JP2009530306A - 脊髄性筋萎縮症の治療およびその他用途のための化合物 - Google Patents
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Abstract
【選択図】なし
Description
本発明は、式IまたはIIの化合物を提供する:
本発明は、式IまたはIIの化合物を提供する:
W は、C(O)、C(S)およびCH2からなる群から選択され;
B は、CH2 または CH(CnH2n+1)(n は、1 から 8の整数である。)であり;
C は、縮合チオフェン環、縮合ピリジン環およびシクロヘキサン環からなる群から選択され、それらはいずれも、飽和であってもよく、あるいは1または2個の非共役二重結合を含んでいてもよく;
R1 および R2 は、H および C1−C3アルキルからなる群から独立して選択されるか、あるいはR1 と R2 が、それらの結合する炭素原子と共に、C3−C6 シクロアルキル環またはカルボニル基を形成してもよく;
R3 は、H、ハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4ハロアルキル、CN、NO2、ヘテロアリールおよび1から5個のハロゲン、NO2、CN、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキルまたはC1−C4アルコキシの任意の組み合わせで任意に置換されるフェニルからなる群から選択され;
R4、R5、R6および R7 は、H、ヒドロキシル、ハロゲン、CN、NO2、スルホンアミド、C1−C8アルキル、C3−C6 シクロアルキル、C1−C6 アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、C1−C4 ハロアルキル、C2−C8 アルケニル、アミノ、C1−C4ジアルキルアミノ、C1−C4 アルキルアミノ、C1−C6 シクロアルキルアミノ、モルホリン、ヘテロアリール(チエニル、ピリジルおよびピリミジニルを含むが、これに限られない。)、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、フェニル、C(O)R’、NR’(COR’’)、NR’SO2R’’ および NR’(CONR’’R’’’)
(R’、R’’ および R’’’ は、独立してH、C1−C6 アルキル、フェニルまたは置換フェニルである。C1−C8 アルキルは、C1−C4 アルコキシ、C1−C4ハロアルキル、C1−C6 ジアルキルアミノ、C1−C6アルキルアミノ、シクロアルキルアミノおよびモルホリンからなる群から選択される1以上の置換基で任意に置換される。フェニルは、ハロゲン、NO2、CN、C1−C4アルキル、C1−C4 ハロアルキルおよびC1−C4 アルコキシからなる群から選択される1以上の置換基で任意に置換される。)
からなる群から独立して選択されるか、あるいはR4 と R5、R5 と R6、またはR6 と R7が、それらの結合する炭素原子と共に環を形成し;
X は、
H;
CN;
C(O)OR8(R8 は、HまたはC1−C6アルキルであり、かつC1−C8 アルキルはC1−C4 アルコキシ、C1−C4ハロアルキル、C1−C6 ジアルキルアミノ、C1−C6アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、フェニルおよびモルホリンからなる群から選択される1以上の置換基で任意に置換される。);
C(O)NR9R10 または CH2NR9R10(R9および R10 は、H および C1−C6アルキルからなる群から独立して選択されるか、あるいはR9 と R10 が、それらの結合する窒素原子と共に、C5−C6シクロアルキル環またはモルホリンのようなヘテロ環を形成する。);
CH2OR11(R11は、H、C1−C8 アルキル(C1−C8 アルキルは、C1−C4 アルコキシ、C1−C4ハロアルキル、C1−C6 ジアルキルアミノ、C1−C6アルキルアミノ、シクロアルキルアミノおよびモルホリンからなる群から選択される1以上の置換基で任意に置換される。)またはC1−C6 シクロアルキルである。);
CH2Z(Z はハロゲンである。);
C(O)NHOH;
C(O)NHCN;
C(O)N(R1)SO2R13(R13は、C1−C4 アルキル、フェニルまたは置換フェニルである。);
C1−C4アルコキシ、C1−C4ハロアルキル、C1−C6 ジアルキルアミノおよびC1−C6アルキルアミノからなる群から選択される1以上の置換基で任意に置換される、C1−C8アルキル;および
C1−C4 アルコキシ、C1−C4ハロアルキル、C1−C6 ジアルキルアミノおよびC1−C6アルキルアミノからなる群から選択される1以上の置換基で任意に置換される、C2−C8アルケニル
からなる群から選択される(但し、当該化合物が式Iの化合物であり、R4、R5、R6 および R7 がそれぞれHであるとき、X はC(O)OHではない。)。]。
H;
CN;
C(O)OR8(R8 は、H または C1−C8 アルキルであり、C1−C8 アルキルは、C1−C4 アルコキシ、C1−C4ハロアルキル、C1−C6 ジアルキルアミノ、C1−C6 アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、フェニルおよびモルホリンからなる群から選択される1以上の置換基で任意に置換される。);
C(O)NR9R10(R9および R10 はH および C1−C6アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択されるか、あるいは R9 とR10がそれらの結合する窒素原子と共に、C5−C6 シクロアルキル環またはモルホリンのようなヘテロ環を形成する。);
CH2OR11(R11は、H、C1−C8 アルキルまたはC1−C6 シクロアルキル(C1−C8アルキルはC1−C4 アルコキシ、C1−C4ハロアルキル、C1−C6 ジアルキルアミノ、C1−C6 アルキルアミノ、シクロアルキルアミノおよびモルホリンからなる群から選択される1以上の置換基で任意に置換される。)である。);
CH2NR9R10(R9および R10は上記と同意義である。);
CH2Z(Z はハロゲンである。);
C(O)NHOH;
C(O)NHCN;
C(O)N(R1)SO2R13(R13は C1−C4 アルキル、フェニルまたは置換フェニルである。);
C1−C4アルコキシ、C1−C4 ハロアルキル、C1−C6 ジアルキルアミノおよび C1−C6 アルキルアミノからなる群から選択される1以上の置換基で任意に置換される、C1−C8アルキル;および
C1−C4アルコキシ、C1−C4 ハロアルキル、C1−C6 ジアルキルアミノおよびC1−C6 アルキルアミノからなる群から選択される1以上の置換基で任意に置換される、C1−C8 アルケニル
からなる群から選択されるいずれかの置換基でもよい。但し、当該化合物が式Iであり、R4、R5、R6および R7がそれぞれHであるとき、X はC(O)OHではない。
CN;
C(O)OR8(R8はフェニルで任意に置換されるC1−C6 アルキルである。);
C(O)NR9R10(R9および R10 はH および C1−C6アルキルからなる群から独立して選択されるか、あるいは R9 と R10がそれらの結合する窒素原子と共に、C5−C6 シクロアルキル環またはモルホリンのようなヘテロ環を形成する。);
CH2OR11(R11は H、C1−C8 アルキルまたはC1−C6 シクロアルキル(C1−C8 アルキルは、C1−C4 アルコキシ、C1−C4ハロアルキル、C1−C6 ジアルキルアミノ、C1−C6 アルキルアミノ、シクロアルキルアミノおよびモルホリンからなる群から選択される1以上の置換基で任意に置換される。)である。);
CH2NR9R10(R9および R10 は上記と同意義である。);
CH2Z(Z はハロゲンである。);
C(O)NHOH;
C(O)NHCN;および
C(O)N(R1)SO2R13(R13はC1−C4 アルキル、フェニルまたは置換フェニルである。)
からなる群から選択されることがより好ましい。
CN;
C(O)OR8(R8は、フェニルで任意に置換されるC1−C6 アルキルである。);
CH2OR11(R11は、H、C1−C8 アルキルまたは C1−C6 シクロアルキル(C1−C8アルキルは、C1−C4 アルコキシ、C1−C4ハロアルキル、C1−C6 ジアルキルアミノ、C1−C6 アルキルアミノ、シクロアルキルアミノおよびモルホリンからなる群から選択される1以上の置換基で任意に置換される。)である。);
CH2NR9R10(R9および R10 はH および C1−C6アルキルからなる群から独立して選択されるか、あるいは R9 と R10がそれらの結合する窒素原子と共に、C5−C6シクロアルキル環またはモルホリンのようなヘテロ環を形成する。);および
CH2Z(Z はハロゲンである。)
からなる群から選択される。X は好適にはC(O)OR8(R8は、フェニルで任意に置換されるC1−C6 アルキルである。)、またはCH2Z(Z はハロゲンである。)として選択されてもよい。さらにX 基に適した具体例としては、C(O)OR8(R8 は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、t−ブチルまたはベンジルである。)が挙げられる。
フロー図1
フロー図2
フロー図3
フロー図4
フロー図5
(a) 液状溶液剤(例えば、阻害剤の有効量が水、生理食塩水またはオレンジジュースのような希釈剤に溶解しているものなど);
(b)固形製剤または顆粒剤としてそれぞれ所定量の有効成分を含む、カプセル剤、小袋、錠剤、ロゼンジおよびトローチ剤;
(c) 散剤;
(d) 適当な液体中の懸濁化剤;および
(e) 適当なエマルジョン剤
からなってもよい。
液体製剤形態は、医薬上許容される界面活性剤を添加してまたは添加しないで、水およびアルコール(例えば、エタノール、ベンジルアルコールおよびポリエチレンアルコール)のような希釈剤を含んでもよい。カプセル剤の形態は、界面活性剤、滑沢剤および例えば、ラクトース、スクロース、リン酸カルシウムおよびコーンスターチのような不活性賦形剤を含む、通常の硬質または軟質ゼラチンタイプであってもよい。錠剤の形態は、ラクトース、スクロース、マンニトール、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸、結晶セルロース、アラビアゴム、ゼラチン、グアーガム、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸および他の賦形剤、着色剤、希釈剤、緩衝剤(buffering agents)、崩壊剤、湿潤剤、保存剤、香料および薬理学的に適合する賦形剤の1以上を含んでもよい。ロゼンジの形態は、香料(通常、スクロースおよびアラビアゴムまたはトラガント)中に有効成分を含んでいてもよく、同様に不活性基剤(例えば、ゼラチンとグリセリン、またはスクロースとアラビアゴムなど)中に有効成分を含むトローチ、有効成分に加えて当技術分野で公知の賦形剤を含むエマルジョン、ゲルなどを含んでもよい。
(a) 例えば、ジメチルジアルキルアンモニウムハロゲン化物およびアルキルピリジニウムハロゲン化物のようなカチオン界面活性剤、
(b) 例えば、アルキル、アリールおよびオレフィンスルホネート、アルキル、オレフィン、エーテルおよびモノグリセリドスルフエート、およびスルホスクシネート(sulfosuccinates)のようなアニオン界面活性剤、
(c) 例えば、脂肪酸のアミンオキサイド、脂肪酸アルカノールアミドおよびポリオキシエチレンポリプロピレン共重合体のような非イオン性界面活性剤、
(d) 例えば、アルキル−b−アミノプロピオネートおよび2−アルキル−イミダゾリン四級アンモニウム塩のような両性界面活性剤、ならびに
(e) それらの混合物
を含む。
本実施例は、2−(4−(6−クロロ−1−オキソイソインドリン−2−イル)フェニル)プロパン酸の調製を説明する。
1H NMR (500 MHz,CDCl3) δ 8.19 (d,J = 9.2 Hz,2H),7.46 (d,J = 9.2 Hz,2H),3.73 (q,J = 7.1 Hz,1H),1.49 (d,J = 7.1 Hz,3H),1.40 (s,9H).
1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ 7.07 (d,J = 9.1 Hz,2H),6.63 (d,J = 9.1 Hz,2H),3.60 (s,2H),3.49 (q,J = 7.1 Hz,1H),1.40 (d,3H),1.38 (s,9H); ESI MS m/z 222 [M+H]+.
1H NMR (500 MHz,CDCl3) δ 7.88 (d,J = 2.5 Hz,1H),7.34 (dd,J = 8.5,2.5 Hz,1H),7.17 (d,J = 8.5 Hz,1H),4.36 (q,J = 7.5 Hz,2H),2.56 (s,3H),1.39 (t,J = 7.5 Hz,3H); ESI MS m/z 199 [M+H]+.
1H NMR (500 MHz,CDCl3) 7.94 (d,J = 2.5 Hz,1H),7.46 (dd,J = 8.5,2.5 Hz,1H),7.40 (d,J = 8.0 Hz,1H),4.91 (s,2H),4.42 (q,J = 7.0 Hz,2H),1.43 (t,J = 7.0 Hz,3H); ESI MS m/z 279 [(M+2)+H]+.
mp 169−171 ℃; 1H NMR (500 MHz,CDCl3) δ 7.89 (d,J = 2.5 Hz,1H),7.79 (d,J = 8.5 Hz,2H),7.56 (dd,J = 8.0,2.0 Hz,1H),7.45 (d,J = 8.0 Hz,1H),7.36 (d,J =8.5 Hz,2H),4.84 (s,2H),3.63 (m,1H),1.45 (d,J = 7.5 Hz,3H),1.41 (s,9H); ESI MS m/z 404 [M+H+CH3OH]+.
mp 235−248 ℃ (dec); 1H NMR (500 MHz,DMSO−d6) δ 12.35 (br s,1H),7.83 (d,J = 8.5 Hz,2H),8.44 (s,1H),7.78 (m,2H),7.51 (m,2H),5.02 (s,2H),3.69 (q,J = 7.0 Hz,1H),1.38 (d,J = 7.0 Hz,3H); ESI MS m/z 348 [M+H+CH3OH]+.
本実施例は、2−(4−(1−オキソ−6−プロピルイソインドリン−2−イル)フェニル)プロパン酸の調製を説明する。
1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ 8.76 (d,J = 2.5 Hz,1H),8.24 (dd,J = 8.5,2.5 Hz,1H),7.43 (d,J = 8.4 Hz,1H),4.42 (q,J = 7.2 Hz,2H),2.72 (s,3H),1.44 (t,J = 7.1 Hz,3H).
1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ 7.25 (d,J = 2.6 Hz,1H),7.02 (d,J = 8.1 Hz,1H),6.74 (d,J = 8.1 Hz,1H),4.33 (q,J = 7.2 Hz,2H),2.46 (s,3H),1.38 (t,J = 7.1 Hz,3H).
1H NMR (500 MHz,CDCl3) δ 8.03 (d,J = 2.2 Hz,1H),7.50 (dd,J = 8.2,2.2 Hz,1H),7.12 (dd,J = 8.2 Hz,1H),4.36 (q,J = 7.1 Hz,2H),2.54 (s,3H),1.40 (t,J = 7.2 Hz,3H); ESI MS m/z 404 [M+H]+.
1H NMR (300 MHz,CDCl3) 8.09 (d,J = 2.2 Hz,1H),7.61 (dd,J = 8.3,2.2 Hz,1H),7.33 (d,J = 8.2 Hz,1H),4.90 (s,2H),4.42 (q,J = 7.2 Hz,2H),1.43 (t,J = 7.1 Hz,3H).
mp 164−165 ℃: 1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ 8.06 (d,J = 1.7 Hz,1H),7.81−7.77 (m,2H),7.71 (dd,J = 8.0,1.8 Hz,1H),7.40 (d,J = 8.4 Hz,1H),7.38−7.34 (m,2H),4.81 (s,2H),3.63 (q,J = 7.1 Hz,1H),1.46 (d,J = 7.2 Hz,3H),1.41 (s,9H); ESI MS m/z 448 [M+H+CH3OH]+.
mp 125−130 ℃; 1H NMR (500 MHz,CDCl3) δ 7.96−7.80 (m,2H),7.75−7.65 (m,1H),7.54−7.34 (m,4H),6.53−6.33 (m,1H),5.93−5.87 (m,1H),4.84−4.80 (m,2H),3.66−3.60 (m,1H),1.94−1.91 (m,3H),1.47−1.45 (m,3H),1.41 (s,9H) [NMRで決定されるオレフィン異性体の6:4混合物]; ESI MS m/z 378 [M+H]+.
mp 110−115 ℃; 1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ 7.83 (d,J = 8.6 Hz,2H),7.74 (s,1H),7.41−7.37 (m,4H),4.81 (s,2H),3.77 (q,J = 7.1 Hz,1H),2.70 (t,J = 7.4 Hz,2H),1.73−1.65 (m,2H),1.54 (d,J = 7.2 Hz,3H),0.95 (t,J = 7.3 Hz,3H); ESI MS m/z 380 [M+H]+.
mp 175−177 ℃; 1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ 7.83 (d,J = 8.6 Hz,2H),7.74 (s,1H),7.41−7.37 (m,4H),4.81 (s,2H),3.77 (q,J = 7.1 Hz,1H),2.70 (t,J = 7.4 Hz,2H),1.73−1.65 (m,2H),1.54 (d,J = 7.2 Hz,3H),0.95 (t,J = 7.3 Hz,3H); ESI MS m/z 324 [M+H]+.
本実施例は、tert−ブチル 2−(3−ブロモ−4−(1−オキソイソインドリン−2−イル)フェニル)プロパノエートの調製を説明する。
1H NMR (500 MHz,CDCl3) δ 7.34 (d,J = 1.6 Hz,1H),7.04 (dd,J = 8.1,1.7 Hz,1H),6.71 (d,J = 8.2 Hz,1H),4.01 (br s,2H),3.46 (q,J = 7.1 Hz,1H),1.39 (m,12H).
1H NMR (500 MHz,CDCl3) δ 7.98 (m,1H),7.47 (m,2H),7.37−7.31 (m,2H),7.01 (dd,J = 8.4,2.0 Hz,1H),6.50 (d,J = 8.4 Hz,1H),5.03 (br t,J = 6.1 Hz,1H),4.75 (d,J = 6.2 Hz,2H),3.92 (s,3H),3.43 (q,J = 7.2 Hz,1H),1.38 (s,9H),1.37 (d,J = 7.2 Hz,3H); ESI MS m/z 450 [(M+2)+H]+.
1H NMR (500 MHz,CDCl3) δ 8.14 (d,J = 7.6 Hz,1H),7.53 (m,2H),7.38 (m,2H),7.03 (dd,J = 8.4,2.0 Hz,1H),6.53 (d,J = 8.0 Hz,1H),4.80 (s,2H),3.44 (q,J = 7.1 Hz,1H),1.39 (s,9H),1.38 (d,J = 7.2 Hz,3H).
1H NMR (500 MHz,CDCl3) δ 7.96 (d,J = 7.6 Hz,1H),7.64−7.50 (m,4H),7.35 (d,J = 1.0 Hz,2H),4.79 (s,2H),3.63 (q,J = 7.2 Hz,1H),1.47 (d,J = 7.2 Hz,3H),1.44 (s,9H); ESI MS m/z 418 [(M+2)+H]+.
本実施例は、6−メトキシ−2−(4−(1−メトキシプロパン−2−イル)フェニル)イソインドリン−1−オンの調製を説明する。
mp 135−138 ℃; 1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ 7.81 (dd,J = 8.6,1.9 Hz,2H),7.41−7.39 (m,2H),7.31 (d,J = 8.6 Hz,2H),7.16 (dd,J = 8.4,2.4 Hz,1H),4.79 (s,2H),3.89 (s,3H),3.72 (d,J = 6.8 Hz,2H),2.98 (q,J = 6.9 Hz,1H),1.30 (d,J = 7.0 Hz,3H); ESI MS m/z 298 [M+H]+.
mp 116−118 ℃; 1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ 7.78 (dd,J = 8.7,2.0 Hz,2H),7.40−7.38 (m,2H),7.29 (dd,J = 8.6,1.9 Hz,2H),7.15 (dd,J = 8.3,2.4 Hz,1H),4.78 (m,2H),3.89 (s,3H),3.55−3.41 (m,2H),3.34 (s,3H),3.04 (q,J = 7.0 Hz,1H),1.29 (d,J= 7.0 Hz,3H); ESI MS m/z 312 [M+H]+.
本実施例は、6−クロロ−2−(4−イソプロピルフェニル)イソインドリン−1−オンの調製を説明する。
m.p. 206−209 ℃; 1H NMR (500 MHz,CDCl3) δ 7.89 (d,J = 1.9 Hz,1H),7.73 (dt,J= 8.6,2.7 Hz,2H),7.55 (dd,J = 8.1,1.9 Hz,1H),7.45 (d,J = 8.0 Hz,1H),7.30 (dt,J = 8.5,2.5 Hz,2H),4.83 (s,2H),2.96−2.90 (m,1H),1.26 (d,6H); ESI MS m/z 286 [M+H]+.
本実施例は、2−(4−イソプロピルフェニル)−6−ニトロイソインドリン−1−オンの調製を説明する。
mp 225−227 ℃; 1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ 8.77 (d,J = 2.0 Hz,1H) 8.48 (dd,J = 8.3,2.1 Hz,1H),7.76−7.69 (m,3H),7.32 (d,J = 8.6 Hz,2H),2.94 (sept,J = 6.9 Hz,1H),1.28 (d,J = 6.9 Hz,6H); ESI MS m/z 297 [M+H]+.
本実施例は、中間体としてのエチル 5−ヒドロキシ−2−メチルベンゾエートの調製を説明する。
1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ 7.44 (d,J = 2.8 Hz,1H),7.10 (d,J = 8.3 Hz,1H),6.91 (dd,J = 8.3,2.8 Hz,1H),5.44 (s,1H),4.35 (q,J = 7.1 Hz,2H),2.50 (s,3H),1.38 (t,J = 7.1 Hz,3H); ESI MS m/z 181 [M+H]+.
本実施例は、中間体としてのエチル 5−(ジフルオロメトキシ)−2−メチルベンゾエートの調製を説明する。
1H NMR (500 MHz,CDCl3) δ 7.67 (d,J = 2.5 Hz,1H),7.26−7.22 (m,1H),7.18−7.16 (m,1H),6.50 (t,J = 73.6 Hz,1H),4.37 (q,J = 7.0 Hz,2H),2.57 (s,3H),1.40 (t,J = 7.0 Hz,3H); ESI MS m/z 231 [M+H]+.
下記実施例は、中間体としてのエチル 7−メチル−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキシレートの調製を説明する。
1H NMR (500 MHz,CDCl3) δ 6.74 (d,J = 8.5 Hz,1H),6.67 (d,J = 2.0 Hz,1H),6.63 (dd,J = 2.0,8.0 Hz,1H),4.22 (m,4H),2.24 (s,3H).
1H NMR (500 MHz,CDCl3) δ 10.07 (s,1H),7.33 (s,1H),6.72 (s,1H),4.28 (m,4H),2.55 (s,3H).
1H NMR (500 MHz,DMSO−d6) δ 12.49 (s,1H),7.33 (s,1H),6.76 (s,1H),4.25 (m,4H),2.40 (s,3H).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.51 (s, 1H)、6.70 (s, 1H)、4.30 (q, J = 7.0, 7.5 Hz, 2H), 4.26 (m, 4H), 2.49 (s, 3H), 1.36 (t, J = 7.0, 7.5 Hz, 3H).
本実施例は、本発明化合物の子宮頸癌細胞株におけるSMNの発現増強能を示す。
本実施例は、本発明化合物のSMA患者の繊維芽細胞におけるGEMs増強能を示す。
重症のタイプ1の患者は、100個の核あたり約5個のジェムを有し;
軽症のタイプ3の患者は、100個の核あたり20−50個のジェムを有し;
正常な個体は、100個の核あたり約100−150個のジェムを有する(Coovert et al.,Hum Mol Genet 6(8): 1205−1214 (1997)、Young et al.,Exp Cell Res 265(2): 252−261 (2001))。
下記実施例は、本発明化合物がグルタミン酸トランスポータープロモーター活性を増強させ得ることを示す。
本実施例は、終止コドンの翻訳リードスルーを促進させる本発明化合物の利用について示す。
本実施例は、本発明化合物の血漿および脳における薬物動態を示す。
ウエスタンブロット(Westerns blots)法は、Mattis et al.,Hum Genet 120:589−601 (2006)の方法を用いて行った。SMAタイプI線維芽細胞 (3813 cells; Coriell Cell Repositories)は、化合物を用いて48時間処理した。抗SMNモノクローナル抗体4B7(Wolstencroft et al.,Hum Mol Genet 14:1199−1210 (2005))を、SMNを同定するために用いた。アクチンを内部基準として用い、抗アクチンポリクローナルウサギ抗体(anti−actin polyclonal rabbit antibody:シグマアルドリッチ)を用いて検出した。トブラマイシンをポジティブコントロール化合物処理のために用いた。DMSOが未処理のネガティブコントロールである。結果を表8に示す。値をSMNおよびアクチンから得られたシグナル比として示す。
Claims (58)
- 式IまたはIIの化合物:
W は、C(O)、C(S)およびCH2からなる群から選択され;
B は、CH2 または CH(CnH2n+1)(n は、1 から 8の整数である。)であり;
C は、縮合チオフェン環、縮合ピリジン環およびシクロヘキサン環からなる群から選択され、それらはいずれも、飽和であってもよく、あるいは1または2個の非共役二重結合を含んでいてもよく;
R1 および R2は、H および C1−C3 アルキルからなる群から独立して選択されるか、あるいは R1 と R2 が、それらの結合する炭素原子と共に、C3−C6 シクロアルキル環またはカルボニル基を形成してもよく;
R3 は、H、ハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4ハロアルキル、CN、NO2、ヘテロアリールおよび1から5個のハロゲン、NO2、CN、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキルまたはC1−C4アルコキシの任意の組み合わせで任意に置換されるフェニルからなる群から選択され;
R4、R5、R6および R7 は、H、ヒドロキシル、ハロゲン、CN、NO2、スルホンアミド、C1−C8アルキル、C3−C6 シクロアルキル、C1−C6 アルコキシ、C1−C4ハロアルキル、C2−C8 アルケニル、アミノ、C1−C4 ジアルキルアミノ、C1−C4アルキルアミノ、C1−C6 シクロアルキルアミノ、モルホリン、ヘテロアリール、アリールアミノ(aryrl amino)、アリールアルキルアミノ、フェニルおよびC(O)R’、NR’(COR’’)、NR’SO2R’’ および NR’(CONR’’R’’’)
(R’、R’’ および R’’’ は、独立してH、C1−C6 アルキル、フェニルまたは置換フェニルである。C1−C8 アルキルは、C1−C4アルコキシ、C1−C4ハロアルキル、C1−C6 ジアルキルアミノ、C1−C6 アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノおよびモルホリンからなる群から選択される1以上の置換基で任意に置換される。フェニルは、ハロゲン、NO2、CN、C1−C4アルキル、C1−C4 ハロアルキルおよびC1−C4 アルコキシからなる群から選択される1以上の置換基で任意に置換される。)
からなる群から独立して選択されるか、あるいはR4 と R5、R5 と R6、またはR6 と R7が、それらの結合する炭素原子と共に環を形成し;
X は、
H;
CN;
C(O)OR8(R8は、H または C1−C6 アルキルであり、かつC1−C8 アルキルはC1−C4 アルコキシ、C1−C4ハロアルキル、C1−C6 ジアルキルアミノ、C1−C6 アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、フェニルおよびモルホリンからなる群から選択される1以上の置換基で任意に置換される。);
C(O)NR9R10または CH2NR9R10(R9および R10 は、H および C1−C6 アルキルからなる群から独立して選択されるか、あるいはR9 と R10 が、それらの結合する窒素原子と共に、C5−C6 シクロアルキル環またはモルホリンのようなヘテロ環を形成する。);
CH2OR11(R11は、H、C1−C8 アルキル(C1−C8 アルキルは、C1−C4 アルコキシ、C1−C4ハロアルキル、C1−C6 ジアルキルアミノ、C1−C6 アルキルアミノ、シクロアルキルアミノおよびモルホリンからなる群から選択される1以上の置換基で任意に置換される。)またはC1−C6 シクロアルキルである。);
CH2Z(Z はハロゲンである。);
C(O)NHOH;
C(O)NHCN;
C(O)N(R1)SO2R13(R13は、C1−C4 アルキル、フェニルまたは置換フェニルである。);
C1−C4 アルコキシ、C1−C4ハロアルキル、C1−C6 ジアルキルアミノおよびC1−C6 アルキルアミノからなる群から選択される1以上の置換基で任意に置換される、C1−C8 アルキル;および
C1−C4 アルコキシ、C1−C4ハロアルキル、C1−C6 ジアルキルアミノおよびC1−C6 アルキルアミノからなる群から選択される1以上の置換基で任意に置換される、C2−C8 アルケニル
からなる群から選択される(但し、当該化合物が式Iの化合物であり、R4、R5、R6および R7 がそれぞれHであるとき、X はC(O)OHではない。)。]。 - W が、C(O)、C(S) および CH2からなる群から選択され;
B が、CH2であり;
C が、縮合チオフェン環、縮合ピリジン環およびシクロヘキサン環からなる群から選択され、それらはいずれも、飽和であってもよく、あるいは1または2個の非共役二重結合を含んでいてもよく;
R1 および R2が、H および C1−C3アルキルからなる群から独立して選択されるか、あるいはR1 と R2 が、それらの結合する炭素原子と共に、C3−C5 シクロアルキル環またはカルボニル基を形成してもよく;
R3 が、H、ハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4 アルコキシ、C1−C4 ハロアルキル、CN、NO2、ヘテロアリール、および1から5個のハロゲン、NO2、CN、C1−C4アルキル、C1−C4 ハロアルキルまたはC1−C4 アルコキシの任意の組み合わせで任意に置換されるフェニルからなる群から選択され;
R4、R5、R6および R7 が、H、ハロゲン、CN、NO2、スルホンアミド、C1−C8アルキル、C3−C6 シクロアルキル、C1−C6 アルコキシ、C1−C4ハロアルキル、アミノ、C1−C4 ジアルキルアミノ、C1−C4 アルキルアミノ、C1−C6シクロアルキルアミノ、モルホリン、ヘテロアリールおよびフェニル(C1−C8 アルキルは、C1−C4 アルコキシ、C1−C4ハロアルキル、C1−C6ジアルキルアミノ、C1−C6 アルキルアミノ、シクロアルキルアミノおよびモルホリンからなる群から選択される1以上の置換基で任意に置換される。フェニルは、ハロゲン、NO2、CN、C1−C4アルキル、C1−C4 ハロアルキルおよびC1−C4 アルコキシからなる群から選択される1以上の置換基で任意に置換される。)からなる群から独立して選択され;
Xが、
CN;
C(O)OR8(R8は、H または C1−C6 アルキルである。C1−C8 アルキル はC1−C4 アルコキシ、C1−C4ハロアルキル、C1−C6 ジアルキルアミノ、C1−C6 アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、フェニルおよびモルホリンからなる群から独立して選択される1以上の置換基で任意に置換される。);
C(O)NR9R10 または CH2NR9R10(R9および R10 は、H および C1−C6 アルキルからなる群から独立して選択されるか、あるいはR9 と R10が、それらの結合する窒素原子と共に、C5−C6 シクロアルキル環またはモルホリンのようなヘテロ環を形成する。);
CH2OR11(R11は、H、C1−C8 アルキル(C1−C8 アルキルは、C1−C4 アルコキシ、C1−C4ハロアルキル、C1−C6 ジアルキルアミノ、C1−C6 アルキルアミノ、シクロアルキルアミノおよびモルホリンからなる群から選択される1以上の置換基で任意に置換される。)またはC1−C6 シクロアルキルである。);
CH2Z(Z はハロゲンである。);
C(O)NHOH;
C(O)NHCN;
C(O)N(R1)SO2R13(R13は、C1−C4 アルキル、フェニルまたは置換フェニルである。);
C1−C4 アルコキシ、C1−C4ハロアルキル、C1−C6 ジアルキルアミノおよびC1−C6 アルキルアミノからなる群から選択される1以上の置換基で任意に置換される、C1−C8アルキル;および
C1−C4 アルコキシ、C1−C4ハロアルキル、C1−C6 ジアルキルアミノおよびC1−C6 アルキルアミノからなる群から選択される1以上の置換基で任意に置換される、C2−C8 アルケニル
からなる群から選択される(但し、当該化合物が式Iの化合物であり、R4、R5、R6および R7 がそれぞれHであるとき、X はC(O)OHではない。)、請求項1記載の化合物。 - R4、R5、R6および R7 の少なくとも1つが、CN、NO2、スルホンアミド、C3−C6シクロアルキル、C1−C6 アルコキシ、アミノ、C1−C4 ジアルキルアミノ、C1−C4アルキルアミノ、C1−C6 シクロアルキルアミノ、モルホリン、ヘテロアリール、アリールアミノ(aryrlamino)、アリールアルキルアミノおよびC(O)R’、NR’(COR’’)、NR’SO2R’’およびNR’(CONR’’R’’’)
(R’、R’’ および R’’’は、独立してH、C1−C6 アルキル、フェニルまたは置換フェニルである。C1−C8 アルキルは、C1−C4 アルコキシ、C1−C4ハロアルキル、C1−C6 ジアルキルアミノ、C1−C6 アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノおよびモルホリンからなる群から選択される1以上の置換基で任意に置換される。フェニルは、ハロゲン、NO2、CN、C1−C4アルキル、C1−C4 ハロアルキルおよびC1−C4 アルコキシからなる群から選択される1以上の置換基で任意に置換される。)
からなる群から独立して選択されるか、あるいはR4 と R5、R5 と 56または R6 と R7 が、それらの結合する炭素原子と共に環を形成する、請求項1記載の化合物。 - Xが、
CN;
C(O)NR9R10または CH2NR9R10(R9および R10 は、H および C1−C6 アルキルからなる群から独立して選択されるか、あるいはR9 と R10 がそれらの結合する窒素原子と共にC5−C6 シクロアルキル環またはモルホリンのようなヘテロ環を形成する。);
CH2OR11(R11は、 H、C1−C8 アルキル(C1−C8 アルキルは、C1−C4 アルコキシ、C1−C4ハロアルキル、C1−C6 ジアルキルアミノ、C1−C6 アルキルアミノ、シクロアルキルアミノおよびモルホリンからなる群から選択される1以上の置換基で任意に置換される。)または C1−C6 シクロアルキルである。);
CH2Z(Z はハロゲンである。);
C(O)NHOH;
C(O)NHCN;
C(O)N(R1)SO2R13(R13は、C1−C4 アルキル、フェニルまたは置換フェニルである。)
C1−C4 アルコキシ、C1−C4ハロアルキル、C1−C6 ジアルキルアミノおよびC1−C6 アルキルアミノからなる群から選択される1以上の置換基で任意に置換される、C1−C8 アルキル;および
C1−C4 アルコキシ、C1−C4ハロアルキル、C1−C6 ジアルキルアミノおよびC1−C6 アルキルアミノからなる群から選択される1以上の置換基で任意に置換される、C2−C8アルケニル
からなる群から選択される請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。 - 化合物が式 Iの化合物である請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- W がC(O)である請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
- B がCH2である請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
- R1 および R2がH および C1−C3アルキルからなる群から独立して選択される請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
- R1 がHであり、 R2がCH3である請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- Xが、
CN;
C(O)OR8(R8は、H または C1−C6 アルキルである。);
CH2OR11(R11は、H、C1−C8 アルキル(C1−C8アルキルは、C1−C4アルコキシ、C1−C4 ハロアルキル、C1−C6 ジアルキルアミノ、C1−C6アルキルアミノ、シクロアルキルアミノおよびモルホリンからなる群から選択される1以上の置換基で任意に置換される。)または C1−C6 シクロアルキルである。);
CH2NR9R10(R9および R10 は、H および C1−C6 アルキルからなる群から独立して選択されるか、あるいはR9 と R10 が、それらの結合する窒素原子と共に、C5−C6シクロアルキル環またはモルホリンのようなヘテロ環を形成する。);および
CH2Z(Z はハロゲンである。)
からなる群から選択される請求項1〜3または5〜9のいずれか1項に記載の化合物。 - X がC(O)OHである請求項10記載の化合物。
- R3、R4 および R7 がHである請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物。
- R5 および R6が、H、ハロゲン、C1−C8アルキル(C1−C8 アルキルは、C1−C4 アルコキシ、C1−C4 ハロアルキル、C1−C6ジアルキルアミノ、C1−C6 アルキルアミノ、シクロアルキルアミノおよびモルホリンからなる群から選択される1以上の置換基で任意に置換される。)、C3−C6 シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C4 ハロアルキル、アミノ、C1−C4 ジアルキルアミノ、C1−C4アルキルアミノ、C1−C6 シクロアルキルアミノおよびモルホリンからなる群から独立して選択される請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物。
- R5 が Hである請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物。
- R6 が、ハロゲン、C1−C8アルキル(C1−C8 アルキルは、 C1−C4 アルコキシ、C1−C4 ハロアルキル、C1−C6ジアルキルアミノ、C1−C6 アルキルアミノ、シクロアルキルアミノおよびモルホリンからなる群から選択される1以上の置換基で任意に置換される。)、C3−C6 シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C4 ハロアルキル、アミノ、C1−C4 ジアルキルアミノ、C1−C4アルキルアミノ、C1−C6 シクロアルキルアミノおよびモルホリンからなる群から選択される請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物。
- R6がハロゲン、C1−C3アルキル、C1−C6 アルコキシ、C1−C4 ジアルキルアミノおよびC1−C4ハロアルキルからなる群から選択される請求項15記載の化合物。
- R6 がクロロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、i−プロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、i−プロポキシ、シクロヘキシルオキシ、ジメチルアミノおよびCF3からなる群から選択される請求項16記載の化合物。
- R3、R4、R5 および R6 がHである請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物。
- R7 がハロゲン、C1−C8アルキル(C1−C8 アルキルは、C1−C4 アルコキシ、C1−C4 ハロアルキル、C1−C6ジアルキルアミノ、C1−C6アルキルアミノ、シクロアルキルアミノおよびモルホリンからなる群から選択される1以上の置換基で任意に置換される。)、C3−C6 シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C4 ハロアルキル、アミノ、C1−C4 ジアルキルアミノ、C1−C4アルキルアミノ、C1−C6 シクロアルキルアミノおよびモルホリンからなる群から選択される請求項1〜11および18のいずれか1項に記載の化合物。
- R7 が C1−C8 アルキル、アミノまたはC1−C4 アルキルアミノである請求項19記載の化合物。
- R7 がメチル、エチル、プロピルまたはアミノである請求項20記載の化合物。
- R3、R4、R6 および R7 がHである請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物。
- R5がCN、ハロゲン、C1−C8アルキル(C1−C8 アルキルは、C1−C4 アルコキシ、C1−C4 ハロアルキル、C1−C6ジアルキルアミノ、C1−C6 アルキルアミノ、シクロアルキルアミノおよびモルホリンからなる群から選択される1以上の置換基で任意に置換される。)、C3−C6 シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C4 ハロアルキル、アミノ、C1−C4 ジアルキルアミノ、C1−C4アルキルアミノ、C1−C6 シクロアルキルアミノおよびモルホリンからなる群から選択される請求項1〜11および22のいずれか1項に記載の化合物。
- R5 がメチル、エチル、プロピルまたはCNである請求項23記載の化合物。
- R3、R4、R5、R6または R7 の少なくとも1つが、ヒドロキシル、C1−C6ハロアルコキシ、C1−C8 アルケニル、C(O)R’、NR’(COR’’)、NR’SO2R’’およびNR’(CONR’’R’’’)(R’、R’’ および R’’’ が独立してH、C1−C6 アルキル、フェニルもしくは置換フェニルである。)、またはアリールアミノもしくはアリールアルキルアミノで置換されるC1−C8 アルキルである請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物。
- R3、R4、R5、R6またはR7 の少なくとも1つがC1−C6 ハロアルコキシである請求項25記載の化合物。
- ハロアルコキシが−OCHF2である請求項26記載の化合物。
- R4 とR5、R5 と R6、または R6 と R7の少なくとも1組の基が、それらの結合する炭素原子と共に環を形成する請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物。
- 当該環が5員または6員の複素環である請求項28記載の化合物。
- 当該環がジオキサンまたはジオキソラン環である請求項29記載の化合物。
- X が、
CN;
C(O)OR8(R8は、フェニルで任意に置換されるC1−C6 アルキルである。);
C(O)NR9R10(R9および R10 は、H および C1−C6 アルキルからなる群から独立して選択されるか、あるいはR9 と R10 が、それらの結合する窒素原子と共に、C5−C6 シクロアルキル環またはモルホリンのようなヘテロ環を形成する。);
CH2OR11(R11は、H、C1−C8 アルキル(C1−C8アルキル は、C1−C4アルコキシ、C1−C4 ハロアルキル、C1−C6 ジアルキルアミノ、C1−C6アルキルアミノ、シクロアルキルアミノおよびモルホリンからなる群から選択される1以上の置換基で任意に置換される。)またはC1−C6 シクロアルキルである。);
CH2NR9R10(R9および R10 は上記と同意義である。);
CH2Z(Z はハロゲンである。);
C(O)NHOH;
C(O)NHCN;および
C(O)N(R1)SO2R13(R13は、C1−C4 アルキル、フェニルまたは置換フェニルである。)
からなる群から選択される請求項1〜3、5〜9および12〜30のいずれか1項に記載の化合物。 - X が、
CN;
C(O)OR8(R8は、フェニルで任意に置換されるC1−C6 アルキルである。);
CH2OR11(R11は、H、C1−C8 アルキル(C1−C8アルキルは、C1−C4アルコキシ、C1−C4 ハロアルキル、C1−C6 ジアルキルアミノ、C1−C6アルキルアミノ、シクロアルキルアミノおよびモルホリンからなる群から選択される1以上の置換基で任意に置換される。)または C1−C6 シクロアルキルである。);
CH2NR9R10(R9および R10 は、H および C1−C6 アルキルからなる群から独立して選択されるか、あるいはR9 とR10 が、それらの結合する窒素原子と共に、C5−C6 シクロアルキル環またはモルホリンのようなヘテロ環を形成する。);および
CH2Z(Z はハロゲンである。)
からなる群から選択される請求項31記載の化合物。 - X が C(O)OR8(R8は、フェニルで任意に置換されるC1−C6 アルキルである。)であるか、X がCH2Z(Zはハロゲンである。)である請求項32記載の化合物。
- X が C(O)OR8であり、R8 がメチル、エチル、プロピル、ブチル、t−ブチルまたはベンジルである請求項33記載の化合物。
- Xが、
C1−C4 アルコキシ、C1−C4ハロアルキル、C1−C6 ジアルキルアミノおよびC1−C6 アルキルアミノからなる群から選択される1以上の置換基で任意に置換される、C1−C8 アルキル;および
C1−C4 アルコキシ、C1−C4ハロアルキル、C1−C6 ジアルキルアミノおよびC1−C6 アルキルアミノからなる群から選択される1以上の置換基で任意に置換される、C1−C8 アルケニル
からなる群から選択される請求項1〜3、5〜9および12〜30のいずれか1項に記載の化合物。 - X がC1−C6 アルキルである請求項35記載の化合物。
- X がメチルである請求項36記載の化合物。
- X がHである請求項1〜3、5〜9および12〜30のいずれか1項に記載の化合物。
- R3、R4、R5、R6 および R7 が Hである請求項1、2、4〜9および31〜38のいずれか1項に記載の化合物。
- 表1記載の化合物。
- 請求項1〜40のいずれか1項に記載の化合物のエナンチオマーのラセミ混合物。
- 請求項1〜40のいずれか1項に記載の化合物、または請求項41記載のラセミ混合物、および担体を含む組成物。
- 担体が医薬上許容される担体である請求項42記載の化合物。
- 請求項1〜40のいずれか1項に記載の化合物を、SMN2をコードする核酸を含む細胞であって、宿主内に任意に存在する細胞に投与し、それによってSMNの発現を増強させることを含む、細胞のSMNの発現増強方法。
- 宿主が哺乳類である請求項44記載の方法。
- 哺乳類がSMNの低発現と関係する疾患に罹患したヒトである請求項45記載の方法。
- 疾患がSMAである請求項46記載の方法。
- 請求項1〜40のいずれか1項に記載の化合物を、翻訳終止コドンをコードする核酸を含む細胞であって、宿主内に任意に存在する細胞に投与し、それによって核酸の発現を増強させることを含む、翻訳終止コドンをコードする核酸の発現を細胞内で増強させる方法。
- 翻訳終止コドンが変異またはフレームシフトによって生じている請求項48記載の方法。
- 宿主が哺乳類である請求項49記載の方法。
- 哺乳類が変異またはフレームシフトによって生じる翻訳終止コドンと関係する疾患に罹患したヒトである請求項50記載の方法。
- 疾病が癌、糖尿病、嚢胞性線維症、筋ジストロフィー症である請求項51記載の方法。
- 請求項1〜40のいずれか1項に記載の化合物を、興奮性アミノ酸トランスポーター(EAAT2)をコードする核酸を含む細胞であって、宿主内に任意に存在する細胞に投与し、それによってEAAT2の発現を増強させることを含む、EAAT2の発現を細胞内で増強させる方法。
- 宿主が哺乳類である請求項53記載の方法。
- 哺乳類が中枢神経系のグルタミン酸のレベルが上昇しているヒトである請求項54記載の方法。
- 哺乳類が脳卒中または中枢神経系領域の外傷を受けたヒトである請求項54記載の方法。
- 哺乳類が神経変性疾患であってもよい疾患に罹患したヒトである請求項54記載の方法。
- 疾患がパーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、多発性硬化症(MS)、ハンチントン病またはてんかんである請求項57記載の方法。
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