TW202110431A

TW202110431A - 治療家族性腺瘤性瘜肉症之方法

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Publication number: TW202110431A
Application number: TW109116323A
Authority: TW
Inventors: 尤金格納; 艾爾弗雷德科恩; 麥克爾柏伊蒂姆
Original assignee: 美商癌症預防製藥股份有限公司
Priority date: 2019-05-17
Filing date: 2020-05-15
Publication date: 2021-03-16
Also published as: US20220040130A1; CA3139162A1; CN114096240A; US20200360329A1; EP3968971A1; US10945981B2; WO2020236562A1; JP2022532766A

Abstract

本文提供用於預防或延遲患有家族性腺瘤性瘜肉症(FAP)且具有至少部分完整下胃腸道之病患需要手術介入之方法。本文亦提供用於預防或延遲患有FAP之病患中贅生物及/或癌症形成之方法。該等方法包括向患有FAP且具有完整下胃腸道之病患投與有效量之包含依氟鳥胺酸(eflornithine)及舒林酸(sulindac)之醫藥療法。

Description

治療家族性腺瘤性瘜肉症之方法

本發明大體上係關於癌症生物學及醫學之領域。更特定言之，本發明係關於用於治療患有家族性腺瘤性瘜肉症之病患之方法。

家族性腺瘤性瘜肉症(FAP)係由腺瘤性結腸瘜肉(APC)腫瘤抑制基因中之突變引起及藉由體染色體之顯性遺傳模式傳播之症候群。FAP係由APC基因中之突變/刪除引起，APC基因位於染色體5q21-q22上。大多數FAP病患將患有成百上千個結腸直腸腺瘤，且無預防手術則在40歲前發展結腸直腸癌。預防手術可涉及全腹結腸切除術及迴腸-直腸吻合術(IRA)，視需要伴隨頻繁之直腸監測及瘜肉切除術及燒灼/鐳射消融術。廣泛直腸牽連之病患經歷全直腸結腸切除術及迴腸袋-肛門重建術。

儘管移除主要處於風險下之器官，但許多病患仍發展十二指腸贅生物(大塊腺瘤/癌症)且需額外之局部或惠普爾(Whipple)根除手術。Spigelman分類(第3或4階段) (Spigelman等人，1989)可精確預測彼等患有最可能進展為癌症之腺瘤之病患。Bulow及其同仁(Bulow, 2004)回顧FAP病患中之十二指腸瘜肉症問題。胃竇腺瘤可發生且罕有症狀或進展為癌症。

儘管進行全直腸結腸切除術及迴腸袋重建術，但約50%之病患將在新直腸中發展腺瘤性病變(Wu等人，1998；Church, 2005；Tajika等人，2009；Groves等人，2005)。存在袋中發展之癌症之病例報告。全結腸切除術後有剩餘直腸之所有病患需頻繁監測、瘜肉切除術及消融術用於持續之直腸瘜肉症。因此，需控制FAP進展以延遲及/或預防出現臨床上有意義之事件之方法。

因此，在一項態樣中，本文提供治療患有家族性腺瘤性瘜肉症(FAP)之病患之方法，該等方法包括向該病患投與包含組合有效量之依氟鳥胺酸及舒林酸之醫藥療法，其中該病患具有完整下胃腸道或至少部分完整下胃腸道。在某些實施例中，具有完整下胃腸道之病患具有結腸、直腸及迴腸袋。在某些實施例中，具有至少部分完整下胃腸道之病患具有結腸直腸、保留直腸或迴腸袋。

在一項態樣中，本文提供延遲或預防患有FAP之病患之家族性腺瘤性瘜肉症(FAP)事件及/或FAP進展之方法，該方法包括向該病患投與包含組合有效量之依氟鳥胺酸及舒林酸之醫藥療法，其中該病患具有完整之下胃腸道或至少部分完整之下胃腸道。

在一些實施例中，該等方法延遲或甚至預防病患之FAP疾病進展。例如，該等方法可延遲或甚至預防結腸手術或下胃腸道手術之需要。作為另一實例，該等方法可延遲或甚至預防病患中結腸直腸癌之形成。

在一些實施例中，該等方法延遲或甚至預防切除介入之需要。例如，該等方法可預防或延遲腺瘤之發展。在某些實施例中，該腺瘤係高風險腺瘤。

在一些實施例中，該等方法延遲或甚至預防瘜肉症進展。例如，該方法延遲用於治療瘜肉症之內視鏡切除或手術切除之需要。

在一些實施例中，已測定該病患之位於ODC1基因之至少一個對偶基因之位置+263 (rs2302616)之基因型。在某些實施例中，該病患之基因型已經測定於ODC1基因之至少一個對偶基因之位置+263 (rs2302616)具有T。例如，僅治療於ODC1基因之至少一個對偶基因之位置+263 (rs2302616)具有T之病患。在某些實施例中，已經測定該病患之基因型於ODC1基因之兩個對偶基因之位置+263 (rs2302616)具有T。在某些實施例中，已經測定該病患之基因型於ODC1基因之一個對偶基因之位置+263 (rs2302616)具有T及於ODC1基因之一個對偶基因之位置+263 (rs2302616)具有G。例如，僅治療於ODC1基因之位置+263 (rs2302616)具有TT或TG基因型之病患。

在一些實施例中，已測定該病患之位於ODC1基因之至少一個對偶基因之位置+316 (rs2302615)之基因型。在某些實施例中，已經測定該病患之基因型於ODC1基因之至少一個對偶基因之位置+316 (rs2302615)具有G。例如，僅治療於ODC1基因之至少一個對偶基因之位置+316 (rs2302615)具有G之病患。在某些實施例中，已經測定該病患之基因型於ODC1基因之兩個對偶基因之位置+316 (rs2302615)具有G。在某些實施例中，已經測定該病患之基因型於ODC1基因之一個對偶基因之位置+316 (rs2302615)具有G及於ODC1基因之一個對偶基因之位置+316 (rs2302615)具有A。例如，僅治療於ODC1基因之位置+316 (rs2302615)具有GG或GA基因型之病患。作為另一實例，僅治療於ODC1基因之位置+263 (rs2302616)具有TT或TG基因型及於ODC1基因之位置+316 (rs2302615)具有GG或GA基因型之病患。在某些實施例中，該等方法預防病患內耳毒性或降低其風險。

在一些實施例中，該依氟鳥胺酸係依氟鳥胺酸鹽酸鹽。在某些實施例中，該依氟鳥胺酸鹽酸鹽係單水合依氟鳥胺酸鹽酸鹽物。在某些實施例中，該單水合依氟鳥胺酸鹽酸鹽係其兩種對映體之外消旋混合物。在某些實施例中，該單水合依氟鳥胺酸鹽酸鹽係大體上光學純製劑。

在一些實施例中，該依氟鳥胺酸係經全身投與。在某些實施例中，該依氟鳥胺酸係經口、動脈內或靜脈內投與。在某些實施例中，該依氟鳥胺酸係經口投與。在某些實施例中，依氟鳥胺酸之有效量係500至1500 mg/m² /天。在某些實施例中，該依氟鳥胺酸係經調配用於經口投與。在某些實施例中，該依氟鳥胺酸係經調配成硬質或軟質膠囊或錠劑。在一些實施例中，該依氟鳥胺酸係每12小時投與。在一些實施例中，該依氟鳥胺酸係每24小時投與。在一些實施例中，該依氟鳥胺酸係經投與至少二次。

在一些實施例中，該舒林酸係舒林酸之代謝物。在一些實施例中，該舒林酸係經全身投與。在某些實施例中，該舒林酸係經口、動脈內或靜脈內投與。在某些實施例中，該舒林酸係經口投與。在某些實施例中，舒林酸之有效量係約10至約1500 mg/天。在某些實施例中，舒林酸之有效量係約10至約400 mg/天。在某些實施例中，舒林酸之有效量係150至300 mg/天。在某些實施例中，該舒林酸係經調配用於經口投與。在某些實施例中，該舒林酸係經調配成硬質或軟質膠囊或錠劑。在一些實施例中，該舒林酸係每12小時投與。在一些實施例中，該舒林酸係每24小時投與。

在一些實施例中，該依氟鳥胺酸及舒林酸係經同時投與。在某些實施例中，該依氟鳥胺酸及舒林酸係以單一調配物投與，亦稱為固定劑量組合。在某些實施例中，該單一調配物係包含375 mg單水合依氟鳥胺酸HCl及75 mg舒林酸之單一700 mg錠劑。在某些實施例中，多於一個錠劑係經投與一次。

在上文實施例之任何一者之一些態樣中，依氟鳥胺酸及舒林酸之組合有效量係固定劑量組合。在一些態樣中，該固定劑量組合包含約375 mg單水合依氟鳥胺酸鹽酸鹽。在一些態樣中，該固定劑量組合包含約288.6 mg呈無水、游離鹼形式之依氟鳥胺酸。在一些態樣中，該固定劑量組合包含約75 mg舒林酸。在一些態樣中，該單水合依氟鳥胺酸鹽酸鹽係其兩種對映體之外消旋混合物。在一些態樣中，單水合依氟鳥胺酸鹽酸鹽外消旋物之量係約375 mg。在一些態樣中，該固定劑量組合進一步包含賦形劑，諸如，例如，澱粉、膠體二氧化矽或矽化微晶纖維素。在一些態樣中，該賦形劑係膠體二氧化矽。在一些態樣中，該固定劑量組合進一步包含第二賦形劑，諸如，例如，矽化微晶纖維素。在一些態樣中，該固定劑量組合進一步包含潤滑劑，諸如，例如，硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鈉、甘油單硬脂酸酯、硬脂酸鋁、聚乙二醇、硼酸或苯甲酸鈉。在一些態樣中，該潤滑劑係硬脂酸鎂。在一些態樣中，硬脂酸鎂之量係約1至約1.5重量百分率。在一些態樣中，硬脂酸鎂之量係約1.5重量百分率。在一些態樣中，該固定劑量組合係以錠劑之形式。在一些態樣中，該錠劑之重量係約675 mg至約725 mg。在一些態樣中，該錠劑之重量係約700 mg。在一些態樣中，該錠劑進一步包含包衣，其包含(例如)羥丙基甲基纖維素、二氧化鈦、聚乙二醇及氧化鐵黃。在一些態樣中，該包衣掩蓋依氟鳥胺酸之味道。在一些態樣中，包衣之量係約2至約4重量百分率。在一些態樣中，該錠劑之重量係約700 mg至約725 mg。在一些態樣中，該錠劑之重量係約721 mg。在一些態樣中，病患係經投與每天兩個單位之該固定劑量組合。

在一些實施例中，該依氟鳥胺酸及舒林酸係經連續投與。在某些實施例中，該依氟鳥胺酸係在該舒林酸前投與。在某些實施例中，該依氟鳥胺酸係在該舒林酸後投與。

在一些實施例中，該病患係人類。

在一項態樣中，本文提供包含組合醫藥有效量之依氟鳥胺酸及舒林酸之組合物，其用於治療患有家族性腺瘤性瘜肉症(FAP)之病患，其中該病患具有完整下胃腸道或至少部分完整下胃腸道。

在一項態樣中，本文提供組合醫藥有效量之依氟鳥胺酸及舒林酸用於治療具有完整下胃腸道或至少部分完整下胃腸道之病患之家族性腺瘤性瘜肉症(FAP)。

在一項態樣中，本文提供包含組合醫藥有效量之依氟鳥胺酸及舒林酸之組合物，其用於延遲或預防患有FAP之病患之家族性腺瘤性瘜肉症(FAP)事件及/或FAP進展，其中該病患具有完整下胃腸道或至少部分完整下胃腸道。

本發明之其他目的、特徵及優點將自下列實施方式變得顯而易見。然而，應瞭解實施方式及具體實例，儘管指示本發明之較佳實施例，但僅藉助於說明給出，因為於本發明之精神及範圍內之各種變化及修飾對熟習此項技術者而言將自本實施方式變得顯而易見。

本申請案主張對2019年5月17日申請之美國臨時申請案第62/849,590號之優先權，該案之全部內容係以引用之方式併入本文中。

家族性腺瘤性瘜肉症(FAP)係有多種主要未滿足之醫學需要之孤兒疾病。當前實務標準涉及預防結腸切除術或直腸結腸切除術，接著在其等餘生中每6至12個月直腸鏡介入及手術瘜肉切除術及/或雷射/燒灼消融術。許多病患在年輕時即患有廣泛之瘜肉症且需在進入大學前進行手術。預防性結腸手術後，每6至12個月發生由直腸鏡檢查法及上GI內視鏡檢查法進行之隨訪介入及後續手術介入一般在經驗豐富之英才中心進行，需頻繁、不便且昂貴之出行。連續介入係令人不快的，需飲食限制及灌腸。在手術程序期間，一些病患需全身麻醉且所有病患需鎮靜。較大或多個腺瘤之手術程序可涉及圈套燒灼瘜肉切除術或經肛門切除術且有腸穿孔及或後續出血之風險。手術程序之頻率及程度越大，則發病率及相關成本越大。此等介入通常導致對醫學及手術建議之順從性降低，及間歇性癌症之發展之可能性後續增加。另外，重複之燒灼消融術導致經時瘢痕形成及受損之腸功能。

需在患有家族性腺瘤性瘜肉症之病患中推遲或避免對額外手術介入之需要之方法。增加達成臨床上有意義之FAP相關事件(FAP相關手術、十二指腸瘜肉症、癌症及死亡)之時間係關於降低此遺傳疾病之發病率及死亡率之關鍵因素。結腸、直腸或袋中之FAP相關手術或臨床事件包括與較大或高風險腺瘤或癌症相關之手術。

FAP病患之藥理學控制對降低疾病之發病率並藉此改善當前護理標準之臨床益處而言具有重要意義。使用低劑量舒林酸及依氟鳥胺酸延長臨床上重要之FAP相關疾病事件(包括手術程序)發生之時間，或消除對臨床上重要之FAP相關疾病事件(包括手術程序)之需要。因此，本發明方法可用於將最初預防性結腸切除術推遲至更「便利之時間」，諸如自學校畢業後或分娩後。本發明方法亦可用於降低需手術介入之進行性直腸/袋瘜肉症之風險。本發明方法在預防或延遲十二指腸之FAP事件或進展中可係有利的。 I. 家族性腺瘤性瘜肉症

過量之多胺形成已長期涉及上皮癌變，尤其結腸直腸癌變。多胺係涉及各種過程，包括(例如)轉錄、RNA穩定及離子通道門控(Wallace, 2000)之普遍存在之小分子。鳥胺酸脫羧酶(ODC)(多胺合成中之第一酶)在哺乳動物中對正常發育及組織修復而言係必不可少的但在大多數成人組織中係經下調的(Gerner及Meyskens, 2004)。控制多胺代謝及運輸之多種畸形導致增加之多胺濃度，其等可促進數個組織中之腫瘤形成(Thomas及Thomas, 2003)。

家族性腺瘤性瘜肉症(FAP)係與結腸及其他癌症之高風險相關聯之症候群。FAP係由腺瘤性結腸瘜肉(APC)腫瘤抑制基因中之突變引起，且已顯示APC傳訊調節人類細胞(Fultz及Gerner, 2002)及FAP之小鼠模型(Erdman等人，1999)中之ODC表現。多胺代謝在患有FAP之人類之腸上皮組織中係經上調(Giardiello等人，1997)。

野生型APC表現導致ODC之表現減少，而突變體APC導致ODC之表現增加。ODC之APC依賴性調節之機制涉及E-box轉錄因子，包括轉錄活化子c-MYC及轉錄抑制子MAD1 (Fultz及Gerner, 2002；Martinez等人，2003)。由他人顯示c-MYC調節ODC轉錄(Bellofernandez等人，1993)。涉及多胺代謝之數個基因係大多數生物體中最佳化生長之必需基因，且在非增殖及/或成年細胞及組織中係經下調的(Gerner及Meyskens, 2004)。該等多胺影響特定細胞表型，部分地，藉由影響基因表現之模式，如本文別處回顧(Childs等人，2003)。

家族性腺瘤性瘜肉症(FAP)(遺傳性瘜肉症症候群)係腺瘤性結腸瘜肉(APC)腫瘤抑制基因之種系突變之結果(Su等人，1992)。具有可變表現之此體染色體-顯性條件係與數百個結腸腺瘤之發展相關聯，其等在四十歲前均勻進展為腺癌，比散發性結腸癌之平均年齡診斷早二十年(Bussey, 1990)。在患有FAP之症狀前個體之先前研究中，當相較於正常家族成員對照時，已在正常出現之結腸直腸生檢中偵測到多胺亞精胺及精胺，及其二胺前體腐胺之增加之濃度(Giardiello等人，1997)。鳥胺酸脫羧酶(ODC)(哺乳動物多胺合成中之第一及限速酶之活性)在來自FAP病患之明顯正常之結腸黏膜生檢中亦係升高(Giardiello等人，1997；Luk及Baylin, 1984)。此等發現係受關注的，因為該等多胺對最佳化細胞增殖而言係必需的(Pegg, 1986)。此外，ODC活性之抑制(使用經酶活化之不可逆抑制劑DFMO)抑制經致癌物質處理之嚙齒動物中之結腸癌變(Kingsnorth等人，1983；Tempero等人，1989)。

患有FAP之共用經突變之APC/apc基因型之Min (多個腸贅生物)小鼠充當人類FAP病患之有用實驗動物模型(Lipkin, 1997)。該Min小鼠可在生命之第120天前在整個胃腸道中發展大於100個胃腸道腺瘤/腺癌，其等導致GI出血、阻塞及死亡。顯示DFMO及舒林酸之組合療法有效減少此等小鼠中之腺瘤。參見美國專利第6,258,845號及Gerner及Meyskens, 2004，其等係以引用之方式併入本文中。 II. 依氟鳥胺酸

當單獨且脫離內文使用時，術語「依氟鳥胺酸」係指以其形式中之任何一者之2,5-二胺基-2-(二氟甲基)戊酸，包括非鹽及鹽形式(例如，依氟鳥胺酸HCl)、無水及水合物形式之非鹽及鹽形式 (例如，單水合依氟鳥胺酸鹽酸鹽)、非鹽及鹽形式之溶劑合物、其對映體(R及S形式，其等亦可藉由定義為d及l形式，及此等對映體之混合物(例如，外消旋混合物)。「大體上光學純製劑」意謂第一對映體之製劑，其含有約5重量%或更少之相反對映體。依氟鳥胺酸之特定形式包括單水合依氟鳥胺酸鹽酸鹽(即，CAS ID: 96020-91-6；MW: 236.65)、依氟鳥胺酸鹽酸鹽(即，CAS ID: 68278-23-9；MW: 218.63)，及無水游離鹼依氟鳥胺酸(即，CAS ID: 70052-12-9；MW: 182.17)。在必要的情況下，已進一步規定依氟鳥胺酸之特定形式。在一些實施例中，本發明之依氟鳥胺酸係單水合依氟鳥胺酸鹽酸鹽(即，CAS ID: 96020-91-6)。術語「依氟鳥胺酸」及「DFMO」在本文中可互換使用。DFMO係二氟甲基鳥胺酸之縮寫。依氟鳥胺酸及DFMO之其他同義詞包括：α-二氟甲基鳥胺酸、2-(二氟甲基)-DL-鳥胺酸、2-(二氟甲基)-dl-鳥胺酸、2-(二氟甲基)鳥胺酸、DL-α-二氟甲基鳥胺酸、N-二氟甲基鳥胺酸、αδ-二胺基-α-(二氟甲基)戊酸及2,5-二胺基-2-(二氟甲基)戊酸。

依氟鳥胺酸係鳥胺酸脫羧酶(ODC)(多胺生物合成途徑之第一及限速酶(Meyskens及Gerner, 1999))之經酶活化之不可逆抑制劑。作為多胺合成之此抑制之結果，該化合物有效預防許多器官系統中之癌症形成、抑制癌症生長及減小腫瘤尺寸。其亦與其他抗腫瘤劑一起發揮協同作用。

已顯示依氟鳥胺酸減少小鼠中之APC依賴性腸腫瘤形成(Erdman等人，1999)。向人類每天投與之經口依氟鳥胺酸抑制許多上皮組織中之ODC酶活性及多胺含量(Love等人，1993；Gerner等人，1994；Meyskens等人，1994；Meyskens等人，1998；Simoneau等人，2001；Simoneau等人，2008)。已報告當相較於隨機臨床試驗中之安慰劑時，依氟鳥胺酸與非類固醇抗炎藥(NSAID)舒林酸之組合顯著降低患有結腸腺瘤之個體間之腺瘤發生率(Meyskens等人，2008)。

依氟鳥胺酸最初由Centre de Recherche Merrell, Strasbourg合成。當前之美國食品藥品監督管理局(FDA)批准包括：非洲昏睡病。高劑量全身IV劑型-未上市(Sanofi/WHO) 多毛症(雄激素誘導之過量毛髮生長)局部劑型

儘管尚無FDA批准之依氟鳥胺酸之經口調配物，但已批准局部及可注射形式。Vaniqa®係乳膏，其含有15% w/w單水合依氟鳥胺酸鹽酸鹽，對應於11.5% w/w無水依氟鳥胺酸(EU)，分別13.9% w/w無水依氟鳥胺酸鹽酸鹽(U.S.)，於用於局部投與之乳膏中。此局部產品不導致全身曝露於依氟鳥胺酸。Ornidyl®係適用於注射或輸注之依氟鳥胺酸HCl溶液。其係以200 mg單水合依氟鳥胺酸鹽酸鹽/ml之強度(20 g/100 mL)供應。DFMO與非類固醇抗炎藥之組合(諸如含有375 mg依氟鳥胺酸HCL及75 mg舒林酸之錠劑)係正以IND 103,678研發。額外之DFMO劑型係正在美國以IND 107,343研發，包括用於成人及青少年中之250-mg錠劑(依氟鳥胺酸HC1，單水合物250.00 mg)，及用於兒科群體中之用於稀釋之DFMO粉末(依氟鳥胺酸HCl，單水合物)填充瓶。

依氟鳥胺酸及其治療良性前列腺肥大之用途係描述於美國專利4,413,141及4,330,559中。該’141專利案將依氟鳥胺酸描述為活體外及活體內均強力之ODC抑制劑。據報告依氟鳥胺酸之投與引起細胞中腐胺及亞精胺濃度之降低，其中該等細胞中通常主動產生此等多胺。另外，已顯示當在標準腫瘤模型中測試時，依氟鳥胺酸可減緩腫瘤細胞增殖。該’559專利案描述依氟鳥胺酸及依氟鳥胺酸衍生物用於治療良性前列腺肥大之用途。良性前列腺肥大(與特徵為快速細胞增殖之許多疾病狀態一樣)係伴隨多胺濃度之異常升高。

依氟鳥胺酸可潛在連續投與以具有顯著抗腫瘤效應。此藥物在0.4 g/m² /天之低劑量下對人類而言可係相對無毒的，同時在腫瘤中產生腐胺合成之抑制。大鼠腫瘤模型中之研究證實依氟鳥胺酸輸注可產生腫瘤腐胺濃度之90%降低而不抑制外週血小板計數。

以依氟鳥胺酸觀察到之副作用包括在4 g/m² /天之高劑量下對聽力之影響，當停用時該影響消失。當投與長達一年時，在0.4 g/m² /天之較低劑量下未觀察到對聽力之此等影響(Meyskens等人，1994)。另外，可見一些頭暈/眩暈病例，當停用藥物時消失。已報告血小板減少症主要在使用高「治療」劑量之依氟鳥胺酸(＞1.0 g/m² /天)之研究中及主要在先前已經化學療法之癌症病患或骨髓受損之病患中。儘管與依氟鳥胺酸療法相關聯之毒性一般不如其他類型之化學療法嚴重，但在有限之臨床試驗中已發現促進劑量相關之血小板減少症。此外，大鼠中之研究已顯示相較於對照，連續輸注依氟鳥胺酸12天顯著降低血小板計數。其他研究已得出類似觀察結果，其中血小板減少症係連續靜脈內依氟鳥胺酸療法之主要毒性。此等發現表明依氟鳥胺酸可顯著抑制巨核細胞之骨髓前體之ODC活性。依氟鳥胺酸可抑制增殖修復過程，諸如上皮傷口癒合。III階段臨床試驗評估在以依氟鳥胺酸加舒林酸或相配安慰劑治療36個月後腺瘤性瘜肉之復發。 III. NSAID

NSAID係非類固醇之抗炎劑。除抗炎效應外，其等亦經報告具有止痛、退熱及血小板抑制效應。其等用於例如治療慢性關節炎病症及與疼痛及發炎相關聯之某些軟組織失調症。已報告其等藉由通過抑制環氧合酶來阻斷前列腺素之合成而發揮作用，環氧合酶將花生四烯酸轉化為環內過氧化物(前列腺素之前體)。前列腺素合成之抑制解釋其止痛、退熱及血小板抑制作用；其他機制可有助於其抗炎效應。某些NSAID亦可抑制脂氧合酶或磷脂酶C或可調節T細胞功能。參見AMA Drug Evaluations Annual, 1814-5, 1994。

非類固醇抗炎藥(NSAID)(包括阿司匹靈(aspirin)、布洛芬(ibuprofen)、吡羅昔康(piroxicam) (Reddy等人，1990；Singh等人，1994)、吲哚美辛(indomethacin) (Narisawa, 1981)及舒林酸(Piazza等人，1997；Rao等人，1995))有效抑制經AOM治療之大鼠模型中之結腸癌變。NSAID亦抑制具有經活化之Ki-ras之腫瘤之發展(Singh及Reddy, 1995)。NSAID似乎經由在腫瘤細胞中誘導細胞凋亡抑制癌變(Bedi等人，1995；Lupulescu, 1996；Piazza等人，1995；Piazza等人，1997b)。許多研究表明NSAID之化學預防性質(包括誘導細胞凋亡)係其抑制前列腺素合成之能力之功能(回顧於DuBois等人，1996；Lupulescu, 1996；Vane及Botting, 1997中)。然而，研究指示NSAID可通過前列腺素依賴性及獨立性機制發揮作用(Alberts等人，1995；Piazza等人，1997a；Thompson等人，1995；Hanif, 1996)。舒林酸碸(NSAID舒林酸之代謝物)缺乏COX抑制活性仍在腫瘤細胞中誘導細胞凋亡(Piazza等人，1995；Piazza等人，1997b)及在癌變之數個嚙齒動物模型中抑制腫瘤發展(Thompson等人，1995；Piazza等人，1995, 1997a)。舒林酸碸誘導經過氧化體增殖物活化之受體-γ (PPAR)，其結合至亞精胺/精胺乙醯基移轉酶(SAT1)基因之PPAR反應元件。此基因之活化促進多胺之輸出。此機制與依氟鳥胺酸之機制互補以降低多胺濃度。人類細胞及小鼠模型中之實驗發現指示舒林酸及其他NSAID活化多胺分解代謝。因此，NSAID補充多胺合成之抑制劑，諸如依氟鳥胺酸以減少組織多胺。

已檢查數種NSAID在人類臨床試驗中之效應。布洛芬之IIa階段試驗(一個月)係經完成且甚至在300 mg/天之劑量下，可見扁平黏膜中前列腺素E₂ (PGE₂ )濃度之顯著降低。300 mg布洛芬之劑量係非常低的(治療劑量在1200至3000 mg/天或更大之範圍內變化)，且不太可能可見，即使長期以來仍不太可能可見毒性。然而，在動物化學預防模型中，布洛芬不如其他NSAID有效。

本文提供之方法可包括投與醫藥上可接受之量之NSAID，包括(例如)本文討論之NSAID中之任何一者。 A. 阿司匹靈

阿司匹靈(亦稱為乙醯水楊酸)係水楊酸鹽藥物，通常用作止痛劑以緩解輕微疼痛及疼痛，用作退熱劑以減少發熱，及用作抗炎藥物。阿司匹靈係由德國拜耳公司之化學家Felix Hoffmann在1897首次分離。阿司匹靈之主要代謝物水楊酸係人類及動物代謝之構成部分。儘管在人類中大部分歸因於飲食，但很大一部分係內源性合成的。現今，阿司匹靈係世界上最廣泛使用之藥物中之一，及估計每年消耗40,000噸。在其中阿司匹靈係由拜耳擁有之註冊商標之國家中，通用術語為乙醯水楊酸(ASA)。

阿司匹靈藉由抑制血栓烷之產生亦具有抗血小板效應，在正常情況下血栓烷與血小板分子結合在一起以在損壞之血管壁上產生貼片。因為該血小板貼片可變得太大且亦局部及下游阻斷血液流動，所以阿司匹靈亦以低劑量長期使用，以幫助預防心臟病發作、中風及在處於發展血塊之高風險下之人中形成血塊。亦已確定可在心臟病發作後立即給予低劑量之阿司匹靈以降低另一心臟病發作或心臟組織之死亡之風險。阿司匹靈可有效預防某些類型之癌症，尤其結腸直腸癌。

口服阿司匹靈之主要非所需副作用係胃腸道潰瘍、胃出血及耳鳴，尤其在較高劑量下。在兒童及青少年中，因為雷氏症候群之風險，不再指示阿司匹靈控制流感樣症狀或水痘或其他病毒性疾病之症狀。

阿司匹靈係稱為非類固醇抗炎藥(NSAID)之一組藥物中之一部分，但作用機制不同於大部分其他NSAID。儘管阿司匹靈及其組中其他稱為水楊酸鹽者具有與其他NSAID類似之效應(退熱、抗炎、止痛)且抑制相同之酶環氧合酶，但阿司匹靈(而非其他水楊酸鹽)係以不可逆方式進行，且不同於其他，相較於該酶之COX-2變體，對COX-1變體影響更大。 B. 舒林酸及及其主要代謝物舒林酸碸及舒林酸硫化物

舒林酸係在動物模型中顯示抗炎、止痛及退熱活性之非類固醇抗炎藥(NSAID)。除此等性質外，已顯示其為抗腫瘤劑。基於遺傳學及藥理學研究，表明抗腫瘤效應係至少部分通過環氧合酶(COX)(前列腺素生物合成中之限速酶)之抑制介導。存在至少兩種不同形式，COX-1及COX-2。生理學上舒林酸代謝為含有硫化物或碸之衍生物。兩種衍生物均在各種人類腫瘤衍生之細胞系中抑制生長並誘導細胞凋亡。硫化物衍生物藉由抑制COX-1及COX-2酶活性抑制結腸癌變。然而，舒林酸碸在嚙齒動物中亦抑制化學癌變但藉由無法僅藉由前列腺素合成之抑制解釋之機制(Hwang等人，2002)。舒林酸碸誘導過氧化體增殖物活化之受體-γ (PPAR)，就亞精胺/精胺乙醯基移轉酶(SAT1)基因而言，其結合至PPAR反應元件(PPRE) (Babbar等人，2003)。此基因之活化促進多胺之輸出。此機制與依氟鳥胺酸之機制互補以降低多胺濃度(Gerner及Meyskens, 2009)。人類細胞及小鼠模型中之實驗發現指示舒林酸及其他NSAID活化多胺分解代謝(Gerner及Meyskens, 2009)。因此，NSAID補充多胺合成之抑制劑，諸如依氟鳥胺酸，以減少組織多胺。

舒林酸為具有下列化學名稱之非類固醇、抗炎茚衍生物；(Z)-5-氟-2-甲基-1-((4-(甲基亞磺醯基)苯基)亞甲基)-1H-茚-3-乙酸(Physician’s Desk Reference, 1999)。不受理論束縛，亞磺醯基部分係藉由可逆還原活體內轉化為硫化物代謝物並藉由不可逆氧化轉化為碸代謝物(依昔舒林(exisulind))。參見美國專利6,258,845，其係以全文引用之方式併入本文中。舒林酸(其亦抑制Ki-ras活化)經代謝為兩種不同之分子，其等抑制COX之能力不同，兩者均可經由細胞凋亡之誘導發揮化學預防效應。舒林酸碸缺乏COX抑制活性，且最有可能以獨立於前列腺素合成之方式促進細胞凋亡之誘導。可用證據指示硫化物衍生物係生物活性化合物中之至少一者。基於此，可認為舒林酸係前藥。

舒林酸(Clinoril®)可購買獲得，例如，作為150 mg及200 mg錠劑。用於成人之最常見之劑量係150至200 mg一天兩次，以400 mg之最大每日劑量。經口投與後，吸收該藥物之約90%。峰值血漿濃度係在約2小時內在禁食病患中達成且當與食物一起投與時在3至4小時內達成。舒林酸之平均半衰期係7.8小時，硫化物代謝物之平均半衰期係16.4小時。美國專利第3,647,858及3,654,349號涵蓋舒林酸之製劑，兩者均以全文引用之方式併入本文中。

舒林酸適用於骨關節炎、類風濕關節炎、強直性脊柱炎、急性痛風及急性疼痛肩之體征及症狀之急性及長期緩解。由舒林酸(400 mg每天)發揮之止痛及抗炎效應堪比彼等由阿司匹靈(4 g每天)、布洛芬(1200 mg每天)、吲哚美辛(125 mg每天)及保泰鬆(phenylbutazone) (400至600 mg每天)達成者。舒林酸之副作用包括近20%病患中之輕度胃腸道不適，及腹痛與噁心為最常見之症狀。在多達10%病患中可見CNS副作用，及困倦、頭痛及緊張不安為彼等最長報告者。在5%病患中出現皮膚皮疹及搔癢。使用舒林酸之慢性治療可導致嚴重之胃腸道毒性，諸如出血、潰瘍及穿孔。

已研究舒林酸用於化學預防癌症，及特定言之結腸直腸瘜肉之潛在用途。最近兩項美國專利5,814,625及5,843,929詳述舒林酸在人類中之潛在化學預防用途。兩篇專利案均以全文引用之方式併入本文中。美國專利第5,814,625號中主張之舒林酸之劑量在10 mg至1500 mg每天之範圍內，及較佳劑量為50 mg至500 mg每天。然而，在較高劑量下，在化學預防中使用舒林酸作為單一藥劑之最大問題係其熟知的毒性及耐受性之中度高風險。老年人似乎尤其易受傷害，因為副作用之發生率在彼等大於60歲者中更高。應注意此年齡段最有可能發展結腸直腸癌，及因此，最有可能受益自化學預防。儘管散發性腺瘤中至少一項研究已顯示無此效應，但已顯示舒林酸在家族性腺瘤性瘜肉症(FAP)病患中產生腺瘤之消退(Muscat等人，1994) (Ladenheim等人，1995)。舒林酸及其碸代謝物依昔舒林已經測試。

已顯示DFMO及舒林酸之組合療法在此等小鼠中有效減少腺瘤。參見美國專利6,258,845，其係以全文引用之方式併入本文中。 C. 吡羅昔康

吡羅昔康係公認治療類風濕關節炎及骨關節炎之具有下列化學名稱之非類固醇抗炎劑：1,1-二氧化4羥基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-羧醯胺。亦已證實其在治療肌肉骨骼失調症、痛經及術後疼痛中之有效性。其長半衰期使得其可每天一次投與。已顯示若經直腸投與，則藥物係有效的。胃腸道不適係最長報告之副作用。

儘管在近期IIb試驗中證實副作用，但已顯示吡羅昔康在動物模型中係有效之化學預防劑(Pollard及Luckert, 1989；Reddy等人，1987)。NSAID之副作用之大後設分析亦指示吡羅昔康比其他NSAID具有更多副作用(Lanza等人，1995)。

儘管當各藥劑分別投與時，相較於吡羅昔康，DFMO對Ki-ras突變及腫瘤形成發揮更大之抑制效應，但已顯示DFMO及吡羅昔康之組合在結腸癌變之經AOM治療之大鼠模型中具有協同化學預防效應(Reddy等人，1990) (Reddy等人，1990)。在一項研究中，向經AOM治療之大鼠投與DFMO或吡羅昔康將具有Ki-ras突變之腫瘤之數量自90%分別減少至36%及25% (Singh等人，1994)。兩種藥劑亦減少現存腫瘤中生物化學活性p21 ras之量。 D. 塞來昔布(Celecoxib)

塞來昔布係公認治療骨關節炎、類風濕關節炎、急性疼痛、強直性脊柱炎並減少患有FAP之病患中結腸及直腸瘜肉之數量之具有下列化學名稱之非類固醇抗炎劑：4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯磺醯胺。輝瑞以品牌名稱Celebrex、Celebra及Onsenal銷售塞來昔布。塞來昔布係選擇性COX-2抑制劑。塞來昔布之副作用包括心臟及血管疾病之發生率增加30%。另外，胃腸道副作用之風險係大於80%。 E. NSAID之組合

各種NSAID之組合亦用於各種目的。藉由使用較低劑量之兩種或更多種NSAID，可能減少與較高劑量之個別NSAID相關聯之副作用或毒性。例如，在一些實施例中，舒林酸可與塞來昔布一起使用。在一些實施例中，該等NSAID中之一或兩者係選擇性COX-2抑制劑。可單獨或組合使用之NSAID之實例包括(但不限於)下列：布洛芬、萘普生(naproxen)、非諾洛芬(fenoprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、奧沙普嗪(oxaprozin)、吲哚美辛(indomethacin)、舒林酸、依託度酸(etodolac)、雙氯芬酸(diclofenac)、吡羅昔康、美洛昔康(meloxicam)、替諾昔康(tenoxicam)、德羅昔康(droxicam)、氯諾昔康(lornoxicam)、異昔康(isoxicam)、甲芬那酸(mefenamic acid)、甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、氟芬那酸(flufenamic acid)、甲苯磺酸(tolfenamic acid)、塞來昔布、羅非昔布(rofecoxib)、伐地昔布(valdecoxib)、帕瑞昔布(parecoxib)、魯美昔布(lumiracoxib)或依託昔布(etoricoxib)。 F. NSAID及依氟鳥胺酸之組合已報告研究依氟鳥胺酸與許多NSAID之組合之抗癌效應之臨床前研究。值得注意的是，依氟鳥胺酸與舒林酸之組合係小鼠中由化學致癌物誘導之結腸癌變之有效抑制劑(Legendre-McGee等人，2015)。依氟鳥胺酸與舒林酸或塞來昔布之組合在人類症候群家族性腺瘤性瘜肉症(FAP)之Apc^Min/+ 小鼠模型中有效減少腸癌變(Ignatenko等人，2008)。相較於安慰劑，在隨機臨床試驗中在患有先前散發性結腸直腸瘜肉之病患中，依氟鳥胺酸及舒林酸之組合減少異時性結腸直腸腺瘤超過70% (Meyskens等人，2008)。相較於由塞來昔布單獨引起之1%減少，在隨機臨床試驗中在患有FAP之病患中，依氟鳥胺酸及塞來昔布之組合減少結腸腺瘤之數量13% (Lynch等人，2016)。在具有較小病患數量之此臨床試驗中，此減少非統計上顯著。然而，相較於由塞來昔布單獨降低30%，該組合療法使總體腫瘤負擔之量測值較基線降低超過80%，且此差異係統計上顯著的。 IV. 依氟鳥胺酸/舒林酸組合療法

在一些態樣中，本文提供之方法可用於治療家族性腺瘤性瘜肉症(FAP)及/或預防或延遲對結腸手術之需要。在一些態樣中，本發明方法包括投與醫藥上有效量之依氟鳥胺酸及醫藥上有效量之非類固醇消炎藥(NSAID)或其代謝物之固定劑量組合。在一些實施例中，該固定劑量組合係醫藥上有效量之依氟鳥胺酸及醫藥上有效量之舒林酸。此固定劑量組合之實例係提供於國際PCT公開案編號WO 2017/075576中，其係以全文引用之方式併入本文中。在一些態樣中，本發明方法包括分別投與醫藥上有效量之依氟鳥胺酸及醫藥上有效量之非類固醇消炎藥(NSAID)或其代謝物。

在一些實施例中，藥劑可按例行時間表投與。如本文使用，例行時間表係指預定之指定時間段。該例行時間表可包含長度相同或不同之時間段，只要該時間表係預定的。例如，該例行時間表可涉及一天兩次、每天、每兩天、每三天、每四天、每五天、每六天、每週、每月或於期間之任何數量之天數或週數投與。或者，該預定例行時間表可涉及第一週每天兩次投與，接著數月每天投與等。在其他實施例中，本發明提供可口服之藥劑且給藥時間依賴或不依賴於食物攝取量。因此，例如，不管個體已吃或將吃之時間，藥劑均可每個早晨及/或每個晚上服用。 V. 病患之診斷及治療

在一些實施例中，治療方法可補充診斷方法以改善抗癌療法之效用及/或最小化抗癌療法之毒性，包括投與本文提供之組合物。此等方法係描述(例如)於美國專利8,329,636及9,121,852、美國專利公開案US2013/0217743及US2015/0301060，及PCT專利公開案WO2014/070 767及WO2015/195120中，其等係以引用之方式全部併入本文中。

在一些實施例中，本發明之組合物及調配物可向具有於ODC1基因啟動子之至少一個對偶基因之位置+316 (rs2302615)為G之基因型之個體投與。在一些實施例中，於該病患之ODC1基因啟動子之兩個對偶基因之位置+316之基因型可為GG。在一些實施例中，於該病患之ODC1基因啟動子之兩個對偶基因之位置+316 (rs2302615)之基因型可為GA。統計上顯著之相互作用係針對ODC1基因型及治療在腺瘤復發之完整模型中偵測，使得安慰劑病患間之腺瘤復發之模式為：GG 50%、GA 35%、AA 29%相對於依氟鳥胺酸/舒林酸病患：GG 11%、GA 14%、AA 57%。此處，腺瘤復發係指異時性腺瘤而非原始腺瘤之復發。相對於顯示接受阿司匹靈之攜載至少一個A對偶基因之CRA病患間復發腺瘤之降低之風險之先前報告，依氟鳥胺酸及舒林酸之腺瘤抑制效應在彼等具有主要G純合子ODC1基因型者間係更大的(Martinez等人，2003；Barry等人，2006；Hubner等人，2008)。此等結果證實，相較於GG基因型病患，於位置+316(rs2302615)之ODC1 A對偶基因攜帶者對延長曝露於依氟鳥胺酸及舒林酸經之反應有所不同，及A對偶基因攜帶者就腺瘤復發而言獲益較少，及可能發展耳毒性之高風險，尤其在AA純合子之間。

在一些實施例中，本發明提供用於預防性或治癒性治療病患之結腸直腸癌之方法，其等包括：(a)自測試獲得結果，該測試測定該病患之位於至少一個ODC1啟動子基因對偶基因之位置+316 (rs2302615)之基因型；及(b)若該等結果指示該病患之位於ODC1啟動子基因之至少一個對偶基因之位置+316 (rs2302615)之基因型為G，則向該病患投與本文提供之組合物。在一些實施例中，本發明提供用於治療病患之結腸直腸癌風險因子之方法，其等包括：(a)自測試獲得結果，該測試測定該病患之位於至少一個ODC1啟動子基因對偶基因之位置+316 (rs2302615)之基因型；及(b)若該等結果指示該病患之位於ODC1啟動子基因之至少一個對偶基因之位置+316 (rs2302615)之基因型為G，則向該病患投與本文提供之組合物，其中該等方法預防病患中新異常隱窩灶、新腺瘤性瘜肉或新腺瘤及發育不良之形成。參見美國專利8,329,636，其係以引用之方式併入本文中。

在一些實施例中，本發明提供用於預防性或治癒性治療病患之家族性腺瘤性瘜肉症(FAP)之病患之方法，其等包括：(a)自測試獲得結果，該測試測定該病患之位於至少一個ODC1啟動子基因對偶基因之位置+316 (rs2302615)之基因型；及(b)若該等結果指示該病患之位於ODC1啟動子基因之至少一個對偶基因之位置+316 (rs2302615)之基因型為G，則向該病患投與本文提供之組合物。在一些實施例中，本發明提供用於治療病患之家族性腺瘤性瘜肉症風險因子之方法，其等包括：(a)自測試獲得結果，該測試測定該病患之位於至少一個ODC1啟動子基因對偶基因之位置+316 (rs2302615)之基因型；及(b)若該等結果指示該病患之位於ODC1啟動子基因之至少一個對偶基因之位置+316 (rs2302615)之基因型為G，則向該病患投與本文提供之組合物，其中該等方法預防病患中新異常隱窩病灶、新腺瘤性瘜肉或新腺瘤與發育不良之形成。參見美國專利9,121,852，其係以引用之方式併入本文中。

在一些實施例中，本發明提供用於治療患有FAP之病患之方法，其包括向該等病患投與本文提供之組合物，其中已測定該等病患具有不高之飲食多胺攝取及/或組織多胺濃度及/或組織多胺通量。在一些此等實施例中，不高之飲食多胺攝取係每天300 μM多胺或更少。在一些此等實施例中，該癌為結腸直腸癌。參見美國專利公開案US2013/ 0217743，其係以引用之方式併入本文中。

在一些實施例中，本發明提供用於治療病患之FAP之方法，其包括：(a)自測試獲得結果，該測試測定來自該病患之結腸瘜肉細胞中let-7非編碼RNA、HMGA2蛋白及/或LIN28蛋白之表現程度；及(b)若該等結果指示該病患之細胞顯示相較於參考let-7非編碼RNA表現程度降低之let-7非編碼RNA表現程度，相較於參考HMGA2蛋白表現程度升高之HMGA2蛋白表現程度，及/或相較於參考LIN28蛋白表現程度升高之LIN28蛋白表現程度，則向該病患投與本文提供之組合物。在一些此等實施例中，參考程度係未患病個體中觀察到之程度或在來自病患之非癌細胞中觀察到之程度。在一些此等實施例中，「獲得」包括提供來自病患之結腸瘜肉之樣本並評估來自該樣本之細胞中之let-7非編碼RNA、HMGA2蛋白或LIN28蛋白之表現程度。在一些此等實施例中，「評估let-7非編碼RNA之表現程度」包括定量PCR或北方印漬術。在一些此等實施例中，「評估HMGA2蛋白或LIN28蛋白之表現程度」包括免疫組織化學或ELISA。在一些此等實施例中，該等方法進一步包括(c)自測試獲得結果，該測試在投與至少一個劑量之ODC抑制劑後之第二時間點測定來自該病患之第二細胞中之let-7非編碼RNA之表現。在一些此等實施例中，該等方法進一步包括若觀察到let-7非編碼RNA無增加或少量增加，則增加向該病患投與之ODC抑制劑之量。在一些此等實施例中，該等方法進一步包括自測試獲得結果，該測試在投與至少一個劑量之ODC抑制劑後之第二時間點測定來自該病患之第二細胞中之HMGA2蛋白或LIN28蛋白之表現。在一些此等實施例中，該等方法進一步包括若觀察到HMGA2蛋白或LIN28蛋白無減少或較少減少，則增加向該病患投與之ODC抑制劑之量。在一些此等實施例中，該等方法進一步包括(i)自測試獲得結果，該測試測定該病患之位於ODC1基因啟動子之至少一個對偶基因之位置+316之基因型；及(ii)若該等結果指示該病患之位於ODC1基因啟動子之至少一個對偶基因之位置+316之基因型為G，則向該病患投與本文提供之組合物。參見美國專利公開案US2015/0301060，其係以引用之方式併入本文中。

在一些實施例中，本文提供用於治療病患之FAP之方法，其等包括：(a)自測試獲得結果，該測試測定該病患之位於至少一個ODC1對偶基因之位置+263 (rs2302616)之基因型；及(b)若該等結果指示該病患之位於ODC1基因之至少一個對偶基因之位置+263 (rs2302616)之基因型為T，則向該病患投與本文提供之組合物。在此等實施例之一些中，該測試可測定於病患之ODC1基因之一個對偶基因之位置+263 (rs2302616)之核苷酸鹼基。在一些實施例中，該測試可測定於病患之ODC1基因之兩個對偶基因之位置+263 (rs2302616)之核苷酸鹼基。在一些實施例中，該等結果可指示該病患之位於ODC1基因之兩個對偶基因之位置+263 (rs2302616)之基因型為TT。在一些實施例中，該等結果可指示該病患之位於ODC1基因之兩個對偶基因之位置+263 (rs2302616)之基因型為TG。在一些此等實施例中，該方法可進一步包括自測試獲得結果，該測試測定該病患之位於至少一個ODC1對偶基因之位置+316 (rs2302615)之基因型且若該等結果指示該病患之位於ODC1基因之至少一個對偶基因之位置+316 (rs2302615)之基因型為G，則僅向該病患投與本文提供之組合物。在另一態樣中，本文提供用於治療病患之結腸直腸癌風險因子之方法，其等包括：(a)自測試獲得結果，該測試測定該病患之位於至少一個ODC1對偶基因之位置+263 (rs2302616)之基因型；及(b)若該等結果指示該病患之位於ODC1基因之至少一個對偶基因之位置+263 (rs2302616)之基因型為T，則向該病患投與本文提供之組合物，其中該方法預防在該病患中形成新異常隱窩灶、新腺瘤性瘜肉或新腺瘤及發育不良。在另一態樣中，本文提供用於預防惡性腫瘤在此風險下之病患中發展之方法，其等包括(a)自測試獲得結果，該測試測定該病患之位於至少一個ODC1對偶基因之位置+263 (rs2302616)之基因型；及(b)若該等結果指示該病患之位於ODC1基因之至少一個對偶基因之位置+263 (rs2302616)之基因型為T，則向該病患投與本文提供之組合物。參見PCT專利公開案WO2015/195120，其係以引用之方式併入本文中。

在上文實施例之任何一者之變化中，該等方法可預防於病患內形成新晚期結腸直腸贅生物。在一些實施例中，該方法可預防形成新右側晚期結腸直腸贅生物。在一些實施例中，該方法可預防形成新左側晚期結腸直腸贅生物。

在上文實施例之任何一者之變化中，該病患係人類。 VI. 醫藥調配物及投與途徑

在一項態樣中，本發明包括投與包含醫藥上有效量之依氟鳥胺酸及醫藥上有效量之非類固醇消炎藥(NSAID)或其代謝物之固定劑量組合之組合物。在一些實施例中，該固定劑量組合為醫藥上有效量之依氟鳥胺酸及醫藥上有效量之舒林酸。在其他態樣中，本發明包括投與包含固定劑量之醫藥上有效量之依氟鳥胺酸及固定劑量之醫藥上有效量之非類固醇消炎藥(NSAID)或其代謝物之分離組合物。

在一些實施例中，該依氟鳥胺酸係單水合依氟鳥胺酸鹽酸鹽。在一些實施例中，該依氟鳥胺酸係單水合依氟鳥胺酸鹽酸鹽外消旋物。在一些實施例中，該單水合依氟鳥胺酸鹽酸鹽物係其兩種對映體之外消旋混合物。

在一些實施例中，該依氟鳥胺酸係以約10至約1000 mg之量存在。在一些實施例中，該依氟鳥胺酸係以約250至約500 mg之量存在。在一些實施例中，該依氟鳥胺酸係以約300至約450 mg之量存在。在一些實施例中，該依氟鳥胺酸係以約350至約400 mg之量存在。在一些實施例中，該依氟鳥胺酸係以約35至約60重量百分率之量存在。在一些實施例中，該依氟鳥胺酸係以約40至約55重量百分率之量存在。在一些實施例中，該依氟鳥胺酸係以約50至約55重量百分率之量存在。在一些實施例中，該依氟鳥胺酸係以約52至約54重量百分率之量存在。在一些實施例中，單水合依氟鳥胺酸鹽酸鹽外消旋物之量係52至54重量百分率。在一些實施例中，該依氟鳥胺酸係以約375 mg之量存在。在一些實施例中，單水合依氟鳥胺酸鹽酸鹽外消旋物之量係375 mg。

在一些實施例中，該舒林酸係以約10至約1500 mg之量存在。在一些實施例中，該舒林酸係以約50至約100 mg之量存在。在一些實施例中，該舒林酸係以約70至約80 mg之量存在。在一些實施例中，該舒林酸係以約75 mg之量存在。在一些實施例中，舒林酸之量係75 mg。在一些實施例中，該舒林酸係以約5至約20重量百分率之量存在。在一些實施例中，該舒林酸係以約8至約15重量百分率之量存在。在一些實施例中，該舒林酸係以約10至約12重量百分率之量存在。在一些實施例中，舒林酸之量係10至11重量百分率。

在一些實施例中，該依氟鳥胺酸係以約375 mg之量存在及該舒林酸係以約75 mg之量存在。

在一些實施例中，該調配物進一步包含賦形劑。在一些實施例中，該賦形劑係澱粉、膠體二氧化矽或矽化微晶纖維素。在一些實施例中，該賦形劑係膠體二氧化矽。在一些實施例中，該調配物進一步包含第二賦形劑。在一些實施例中，該第二賦形劑係矽化微晶纖維素。

在一些實施例中，該調配物進一步包含潤滑劑。在一些實施例中，該潤滑劑係硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鈉、甘油單硬脂酸酯、硬脂酸鋁、聚乙二醇、硼酸或苯甲酸鈉。在一些實施例中，該潤滑劑係硬脂酸鎂。在一些實施例中，硬脂酸鎂係以約0.25至約2重量百分率之量存在。在一些實施例中，硬脂酸鎂之量係約0.75至約2重量百分率。在一些實施例中，硬脂酸鎂之量係約1至約1.5重量百分率。在一些實施例中，硬脂酸鎂之量係約1.1重量百分率。在一些實施例中，硬脂酸鎂係以約1.5重量百分率之量存在。

在一些實施例中，該等組合物係以膠囊、錠劑、迷你錠劑、顆粒、集結粒、溶液、凝膠、乳膏、泡沫或貼片之形式。在一些實施例中，該組合物係以錠劑之形式，例如，單層錠劑。

在一些實施例中，該錠劑之重量係約650 mg至約1,000 mg。在一些實施例中，該錠劑之重量係約675 mg至約725 mg。在一些實施例中，該錠劑之重量係約700 mg。

在一些實施例中，該錠劑進一步包含包衣。在一些實施例中，該包衣係改進型釋放包衣或腸溶包衣。在一些實施例中，該包衣係pH反應性包衣。在一些實施例中，該包衣包含乙酸纖維素鄰苯二甲酸酯(CAP)、乙酸纖維素偏苯三酸酯(CAT)、聚(乙酸乙烯酯)鄰苯二甲酸酯(PVAP)、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HP)、聚(甲基丙烯酸酯乙基丙烯酸酯) (1:1)共聚物(MA-EA)、聚(甲基丙烯酸酯甲基甲基丙烯酸酯) (1:1)共聚物(MA MMA)、聚(甲基丙烯酸酯甲基甲基丙烯酸酯) (1:2)共聚物或羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)。在一些實施例中，該包衣掩蓋依氟鳥胺酸之味道。在一些實施例中，該包衣包含羥丙基甲基纖維素、二氧化鈦、聚乙二醇及氧化鐵黃。

在一些實施例中，包衣之量係約1至約5重量百分率。在一些實施例中，包衣之量係約2至約4重量百分率。在一些實施例中，包衣之量係約3重量百分率。在一些實施例中，包衣之量係約5 mg至約30 mg。在一些實施例中，包衣之量係約15 mg至約25 mg。在一些實施例中，包衣之量係約21 mg。

在一些實施例中，包含包衣之錠劑之重量係約675 mg至約750 mg。在一些實施例中，包含包衣之錠劑之重量係約700 mg至約725 mg。在一些實施例中，包含包衣之錠劑之重量係約721 mg。

在一項態樣中，本發明提供包含醫藥上有效量之依氟鳥胺酸及醫藥上有效量之舒林酸之固定劑量組合之組合物。在一些實施例中，該等組合物係以膠囊、錠劑、迷你錠劑、顆粒、集結粒、溶液、凝膠、乳膏、泡沫或貼片之形式。在一些實施例中，該等組合物係固體且採取錠劑之形式，例如，單層錠劑。在一些實施例中，該錠劑係經薄膜包覆。

在一些實施例中，本發明之醫藥組合物及調配物係用於經腸，諸如經口，及亦經直腸或非經腸的，及該等組合物包含單獨醫藥活性化合物或與醫藥輔助物質(賦形劑)一起。用於經腸或非經腸投與之醫藥製劑係例如以單位劑型，諸如包衣錠劑、錠劑、膠囊或栓劑及亦安瓿。此等係以本身已知的方式製備，例如使用習知混合、製粒、包衣、增溶或凍乾方法。因此，經口用途之醫藥製劑可藉由以下獲得：組合具有固體賦形劑之活性化合物，視需要粒化已獲得之混合物，且視需要或必要的，在已添加合適之輔助物質後，將該混合物或顆粒處理成錠劑或包衣錠劑核。在一較佳實施例中，將活性成分及賦形劑之混合物調配成錠劑形式。可施加適當之包衣以增加適口性或延遲吸收。例如，可向錠劑施加包衣以掩蓋活性化合物(諸如依氟鳥胺酸)之令人討厭的味道，或使活性分子持續及/或延遲釋放至胃腸道中之某一區域。

治療化合物可經口投與，例如，與惰性稀釋劑或可吸收可食用之載劑一起。亦可將該等治療化合物及其他成分密封於硬質或軟質殼明膠膠囊中，壓縮成錠劑，或直接併入個體之飲食內。就經口治療劑投與而言，該等治療化合物可與賦形劑合併並以可吸收錠劑、經頰錠劑、糖錠、膠囊、酏劑、懸浮液、糖漿或薄片之形式使用。

在某些實施例中，本文提供之錠劑及/或膠囊包含活性成分及粉狀載劑，諸如乳糖、澱粉、纖維素衍生物、硬脂酸鎂及硬脂酸。類似稀釋劑可用於製造壓縮錠劑。在其他實施例中，可製造錠劑及膠囊用於立即釋放或改進型釋放。在一些實施例中，可將錠劑及/或膠囊製造為持續釋放之產品以在數小時內提供藥物之連續釋放。在一些實施例中，該壓縮錠劑係經糖包覆及/或經薄膜包覆以掩蓋令人討厭的味道及/或將該錠劑與大氣隔離。在一些實施例中，該錠劑具有腸溶包衣以在胃腸道中選擇性崩解。

在一些實施例中，錠劑或膠囊可崩解或溶解以釋放包含第一組分及第二組分之不同群體之顆粒之多顆粒，例如改進型釋放包衣多顆粒。在一些此等實施例中，該錠劑或膠囊可在口腔、胃、小腸、迴腸末端或結腸中崩解或溶解。在一些此等實施例中，該錠劑或膠囊可釋放具有改進型釋放性質之多顆粒。

在一些實施例中，本發明包含以多層錠劑之形式投與醫藥經口固定劑量組合之方法。多層錠劑具有至少兩層(雙層錠劑)或可具有三、四、五或更多層。在一些實施例中，該等層中之各者含有活性醫藥成分(API)中之多於一者。例如，在一些實施例中，該錠劑具有兩層，及該等兩層之各者中具有該等API中之一者。在一些實施例中，除此等兩層外，該錠劑含有其他層，該等層含有僅載劑且可(例如)作為分離層或外包衣層發揮作用。在一些實施例中，若存在多於兩層，則組分可存在於多於一層中，只要其等不一起存在於相同層中。在某些實施例中，單層錠劑係較佳的但下文詳細描述之所有資訊係同樣適用於多層錠劑。

在一些實施例中，該固定劑量組合可經調配以提供在約0.1 μM至約1000 μM之範圍內及較佳在約1 μM至100 μM之範圍內及更佳在約1 μM至約50 μM之範圍內之總依氟鳥胺酸及/或舒林酸之平均穩態血漿濃度水平。

在一些實施例中，該等組合物進一步包含醫藥上可接受之賦形劑。在一些此等實施例中，該醫藥上可接受之賦形劑可包括醫藥上可接受之稀釋劑、醫藥上可接受之崩解劑、醫藥上可接受之黏合劑、醫藥上可接受之穩定劑、醫藥上可接受之潤滑劑、醫藥上可接受之色素或醫藥上可接受之滑翔物。在本發明之固定劑量組合調配物中，活性成分可與醫藥上可接受之賦形劑以1:0.25至1:20之重量比混合。

可用於本發明之醫藥調配物中之稀釋劑包括(但不限於)微晶纖維素(「MCC」)、矽化MCC (例如PROSOLV™ HD 90)、超細纖維素、乳糖、澱粉、預膠化澱粉、糖、甘露醇、山梨醇、葡萄糖結合劑、糊精、麥芽糊精、右旋糖、碳酸鈣、硫酸鈣、二水合磷酸氫鈣、磷酸三鈣、碳酸鎂、氧化鎂，及其任何混合物。較佳地，該稀釋劑係矽化MCC。基於該調配物之總重量，該稀釋劑可以約5至約95重量百分率之量使用，及較佳以約25至約40重量百分率之量使用，諸如以約30至約35重量百分率之量使用。在某些態樣中，該稀釋劑可係可溶性稀釋劑。當使用該稀釋劑時，在各離散層中其與活性成分之比率係非常重要的。術語「可溶性稀釋劑」係指溶解於水中之稀釋劑，諸如乳糖、Ludipress (BASF，乳糖、交聯維酮及聚維酮之混合物(93: 3.5 : 3.5，w/w(%)))、甘露醇及山梨醇。

崩解劑係用於在口腔及/或胃腸道中曝露於流體後促進錠劑之膨脹及崩解。用於本發明之固定劑量組合調配物中之崩解劑之實例包括交聯維酮、羥乙酸澱粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素、澱粉、海藻酸或其鈉鹽，及其混合物。可用於本發明之醫藥調配物中之其他崩解劑包括(但不限於)甲基纖維素、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉(例如，AC-DI-SOL™、PRIMELLOSE™)、聚維酮、瓜爾膠、矽酸鋁鎂、膠體二氧化矽(例如，AEROSIL™、CARBOSIL^TM )、保拉克林鉀(polacrilin potassium)、澱粉、預膠化澱粉、羥乙酸澱粉鈉(例如，EXPLOTAB™)、海藻酸鈉，及其任何混合物。較佳地，該崩解劑係膠體二氧化矽。基於該調配物之總重量，該崩解劑可以約0.1至約30重量百分率之量，及較佳以約0.2至約5重量百分率之量使用。

本發明之組合物可包含潤滑劑。當顆粒將其等結合至壓片機之表面時發生黏附。潤滑劑係用於促進粉末之流動性，及減小壓片機表面與壓片機之間及錠劑表面與模具壁之間的摩擦。例如，潤滑劑包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂酸、硬脂富馬酸鈉、聚乙二醇、月桂基硫酸鈉、月桂基硫酸鎂及苯甲酸鈉。較佳地，該潤滑劑係硬脂酸鎂。在本發明中，潤滑劑較佳包含0.25重量百分率至2重量百分率之固體劑型，及較佳以約1.5重量百分率之量。在例示性調配物中，該潤滑劑係硬脂酸鎂，其以約1.5重量百分率之量存在以預防黏附。

黏合劑可用於本發明之醫藥組合物中以助於在壓縮後保持錠劑在一起。適用於本發明之黏合劑之實例係阿拉伯膠、瓜爾膠、海藻酸、卡波姆(例如，Carbopol™產品)、糊精、麥芽糊精、甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素(例如，KLUCEL™)、羥丙基甲基纖維素(例如，METHOCEL™)、羧甲基纖維素鈉、液體葡萄糖、矽酸鋁鎂、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯吡咯啶酮(例如，聚維酮K-90 D、KOLLIDON™)、共聚維酮(PLASDONE™)、明膠、澱粉及其任何混合物。較佳地，該黏合劑係澱粉。在本發明中，黏合劑較佳包含約1至約15重量百分率之固體劑型。在其他實施例中，該固體劑型不包含黏合劑。

在某些實施例中，可用於本發明之固定劑量組合調配物中之穩定劑可係抗氧化劑。使用抗氧化劑增強活性成分之穩定性，以防止與其他醫藥上可接受之添加劑發生非所需之反應及隨時間受熱及受潮而發生之改性。例如，該抗氧化劑係抗壞血酸及其酯、丁基化羥基甲苯(BHT)、丁基化羥基茴香醚(BHA)、α-生育酚、半胱胺酸、檸檬酸、沒食子酸丙酯、硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、乙二胺四乙酸(EDTA)及其任何混合物。 VII. 治療方法

可使用兩種調配物達成使用依氟鳥胺酸及舒林酸之有效組合療法：一種係在組合劑型中提供依氟鳥胺酸及舒林酸，或一種係在單獨劑型中提供依氟鳥胺酸及舒林酸。在涉及兩種不同組合物或調配物之態樣中，各藥劑可在投與另一藥劑之前、同時或之後投與。在一些態樣中，吾人將確保在各遞送之時間之間不存在顯著時間段，使得各藥劑仍將能夠發揮有利之組合效應。在此等實例中，預期通常在彼此間約12至24小時內，更佳地在彼此間約6至12小時內投與各藥劑。

在一些實施例中，該等藥劑可按例行時間表投與。如本文使用，例行時間表係指預定之指定時間段。該例行時間表可包含相同或不同長度之時間段，只要該時間表為預定的。例如，例行時間表可涉及一天兩次、每天、每兩天、每三天、每四天、每五天、每六天、每週、每月或在其中之任何設定之天數或週數進行投與。或者，預定之例行時間表可涉及在第一週每天兩次投與，接著每天投與持續數月等。在其他實施例中，本發明提供可口服之藥劑及口服時間之長短取決或不取決於食物攝入量。因此，例如，無論個體是否已進食或將進食，均可每天早上及/或每天晚上服用該藥劑。

在一些實施例中，該等藥劑可與至少第三藥劑組合投與。該至少第三療法可在使用依氟鳥胺酸及舒林酸之治療之前或之後進行，間隔在幾分鐘至幾個月之範圍內。在一些態樣中，吾人將確保在各遞送時間之間不存在顯著時間段，使得藥劑之組合將仍能夠發揮有利組合效應。在此等實例中，預期通常於彼此間約12至24小時內，更佳地，於彼此間約6至12小時內投與依氟鳥胺酸及舒林酸之組合及至少第三治療劑。在一些態樣中，然而，需要將治療顯著延長時間週期，其中個別投與間間隔幾天(2、3、4、5、6或7)至幾週(1、2、3、4、5、6、7或8)。

可採用各種組合，諸如其中「A」表示依氟鳥胺酸及舒林酸之組合及「B」表示至少第三藥劑，下文描述其等之非限制性實例： A/B/A B/A/B B/B/A A/A/B A/B/B B/A/A A/B/B/B B/A/B/B B/B/B/A B/B/A/B A/A/B/B A/B/A/B A/B/B/A B/B/A/A B/A/B/A B/A/A/B A/A/A/B B/A/A/A A/B/A/A A/A/B/A

預期調節多胺途徑之藥劑可與本發明之治療結合使用。例如，可使用額外之非類固醇抗炎藥(NSAID)、多胺轉運蛋白抑制劑、eIF-5A拮抗劑、化學治療劑、放射療法及免疫調節劑。 A. NSAID

NSAID係非類固醇之抗炎劑。除抗炎作用外，其等具有止痛、退熱及血小板抑制作用。其等主要用於治療慢性關節炎病症及與疼痛及發炎相關聯之某些軟組織失調症。其等藉由通過抑制環氧合酶來阻斷前列腺素之合成而發揮作用，環氧合酶將花生四烯酸轉化為環內過氧化物(前列腺素之前體)。前列腺素合成之抑制解釋其等止痛、退熱及血小板抑制作用；其他機制可助於其抗炎效應。某些NSAID亦可抑制脂氧合酶或磷脂酶C或可調節T細胞功能。可使用之NSAID之實例包括(但不限於)阿司匹靈、布洛芬、萘普生、非諾洛芬、酮洛芬、氟比洛芬、奧沙普嗪、吲哚美辛、依託度酸、雙氯芬酸、吡羅昔康、美洛昔康、替諾昔康、德羅昔康、氯諾昔康、異昔康、甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、甲苯磺酸、塞來昔布、羅非昔布、伐地昔布、魯美昔布及依託昔布。 B. 多胺轉運蛋白抑制劑

多胺轉運之抑制劑包括(但不限於) 4-雙(3-胺丙基)-哌嗪(BAP)及美國專利公開案第2011/0256161號(例如，AMXT1501)；美國專利公開案第2012/0172449號；PCT公開案第WO 1999/054283號；美國專利第6,083,496號；及美國專利第5,456,908號中揭示之化合物。 C. eIF-5A拮抗劑

羥腐胺離胺酸(NE-(4-胺基-2(R)-羥丁基)離胺酸)係獨特之胺基酸，其係藉由轉譯後修飾於合成蛋白上形成。僅已知羥腐胺離胺酸出現於單一蛋白真核轉譯起始因子5A (eIF-5A)中。羥腐胺離胺酸之形成藉由涉及eIF-5A蛋白上之單一離胺醯基胺基酸殘基之修飾之兩個不同步驟發生。此過程為生物活性eIF-5A之生物合成所必需。此過程之抑制劑包括(但不限於) N1-脒基-1,7-二胺基庚烷(GC7)，及蛋白酶體抑制劑(例如，硼替佐米(bortezomib)、雙硫崙(disulfiram)、表沒食子兒茶素-3-沒食子酸酯、鹽孢醯胺(salinosporamide)、卡非佐米(carfilzomib)、ONX 0912、CEP-18770、MLN9708及環氧黴素(epoxomicin))。 D. 化學治療劑

各種各樣的化學治療劑可根據本發明使用。術語「化學療法」係指使用藥物以治療癌症。「化學治療劑」係用於暗示投與以治療癌症之化合物或組合物。此等藥劑或藥物係藉由其等於細胞內之作用模式分類，例如，其等是否影響細胞週期及其等影響細胞週期所處之階段。或者，藥劑可基於其直接交聯DNA、插入DNA內或藉由影響核酸合成誘導染色體及有絲分裂畸變之能力表徵。

化學治療劑之實例包括烷化劑，諸如噻替哌(thiotepa)及環磷醯胺(cyclosphosphamide)；磺酸烷基酯，諸如白消安(busulfan)、英丙舒凡(improsulfan)及哌泊舒凡(piposulfan)；氮丙啶，諸如苯并多巴(benzodopa)、卡波醌(carboquone)、美妥替哌(meturedopa)及烏瑞替哌(uredopa)；伸乙亞胺及甲基三聚氰胺，包括六甲蜜胺(altretamine)、曲他胺(triethylenemelamine)、三乙烯磷醯胺(trietylenephosphoramide)、三伸乙基硫磷醯胺(triethiylenethiophosphoramide)及三羥甲基三聚氰胺(trimethylolomelamine)；番荔素(acetogenin) (尤其泡番荔枝辛(bullatacin)及佈雷他辛酮(bullatacinone)；喜樹鹼(camptothecin) (包括合成類似物拓撲替康(topotecan))；溴他汀(bryostatin)；胼胝質抑制素(callystatin)；CC-1065 (包括其阿多來新(adozelesin)、卡折來新(carzelesin)及比折來新(bizelesin)合成類似物)；念珠藻素(cryptophycin) (尤其念珠藻素1及念珠藻素8)；朵拉司他汀(dolastatin)；杜卡黴素(duocarmycin) (包括合成類似物，KW-2189及CB1-TM1)；軟珊瑚醇(eleutherobin)；水鬼蕉鹼(pancratistatin)；匍枝珊瑚醇(sarcodictyin)；海綿抑制素(spongistatin)；氮芥(nitrogen mustard)，諸如苯丁酸氮芥(chlorambucil)、萘氮芥(chlornaphazine)、氯磷醯胺(cholophosphamide)、雌莫司汀(estramustine)、異環磷醯胺(ifosfamide)、二氯甲基二乙胺(mechlorethamine)、鹽酸氧氮芥(mechlorethamine oxide hydrochloride)、美法侖(melphalan)、新恩比興(novembichin)、苯芥膽甾醇(phenesterine)、潑尼莫司汀(prednimustine)、曲洛磷胺(trofosfamide)及尿嘧啶氮芥(uracil mustard)；亞硝基脲(nitrosurea)，諸如卡莫司汀(carmustine)、氯脲黴素(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)及雷尼莫司汀(ranimnustine)；抗生素，諸如烯二炔抗生素(例如，卡奇黴素(calicheamicin)，尤其卡奇黴素γlI及卡奇黴素ωI1)；地奈米星(dynemicin)，包括地奈米星A；雙膦酸酯，諸如氯膦酸酯；埃斯培拉黴素(esperamicin)；及新制癌菌素髮色團(neocarzinostatin chromophore)及相關色蛋白烯二炔抗生素發色團、阿克拉黴素(aclacinomysin)、放線菌素(actinomycin)、阿奇黴素(authrarnycin)、偶氮絲胺酸(azaserine)、博來黴素(bleomycin)、放線菌素c (cactinomycin)、卡拉比星(carabicin)、卡米黴素(carminomycin)、嗜碳菌素(carzinophilin)、嗜鉻菌(chromomycinis)、放線菌素d (dactinomycin)、柔紅黴素(daunorubicin)、地托比星(detorubicin)、6-重氮基-5-側氧基-L-正白胺酸、多柔比星(doxorubicin) (包括嗎啉基-多柔比星、氰基嗎啉基-多柔比星、2-吡咯基-多柔比星及脫氧多柔比星)、表柔比星(epirubicin)、依索比星(esorubicin)、伊達比星(idarubicin)、馬塞羅黴素(marcellomycin)、絲裂黴素(mitomycin)，諸如絲裂黴素C、黴酚酸(mycophenolic acid)、諾加黴素(nogalarnycin)、橄欖黴素(olivomycin)、培洛黴素(peplomycin)、波非黴素(potfiromycin)、嘌呤黴素(puromycin)、奎拉黴素(quelamycin)、羅多比星(rodorubicin)、鏈黑黴素(streptonigrin)、鏈脲菌素(streptozocin)、結核菌素(tubercidin)、烏苯美司(ubenimex)、淨司他丁(zinostatin)及佐柔比星(zorubicin)；抗代謝物，諸如胺甲喋呤(methotrexate)及5-氟尿嘧啶(5-FU)；葉酸類似物，諸如二甲葉酸(denopterin)、蝶羅呤(pteropterin)及三甲曲沙(trimetrexate)；嘌呤類似物，諸如氟達拉濱(fludarabine)、6-巰基嘌呤、硫咪嘌呤(thiamiprine)及硫鳥嘌呤(thioguanine)；嘧啶類似物，諸如安西他濱(ancitabine)、阿紮胞苷(azacitidine)、6-硫唑脲嘧啶、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、雙脫氧尿苷(dideoxyuridine)、多西氟啶(doxifluridine)、恩西他濱(enocitabine)及氟尿苷(floxuridine)；雄激素，諸如鈣雌酮(calusterone)、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、環硫雄醇(epitiostanol)、美皮西坦(mepitiostane)及睾丸內酯(testolactone)；抗腎上腺，諸如米托坦(mitotane)及曲洛司坦(trilostane)；葉酸補充劑，諸如葉酸(frolinic acid)；醋葡醛內酯(aceglatone)；醛磷醯胺糖苷(aldophosphamide glycoside)；胺基乙醯丙酸(aminolevulinic acid)；恩尿嘧啶(eniluracil)；安吖啶(amsacrine)；阿莫司汀(bestrabucil)；比生群(bisantrene)；依達曲酯(edatraxate)；去氧胺(defofamine)；去甲可辛(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；甲福明(elformithine)；乙酸橢圓肽(elliptinium acetate)；埃博黴素(epothilone)；依他淨(etoglucid)；硝酸鎵(gallium nitrate)；羥基脲(hydroxyurea)；香菇多醣(lentinan)；洛尼達寧(lonidainine)；美登木素生物鹼(maytansinoid)，諸如美登素(maytansine)及安托黴素(ansamitocin)；米托瓜酮(mitoguazone)；米托蒽醌(mitoxantrone)；莫平丹莫爾(mopidanmol)；硝胺(nitraerine)；噴司他丁(pentostatin)；非那米特(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；氯沙酮(losoxantrone)；鬼臼酸(podophyllinic acid)；2-乙基肼；原卡巴嗪(procarbazine)；PSK多醣複合物(PSKpolysaccharide complex)；雷佐生(razoxane)；根黴素(rhizoxin)；西索非蘭(sizofiran)；螺環鍺(spirogermanium)；替那嗪酸(tenuazonic acid)；三嗪酮(triaziquone)；2,2',2"-三氯三乙胺；單端孢黴(尤其T-2毒素、維拉庫林A (verracurin A)、羅丹定A (roridin A)及安規啶(anguidine))；烏拉坦(urethan)；長春地辛(vindesine)；達卡巴嗪(dacarbazine)；甘露烏司汀(mannomustine)；絲裂黴素(mitobronitol)；米托內酯(mitolactol)；哌泊溴烷(pipobroman)；加西肌肽(gacytosine)；阿糖胞苷(arabinoside) (「Ara-C」)；環磷醯胺(cyclophosphamide)；紫杉烷類，例如，紫杉醇(paclitaxel)及多西他賽吉西他濱(docetaxel gemcitabine)；6-硫鳥嘌呤；巰基嘌呤；鉑配合物複合物，諸如順鉑(cisplatin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)及卡鉑(carboplatin)；長春鹼(vinblastine)；鉑；依託泊苷(etoposide) (VP-16)；異環磷醯胺；米托蒽醌；長春新鹼(vincristine)；長春瑞濱(vinorelbine)；諾萬隆(novantrone)；替尼泊苷(teniposide)；依達曲酯(edatrexate)；道諾黴素(daunomycin)；胺基蝶呤(aminopterin)；希羅達(xeloda)；伊班膦酸(ibandronate)；伊立替康(irinotecan) (例如，CPT-11)；拓撲異構酶抑制劑RFS 2000；維甲酸類，諸如維甲酸(retinoic acid)；卡鉑、原卡巴嗪、普可黴素(plicomycin)、吉西他濱(gemcitabien)、長春瑞濱(navelbine)、法呢基-蛋白質轉移酶抑制劑、PI3K抑制劑(例如，培氟辛(perifosine)、艾代拉利司(idelalisib)、PX-866、IPI-145、BAY 80-6946、BEZ235、RP6530、TGR 1202、SF1126、INK1117、GDC-0941 BKM120、XL147 (亦稱為SAR245408)、XL765 (亦稱為SAR245409)、帕洛米德529 (palomid 529)、GSK1059615、ZSTK474、PWT33597、IC87114、TG 100-115、CAL263、RP6503、PI-103、GNE-477、CUDC-907、AEZS-136)、極光激酶抑制劑(例如，ZM447439、橙皮苷(hesperadin)、VX-680及彼等美國專利第8815872及WO 2012/135641號中揭示者)、反式鉑及上文中之任何一者之醫藥上可接受之鹽、酸或衍生物。 E. 免疫調節劑

熟習技工將瞭解額外之免疫療法可與本發明之方法組合或結合使用。在癌症治療之內文中，一般而言，免疫治療劑依賴於使用免疫效應物細胞及分子以靶向及破壞癌細胞。利妥昔單抗(Rituximab) (Rituxan®)為此實例。該免疫效應物可為(例如)對腫瘤細胞之表面上之一些標誌物具特異性之抗體。該抗體單獨可充當療法之效應物或其可募集其他細胞以實際上影響細胞殺死。該抗體亦可結合至藥物或毒素(化學治療劑、放射性核素、蓖麻毒素A鏈、霍亂毒素、百日咳毒素等)且僅充當靶向劑。或者，該效應物可為攜載表面分子(例如，抗GD2嵌合抗原受體)之淋巴細胞，其與腫瘤細胞標靶直接或間接相互作用。參見，例如，美國專利公開案第2014/0004132號。各種效應物細胞包括細胞毒性T細胞及NK細胞。

在免疫療法之一項態樣中，該腫瘤細胞必須攜載適用於靶向(即，不存在於大多數其他細胞上)之一些標誌物。在本發明之內文中，許多腫瘤標誌物存在且此等中之任何一者可適用於靶向。常見腫瘤標誌物包括GD2、CD20、癌胚抗原、酪胺酸酶(p97)、gp68、TAG-72、HMFG、唾液酸化路易士抗原、MucA、MucB、PLAP、層黏連蛋白受體、erb B及p155。免疫療法之替代態樣係組合抗癌效應與免疫刺激效應。亦存在免疫刺激分子，包括：細胞介素，諸如IL-2、IL-4、IL-12、GM-CSF、γ-IFN，趨化介素，諸如MIP-1、MCP-1、IL-8，及生長因子，諸如FLT3配體。

目前在研究中或在使用中之免疫療法之實例係免疫佐劑，例如，牛分枝桿菌(Mycobacterium bovis )、惡性瘧原蟲(Plasmodium falciparum )、二硝基氯苯及芳族化合物(美國專利5,801,005及5,739,169；Hui及Hashimoto，1998；Christodoulides等人，1998)；細胞介素療法，例如，干擾素α、β及γ、IL-1、GM-CSF及TNF (Bukowski等人，1998；Davidson等人，1998；Hellstrand等人，1998)；基因療法，例如，TNF、IL-1、IL-2及p53 (Qin等人，1998；美國專利5,830,880及5,846,945)；及單株抗體，例如，抗CD20、抗神經節苷脂GM2、抗GD2 [例如，Ch14.18] (Yu等人，2010；美國專利申請公開案第20130216528及20140170155號；PCT申請公開案WO 2014144763；美國專利第6,451,995, 8,507,657及8,278,065號)，及抗p185 (Hollander, 2012；Hanibuchi等人，1998；美國專利5,824,311)。預期一或多種抗癌療法可與本文描述之抗體療法一起採用。

在一些實施例中，該免疫療法可為免疫檢查點抑制劑。免疫檢查點調高信號(例如，共刺激分子)或調低信號。可由免疫檢查點阻斷靶向之抑制免疫檢查點包括腺苷A2A受體(A2AR)、B7-H3 (亦稱為CD276)、B及T淋巴細胞弱化子(BTLA)、細胞毒性T-淋巴細胞相關蛋白4 (CTLA-4，亦稱為CD152)、吲哚胺2,3-雙加氧酶(IDO)、殺手細胞免疫球蛋白(KIR)、淋巴細胞活化基因-3 (LAG3)、程序性死亡1 (PD-1)、T細胞免疫球蛋白域及黏蛋白域3 (TIM-3)及T細胞活化之V域Ig抑制子(VISTA)。特定言之，該等免疫檢查點抑制劑靶向PD-1軸及/或CTLA-4。

該等免疫檢查點抑制劑可為諸如配體或受體之小分子、重組形式之藥物，或特定言之，為抗體，諸如人類抗體(例如，國際專利公開案WO2015016718；Pardoll, Nat Rev Cancer, 12(4): 252-64, 2012；均以引用之方式併入本文中)。可使用免疫檢查點蛋白或其類似物之已知抑制劑，特定言之可使用抗體之嵌合、人類化或人類形式。如熟習技工將已知，可用於本發明中提及之某些抗體之替代及/或等效名稱。此等替代及/或等效名稱在本發明之內文中可互換使用。例如，已知蘭博單抗(lambrolizumab)在替代及等效名稱MK-3475及派姆單抗(pembrolizumab)亦為已知的。

在一些實施例中，PD-1結合拮抗劑係抑制PD-1結合至其配體結合配偶體之分子。在一特定態樣中，該等PD-1配體結合配偶體係PDL1及/或PDL2。在另一實施例中，PDL1結合拮抗劑係抑制PDL1結合至其結合配偶體之分子。在一特定態樣中，PDL1結合配偶體係PD-1及/或B7-1。在另一實施例中，該PDL2結合拮抗劑係抑制PDL2結合至其結合配偶體之分子。在一特定態樣中，PDL2結合配偶體係PD-1。該拮抗劑可為抗體、其抗原結合片段、免疫黏附素、融合蛋白或寡肽。例示性抗體係描述於美國專利第8,735,553、8,354,509及8,008,449號中，全部以引用之方式併入本文中。用於本文提供之方法中之其他PD-1軸拮抗劑係為此項技術中已知的，諸如描述於美國專利公開案第20140294898、2014022021及20110008369號中，全部以引用之方式併入本文中。

在一些實施例中，該PD-1結合拮抗劑係抗PD-1抗體(例如，人類抗體、人類化抗體或嵌合抗體)。在一些實施例中，該抗PD-1抗體係選自由尼武單抗(nivolumab)、派姆單抗及CT-011組成之群。在一些實施例中，該PD-1結合拮抗劑係免疫黏附素(例如，包含融合至恆定區(例如，免疫球蛋白序列之Fc區)之PDL1或PDL2之細胞外或PD-1結合部分之免疫黏附素)。在一些實施例中，該PD-1結合拮抗劑係AMP-224。尼武單抗(亦稱為MDX-1106-04、MDX-1106、ONO-4538、BMS-936558及OPDIVO^® )係WO2006/121168中描述之抗PD-1抗體。派姆單抗(亦稱為MK-3475、Merck 3475、蘭博單抗、KEYTRUDA^® 及SCH-900475)係WO2009/114335中描述之抗PD-1抗體。CT-011(亦稱為hBAT或hBAT-1)係WO2009/101611中描述之抗PD-1抗體。AMP-224(亦稱為B7-DCIg)係WO2010/027827及WO2011/066342中描述之PDL2-Fc融合可溶性受體。

在本文提供之方法中可靶向之另一免疫檢查點係細胞毒性T-淋巴細胞相關蛋白4 (CTLA-4)，亦稱為CD152。人類CTLA-4之完整cDNA序列具有基因庫登錄號L15006。CTLA-4係在T細胞之表面上發現且當結合至抗原呈遞細胞之表面上之CD80或CD86時充當「關閉」開關。CTLA4係免疫球蛋白超家族之成員，其係表現於輔助T細胞之表面上並將抑制信號傳輸至T細胞。CTLA4類似於T細胞共刺激蛋白(CD28)，及兩個分子均結合至抗原呈遞細胞上之CD80及CD86，亦分別稱為B7-1及B7-2。CTLA4將抑制信號傳輸至T細胞，然而CD28傳輸刺激信號。細胞內CTLA4亦於調節T細胞中發現且對其等功能而言可為重要的。通過T細胞受體及CD28之T細胞活化導致CTLA-4(B7分子之抑制受體)之表現增加。

在一些實施例中，該免疫檢查點抑制劑係抗CTLA-4抗體(例如，人類抗體、人類化抗體或嵌合抗體)、其抗原結合片段、免疫黏附素、融合蛋白或寡肽。

適用於本發明方法中之抗人類CTLA-4抗體(或自此衍生之VH及/或VL域)可使用此項技術中熟知的方法產生。或者，可使用本領域公認之抗CTLA-4抗體。例如，該等抗CTLA-4抗體揭示於：美國專利第8,119,129號、WO 01/14424、WO 98/42752；WO 00/37504 (CP 675,206，亦稱為曲美單抗(tremelimumab)；原名托珠單抗(ticilimumab))、美國專利第6,207,156號；Hurwitz等人. (1998) Proc Natl Acad Sci USA 95(17): 10067-10071；Camacho等人. (2004) J Clin Oncology 22(145):摘要編號2505 (抗體CP-675206)；及Mokyr等人. (1998) Cancer Res 58:5301-5304可用於本文揭示之方法中。上述公開案中之各者之教義係以引用之方式併入本文中。亦可使用與此等本領域公認之抗體中之任何一者競爭結合至CTLA-4之抗體。例如，人類化CTLA-4抗體係描述於國際專利申請案第WO2001014424、WO2000037504號，及美國專利第8,017,114號中；全部以引用之方式併入本文中。

例示性抗CTLA-4抗體係伊匹單抗(ipilimumab) (亦稱為10D1、MDX- 010、MDX-101及Yervoy®)或其抗原結合片段及變體(參見，例如，WO 01/14424)。在其他實施例中，該抗體包含伊匹單抗之重鏈及輕鏈CDR或VR。因此，在一項實施例中，該抗體包含伊匹單抗之VH區之CDR1、CDR2及CDR3域，及伊匹單抗之VL區之CDR1、CDR2及CDR3域。在另一實施例中，該抗體競爭結合及/或結合至CTLA-4上與上述抗體相同之抗原決定基。在另一實施例中，該抗體與上述抗體具有至少約90%可變區胺基酸序列一致性(例如，與伊匹單抗具有至少約90%、95%或99%可變區一致性)。

用於調節CTLA-4之其他分子包括CTLA-4配體及受體，諸如描述於美國專利第5844905、5885796號及國際專利申請案第WO 1995001994及WO1998042752號中；全部以引用之方式併入本文中，及免疫黏附素，諸如描述於美國專利第8329867號中，以引用之方式併入本文中。

在一些實施例中，該免疫療法可為過繼性免疫療法，其涉及離體產生之自體抗原特異性T細胞之轉移。用於過繼性免疫療法之T細胞可藉由抗原特異性T細胞之擴增或通過基因改造重定向T細胞來產生(Park, Rosenberg等人. 2011)。已顯示腫瘤特異性T細胞之分離及轉移成功治療黑色素瘤。T細胞中之新穎特異性已通過轉基因T細胞受體或嵌合抗原受體(CAR)之基因轉移成功產生(Jena, Dotti等人. 2010)。CAR係由與單一融合分子中之一或多個傳訊域相關聯之靶向部分構成之合成受體。一般而言，CAR之結合部分由單鏈抗體(scFv)之抗原結合域構成，包含由可撓性連接子連接之單株抗體之輕及可變片段。亦已成功使用基於受體或配體域之結合部分。用於第一代CAR之傳訊域係衍生自CD3ζ或Fc受體γ鏈之胞漿區。CAR已成功容許T細胞重定向在來自各種惡性腫瘤(包括淋巴瘤及實體瘤)之腫瘤細胞之表面表現之抗原(Jena, Dotti等人. 2010)。

在一項實施例中，本申請案提供組合療法以治療癌症，其中該組合療法包含過繼性T細胞療法及檢查點抑制劑。在一項態樣中，該過繼性T細胞療法包含自體及/或同種異體T細胞。在另一態樣中，該等自體及/或同種異體T細胞係靶向腫瘤抗原。 F. 放射療法

引起DNA破壞並已廣泛使用之其他因素包括通常稱為γ射線、X射線及/或放射性同位素對腫瘤細胞者之定向遞送。亦預期DNA破壞因子之其他形式，諸如微波、質子束照射(美國專利5,760,395及4,870,287)及UV照射。最有可能此等因子中之所有影響DNA、DNA之前體、DNA之複製及修復及染色體之組裝及維持之廣泛範圍之損害。X射線之劑量範圍在50至200侖琴之每日劑量進行延長之時間段(3至4週)，至2000至6000侖琴之單一劑量之範圍內變化。用於放射性同位素之劑量範圍廣泛變化，且取決於同位素之半衰期、發射之放射物之強度及類型及贅生性細胞之攝取。 G. 手術

約60%患有癌症的人將經歷一些類型之手術，其包括預防性、診斷性或分階段、治癒性及姑息性手術。治癒性手術包括切除術，其中物理移除、切除及/或破壞癌組織中之所有或部分且可與其他療法諸如本發明之治療、化學療法、放射療法、激素療法、基因療法、免疫療法及/或替代療法結合使用。腫瘤切除術係指腫瘤之至少一部分之物理移除。除腫瘤切除術外，藉由手術之治療包括雷射手術、冷凍手術、電外科及顯微鏡控制之手術(Mohs手術)。

一經切除癌細胞、組織或腫瘤之一部分或所有，則可在體內形成腔室。治療可藉由以額外之抗癌療法灌注、直接注射或局部施用該區域來完成。此治療可重複例如每1、2、3、4、5、6或7天，或每1、2、3、4及5週或每1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個月。此等治療亦可具有變化劑量。 H. 其他藥劑

預期其他藥劑可與本發明之某些態樣組合使用以改善治療之治療效用。此等額外之藥劑包括影響細胞表面受體及GAP連接之上調之藥劑、細胞抑制劑及分化劑、細胞黏附之抑制劑、增加過度增殖細胞對細胞凋亡誘導物之敏感性之藥劑或其他生物藥劑。藉由提高GAP連接之數量所致之細胞間傳訊增加將增加相鄰過度增殖細胞群體上之抗過度增殖效應。在其他實施例中，細胞抑制劑或分化劑可與本發明之某些態樣組合使用以改善治療之抗過度增殖效應。預期細胞黏附之抑制劑改善本發明之效用。細胞黏附抑制劑之實例係黏著斑激酶(FAK)抑制劑及洛伐他汀(Lovastatin)。進一步預期增加過度增殖細胞對細胞凋亡之敏感性之其他藥劑(諸如抗體c225)可與本發明之某些態樣組合使用以改善治療效用。 VIII. 定義

如本文說明書使用，「一」或「一個」可意謂一或多個。如本文申請專利範圍使用，當結合詞語「包含」使用時，詞語「一」或「一個」可意謂一個或多於一個。

在整個本申請案中，術語「約」係用於指示包括裝置固有之誤差變化之值、用於測定該值之方法或研究個體間存在之變化。

如本文使用，術語「生物有效性」表示意謂藥物或其他物質在投與後對靶組織變得可用之程度。在本發明內文中，術語「合適之生物有效性」旨在意謂投與根據本發明之組合物將導致相較於在以普通錠劑投與活性物質後獲得之生物有效性而經改善之生物有效性；或相較於在投與以相同量含有相同活性物質之市售產品後獲得之生物有效性而至少相同或經改善之生物有效性。特定言之，需獲得活性化合物之較快及較大及/或更徹底之攝取，並藉此提供投與劑量之減少或每日投與次數之減少。

術語「組合物」、「醫藥組合物」、「調配物」及「製劑」在本文中可同義並互換使用。

術語「包含」、「具有」及「包括」係開放式連接動詞。此等動詞中之一或多者之任何形式或時態，諸如「包含(comprises)」、「包含(comprising)」、「具有(has)」、「具有(having)」、「包括(includes)」及「包括(including)」亦為開放式的。例如，「包含」、「具有」或「包括」一或多個步驟之任何方法不限於具有僅彼等一或多個步驟及亦涵蓋其他未列舉之步驟。

術語「其衍生物」係指任何經化學修飾之多醣，其中單體醣單元中之至少一者係藉由原子或分子基團或鍵之取代進行修飾。在一項實施例中，其衍生物係其鹽。鹽係(例如)與合適之礦物酸(諸如氫鹵酸、硫酸或磷酸)形成之鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸氫鹽或磷酸鹽，與合適之羧酸形成之鹽，諸如視需要羥基化低碳數鏈烷酸，例如乙酸、乙醇酸、丙酸、乳酸或新戊酸，視需要羥基化及/或側氧基經取代之低碳數鏈烷二羧酸，例如草酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、丙酮酸、蘋果酸、抗壞血酸，及亦與芳族、雜芳族或芳脂族羧酸形成之鹽，諸如苯甲酸、菸鹼酸或扁桃酸，及與合適之脂族或芳族磺酸或N-經取代之胺基磺酸形成之鹽，例如甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽或N-環己基胺基磺酸鹽(甜蜜素)。

「活性成分」 (AI) (亦稱為活性化合物、活性物質、活性劑、醫藥劑、藥劑、生物活性分子或治療化合物)係醫藥藥物中之成分或生物活性之農藥。類似術語活性醫藥成分(API)及原料藥係亦用於醫藥中，及術語活性物質可用於農藥調配物。

「醫藥藥物」 (亦稱為藥物、醫藥製劑、醫藥組合物、醫藥調配物、醫藥產品、藥用產品、藥品、藥物、藥劑或僅藥)係用於診斷、治癒、治療或預防疾病之藥物。活性成分(AI) (上文定義)係醫藥藥物中之成分或生物活性之農藥。類似術語活性醫藥成分(API)及原料藥係亦用於醫藥中，及術語活性物質可用於農藥調配物。一些藥物及農藥產品可含有多於一種活性成分。相對於活性成分，在醫藥背景中將非活性成分通常稱為賦形劑。

如本文使用，就規定組分而言，本文中使用「基本上不含」意謂規定組分中無任何一者已有目的地調配成組合物及/或僅作為污染物或以痕量存在。因此，由組合物之任何意外污染引起之規定組分之總量遠低於0.05%，較佳低於0.01%。最佳係其中無可以標準分析方法偵測量之規定組分之組合物。

術語「有效」當該術語用於說明書及/或申請專利範圍中時意謂足夠達成所需、期望或預期結果。「有效量」、「治療有效量」或「醫藥有效量」當在以化合物治療病患或個體之內文中使用時意謂當向個體或病患投與以治療或預防疾病之化合物之量，係足以影響該疾病之此治療或預防之量。如本文使用，術語「IC₅₀ 」係指為所獲最大反應之50%之抑制劑量。

如本文使用，術語「病患」或「個體」係指活的哺乳動物生物體，諸如人類、猴、母牛、綿羊、山羊、狗、貓、小鼠、大鼠、豚鼠或其轉基因物種。在某些實施例中，該病患或個體係靈長類動物。人類個體之非限制性實例係成人、少年、嬰兒及胎兒。

「醫藥上可接受」意謂其適用於製備通常安全、無毒且在生物學上亦在其他方面所需之醫藥組合物且包括獸醫用途及人類醫藥用途可接受之醫藥組合物。

「預防(Prevention或preventing)」包括：(1)抑制或延遲可在疾病之風險下及/或有患病傾向但仍未經歷或未顯示疾病之病理學或症狀學中之任何一者或所有之個體或病患中之該疾病之發作或復發及/或(2)減緩可在疾病之風險下及/或有患病傾向但仍未經歷或未顯示疾病之病理學或症狀學中之任何一者或所有之個體或病患中之該疾病之病理學或症狀學之發作。

「治療(Treatment或treating)」包括：(1)抑制正經歷或顯示疾病之病理學或症狀學之個體或病患之該疾病(例如，阻止病理學及/或症狀學之進一步發展)，(2)改善正經歷或顯示疾病之病理學或症狀學之個體或病患之該疾病(例如，逆轉病理學及/或症狀學)及/或(3)影響正經歷或顯示疾病之病理學或症狀學之個體或病患之該疾病之任何可量測減少。

「前藥」意謂可在活體內代謝轉化為根據本發明之抑制劑之化合物。該前藥本身可具有或亦可不具有針對特定靶蛋白之活性。例如，包含羥基之化合物可作為酯投與，該酯藉由在活體內水解轉化為羥基化合物。可在活體內轉化為羥基化合物之合適酯包括乙酸酯、檸檬酸酯、乳酸酯、磷酸酯、酒石酸酯、丙二酸酯、草酸酯、水楊酸酯、丙酸酯、琥珀酸酯、富馬酸酯、馬來酸酯、亞甲基-雙-β-羥基萘甲酸酯、龍膽酸酯、羥乙基磺酸酯、二-對-甲苯甲醯基酒石酸酯、甲磺酸酯、乙磺酸酯、苯磺酸酯、對-甲苯磺酸酯、環己基胺基磺酸酯、奎寧酸酯、胺基酸酯及類似物。同樣地，包含胺基之化合物可以醯胺投與，該醯胺藉由在活體內水解轉化為胺化合物。

「賦形劑」係與藥物、醫藥組合物、調配物或藥物遞送系統之活性成分一起調配之醫藥上可接受之物質。賦形劑可用於例如穩定組合物，增量組合物(因此當用於此目的時，通常被稱為「增積劑」、「填充劑」或「稀釋劑」)，或用於賦予最終劑型中活性成分治療之增強，諸如促進藥物吸收、降低黏度或增強溶解性。賦形劑包括抗黏劑、黏合劑、包衣、著色劑、崩解劑、調味劑、助流劑、潤滑劑、防腐劑、吸附劑、甜味劑及媒劑之醫藥上可接受之形式。用作用於輸送活性成分之介質之主要賦形劑通常被稱為媒劑。賦形劑亦可用於製造方法中，例如以助於處理活性物質，諸如藉由促進粉末流動性或非黏性質，除有助於活體外穩定性外，諸如在預期儲存期限內預防變性或聚集。賦形劑之適合性將通常取決於投與途徑、劑型、活性成分及其他因素而變化。

術語「水合物」當作為化合物之改質物使用時，意謂該化合物具有少於一個(例如半水合物)、一個(例如單水合物)或多於一個(例如二水合物)水分子與各化合物分子締合，諸如呈該化合物之固體形式。

術語「依氟鳥胺酸」當本身使用時係指2,5-二胺基-2-(二氟甲基)戊酸，以其形式中之任何一者，包括非鹽及鹽形式(例如，依氟鳥胺酸HCl)、非鹽及鹽形式之無水及水合物形式(例如，單水合依氟鳥胺酸鹽酸鹽)、非鹽及鹽形式之溶劑合物、其對映體(R及S形式，其等亦可識別為d及l形式)，及此等對映體之混合物(例如，外消旋混合物或相對於其他富集該等對映體中之一者之化合物)。依氟鳥胺酸之特定形式包括單水合依氟鳥胺酸鹽酸鹽(即，CAS ID: 96020-91-6；MW: 236.65)、依氟鳥胺酸鹽酸鹽(即，CAS ID: 68278-23-9；MW: 218.63)及游離依氟鳥胺酸(即，CAS ID: 70052-12-9；MW: 182.17)。在必要的情況下，依氟鳥胺酸之形式已經進一步規定。在一些實施例中，本發明之依氟鳥胺酸係單水合依氟鳥胺酸鹽酸鹽(即，CAS ID: 96020-91-6)。術語「依氟鳥胺酸」及「DFMO」在本文中可互換使用。依氟鳥胺酸及DFMO之其他同義詞包括：CPP-1X、α-二氟甲基鳥胺酸、2-(二氟甲基)-DL-鳥胺酸、2-(二氟甲基)鳥胺酸、DL-α-二氟甲基鳥胺酸、N-二氟甲基鳥胺酸、ornidyl、αδ-二胺基-α-(二氟甲基)戊酸及2,5-二胺基-2(二氟)戊酸。

術語「固定劑量組合」或「FDC」係指以單一劑量單位(例如，錠劑或膠囊)呈現並如此投與之指定劑量之兩種藥物或活性成分之組合；如本文進一步使用，「自由劑量組合」係指同時投與但作為兩個不同劑量單位之兩種藥物或活性成分之組合。

除非明確指示係指僅替代方案或替代方案為互相排斥的，否則在申請專利範圍中使用術語「或」係用於意謂「及/或」，儘管本發明支持係指僅替代方案及「及/或」之定義。如本文使用，「另一」可意謂至少第二或更多。

如本文使用，術語「病患」或「個體」係指活的哺乳動物生物體，諸如人類、猴、母牛、綿羊、山羊、狗、貓、小鼠、大鼠、豚鼠或其轉基因物種。在某些實施例中，該病患或個體係靈長類動物。人類病患之非限制性實例係成人、少年、嬰兒及胎兒。

如本文通常使用，「醫藥上可接受」係指於合理之醫學判斷之範圍內，適用於與人類及動物之組織、器官及/或體液接觸而無與合理之收益/風險比相稱之過度之毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症之彼等化合物、材料、組合物及/或劑型。

「醫藥上可接受之載劑」、「藥物載劑」或僅「載劑」係涉及攜載、遞送及/或運輸化學藥劑之與活性成分藥物一起調配之醫藥上可接受之物質。藥物載劑可用於改善藥物之遞送及有效性，包括(例如)控釋技術以調節藥物生物有效性、減少藥物代謝及/或減小藥物毒性。一些藥物載劑可增加藥物遞送至特定靶位點之有效性。載劑之實例包括：脂質體、微球(例如，由聚(乳酸-共-乙醇酸)製得)、白蛋白微球、合成聚合物、奈米纖維、奈米管、蛋白質-DNA複合物、蛋白結合物、紅血球、病毒體及樹枝狀聚合物。

術語「錠劑」係指呈任何形狀之小型基本固體集結粒之形式之藥理學組合物。錠劑形狀可為圓柱形、球形、矩形、膠囊狀或不規則的。術語「錠劑組合物」係指錠劑中包括之物質。「錠劑組合物構成」或「錠劑構成」係指錠劑組合物中包括之化合物或物質。除低熔點化合物及水溶性賦形劑外，此等可包括(但不限於)活性及任何賦形劑。

上文定義替代以引用之方式併入本文內之參考文獻之任何一者中之任何矛盾定義。然而，事實上本文定義之某些術語不應視為指示未定義之任何術語係不確定的。而是，據信本文使用之所有術語在術語上描述本發明使得一般技術者可知曉本發明之範圍及實務。

本文使用之單位縮寫包括平均結果(ar)、千克力(kp)、千牛頓(kN)、重量百分率每重量(%w/w)、磅每平方英寸(psi)、RH (相對濕度)、色差δE (dE)及每分鐘轉數(rpm)。 IX. 實例

本文包括下列實例以證實本發明之較佳實施例。熟習此項技術者應知曉下列表示發明人發現之技術之實例中揭示之技術在本發明之實務中發揮良好作用，且因此可視為構成用於其實務之較佳模式。然而，鑒於本發明，熟習此項技術者應知曉可在本文揭示之特定實施例中作出許多改變且仍獲得類似或相似結果而不背離本發明之精神及範圍。實例1：組合之依氟鳥胺酸/舒林酸相對於依氟鳥胺酸或舒林酸單獨在患有家族性腺瘤性瘜肉症之病患中之效用及安全性

在患有FAP之病患中評估依氟鳥胺酸-舒林酸組合。FAP病患係處於腸及結腸直腸瘜肉症及與其等在腺瘤性結腸瘜肉(APC)腫瘤抑制子基因中具有生殖系突變之事實相關之其他事件之高風險。此等基因型FAP病患比非基因型家族性對照在表觀正常直腸黏膜中表現更高程度之依氟鳥胺酸靶基因、鳥胺酸脫羧酶(ODC)及多胺含量(Giardiello等人，1997)。此等程度高於彼等針對有結腸直腸癌之散發性風險之病患報告者(Hixson等人，1993)。就此試驗而言，若病患尚未針對FAP進行基因分型，則進行基因分析以證實APC突變之存在。

此隨機、雙盲、III階段試驗比較依氟鳥胺酸(亦稱為CPP-1X) (750 mg/天)/舒林酸(150 mg/天)組合相對於依氟鳥胺酸(CPP-1X) (750 mg/天)及舒林酸(150 mg/天)作為單一藥劑以長達48個月最大治療週期在患有家族性腺瘤性瘜肉症(FAP)之病患中之效用、安全性及藥物動力學(參見圖1)。完成24個月之治療而無FAP相關事件之個體繼續治療長達48個月，直至該個體具有FAP相關事件或試驗結束。將個體等比例(即，1:1:1隨機化)隨機分為三個治療組中之一者：1) CPP-1X加舒林酸，2) CPP-1X-安慰劑加舒林酸，3) CPP-1X加舒林酸安慰劑。病患每6個月經歷上下胃腸道內視鏡檢查法以評估疾病狀態。

年齡≥18歲及具有臨床FAP及APC之致病變體及基於基線內視鏡檢查法之下列中之任何一者之成人符合此研究：(a)正考慮預防手術之完整結腸-中度腺瘤負荷(100至1000個瘜肉)，(b)以IRA或IPAA保留直腸或迴腸袋(迴腸直腸吻合術(IRA)/IPAA手術至今≥3年)及國際胃腸道腸遺傳性腫瘤學會(InSiGHT)第1、2或3階段瘜肉症；在基線下切除＞1 cm之任何瘜肉(Lynch等人，2016)或(c)十二指腸及Spigelman階段III或IV瘜肉症或在過去6個月內降級至Spigelman階段I或II (Saurin等人，2004)。具有顯著心血管風險因子(Zell等人，2009)或需助聽器之臨床上顯著聽力損失之病患不符合條件。病患係在隨機化前由具有最高瘜肉負荷之解剖位點及手術狀態分層：(a)結腸切除術後具有直腸或迴腸袋瘜肉症(首次FRE之最長預測時間)；(b)患有十二指腸瘜肉症(首次FRE之中間預測時間)；及(c)預結腸切除術(首次FRE之最短預測時間)，然後隨機化以最小化治療失衡。

分層隨機過程與基於FAP相關之首次事件時間的預後一起使用(參見圖1)。事件預後組係由以下表示：1)最佳(即，首次FAP相關事件之最長預測時間)-直腸/袋瘜肉症(結腸切除術後(≥3年S/P IRA或IPAA具有＞ 10個瘜肉；在基線下切除＞ 5 mm之任何瘜肉))，2)中間-十二指腸瘜肉症(Spigelman階段3或4或Spigelman階段3或4在過去6個月內降級至Spigelman 1或2)，及3)最壞-預結腸切除術。若個體具有此等疾病位點中之兩個或更多個，則將最嚴重的預後層隨機分配(例如，最壞＞中間＞最佳)。由於個體可涉及多於一個疾病位點，因此試驗評估在個體中作為整體之任何確定FAP相關事件時間。為最小化潛在治療臂失衡，使用集中隨機過程來平衡預後層內之治療組。

具有主要心血管風險因子(例如，中風或心肌梗塞、中度或重度心臟衰竭之歷史)及/或需助聽器之聽力損失之病患自參與排除。

下GI內視鏡檢查法：在篩選階段期間經由結腸鏡檢查法、乙狀或剛性乙狀結腸鏡檢查法評估病患。根據臨床醫師之護理標準進行基線下之生檢、消融術及圈套切除。若基於包含標準認為符合條件，則獲得極其正常之黏膜生檢用於基線多胺量測。亦獲得結腸之靜止及視訊檔案(參見下文)或剩餘之直腸或整個袋用於存檔。瘜肉尺寸係藉由與生檢鉗子之視覺對比測定，該等生檢鉗子在全開位置中可量測5.0至5.5 mm。作為此試驗之一部分，具有完整結腸或直腸/袋之所有隨機病患具有基線及研究中之下GI內視鏡檢查法程序。

上GI內視鏡檢查法：十二指腸係由前視及/或側視胃鏡評估(以封閉式及開放式生檢鉗子在黏膜附近之靜止及視訊檔案)。作為此實驗之一部分，具有十二指腸之所有隨機病患具有基線及研究中之UGI內視鏡檢查法。分層至十二指腸組之個體必須具有所有瘜肉1 cm或更大之十二指腸生檢以測定HGD且用於判定階段3或4 Spigelman狀態所需之組織學。

由疾病位點劃分之FAP相關主要事件如下： 1.手術前，完整結腸：疾病進展指示需結腸切除術及IRA或全直腸結腸切除術 2.保留直腸或袋事件包括下列中之一或多者： a)藉由內視鏡圈套或經肛門切除術進行切除介入以移除尺寸≥10 mm之任何瘜肉(遵循病理學報告)及/或高度發育不良之病理學證據。 b)疾病進展指示需直腸切除術或袋切除術 3.十二指腸疾病包括下列： a)在Spigelman階段中進展至更高階段(階段2、3或4) b)疾病進展指示需切除介入(黏膜下切除術、經十二指腸切除術、壺腹切除術、十二指腸切除術、惠普爾手術) c)癌症之發展

相較於基線，疾病進展係基於內視鏡評估，證實瘜肉之數量及/或尺寸之臨床上顯著增加(疾病負擔之~25%增加)、無法移除之大無柄或潰瘍腺瘤之存在、任何腺瘤之高度發育不良或原位或浸潤性癌症。

結腸鏡檢查法或乙狀結腸鏡檢查法係用於評估結腸、直腸或新直腸(迴腸袋)及捕獲以用於存檔及後續回顧之視訊影像。最後影像係於肛門直腸環處之遠端直腸或袋之後屈照片。進行一遍。

整個剩餘之直腸或袋係藉由將乙狀鏡推進至迴腸直腸吻合術或近端袋視訊捕獲三次。推進後，「旋轉」該鏡以在將其撤回時可視化腸之所有壁。在各可視化下，獲得遠端直腸之後屈視圖。

十二指腸評估使用前視及/或側視內視鏡及捕獲用於後續回顧之視訊影像。篩選時之Spigelman分類係用於將疾病之初始程度分階段並評估個體合格性。

在六個月時間間隔(+/-量週)下，個體經歷重複上下內視鏡檢查法。在任何間隔評估下，若任何個體具有指示需切除介入之疾病進展，或具有十二指腸Spigelman階段進展，則認為該個體具有FAP相關事件且將退出研究治療。將所有程序及定性評估之視訊記錄與檢查前6個月進行比較。進行分層對數秩分析以比較依氟鳥胺酸/舒林酸至各藥劑單獨之間之首次FAP相關事件時間。FAP相關事件具有下列假設：(1)自單一藥劑至組合兩年無事件比例加倍，檢驗力為至少85%，及(b)預期組合為60%之兩年無事件比例，及在各單一藥劑中為30%。

主要基於依氟鳥胺酸或NSAID對瘜肉症之效應之已公開之參考文獻(Keller及Giardiello, 2003)，歷時2年，就依氟鳥胺酸/舒林酸療法而言，將樣本尺寸計算為30%之整體事件率，及就單一療法而言70%，85%檢驗力能夠偵測依氟鳥胺酸/舒林酸療法與單一療法間之顯著差異，其需各臂中50至55個病患。復合主要端點(相較於各藥物單獨，組合治療中之首次FRE時間)係在意向性治療(ITT)群體上使用2面分層對數秩檢驗(α = 0.05)進行分析並以圖形方式記錄為Kaplan-Meier曲線。就復合主要端點而言，失去隨訪之病患係在最後一次已知其等狀態時進行檢查。連續資料係使用協方差分析以治療之主要效應、基線值及隨機分層作為協變量評估。分類資料係使用卡方檢驗及用於隨機分層之Cochran-Mantel Haenszel控制進行分析。有序之分類資料係使用Kruskal-Wallis非參數檢驗進行分析。對接受至少個1劑量之研究藥物而無推論統計之所有病患作出安全性評估。主要端點1型誤差控制係基於順序測試方法及在組合與舒林酸間之主要比較。若主要比較在0.05顯著性水平下係統計上顯著的，則該測試繼續進行至組合與依氟鳥胺酸間之下一比較。

篩選兩百五十個病患，及將171個隨機化至治療(參見圖2)。在治療組上相似之基線病患人口統計學係顯示於表1中。安全性資料係提供於表2至4中。治療臂之間之安全性概況不存在差異。接受依氟鳥胺酸/舒林酸之病患中67.9%，接受舒林酸之病患中73.7%，及接受單獨依氟鳥胺酸之病患中55.4%報告TRAE (表2)。大多數TRAE之嚴重程度為輕度至中度並以最小化介入解決。報告之最常見TRAE係噁心(15.4%)、頭痛(10.7%)、腹瀉(7.1%)、嘔吐(6.5%)、直腸出血(6.5%)、腹痛(6.5%)、胃腸積氣(5.9%)、消化不良(5.3%)及食慾下降(5.3%)。報告之嚴重TRAE包括1個病患，各就下列而言：急性胰炎、腎炎及精神病/偏執狂(依氟鳥胺酸/舒林酸)；嚴重噁心、深靜脈血栓形成、抑鬱之惡化及自然流產(舒林酸)；及中風(依氟鳥胺酸)。接受依氟鳥胺酸/舒林酸之9 (16.1%)位病患、接受舒林酸之6 (10.3%)位病患，及接受依氟鳥胺酸之5 (8.8%)位病患報告由於AE引起之停藥。表1：ITT群體之基線病患人口統計學及疾病特性(除非本文另有說明，否則平均值(SD))

特性	依氟鳥胺酸/舒林酸 (N=56)	舒林酸 (N=58)	依氟鳥胺酸 (N=57)	總計 (N=171)
男性，n (%)	34 (60.7)	37 (63.8)	28 (49.1)	99 (57.9)
年齡，y	37.8 (13.4)	38.1 (13.7)	39.7 (14.8)	38.5 (13.9)
由FAP分層劃分之年齡，y
預結腸切除術	27.4 (9.7)	22.5 (3.7)	23.2 (8.7)	24.3 (7.8)
直腸-袋瘜肉症	38.2 (11.6)	35.3 (11.7)	42.4 (14.1)	38.7 (12.5)
十二指腸疾病	41.5 (13.3)	44.9 (11.4)	44.7 (12.5)	43.7 (12.4)
種族，n (%)
白人	48 (85.7)	50 (86.2)	54 (94.7)	152 (88.9)
黑人	6 (10.7)	3 (5.2)	1 (1.8)	10 (5.8)
其他	2 (3.6)	5 (8.6)	2 (3.5)	9 (5.3)
BMI，kg/m²	27.2 (5.9)	27.2 (5.4)	28.4 (7.7)	27.6 (6.4)
自診斷以來的時間，y	17.4 (10.4)	15.5 (11.4)	19.7 (11.5)	17.5 (11.2)
手術狀態，n (%)
預結腸切除術	13 (23.2)	13 (22.4)	12 (21.1)	38 (22.2)
結腸切除術及迴腸直腸吻合術(IRA)	13 (23.2)	19 (32.8)	21 (36.8)	53 (31.0)
直腸結腸切除術及迴腸袋肛門吻合術(IPAA)	28 (50.0)	21 (36.2)	18 (31.6)	67 (39.2)
結腸切除術及迴腸造口術	2 (3.6)	5 (8.6)	6 (10.5)	13 (7.6)

表2：安全性資料

特性	依氟鳥胺酸/舒林酸 (N=56)	舒林酸 (N=57)	依氟鳥胺酸 (N=56)	總計 (N=169)
報告TEAE之病患之數量，n (%)	52 (92.9)	50 (87.7)	49 (87.5)	151 (89.3)
報告TRAE之病患之數量，n (%)	38 (67.9)	42 (73.7)	31 (55.4)	111 (65.7)
報告TEAE ≥ 3級之病患之數量，n (%)	12 (21.4)	12 (21.1)	17 (30.4)	41 (24.3)
報告TRSAE之病患之數量，n (%)	3 (5.4)	4 (7.0)	1 (1.8)	8 (4.7)
由於TRAE停藥之病患之數量，n (%)	7 (12.5)	5 (8.8)	3 (5.4)	15 (8.8)
死亡，n (%)	0	0	0	0
報告下列TRAE之病患之數量，n (%)
噁心	9 (16.1)	9 (15.8)	8 (14.3)	26 (15.4)
頭痛	3 (5.4)	7 (12.3)	8 (14.3)	18 (10.7)
腹瀉	4 (7.1)	3 (5.3)	5 (8.9)	12 (7.1)
嘔吐	2 (3.6)	4 (7.0)	5 (8.9)	11 (6.5)
直腸出血	4 (7.1)	4 (7.0)	3 (5.4)	11 (6.5)
腹痛	3 (5.4)	4 (7.0)	4 (7.1)	11 (6.5)
胃腸積氣	4 (7.1)	3 (5.3)	3 (5.4)	10 (5.9)
消化不良	2 (3.6)	4 (7.0)	3 (5.4)	9 (5.3)
食慾下降	2 (3.6)	4 (7.0)	3 (5.4)	9 (5.3)
腹脹	1 (1.8)	3 (5.3)	4 (7.1)	8 (4.7)
疲勞	1 (1.8)	4 (7.0)	3 (5.4)	8 (4.7)
血便症	2 (3.6)	2 (3.5)	4 (7.1)	8 (4.7)
上腹痛	5 (8.9)	1 (1.8)	2 (3.6)	8 (4.7)
頭暈	2 (3.6)	2 (3.5)	3 (5.4)	7 (4.1)
耳鳴	1 (1.8)	5 (8.8)	1 (1.8)	7 (4.1)
搔癢	1 (1.8)	4 (7.0)	2 (3.6)	7 (4.1)
皮疹	6 (10.7)	0	0	6 (3.6)
毛髮脫落	2 (3.6)	3 (5.3)	0	5 (3.0)
血小板減少症	0	3 (5.3)	1 (1.8)	4 (2.4)
抑鬱	0	3 (5.3)	1 (1.8)	4 (2.4)
頻繁排便	0	1 (1.8)	3 (5.4)	4 (2.4)
糜爛性胃炎	3 (5.4)	0	0	3 (1.8)

AE，不良事件；TEAE，緊急治療AE；TRAE，治療相關之AE；TRSAE，治療相關之嚴重AE 表3：治療相關之嚴重不良事件

CPP-1X/舒林酸	CPP-1X	舒林酸
急性胰炎	中風	嚴重噁心
可能腎炎		深靜脈血栓形成
精神病及偏執狂		抑鬱之惡化
		自然流產

表4：治療相關之聽力不良事件

	CPP-1X/舒林酸	CPP-1X	舒林酸
聽力損失N	3	1	2
耳鳴N	1	1	5

復合主要效用端點係指示疾病進展之首次預定FAP相關事件(FRE)時間，具有下列可能事件：(a)需結腸切除術、直腸結腸切除術、十二指腸瘜肉/壺腹切除術、十二指腸切除術、惠普爾手術或需袋或保留直腸切除術)；(b)切除尺寸≥ 10 mm之任何瘜肉；(c)診斷直腸或袋之高度發育不良；(d) ≥ 1 Spigelman階段之十二指腸疾病進展，排除階段0至1。次要效用端點係分層組之各者中之首次FRE時間。針對根據不良事件之美國國家癌症研究所之通用術語標準(CTCAE) 4.0版(CTCAE, 2010)報告之不良事件(AE)及嚴重之AE (SAE)監測病患。將緊急治療AE (TEAE)定義為在投與第一劑量之研究藥物及在最後一個劑量之研究藥物後之30天出現之任何AE。將治療相關AE (TRAE)定義為被認為可能、很可能或肯定與研究藥物相關之任何AE。監測實驗室結果以偵測任何安全性信號。

在研究過程中無事件之個體之百分率係顯示於圖3中。無論是否分層，採取以依氟鳥胺酸及舒林酸之組合治療之病患之整個群體，組合療法不提供相對於單一藥劑治療之統計上顯著改善。相較於單獨各單一藥劑，在依氟鳥胺酸/舒林酸之間未觀察到FAP相關事件時間之差異。在小於或等於24個月內發生大多數FAP相關事件。此外，組合治療中之不良事件及SAE堪比單一藥劑。顯著地，組合療法組中發生之手術相關之FAP相關事件中之所有在十二指腸解剖學中發生(表5)，組合臂中無個體具有指示需結腸切除術、袋切除術或直腸切除術之疾病進展。表5：由疾病位點劃分之手術FAP相關事件

	類型	組合	CPP-1X	舒林酸
結腸		(N=12)	(N=13)	(N=13)
	疾病進展	0	3	4
	結腸切除術	0	0	2
	無事件比例	100%	76.9%	69.2%
直腸及袋		(N=41)	(N=39)	(N=40)
	疾病進展	0	5	2
	直腸切除術/袋切除術	0	1	1
	無事件比例	100%	87.2%	95%
十二指腸		N=54	N=55	N=57
	疾病進展	6	3	10
	切除介入	5	3	6
	Spigelman階段進展	11	12	7
	無事件比例	68.5%	72.7%	70.2%

復合主要端點：累積地，在接受組合、舒林酸或依氟鳥胺酸之病患中分別發生18/56 (32.1%)、22/58 (37.9%)及23/57 (40.4%)之FRE，對應於67.9%、63.1%及59.6%之無事件率。Kaplan-Meier評估就分別接受組合、舒林酸或依氟鳥胺酸之病患而言，ITT群體中之首次FRE之平均時間為32.3個月、23.6個月及21.8個月，對應於就組合相對於舒林酸而言，針對FRE風險降低29% (HR=0.714，95% CI：0.386至1.322；p=0.280)及就組合相對於依氟鳥胺酸而言，33% (HR=0.664；95% CI：0.358至1.235；p=0.200) (圖3)。首次FRE時間之差異係不顯著的。

在研究期間，無研究病患在十二指腸、結腸直腸、保留直腸或袋中發展癌症。具有十二指腸瘜肉症進展之十四個病患經歷十二指腸切除程序(依氟鳥胺酸/舒林酸：5；舒林酸：6；依氟鳥胺酸：3)。十二個病患具有下胃腸道瘜肉症之進展(依氟鳥胺酸/舒林酸：2個瘜肉切除術(尺寸≥10 mm及/或高度發育不良)；舒林酸：3個手術，4個瘜肉切除術；依氟鳥胺酸：1個手術，2個瘜肉切除術)。十二指腸中之疾病進展包括Spigelman階段進展(n=30)且需十二指腸內視鏡切除介入(n=19)。具有Spigelman階段進展之僅8/30個病患經歷針對疾病進展之介入或具有額外之FRE，而剩餘之22個病患顯示之疾病進展沒有明顯到需要介入之程度。

次要端點：表6中給定所有三個層之效用結果。在組合、舒林酸及依氟鳥胺酸臂組中分別有2/12 (16.7%)、6/13 (46.2%)及5/12 (41.7%)之預結腸切除術病患出現FRE。在此層中在接受組合療法之病患間之下胃腸道中無瘜肉症事件或手術。表7中給定由層及治療臂劃分之所有FRE之細節。相對於舒林酸臂中之25.2個月(FRE之風險降低70%；HR=0.299；95% CI：0.068、1.318)及依氟鳥胺酸臂中之19.7個月(FRE之風險降低80%；HR=0.203；95% CI：0.031、1.318)，Kaplan-Meier評估組合臂中之首次FRE之平均時間為39.3個月(圖6A)。在具有直腸/迴腸袋瘜肉症層之結腸切除術後，在組合、舒林酸及依氟鳥胺酸臂中分別有4/11 (36.4%)、2/11(18.2%)及5/12 (41.7%)病患出現FRE。就此層而言，InSiGHT階段不用作用於分配至治療之標準，此導致組合臂比單一療法臂具有更高比例之InSiGHT階段3病患。就接受組合、舒林酸或依氟鳥胺酸之病患而言，Kaplan-Meier評估之首次FRE之平均時間分別為20.9個月、27.5個月及15.7個月，對應於組合與依氟鳥胺酸臂間之FRE之風險降低16%(HR=0.841；95% CI：0.244、2.896) (圖6B)。在組合與舒林酸臂間無風險降低，HR=2.032 (95% CI：0.428、9.621)。在十二指腸瘜肉症層中，在組合、舒林酸及依氟鳥胺酸臂中分別有13/33 (39.4%)、14/34(41.2%)及13/33 (39.4%)病患出現FRE。Kaplan-Meier評估之首次FRE之平均時間在組合臂中為23.6個月(圖6C)，相對於在舒林酸臂中為21.1個月(FRE之風險降低29%；HR=0.716；95% CI：0.338、1.521)及在依氟鳥胺酸臂中為21.7個月(FRE之風險降低24%；HR=0.763；95% CI：0.354、1.644)。表8中給定所有次要端點評估之狀態。表6：由層及治療臂劃分之效用結果

	依氟鳥胺酸/ 舒林酸	舒林酸	依氟鳥胺酸
預結腸切除術層，N	12	13	12
具有FRE之病患，n (%)	2 (16.7)	6 (46.2)	5 (41.7)
首次FRE之平均時間，月	39.3	25.2	19.7
風險降低相對於組合，%		70	80
危險比率(95% CI)		0.299 (0.068, 1.318)	0.203 (0.031, 1.318)
結腸切除術後，直腸/迴腸袋層，N	11	11	12
具有FRE之病患，n (%)	4 (36.4)	2 (18.2)	5 (41.7)
首次FRE之平均時間，月	20.9	27.5	15.7
風險降低相對於組合		16	None
危險比率(95% CI)		0.841 (0.244, 2.896)	2.032 (0.428, 9.621)
十二指腸瘜肉症層，N	33	34	33
具有FRE之病患，n (%)	12 (36.4)	14 (41.2)	13 (39.4)
首次FRE之平均時間，月	23.6	21.1	21.7
風險降低相對於組合		29	24
危險比率(95% CI)		0.716 (0.338, 1.521)	0.763 (0.354, 1.644)

CI，置信區間；FAP，家族性腺瘤性瘜肉症；FRE，FAP相關事件表7：由層及治療臂劃分之FRE

FRE類型	依氟鳥胺酸/舒林酸	舒林酸	依氟鳥胺酸
預結腸切除術層，總FRE	2	6	5
Spigelman階段進展	2	1	2
結腸切除術		4	2
結腸切除術及Spigelman階段進展			1
十二指腸切除及Spigelman階段進展		1
結腸切除術後，直腸/迴腸袋層，總FRE	4	2	5
Spigelman階段進展	3		1
袋切除術		1	2
直腸/袋中移除之≥10 mm瘜肉		1	1
直腸結腸切除術			1
十二指腸切除	1
十二指腸瘜肉症層，總FRE	12	14	13
Spigelman階段進展	5	3	7
十二指腸切除	4	6	2
十二指腸切除及Spigelman階段進展	1	2	1
十二指腸切除及直腸/袋中移除之≥10 mm瘜肉		1
直腸/袋中移除之≥10 mm瘜肉	2	1	1
直腸結腸切除術及直腸/袋中移除之≥10 mm瘜肉		1
袋切除術			2

FAP，家族性腺瘤性瘜肉症；FRE，FAP相關事件表8：次要端點之狀態

端點	狀態
預定層中之首次FAP相關事件時間	包括於手稿中
耳毒性	進行中之分析
心臟毒性	進行中之分析
鳥胺酸脫羧酶多態性	進行中之分析
尿多胺之排泄	進行中之分析
組織及飲食之多胺	進行中之分析
群體藥物動力學	進行中之分析
健康相關生活品質	進行中之分析
內視鏡檢查法視訊分析	待開始分析
藥物遺傳學分析	待開始分析
基因分析	待開始分析

大多數FAP相關事件在十二指腸中發生，35%係僅由於Spigelman階段進展。儘管無切除程序之Spigelman階段進展包括於研究之復合端點中，但如今公認此端點幾乎無臨床重要性。此係因為儘管Spigelman分階段對確定合格性具有意義，而無後續內視鏡/手術程序，但其非可靠之端點(Buglow, 2004；Thiruvengadam, 2019；Tierney, 2017)。二十二位個體僅具有此主要端點。因此，審查此等個體後進行試驗資料之事後分析。圖4中顯示之此等資料顯示依氟鳥胺酸及舒林酸之組合在試驗完成時導致無事件個體之統計上顯著更低數量。此效應對於結腸/預結腸切除術個體甚至得到進一步增強(圖5)。另外，在下GI中評估手術需要時，對於接受依氟鳥胺酸及舒林酸之組合之病患，在下GI中沒有發生指示手術需要之疾病進展(表9；圖7)。此外，對於接受依氟鳥胺酸及舒林酸之組合之病患，可見在下GI中手術及高風險瘜肉切除術兩者之統計上顯著減少(圖8)。因此，向患有FAP且具有至少部分完整下GI道之病患投與依氟鳥胺酸及舒林酸提供瘜肉症進展之主要延遲。表9：具有下GI解剖學之個體中之下GI手術事件

下GI中之FAP相關手術事件之事件率分佈
手術事件	組合	CPP-1X	舒林酸	整體
	(N=56)	(N=57)	(N=58)	(N=171)
需結腸切除術	0	3	4	7
需直腸切除術	0	1	1	2
需袋切除術	0	4	1	5
總手術事件	0	8	6	14
事件率	0/56 (0%)	8/57 (14%)	6/58 (10%)

* * *

鑒於本發明，可進行並執行本文揭示並主張之方法中之所有而無過度實驗。儘管就較佳實施例而言，已描述本發明之組合物及方法，但熟習此項技術者將知曉可對本文描述之方法及步驟或本文描述之方法之步驟之順序施加改變而不背離本發明之概念、精神及範圍。更具體言之，將知曉儘管將達成相同或相似結果，但化學及生理學相關之某些藥劑可替代本文描述之藥劑。熟習此項技術者知曉之所有此等類似替代及修飾視為於如由隨附申請專利範圍定義之本發明之精神、範圍及概念內。參考文獻下列參考文獻在一定程度上其等提供對彼等本文闡述者補充之例示性過程或其他細節，該等參考文獻係以引用之方式明確地併入本文中。美國專利3,647,858 美國專利3,654,349 美國專利4,330,559 美國專利4,413,141 美國專利5,814,625 美國專利5,843,929 美國專利6,258,845 美國專利6,428,809 美國專利6,702,683 美國專利8,329,636 美國專利9,121,852 美國專利公開案US2013/0217743 美國專利公開案US2015/0301060 PCT專利公開案WO2014/070767 PCT專利公開案WO2015/195120 PCT專利公開案WO2017/075576 Alberts等人，J. Cell. Biochem. Supp., (22):18-23, 1995。 Altman AM, Hui JYC, Tuttle TM. Quality-of-life implications of risk-reducing cancer surgery. Br J Surg 2018;105:e121-e30。 AMA Drug Evaluations Annual, 1814-1815, 1994。 Andrews L, Mireskandari S, Jessen J等人，Impact of familial adenomatous polyposis on young adults: quality of life outcomes. 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下列圖式形成本說明書之一部分且包括於本說明書中以進一步證實本發明之某些態樣。本發明可藉由參考此等圖式中之一或多者與本文呈現之具體實施例之實施方式之組合更好地瞭解。

圖1：FAP研究設計。FAP：家族性腺瘤性瘜肉症。QD：每天一次。

圖2：研究病患處置。FRE：FAP相關事件(結腸切除術、直腸結腸切除術、十二指腸瘜肉/壺腹切除術、十二指腸切除術、惠普爾手術(Whipple procedure)、袋或保留直腸切除術、尺寸≥10 mm之任何瘜肉之切除或直腸或袋中高度發育不良之診斷，或≥1 Spigelman階段之十二指腸疾病進展所需)。

圖3：總ITT研究群體中由治療臂劃分之首次FRE時間之Kaplan-Meier曲線。

圖4：以針對Spigelman階段進展而無十二指腸內視鏡或手術介入審查之22個病患進行首次FAP相關事件時間的事後分析。

圖5：以針對Spigelman階段進展而無十二指腸內視鏡或手術介入審查之5個病患進行由結腸/預結腸切除術劃分之個體之首次FAP相關事件時間的事後分析。

圖6A至6C：由治療臂(A)預結腸切除術層，(B)結腸切除術後及直腸或迴腸袋瘜肉症層，及(C)十二指腸瘜肉症層劃分之首次FRE時間之ITT群體之Kaplan-Meier曲線。

圖7：具有下GI解剖學之個體針對下GI手術事件中之延遲之Kaplan-Meier曲線。

圖8：具有下GI解剖學之個體針對下GI手術及高風險瘜肉移除事件中之延遲之Kaplan-Meier曲線。

Claims

一種治療患有家族性腺瘤性瘜肉症(FAP)之病患之方法，該方法包括向該病患投與包含組合有效量之依氟鳥胺酸(eflornithine)及舒林酸(sulindac)之醫藥療法，其中該病患具有至少部分完整下胃腸道。
一種延遲或預防家族性腺瘤性瘜肉症(FAP)事件及/或FAP進展於患有FAP之病患之方法，該方法包括向該病患投與包含組合有效量之依氟鳥胺酸及舒林酸之醫藥療法，其中該病患具有至少部分完整下胃腸道。
如請求項1或2之方法，其中該病患具有完整下胃腸道。
如請求項1或2之方法，其中該方法延遲該病患之FAP疾病進展。
如請求項1或2之方法，其中該方法延遲結腸手術之需要。
如請求項1或2之方法，其中該方法預防性結腸手術之需要。
如請求項1或2之方法，其中該方法延遲切除介入之需要。
如請求項1或2之方法，其中該方法預防切除介入之需要。
如請求項1或2之方法，其中該方法預防腺瘤之發展。
如請求項1或2之方法，其中該方法延遲腺瘤之發展。
如請求項10之方法，其中該腺瘤係高風險腺瘤。
如請求項1或2之方法，其中該方法延遲瘜肉症進展。
如請求項12之方法，其中該方法延遲內視鏡切除或手術切除之需要。
如請求項1或2之方法，其中該方法預防瘜肉症進展。
如請求項14之方法，其中該方法預防內視鏡切除或手術切除之需要。
如請求項1或2之方法，其中該方法延遲病患中結腸直腸癌之形成。
如請求項1或2之方法，其中該方法預防病患中結腸直腸癌之形成。
如請求項1至17中任一項之方法，其中該病患具有完整下胃腸道，包括結腸、直腸及迴腸袋。
如請求項1至18中任一項之方法，其中已經測定該病患之位於ODC1基因之至少一個對偶基因之位置+263 (rs2302616)之基因型。
如請求項1至19中任一項之方法，其中已經測定該病患之基因型於ODC1基因之至少一個對偶基因之位置+263 (rs2302616)具有T。
如請求項1至20中任一項之方法，其中已經測定該病患之基因型於ODC1基因之兩個對偶基因之位置+263 (rs2302616)具有T。
如請求項1至21中任一項之方法，其中已經測定該病患之基因型於ODC1基因之一個對偶基因之位置+263 (rs2302616)具有T及於ODC1基因之一個對偶基因之位置+263 (rs2302616)具有G。
如請求項1至22中任一項之方法，其中已經測定該病患之位於ODC1基因之至少一個對偶基因之位置+316 (rs2302615)之基因型。
如請求項1至23中任一項之方法，其中已經測定該病患之基因型於ODC1基因之至少一個對偶基因之位置+316 (rs2302615)具有G。
如請求項1至24中任一項之方法，其中已經測定該病患之基因型於ODC1基因之兩個對偶基因之位置+316 (rs2302615)具有G。
如請求項1至25中任一項之方法，其中已經測定該病患之基因型於ODC1基因之一個對偶基因之位置+316 (rs2302615)具有G及於ODC1基因之一個對偶基因之位置+316 (rs2302615)具有A。
如請求項23至26中任一項之方法，其中該方法於病患內預防耳毒性或降低其風險。
如請求項1至27中任一項之方法，其中該依氟鳥胺酸係依氟鳥胺酸鹽酸鹽。
如請求項28之方法，其中該依氟鳥胺酸鹽酸鹽係單水合依氟鳥胺酸鹽酸鹽。
如請求項29之方法，其中該單水合依氟鳥胺酸鹽酸鹽係其兩種對映體之外消旋混合物。
如請求項29之方法，其中該單水合依氟鳥胺酸鹽酸鹽係大體上光學純製劑。
如請求項1至30中任一項之方法，其中該依氟鳥胺酸係經全身投與。
如請求項32之方法，其中該依氟鳥胺酸係經口、動脈內或靜脈內投與。
如請求項33之方法，其中該依氟鳥胺酸係經口投與。
如請求項34之方法，其中依氟鳥胺酸之有效量係500至1500 mg/m² /天。
如請求項33之方法，其中該依氟鳥胺酸係經調配用於經口投與。
如請求項36之方法，其中該依氟鳥胺酸係經調配成硬質或軟質膠囊或錠劑。
如請求項1至37中任一項之方法，其中該依氟鳥胺酸係每12小時投與。
如請求項1至37中任一項之方法，其中該依氟鳥胺酸係每24小時投與。
如請求項1至37中任一項之方法，其中該依氟鳥胺酸係經投與至少二次。
如請求項1至40中任一項之方法，其中該舒林酸係舒林酸之代謝物。
如請求項1至41中任一項之方法，其中該舒林酸係經全身投與。
如請求項42之方法，其中該舒林酸係經口、動脈內或靜脈內投與。
如請求項43之方法，其中該舒林酸係經口投與。
如請求項44之方法，其中舒林酸之有效量係約10至約1500 mg/天。
如請求項45之方法，其中舒林酸之有效量係約10至約400 mg/天。
如請求項46之方法，其中舒林酸之有效量係150至300 mg/天。
如請求項43之方法，其中該舒林酸係經調配用於經口投與。
如請求項48之方法，其中該舒林酸係經調配成硬質或軟質膠囊或錠劑。
如請求項1至49中任一項之方法，其中該舒林酸係每12小時投與。
如請求項1至49中任一項之方法，其中該舒林酸係每24小時投與。
如請求項1至51中任一項之方法，其中該依氟鳥胺酸及舒林酸係同時投與。
如請求項1至51中任一項之方法，其中依氟鳥胺酸及舒林酸之組合有效量包含750 mg/天依氟鳥胺酸及150 mg/天舒林酸。
如請求項52之方法，其中該依氟鳥胺酸及舒林酸係以單一調配物投與。
如請求項54之方法，其中該單一調配物包含約375 mg單水合依氟鳥胺酸鹽酸鹽。
如請求項54之方法，其中該單一調配物包含約288.6 mg呈無水游離鹼形式之依氟鳥胺酸。
如請求項54至56中任一項之方法，其中該單一調配物包含約75 mg舒林酸。
如請求項55或56之方法，其中該單水合依氟鳥胺酸鹽酸鹽係其兩種對映體之外消旋混合物。
如請求項58之方法，其中單水合依氟鳥胺酸鹽酸鹽外消旋物之量係約375 mg。
如請求項54至59中任一項之方法，其中該單一調配物進一步包含賦形劑。
如請求項60之方法，其中該賦形劑係澱粉、膠體二氧化矽，或矽化微晶纖維素。
如請求項61之方法，其中該賦形劑係膠體二氧化矽。
如請求項60之方法，其中該單一調配物進一步包含第二賦形劑。
如請求項63之方法，其中該第二賦形劑係矽化微晶纖維素。
如請求項54至64中任一項之方法，其中該單一調配物進一步包含潤滑劑。
如請求項65之方法，其中該潤滑劑係硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鈉、甘油單硬脂酸酯、硬脂酸鋁、聚乙二醇、硼酸或苯甲酸鈉。
如請求項66之方法，其中該潤滑劑係硬脂酸鎂。
如請求項67之方法，其中硬脂酸鎂之量係約1至約1.5重量百分率。
如請求項68之方法，其中硬脂酸鎂之量係約1.5重量百分率。
如請求項54至69中任一項之方法，其中該單一調配物係以錠劑之形式。
如請求項70之方法，其中該錠劑之重量係約675 mg至約725 mg。
如請求項71之方法，其中該錠劑之重量係約700 mg。
如請求項70之方法，其中該錠劑進一步包含包衣。
如請求項70之方法，其中該包衣掩蓋依氟鳥胺酸之味道。
如請求項73之方法，其中該包衣包含羥丙基甲基纖維素、二氧化鈦、聚乙二醇及氧化鐵黃。
如請求項73之方法，其中包衣之量係約2至約4重量百分率。
如請求項73之方法，其中該錠劑之重量係約700 mg至約725 mg。
如請求項77之方法，其中該錠劑之重量係約721 mg。
如請求項77之方法，其中該單一調配物係含有375 mg單水合依氟鳥胺酸HCl及75 mg舒林酸之單一700 mg錠劑。
如請求項70至79中任一項之方法，其中一次投與多於一個錠劑。
如請求項52至79中任一項之方法，其中向該病患每天投與兩個單位之該單一調配物。
如請求項1至51中任一項之方法，其中該依氟鳥胺酸及舒林酸係經連續投與。
如請求項82之方法，其中該依氟鳥胺酸係在該舒林酸前投與。
如請求項82之方法，其中該依氟鳥胺酸係在該舒林酸後投與。
如請求項1至84中任一項之方法，其中該病患係人類。
一種組合物，其包含組合醫藥有效量之依氟鳥胺酸及舒林酸用於治療患有家族性腺瘤性瘜肉症(FAP)之病患，其中該病患具有至少部分完整下胃腸道或完整下胃腸道。
一種組合醫藥有效量之依氟鳥胺酸及舒林酸，其用於治療具有至少部分完整下胃腸道或完整下胃腸道之病患之家族性腺瘤性瘜肉症(FAP)。
一種組合物，其包含組合醫藥有效量之依氟鳥胺酸及舒林酸用於延遲或預防家族性腺瘤性瘜肉症(FAP)事件及/或FAP進展於患有FAP之病患，其中該病患具有至少部分完整下胃腸道或完整下胃腸道。