KR20230005185A - 할로겐화 잔텐의 경구 투여에 의한 고형 암성 종양의 치료 - Google Patents

할로겐화 잔텐의 경구 투여에 의한 고형 암성 종양의 치료 Download PDF

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KR20230005185A
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에릭 에이. 바히터
도미닉 로드리게스
에드워드 브이. 퍼싱
브루스 호로비츠
티모시 씨. 스콧
에이치. 크레이그 디스
아루 나렌드란
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프로벡투스 파마테크 인코포레이티드
유티아이 리미티드 파트너쉽
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Abstract

본 발명은 포유동물 대상체의 고형 암성 종양을 치료하는 방법으로서, 고형 암성 종양-유효량의 할로겐화 잔텐(HX), 이의 락톤, 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 C1 내지 C4 알킬 또는 방향족 에스터(총칭하여 HX 화합물)를 상기 포유동물 대상체에게 경구 투여하는, 포유동물 대상체의 고형 암성 종양을 치료하는 방법 및 HX 화합물을 투여하기 위한 액체 및 고체 약학적 조성물을 고려한다. 또한, 고체 암성 종양-유효량의 HX 화합물을 경구 투여하여 포유동물 대상체의 위장관 암종의 성장을 저해하는 방법뿐만 아니라 이를 위한 고체 및 액체 약학적 조성물을 고려한다.

Description

할로겐화 잔텐의 경구 투여에 의한 고형 암성 종양의 치료
본 발명은 할로겐화 잔텐을 경구 처리하여 고형 암성 종양을 치료하기 위한 방법 및 조성물을 고려한다.
암은 다음의 두 가지 방식으로 분류된다: 암이 유래된 조직의 유형(조직학적 유형) 및 원발부위 또는 암이 처음 발생한 신체의 위치. 다음의 논의는 조직학적 유형을 기반으로한 암의 분류에 관한 것이다.
조직학의 분류 및 명명에 대한 국제 표준은 스위스 제네바 소재 세계보건기구의 종양학을 위한 질환의 국제 분류(International Classification of Diseases for Oncology, 제3판(ICD-O-3), 세계보건기구, 스위스 제네바 소재)이다. 조직학적 관점에서, 암종(Carcinoma), 육종(Sarcoma), 골수종(Myeloma), 백혈병(Leukemia), 림프종(Lymphoma) 및 혼합 유형의 6개의 주요 범주로 분류되는 수백개의 서로 다른 암이 존재한다.
또한 이러한 6개의 군은 고형 종양과 혈액암으로 세분화된다. 고형 종양에는 암종, 육종, 림프종 및 혼합 유형이 포함되고, 골수종과 백혈병은 혈액암이다. 본 발명은 고형 종양에 관한 것이다.
육종은 신체의 뼈에서 또는 연골, 지방, 근육, 혈관, 섬유 조직 또는 다른 연결 조직 또는 지지 조직을 포함하는 연조직에서 시작되는 암의 유형이다. 육종의 서로 다른 유형들은 암이 형성되는 위치를 기반으로 한다.
림프종은 면역 체계의 세포에서 시작되는 암이다. 림프종에는 두 개의 기본 범주가 있다. 하나는 리드-슈테른베르크 세포(Reed-Sternberg cell)라 불리는 세포 유형의 존재로 표시되는 호지킨 림프종(Hodgkin lymphoma)이다. 다른 범주는 크고 다양한 면역계 세포 암의 군을 포함하는 비-호지킨 림프종(non-Hodgkin lymphoma)이다. 비-호지킨 림프종은 진행이 더딘(천천히 성장하는) 경과를 갖는 암과 공격적인(빠르게 성장하는) 경과를 갖는 암으로도 나뉘어질 수 있다.
혼합 유형의 암은 적어도 두 가지 다른 유형의 생식 세포 종양(정자 또는 난자를 형성하는 세포에서 시작되는 종양)으로 이루어지는 희귀한 유형의 암이다. 여기에는 융모암(choriocarcinoma), 배아암종(embryonal carcinoma), 난황낭종양(yolk sac tumor), 기형종(teratoma) 및 정상피종(seminoma)이 포함될 수 있다. 혼합 생식 세포 종양은 난소 또는 고환에서 가장 빈번하게 발생하지만, 가슴, 복부 또는 뇌에서도 발생할 수 있다.
상피 조직의 악성 종양인 암종은 모든 고형 종양 암 사례의 80 내지 90%를 차지한다. "암종"이라는 단어는 상피 기원의 악성 신생물 또는 신체의 내부 또는 외부 내층의 암을 의미한다.
상피 조직은 신체 전체에서 발견된다. 상피 조직은 피부뿐만 아니라 기관 및 위장관(GI)과 같은 내부 통로의 외피와 내층에 존재한다. 대부분의 암종은 젖을 생산하는 유방 또는 점액을 분비하는 폐 또는 결장 또는 전립선 또는 방광과 같은 분비 가능한 기관 또는 샘에 영향을 미친다.
암종은 다음의 두 가지 주요 하위유형으로 나뉜다: 기관 또는 샘에서 발생하는 선암종(adenocarcinoma) 및 편평상피에서 기원하는 편평 세포 암종(squamous cell carcinoma). 선암종은 일반적으로 점막에서 발생하며 처음에는 두꺼워진 플라크-유사 백색 점막으로 보인다. 이들은 종종 이들이 발생하는 연조직을 통해 쉽게 퍼진다. 편평 세포 암종은 신체의 많은 부위에서 발생한다.
암종 중, 위장관의 암종이 본 발명에서 특히 중요하다. 위장관(gastrointestinal tract)은 음식과 액체가 삼켜지고, 소화되고, 흡수되고, 배설물로 배출될 때 이들이 통과하는 기관들로 이루어진다. 이 기관들에는 입, 인두(목구멍), 식도, 위, 소장, 대장, 직장 및 항문이 포함된다. 또한 위장관은 소화관(alimentary tract 또는 digestive tract)이라고도 불린다.
암종을 유지하면서, 조직학적 명명 유형에서 전환하여, 상기 명명된 각각의 기관은 식도암, 위암, 결장암 등과 같은 보다 일반적으로 지칭되는 기관-명명 암종을 가질 수 있다. 췌장, 쓸개 및 위장관의 일부이거나 때때로 위장관의 일부로 여겨질 수 있는 맹장과 같은 기관은 여기에 포함되지 않는다. 이 기관들은 입에서 항문까지의 경로에 연결되어 있지만, 입으로 들어가는 것은 이들 세 기관에 거의 들어가지 않는다. 오히려, 흐름은 각 기관에서 항문으로의 경로로 대체로 한 방향이다.
입부터 시작하면, 입(구강)과 주변 영역에 몇몇 암종이 있다. 구강암은 두경부암이라고 불리는 범주로 분류되는 몇몇 유형의 암 중 하나이다. 구강암과 다른 두경부암은 종종 유사하게 치료된다.
구강 암종은 가장 일반적으로 입술과 입의 안쪽에 있는 평평하고 얇은 세포(편평 세포)에서 시작된다. 대부분의 구강암은 편평 세포 암종이다.
코와 인후의 암종도 비교적 흔하다. 이러한 암은 비인두(위쪽 인후), 구인두(중간 인후) 및 하인두(아래쪽 인후)에서 발생할 수 있다. 이들은 전형적으로 입과 인후에 있는 편평 세포에서 발생한다.
식도의 근위(상부) 2/3에서 가장 흔한 식도 종양은 편평 세포 암종이다; 선암종은 원위(하부) 1/3에서 가장 흔하다. 대부분의 선암종은 만성 위 식도 역류 질환 및 역류성 식도염으로 인해 발생하는 바렛 식도(Barrett's esophagus)에서 발생한다. 바렛 식도에서, 솔가장자리(brush border) 및 술잔(goblet) 세포가 있는 화생성, 원주형, 선상, 장-유사 점막은 위산이 계속 존재하는 상태에서 치유가 일어날 때 급성 식도염의 치유기 동안 원위 식도의 정상 중층 편평 상피를 대체한다.
위암은 수년에 걸쳐 천천히 발생하는 경향이 있다. 진정한 암이 발생하기 전에, 종종 사전-암적인 변화가 위의 내벽(점막)에서 발생한다. 이러한 초기 변화는 거의 증상을 일으키지 않으므로, 종종 감지되지 않는다.
위의 다른 부분에서 시작되는 암은 다른 증상을 일으킬 수 있으며 다른 결과를 가져오는 경향이 있다. 또한 암의 위치는 치료 선택에 영향을 미칠 수 있다. 예를 들어, 위식도(GE) 접합부에서 시작되거나 여기로 성장하는 암은 일반적으로 식도의 암에서와 같이 진행되고 치료된다.
위암의 대부분(약 90% 내지 95%)은 선암종이다. 이 암은 위의 가장 안쪽 내벽(점막)의 샘세포에서 발생한다.
위 선암종에는 두 가지의 주요 유형이 있다. 장 유형은 약간 더 나은 예후를 가져오는 경향이 있다. 암세포는 표적화 약물 요법을 사용한 치료를 가능하게 할 수 있는 특정 유전자의 변화를 가질 가능성이 더 높다. 확산 유형은 더 빠르게 성장하고 확산되는 경향이 있다. 이는 장 유형보다 덜 흔하며, 치료가 더 어려운 경향이 있다.
소장에서 발견되는 암의 유형은 선암종, 육종, 카르시노이드 종양, 위장관 기질 종양 및 림프종이다. 선암종은 소장 내벽의 선세포에서 시작되며 소장암에서 가장 흔한 유형이다. 이 종양들 중 대부분은 위에서 가까운 소장 부분에서 발생한다.
대장암은 매년 약 150,000의 신규 사례 발생률을 갖는 미국의 남성 및 여성 모두에서 세 번째로 가장 흔한 암이며, 두 번째로 가장 흔한 암 사망의 원인으로 거의 53,000명이 사망한다[Cancer Facts & Figures 2021, American Cancer Society, 조지아주 애틀랜타 소재, 2021]. 2013년과 2107년 사이 발생률이 매해 약 1% 감소해왔고, 2014년과 2018년 사이 사망률이 매해 약 2% 감소하였지만, 50세 미만 성인의 발생률은 일반 개체군의 2배 비율로 증가하여 젊은 성인이 주도하는 사망률의 진행 상황이 역전될 가능성을 예고한다. 이러한 각각의 통계는 검출, 치료 및 예방에서의 추가적인 개선에 대한 강력한 필요성을 강조한다.
결장 악성 종양의 90% 초과가 샘종폴립(adenomatous polyp)에서 선암종으로 발전한다. 이는 창자샘세포(crypt cell) 분할이 조절되지 않는 잘 구분된 상피 이형성증 덩어리로 정의할 수 있다. 몇몇 증거가 암종이 일반적으로 기존 선종에서 기원된다는 것을 보여주지만, 이것이 모든 폴립이 악성 변화를 겪는다는 것을 의미하지 않으며, "신생" 발암을 배제하지 않는다[Ponz et al., Digest Liver Dis 33(4):372-388 (2001년 5월)]. 발생률과 역학, 병인학, 발병 및 선별 권장사항은 결장암 및 직장암 모두에서 공통된다.
특정 비-스테로이드성 항-염증 약물(NSAID)이 대장암 발생을 저해할 수 있고 화학예방적일 수 있음을 보여주는 임상적 연구[Chan et al., Ann. Intern. Med., 140:157-166 (2004)]는 이러한 경향이 개선될 수 있다는 희망을 제공한다. 추가적인 전임상 및 초기 임상 연구는 NSAID의 이점이 항혈관신생 및 세포자멸사 유발 효과를 통해 COX-2 저해제로 확장될 수 있음을 제시하였다[Gasparini et al., Lancet Oncol., 4: 605-615 (2003); Chen et al., Cancer Sci., 94:253-258 (2003); Rahme et al., Gastroenterology, 125: 404-412 (2003); Evans et al., Am. J. Clin. Oncol., 26:S62-65 (2003); 및 Rao et al., Curr. Cancer Drug Targets, 4: 29-42 (2004)]. 불행히도, 가장 효과적인 NSAID 용량은 전형적으로 장기간 요법에 사용되는 용량보다 매우 높을 수 있어, 예방적 사용의 잠재적인 위험을 제시하며[Chan et al., Ann. Intern. Med., 140:157-166 (2004); Rao et al., Curr. Cancer Drug Targets, 4: 29-42 (2004); Mamdani et al., Lancet, 363:1751-1756 (2004); Mukherjee et al., J Amer Med Assoc, 286:954-959 (2001); 및 Fitzgerald, N. Engl. J. Med., 351:1709-1711 (2004)] 추가 임상 개발 및 약물 발굴에 대한 필요성을 강조한다.
항문암은 항문관에서 발생하는 흔하지 않은 유형의 암이다. 항문관은 배설물이 신체에서 배설되는 곳인 직장 말단에서 항문피부선까지의 짧은 관(약 3 내지 5㎝)이다. 항문피부선은 항문관이 항문의 외부 피부에 연결되는 부분이다. 이러한 항문피부선 주위의 피부는 항문주위 피부로 불린다.
항문피부선에서, 하부 항문관의 편평 세포는 항문 바로 외부의 피부와 합쳐진다. 이러한 항문피부선 주위 피부는 항문주위 피부로 불리며 편평 세포로 이루어지지만, 하부 항문관의 내벽에서 발견되지 않는 땀샘과 모낭도 함유한다. 항문관의 내벽은 점막이다. 대부분의 항문암은 점막의 세포에서 시작되며, 미국에서 항문암의 약 90%는 편평 세포 암종이다.
로즈 벵갈(4,5,6,7-테트라클로로-2',4',5',7'-테트라아이오도플루오레세인: RB)은 거의 90년의 기간에 걸쳐 인간에게 안전하게 사용한 광범위한 역사를 갖는 비-독성 소분자이다. 피부학 및 종양학을 위한 RB의 새로운 치료적 용도의 평가는 문헌에서 확인할 수 있다[Wachter et al., Lasers Surg. Med., 32:101-110 (2003); Wachter et al., "Functional Imaging of Photosensitizers Using Multiphoton Microscopy", in: A. Periasamy 및 P.T. So, P.T. (Eds), Multiphoton Microscopy in the Biomedical Sciences II. SPIE, 워싱턴주 벨링햄 소재, vol. 4620, pp. 143-147 (2002); 및 Wachter et al., (2002) "Imaging Photosensitizer Distribution and Pharmacology Using Multiphoton Microscopy", in: D.L. Farkas 및 R.C. Leif, R.C. (Eds) Optical Diagnostics of Living Cells V. SPIE, 워싱턴주 벨링햄 소재, vol. 4622, pp. 112-118 (2002)]. 장기 독성 데이터의 철처한 검토도 공개되었다[Ito et al., J Natl Cancer I, 77:277-281 (1986)].
이 공개문헌들을 검토하면서, 우리는 눈에 띄지만 명확하게 인식되지 않는 다음의 경향에 주목하였다: B6C3F1 생쥐에 RB를 지속적으로 경구 급여(마시는 물에 0.1 내지 0.5%의 농도로)하는 것은 비처리 대조군에 비해 82주령에서 상당히 더 높은 생존률로 이어졌음(즉, 수컷 대조군의 경우 94% 대 52%, 암컷 대조군의 경우 90% 대 64%). 이 생쥐 계통은 자발적인 종양, 특히 간 선종 및 암종에 대한 두드러진 경향을 나타내기 때문에[Haseman et al., Toxicol. Pathol., 26:428-441 (1998)], 이러한 데이터는 RB의 지속적인 투여가 일부 종양에 대한 예방적, 치료적, 화학예방적 또는 화학치료적 효과를 나타낼 수 있음을 우리에게 제시하였다.
본 발명은 포유동물 대상체에게 유효량의 할로겐화 잔텐(HX), 이의 락톤, 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 C1 내지 C4 알킬 또는 방향족 에스터를 경구 투여하여 포유동물 대상체에서 고형 암성 종양을 치료하는 방법을 고려한다. 바람직하게는, 이 HX, 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 C1 내지 C4 알킬 또는 방향족 에스터는 로즈 벵갈 이나트륨이다. 특별하게 고려되는 약학적으로 허용가능한 염, C1 내지 C4 알킬 및 방향족 에스터는 본 명세서의 다음에서 상세하게 논의된다. 고려되는 할로겐화 잔텐, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이의 C1 내지 C4 알킬 또는 방향족 에스터는 표현의 효율을 위해 "HX 화합물"이라는 용어 하에 본 명세서의 다음에서 집합적으로 그룹화된다.
고형 암성 종양 치료의 일 양상은 치료되는 종양이 암종, 육종, 림프종 및 혼합 유형의 종양이라는 것이다. 바람직한 양상에서, 치료되는 고형 종양은 암종이다. 추가의 바람직한 양상에서, 암종은 위장관(GI)에 존재하는 것이다.
고형 종양 조직의 노출은 투여된 HX 화합물의 위장관(GI) 내 직접적인 상호작용(접촉)을 통하고/통하거나 투여된 HX 화합물의 위장관에서 혈류로의 흡수를 통해 그리고 이에 따라 투여된 HX의 일부가 위장관 또는 위장관 이외의 체내 다른 곳의 종양 부위에 혈류를 통해 분포 및 전달되어 이루어질 수 있다.
본 명세서에서 고려되는 경구 치료 고형 종양에 대한 우리 연구의 일부로서 도출된 예시적인 양상은 포유동물 대상체에게 고려된 HX 화합물을 경구 투여하는 것이 결장 암종과 같은 위장관(GI)의 암종 형성을 저해할 수 있을 뿐만 아니라 이미 형성된 결장 암종을 치료할 수 있다는 것이다.
바람직한 HX 화합물은 로즈 벵갈, 이의 이나트륨(RB 이나트륨) 염 또는 로즈 벵갈 락톤이다. 이 방법은 특히 위장관 암종의 형성을 저해하려는 경우 전형적으로 몇 회 반복된다.
바람직한 양상에서, HX 화합물은 포유동물 대상체에게 투여될 때 수성 희석제에 용해되거나 분산된다. 보다 바람직하게는 수성 희석제는 향미제로서 존재하는 당 및/또는 완충제를 제외하고 장성제(tonicity agent)가 없는 것이다.
다른 바람직한 양상에서, HX 화합물은 포유동물 대상체에게 투여될 때 고형 약학적 조성물의 일부로서 고형 희석제 매트릭스 내에 존재한다. 바람직하게는, 조성물은 암종이 위치한 위장관 부분 또는 전신적인 흡수가 최적화된 곳의 pH 값에서 HX 화합물을 방출한다. 예시적인 암종 위치는 위, 소장 또는 결장이다. 최적화된 전신 흡수에 대한 방출의 예시적인 위치는 십이지장 및 소장이다.
일 양상에서, 고형 약학적 조성물은 정제이다. 다른 양상에서, 고형 약학적 조성물은 HX 화합물을 함유하는 다수의 코팅된 입자를 함유하는 캡슐이다. 바람직하게는, 이 코팅된 입자의 코팅은 미리 선택된 pH 값에서 용해되거나 분해되어 HX 화합물을 방출한다.
상기 본 발명의 각 실시형태 및 양상에서 HX 화합물 활성 성분은 로즈 벵갈(RB)이 바람직하며, 이는 일단 체내에 들어가면 염 또는 에스터로 존재할 수 있다. 이나트륨 로즈 벵갈(RB 이나트륨)은 수성 매체에서의 용해성 때문에 특히 유용하다. 또한, 락톤 형태의 로즈 벵갈은 극히 순수한 형태로 제조할 수 있고 약 pH 5 이상의 관강내 pH 값에서 흡수가능한 염 형태로 전환될 수 있기 때문에 바람직하다.
본 개시내용의 일부를 이루는 도면에서:
도 1은 로즈 벵갈을 경구 투여한 Apc Min 생쥐 대 비처리 대조군 암컷 생쥐(두 군 모두 n=8)의 생존률을 보여주는 그래프이다. 처리는 약 5주령(증상이 나타나기 전)에 시작하였으며, 4㎎/㎖ RB 이나트륨이 함유된 멸균된 수돗물(처리군) 또는 멸균된 수돗물(대조군)을 음수로서 계속해서 자유롭게 생쥐에 제공하였다. 처리군 생쥐는 증상없이 유지되었지만(30주령까지), 대조군은 16주에 증상을 나타내기 시작하였다. 대조군의 평균 생존률 = 19.6 ± 0.6주(SE); 처리군 생쥐의 평균 생존률은 정의하지 않음. 대조군은 검은색 다이아몬드로 나타내었고, 로즈 벵갈-처리 생쥐는 검은색 원으로 표시함.
도 2는 장 출혈이 발생할 때까지 6주 동안 멸균된 수돗물로 되돌린 도 1에서와 같이 처리된 Apc Min 생쥐의 생존률을 보여주는 그래프이다. 이후 8마리의 생쥐를 무작위화하여 1㎎/㎖ RB 이나트륨이 함유된 음수(처리군) 또는 표준 음수(대조군)를 제공하였다(두 군 모두 n=4 생쥐). 처리는 증상이 나타날 때 시작하였다. 대조군의 평균 생존률 = 8.9 ± 0.8주; RB 처리군 = 12.3 ± 0.5주. 대조군은 검은색 다이아몬드로 나타내었고, 로즈 벵갈-처리 생쥐는 검은색 원으로 표시함.
도 3은 투여된 로즈 벵갈 농도(몰농도)의 로그 대 고형 종양 치료를 평가할 때까지 대상체에서의 HX 화합물 지속 기간의 로그를 그래프로 나타낸 몇몇 다른 연구로부터의 데이터의 로그-로그 그래프이다. "병변내 투여"는 Thompson 등의 문헌[Thompson et al, Melanoma Res 18:405-411 (2008)]에 존재하는 데이터를 나타낸다; "Swift 2018, 2019"는 Swift 등의 문헌들[Swift et al. Oncotargets Ther 12:1293-1307 (2019) 및 Swift et al., J Clin Oncol 36:Suppl; abstr 10557 (2018)]로부터의 데이터이다; "경구 ApcMin"은 본 연구로부터의 데이터이다.
본 발명은 포유동물 대상체에게 유효량의 할로겐화 잔텐(HX), 이의 락톤, 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 C1 내지 C4 알킬 또는 방향족 에스터(HX 화합물)를 경구 투여하여 포유동물 대상체에서 고형 암성 종양을 치료하는 방법을 고려한다.
HX 화합물의 낮은 생체이용률, 약물의 첫 번째 통과 손실 및 로즈 벵갈(RB)과 같은 HX 화합물에 대해 다른 맥락에서 앞서 보고된 비교적 짧은 반감기(약 30분) 때문에, 고형 암성 종양, 예를 들어 대장암과 같은 위장관의 고형 암성 종양은 말할 것 없이, 어떠한 암이든 경구 투여된 HX 화합물에 의해 어떠한 방식으로든 영향을 받을 수 있다는 것은 결코 예상하지 못했다. 그러므로 약학적으로 허용가능한 염 형태의 예시적인 HX 화합물인 로즈 벵갈 이나트륨의 경구 투여가 임의의 치료가 없는 상황에서 결장 종양이 발생하도록 특별하게 사육된 동물에서 결장 종양 발생의 진행을 늦출 수 있음을 예상하지 못했다. 경구-전달로 고려된 HX 화합물이 이러한 특별히 사육된 동물에서 결장 암성 종양의 형성을 예방할 수 있다는 것은 더욱 예상하지 못했다.
연구 동물 공급 업체인 The Jackson Laboratory에 의해 공개(2015년 4월 8일)된 전자뉴스에 따르면, 고지방 식이로 키운 C57BL/6J-Min/+(이형접합체) 생쥐(Apc Min )의 100%가 장관 전체에 걸쳐 30개 이상의 선종이 발생하고 대부분 120일령에 죽는다[Moser et al., Science 247:322-324 (1990)]. 도 1의 데이터는 모든 대조군 생쥐가 약 22주(154일째)에 죽었지만, 처리된 생쥐는 모두 질환 발생의 흔적없이 약 30주(210일째) 동안 살아있었음을 보여준다.
종양 부담의 변화를 평가하는 것은 암 치료제 임상 평가의 중요한 특징이다: 종양 수축(객관적인 반응), 종양 정체(질환 조절) 및 질환의 진행은 임상 실험에서 유용한 끝점이다. 종양 부담의 변화를 평가하기 위한 기준이 Eisenhauer 등에 의해 공개되었다[Eisenhauer et al., Eur J Cancer 45:228-247 (2009)]. 이러한 수정된 지침을 Revised RECIST 지침(버전 1.1)이라고 하며 아래에서 설명한다:
4.3.1. 표적 병변의 평가
완전 반응(CR): 모든 표적 병변의 소멸. 모든 병리학적 림프절(표적이든 표적이 아니든)은 짧은 축이 10㎜ 미만으로 감소해야 함.
부분적 반응(PR): 기준선 합계 직경을 기준으로 하여, 표적 병변의 직경의 합계에서 적어도 30% 감소.
진행성 질환(PD): 연구 상 가장 작은 합계(연구 상 가장 작은 것일 경우 기준선 합계를 포함함)를 기준으로 하여, 표적 병변의 직경의 합계에서 적어도 20% 증가. 20%의 상대적인 증가 이외에도, 합계가 적어도 5㎜의 절대적인 증가를 나타내야 함. (참고: 하나 이상의 새로운 병변의 출현도 진행으로 간주함).
안정 질환(SD): 연구 상 가장 작은 합계 직경을 기준으로 하여, PR에 해당하는 양적으로 충분한 축소도 없고 PD에 해당하는 양적으로 충분한 증가도 없음.
상기 기준을 사용하여, HX 화합물-함유 조성물은 적어도 안정 질환이 달성될 때까지(질환 조절) 투여된다. 보다 바람직하게는, 부분적 반응이 달성될 때까지 이 투여를 계속한다. 가장 바람직하게는, 완전 반응이 얻어질 때까지 치료를 계속한다.
그러므로 투여는 바람직하게는 수회 반복되고 일부의 경우, 예방할 포유동물 대상체의 남은 일생 동안 반복된다. 치료는 치료 의사의 지시에 따라 하루에 1회 이상 또는 덜 빈번하게 제공될 수 있다.
이나트륨 RB와 같은 HX 화합물을 함유하는 약학적 조성물이 투여되는 치료를 필요로 하는 고형 암성 종양을 갖는 포유동물 대상체는 영장류, 예를 들어 인간; 유인원, 예를 들어 침팬지 또는 고릴라; 원숭이, 예를 들어 게잡이 원숭이 또는 마카크; 실험실 동물, 예를 들어 쥐, 생쥐 또는 토끼; 반려 동물, 예를 들어 개, 고양이, 말; 또는 식용 동물, 예를 들어 암소 또는 수소, 양, 어린양, 돼지, 염소, 라마 등일 수 있다.
일 양상에서, 본 발명은 고형 종양 암을 갖는 포유동물 대상체를 치료하는 것으로서, 이 포유동물 대상체에게 암종-치료 유효량의 할로겐화 잔텐(HX), 이의 락톤, 약학적으로 허용가능한 염, 이의 C1 내지 C4 알킬 또는 방향족 에스터 또는 집합적으로 "HX 화합물"을 경구 투여하여 고형 종양 암을 갖는 포유동물 대상체를 치료하는 것을 고려한다.
상기 양상의 특정 양상은 포유동물 대상체의 위장관 암종의 형성을 치료하거나 저해하는 방법을 고려한다. 이 방법은 암종-형성-저해 또는 암종-치료 유효량의 할로겐화 잔텐(HX), 이의 락톤, 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 C1 내지 C4 알킬 또는 방향족 에스터를 위장관에 (a) 형성을 저해할 암종이 있거나 (b) 치료할 암종이 존재하는 해당 포유동물 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함한다.
할로겐화 잔텐의 경구 투여
고형 암성 종양-치료 유효량의 할로겐화 잔텐, 이의 락톤, 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 C1 내지 C4 알킬 또는 방향족 에스터는 고체 또는 액체 형태로 경구 투여될 수 있다. 할로겐화 잔텐은 바람직하게는 로즈 벵갈이고, 보다 바람직하게는 이나트륨 또는 이칼륨 염과 같은 로즈 벵갈의 약학적으로 허용가능한 염이다.
고려되는 HX 화합물에는 로즈 벵갈(4,5,6,7-테트라클로로-2',4',5',7'-테트라아이오도플루오레세인: RB), 특히 바람직한 에리트로신(erythrosin) B, 플록신(phloxine) B, 4,5,6,7-테트라브로모-2',4',5',7'-테트라-아이오도플루오레세인, 2',4,5,6,7-펜타클로로-4',5',7'-트리아이오도플루오레세인, 4,4',5,6,7-펜타클로로-2',5',7'-트리아이오도플루오레세인, 2',4,5,6,7,7'-헥사클로로-4',5'-다이아이오도플루오레세인, 4,4',5,5',6,7-헥사클로로-2',7'-다이아이오도플루오레세인, 2',4,5,5',6,7-헥사클로로-4',7'-다이아이오도플루오레세인, 4,5,6,7-테트라클로로-2',4',5'-트리아이오도플루오레세인, 4,5,6,7-테트라클로로-2',4',7'-트리아이오도플루오레세인, 4,5,6,7-테트라브로모-2',4',5'-트리아이오도플루오레세인 및 4,5,6,7-테트라브로모-2',4',7'-트리아이오도플루오레세인이 포함된다.
상기 할로겐화 잔텐과 같은 약학적 화합물로 약학적으로 허용가능한 염을 형성하는 일반적으로 사용되는 약학적으로 허용가능한 산 및 염기의 목록에 대해 문헌[Berge, J. Pharm. Sci. 1977 68(1):1-19]를 참고할 수 있다. 예시적인 양이온에는 알칼리 금속, 예를 들어 나트륨, 칼륨, 뿐만 아니라 암모늄 및 알칼리 토류염, 예를 들어 마그네슘 및 칼슘이 포함된다. 로즈 벵갈의 이나트륨 염이 특히 바람직하다.
상기 할로겐화 잔텐 화합물 중 하나의 C1 내지 C4 알킬 에스터 또한 사용될 수 있으며, C2, 즉 에틸 에스터가 바람직하다. 각각의 RB, 에틸-레드 3(에리트로신 에틸 에스터; 2',4',5',7'-테트라아이오도-플루오레세인 에틸 에스터), 4,5,6,7-테트라브로모-2',4',5',7'-테트라아이오도플루오레세인 및 에틸-플록신 B(4,5,6,7-테트라클로로-2',4',5',7'-테트라브로모플루오레세인 에틸 에스터)를 사용한 시험관 내 연구는 CCL-142 신장 선암종에 대해 유사한 항-종양 활성을 나타내었다.
고려되는 방향족 에스터는 HX 화합물과 독립적으로 질소, 산소 또는 황인 0, 1 또는 2개의 헤테로 고리 원자를 함유하는 5- 또는 6-원자 방향족 고리 또는 5,6- 또는 6,6-융합 방향족 고리계를 갖는 방향족 알코올 간의 반응으로 형성된다. 방향족 에스터가 사용되는 경우, 본 명세서의 다음에서 논의되는 바와 같이 바람직하게는 벤질, 페닐 또는 2-, 3- 또는 4-피리딜(피리딜) 에스터, 다른 방향족 단일 및 융합 고리-함유 에스터가 고려된다. 벤질 에스터가 종종 "아르알킬 에스터"로 간주되지만, 본 발명의 목적을 위해, 벤질 에스터는 방향족 에스터로 간주되는 것으로 이해해야 한다.
이러한 방향족 알코올 에스터 부분의 예시를 아래에 제시하고 명명하였으며, 여기서 O는 산소 원자이고, 선-O는 고리-산소가 임의의 이용가능한 고리 탄소로부터 유래할 수 있음을 나타내고, 물결선에 의해 교차된 O-선은 표시된 알콕시가 또 다른 분자, 에스터화 HX 분자의 일부임을 나타낸다.
Figure pct00001
Figure pct00002
Figure pct00003
로즈 벵갈은 선호되는 HX 화합물이며 이의 이나트륨 염인 로즈 벵갈 이나트륨이 가장 선호된다. 아래는 로즈 벵갈 이나트륨의 구조식을 보여준다:
Figure pct00004
위에서 언급된 HX 화합물을 함유하는 약학적 조성물의 의학적 용도에 대한 추가 세부사항은 그 개시내용 전체가 본 명세서에 참조에 의해 원용되는 미국 특허 제5,998,597호, 제6,331,286호, 제6,493,570호, 제7,390,688호, 제7,648,695호, 제8,974,363호, 제9,107,887호, 제9,808,524호, 제9,839,688호, 제10,130,658호 및 제10,471,144호에 기술되어 있다.
투약 - 도 3
종양 세포가 HX 화합물에 노출될 때, 되돌릴 수 없는 HX 화합물의 축적이 종양의 리소솜에서 발생하며, 일단 리소솜의 온전성을 불안정화하기에 충분한 농도가 달성되면 종양 자가분해를 촉발한다[Wachter et al., SPIE 4620:143-147 (2002)]. 이는 이 세포 사멸의 면역원성 메커니즘이 농도
Figure pct00005
시간 함수를 기반으로 하는 노출 조건의 범위에 걸쳐 유도될 수 있음을 제시하며, 여기서 세포독성은 이들 두 파라미터의 곱에 비례한다(즉, 세포독성 = f([HX]
Figure pct00006
t)).
예를 들어, RB를 다양한 고형 종양(예를 들어, 흑색종, 간세포 암종, 유방 암종)에 병변내 주사로 생체 내 투여할 때, 급성 종양 세포독성은 약 25 내지 50㎎/g 종양 조직의 종양내 RB 농도(25 내지 50mM)에 대해 약 30분 이내에 명확해진다[Thompson et al, Melanoma Res 18:405-411 (2008)].
Swift 등은 시험관 내에서 약 50 내지 100μM의 농도로 96시간 동안 RB에 노출시켰을 때 치료-불응성 소아 고형 종양(신경모세포종 및 신경상피종)의 세포독성을 입증하였다[Swift et al. Oncotargets Ther 12:1293-1307 (2019)]. 또한, Swift 등은 동등한 노출 하에서 추가적인 치료-불응성 소아 고형 종양(유잉 육종, 골육종 및 횡문근육종)의 세포독성을 보여주었다[Swift et al., J Clin Oncol 36:Suppl; abstr 10557 (2018)].
지속적인 경구 급여의 맥락에서 RB에 장기간 노출시키는 것은 결장암의 형성을 막고(예방적 활성) Apc Min 결장 종양 쥐 모델에서 결장암을 정지시키는(치료적 활성) 것으로 나타났다. 치료적 용도와 관련하여, RB를 1㎎/㎖ 농도의 음수로 자유롭게 제공받은 증상이 있는 생쥐가 비처리 생쥐에 비교하여 평균 생존률이 약 38% 증가하였다(12.3±0.5주 대 9.8±0.8주). 하루 음수 소비율이 약 2㎖/10g 체중이라고 가정하면, 이는 약 2㎎ RB/10g(200㎎/㎏)의 소비량에 해당한다. 경구적 경로를 통해 수성 용액 중으로 투여된 RB 이나트륨의 생체이용률은 본 발명자들이 수행한 물질 균형 연구를 기초로 제한되는 것으로 보이며, 하루 0.2 내지 2㎎/㎏의 전신성 노출에 해당하는 0.1 내지 1%로 추정할 수 있다. 이러한 양이 혈류를 통해 분포되고, 혈액의 부피가 체중의 약 10%를 구성한다고 간주하면, 이는 혈액 중 2 내지 20μM RB의 추정 농도와 같다.
이러한 데이터를 그래프화하면 도 3에 도시된 바와 같이 가설을 세운 관계(즉, 세포독성 = f([HX]
Figure pct00007
t))가 실험 결과에 의해 뒷받침된다는 것을 확인시켜 준다.
보다 중요하게는, 이러한 함수적인 관계는 전신 투여 시 항-종양 예방적 결과 또는 항-종양 치료적 결과를 달성하기에 적절한 용량의 수준과 일정의 예측을 가능하게 한다. Apc Min 모델로 조사한 것과 동등한 장기간의 치료 일정과 관련하여, 낮은 마이크로몰 농도(즉, 약 10μM)의 순환 HX 화합물은 약 3개월의 기간에 걸친 리소솜 축적 및 종양 세포 파괴를 달성하기에 충분하며, 마이크로몰 내지 하위 마이크로몰 농도(즉, 약 1μM)는 약 12개월의 기간에 걸친 종양 세포 파괴를 달성하기에 충분하다.
본 명세서의 Apc Min 데이터는 RB 이나트륨 염의 단순한 제형이 치료적 활성 수준의 RB를 전달하는데 충분하지만, 생체이용률에 대해 이상적으로는 덜 효율적일 수 있음을 보여준다. 따라서 경구적으로 전달되는 HX 화합물의 효율적인 유리 및 흡수를 달성하기에 적합한 제형을 결정하는 것은 이 분야의 기술자에게 익숙한 표준 약학적 개발의 문제이며, 여기서 제형의 특성은 용해된 HX 화합물이 혈류에 흡수되는 것을 최대화하기 위해 위장관 내 적절한 부분에서 유리(붕괴, 분해 및 용해)를 조절하여 원하는 생체이용률이 달성되도록 변경될 수 있다.
제형의 최적화는 원하는 투여량 일정에서 필요한 전신성 노출이 달성될 수 있게(예를 들어, 몇일 정도의 짧은 기간 노출의 경우 혈류에서 약 100μM, 몇달 정도의 중간 기간 노출의 경우 약 1 내지 약 10μM, 몇년 이상 정도의 장-기간 노출의 경우 약 1μM 이하로) 용량 수준 및 제형을 조정할 수 있도록 흡수에 대한 표준 약동학적 연구를 참고하여 이루어질 수 있다.
HX 화합물의 이염기성 염 형태는 약 5 초과의 pH를 갖는 용액에 존재하는 반면, pH 5 미만에서 HX 화합물은 자연적으로 락톤 형태로 전환된다. 이염기성 염 형태는 수성 매체에서 용해성이 높은 반면, 락톤 형태는 수성 매체에 용해되지 않기 때문에, 전자는 후자에 비해 위장관에서 더 높은 생체이용률을 나타낸다. 그러므로, 위장관의 pH 값에 대해 적절히 맞추어지도록 제형을 최적화하는 것은 아마도 생체이용률에 영향을 미치는 가장 중요한 파라미터일 것이다. 예를 들어, 용해된 HX 화합물은 pH 4 미만인 위에서 불용성 락톤 형태로 빠르게 전환된다. 일단 락톤 형태가 되면, HX 화합물은 히스테리시스 및 흡수가능한 염 형태로 다시 비누화하는 것에 대한 방해를 나타내어, 하류 생체이용률을 지연시키거나 저해한다.
한편, 관강 내 pH 값은 위의 높은 산성에서 십이지장의 pH 6 부근으로 빠르게 증가하며, 추가로 소장에서 pH 6에서 말단 회장(ileum)의 약 pH 7.4로 증가한다; 맹장에서 pH 5.7로 감소하였다가 직장(rectum)에서 pH 6.7로 점차 증가함[pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10421978/]. 그러므로, 알맞은 pH 값이 용해성 흡수성 이염기성 염 형태로 HX 화합물의 유리를 촉진하도록, 장에서의 유리를 달성하기 위한 약학적 제형화 분야의 표준 수단을 적용함으로써 생체이용률을 최적화할 수 있다.
12개월의 치료 요법의 경우, 이 데이터들은 약 1μM(1㎎/ℓ)의 목표 농도가 혈류에서 달성되어야 함을 나타낸다. 70㎏의 성인 인간이며, 여기서 혈액 부피가 체중의 약 10%(즉, 약 7ℓ)를 구성하는 경우, 하루 7㎎ HX 화합물의 흡수를 의미한다. 생체이용률이 투여된 HX 화합물의 1%로 제한되는 경우, 이 목표 혈액 수준을 달성하기 위해 하루에 경구(PO)적으로 700㎎의 HX 화합물이 필요하다.
한편, 투여량의 50%로 흡수를 최적화함으로써, 필요한 PO 용량이 하루 약 15㎎으로 줄어든다. 더 짧은 치료 요법(즉, 3개월)의 경우, 데이터들은 약 10μM(10㎎/ℓ)의 목표 혈액 농도가 달성되어야 함을 나타낸다. 생체이용률을 1%로 가정하면 하루에 PO로 7g의 HX 화합물이 필요한 반면, 50% 생체이용률에서, 필요한 용량은 하루에 약 150㎎으로 감소한다.
본 발명의 일 양상에서, 경구 투여를 위해 고려되는 HX 화합물은 전형적으로 멸균된 수성 약학적 조성물에 용해시키거나 분산시켜 사용한다. 멸균 수돗물 또는 다른 공급원으로부터의 멸균수를 사용할 수 있다.
HX 화합물은 전형적으로 고려되는 수성 약학적 조성물에 약 0.1 내지 약 20%(w/v)로 존재한다. 보다 바람직하게는, 이 농도가 약 0.2 내지 약 10%(w/v)이며, 가장 바람직하게는, 이 농도가 약 0.2 내지 5%(w/v)이다. 그러므로, 예를 들어, 상기 하루 150㎎의 용량은 3㎖의 5%(w/v) 수성 용액을 사용하여 쉽게 달성할 수 있다.
이나트륨 로즈 벵갈과 같은 다양한 HX 화합물의 생체이용률은 잘 특정되지 않았다. 양수인 중 한 명이 의뢰한 연구로 이나트륨 로즈 벵갈의 생체이용률이 1% 미만인 것으로 결정되었으며 이는 14C-RB를 생쥐에 수성 용액으로 경구적으로 제공한 방사성 표지 연구를 기초로 한다. pH 4 미만의 위에서, HX 화합물은 락톤 형태일 가능성이 있다. 위에서 락톤으로 전환되는 것으로 HX 화합물이 파괴되지 않지만, 이러한 락톤 형태로의 전환은 장의 흡수에 필요한 가용성 염 형태로 재전환되도록 역동학적 및/또는 열역학적 장벽을 나타낼 수 있다.
본 명세서의 다음에서 논의되는 Apc min 생쥐에서의 연구는 음수로 자유롭게 4㎎/㎖을 섭취한 생쥐의 질환 발생이 정지되었음을 보여준다. 그러므로 이 Apc min 생쥐는 하루에 8㎎/10g, 즉 800㎎/㎏/일로 섭취한 것으로 이해된다. 이 양은 독성 데이터에서 허용되는 용량으로 나타난 것과 일치한다. 이와 관련하여, 식품 색소(식품 적색 105번)로서의 로즈 벵갈을 연구한 Ito 등은 C57BL6N 생쥐에 970㎎/㎏/일의 용량으로 2년 동안 계속해서 로즈 벵갈을 자율 급여하더라도 잘 허용되었음을 발견하였다[Ito et al., J Natl Cancer I, 77:277-281 (1986)]. 이전에 사용된 정맥내(IV) 간 진단에서 112㎎의 로즈 벵갈을 볼루스로 전달하였으며, 이는 표준 60㎏의 성인 인간의 경우 1.9㎎/㎏에 해당하는데, 이 경우 이환율을 나타내는 것으로 보고되지 않았다.
고려된 약학적 조성물의 일반적인 특성
조성물에는 만니톨 및 덱스트로스 등의 당과 같은 장성제(또는 장성-조절제), 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 및 솔비톨과 같은 C3 내지 C6 폴리하이드록시 화합물, 염화나트륨 또는 염화칼륨과 같은 등장성 염 및/또는 구연산, 말산, 아세트산 및 풍미와 가벼운 완충을 위해 제공될 수 있는(5mmol 미만의 완충제) 다른 식품 산 및 이들의 염과 같은 것 이외의 완충제가 없는 것이 바람직하다. 위와 하부 위장관은 추가 염 및/또는 완충제가 필요하지 않도록 통과하는 물질에 적절한 장성을 제공하도록 잘 적응되어 있다. 조성물의 음용성을 향상시키기 위해 잘 알려진 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 맛-차폐제 또는 향미제가 최대 약 5중량%로 존재할 수 있다.
액체 약학적 조성물
위장관 또는 신체의 다른 곳의 고형 암성 종양을 치료하기 위해, 고형 암성 종양-치료량의 HX 화합물을 함유하는 수성 액체 약학적 조성물을 음용 또는 위관영양 방식으로 투여할 수 있다. 치료할 종양이 구강에 있는 경우, 수성 액체 약학적 조성물을 가글하고 구강 내에 유지한 다음 뱉어낼 수 있다. 비인두 암종과 같은 종양의 경우, 비강에 액체를 투여하기 위해 네티팟(neti pot)을 사용할 수 있으며 네티팟 장치에 대해 지시된 바에 따라 제거할 수 있다.
고체 약제 조성물로 전달되는 HX 화합물의 양은 수성 조성물의 것과 실질적으로 동일하다. 이는 특히 HX 화합물 방출이 십이지장에서 또는 그 너머 직장 쪽에서 발생하고 위에서 조절되지 않은 HX 화합물의 락톤 형태 형성을 피할 수 있도록 십이지장 또는 장의 관강 내 pH 값에서 고체 약제에 대해 pH 값-민감성 방출 코팅이 사용되는 경우에 그렇다.
수성 비히클에서 HX 화합물의 최대 가용성을 달성하고 생물학적 조직과의 적합성을 보장하기 위해 약학적으로 허용가능한 수성 희석제의 pH 값이 약 5 내지 약 9인 것이 바람직하다. 특히 바람직한 pH 값은 약 5 내지 약 8이고, 보다 바람직하게는 약 6 내지 약 7.5 사이이다. 이 pH 값에서, 할로겐화 잔텐은 낮은 pH에서 형성되는 락톤보다는 전형적으로 이염기성 형태로 남아 있다.
로즈 벵갈과 같은 HX 화합물은 이염기성이며 2.52 및 1.81의 pKa 값을 갖는다. 몇몇 고려되는 할로겐화 잔텐에 대한 pKa 값 결정은 Batsitela 등의 문헌에서 찾을 수 있다[Batsitela et al., Spectrochim Acta Part A 79(5):889-897 (2011년 9월)].
로즈 벵갈 이나트륨과 같은 HX 화합물의 경구 전달을 위한 액체 약학적 조성물이 특히 입, 후두 및 식도의 고형 암성 종양을 치료 또는 예방하는데 유용할 수 있지만, HX 화합물이 전형적으로 임의의 접촉 조직을 염색하기 때문에 이러한 사용은 보기 흉할 수 있다. 따라서 HX 화합물-함유 약학적 조성물의 고체 형태 또한 본 발명의 다른 양상으로서 고려된다.
고체 약학적 조성물
종양 부위의 배면 조직에 HX 화합물이 결합하여 낭비되는 양이 적고 눈에 보이는 조직의 염색 가능성이 적도록 위를 통과하여 상대적으로 암 부위에 가까운(입보다 가까운) 곳에 HX 화합물을 방출시키기 위해 RB 또는 이나트륨 RB와 같은 HX 화합물 또는 RB 락톤과 같은 HX 화합물 락톤을 장용 코팅된 경구 투여용 고체 약학적 조성물로 투여하는 것이 추가로 고려된다. HX 화합물은 전형적으로 고체 희석제 매트릭스에 용해되거나 분산된다.
포유동물 체내에 경구 투여된 고체 약학적 제품의 용해에는 몇 가지 요인이 작용한다. 이 요인들 중에는 위장관을 따라 다른 위치에서 약제의 체류 시간, 입자 크기, 입에서 항문까지 마주칠 가능성이 있는 체액에서 약제 개별 구성 요소의 용해성, 존재할 경우 다양한 코팅층이 약제에 적용되는 순서뿐만 아니라 입자 코팅 층이 용해될 수 있는 pH 값이 있다.
예를 들어, 강한 산성의 위 환경(공복 상태에서 pH 1.5 내지 2; 음식을 섭취한 상태에서 pH 3 내지 6)은 십이지장에서 약 pH 6으로 빠르게 상승하며 말단 회장에서 pH 7.4로 소장을 따라 증가한다. 맹장의 pH 값은 pH 6 바로 아래로 떨어지고 결장에서 다시 상승하여 직장에서 pH 6.7에 도달한다[Hua, Front Pharmacol 11:Article 524 (2020년 4월)]. 인간 위의 pH 값을 갖는 수용액에 혼합된 이나트륨 RB 용액을 관찰한 결과, 혼합물이 빠르게 흐려지고 이전에 가용성이었던 이나트륨 RB가 아마도 락톤 형태로 되어 덩어리지는 것으로 나타났다.
위 통과 시간은 공복 상태에서 0 내지 2시간의 범위일 수 있고 음식을 섭취한 상태에서 6시간까지 연장될 수 있다. 일반적으로, 소장의 통과 시간은 약 3 내지 4시간으로 비교적 일정한 것으로 간주되지만 건강한 개인의 경우 2 내지 6시간의 범위일 수 있다. 대장 통과 시간은 조사된 바에 따르면 6 내지 70시간의 범위로 매우 가변적일 수 있다[Hua, Front Pharmacol 11:Article 524 (2020년 4월)].
위장관의 특정 위치에서 약제의 예측가능한 방출에 유용한 하나의 접근 방식은 이전에 언급한 것과 같은 미리 선택된 위장관 pH 값에서 용해되거나 분해되는 pH 특이적 코팅 및 매트릭스에 의존한다. 결장 또는 결장 부근의 방출을 위해 특히 바람직한, 중성 또는 약알칼리성 pH 값이 소장의 원위부 또는 결장에서 약물을 방출하는데 사용된다.
아래 표는 단독으로 또는 조합으로 결장 표적화(국소 치료)의 목적을 위해 사용된 pH-의존성 중합체 코팅의 일부 예시를 보여주며, 일부 메타크릴성 수지(Evonik Industries, AG(독일 에센 소재)의 Eudragit®로서 상업적으로 입수 가능함) 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC; DuPont(델라웨어주 윌밍턴 소재)의 Methocel™ 및 Ashland, Inc.(델라웨어주 윌밍턴 소재)의 Benecel™로서 입수 가능함) 유도체가 포함된다. 특정 pH 값 범위에서 방출을 촉발하는 것 이외에도, 장용 코팅은 가혹한 위장관 환경(예를 들어, 위액, 담즙산 및 미생물 분해)에 대해 통합된 활성제를 보호할 수 있으며 연장되고 지연된 약물 방출 프로파일을 생성하여 치료 효율을 향상시킬 수 있다.
아래 표에는 몇몇 상업적으로 이용가능한 장용 코팅 중합체와 해당 제조사로부터 "공개된 방출 pH" 값이 나타나 있다. "공개된 방출 pH" 값은 모든 조성물 또는 환경에 대해 절대적이지 않으며, 본 명세서에 언급된 용해 또는 붕괴에 대한 pH 값은 이 공개된 값을 기반으로 한다.
Figure pct00008
대장암의 국소적 치료의 경우, 종래의 비-표적화 요법은 약물이 표적 부위에 도달하기 전에 전신적으로 흡수됨에 따라 원치않는 부작용이 있을 수 있고 낮은 효율을 나타낼 수 있기 때문에 결정-표적화 약물 전달 시스템을 활발하게 추진해왔다. Liu 등은 내부 층을 위해 완충제를 포함하는 Eudragit® S의 알칼리성 수용액을 사용하고 외부 층을 위해 Eudragit® S의 유기 용액을 사용하여 7을 초과하는 pH에서 약물 용해가 가속화되는 이중 코팅 접근 방식을 채택하였다[Liu et al., Eur. J. Pharm. Biopharm. 74:311-315 (2010)]. 이어서, Varum 등은 인간에서 이 이중 코팅 시스템의 생체 내 성능을 평가하여, 주로 하부 장관에서 이중 코팅 정제의 보다 일관성 있는 붕괴를 입증하였다[Varum et al., Eur. J. Pharm. Biopharm. 84:573-577(2013)].
Hashem 등은 프레드니솔론(prednisolone)의 결장 전달을 위해 시간- 및 pH-의존성 시스템을 결합한 미세구체를 개발하였다[Hashem et al., Br. J. Pharm. Res. 3:420-434 (2013)]. 이들은 Eudragit® S와 에틸 셀룰로스의 조합을 사용하여 더 우수한 결장 약물 전달을 달성하면서 상부 장에서 조기 약물 방출을 차단하였다.
Eudracol®은 지연되고 균일한 약물 방출과 함께 결장에 표적화된 약물 전달을 제공하는 다중-단위 기술의 다른 예시이다. 이 시스템은 펠릿을 Eudragit® RL/RS 및 Eudragit® FS 30D로 코팅하는 것을 기반으로 하여, pH- 및 시간-의존적 방식으로 결장-특이적 약물 방출을 제공한다[Patel, Expert Opin. Drug Deliv. 8:1247-1258 (2011)].
소장을 표적으로 하는 하나의 조성물은 아크릴산 또는 메타크릴산의 자유 라디칼 중합된 C1 내지 C4-알킬 에스터 약 60 내지 약 95중량%와 알킬 라디칼에 산성기를 갖는 (메트)아크릴레이트 단량체 약 5 내지 약 40중량%로 구성된 하나 또는 다수의 (메트)아크릴레이트 공중합체 층으로 코팅된 미립자 로즈 벵갈(RB)로 코팅된 당/자당 비드의 희석제 매트릭스를 포함한다.
특히 적합한 (메트)아크릴레이트 공중합체는 약 10 내지 약 30중량%의 메틸 메타크릴레이트, 약 50 내지 약 70중량%의 메틸 아크릴레이트 및 약 5 내지 약 15중량%의 메타크릴산을 포함한다(Eudragit® FS 유형). 유사하게 약 20 내지 약 40중량%의 메타크릴산 및 약 80 내지 약 60중량%의 메틸 메타크릴레이트의 (메트)아크릴레이트 공중합체(Eudragit® S 유형)가 적합하다. 단어 "(메트)아크릴레이트"의 사용은 아크릴레이트와 메타크릴레이트 단량체 중 하나 또는 모두가 사용될 수 있음을 의미하는데 사용된다.
이 코팅 중합체들은 입자가 위를 떠나기 전에 HX 화합물 방출을 만약 있다고 하더라도 거의 허용하지 않는다. 십이지장 내 유체의 pH 값은 전형적으로 약 6이며 회장을 향하면서 약 7.4로 상승한다. 그러므로, 암성 종양이 위에 가까이 있는 경우, 더 많은 양의 유리 카복시산기를 갖는 코팅 중합체가 사용되며, 종양이 더 회장을 향해 있는 경우, 더 적은 양의 산기를 갖는 중합체가 사용될 수 있다.
일반 정제 또는 로렌지는 젖당(20%)과 활성 성분(80%; HX 화합물)을 고속 혼합기(DIOSNA type P10, 독일 오스나브뤼크 소재)에서 혼합하여 제조할 수 있다. 균질한 조성물이 얻어질 때까지 포비돈(Sigma-Aldrich International GmbH, 스위스 부크스 소재)과 같은 부형제 폴리비닐피롤리돈(PVP)을 함유하는 수용액을 소량 첨가한다. 습한 분말 혼합물을 스크리닝한다. 이어서 잘 알려진 바와 같이 이로부터 정제를 만들고 건조시킨다.
이후 바람직하게는 생성되는 정제 또는 로렌지를, 종종 유동층 장비를 사용하여, 보호성 중합체 필름으로 코팅한다. 필름-형성 중합체는 일반적으로 적합한 공정을 통해 가소제 및 방출제와 혼합한다. 이 경우 필름 형성제는 용액 또는 현탁액의 형태일 수 있다. 필름 형성을 위한 부형제도 마찬가지로 용해하거나 현탁할 수 있다. 유기 또는 수성 용매 또는 분산제를 사용할 수 있다. 분산을 안정화하기 위해 안정화제를 사용할 수 있다(예를 들어, Tween® 80 또는 다른 적합한 유화제 또는 안정화제).
방출제의 예시는 글리세롤 모노스테아레이트 또는 다른 적합한 지방산 유도체, 규산 유도체 또는 활석이다. 가소제의 예시는 프로필렌 글리콜, 프탈레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 세바스산염(sebacate) 또는 구연산염 및 상기 및 문헌에서 언급된 다른 물질이다.
약제의 다른 바람직한 유형은 물 또는 체액에서 캡슐의 용해 또는 붕괴 시 HX 화합물이 빠르게 방출되는 하나 이상의 중합체성 수지 층으로 덮힌 로즈 벵갈 이나트륨 또는 로즈 벵갈 락톤과 같은 다수의 HX 화합물 입자를 함유하는 수용성 캡슐 또는 블리스터이다. 캡슐은 전형적으로 젤라틴으로 만들며 종종 젤캡이라고 한다. 젤라틴은 동물성 제품이다. 식물성 캡슐은 종종 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스(HPMC)로 만든다.
일부 실시형태에서, HX 화합물은 하나 이상의 중합체 코팅과 함께 직접 층을 이루어 일반적으로 구형인 입자를 형성한다. 이러한 입자는 종종 비드라고 한다. 바람직한 양상에서, 입자(비드)는 약 90중량%가 20메시(mesh)의 체(구멍 = 850㎛) 스크린을 통과하고 약 90중량%가 80메시의 체(구멍 = 180㎛) 스크린 상에 유지되는 크기이다.
예시적인 pH 값-민감성 코팅 중합체 수지는 위에서 논의되었다. 예시적인 pH 값-둔감성 코팅 중합체 수지는 위에서 논의되었다. 코팅 중합체 수지의 pH 값-민감도는 위에서 논의된 것과 같이 위장관을 따라 생리학적으로 존재하는 pH 값의 관점에서 이해되어야 한다.
다른 실시형태에서, 작고 일반적으로 구형 코어인 당/전분 시드, 논-파레일(non-pareil) 또는 프릴(prill)과 같은 작은 펠릿을 하나 또는 다수의 HX 화합물 층 및 하나 이상의 중합체 코팅층으로 코팅한다. 예시적인 당/전분 코어는 약 40메시 체(425㎜ 구멍) 스크린 내지 약 50메시 체(300㎜ 구멍) 스크린을 통과하고 건조물을 기준으로 62.5% 이상 및 91.5% 이하의 자당을 함유하고 잔량은 주로 전분으로 이루어지는 당 구체 NF이다(USP NF 1995 2313).
예시에서, 100킬로그램(㎏)의 이나트륨 로즈 벵갈, 7.1㎏의 가교된 카복시메틸 셀룰로스(바람직하게는 크로스카멜로스 나트륨 NF) 및 11.9㎏의 전분 NF를 각각 절반으로 나누고, 세 가지 성분을 혼합하여 두 개의 동일한 배치(batch)를 형성한다. 각 배치를 Fitzpatrick Mill과 같은 마쇄기를 사용하여 80메시 스크린을 통해 마쇄한다. 그런 다음 두 개의 마쇄된 배치를 혼합하여 혼합물을 형성하고, 이를 이 분야의 기술자에게 잘 알려진 허용된 품질 보증 시험 방법에 따라 조성물에 대해 시험한다.
그 다음 이나트륨 로즈 벵갈 혼합물을 3등분하여 첫 번째 부분은 전체를 남기고, 두 번째 및 세 번째 부분은 각각 50%, 30% 및 20% 로트로 나눈다. 25.6㎏의 40 내지 50메시 당/전분 시드(예를 들어, 당 구체 NF)를 스테인리스강 코팅 팬에 놓는다. 입자 상에 분무하기 위한 80리터(ℓ)의 5% 포비돈/IPA 용액을 준비한다.
코팅 팬에서 당 구체로 시작하여, 이 위에 포비돈-알코올 용액을 분무(적용 당 약 0.173㎏)하고, 이 위에 첫 번째 부분(전체를 남긴 부분)의 이나트륨 로즈 벵갈 혼합물을 체질(약 0.32㎏)한다. 체질은 표준 체를 사용하여 수행한다. 분무 및 체질 단계는 혼합물의 첫 번째 부분이 당 구체에 적용되어 부분적으로 코팅된 구체 배치가 형성될 때까지 계속한다.
이후 부분적으로 코팅된 구체를 2개의 동등한 로트로 나누고, 각 로트를 코팅 팬에 놓는다. 2개의 로트 각각에 대해 별도로, 포비돈/IPA 용액의 분무 및 50% 로트로 나누어진 이나트륨 로즈 벵갈 혼합물의 체질을 50% 로트가 구체에 적용될 때까지 계속한다. 50% 로트의 적용 후, 필요한 경우 25메시 스크린을 사용하여 구체를 스크리닝할 수 있다.
포비돈/IPA 용액의 분무 및 30% 로트로 나누어진 이나트륨 로즈 벵갈 혼합물의 체질을 시작하고 30% 로트가 구체에 적용될 때까지 계속한다. 코팅된 구체를 25메시 스크린을 사용하여 다시 스크리닝할 수 있다.
포비돈/IPA 용액의 분무 및 이나트륨 로즈 벵갈 혼합물의 체질을 20% 로트로 나누어진 혼합물을 사용하여 20% 로트가 구체에 적용될 때까지 계속한다. 이 시점에서, 이나트륨 로즈 벵갈 혼합물 전부가 구체에 적용되며, 약 50㎏의 5% 포비돈/IPA 용액이 구체에 적용된다.
7.5% 포비돈/IPA 용액을 준비하고 밀폐제(sealant)로서 구체에 적용한다. 밀봉된 구체를 약 1시간 동안 회전 건조하고, 무게를 측정하고, 24시간 동안 약 122℉(50℃)의 오븐 안에 놓아 둔다. 건조 후, 구체를 20메시 체 및 38메시 체를 통해 체질하여 즉시(지연 방식에 비해 빠름) 방출 입자를 형성한다.
위장관에 방출되자마자, 원하는 위장관 위치의 pH 값이 아닌 한 구체가 해당 활성 성분인 HX 화합물을 주위에 제공하지 않도록 위에서 논의된 HX 화합물-함유 구체 또는 이들의 캡슐(또는 블리스터)을 앞서 논의된 바와 같은 pH-민감성 장용 코팅 중합체로 코팅할 수도 있다.
HX 화합물 방출 위치를 조절하기 위한 다른 방법은 위에서 논의된 구체(HX-코팅 입자)를 구체의 표면에 적용된 용해-조절 중합체 수지 막으로 추가 코팅하는 것으로, 그러면 구체로부터의 HX 화합물의 방출이 조절되어 6 내지 10시간에 걸쳐 방출된다. 이 목적을 위해 사용되는 물질은 에틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 니트로셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스일 수 있으나 이로 제한되지 않으며, 뿐만 아니라 에타크릴산과 메타크릴산의 공중합체(Eudragit®) 또는 임의의 다른 아크릴산 유도체(Carbopol® 등)가 사용될 수 있다.
또한, 장용 코팅 물질도 단독으로 또는 위의 비-pH-민감성 코팅과의 조합으로 사용할 수 있다. 이 물질들에는 하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트 및 모든 셀룰로스 에터의 프탈레이트 에스터가 포함되지만 이로 제한되지 않는다. 또한, 아크릴산 유도체의 프탈레이트 에스터(Eudragit®) 또는 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트가 사용될 수 있다.
이 코팅 물질들은 약 1.0%(W/W) 내지 약 25%(W/W)의 양으로 표면 코팅에 사용될 수 있다. 바람직하게, 이 코팅 물질은 약 8.0 내지 약 12.0%(W/W)로 존재한다.
부형제
약학에서 통상적인 부형제가 약물 형태의 생산에 그 자체로 알려진 방식으로 사용될 수 있다. 이 부형제들은 코어에 또는 코팅제에 존재할 수 있다.
중합체
HX 화합물을 당 프릴 또는 구체에 부착하는 것을 돕는 접착제로 사용되는 중합체성 물질은 HX 화합물의 코팅층이 사용되는 경우 부형제로 간주된다. 이러한 중합체의 예시는 폴리비닐 피롤리돈 및 하이드록시프로필 셀룰로스와 같은 다른 수용성 약학적으로 허용가능한 필름-형성 폴리머와 같은 폴리비닐 알코올이다.
건조제(비-점착제)
건조제는 다음의 특성을 갖는다: 넓은 넓은 비표면적을 가지며, 화학적으로 비활성이고, 자유롭게 흐르며 작은 입자로 구성된다. 이러한 특성 때문에, 이들은 극성 공단량체를 작용기로 함유하는 중합체의 접착성을 감소시킨다. 건조제의 예시는 알루미나, 산화마그네슘, 카올린, 탤크, 흄드 실리카, 황산 바륨 및 셀룰로스이다.
붕괴제
붕괴제는 붕괴를 돕기 위해 경구 고체 투약 형태에 첨가된다. 붕괴제는 수분과 접촉 시 고체 투약 형태의 빠른 분해를 일으키도록 제형화된다. 붕괴는 전형적으로 용해 과정의 첫 단계로 간주된다. 예시적인 붕괴제에는 크로스카멜로스 나트륨, 내부 가교된 카복시메틸셀룰로스 나트륨, 가교된 폴리비닐피롤리돈(크로스포비돈) 및 전분 글리콜산 나트륨이 포함된다.
방출제
방출제의 예시는 지방산 또는 지방 아미드의 에스터, 지방족, 장-쇄 카복실산, 지방 알코올 및 이들의 에스터, 몬탄 왁스 또는 파라핀 왁스 및 금속 비누이며; 특히 글리세롤 모노스테아레이트, 스테아릴 알코올, 글리세롤 베헨산 에스터, 세틸 알코올, 팔미트산, 카나우바 왁스, 밀랍 등이 언급되어야 한다. 일반적인 균형적인 양은 공중합체의 중량을 기준으로 0.05중량% 내지 5중량%의 범위이고, 바람직하게는 0.1 내지 3중량%이다.
약학에서 일반적으로 사용되는 다른 부형제
여기서 예를 들어 안정화제, 착색제, 항산화제, 습윤제, 안료, 광택제가 언급되어야 한다. 이들은 전형적으로 가공 보조제로 사용되며 신뢰할 수 있고 재현가능한 공정 및 우수한 장-기간의 보관 안정성을 보장하기 위한 것이다. 약학에서 일반적으로 사용되는 다른 부형제는 중합체 코팅을 기준으로, 0.001중량% 내지 10중량%, 바람직하게는 0.1 내지 10중량%의 양으로 존재할 수 있다.
가소제
가소제로서 적합한 물질은 대게 100 내지 20,000의 분자량을 가지며 분자 내 하나 이상의 친수성기, 예를 들어 하이드록실, 에스터 또는 아미노기를 포함한다. 구연산염, 프탈산염, 세바스산염, 피마자유가 적합하다. 추가 적합한 가소제의 예시는 알킬 구연산염, 글리세롤 에스터, 알킬 프탈산염, 알킬 세바스산염, 수크로스 에스터, 솔비탄 에스터, 다이부틸 세바스산염 및 폴리에틸렌 글리콜 4000 내지 20000이다. 바람직한 가소제는 트라이부틸 구연산염, 트라이에틸 구연산염, 아세틸 트라이에틸 구연산염, 다이부틸 세바스산염 및 다이에틸 세바스산염이다. 사용되는 양은 (메트)아크릴레이트 공중합체를 기준으로, 1 내지 35중량%, 바람직하게는 2 내지 10중량%이다.
전신성 생체이용성 최적화
본 명세서에서 기술된 고체 약학적 조성물이 위장관의 병든 조직으로의 직접 전달을 최적화하는 맥락에서 논의되었지만, 전달 부위 및 전달 동역학을 조절하기 위한 이러한 접근 방식은 전달 부위 및 동역학을 조절하는 것을 기반으로 전신성 흡수에 대한 생체이용성을 최적화하기 위해 동등하게 적용할 수 있다.
병용 치료
종양 적응증에서 HX 화합물과의 병용 치료에 유용한 두 번째 치료제는 특수 전신성 항암 약물로 간주될 수 있는 면역 관문 저해제이다. 면역 관문 저해제는 T 세포와 같은 면역계 세포 및 일부 암세포에 의해 만들어지는 특정 관문 단백질에 결합하고 이를 차단하는 약물이다. 차단되지 않은 경우, 이들 단백질은 면역 반응을 저해하여, T 세포가 암세포를 죽이는 것을 억제한다. 이 면역 관문 단백질을 차단하면 면역계의 "브레이크"가 해제되어 T 세포가 활성화되고 암세포를 죽이는 것이 가능하게 된다.
이러한 면역 관문 저해제는 적응성 면역계에 HX 화합물과 함께 개별적으로 작용하여 부가적이거나 상승적으로 기능할 수 있으며, 여기서 HX 화합물은 암세포 사멸 파편 및 STING 활성화에 의해 개시되는 하류 신호전달을 통해 적응성 면역계의 항종양 기능을 활성화하는 역할을 하며, 면역 관문 저해제는 이러한 구성요소의 하향-조절 저해를 통해 같은 적응성 면역계 구성요소에서 기능하는 역할을 한다.
유용한 면역 관문 저해제는 바람직하게는 인간 또는 인간화 단클론 항체 또는 이의 결합 부위로 이의 투여는 이들 자가-인식 T 세포의 작용을 차단한다. 이러한 차단은 면역계가 암세포를 이질적인 것으로 인식하고 신체에서 이들 암세포를 제거하는 것을 돕는 것을 허용한다.
예시적인 면역 관문 저해제에는 CTLA-4의 활성을 차단하고 이에 따라 암에 대한 T-세포 반응을 증가시켜 면역계의 하향-조절에 대응하도록 설계된 항-CTLA-4(세포독성 T 림프구-관련 항원 4) 단클론 항체인 이필리무맙(ipilimumab) 및 트레멜리무맙(tremelimumab)이 포함된다. 유사하게, 피딜리주맙(pidilizumab), 니볼루맙(nivolumab) 및 펨브롤리주맙(pembrolizumab)과 같은 단클론 항체는 PD-1(프로그램된 사멸 1) 수용체에 결합하여 면역계의 하향-조절에 대응하고 암성 세포에 대한 T-세포 반응을 증가시킨다. PD-1 수용체에 대한 면역 관문 단백질 리간드(PD-L1)를 표적으로 하는 3가지 항체는 아테졸리주맙(atezolizumab), 아벨루맙(avelumab) 및 더발루맙(durvalumab)이다. PD-L1에 대한 BMS-936559 및 MEDI4736(더발루맙)과 같은, PD-1 수용체 리간드 PD-L1 및 PD-L2에 대한 항체를 사용한 초기 작업 또한 면역계의 하향-조절 저해 및 암에 대한 증가된 T-세포 반응을 나타낸다.
관문 저해제-유사 활성을 갖는 다른 항체군은 세포 표면 수용체 OX40(CD134)과 면역반응하여 기억 및 주효(effector) T-림프구의 증식을 자극하고 이에 따라 암성 세포에 대한 T-세포-매개 면역 반응을 자극한다. 예시적인 이러한 인간화 항-OX40 단클론 항체에는 현재 문헌에서 gsk3174998(IgG1), 포갈리주맙(MOXR0916), 타볼릭시주맙(tavolixizumab: MED10562) 및 PF-04518600(PF-8600)로 지정된 인간 항-OX40 IgG2 항체로 지칭되는 것들이 포함된다. 항-OX40 항체의 활성이 상기 면역 관문 저해제에 의해 나타나는 것과 매우 유사하기 때문에, 항-OX40 단클론 항체는 본 발명의 목적을 위한 면역 관문 저해제로 간주된다.
온전한 단클론 항체뿐만 아니라 이의 파라토프-함유 부분(결합 부위-함유 부분), 예를 들어, Fab, Fab', F(ab')2 및 Fv 영역, 뿐만 아니라 단일-가닥 펩타이드 항체 결합 서열이 면역 관문 단백질 저해제로 사용될 수 있다.
면역 관문 저해제는 개별 라벨에 지시된 대로 투여된다. 온전한 관문 저해 단클론 항체는 인간의 신체에서 약 1 내지 3주의 반감기를 가지며[예를 들어, Yervoy®(이필리무맙) 말기 t1/2 = 15.4일; 패키지 삽입물 12/2013; Keytruda®(펨브로리주맙(pembrolizumab)) 말기 t1/2 = 23일; 패키지 삽입물 03/2017, 티센트린(Tecentriq: 아테졸리주맙) 말기 t1/2 = 27일; 패키지 삽입물 05/2020], 단일-가닥 올리고 또는 폴리펩타이드는 생체 내에서 더 짧은 반감기를 갖는 경향이 있다.
RB 이나트륨과 같은 HX 화합물 제1항암제가 경구로 투여되고, 관문 저해제와 같은 제2항암제가 비경구로, 전형적으로 IV 주사로 투여되기 때문에, 두 약제는 별도의 조성물에 존재한다. 두 유형의 항암제 모두 서로 수분 내지 약 8시간 이내에 투여하는 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는, 둘다 다른 것의 1시간 미만 이내에 투여한다.
본 명세서에서 사용된 것으로서, "투여"는 치료 요법의 시작을 의미하는데 사용된다. 따라서, 액체, 정제 또는 다른 경구적 투여 형태를 삼키는 것은 IV 흐름이 시작되는 시간인 것과 같이 치료 요법의 시작이다.
제2 항암제가 단클론 항체와 같은 면역 관문 저해제인 경우, 두 항암제 모두 위에서 논의된 바와 같이 투여되는 것이 바람직하지만, HX 화합물과 제2항암제 면역 관문 저해제는 동시에 투여하거나 하나를 다른 것을 투여하기 전에 투여할 수 있으며, HX 화합물의 투여 최대 약 한달 전 또는 후에 제2 항암제 면역 관문 저해제의 투여를 시작하는 것을 포함한다. 보다 바람직하게는, 두 항암제를 거의 동시에 투여하거나 HX 화합물을 투여하기 며칠 전 또는 후에 제2항암제 면역 관문 저해제를 투여하는 방식으로 투여한다.
연구
Apc Min 생쥐 모델을 사용하여 약학적으로 허용된 담체 또는 희석제로서의 멸균된 수돗물(오토클레이브로 멸균한 다음 0.2㎛ 필터를 통과시킴)에 용해된 예시적인 HX 화합물로서의 RB의 화학예방 및 화학요법적 효과를 평가하였다. 이 모델은 자발적 다중 장 종양 형성(Min)을 유발할 수 있는 18번 염색체 쥐 가족샘종폴립증(Apc) 유전자의 상염색체 우성 돌연변이가 있다[Su et al., Science, 256:668-670 (1992)]. 이 유전자는 인간 Apc 유전자와 상동적이어서 이 모델을 인간 대장암(샘암종)의 산발적 및 유전적 형태에 대한 유용한 대용물로 만든다.
Apc Min 생쥐에 수성 로즈 벵갈 이나트륨을 경구 투여(자유식)하거나 비처리(멸균 수돗물) 대조군 암컷 생쥐를 준비하였다(두 군 모두 n=8). 처리는 약 5주령(증상의 시작 전)에 시작하였으며 처리군 생쥐는 4㎎/㎖ RB 함유 멸균 수돗물을 경구적으로 제공하고 대조군은 멸균 수돗물을 첨가물 없이 제공하였다. 처리군 생쥐는 무증상으로 남은 반면(30주령까지), 대조군은 16주에 증상이 나타나기 시작하였다. 대조군의 평균 생존 = 19.6±0.6주(SE); 처리군 생쥐의 평균 생존은 정의되지 않음. 이들 데이터를 도 1에 나타내었다.
처리된 여덟 마리의 Apc Min 생쥐를 6주 동안 멸균 수돗물 처리로 되돌린 결과 장 출혈이 발생하였다. 이후 8마리의 생쥐를 무작위화하고 4마리씩 두 군으로 나누었다. 하나의 군은 1㎎/㎖ RB 이나트륨 함유 물을 경구 투여하였고 비처리 대조군 생쥐는 수돗물 만을 처리하였다(두 군 모두 n=4). 처리는 증상이 시작될 때 시작하였다. 대조군의 평균 생존은 8.9±0.8주인 반면, RB 이나트륨 처리군의 생존은 12.3±0.5주로 나타났다. 이들 데이터를 도 2에 나타내었다.
생존
연구의 화학예방 단계에 있는 대조군 생쥐의 평균 생존 시간은 19.6±0.6주(16.4 내지 20.4주의 범위)였다. 대조적으로, RB 이나트륨을 지속적으로 경구로 처리한 모든 생쥐는 연구의 이 단계의 기간 동안(30주령까지) 생존하였다. 이 결과를 도 1에 나타내었다. 이 데이터에 대한 로그-순위화 통계(15.8)는 두 군의 생존 차이가 매우 유의함을 나타낸다(P < 0.001).
연구의 후속 화학요법 단계에 있는 대조군 생쥐의 질환 발생 후 평균 생존 시간은 8.9±0.8주(8.1 내지 11.3주 범위)였다. 대조적으로, RB 이나트륨을 지속적으로 경구로 처리한 생쥐의 평균 생존 기간은 12.3±0.6주(11.3 내지 13.4주 범위)로 나타났다. 이 결과를 도 2에 나타내었다. 로그-순위화 통계(5.7)는 이들 생존의 차이가 유의함을 나타낸다(P = 0.017).
이환율 및 사망률
연구의 화학예방 단계에서 모든 대조군 생쥐는 약 100일령에 분변 잠혈(FEOB)에 대해 양성인 반면, 양성 FEOB 결과(FEOB 양성)를 나타낸 RB 처리군 생쥐는 없었다. 대조군의 생쥐는 약 100일령 이후 안정적인 체중을 나타낸 반면, 처리군의 생쥐는 연구 기간에 걸쳐 체중 증가가 계속되었다.
약 115일령에 3마리의 대조군 생쥐가 병든 것으로 보였을 때 첫 번째 명확한 이환률이 관찰되었으며, 이 시점에 이 군에서 한 마리의 중증 생쥐를 안락사시켰다(아래 표 A). 다음 몇 주에 걸쳐 남아 있는 대조군 생쥐가 병들기 시작하였으며 안락사되거나 죽은 채로 발견되었다. 연구의 이 단계 동안(총 기간 25주령 내지 30주령) 병든 것으로 보이거나 잃은 RB 투여 생쥐는 없었다.
아래 표 A는 화학예방 연구에 대한 이환율 및 사망률의 요약을 제공한다. 대상 동물의 나이를 일수(d)로 나타내었다. 연구 기간 중 대조군 및 처리군 생쥐의 평균 체중 및 표준 편차를 나타내었다. "Sym"으로 표시된 세로단은 나타난 나이의 각 군에서 증상이 있는(즉, 빈혈이나 쇠약해짐을 나타내는) 동물의 수를 나타내며, "Dec"는 죽은 동물의 누적 수를 나타내고, "Sur"은 생존한 생쥐의 수이다. 100일령까지, 모든 대조군 생쥐는 FEOB 양성이었고, 양성 결과를 나타낸 처리군 생쥐는 없었다. RB 이나트륨 처리는 약 5주령(증상이 시작되기 전)에 시작하였다.
Figure pct00009
연구의 화학요법 단계의 시작에서 7마리의 생쥐(총 8마리 중)가 FEOB 양성이었다. 대조군의 생쥐 3마리가 8.1주에 죽은 채로 발견되었고, 이 군의 마지막 생쥐는 11.3주에 안락사되었다. 처리군 생쥐는 처리 11.3, 11.9, 12.6 및 13.4주 후 중증 질환이 시작될 때 안락사되었다.
회고적 분석
비교 목적으로, B6C3F1 생쥐에 0.125 또는 0.5% RB 이나트륨 함유 음수를 장-기간 경구 급여한 연구에서 보고된 생존 데이터를 피셔(Fisher) 정확 검정을 사용하여 분석하였다(원본 데이터는 문헌[Ito et al., J Natl Cancer I, 77:277-281 (1986)]에 나타나 있음). B6C3F1 생쥐는 수컷 C3H 생쥐와 암컷 C57BL/6 생쥐를 교배하여 생산한 잡종 동물주이다. B6C3F1 생쥐는 자발성 종양 형성, 특히 간 선종 및 암종의 뚜렷한 경향을 나타내며[Haseman et al., Toxicol Pathol 26:428-441 (1998)], 국가 독성 프로그램(NTP) 생물검정 프로그램을 위해 수행된 쥐 발암성 평가에서 수년 동안 사용되었다. 이 연구는 이 생쥐 모드에서 자발성 종양의 배경 영향 범위에 대한 매우 큰 역사적 대조 데이터베이스를 생성하였다.
0.5% RB의 지속적인 급여 82주 후 생존은 대조군에 비해 처리군의 생존에서 통계적으로 유의하게 증가한 것으로 나타났다(수컷에 대해 P < 0.001, 94% 대 52% 생존; 암컷에 대해 P = 0.004, 90% 대 64%). 0.125% RB에 대한 유사한 데이터 분석은 수컷 생쥐의 경우 생존에서 통계적으로 유의하게 증가(P < 0.001, 92% 대 52% 생존)하였으나 암컷 생쥐의 경우 그렇지 않은 것(P = 0.4, 74% 대 64%)으로 나타났다. 2년 시험의 말단에서 공개된 생존률과 체중 증가 양상은 종종 같은 동물을 사용하는 장-기간의 연구에서 연구자들을 안내하는 대조군으로 사용된다[Cameron et al., Fundam Appl Toxicol 5(3):526-538 (1985년 6월)].
논의
Apc Min 모델 생쥐는 지속적으로 비정상적인 세포 증식 및 암으로의 전환을 촉진하는 Apc 유전자의 상염색체성 우성 결핍이 있기 때문에 이들 생쥐는 약물의 화학예방적 또는 화학요법적 특성의 특히 엄격한 시험을 나타낸다. 유도된 Apc 종양 억제 유전자 결함을 갖는 이형접합 생쥐는 자발성 장 선종 형성(전형적으로 30개 이상의 장 선종이 발생함)에 매우 민감하며 약 120일(즉, 17주)의 기대 수명을 갖는다. 이들 생쥐는 일반적으로 빈혈을 갖게 되고 결국 병변 확산으로 쇠약해짐을 겪는다. 이 모델에서 치료 가능성이 없어 단리된 자발성 종양과 싸우는 것에 비교하여 어렵다.
화학예방적 효과
본 연구의 화학예방 단계에서 순수 대조군 Apc Min 생쥐의 생존(즉, 19.6±0.6주령의 평균 생존 시간)은 기대 수명과 일치하였다. 연구의 이 단계의 기간 동안(30주령까지) RB 이나트륨을 지속적으로 경구 처리한 모든 Apc Min 생쥐가 생존했기 때문에(도 1) 이 군에 대한 생존 시간을 결정하는 것은 불가능하다. 그러나, 로그-순위화 시험을 사용한 통계적 분석은 두 군의 생존의 차이가 매우 유의함을 보여준다.
결과의 이러한 차이는 이환율 데이터에 의해 보다 강하게 뒷받침되며, 여기서 대조군 생쥐는 14주령 내에 장 출혈 발생을 나타내며 약 16주령에 명확한 임상적 질환을 나타낸다. 대조적으로, 어떠한 처리군 생쥐도 연구 기간에 걸쳐 임상적 증상을 나타내지 않았다.
체중 증가 경향은 대조군의 질환 발생을 반영하며, 양성 FEOB 상태의 시작과 동시에 처리군의 경향과 달라진다. 처리군 동물의 지속적인 체중 증가는 이 동물들 사이에 전체적으로 건강이 보존되고 있음을 추가로 보여준다. 생존 데이터와 함께, 이러한 결과는 RB 이나트륨의 처리가 장 출혈 및 정상 이하의 성장을 포함하는 질환 및 이의 증상의 발생을 성공적으로 억제함을 보여준다.
이러한 명확한 화학예방적 효과는 처리군 생쥐에 대한 생존에서 통계적으로 유의한 증가를 나타낸 거의 2년 동안 0.5% RB로 지속적으로 급여한 후의 생존 데이터를 보고한 B6C3F1 생쥐의 장-기간 경구 급여 연구 데이터[Ito et al., J Natl Cancer I, 77:277-281 (1986)]의 회고적 분석 시 명확하게 나타나는 것과 일치한다. 더 낮은 용량(즉, 0.125% RB)에서 덜한 효과가 명확했지만, 수컷 및 암컷 모두 대조군에 비해 증가된 생존을 나타냈다. 이는 이들 생쥐에서 화학예방적 효과가 있음을 제시한다. 그러나, 갑상선 종양을 제외하고, 종양이 발생하기 쉬운 이 악명높은 모델에서 종양 발생 정도에서 유의한 경향은 관찰되지 않았고[Haseman et al., Toxicol. Pathol., 26:428-441 (1998)], 따라서 생존에서 이러한 차이에 대한 근본적인 근거를 명확하게 알아내는 것은 불가능하다.
RB 이나트륨의 장기 경구 투여는 3,5,3'-트라이아이오도티로닌(T3)이 티록신(T4)으로 전환하는 것의 명확한 저해 및 갑상선 과산화효소의 잠재적 저해를 통해 B6C3F1 생쥐에서 콜로이드 갑상선종과 관련이 있지만[Kurebayashi et al., J. Toxicol. Sci., 13:61-70 (1988)], 수컷 Wistar 쥐에 RB 이나트륨을 투여하는 것은 갑상선 종양형성 또는 비정상적인 호르몬 수준과 관련이 없었다[Hiasa et al., Jpn. J. Cancer Res., 79:314-319 (1988); 및 Kanno et al., Toxicology, 99:107-111 (1995)]. 그러므로, Ito 등에 의해 관찰된 갑상선 선종의 발생률 증가[Ito et al. J Natl Cancer I, 77:277-281 (1986)]는 경험적이지만, 다른 종에서 유의적인 갑상선 위험보다는 B6C3F1 모델의 고유 특징을 나타낼 수 있다.
화학요법적 효과
증상이 있는 질환의 발생 후 처리가 시작된 경우 질환의 진행은 처리군 및 대조군 동물들에서 질적으로 유사하였다.
그럼에도 불구하고, 처리군 생쥐의 생존은 대조군 생쥐의 생존을 넘어 유의적으로 향상되었다(평균 생존에서 약 38% 증가를 포함). 비록 이 효과의 규모가 화학예방에서 관찰된 것만큼 극적이지는 않지만, 이러한 반응은 두 현상의 기초가 되는 공통적인 항종양 기전을 제시한다. 또한, 투여된 RB의 용량은 예방 연구에서 투여된 것의 1/4이었다.
기작
RB와 몇몇 종양 세포주의 상호작용에 대한 추가 연구는 Apc Min 모델에서 RB의 화학예방적 및 화학요법적 효과의 기초가 되는 기작에 대한 가능한 이해를 제공한다. 예를 들어, 쥐 간세포성 암종 세포[Wachter et al., "Functional Imaging of Photosensitizers Using Multiphoton Microscopy", in: A. Periasamy and P.T. So, P.T. (Eds), Multiphoton Microscopy in the Biomedical Sciences II. SPIE, Bellingham, WA, vol. 4620, pp. 143-147 (2002); 및 Wachter et al., (2002) "Imaging Photosensitizer Distribution and Pharmacology Using Multiphoton Microscopy", in: D.L. Farkas and R.C. Leif, R.C. (Eds) Optical Diagnostics of Living Cells V. SPIE, Bellingham, WA, vol. 4622, pp. 112-118 (2002)]는 RB의 높은 선택적 흡수를 나타내어(시험관 내에서 및 종양 동종이식편을 사용한 전신성 전달 시 모두) 결국 산성 리소솜에서 양쪽성 분자의 되돌릴 수 없는 축적을 유발한다. 본 발명자들에 의한 추가 조직 배양 연구는 인간 유방 암종(HTB-133) 및 다약제 내성 소세포 폐 암종(H69AR) 세포주에서의 유사한 리소솜성 축적을 보여주었다.
각 경우에서, 이러한 축적은 RB-매개 리소솜 파열 시 이들 세포의 자가용해로 이어진다. 대조적으로, 정상 세포로부터 RB의 배제는 유사한 세포내 축적 및 세포독성을 방지하는 것으로 보인다.
유사한 과정이 이들 조직의 리소솜에 RB 이나트륨이 축적될 때 위장관의 초기 이형성물 또는 신생물을 선택적으로 파괴하여 본 연구에서 언급된 화학예방적 효과로 이어질 수 있는 것으로 생각된다. 이는 혈류에서 순환하는 RB뿐만 아니라 간에 의해 지속적으로 분비되고 장의 비정상 조직에 국소적으로 전달되는 높은 수준의 온전한 RB에 이러한 병변이 이중 노출되는 것을 고려하면 특히 가능성이 있는 것으로 보인다.
결론
본 연구의 긍정적인 결과를 기초로, 전신성 RB 이나트륨은 위장관의 암종인 대장암에 대해 상당한 화학예방적 및 화학요법적 유용성을 나타내는 것으로 보인다. 정맥내 간 진단제로서[Delprat et al., Arch. Intern. Med., 34:533-541 (1924)], 국소적 안과성 진단제로서[Sjogren, Acta Ophthalmol. (suppl. 2), 11:1-151 (1933)], 그리고 식품 염료로서[Tanaka et al., Jpn. J. Hyg., 30:574-578 (1975); 및 Sako et al., Tox. Appl. Pharma., 54: 285-292 (1980)] RB 이나트륨을 안전하게 사용한 길고 광범위한 역사를 감안하면, 이러한 신규 용도는 효과적이면서 또한 안전할 것으로 기대된다.
재료 및 방법
대장암
로즈 벵갈
오토클레이브로 멸균한 수돗물에 로즈 벵갈 이나트륨(Sigma-Aldrich, 미주리주 세인트루이스 소재)을 1㎎/㎖(0.1% w/v) 또는 4㎎/㎖(0.4% w/v)로 용해시키고 필터 살균(0.2㎛)하여 투여를 위한 용액을 제조하였다.
동물
본 연구를 위해 약 4주령의 16마리 암컷 Apc Min 생쥐(C57BL/6J-Ap-min/J, Jackson Laboratory, 메인주 바하버 소재)를 사용하였다. 동물의 사육 및 관리는 국제 실험실 동물 관리 평가 및 인증 협회에서 제정한 표준과 실험 동물의 인도적 관리 및 사용에 관한 미국 공중 보건 서비스 정책에 명시된 지침을 기반으로 하였다. 모든 동물은 마이크로-아이솔레이터 케이지에서 사육하였고 표준 방사선 멸균 식이를 급여하였다(7912, Harlan Teklad, 위스콘신주 매디슨 소재, 19% 단백질, 5% 지방 및 5% 섬유로 구성된 영양 풍부화 곡물 식이)
군 배치
화학예방 평가를 위해 생쥐들을 무작위로 두 개의 처리군(군당 n=8)으로 나누었다. 처리는 순화 직후(약 5주령에), 증상이 있는 질환의 전형적인 발생(즉, 용종의 특징적인 빈혈 또는 신생물을 나타내는 쇠약해짐) 주령 전에 시작하였다.
처리군 동물(착수 시 평균 체중 16.0±1.1g)은 자유식으로 지속적으로 RB 용액(4㎍/㎖)을 마시는 것이 가능하도록 하였고; 대조군 동물(16.8±0.7g)은 자유식으로 멸균된 수돗물을 제공하였다.
본 연구의 화학예방 단계의 결말에서, RB 처리군에서 살아있는 생쥐를 질환 발생이 가능하도록 6주의 기간 동안 수돗물 급여로 되돌렸다; 이 시점에서 8마리의 생쥐 중 7마리가 양성 FEOB 결과를 나타내는 장내 신생물에 대한 분명한 증상을 나타내기 시작했다. 화학요법 가능성을 평가하기 위해 이들 생쥐를 처리군 및 대조군으로 다시 무작위화하였다(군당 n=4). 처리군 동물은 자유식으로 지속적으로 1㎎/㎖ RB 용액을 제공받았고, 대조군 동물은 자유식으로 멸균된 수돗물을 제공받았다. 본 연구의 두 단계 모두에서, RB와 수돗물 공급물은 매주 교체하였다.
임상 관찰
심각한 질환의 발생을 나타내는 생쥐의 행동적 또는 신체적 변화(즉, 느린 행동, 빈혈 또는 쇠약해짐)를 매일 관찰하였다. 중증 질환의 발생과 일치하는 증상을 나타내는 생쥐는 이산화탄소 흡입으로 즉시 안락사시켰다. 상업적인 시험 키트(Hemoccult Fecal Occult Blood Test, Beckman Coulter, Inc., 캘리포니아주 풀러턴 소재)를 사용하여 정기적인 간격으로 모든 생쥐에 대해 분변 잠혈을 결정하였다. FEOB 분석 직전, 색채학적 FEOB 시험에서 RB(밝은 적색이며 분변에 대사되지 않은 상태로 배출됨)의 간섭 가능성을 최소화하기 위해 3일 동안 처리군 생쥐에 멸균된 수돗물을 제공하였다; RB 처리는 대변 시료 채취 직후에 재개하였다.
통계적 분석
처리군 및 대조군 사이의 생쥐의 생존을 비교하였다. 처리군과 대조군 사이에 나타나는 생존의 임의의 차이의 통계적 유의성을 결정하기 위해 로그-순위화 시험을 사용하여 데이터를 분석하였다. 문헌 데이터의 회고적 분석은 피셔 정확 검정을 사용하여 수행하였다. 모든 통계적 분석을 위해 SigmaStat 3.0(Systat Software, Inc., 캘리포니아주 포인트 리치먼드 소재)을 사용하였다.
본 명세서에 사용된 단수적 표현은 하나 또는 하나를 초과하는 것(즉, 적어도 하나인 것)을 의미한다. 예를 들어, "요소"는 하나의 요소 또는 하나 초과의 요소를 의미한다. 본 명세서에 인용된 각각의 특허, 특허 출원 및 논문은 참조에 의해 원용된다.

Claims (34)

  1. 경구 전달용 약학적 조성물로서,
    장용-코팅된 고체 희석제 매트릭스 내에 함유된 고형 종양 치료-유효량의 할로겐화 잔텐(HX), 이의 락톤, 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 C1 내지 C4 알킬 또는 방향족 에스터(HX 화합물)를 포함하며, 상기 장용 코팅은 5 이상의 생리학적 pH 값에서 용해 또는 분해되는, 경구 전달용 약학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 장용-코팅된 고체 희석제 매트릭스는 정제, 로젠지 또는 다수의 일반적으로 구형인 당 프릴(sugar prill)의 형태인, 경구 전달용 약학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 HX 화합물은 고체 희석제 매트릭스 내에 용해되거나 고체 희석제 매트릭스 내에 또는 고체 희석제 매트릭스 상에 분산된, 경구 전달용 약학적 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 고체 희석제 매트릭스는 상기 HX 화합물의 하나 또는 다수의 층으로 코팅된 당 구체(sugar sphere)로 이루어지는, 경구 전달용 약학적 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 방향족 에스터는 상기 할로겐화 잔텐과 독립적으로 질소, 산소 또는 황인 0, 1 또는 2개의 헤테로 고리 원자를 함유하는 5- 또는 6-원자 방향족 고리, 또는 5,6- 또는 6,6-융합 방향족 고리계를 갖는 방향족 알코올 간의 반응으로 형성되는, 경구 전달용 약학적 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 상기 방향족 알코올은 하나 이상의 벤질, 페닐, 피리딜, 티에닐, 푸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 나프틸, 퀴놀릴, 퀴옥살리닐, 벤조푸라닐, 벤조[b]티에닐 및 벤족사지닐 알코올로 이루어진 군으로부터 선택되는, 경구 전달용 약학적 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 HX 화합물은 로즈 벵갈 이나트륨 또는 로즈 벵갈 락톤인, 경구 전달용 약학적 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 상기 장용 코팅은 5.5 내지 7.0의 공개된 pH 값에서 용해 또는 분해되는, 경구 전달용 약학적 조성물.
  9. 포유동물 대상체의 고형 암성 종양을 치료하는 방법으로서,
    상기 포유동물 대상체에게 유효량의 할로겐화 잔텐(HX), 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 C1 내지 C4 알킬 또는 방향족 에스터(HX 화합물)를 경구 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물 대상체의 고형 암성 종양을 치료하는 방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 투여는 고형 암성 종양의 부피가 적어도 30% 감소될 때까지 적어도 여러번 반복되는, 포유동물 대상체의 고형 암성 종양을 치료하는 방법.
  11. 제9항에 있어서, 상기 방향족 에스터는 상기 HX와 하나 이상의 벤질, 페닐, 피리딜, 티에닐, 푸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 나프틸, 퀴놀릴, 퀴옥살리닐, 벤조푸라닐, 벤조[b]티에닐 및 벤족사지닐 알코올로 이루어진 군으로부터 선택되는 방향족 알코올 간의 반응으로 형성되는, 포유동물 대상체의 고형 암성 종양을 치료하는 방법.
  12. 제9항에 있어서, 상기 HX 화합물은 수성 약학적 조성물의 일부로서 투여되는, 포유동물 대상체의 고형 암성 종양을 치료하는 방법.
  13. 제9항에 있어서, 상기 HX 화합물은 고형 약학적 조성물의 일부로서 투여되는, 포유동물 대상체의 고형 암성 종양을 치료하는 방법.
  14. 제13항에 있어서, 상기 고형 약학적 조성물은 정제 또는 다수의 일반적으로 구형인 프릴의 형태인, 포유동물 대상체의 고형 암성 종양을 치료하는 방법.
  15. 제13항에 있어서, 상기 고형 약학적 조성물은 위의 pH 값보다 높은 pH 값에서 용해 또는 분산되는 중합체성 필름으로 코팅된, 포유동물 대상체의 고형 암성 종양을 치료하는 방법.
  16. 제9항에 있어서, 상기 HX 화합물은 로즈 벵갈 이나트륨 또는 로즈 벵갈 락톤인, 포유동물 대상체의 고형 암성 종양을 치료하는 방법.
  17. 포유동물 대상체의 위장관 암종 형성을 치료하거나 저해하는 방법으로서, 상기 포유동물 대상체에게 암종 형성-저해 유효량 또는 암종-치료 유효량의 할로겐화 잔텐(HX), 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 C1 내지 C4 알킬 또는 방향족 에스터를 경구 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물 대상체의 위장관 암종 형성을 치료하거나 저해하는 방법.
  18. 제17항에 있어서, 상기 HX는 로즈 벵갈 이나트륨인, 포유동물 대상체의 위장관 암종 형성을 치료하거나 저해하는 방법.
  19. 제17항에 있어서, 상기 방향족 에스터는 상기 HX와 독립적으로 질소, 산소 또는 황인 0, 1 또는 2개의 헤테로 고리 원자를 함유하는 5- 또는 6-원자 방향족 고리, 또는 5,6- 또는 6,6-융합 방향족 고리계를 갖는 방향족 알코올 간의 반응으로 형성되는, 포유동물 대상체의 위장관 암종 형성을 치료하거나 저해하는 방법.
  20. 제19항에 있어서, 상기 방향족 알코올은 하나 이상의 벤질, 페닐, 피리딜, 티에닐, 푸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 나프틸, 퀴놀릴, 퀴옥살리닐, 벤조푸라닐, 벤조[b]티에닐 및 벤족사지닐 알코올로 이루어진 군으로부터 선택되는, 포유동물 대상체의 위장관 암종 형성을 치료하거나 저해하는 방법.
  21. 제17항에 있어서, 상기 투여는 반복되는, 포유동물 대상체의 위장관 암종 형성을 치료하거나 저해하는 방법.
  22. 제17항에 있어서, 상기 투여는 상기 포유동물 대상체의 위장관 암종을 치료하는, 포유동물 대상체의 위장관 암종 형성을 치료하거나 저해하는 방법.
  23. 제17항에 있어서, 상기 HX, 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 C1 내지 C4 알킬 또는 방향족 에스터는 상기 포유동물 대상체에게 투여될 때 수성 희석제에 용해되거나 분산되는, 포유동물 대상체의 위장관 암종 형성을 치료하거나 저해하는 방법.
  24. 제17항에 있어서, 상기 수성 희석제는 향미제로서 존재하는 당 및/또는 완충제를 제외하고 장성제(tonicity agent)가 없는, 포유동물 대상체의 위장관 암종 형성을 치료하거나 저해하는 방법.
  25. 제17항에 있어서, 상기 HX, 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 C1 내지 C4 알킬 에스터 또는 방향족 에스터는 상기 포유동물 대상체에게 투여될 때 고형 약제의 일부로서 존재하는, 포유동물 대상체의 위장관 암종 형성을 치료하거나 저해하는 방법.
  26. 제17항에 있어서, 상기 투여는 상기 포유동물 대상체의 위장관 암종을 치료하고 상기 고형 약제는 상기 암종이 위치한 위장관 부분의 pH 값에서 상기 HX, 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 C1 내지 C4 알킬 또는 방향족 에스터를 방출하는, 포유동물 대상체의 위장관 암종 형성을 치료하거나 저해하는 방법.
  27. 제26항에 있어서, 상기 암종은 위에 존재하는, 포유동물 대상체의 위장관 암종 형성을 치료하거나 저해하는 방법.
  28. 제26항에 있어서, 상기 암종은 소장에 존재하는, 포유동물 대상체의 위장관 암종 형성을 치료하거나 저해하는 방법.
  29. 제26항에 있어서, 상기 암종은 결장에 존재하는, 포유동물 대상체의 위장관 암종 형성을 치료하거나 저해하는 방법.
  30. 제26항에 있어서, 상기 약제는 정제인, 포유동물 대상체의 위장관 암종 형성을 치료하거나 저해하는 방법.
  31. 제26항에 있어서, 상기 HX 화합물은 이나트륨 로즈 벵갈 또는 로즈 벵갈 락톤인, 포유동물 대상체의 위장관 암종 형성을 치료하거나 저해하는 방법.
  32. 제17항에 있어서, 상기 고형 약제는 상기 HX, 이의 락톤, 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 C1 내지 C4 알킬 또는 방향족 에스터를 함유하는 다수의 코팅된 입자를 함유하는 캡슐인, 포유동물 대상체의 위장관 암종 형성을 치료하거나 저해하는 방법.
  33. 제32항에 있어서, 상기 코팅된 입자의 코팅은 미리 선택된 pH 값에서 용해 또는 분해되어 상기 HX, 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 C1 내지 C4 알킬 또는 방향족 에스터를 방출하는, 포유동물 대상체의 위장관 암종 형성을 치료하거나 저해하는 방법.
  34. 제33항에 있어서, 상기 HX, 이의 락톤, 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 C1 내지 C4 알킬 또는 방향족 에스터는 이나트륨 로즈 벵갈 또는 로즈 벵갈 락톤인, 포유동물 대상체의 위장관 암종 형성을 치료하거나 저해하는 방법.
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