JP2024511836A - 膵臓癌の治療のためのｐｉ３ｋ－デルタ阻害剤 - Google Patents
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Abstract
患者において膵臓癌の治療方法に使用するためのＰＩ３Ｋ－デルタ阻害剤またはその医薬的に許容される塩であって、任意に、該方法は、さらに、オートタキシン（ＡＴＸ）阻害剤またはその医薬的に許容される塩の投与を含む。
Description
本出願は、２０２１年３月２９日に出願されたＧＢ２１０４４１６．９、２０２１年６月９日に出願されたＧＢ２１０８２４２．５、及び２０２１年１２月３日に出願されたＧＢ２１１７５１１．２の優先権を主張する。これらの内容及び要素は、すべての目的のため、参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、膵臓癌の治療方法に使用するための化合物またはその医薬的に許容される塩、及び該化合物を含む併用方法に関する。
膵臓癌は、膵臓の悪性腫瘍である。初期の膵臓癌は通常、症状を引き起こさないため、膵臓癌は「沈黙の」病気と呼ばれている。したがって、初期段階でそれを発見することは困難である。
膵臓癌は、最も致死率の高いタイプのがんの１つで、５年生存率はわずか７％と非常に低い。膵臓癌患者のうち、診断時に手術の対象となるのはわずか２５％であり、外科的切除を受けた患者のうち５年を超えて生存するのは約２０％のみである。ゲムシタビンによる化学療法が標準治療であり、奏効率は５～１０％であり、平均全生存期間中央値は６か月である（Ｂｕｒｒｉｓ ｅｔ ａｌ．１９９７）。
膵臓癌の中で最も蔓延している形態である膵管腺癌（ＰＤＡＣ）は、深刻さを増す健康問題であり、世界中で死亡率が増加しており、医療制度に多大な経済的負担を与え、患者の生活の質に重大な影響を与えている。一部の地域では、ＰＤＡＣが、がんによる死亡原因の第２位になると予測されている。西欧諸国では、膵臓癌の発生率が増加しており、医療専門家と一般住民の両方に潜在的な予防策及び／または早期発見評価基準を知らせるために、この疾患に関連する危険因子及び症状をより深く理解する必要がある。現在、患者の生存率を高める早期発見のための治療アプローチが不足している。
膵臓癌の進行は通常、線維芽細胞、免疫細胞、及び高密度の細胞外マトリクス等の劇的な線維形成反応を特徴とする。この高度に線維化した腫瘍微小環境（ＴＭＥ）のため、従来の化学療法及び放射線療法は、膵臓腫瘍に対して中程度の抗腫瘍活性を有するのみである。同様に、抗ＰＤ－１療法等の免疫療法は、他のがん型には非常に効果的であるが、膵臓癌には効果がないことが分かっている。したがって、膵臓癌の新たな治療法、特に免疫療法の有効性を高め得る治療法が切望されている。
ＰＩ３Ｋ経路は、様々な固形腫瘍及び血液悪性腫瘍で頻繁に活性化されるため、ＰＩ３Ｋは、腫瘍学における魅力的な治療標的となっている。この経路は、血管新生のための内皮細胞の発芽、マクロファージの転写再プログラミング、Ｔ細胞の分化及び恒常性、ならびに線維芽細胞による化学療法剤抵抗性を含めた多くのがん関連活性にも不可欠である（Ｃｏｎｗａｙ ｅｔ ａｌ ２０１９）。総合すると、これは、ＰＩ３Ｋ経路阻害剤の膵臓癌治療としての適用が、がん細胞及び調節解除されたがん関連間質成分の二重標的化の機会を提供する可能性があることを示唆している。
膵臓癌は、通常ＰＩ３Ｋ経路活性化と関連しており、ＰＩ３Ｋ経路活性が高い患者は、活性化が低い患者よりも生存率が著しく低いことが示されている。腫瘍及び関連する間質細胞の両方における異なるＰＩ３Ｋアイソフォームの様々な役割を考慮すると、アイソフォーム特異的阻害剤は、発がん性シグナル伝達を個別に標的化し、理論的には冗長性を可能にして健康な組織におけるオフターゲット副作用を軽減する。しかしながら、単剤療法または併用療法の前臨床モデルにおけるアイソフォーム特異的阻害剤の有望な有効性にもかかわらず、これらの阻害剤の臨床開発は、膵臓癌患者におけるＰＩ３Ｋδ阻害剤イデラリシブの最近の研究に例示されるような忍容性の問題によって大きく妨げられている（Ｂｏｒａｚａｎｃｉ ｅｔ ａｌ ２０２０）。したがって、膵臓癌治療用のアイソフォーム特異的ＰＩ３Ｋ阻害剤、特に、忍容性の高いものが切望されている。
上記を考慮すると、当技術分野では、膵臓癌の治療のため、特定のＰＩ３Ｋアイソフォーム、特に、ＰＩ３Ｋδを阻害するＰＩ３Ｋモジュレータが必要とされている。さらに、当技術分野では、高い選択性及び好ましい安全性プロファイルを有する化合物（の組み合わせ）によって膵臓癌を治療する改良された方法が必要である。
本発明者らは、この必要性を認識して、本発明の考案に着手した。
ＰＩ３Ｋ阻害化合物に関する無数の開示の中でも、ＷＯ２０１１０５８１４９は、ＰＩ３Ｋ阻害剤である三環式ピラゾールアミン誘導体ならびに自己免疫疾患、炎症性障害、多発性硬化症及びがん等の他の疾患を治療するためのその使用を記載している。
本発明は、膵臓癌の治療に使用するための化合物を対象とする。該化合物は、ＰＩ３Ｋ－デルタ阻害剤である。本発明者らは、ＰＩ３Ｋδ阻害剤が膵臓癌の治療のための標的療法に有用であり得ることを認識した。
第一の態様では、本発明は、患者において膵臓癌の治療方法に使用するための式Ｉの化合物：
またはその医薬的に許容される塩を提供する。式Ｉの化合物は、本明細書では「化合物１」と呼ばれることがある。
膵臓癌という用語には、あらゆる外分泌性または神経内分泌性の膵臓癌型が含まれる。場合によっては、膵臓癌は、膵管腺癌（ＰＤＡＣ）である。ＰＤＡＣは、膵臓の最も一般的な腫瘍性疾患であり、すべての膵臓悪性腫瘍の９０％超を占める。
化合物１は、単剤療法として使用してもよい。本発明はさらに、併用治療方法に関する。
場合によっては、該治療は、併用療法であり、式ＩＩの化合物：
またはその医薬的に許容される塩の投与を含む。式ＩＩの化合物は、本明細書では「化合物２」と呼ばれることがある。
化合物１と化合物２の組み合わせは、相乗的である可能性があり、及び／または他の場合には、治療アウトカムまたは患者の予後の改善をもたらす可能性がある。
適切には、化合物１は、化合物１またはその医薬的に許容される塩及び医薬的に許容される希釈剤、担体または賦形剤を含む医薬組成物で投与される。好ましくは、必ずしもではないが、該医薬組成物は、経口投与に適している。適切には、化合物２は、化合物２またはその医薬的に許容される塩及び医薬的に許容される希釈剤、担体または賦形剤を含む医薬組成物で投与される。好ましくは、必ずしもではないが、該医薬組成物は、経口投与に適している。
該治療は、チェックポイント阻害剤の投与を含んでもよい。適切には、該チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１またはＬＡＧ３を標的とする。例えば、該チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ－１及び／または抗ＰＤＬ１モノクローナル抗体でよい。例示的なチェックポイント阻害剤を本明細書に記載する。
したがって、場合によっては、該方法は、化合物１またはその塩及びチェックポイント阻害剤の投与を含み得る。場合によっては、該方法は、化合物１またはその塩、化合物２またはその塩、及びチェックポイント阻害剤の投与（３剤併用）を含み得る。
場合によっては、該治療は、併用療法であり、１つ以上の追加の化学療法剤を含む。
例えば、本明細書に記載の方法は、治療有効量の追加の化学療法剤、任意に２つの追加の化学療法剤の投与を含んでもよい。適切な化学療法剤としては、ゲムシタビン及びｎａｂ－パクリタキセルが挙げられる。したがって、本発明の方法は、ゲムシタビン及び／またはｎａｂ－パクリタキセルの投与を含み得る。併用療法は、化学療法剤単剤と比較した場合、活性（腫瘍増殖阻害）の改善及び／または副作用の低減をもたらし得る。
したがって、場合によっては、該方法は、化合物１またはその塩ならびに１つ以上の追加の化学療法剤、例えば、ゲムシタビン及び／またはｎａｂ－パクリタキセルの投与を含み得る。場合によっては、該方法は、化合物１またはその塩、チェックポイント阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１及び／または抗ＰＤＬ１モノクローナル抗体）ならびに１つ以上の追加の化学療法剤（例えば、ゲムシタビン及び／またはｎａｂ－パクリタキセル）の投与を含み得る。
したがって、場合によっては、該方法は、化合物１またはその塩、化合物２またはその塩、ならびに１つ以上の追加の化学療法剤、例えば、ゲムシタビン及び／またはｎａｂ－パクリタキセルの投与を含み得る。場合によっては、該方法は、化合物１またはその塩、化合物２またはその塩、チェックポイント阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１及び／または抗ＰＤＬ１モノクローナル抗体）ならびに１つ以上の追加の化学療法剤（例えば、ゲムシタビン及び／またはｎａｂ－パクリタキセル）の投与を含み得る。
本発明の原理を示す実施形態及び実験を、ここで添付の図面を参照して説明する。
本発明の態様及び実施形態を、ここで説明する。さらなる態様及び実施形態は、当業者には明らかであろう。本文において言及されるすべての文書は、参照により本明細書に組み込まれる。
化合物１
化合物１は、ＷＯ２０１１／０５８１４９の実施例３３９であり、該文書は、参照により全体として本明細書に組み込まれる。その構造は、式Ｉに従う：
化合物１は、ＷＯ２０１１／０５８１４９の実施例３３９であり、該文書は、参照により全体として本明細書に組み込まれる。その構造は、式Ｉに従う：
ＩＵＰＡＣ命名法では、上記の化合物１は、６－フルオロ－３－（モルホリン－４－イルカルボニル）－１－［４－（モルホリン－４－イルメチル）フェニル］－１，４－ジヒドロチオクロメノ［４，３－ｃ］ピラゾール５，５－ジオキシドと称され得る。代替的に、上記構造式は、［６－フルオロ－１－（４－モルホリン－４－イル－メチルフェニル）－５，５－ジオキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－５λ６－チオクロメノ［４，３－Ｃ］ピラゾール－３－イル］－モルホリン－４－イル－メタノンと記載される場合もある。
化合物１は、公開特許出願第ＷＯ２０１１／０５８１４９Ａ１号に記載の通りに調製及び特性評価され得る（６９ページの化合物３３９、３０３～３０７ページの調製、及び４８１ページと４１４～４１８ページの特性評価参照）。この情報は、参照により本明細書に具体的に組み込まれる。
ＷＯ２０１１／０５８１４９Ａ１に開示されたプロセスに基づいて、著者のＨａｓｅｌｍａｙｅｒ ｅｔ ａｌ．は、該化合物の５段階の調製手順を記載している（Ｈａｓｅｌｍａｙｅｒ，２０１４）。この手順は、ナトリウムエトキシドの存在下、８－フルオロ－２，３－ジヒドロ－４Ｈチオクロメン－４－オンとシュウ酸ジエチルとの反応から始まる。その中間体を、４－（４－ヒドラジニルベンジル）モルホリンで環化し、ピラゾール環を形成する。次いで、そのチオエーテルをメタ－クロロ過安息香酸との反応により対応するスルホンに酸化し、続いてそのエチルエステルを対応する酸にケン化し、続いてモルホリンとカップリングさせて式Ｉの化合物を得る。
別の方法として、ナトリウムエトキシドの存在下での８－フルオロ－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－チオクロメン－４－オンとシュウ酸ジエチルとの反応の中間体を４－ヒドラジノ安息香酸で環化する。この安息香酸を、ボラン－ＴＨＦ錯体を使用して還元し、そのチオエーテルを、メタ－クロロ過安息香酸との反応により対応するスルホンに酸化する。そのエチルエステルを対応する酸にケン化し、ジメチルホルムアミドの存在下、その酸とアルコールの両方を過剰の２０塩化チオニルで塩素化し、その後モルホリンとカップリングさせると、化合物１が得られる。
化合物１は、医薬的に許容される塩として提供され得る。適切な医薬的に許容される塩は、当技術分野では既知である。化合物１のいくつかの医薬的に許容される塩は、参照により全体として組み込まれるＷＯ２０１４１２１９０１に記載されている。
本明細書で使用される、化合物１は、無水ヘミフマル酸塩として提供される（式を示す）。その合成及び特性評価は、ＷＯ２０１４１２１９０１（４ページ）に記載されている。これは、固体形態Ａ１と呼ばれている。ヘミフマル酸塩水和物（Ｈ１）も同定されている。使用される無水ヘミフマル酸塩は結晶性であり、ＷＯ２０１４１２１９０１に記載されている粉末Ｘ線ピークリストを有する。本発明の発見は、この固体形態の使用に限定されないが、それが好ましいことが理解されよう。
したがって、場合によっては、化合物１は、ヘミフマル酸塩（式Ｉａ）として投与される。しかしながら、本発明はそれに限定されず、他の固体形態（例えば、他の医薬的に許容される塩）も想定されることが理解されよう。
Ｈａｓｅｌｍａｙｅｒ ｅｔ ａｌ．は、該化合物の高選択性ＰＩ３Ｋδ阻害剤としての特性評価も記載している。化合物１の好ましいインビトロ及びインビボ特性は、Ｊｏｈｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．によってさらに記載されている（Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｚ．ｅｔ ａｌ．，ＡＡＣＲ ２０２０，ｐｏｓｔｅｒ ６６６）。
化合物２
ＷＯ２０１６１２４９３９は、化合物２を含めた様々なＡＴＸ阻害剤化合物、及びＡＴＸ活性が関与する増殖性疾患の治療におけるそれらの使用について記載している。
ＷＯ２０１６１２４９３９は、化合物２を含めた様々なＡＴＸ阻害剤化合物、及びＡＴＸ活性が関与する増殖性疾患の治療におけるそれらの使用について記載している。
化合物２は、ＷＯ２０１６１２４９３９の実施例４０であり、該文書は、参照により全体として本明細書に組み込まれる。ＷＯ２０１６１２４９３９は、２００を超える実施例を記載している。化合物２の構造は、式ＩＩに従う：
そのＩＵＰＡＣ名は、Ｎ－［（Ｓ）－１－（４－クロロ－フェニル）－エチル］－３－［３－（４－トリフルオロメトキシ－ベンジル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル］－プロピオンアミドである。その合成及び特性評価は、それぞれ、ＷＯ２０１６１２４９３９の７７ページ及び８２ページに記載されており、その情報は、参照により本明細書に具体的に組み込まれる。
化合物２は、遊離塩基として、または医薬的に許容される塩として提供及び投与され得る。場合によっては、化合物２は、遊離塩基として提供及び投与される。
チェックポイント阻害剤
本発明のいくつかの方法は、チェックポイント阻害剤を含む併用療法を対象とする。がんの治療におけるチェックポイント阻害剤の可能性は、当技術分野で認識されている。チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１タンパク質のいずれかを標的としてＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１の結合をブロックする場合もあれば、ＬＡＧ３を標的としてがん細胞に対する免疫応答を高める場合もある。
本発明のいくつかの方法は、チェックポイント阻害剤を含む併用療法を対象とする。がんの治療におけるチェックポイント阻害剤の可能性は、当技術分野で認識されている。チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１タンパク質のいずれかを標的としてＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１の結合をブロックする場合もあれば、ＬＡＧ３を標的としてがん細胞に対する免疫応答を高める場合もある。
本発明のいくつかの方法では、化合物１は、ＰＤ－１阻害剤（抗ＰＤ－１とも呼ばれる）と組み合わせて投与される。抗ＰＤ－１モノクローナル抗体の例としては、ペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））、ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標））、セミプリマブ（Ｌｉｂｔａｙｏ（登録商標））、スパルタリズマブ、カムレリズマブ、シンチリマブ、ドスタルリマブ、チスレリズマブ、トリパリマブ及びレチファンリマブが挙げられる。
本発明のいくつかの方法では、化合物１は、ＰＤ－Ｌ１阻害剤（抗ＰＤ－Ｌ１とも呼ばれる）と組み合わせて投与される。抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の例としては、アテゾリズマブ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ（登録商標））、デュルバルマブ（Ｉｍｆｉｎｚｉ（登録商標））、アベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ（登録商標））、Ｍ７８２４、及びＫＮ０３５が挙げられる。
本発明のいくつかの方法では、化合物１は、ＬＡＧ３阻害剤（抗ＬＡＧ３とも呼ばれる）と組み合わせて投与される。抗ＬＡＧ３モノクローナル抗体の例としては、レラトリマブ、テボテリマブ、ファベセリマブ（ｆａｖｅｓｅｌｉｍａｂ）、レラミリマブ（ｌｅｒａｍｉｌｉｍａｂ）、ＩＭＰ－３２１、ＴＳＲ－０３３、ＳＹＭ－０２２、ＩＮＣＡＧＮ０２３８５、ＲＧ６１３９、及びＢＩ７５４１１１が挙げられる。
チェックポイント阻害剤は通常、Ｉ．Ｖ．注入によって投与される。承認されたチェックポイント阻害剤ごとに、適切な用量及び投与レジメンが知られている。
本発明の方法
以下により詳細に記載するように、本発明者らは、驚くべきことに、化合物１が、膵臓癌の前臨床モデルにおいて強力な抗腫瘍活性を示し、忍容性が良好であることを見出した。したがって、δアイソフォームに対する特異性、抗腫瘍活性及び膵臓癌に好ましい安全性特性を備えたＰＩ３Ｋ阻害剤が提供され得る。
以下により詳細に記載するように、本発明者らは、驚くべきことに、化合物１が、膵臓癌の前臨床モデルにおいて強力な抗腫瘍活性を示し、忍容性が良好であることを見出した。したがって、δアイソフォームに対する特異性、抗腫瘍活性及び膵臓癌に好ましい安全性特性を備えたＰＩ３Ｋ阻害剤が提供され得る。
さらに、本発明者らは、驚くべきことに、化合物１が、オートタキシン（ＡＴＸ）及びチェックポイント阻害等の免疫療法の抗腫瘍活性を増加させることを見出した。したがって、膵臓癌における免疫療法の有効性を高めることができる特異的なＰＩ３Ｋδ阻害剤が提供され得る。
言い換えれば、本発明者らは、驚くべきことに、膵臓癌が、免疫療法の有無にかかわらず、化合物１で治療され得ること、及びこの治療の忍容性が良好であることを見出した。
したがって、本発明は、化合物１を使用した膵臓癌の治療方法を対象とする。化合物１は、単剤療法として適切である場合もあれば、別の薬剤と組み合わせて提供される場合もある。
さらに詳細には、本発明者らは、化合物１が、ヒトにおいて、特に肝毒性、下痢／大腸炎、呼吸器感染症、及び血液毒性に関して、好ましい安全性プロファイルを有することを見出した。さらに、化合物１による患者の治療は、肝酵素の上昇、下痢及び好中球減少症をもたらさない。したがって、アイソフォームδに対する特異性及び患者に好ましい安全性特性を備えたＰＩ３Ｋ阻害剤が提供され得る。これらの結果は、ＧＢ２１０４４１６．９（２０２１年３月２９日に出願）に記載されている。
化合物１を使用する治療方法のさらに有利な特性としては、より高い有効性、長い投与期間、及び少ない用量減量または中断もしくは中止のうちの１つ以上が挙げられ得る。
言い換えれば、本発明者らは、驚くべきことに、患者は、ＰＩ３Ｋ阻害剤を使用した治療レジメンで予想されるよりも少ない副作用で、化合物１によって治療され得ることを見出した。これにより、投与を減らしたり中断したりすることなく、治療が長期処方に適したものになり得る。
化合物１の投与は、１日１回（ＱＤ）または１日２回（ＢＩＤ）、好ましくは、１日１回施され得るとともに、好ましくは、必ずしもではないが、経口投与され得る。他の投与方法を使用してもよい。適切な一日用量は、５ｍｇ～２ｇ、例えば、１０ｍｇ～１ｇであり得る。場合によっては、化合物１が併用療法で投与される場合、化合物１の投与は、他の薬剤の投与の休止中（例えば、２８日の化学療法サイクルの２１～２８日目の間）も継続する。
場合によっては、化合物１は、ヘミフマル酸塩として投与される。しかしながら、本発明はそれに限定されず、他の固体形態（例えば、他の医薬的に許容される塩）も想定されることが理解されよう。
４０ｍｇの用量に含まれる遊離塩基としての化合物１の重量当量は、約３６ｍｇと計算される（すなわち、化合物１のヘミフマル酸塩の重量の約９０％が遊離塩基に相当し、重量の残りの約１０％が塩を形成する酸に相当する）。
例示的な方法は、化合物１を、１日当たり１８ｍｇ～１０８ｍｇ、例えば、１日当たり１８ｍｇ～７２ｍｇの量で投与することを含み得る。場合によっては、該量は、１日当たり２７ｍｇ～９０ｍｇ、例えば、１日当たり２７ｍｇ～５４ｍｇである。場合によっては、該量は、１日当たり２７ｍｇ～４５ｍｇ、例えば、１日当たり約３６ｍｇである。場合によっては、該量は、１日当たり５４ｍｇ～９０ｍｇ、例えば、１日当たり約７２ｍｇである。
化合物１がヘミフマル酸塩（式Ｉａ）として投与される場合、例示的な方法は、化合物１を該ヘミフマル酸塩として、１日当たり２０ｍｇ～１２０ｍｇ、例えば、１日当たり２０ｍｇ～８０ｍｇの量で投与することを含む。場合によっては、該量は、１日当たり３０ｍｇ～１００ｍｇ、例えば、１日当たり３０ｍｇ～６０ｍｇである。場合によっては、該量は、１日当たり３０ｍｇ～５０ｍｇ、例えば、１日当たり約４０ｍｇである。場合によっては、該量は、１日当たり６０ｍｇ～１００ｍｇ、例えば、１日当たり約８０ｍｇである。
より低い用量も検討されており、想定されている。したがって、本明細書に記載の任意の方法において、該方法は、１日当たり９ｍｇ～１０８ｍｇ、例えば、１日当たり９ｍｇ～７２ｍｇの量で化合物１を投与することを含み得ることが理解されよう。化合物１がヘミフマル酸塩として投与される場合、本明細書に記載の任意の方法において、該方法は、化合物１を該ヘミフマル酸塩として、１日当たり１０ｍｇ～１２０ｍｇ、例えば、１日当たり１０ｍｇ～８０ｍｇの量で投与することを含み得る。
患者のＰＩ３Ｋδ経路の阻害は、血液サンプル中の化合物１の薬力学的活性（ＰＤ）を測定することによって実証され得る。血中のＰＩ３Ｋδ阻害に特異的なＰＤマーカーは、好塩基球上のＣＤ６３である。ヘミフマル酸塩としての化合物１による患者の治療により、患者の血液サンプル中のＣＤ６３陽性好塩基球のパーセンテージが、他のＰＩ３Ｋδ阻害剤（例えば、イデラリシブ）について報告されているものと同程度に用量依存的に減少する。特に４０ｍｇの用量では、測定されたすべてのサンプルにおいてＣＤ６３陽性好塩基球のパーセンテージが低く、治療の過程でのＰＩ３Ｋδ経路の効果的な阻害が確認される。
したがって、ある特定の好ましい実施形態は、４０ｍｇの用量の式Ｉａの塩、または３６ｍｇの用量の式Ｉの化合物に関する。
しかしながら、より高い用量が包含され、想定されることが理解されよう。例えば、該用量は、式Ｉａの塩の６０ｍｇ、または式Ｉの化合物の５４ｍｇの用量であり得る。例えば、該用量は、式Ｉａの塩の８０ｍｇ、または式Ｉの化合物の７２ｍｇの用量でよい。
場合によっては、より低い用量が想定される。例えば、該用量は、式Ｉａの塩の１０ｍｇ、または式Ｉの化合物の９ｍｇの用量であり得る。
本発明者らは、１日１回の投与が効果的であり、忍容性が良好であることを見出した。１日１回の投与は、一部の既知の使用されているＰＩ３Ｋ阻害剤と比較した場合に利点がある（例えば、イデラリシブは、副作用による用量の減量が必要でない限り、１日２回１５０ｍｇの用量として処方される）。１日１回の投与により患者経験価値が改善され、患者のコンプライアンスが改善され得る。がん患者、特に進行がんでは、しばしばかなりの量の錠剤の負担を経験し、嚥下が困難になる場合がある。
したがって、本発明の方法では、該用量は、１日１回摂取され得る。言い換えれば、該用量は、１日を通して分割及び分散されない。それは、単一の投与単位（例えば、単一の錠剤またはカプセル）として、または複数の剤形（例えば、２つ以上の錠剤またはカプセル）として摂取され得る。
したがって、場合によっては、該方法は、１つ以上の固体投与単位を投与することを含む。例えば、場合によっては、該１日用量は、４０ｍｇであり、該方法は、２つの２０ｍｇの固体投与単位（すなわち、化合物１をヘミフマル酸塩として２０ｍｇ含む固体投与単位）を投与することを含む。
別の例では、該１日用量は、６０ｍｇでよく、投与は、３つの固体投与単位を含んでもよく、各投与単位は、２０ｍｇの式Ｉａの塩を含む。別の例では、該１日用量は、８０ｍｇであり、投与は、４つの固体投与単位を含んでもよく、各投与単位は、２０ｍｇの式Ｉａの塩を含む。
本発明者らは、化合物１が、驚くべきことに、ヒトにおいて良好な安全性プロファイルを有することを確認し、その治療は、このクラスの阻害剤に対して予想される治療関連のグレード３のアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）またはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）の上昇を低くし得ることを観察した。これらの結果は、ＧＢ２１０４４１６．９（２０２１年３月２９日に出願）に記載されている。
したがって、場合によっては、化合物１による患者の治療は、患者の５％超において治療関連のグレード３のアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）またはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）の上昇をもたらさない。より好ましくは、化合物１による患者の治療は、患者の１％超において治療関連のグレード３のアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）またはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）の上昇をもたらさない。最も好ましくは、化合物１による患者の治療は、患者において臨床的に重大な治療関連のアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）またはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）の上昇をもたらさない。
本発明者らはさらに、最初の試験から、化合物１による治療は、このクラスの阻害剤で予想されるよりも副作用が少ないことを確認した。特に、重篤な下痢及び／または大腸炎の発生が少なくなることが予想される。これらの結果は、ＧＢ２１０４４１６．９（２０２１年３月２９日に出願）に記載されている。
したがって、場合によっては、化合物１による患者の治療は、患者の５％超において治療関連のグレード３の下痢または大腸炎をもたらさない。より好ましくは、化合物１による患者の治療は、患者の１％超において治療関連のグレード３の下痢または大腸炎をもたらさない。最も好ましくは、化合物１による患者の治療は、患者において臨床的に重大な治療関連の下痢または大腸炎をもたらさない。
本発明者らは、化合物１による治療が、正常範囲を下回る臨床的に重大な治療関連の好中球の減少をもたらさないと思われることを認めた。これらの結果は、ＧＢ２１０４４１６．９（２０２１年３月２９日に出願）に記載されている。
したがって、場合によっては、化合物１による患者の治療は、患者の５％超において治療関連のグレード３の好中球減少症をもたらさない。より好ましくは、化合物１による患者の治療は、患者の１％超において治療関連のグレード３の好中球減少症をもたらさない。最も好ましくは、化合物１による患者の治療は、患者において臨床的に重大な治療関連の好中球減少症をもたらさない。
副作用は、その重篤度に応じて、進行中の治療を中断する場合もあれば、不可能にする場合さえあることが理解されよう。重篤な副作用が認められた場合、治療が一時停止される可能性、用量が下方調整される可能性（有効性に悪影響を与える可能性がある）、または治療終了の決定につながる可能性さえある。がんの治療においては、これらの中断のいずれかが、患者の健康、予後、及び／または気力に重大な悪影響を与える可能性がある。
その優れた安全性プロファイルは、化合物１が、中断することのない長期使用に適し得る治療レジメンを提供することを意味する。したがって、患者は、数ヶ月にわたる治療レジメンを処方され得ることが想定される。場合によっては、該治療は、少なくとも１ヶ月間処方される。場合によっては、該治療は、少なくとも２ヶ月間処方される。場合によっては、該治療は、少なくとも３ヶ月間処方される。場合によっては、該治療は、少なくとも４ヶ月間処方される。場合によっては、該治療は、少なくとも５ヶ月間処方される。場合によっては、該治療は、少なくとも６ヶ月間処方される。場合によっては、該治療は、少なくとも１年間処方される。
場合によっては、該治療期間は、中断することなく少なくとも１ヶ月である。場合によっては、該治療期間は、中断することなく少なくとも２ヶ月である。場合によっては、該治療期間は、中断することなく少なくとも３ヶ月である。場合によっては、該治療期間は、中断することなく少なくとも４ヶ月である。場合によっては、該治療期間は、中断することなく少なくとも５ヶ月である。場合によっては、該治療期間は、中断することなく少なくとも６ヶ月である。場合によっては、該治療期間は、中断することなく少なくとも１年である。
本発明の方法は、ある特定の患者群、例えば、忍容性が低いために現在ＰＩ３Ｋδ阻害剤を受けることが適格でない高齢及び／または虚弱患者の治療に特に有用であり得ることが理解されよう。
したがって、場合によっては、該患者は、５０歳以上、例えば、５５歳以上、例えば、６０歳以上、例えば、６５歳以上、例えば、７０歳以上、例えば、７５歳以上、例えば、８０歳以上である。
場合によっては、該患者は、イデラリシブ及び／または他のＰＩ３Ｋδ阻害剤による治療に適さないか、または医師によって適さないと見なされる。
場合によっては、該患者は、以前に胃腸障害、例えば、大腸炎または慢性下痢に罹患していると診断されたことがある患者である。
化合物２との組み合わせ
本発明者らは、化合物１と化合物２の組み合わせが、高グレード及び腺房導管異形成（ＡＤＭ）腫瘍量ならびに高グレード及びＡＤＭの病変数に対して明らかな相乗活性を示すことを観察した。化合物１と化合物２の組み合わせはまた、腫瘍の線維化、腫瘍の制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）及びがん関連線維芽細胞（ＣＡＦ）を含めた膵臓癌関連活性に対して明らかな相乗活性を示す。
本発明者らは、化合物１と化合物２の組み合わせが、高グレード及び腺房導管異形成（ＡＤＭ）腫瘍量ならびに高グレード及びＡＤＭの病変数に対して明らかな相乗活性を示すことを観察した。化合物１と化合物２の組み合わせはまた、腫瘍の線維化、腫瘍の制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）及びがん関連線維芽細胞（ＣＡＦ）を含めた膵臓癌関連活性に対して明らかな相乗活性を示す。
いくつかの実施形態では、本発明は、膵臓癌の治療方法に使用するための化合物１、またはその医薬的に許容される塩を提供し、該方法は、化合物１、またはその医薬的に許容される塩、及び化合物２、またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む。
いくつかの実施形態では、本発明は、膵臓癌の治療方法に使用するための化合物１、またはその医薬的に許容される塩、及び化合物２、またはその医薬的に許容される塩の組み合わせを提供する。
化合物２の投与は、１日１回（ＱＤ）、好ましくは、１日２回（ＢＩＤ）施されてもよく、好ましくは、必ずしもではないが、経口投与され得る。他の投与方法を使用してもよい。適切な一日用量は、５ｍｇ～２ｇ、例えば、１０ｍｇ～１ｇであり得る。
化合物１及び化合物２は、同時に、または異なる時点で投与され得る。例えば、化合物１は、１日１回投与され得るとともに、化合物２は、１日２回投与され得る。適切には、必ずしもではないが、化合物１及び化合物２は、別々の製剤（例えば、錠剤またはカプセル等の別々の投与単位）で提供される。
チェックポイント阻害剤との組み合わせ
本発明者らは、化合物１とチェックポイント阻害剤の組み合わせが有利である可能性があり、化合物１と抗ＰＤ－１抗体の組み合わせは、抗ＰＤ－１抗体単剤と比較して、はるかに強い抗腫瘍増殖活性を示すことを観察した。体重データは、該組み合わせが、忍容性良好であり得ることを示唆している。
本発明者らは、化合物１とチェックポイント阻害剤の組み合わせが有利である可能性があり、化合物１と抗ＰＤ－１抗体の組み合わせは、抗ＰＤ－１抗体単剤と比較して、はるかに強い抗腫瘍増殖活性を示すことを観察した。体重データは、該組み合わせが、忍容性良好であり得ることを示唆している。
したがって、いくつかの実施形態では、本発明は、膵臓癌の治療方法に使用するための化合物１、またはその医薬的に許容される塩を提供し、該方法は、化合物１、またはその医薬的に許容される塩、及びチェックポイント阻害剤を投与することを含む。適切には、該チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１阻害剤である。場合によっては、それはＰＤ－１阻害剤である。場合によっては、それはＰＤ－Ｌ１阻害剤である。
さらなる化学療法剤との組み合わせ
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、治療有効量の追加の化学療法剤、任意に２つの追加の化学療法剤の投与を含んでもよい。適切な化学療法剤としては、ゲムシタビン及びｎａｂ－パクリタキセルが挙げられる。したがって、本発明の方法は、ゲムシタビン及び／またはｎａｂ－パクリタキセルの投与を含み得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、治療有効量の追加の化学療法剤、任意に２つの追加の化学療法剤の投与を含んでもよい。適切な化学療法剤としては、ゲムシタビン及びｎａｂ－パクリタキセルが挙げられる。したがって、本発明の方法は、ゲムシタビン及び／またはｎａｂ－パクリタキセルの投与を含み得る。
したがって、場合によっては、本発明の方法は、併用療法を対象とし、該併用療法は、化合物１またはその医薬的に許容される塩及び追加の化学療法剤、例えば、ゲムシタビン（Ｇｅｍｚａｒ（登録商標））またはｎａｂ－パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））による患者の治療を含む。任意に、チェックポイント阻害剤も投与され得る。
化合物１及び該追加の化学療法剤（複数可）は、必ずしもではないが、異なる時点及び／または異なるスケジュールで適切に投与され、異なる経路による投与用に製剤化され得ることが理解されよう。例えば、化合物１またはその医薬的に許容される塩を、経口用量、例えば、１日経口用量として投与し、該追加の化学療法剤を点滴として投与してもよい。例えば、ゲムシタビン及びｎａｂ－パクリタキセルの両方を、２８日サイクルにおいて１、８、及び１５日目に投与してもよい。
場合によっては、該併用療法は、化合物１またはその医薬的に許容される塩ならびにゲムシタビン及びｎａｂ－パクリタキセルで該患者を治療することを含む。
製剤
化合物１は、上記のヘミフマル酸塩として適切に提供される。適切には、化合物１は、経口投与用に製剤化される医薬組成物で提供される。該医薬組成物は、カプセルで提供される場合もあれば、錠剤で提供される場合もある。場合によっては、それは、錠剤、例えば、粉末または顆粒組成物の圧縮によって製造されるコーティング錠または素錠として提供される。他の場合には、それは、カプセル、例えば、硬シェルまたは軟シェルカプセル、例えば、ヒドロキシメチルセルロース（ＨＰＭＣ）カプセル内に粉末または顆粒組成物として提供される。言い換えれば、経口剤形が好ましい。
化合物１は、上記のヘミフマル酸塩として適切に提供される。適切には、化合物１は、経口投与用に製剤化される医薬組成物で提供される。該医薬組成物は、カプセルで提供される場合もあれば、錠剤で提供される場合もある。場合によっては、それは、錠剤、例えば、粉末または顆粒組成物の圧縮によって製造されるコーティング錠または素錠として提供される。他の場合には、それは、カプセル、例えば、硬シェルまたは軟シェルカプセル、例えば、ヒドロキシメチルセルロース（ＨＰＭＣ）カプセル内に粉末または顆粒組成物として提供される。言い換えれば、経口剤形が好ましい。
製剤は、適切には、１つ以上の医薬的に許容される賦形剤、崩壊剤、流動促進剤、及び／または滑沢剤を含む。
場合によっては、該経口剤形は、ヘミフマル酸塩として提供される５ｍｇの化合物１を含み得る。場合によっては、該経口剤形は、ヘミフマル酸塩として提供される２０ｍｇの化合物１を含み得る。両方の経口剤形は、表１に記載のとおりに製造されている。
しかしながら、一部の患者にとって、例えば、患者が嚥下に困難を抱えている場合には、より小さい剤形が好まれる場合があることが理解されよう。請求項に係る状態の治療においては、より少量の５ｍｇの抗体剤形の使用であっても、患者の負担（カプセルまたは錠剤の数）は珍しいことではない。
該経口剤形は、ヘミフマル酸塩として提供される４０ｍｇの化合物１を含み得る。該経口剤形は、ヘミフマル酸塩として提供される８０ｍｇの化合物１を含み得る。両方の経口剤形は、表１に記載の剤形と同様に製造され得る。該方法の用量に関して、単一の固体剤形が使用される場合、患者に課される投薬量負担（カプセルまたは錠剤の数）が最も低いことが理解されよう。これは患者のコンプライアンスにとって最も有利である。
したがって、本発明はさらに、経口投与用に製剤化される、好ましくはヘミフマル酸塩として提供される化合物１を含む医薬組成物に関する。
例示的な製剤は、化合物１のヘミフマル酸塩、微結晶性セルロース、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを含む。該製剤は、固体剤形、例えば、錠剤またはシェルカプセルに封入された粉末もしくは顆粒組成物として提供され得る。単一の錠剤は、単一のカプセルよりも高用量の化合物１のヘミフマル酸塩を収容することができることが理解されよう。したがって、より高い用量単位には錠剤が好ましい。錠剤は、味または嚥下を改善するためにコーティングされ得る。
化合物１のヘミフマル酸塩の量は、５ｍｇ～２０ｍｇ、例えば、５ｍｇまたは２０ｍｇであり得る。別の実施形態では、化合物１の量は、５ｍｇ～８０ｍｇ、例えば、５ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇまたは８０ｍｇであり得る。
したがって、いくつかの実施形態では、化合物１は、５ｍｇの化合物１のヘミフマル酸塩を含む医薬組成物を含む固体投与単位として提供される。したがって、いくつかの実施形態では、化合物１は、２０ｍｇの化合物１のヘミフマル酸塩を含む医薬組成物を含む固体投与単位として提供される。したがって、いくつかの実施形態では、本発明は、４０ｍｇの化合物１のヘミフマル酸塩を含む医薬組成物を含む固体投与単位を提供する。したがって、いくつかの実施形態では、本発明は、８０ｍｇの化合物１のヘミフマル酸塩を含む医薬組成物を含む固体投与単位を提供する。
したがって、いくつかの実施形態では、本発明は、４０ｍｇの化合物１のヘミフマル酸塩を含む医薬組成物を含む錠剤を提供する。したがって、いくつかの実施形態では、本発明は、８０ｍｇの化合物１のヘミフマル酸塩を含む医薬組成物を含む錠剤を提供する。該錠剤の医薬組成物は、カプセルの医薬組成物と同様であってもよいし、錠剤化用に最適化されてもよいことが理解されよう。
適切には、化合物２は、経口投与用に製剤化される医薬組成物で提供される。該医薬組成物は、カプセルで提供される場合もあれば、錠剤で提供される場合もある。場合によっては、それは錠剤で提供される。他の場合には、それは、カプセル、例えば、硬シェルまたは軟シェルカプセル、例えば、ゼラチンまたはヒドロキシメチルセルロース（ＨＰＭＣ）カプセル内に粉末または顆粒組成物または液体組成物として提供される。言い換えれば、経口剤形が好ましい。
該製剤は、適切には、１つ以上の医薬的に許容される賦形剤、崩壊剤、流動促進剤、及び／または滑沢剤を含む。
チェックポイント阻害剤及び／または追加の化学療法剤は、任意の適切な製剤及び任意の適切な用量で、任意の適切な投与手段によって提供され得る。適切には、必ずしもではないが、チェックポイント阻害剤及び／または追加の化学療法剤は、そのラベルに従って処方及び投与される承認薬であり得る。
化合物１を使用した膵臓癌の治療
化合物１は、ＰＩ３Ｋδ阻害剤である。ＰＩ３Ｋ経路が膵臓癌において頻繁に活性化されることが当技術分野で認識されている。したがって、本発明の方法は、膵管腺癌（ＰＤＡＣ）及び膵臓の神経内分泌腫瘍（ＰａｎＮＥＴまたはＰＮＥＴ）等であるがこれらに限定されない膵臓癌の治療を対象とする。
化合物１は、ＰＩ３Ｋδ阻害剤である。ＰＩ３Ｋ経路が膵臓癌において頻繁に活性化されることが当技術分野で認識されている。したがって、本発明の方法は、膵管腺癌（ＰＤＡＣ）及び膵臓の神経内分泌腫瘍（ＰａｎＮＥＴまたはＰＮＥＴ）等であるがこれらに限定されない膵臓癌の治療を対象とする。
したがって、本発明の方法は、ＰＩ３Ｋ経路の上方制御を特徴とする膵臓癌の治療に関連し得る。したがって、本発明の方法は、患者のＰＩ３Ｋ経路の調節による膵臓癌の治療に関連し得る。
該膵臓癌には、あらゆる外分泌性または神経内分泌性の膵臓癌型が含まれ得る。したがって、本発明の方法は、膵管腺癌（ＰＤＡＣ）及び膵臓の神経内分泌腫瘍（ＰａｎＮＥＴまたはＰＮＥＴ）等であるがこれらに限定されない膵臓癌の治療を対象とする。場合によっては、該膵臓癌は、膵管腺癌である。場合によっては、該膵臓癌は、膵臓の神経内分泌腫瘍である。
該治療は、本明細書に記載の単剤療法であっても併用療法であってもよい。
＊＊＊
＊＊＊
前述の記載、または以下の特許請求の範囲、または添付の図面中で開示され、特定の形態で、または開示する機能を実行するための手段、または開示する結果を得るための方法もしくはプロセスと言う観点から表された特徴は、多様な形態で本発明を実現するために、必要に応じて、別々に、またはかかる特徴を任意に組み合わせて利用してもよい。
本発明を、上記の例示的な実施形態と併せて説明してきたが、本開示が与えられた場合、多くの均等の修正及び変形が当業者には明らかであろう。したがって、上記の本発明の例示的な実施形態は、例示的であって、限定的ではないと見なされる。本記載の実施形態への様々な変更は、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなくなされる場合がある。
誤解を避けるために、本明細書に提供する理論的な説明は、読者の理解を深めることを目的として提供されている。本発明者らは、これらの理論的説明のいずれにも拘束されることを望むものではない。
本明細書で使用される任意のセクションの見出しは構成の目的のみのためであり、記載される対象物の限定として解釈されるべきではない。
以下の特許請求の範囲を含む本明細書を通して、文脈が特別に要求しない限り、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」及び「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」という単語、ならびに変形、例えば、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及び「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」は、明示された構成要素もしくはステップ、または構成要素もしくはステップの群を包含するが、他の構成要素もしくはステップ、または構成要素もしくはステップの群を除外しないことを示唆すると理解される。
本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用される、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈上明確にそうでないと示されない限り、複数の指示物を包含することに留意されたい。範囲は、「約」ある特定の値から及び／または「約」他の特定の値として、本明細書において表現され得る。かかる範囲が表現されるとき、別の実施形態は、１つの特定の値から及び／または他の特定の値までを含む。同様に、値が近似として表現される場合に、先行詞「約」の使用によって、特定の値が別の実施形態を形成することが理解されよう。数値に関連する「約」という用語は、任意であり、例えば、＋／－１０％を意味する。
実施例１
膵臓癌のＫＰＣマウスモデルにおけるＡＴＸ阻害剤を使用した場合と使用しない場合の化合物１の活性
ＫＰＣマウスは、確立された、臨床的に関連する膵管腺癌（ＰＤＡＣ）のモデルであり、エフェクターＴ細胞の排除を含めた強力な炎症反応とともに膵上皮内腫瘍性病変等のヒトＰＤＡＣで観察される多くの重要な特徴を発現する。転移は、このマウスの約８０％で観察され、主に肝臓及び肺に位置する。ＫＲＡＳ及びＴＰ５３の両遺伝子の変異は、それぞれ、すべてのヒトＰＤＡＣの約８０％及び７０％で見出される。ＫＰＣマウスの遺伝的背景には、形質転換関連タンパク質５３遺伝子（ｐ５３floxflox）のエクソン２～１０に隣接するｌｏｘＰ部位、及びＫＲＡＳ遺伝子の条件的活性化点変異（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ）が含まれる。ｌｏｘ－ｓｔｏｐ－ｌｏｘ終結配列は、Ｃｒｅリコンビナーゼの非存在下での発現を防ぐために、ＫＲＡＳ変異遺伝子の上流にコードされる。Ｃｒｅリコンビナーゼへの曝露により、ｌｏｘＰが導入されたｐ５３配列が除去され、ヌル対立遺伝子（＋／－）が創出される。膵臓特異的Ｐｄｘ－１プロモーターは、膵臓の腺房、島及び管細胞におけるＣｒｅリコンビナーゼの発現を可能にする。Ｃｒｅを介した組み換えにより、ｌｏｘ－ｓｔｏｐ－ｌｏｘ終結配列が切除され、膵臓組織におけるＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄの発現が可能になる。この遺伝的背景により、受胎後早期に悪性細胞が発生し、腫瘍の増殖をもたらし、治療せずに放置するとマウスは死亡する。
膵臓癌のＫＰＣマウスモデルにおけるＡＴＸ阻害剤を使用した場合と使用しない場合の化合物１の活性
ＫＰＣマウスは、確立された、臨床的に関連する膵管腺癌（ＰＤＡＣ）のモデルであり、エフェクターＴ細胞の排除を含めた強力な炎症反応とともに膵上皮内腫瘍性病変等のヒトＰＤＡＣで観察される多くの重要な特徴を発現する。転移は、このマウスの約８０％で観察され、主に肝臓及び肺に位置する。ＫＲＡＳ及びＴＰ５３の両遺伝子の変異は、それぞれ、すべてのヒトＰＤＡＣの約８０％及び７０％で見出される。ＫＰＣマウスの遺伝的背景には、形質転換関連タンパク質５３遺伝子（ｐ５３floxflox）のエクソン２～１０に隣接するｌｏｘＰ部位、及びＫＲＡＳ遺伝子の条件的活性化点変異（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ）が含まれる。ｌｏｘ－ｓｔｏｐ－ｌｏｘ終結配列は、Ｃｒｅリコンビナーゼの非存在下での発現を防ぐために、ＫＲＡＳ変異遺伝子の上流にコードされる。Ｃｒｅリコンビナーゼへの曝露により、ｌｏｘＰが導入されたｐ５３配列が除去され、ヌル対立遺伝子（＋／－）が創出される。膵臓特異的Ｐｄｘ－１プロモーターは、膵臓の腺房、島及び管細胞におけるＣｒｅリコンビナーゼの発現を可能にする。Ｃｒｅを介した組み換えにより、ｌｏｘ－ｓｔｏｐ－ｌｏｘ終結配列が切除され、膵臓組織におけるＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄの発現が可能になる。この遺伝的背景により、受胎後早期に悪性細胞が発生し、腫瘍の増殖をもたらし、治療せずに放置するとマウスは死亡する。
５週齢のＫＰＣマウスを、化合物１を含む飲用水、化合物２（ＡＴＸ阻害剤）を含む混合飼料、または両薬剤の組み合わせのいずれかで処置した。対照動物には、通常の飲用水及び標準的な飼料を与えた。処置の開始から６週間後、すなわち、１１週齢で処置を中止し、マウスを安楽死させた。膵臓を採取し、分化のグレード（腺房導管異形成［ＡＤＭ］から重症度の増加する膵上皮内腫瘍性病変［ＰａｎＩＮ－１／２／３］及びＰＤＡＣまで）の任意のスコアリング単位による病変の数及び腫瘍量の組織学的分析によって分析した。
図１に示すように、化合物１単剤は、このモデルの病変数に有意な影響を与えることなく、高グレード（ＰａｎＩＮ－３及びＰＤＡＣ）の腫瘍量を減少させる。このモデルにおいて、化合物２単剤は、腫瘍量に有意な影響を与えることなく、低グレード（ＰａｎＩＮ－１及びＰａｎＩＮ－２）の病変数を減少させる。驚くべきことに、化合物１と化合物２の組み合わせは、高グレード及びＡＤＭの腫瘍量ならびに高グレード及びＡＤＭの病変数に対して明らかな相乗活性を示す。
実施例２
膵臓癌の同系Ｐａｎ０２マウスモデル（抗マウスＰＤ－１ ｍＡｂクローンＲＭＰ１－１４）における、チェックポイント阻害剤と組み合わせた化合物１の活性
Ｐａｎ０２は、十分に確立された膵管腺癌（ＰＤＡＣ）マウスモデルであり、オスＣ５７ＢＬ／６マウスに化学的に誘導された（３－メチルコラントレン、３－ＭＣＡ）腫瘍細胞に由来する。このモデルの非免疫原性（「ｃｏｌｄ」）腫瘍プロファイル及び比較的遅い腫瘍増殖により、これは、抗がん免疫療法応答及び免疫系の薬力学の評価に理想的なモデルになる。
膵臓癌の同系Ｐａｎ０２マウスモデル（抗マウスＰＤ－１ ｍＡｂクローンＲＭＰ１－１４）における、チェックポイント阻害剤と組み合わせた化合物１の活性
Ｐａｎ０２は、十分に確立された膵管腺癌（ＰＤＡＣ）マウスモデルであり、オスＣ５７ＢＬ／６マウスに化学的に誘導された（３－メチルコラントレン、３－ＭＣＡ）腫瘍細胞に由来する。このモデルの非免疫原性（「ｃｏｌｄ」）腫瘍プロファイル及び比較的遅い腫瘍増殖により、これは、抗がん免疫療法応答及び免疫系の薬力学の評価に理想的なモデルになる。
１群当たり１０匹の６～８週齢のメスＣ５７ＢＬ／６マウスの側腹部に、３ｘ１０6個の細胞を含む１００μｌの無血清ＲＰＭＩ培地を皮下注射した。平均腫瘍体積が６０ｍｍ3に達した時点で、動物を異なる試験群、すなわち、媒体、抗ＰＤ－１単剤及び抗ＰＤ－１と化合物１の群にランダムに割り当てた。媒体（１％メチルセルロース溶液）、化合物１（３０ｍｇ／ｋｇ）は、１日当たり２回（ＢＩＤ）、強制経口投与した。抗ＰＤ－１（１０ｍｇ／ｋｇ）を含むＰＢＳは、週２回（ＢＩＷ）、腹腔内（ＩＰ）注射によって投与した。
図２に示す通り、腫瘍体積及び曲線下面積（ＡＵＣ）から、抗ＰＤ－１抗体は、このモデルの腫瘍増殖に対して適度な効果を有するのみである。驚くべきことに、抗ＰＤ－１抗体と化合物１との組み合わせは、抗ＰＤ－１抗体単剤と比較して、はるかに強い抗腫瘍増殖活性を示す。さらに、図３でも認められるように、化合物１及び抗ＰＤ－１抗体と化合物１との組み合わせは、体重減少をもたらさないため、忍容性が良好である。膵臓癌患者におけるイデラリシブで認められる忍容性の低さ、及びイデラリシブを他のがん医学と併用した臨床試験における死亡を含めた有害事象の発生率の増加について米国食品医薬品局（ＦＤＡ）が発行した警告書を考慮すると、これは驚くべきことである（Ｂｏｒａｚａｎｃｉ ｅｔ ａｌ ２０２０）。
実施例３
膵臓癌のＫＰＣ／ＷＣＢ３同所性マウスモデルにおけるＡＴＸ阻害剤を使用した場合と使用しない場合の化合物１の活性
膵臓癌の同所性ＫＰＣ／ＷＣＢ３マウスモデルにおけるＡＴＸ阻害剤を使用した場合と使用しない場合の化合物１の治療効果を評価した。このモデルは、ＫＰＣマウスで自然発生したドナー腫瘍に由来するＫＰＣ／ＷＢＣ３細胞を、オスの野生型Ｃ５７ＢＬ／６Ｊレシピエントマウスの膵臓に移植することによって構成される。このモデルの病理及び腫瘍微小環境は、ヒトの膵臓癌によく似ている。
膵臓癌のＫＰＣ／ＷＣＢ３同所性マウスモデルにおけるＡＴＸ阻害剤を使用した場合と使用しない場合の化合物１の活性
膵臓癌の同所性ＫＰＣ／ＷＣＢ３マウスモデルにおけるＡＴＸ阻害剤を使用した場合と使用しない場合の化合物１の治療効果を評価した。このモデルは、ＫＰＣマウスで自然発生したドナー腫瘍に由来するＫＰＣ／ＷＢＣ３細胞を、オスの野生型Ｃ５７ＢＬ／６Ｊレシピエントマウスの膵臓に移植することによって構成される。このモデルの病理及び腫瘍微小環境は、ヒトの膵臓癌によく似ている。
２ｘ１０5個のＫＰＣ／ＷＣＢ３細胞を、８週齢のマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）の膵臓に同所注射した。化合物１を含む飲用水、化合物２を含む混合飼料、または両薬剤の組み合わせでの処置を、ＫＰＣ／ＷＣＢ３細胞の注射の７日後に開始した。対照動物には、通常の飲用水及び標準的な飼料を与えた。開始から１か月後に処置を中止し、マウスを安楽死させた。膵臓を採取し、線維化のレベル、Ｔｒｅｇの数、及び増殖性のＣＡＦ数について組織学的分析によって分析した。
図４に示すように、化合物１単剤は、腫瘍の線維化スコア及び増殖性のＣＡＦに対する効果は限定的であるが、Ｔｒｅｇを有意に減少させる。化合物２単剤は、腫瘍の線維化スコアに対する効果は限定的であるが、Ｔｒｅｇ及び増殖性のＣＡＦを有意に減少させる。驚くべきことに、化合物１と化合物２の組み合わせは、Ｔｒｅｇの強力な減少を維持しながら、線維化スコア及び増殖性のＣＡＦに対して明らかな相乗活性を示す。
参考文献
本発明及び本発明が属する最先端をより完全に記載及び開示するために、多くの刊行物が上記で引用されている。これらの参考文献についての完全な引用を以下に提供する。これらの参照文献の各々の全体が本明細書に組み込まれる。
ＷＯ２０１１０５８１４９
Ｂｏｒａｚａｎｃｉ，Ｅ．，Ｐｉｓｈｖａｉａｎ，Ｍ．Ｊ．，Ｗｅｅｋｅｓ，Ｃ．，Ｈｕａｎｇ，Ｊ． ＆ Ｒａｊａｋｕｍａｒａｓｗａｍｙ，Ｎ．Ａ Ｐｈａｓｅ Ｉｂ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ｓｉｎｇｌｅ Ａｇｅｎｔ Ｉｄｅｌａｌｉｓｉｂ Ｆｏｌｌｏｗｅｄ ｂｙ Ｉｄｅｌａｌｉｓｉｂ ｉｎ Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ Ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ Ｄｕｃｔａｌ Ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ．Ｏｎｃｏｌ（２０２０）ｄｏｉ：１０．１６３４／ｔｈｅｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ．２０２０－０３２１．
Ｂｕｒｒｉｓ，Ｈ．Ａ．ｅｔ ａｌ．Ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔｓ ｉｎ ｓｕｒｖｉｖａｌ ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｂｅｎｅｆｉｔ ｗｉｔｈ ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ ａｓ ｆｉｒｓｔ－ｌｉｎｅ ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｄｖａｎｃｅｄ ｐａｎｃｒｅａｓ ｃａｎｃｅｒ：ａ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｔｒｉａｌ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ １５，２４０３－２４１３（１９９７）．
Ｃｏｎｗａｙ，Ｊ．Ｒ．，Ｈｅｒｒｍａｎｎ，Ｄ．，Ｅｖａｎｓ，Ｔ．Ｊ．，Ｍｏｒｔｏｎ，Ｊ．Ｐ． ＆ Ｔｉｍｐｓｏｎ，Ｐ．Ｃｏｍｂａｔｉｎｇ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｃａｎｃｅｒ ｗｉｔｈ ＰＩ３Ｋ ｐａｔｈｗａｙ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｉｎ ｔｈｅ ｅｒａ ｏｆ ｐｅｒｓｏｎａｌｉｓｅｄ ｍｅｄｉｃｉｎｅ．Ｇｕｔ ６８，７４２（２０１９）．
Ｈａｓｅｌｍａｙｅｒ，Ｐ．ｅｔ ａｌ．，Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（２０１４），Ｖｏｌ．５，Ａｒｔ．２３３，ｐ．１－１５；ｐ．２，ｃｏｌ．２，ｓｅｃｔｉｏｎ“Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，ｐａｒ．１参照
本発明及び本発明が属する最先端をより完全に記載及び開示するために、多くの刊行物が上記で引用されている。これらの参考文献についての完全な引用を以下に提供する。これらの参照文献の各々の全体が本明細書に組み込まれる。
ＷＯ２０１１０５８１４９
Ｂｏｒａｚａｎｃｉ，Ｅ．，Ｐｉｓｈｖａｉａｎ，Ｍ．Ｊ．，Ｗｅｅｋｅｓ，Ｃ．，Ｈｕａｎｇ，Ｊ． ＆ Ｒａｊａｋｕｍａｒａｓｗａｍｙ，Ｎ．Ａ Ｐｈａｓｅ Ｉｂ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ｓｉｎｇｌｅ Ａｇｅｎｔ Ｉｄｅｌａｌｉｓｉｂ Ｆｏｌｌｏｗｅｄ ｂｙ Ｉｄｅｌａｌｉｓｉｂ ｉｎ Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ Ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ Ｄｕｃｔａｌ Ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ．Ｏｎｃｏｌ（２０２０）ｄｏｉ：１０．１６３４／ｔｈｅｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ．２０２０－０３２１．
Ｂｕｒｒｉｓ，Ｈ．Ａ．ｅｔ ａｌ．Ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔｓ ｉｎ ｓｕｒｖｉｖａｌ ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｂｅｎｅｆｉｔ ｗｉｔｈ ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ ａｓ ｆｉｒｓｔ－ｌｉｎｅ ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｄｖａｎｃｅｄ ｐａｎｃｒｅａｓ ｃａｎｃｅｒ：ａ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｔｒｉａｌ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ １５，２４０３－２４１３（１９９７）．
Ｃｏｎｗａｙ，Ｊ．Ｒ．，Ｈｅｒｒｍａｎｎ，Ｄ．，Ｅｖａｎｓ，Ｔ．Ｊ．，Ｍｏｒｔｏｎ，Ｊ．Ｐ． ＆ Ｔｉｍｐｓｏｎ，Ｐ．Ｃｏｍｂａｔｉｎｇ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｃａｎｃｅｒ ｗｉｔｈ ＰＩ３Ｋ ｐａｔｈｗａｙ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｉｎ ｔｈｅ ｅｒａ ｏｆ ｐｅｒｓｏｎａｌｉｓｅｄ ｍｅｄｉｃｉｎｅ．Ｇｕｔ ６８，７４２（２０１９）．
Ｈａｓｅｌｍａｙｅｒ，Ｐ．ｅｔ ａｌ．，Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（２０１４），Ｖｏｌ．５，Ａｒｔ．２３３，ｐ．１－１５；ｐ．２，ｃｏｌ．２，ｓｅｃｔｉｏｎ“Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，ｐａｒ．１参照
標準的な分子生物学手法については、Ｓａｍｂｒｏｏｋ，Ｊ．，Ｒｕｓｓｅｌ，Ｄ．Ｗ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ，Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ．３ ｅｄ．２００１，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓを参照されたい。
Claims (12)
- 患者において膵臓癌の治療方法に使用するための式Ｉの化合物：
- 前記方法が、さらに、式ＩＩの化合物：
- 前記式Ｉの化合物が、前記化合物またはその医薬的に許容される塩及び医薬的に許容される希釈剤、担体または賦形剤を含む医薬組成物で投与され、前記医薬組成物が、経口投与に適している、請求項１または請求項２に記載の使用のための化合物または塩。
- 前記式ＩＩの化合物が、前記化合物またはその医薬的に許容される塩及び医薬的に許容される希釈剤、担体または賦形剤を含む医薬組成物で投与され、前記医薬組成物が、経口投与に適している、請求項２または請求項３に記載の使用のための化合物または塩。
- 前記方法が、さらに、チェックポイント阻害剤の投与を含む、先行請求項のいずれかに記載の使用のための化合物または塩。
- 前記チェックポイント阻害剤が、抗ＰＤ－１及び／または抗ＰＤＬ１モノクローナル抗体である、請求項５に記載の使用のための化合物または塩。
- 前記方法が、治療有効量の追加の化学療法剤の投与を含む、先行請求項のいずれかに記載の使用のための化合物または塩。
- 前記追加の化学療法剤が、ゲムシタビンである、請求項７に記載の使用のための化合物または塩。
- 前記追加の化学療法剤が、ｎａｂ－パクリタキセルである、請求項７に記載の使用のための化合物または塩。
- ２つの追加の化学療法剤が使用される、請求項７に記載の使用のための化合物または塩。
- 前記２つの追加の化学療法剤が、ゲムシタビン及びｎａｂ－パクリタキセルである、請求項１０に記載の使用のための化合物または塩。
- 前記膵臓癌が、膵管腺癌（ＰＤＡＣ）である、先行請求項のいずれかに記載の使用のための化合物または塩。
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