65)、依氟鸟氨酸盐酸盐(即CAS ID:68278-23-9;MW:218.63)和游离依氟鸟氨酸(即CAS ID:70052-12-9;MW:182.17)。如有必要,还进一步规定了依氟鸟氨酸的形式。在一些实施方案中,本公开的依氟鸟氨酸是依氟鸟氨酸盐酸盐一水合物(即,CAS ID:96020-91-6)。术语“依氟鸟氨酸”和“DFMO”在本文中可互换使用。依氟鸟氨酸和DFMO的其他同义词包括:CPP-1X、α-二氟甲基鸟氨酸、2-(二氟甲基)-DL-鸟氨酸、2-(二氟甲基)鸟氨酸、DL-α-二氟甲基鸟氨酸、N-二氟甲基鸟氨酸、ornidyl、αδ-二氨基-α-(二氟甲基)戊酸和2,5-二氨基-2(二氟)戊酸。
术语“固定剂量组合”或“FDC”是指两种药物或活性成分的所定义剂量的组合,它们以单个剂量单位(例如片剂或胶囊)的形式存在并以原样施用;另外,如本文所用,“游离剂量组合”是指两种药物或活性成分同时施用但作为两个不同剂量单位的组合。
在权利要求书中,除非明确指示是指仅一种选择或两种选择相互排斥,否则术语“或”的使用用于意指“和/或”,但本公开支持指仅一种选择及“和/或”的定义。如本文所用的“另一”可意指至少第二或更多。
如本文所用的术语“患者”或“受试者”是指活的哺乳动物生物体,诸如人类、猴、牛、绵羊、山羊、狗、猫、小鼠、大鼠、豚鼠或其转基因物种。在某些实施方案中,患者或受试者是灵长类动物。人类患者的非限制性示例是成人、青少年、婴儿和胎儿。
如本文通常使用,“药学上可接受的”是指在合理的医学判断范围内,适于与人和动物的组织、器官和/或体液接触使用而没有过度毒性、刺激、过敏反应或与合理的益处/风险比相称的其他问题或并发症的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
“药学上可接受的载体”、“药物载体”或简单的“载体”是与活性成分药物一起配制的药学上可接受的物质,其参与携带、递送和/或转运化学剂。药物载体可用于改善药物的递送和有效性,包括例如调节药物生物利用度、降低药物代谢和/或降低药物毒性的控制释放技术。一些药物载体可提高药物递送到特定靶位点的有效性。载体的示例包括:脂质体、微球(例如由聚(乳酸-共-乙醇酸)制成)、白蛋白微球、合成聚合物、纳米纤维、纳米管、蛋白质-DNA复合物、蛋白质缀合物、红细胞、病毒体和树枝状大分子。
术语“片剂”是指任何形状的基本上为固体小丸形式的药理组合物。片剂形状可为圆柱形、球形、矩形、囊形或不规则的。术语“片剂组合物”是指包括在片剂中的物质。“片剂组成成分”或“片剂成分”是指包括在片剂组合物中的化合物或物质。除了低熔化化合物和水溶性赋形剂外,这些化合物或物质还可包括(但不限于)活性物质和任何赋形剂。
上述定义取代以引用方式并入本文中的任何参考文献中的任何冲突性定义。然而,不应当认为定义某些术语的事实指示任何未经定义的术语是不确定的。而是,认为使用的所有术语清楚地描述了本发明,使得本领域技术人员可了解所述范围并实施本发明。
本文所用的单位缩写包括平均结果(ar)、千磅(kp)、千牛顿(kN)、重量/重量百分比(w/w%)、磅/平方英寸(psi)、RH(相对湿度)、色差ΔE(dE)和每分钟转数(rpm)。
III.实施例
包括以下实施例以证实本发明的优选实施方案。本领域技术人员应当了解,以下实施例中所公开的技术代表了本发明人发现的在本发明的实施中良好地发挥作用的技术,因此可被视为构成其优选实施模式。然而,本领域技术人员根据本公开应当了解,可在不脱离本发明精神和范围的情况下对所公开的具体实施方案作出许多改变,并且仍然获得相同或类似的结果。
实施例1-组合的依氟鸟氨酸/舒林酸对单独依氟鸟氨酸或舒林酸在家族性腺瘤性息肉病患者中的功效和安全性
在FAP患者中评估依氟鸟氨酸-舒林酸组合。FAP患者发生肠道和结直肠息肉病和其他事件的风险升高,所述其他事件与他们的腺瘤性结肠息肉病(APC)肿瘤抑制基因携带种系突变的事实有关。这些基因型FAP患者在明显正常的直肠粘膜中表达的依氟鸟氨酸靶基因、鸟氨酸脱羧酶(ODC)和聚胺含量高于非基因型家族对照(Giardiello等,1997)。这些水平高于对散发性结直肠癌风险患者报道的水平(Hixson等,1993)。对于本试验,如果患者尚未进行FAP病的基因分型,则进行遗传分析以确认存在APC突变。
这项随机化、双盲、III期试验比较了依氟鸟氨酸(也被称为CPP-1X)(750mg/天)/舒林酸(150mg/天)组合对单剂形式的依氟鸟氨酸(CPP-1X)(750mg/天)和舒林酸(150mg/天)在家族性腺瘤性息肉病(FAP)患者中最长治疗期为48个月的功效、安全性和药物代谢动力学(参见图1)。完成24个月治疗且无FAP相关事件的受试者继续接受最长达48个月的治疗,直至受试者发生FAP相关事件或试验结束。受试者按相等比例被随机化到三个治疗组之一(即,1:1:1随机化):1)CPP-1X+舒林酸,2)CPP-1X-安慰剂+舒林酸,3)CPP-1X+舒林酸安慰剂。每6个月对患者进行一次上胃肠和下胃肠内窥镜检查,以评价疾病状态。
年龄≥18岁且具有临床FAP和APC的致病变体以及基线内窥镜检查中出现以下任一情况的成人有资格参加本研究:(a)考虑对完整结肠-中度腺瘤负荷(100-1000个息肉)进行预防性手术,(b)保留直肠或回肠袋(自回肠直肠吻合术(IRA)/IPAA手术后≥3年)伴IRA或IPAA和国际胃肠遗传肿瘤学会(International Society for GastrointestinalHereditary Tumours,InSiGHT)1期、2期或3期息肉病;切除基线时>1cm的任何息肉(Lynch等,2016),或(c)十二指肠伴斯皮格尔曼III期或IV期息肉病,或在过去6个月内降至斯皮格尔曼I期或II期(Saurin等,2004)。具有显著心血管风险因子(Zell等,2009)或临床上显著的听力损失需要助听器的患者无资格。患者按息肉负荷最高的解剖位点和手术状态分层:(a)结肠切除术后伴直肠或回肠袋息肉病(首次FRE的最长预计时间);(b)伴十二指肠息肉病(首次FRE的中期预计时间);和(c)在随机化之前的结肠切除术前(首次FRE的最短预计时间)以最小化治疗不平衡。
使用分层随机化程序,基于首次FAP相关时间事件预后进行分层(参见图1)。事件预后组表示为:1)最佳(即首次FAP相关事件的最长预计时间)-直肠/袋息肉病(结肠切除术后(≥3年S/P IRA或IPAA伴>10个息肉;在基线时切除的任何息肉>5mm)),2)中等-十二指肠息肉病(过去6个月内斯皮格尔曼3期或4期,或斯皮格尔曼3期或4期降至斯皮格尔曼1期或2期),和3)最差-结肠切除术前。如果受试者有这些疾病位点中的两个或更多个,则将最严重的预后层分配用于随机化(例如,最差>中等>最佳)。由于个体可能涉及一个以上的疾病位点,因此试验评价了受试者作为整体发生任何已定义的FAP相关事件的时间。为了最小化潜在的治疗组不平衡,使用集中随机化方法来平衡预后层内的治疗组。
具有主要心血管风险因子(例如中风或心肌梗死史、中度或重度心力衰竭)和/或听力损失需要助听器的患者不参加。
下GI内窥镜检查:在筛查期中,通过结肠镜检查、柔性或刚性直肠乙状结肠镜检查对患者进行评价。基线时的活检、消融和圈套切除均按照临床医生的护理标准进行。如果基于纳入准则认为有资格,则获得大体正常的粘膜活检进行基线聚胺测量。还获得结肠(参见下文)或残余直肠或整个袋的静态和视频记载以存档。息肉大小是通过与活检钳进行目视比较来确定,活检钳在全开位置可测量5.0-5.5mm。作为本试验的一部分,所有结肠或直肠/袋完整的随机化患者均具有基线和研究时下GI内窥镜检查程序。
上GI内窥镜检查:通过前视和/或侧视胃镜(在粘膜附近使用闭合和打开的活检钳进行静态和视频记载)来评价十二指肠。作为本试验的一部分,所有随机化十二指肠患者均具有基线和研究时UGI内窥镜检查。分层至十二指肠组的受试者必须对所有1cm或更大的息肉进行十二指肠活检,以确定为确定3期或4期斯皮格尔曼状态所需的HGD和组织学。
按照疾病位点的FAP相关主要事件如下:
1.术前完整结肠:表明需要行IRA结肠切除术或全直肠结肠切除术的疾病进展
2.保留直肠或袋事件包括以下中的一个或多个:
a)通过内窥镜圈套或经肛门切除进行切除干预,以去除大小≥10mm的任何息肉(根据病理报告)和/或高级别发育不良的病理证据。
b)表明需要行直肠切除术或袋割除的疾病进展
3.十二指肠疾病包括以下:
a)斯皮格尔曼期分期进展至更晚期(2期、3期或4期)
b)表明需要切除干预(粘膜下割除、经十二指肠切除、壶腹切除术、十二指肠切除术、惠普尔程序)的疾病进展
c)癌症的发展
疾病进展是基于与基线相比的内窥镜评估,展示息肉的数量和/或大小的临床上显著的增加(疾病负荷增加约25%)、存在不能切除的大的无蒂或溃疡腺瘤、任何腺瘤中的高级别发育不良、或原位癌或浸润性癌。
使用结肠镜检查或柔性乙状结肠镜检查来评价结肠、直肠或新直肠(回肠袋),并捕获视频图像用于存档和后续审查。最后的图像是肛门直肠环处远端直肠或袋的后屈照片。进行一次通过。
通过将柔性检查镜前移至回肠直肠吻合术或近端袋,对整个残余直肠或袋进行了三次视频捕获。前移后,对检查镜进行“旋转”,以在退出时使肠的所有壁可视化。每次可视化时获得远端直肠的后屈视图。
十二指肠评价使用前视和/或侧视内窥镜,并捕获视频图像用于后续审查。使用筛查时的斯皮格尔曼分类对疾病的初始程度进行分期,并评价受试者的资格。
每隔六个月(+/-两周),受试者经历重复上、下内窥镜检查。在任何间隔评价中,如果任何受试者出现表明需要进行切除干预的疾病进展,或出现十二指肠斯皮格尔曼分期进展,则认为该受试者发生FAP相关事件且将停止研究治疗。将所有程序和定性评价的视频记录与6个月前的检查进行比较。进行分层对数秩分析,以比较依氟鸟氨酸/舒林酸与单独每种药剂之间首次FAP相关事件的时间。对FAP相关事件设幂以假设:(1)使用至少85%的幂,两年无事件的比例从任一单一药剂至组合增加一倍;(b)预期两年无事件的比例组合为60%,每种单一药剂为30%。
主要基于已出版的依氟鸟氨酸或NSAID对息肉病的效应的文献(Keller和Giardiello,2003),将样品大小计算为2年内依氟鸟氨酸/舒林酸疗法的总事件率为30%,单一疗法的总事件率为70%,用85%的幂检测依氟鸟氨酸/舒林酸疗法与单一疗法之间的显著差异,每组将需要50-55名患者。使用2侧分层对数秩测试(α=0.05)对意向治疗(ITT)群体分析复合主要终点,即与每个单独的药物相比组合治疗中首次FRE的时间,并以卡普兰-迈耶曲线的形式进行了图形报告。对于复合主要终点,失访患者在最后一次获知其状态时接受审查。使用协方差分析评估连续数据,以治疗的主要作用、基线值和随机层作为协变量。使用卡方测试(chi-square test)和科克伦-曼特尔海恩泽尔控制随机层(Cochran-Mantel Haenszel controlling for randomization strata)来分析分类数据。使用克鲁斯-卡瓦利斯非参数测试(Kruskal-Wallis nonparametric test)来分析有序分类数据。对接受至少1剂量研究药物的所有患者进行安全性评价,未进行推断性统计。主要终点1型误差控制是基于顺序测试方法,主要比较是组合与舒林酸之间的比较。如果主要比较在0.05显著性水平上具有统计学显著性,则测试继续进行到组合与依氟鸟氨酸之间的下一比较。
筛查了250名患者,其中171名被随机化用于治疗(参见图2)。表1显示基线患者人口统计数据,各治疗组之间是相似的。表2-4提供安全性数据。治疗组之间的安全性特征无差异。67.9%的接受依氟鸟氨酸/舒林酸的患者、73.7%的接受舒林酸的患者和55.4%的接受单独依氟鸟氨酸的患者报告了TRAE(表2)。大多数TRAE的严重程度为轻度至中度,并在极少干预下消退。报告的最常见TRAE为恶心(15.4%)、头痛(10.7%)、腹泻(7.1%)、呕吐(6.5%)、直肠出血(6.5%)、腹痛(6.5%)、肠胃胀气(5.9%)、消化不良(5.3%)和食欲下降(5.3%)。报告的严重TRAE包括以下各1例患者:急性胰腺炎、肾炎和精神病/妄想症(依氟鸟氨酸/舒林酸);严重恶心、深静脉血栓形成、抑郁恶化和自然流产(舒林酸);和中风(依氟鸟氨酸)。在接受依氟鸟氨酸/舒林酸的9名患者(16.1%)、接受舒林酸的6名患者(10.3%)和接受依氟鸟氨酸的5名患者(8.8%)中,报告了由于AE导致的停药。
表1.ITT群体的基线患者人口统计数据和疾病特征(除非另有说明,否则为平均值(SD))
表2.安全性数据
AE,不良事件;TEAE,治疗紧急AE;TRAE,治疗相关AE;TRSAE,治疗相关严重AE
表3.治疗相关的严重不良事件
CPP-1X/舒林酸 | CPP-1X | 舒林酸 |
急性胰腺炎 | 中风 | 严重恶心 |
可能肾炎 | 深静脉血栓形成 | |
精神病与妄想症 | 抑郁恶化 | |
自然流产 |
表4.治疗相关的听力不良事件
CPP-1X/舒林酸 | CPP-1X | 舒林酸 | |
听力损失N | 3 | 1 | 2 |
耳鸣N | 1 | 1 | 5 |
复合主要功效终点是首次预指定FAP相关事件(FRE)的时间作为疾病进展指征,有以下可能的事件:(a)需要结肠切除术、结直肠切除术、十二指肠息肉/壶腹切除、十二指肠切除术、惠普尔程序,或需要袋或保留直肠割除;(b)切除大小≥10mm的任何息肉,(c)诊断为直肠或袋高级别发育不良;(d)十二指肠疾病进展≥1期斯皮格尔曼,不包括0至1期。次要功效终点是每个分层组中首次FRE的时间。监测患者的不良事件(AE)和严重AE(SAE),并根据美国国家癌症研究所的不良事件通用术语准则(National Cancer Institute’s CommonTerminology Criteria for Adverse Events,CTCAE)第4.0版(CTCAE,2010)进行报告。治疗紧急AE(TEAE)被定义为第一剂量的研究药物施用后至最后一个剂量的研究药物后30天内发生的任何AE。治疗相关AE(TRAE)被定义为认为可能、大概或明确与研究药物相关的任何AE。监测实验室结果以检测任何安全性信号。
图3显示在研究过程中无事件的受试者百分比。对用依氟鸟氨酸和舒林酸的组合治疗的整个患者群体(不论是否分层)来说,组合疗法未提供优于任一单一药剂治疗的统计学显著的改善。与单独使用每种单一药剂相比,未观察到依氟鸟氨酸/舒林酸之间FAP相关事件的时间的差异。大多数FAP相关事件发生在小于或等于24个月内。另外,组合治疗中的不良事件和SAE与单一药剂相当。值得注意的是,组合疗法组中发生的所有手术相关的FAP相关事件均发生在十二指肠解剖学中(表5)——组合组中没有受试者出现表明需要行结肠切除术、袋割除或直肠切除术的疾病进展。
表5.按照疾病位点的手术FAP相关事件
类型 | 组合 | CPP-1X | 舒林酸 | |
结肠 | (N=12) | (N=13) | (N=13) | |
疾病进展 | 0 | 3 | 4 | |
结肠切除术 | 0 | 0 | 2 | |
无事件比例 | 100% | 76.9% | 69.2% | |
直肠和袋 | (N=41) | (N=39) | (N=40) | |
疾病进展 | 0 | 5 | 2 | |
直肠切除术/袋割除 | 0 | 1 | 1 | |
无事件比例 | 100% | 87.2% | 95% | |
十二指肠 | N=54 | N=55 | N=57 | |
疾病进展 | 6 | 3 | 10 | |
切除干预 | 5 | 3 | 6 | |
斯皮格尔曼分期进展 | 11 | 12 | 7 | |
无事件比例 | 68.5% | 72.7% | 70.2% |
复合主要终点:累积来看,在接受组合、舒林酸或依氟鸟氨酸的患者中,FRE发生率为18/56(32.1%)、22/58(37.9%)和23/57(40.4%),分别对应于67.9%、63.1%和59.6%的无事件发生率。在ITT群体中对于接受组合、舒林酸或依氟鸟氨酸的患者,卡普兰-迈耶估计的首次FRE平均时间分别为32.3个月、23.6个月和21.8个月,对应于组合对舒林酸的FRE风险降低29%(HR=0.714,95%CI:0.386-1.322;p=0.280)和组合对依氟鸟氨酸的风险降低33%(HR=0.664;95%CI:0.358-1.235;p=0.200)(图3)。首次FRE的时间差异不显著。
在研究期间,没有研究患者罹患十二指肠癌、结直肠癌、保留直肠癌或袋癌。14名十二指肠息肉病进展的患者经历十二指肠切除程序(依氟鸟氨酸/舒林酸:5;舒林酸:6;依氟鸟氨酸:3)。12名患者进展为下胃肠息肉病(依氟鸟氨酸/舒林酸:2例息肉切除术(≥10mm大小和/或高级别发育不良);舒林酸:3例手术,4例息肉切除术;依氟鸟氨酸:1例手术,2例息肉切除术)。十二指肠疾病进展包括斯皮格尔曼分期进展(n=30)和需要十二指肠内窥镜切除干预(n=19)。仅8/30名斯皮格尔曼分期进展的患者经历疾病进展的干预或具有另一FRE,而其余22名患者未展现足以需要干预的显著疾病进展。
次要终点:表6给出所有三个层的功效结果。在组合组、舒林酸组和依氟鸟氨酸组中,分别有2/12(16.7%)、6/13(46.2%)和5/12(41.7%)的结肠切除术前患者出现FRE。在该层接受组合疗法的患者中,无下胃肠道息肉病事件或手术。表7按层和治疗组给出所有FRE的细节。卡普兰-迈耶估计的首次FRE的平均时间在组合组中为39.3个月(图6A),对舒林酸组中的25.2个月(FRE风险降低70%;HR=0.299;95%CI:0.068,1.318)和依氟鸟氨酸组中的19.7个月(FRE风险降低80%;HR=0.203;95%CI:0.031,1.318)。在结肠切除术后伴直肠/回肠袋息肉病层中,组合组、舒林酸组和依氟鸟氨酸组分别有4/11(36.4%)、2/11(18.2%)和5/12(41.7%)的患者出现FRE。对于这一层,InSiGHT分期未用作分配治疗的准则,导致组合组的InSiGHT 3期患者比例高于任一单一疗法组。接受组合、舒林酸或依氟鸟氨酸的患者的卡普兰-迈耶估计的首次FRE的平均时间分别为20.9个月、27.5个月和15.7个月,对应于组合组与依氟鸟氨酸组之间16%的FRE风险降低(HR=0.841;95%CI:0.244,2.896)(图6B)。组合组与舒林酸组之间无风险降低,HR=2.032(95%CI:0.428,9.621)。在十二指肠息肉层中,组合组、舒林酸组和依氟鸟氨酸组中分别有13/33(39.4%)、14/34(41.2%)和13/33(39.4%)的患者出现FRE。卡普兰-迈耶估计的首次FRE的平均时间在组合组中为23.6个月(图6C),对舒林酸组中的21.1个月(FRE风险降低29%;HR=0.716;95%CI:0.338,1.521)和依氟鸟氨酸组中的21.7个月(FRE风险降低24%;HR=0.763;95%CI:0.354,1.644)。表8给出所有次要终点评估的状态。
表6.按照层和治疗组的功效结果
CI,置信区间;FAP,家族性腺瘤性息肉病;FRE,FAP相关事件
表7.按照层和治疗组的FRE
FRE类型 | 依氟鸟氨酸/舒林酸 | 舒林酸 | 依氟鸟氨酸 |
结肠切除术前层,总FRE | 2 | 6 | 5 |
斯皮格尔曼分期进展 | 2 | 1 | 2 |
结肠切除术 | 4 | 2 | |
结肠切除术和斯皮格尔曼分期进展 | 1 | ||
十二指肠切除和斯皮格尔曼分期进展 | 1 | ||
结肠切除术后,直肠/回肠袋层,总FRE | 4 | 2 | 5 |
斯皮格尔曼分期进展 | 3 | 1 | |
袋割除 | 1 | 2 | |
直肠/袋中去除的≥10mm息肉 | 1 | 1 | |
结直肠切除术 | 1 | ||
十二指肠切除 | 1 | ||
十二指肠息肉病层,总FRE | 12 | 14 | 13 |
斯皮格尔曼分期进展 | 5 | 3 | 7 |
十二指肠切除 | 4 | 6 | 2 |
十二指肠切除和斯皮格尔曼分期进展 | 1 | 2 | 1 |
十二指肠切除和直肠/袋中去除的≥10mm息肉 | 1 | ||
直肠/袋中去除的≥10mm息肉 | 2 | 1 | 1 |
结直肠切除术和直肠/袋中去除的≥10mm息肉 | 1 | ||
袋割除 | 2 |
FAP,家族性腺瘤性息肉病;FRE,FAP相关事件
表8.次要终点的状态
终点 | 状态 |
预指定层中首次FAP相关事件的时间 | 包括在手稿中 |
耳毒性 | 分析正在进行 |
心脏毒性 | 分析正在进行 |
鸟氨酸脱羧酶多态性 | 分析正在进行 |
尿聚胺排泄 | 分析正在进行 |
组织和饮食聚胺 | 分析正在进行 |
群体药物代谢动力学 | 分析正在进行 |
健康相关的生活质量 | 分析正在进行 |
内窥镜检查视频分析 | 拟启动的分析 |
药物遗传学分析 | 拟启动的分析 |
遗传分析 | 拟启动的分析 |
大多数FAP相关事件发生在十二指肠,仅35%归因于斯皮格尔曼分期进展。虽然未行切除程序的斯皮格尔曼分期进展包括在本研究的复合终点中,但现认为该终点不具临床重要性。这是因为,尽管斯皮格尔曼分期在确定资格方面有价值,但在没有随后的内窥镜/手术程序的情况下,它不是可靠的终点(Buglow,2004;Thiruvengadam,2019;Tierney,2017)。22名受试者仅具有该主要终点。因此,在对这些受试者进行审查后,对试验数据进行了事后分析。图4所示的这些数据表明,在试验完成时,依氟鸟氨酸和舒林酸的组合导致统计学上显著更低数量的无事件受试者。对于结肠/结肠切除术前受试者,这种效应甚至进一步增强(图5)。另外,在评估对下GI手术的需求时,接受依氟鸟氨酸和舒林酸的组合的患者的下GI未出现表明需要手术的疾病进展(表9;图7)。另外,对接受依氟鸟氨酸和舒林酸的组合的患者观察到下GI手术和高风险息肉割除二者的统计学显著的减少(图8)。因此,向患有FAP且至少具有部分完整下GI的患者施用依氟鸟氨酸和舒林酸提供息肉病进展的显著延迟。
表9.具有下GI解剖学的受试者的下GI手术事件
***
根据本公开,无需过度实验即可制备和实施本文所公开和要求保护的所有方法。虽然已经按照优选实施方案对本发明的组合物和方法进行了描述,但对于所属领域的技术人员将显而易见的是,在不背离本发明的构思、精神和范围的情况下可对所述方法以及本文所描述的方法的步骤或步骤的顺序作出改变。更具体地,将显而易见的是,与化学上和生理学上两者均相关的某些药剂可代替本文所述的药剂,而仍将实现相同或类似的结果。对于本领域技术人员显而易见的所有这样类似的代替物和修改均被认为在由所附权利要求书定义的本发明的精神、范围和概念内。
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Claims (88)
1.一种治疗患有家族性腺瘤性息肉病(FAP)的患者的方法,所述方法包括向所述患者施用包含组合有效量的依氟鸟氨酸和舒林酸的药物疗法,其中所述患者具有至少部分完整的下胃肠道。
2.一种延迟或预防家族性腺瘤性息肉病(FAP)患者的FAP事件和/或FAP进展的方法,所述方法包括向所述患者施用包含组合有效量的依氟鸟氨酸和舒林酸的药物疗法,其中所述患者具有至少部分完整的下胃肠道。
3.根据权利要求1或2所述的方法,其中所述患者具有完整的下胃肠道。
4.根据权利要求1或2所述的方法,其中所述方法延迟所述患者的FAP疾病进展。
5.根据权利要求1或2所述的方法,其中所述方法延迟对结肠手术的需要。
6.根据权利要求1或2所述的方法,其中所述方法预防对结肠手术的需要。
7.根据权利要求1或2所述的方法,其中所述方法延迟对切除干预的需要。
8.根据权利要求1或2所述的方法,其中所述方法预防对切除干预的需要。
9.根据权利要求1或2所述的方法,其中所述方法预防腺瘤的发展。
10.根据权利要求1或2所述的方法,其中所述方法延迟腺瘤的发展。
11.根据权利要求10所述的方法,其中所述腺瘤是高风险腺瘤。
12.根据权利要求1或2所述的方法,其中所述方法延迟息肉病进展。
13.根据权利要求12所述的方法,其中所述方法延迟对内窥镜切除或手术割除的需要。
14.根据权利要求1或2所述的方法,其中所述方法预防息肉病进展。
15.根据权利要求14所述的方法,其中所述方法预防对内窥镜切除或手术割除的需要。
16.根据权利要求1或2所述的方法,其中所述方法延迟所述患者形成结直肠癌。
17.根据权利要求1或2所述的方法,其中所述方法预防所述患者形成结直肠癌。
18.根据权利要求1-17中任一项所述的方法,其中所述患者具有完整的下胃肠道,所述下胃肠道包括结肠、直肠和回肠袋。
19.根据权利要求1-18中任一项所述的方法,其中已确定所述患者在ODC1基因的至少一个等位基因的+263位(rs2302616)的基因型。
20.根据权利要求1-19中任一项所述的方法,其中已确定所述患者的基因型在所述ODC1基因的至少一个等位基因的+263位(rs2302616)具有T。
21.根据权利要求1-20中任一项所述的方法,其中已确定所述患者的基因型在所述ODC1基因的两个等位基因的+263位(rs2302616)具有T。
22.根据权利要求1-21中任一项所述的方法,其中已确定所述患者的基因型在所述ODC1基因的一个等位基因的+263位(rs2302616)具有T且在所述ODC1基因的一个等位基因的+263位(rs2302616)具有G。
23.根据权利要求1-22中任一项所述的方法,其中已确定所述患者在所述ODC1基因的至少一个等位基因的+316位(rs2302615)的基因型。
24.根据权利要求1-23中任一项所述的方法,其中已确定所述患者的基因型在所述ODC1基因的至少一个等位基因的+316位(rs2302615)具有G。
25.根据权利要求1-24中任一项所述的方法,其中已确定所述患者的基因型在所述ODC1基因的两个等位基因的+316位(rs2302615)具有G。
26.根据权利要求1-25中任一项所述的方法,其中已确定所述患者的基因型在所述ODC1基因的一个等位基因的+316位(rs2302615)具有G且在所述ODC1基因的一个等位基因的+316位(rs2302615)具有A。
27.根据权利要求23-26中任一项所述的方法,其中所述方法预防所述患者内的耳毒性或降低其风险。
28.根据权利要求1-27中任一项所述的方法,其中所述依氟鸟氨酸是依氟鸟氨酸盐酸盐。
29.根据权利要求28所述的方法,其中所述依氟鸟氨酸盐酸盐是依氟鸟氨酸盐酸盐一水合物。
30.根据权利要求29所述的方法,其中所述依氟鸟氨酸盐酸盐一水合物是其两种对映异构体的外消旋混合物。
31.根据权利要求29所述的方法,其中所述依氟鸟氨酸盐酸盐一水合物是基本上光学纯的制剂。
32.根据权利要求1-30中任一项所述的方法,其中所述依氟鸟氨酸是全身性地施用。
33.根据权利要求32所述的方法,其中所述依氟鸟氨酸是经口、动脉内或静脉内施用。
34.根据权利要求33所述的方法,其中所述依氟鸟氨酸是经口施用。
35.根据权利要求34所述的方法,其中所述依氟鸟氨酸的有效量是500-1500mg/m2/天。
36.根据权利要求33所述的方法,其中所述依氟鸟氨酸被配制用于口服施用。
37.根据权利要求36所述的方法,其中所述依氟鸟氨酸被配制为硬胶囊或软胶囊或片剂。
38.根据权利要求1-37中任一项所述的方法,其中所述依氟鸟氨酸是每12小时施用。
39.根据权利要求1-37中任一项所述的方法,其中所述依氟鸟氨酸是每24小时施用。
40.根据权利要求1-37中任一项所述的方法,其中所述依氟鸟氨酸施用至少第二次。
41.根据权利要求1-40中任一项所述的方法,其中所述舒林酸是舒林酸的代谢物。
42.根据权利要求1-41中任一项所述的方法,其中所述舒林酸是全身性地施用。
43.根据权利要求42所述的方法,其中所述舒林酸是经口、动脉内或静脉内施用。
44.根据权利要求43所述的方法,其中所述舒林酸是经口施用。
45.根据权利要求44所述的方法,其中舒林酸的所述有效量是约10至约1500mg/天。
46.根据权利要求45所述的方法,其中舒林酸的所述有效量是约10至约400mg/天。
47.根据权利要求46所述的方法,其中舒林酸的所述有效量为150至300mg/天。
48.根据权利要求43所述的方法,其中所述舒林酸被配制用于口服施用。
49.根据权利要求48所述的方法,其中所述舒林酸被配制为硬胶囊或软胶囊或片剂。
50.根据权利要求1-49中任一项所述的方法,其中所述舒林酸是每12小时施用。
51.根据权利要求1-49中任一项所述的方法,其中所述舒林酸是每24小时施用。
52.根据权利要求1-51中任一项所述的方法,其中所述依氟鸟氨酸和所述舒林酸是同时施用。
53.根据权利要求1-51中任一项所述的方法,其中依氟鸟氨酸和舒林酸的所述组合有效量包含750mg/天依氟鸟氨酸和150mg/天舒林酸。
54.根据权利要求52所述的方法,其中所述依氟鸟氨酸和所述舒林酸是以单一配制剂施用。
55.根据权利要求54所述的方法,其中所述单一配制剂包含约375mg依氟鸟氨酸盐酸盐一水合物。
56.根据权利要求54所述的方法,其中所述单一配制剂包含约288.6mg呈无水游离碱形式的依氟鸟氨酸。
57.根据权利要求54-56中任一项所述的方法,其中所述单一配制剂包含约75mg舒林酸。
58.根据权利要求55或56所述的方法,其中所述依氟鸟氨酸盐酸盐一水合物是其两种对映异构体的外消旋混合物。
59.根据权利要求58所述的方法,其中依氟鸟氨酸盐酸盐一水合物外消旋体的量是约375mg。
60.根据权利要求54-59中任一项所述的方法,其中所述单一配制剂进一步包含赋形剂。
61.根据权利要求60所述的方法,其中所述赋形剂是淀粉、胶体二氧化硅或硅化微晶纤维素。
62.根据权利要求61所述的方法,其中所述赋形剂是胶体二氧化硅。
63.根据权利要求60所述的方法,其中所述单一配制剂进一步包含第二赋形剂。
64.根据权利要求63所述的方法,其中所述第二赋形剂是硅化微晶纤维素。
65.根据权利要求54-64中任一项所述的方法,其中所述单一配制剂进一步包含润滑剂。
66.根据权利要求65所述的方法,其中所述润滑剂是硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸铝、聚乙二醇、硼酸或苯甲酸钠。
67.根据权利要求66所述的方法,其中所述润滑剂是硬脂酸镁。
68.根据权利要求67所述的方法,其中硬脂酸镁的量是约1至约1.5重量%。
69.根据权利要求68所述的方法,其中硬脂酸镁的量是约1.5重量%。
70.根据权利要求54-69中任一项所述的方法,其中所述单一配制剂呈片剂形式。
71.根据权利要求70所述的方法,其中所述片剂的重量是约675mg至约725mg。
72.根据权利要求71所述的方法,其中所述片剂的重量是约700mg。
73.根据权利要求70所述的方法,其中所述片剂进一步包含包衣。
74.根据权利要求70所述的方法,其中所述包衣掩盖依氟鸟氨酸的味道。
75.根据权利要求73所述的方法,其中所述包衣包含羟丙基甲基纤维素、二氧化钛、聚乙二醇和氧化铁黄。
76.根据权利要求73所述的方法,其中包衣的量是约2至约4重量%。
77.根据权利要求73所述的方法,其中所述片剂的重量是约700mg至约725mg。
78.根据权利要求77所述的方法,其中所述片剂的重量是约721mg。
79.根据权利要求77所述的方法,其中所述单一配制剂是包含375mg依氟鸟氨酸HCl一水合物和75mg舒林酸的单一700mg片剂。
80.根据权利要求70-79中任一项所述的方法,其中一次施用多于一片的片剂。
81.根据权利要求52-79中任一项所述的方法,其中每天向所述患者施用两个单位的所述单一配制剂。
82.根据权利要求1-51中任一项所述的方法,其中所述依氟鸟氨酸和所述舒林酸是连续施用。
83.根据权利要求82所述的方法,其中所述依氟鸟氨酸是在所述舒林酸之前施用。
84.根据权利要求82所述的方法,其中所述依氟鸟氨酸是在所述舒林酸之后施用。
85.根据权利要求1-84中任一项所述的方法,其中所述患者是人。
86.一种包含组合药物有效量的依氟鸟氨酸和舒林酸的组合物,其用于治疗患有家族性腺瘤性息肉病(FAP)的患者,其中所述患者具有至少部分完整的下胃肠道或完整的下胃肠道。
87.一种组合药物有效量的依氟鸟氨酸和舒林酸,其用于治疗具有至少部分完整的下胃肠道或完整的下胃肠道的患者的家族性腺瘤性息肉病(FAP)。
88.一种用于延迟或预防家族性腺瘤性息肉病(FAP)患者的FAP事件和/或FAP进展的组合物,其包含组合药物有效量的依氟鸟氨酸和舒林酸,其中所述患者具有至少部分完整的下胃肠道或完整的下胃肠道。
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