BR112021009341A2 - peptídeos e composições farmacêuticas para o tratamento de doenças oculares - Google Patents

Abstract

PEPTÍDEOS E COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS PARA O TRATAMENTO DE DOENÇAS OCULARES. A presente invenção refere-se a peptídeos inovadores e composições far-macêuticas que compreendem os mesmos. Os compostos e composições peptídicos divulgados no presente documento são úteis como agentes terapêuticos para o tra-tamento de doenças oculares. Quando administrados aos olhos, os compostos e composições peptídicos divulgados no presente documento aumentam a quantida-de de secreção lacrimal e promovem a recuperação de uma córnea danificada.

Description

“PEPTÍDEOS E COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS PARA O TRATAMENTO DE DOENÇAS OCULARES” PEDIDOS RELACIONADOS

[001] Este pedido reivindica o benefício de prioridade ao Pedido de Patente Provisório US nº de série 62/767.180, depositado em 14 de novembro de 2018, cujo conteúdo está incorporado ao presente documento a título de referência.

CAMPO TÉCNICO

[002] A presente invenção se refere a peptídeos e composições farmacêuticas para o tratamento de doenças oculares.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

[003] A síndrome do olho seco ou ceratoconjuntivite seca pode ser definida, em um sentido amplo, como dano à superfície ocular devido a distúrbios de secreção lacrimal (Joossen C et al., Exp. Eye Res., 146:172-8, 2016). A síndrome do olho seco é conhecida por causar distúrbios na secreção lacrimal e danos e desconforto ao globo ocular devido a uma combinação de vários fatores. Embora o início da síndrome do olho seco esteja intimamente relacionado à idade, a incidência da mesma está aumentando em grupos de idade mais jovem devido à exposição de longo prazo a um ambiente seco como o uso de lentes de contato, computadores e dispositivos inteligentes (Stern ME et al., Int. Rev. Immunol., 32: 19-41, 2013).

[004] Especificamente, a síndrome do olho seco reduz a secreção de muco dos epitélios da córnea e da conjuntiva e das células caliciformes secretoras de muco, resultando em uma diminuição acentuada na lubrificação do globo ocular. Além disso, a síndrome do olho seco causa danos à superfície da córnea, aumentando assim a penetração de um corante de fluoresceína na córnea. Esses sintomas da síndrome do olho seco podem ser avaliados como alterações na secreção lacrimal através do teste de Schirmer, que usa papel de cloreto de cobalto. Além disso, o dano à córnea que pode acompanhar a síndrome do olho seco pode ser facilmente avaliado com o uso de um corante fluorescente geral e um fluorofotômetro de lâmpada de fenda.

[005] Ao mesmo tempo, a maioria dos tratamentos para a síndrome do olho seco se limita a terapias dos sintomas, cuja eficácia do tratamento é frequentemente muito baixa. Atualmente, lágrimas artificiais são a primeira escolha para o tratamento da síndrome do olho seco. As lágrimas artificiais como uma terapia de sintomas representativos apenas suplementam as lágrimas insuficientes; além disso, as mesmas sofrem da desvantagem de que precisam ser administradas aos olhos com frequência (Kim CS et al., Nutrients 8. pii: E750, 2016). Hialuronato de sódio e colírios derivados de soro autólogo foram desenvolvidos e usados em pacientes que sofrem de síndrome do olho seco. Além disso, compostos sintéticos tais como rebamipida (OPC-127959) e diquafosol sódico, que promovem a secreção de lágrimas e muco, foram desenvolvidos e usados. O uso de longo prazo desses fármacos, entretanto, pode originar vários efeitos colaterais, tais como hiperemia ocular e calcificação da córnea (Bernauer W et al., Br. J. Ophthalmol., 90:285-8, 2006). Portanto, tem havido uma demanda para o desenvolvimento de um agente terapêutico seguro e eficaz para o tratamento da síndrome do olho seco.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[006] Em certos aspectos, a presente invenção fornece um sal de um composto representado pela Fórmula (I): (I)

[007] em que:

[008] R1, R2 e R3 são, cada um, independentemente, H ou alquila, alcóxi, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, arilalquila, arilalquenila, arilalquinila, heteroalquila, cicloalquila, heterociclila ou heterociclilalquila substituída ou não substituída;

[009] R4, independentemente para cada ocorrência, é selecionado dentre alquila, arila, arilalquila, heterociclila, oxo, -ORb, -CH2ORb, halo, hidroxila e hidroxialquila substituída ou não substituída;

[010] Rb é alquila, arila, arilalquila ou heterociclila substituída ou não substituída;

[011] p é 0, 1 ou 2;

[012] R6 é hidrogênio ou alquila substituída ou não substituída; e

[013] R7, R8 e R9 são, cada um, independentemente, hidrogênio ou alquila;

[014] em que o composto não é: ;

[015] preferencialmente em que o composto compreende pelo menos um resíduo de D-aminoácido.

[016] Em aspectos adicionais, a presente invenção fornece um composto representado pela Fórmula (I): (I)

[017] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;

[018] em que:

[019] R1, R2 e R3 são, cada um, independentemente, H ou alquila, alcóxi, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, arilalquila, arilalquenila, arilalquinila, heteroalquila, cicloalquila, heterociclila ou heterociclilalquila substituída ou não substituída;

[020] R4, independentemente para cada ocorrência, é selecionado dentre alquila, arila, arilalquila, heterociclila, oxo, -ORb, -CH2ORb, halo, hidroxila e hidroxialquila substituída ou não substituída;

[021] Rb é alquila, arila, arilalquila ou heterociclila substituída ou não substituída;

[022] p é 0, 1 ou 2;

[023] R6 é hidrogênio ou alquila substituída ou não substituída; e

[024] R7, R8 e R9 são, cada um, independentemente, hidrogênio ou alquila;

[025] em que pelo menos um dentre:

[026] (a) pelo menos um dentre R1, R2 e R3 é (C2-C10)haloalquila substituída ou não substituída;

[027] (b) pelo menos um dentre alquila, alcóxi, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, arilalquila, arilalquenila, arilalquinila, heteroalquila, cicloalquila, heterociclila ou heterociclilalquila é substituída por um ou mais substituintes selecionados dentre -Ra, -ORa, -SRa, -N(Ra)2, -N(Ra)3+, =NRa, -NHC(=O)Rc, -C(=O)Rc, -C(=O)N(Ra)2, -S(=O)2Rc, -OS(=O)2ORa, -S(=O)2ORa, -S(=O)2N(Ra)2, -S(=O)Rc, -OP(=O)(ORa)2, -(alquileno)- C(=O)Rc, -C(=S)Rc, -C(=O)ORa, -(alquileno)-C(=O)ORa, -C(=S)ORa, -C(=O)SRa, - C(=S)SRa, -(alquileno)-C(=O)N(Ra)2, -C(=S)N(Ra)2, e -C(-NRa)N(Ra)2; e

[028] pelo menos uma ocorrência de Ra ou Rc é heterociclilalquila, cicloalquila ou (cicloalquil)alquila;

[029] (c) o composto compreende pelo menos um resíduo de D-aminoácido; ou

[030] (d) pelo menos duas ocorrências de Ra;

[031] pelo menos duas ocorrências de Rc; ou

[032] pelo menos uma ocorrência de Ra e pelo menos uma ocorrência de Rc; e

[033] pelo menos uma ocorrência de Ra e/ou Rc se difere das outras ocorrências; e

[034] em que o composto não é:

,

,

,

,

, ou

.

[035] Em alguns aspectos, a invenção fornece um composto que tem a seguinte estrutura: ; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[036] Em aspectos adicionais, a invenção fornece um composto representado pela Fórmula (V): (V);

[037] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;

[038] em que:

[039] R1 e R2 são, cada um, independentemente, H ou alquila, alcóxi, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, arilalquila, arilalquenila, arilalquinila, heteroalquila, cicloalquila, heterociclila ou heterociclilalquila substituída ou não substituída;

[040] R4, independentemente para cada ocorrência, é selecionado dentre alquila, arila, arilalquila, heterociclila, oxo, -ORb, -CH2ORb, halo, hidroxila e hidroxialquila substituída ou não substituída;

[041] Rb é alquila, arila, arilalquila ou heterociclila substituída ou não substituída;

[042] p é 0, 1 ou 2;

[043] R6 é hidrogênio ou alquila substituída ou não substituída; e

[044] R9 é hidrogênio ou alquila;

[045] em que o composto não é: ; ; ou .

[046] Em aspectos adicionais, a invenção fornece um composto representado pela Fórmula (VI): (VI);

[047] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;

[048] em que:

[049] R1 e R2 são, cada um, independentemente, H ou alquila, alcóxi, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, arilalquila, arilalquenila, arilalquinila, heteroalquila, cicloalquila, heterociclila ou heterociclilalquila substituída ou não substituída;

[050] R4, independentemente para cada ocorrência, é selecionado dentre alquila, arila, arilalquila, heterociclila, oxo, -ORb, -CH2ORb, halo, hidroxila e hidroxialquila substituída ou não substituída;

[051] Rb é alquila, arila, arilalquila ou heterociclila substituída ou não substituída;

[052] p é 0, 1 ou 2;

[053] R6 é hidrogênio ou alquila substituída ou não substituída;

[054] R7 é hidrogênio ou alquila; e

[055] R9 é hidrogênio ou alquila;

[056] em que o composto não é: ; ou .

[057] Em ainda outros aspectos, a invenção fornece um composto representado pela Fórmula (VII): (VII);

[058] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;

[059] em que:

[060] R1 e R2 são, cada um, independentemente, H ou alquila, alcóxi, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, arilalquila, arilalquenila, arilalquinila, heteroalquila, cicloalquila, heterociclila ou heterociclilalquila substituída ou não substituída;

[061] R4, independentemente para cada ocorrência, é selecionado dentre alquila, arila, arilalquila, heterociclila, oxo, -ORb, -CH2ORb, halo, hidroxila e hidroxialquila substituída ou não substituída;

[062] Rb é alquila, arila, arilalquila ou heterociclila substituída ou não substituída;

[063] p é 0, 1 ou 2;

[064] R6 é hidrogênio ou alquila substituída ou não substituída;

[065] R7 é hidrogênio ou alquila; e

[066] R9 é hidrogênio ou alquila;

[067] em que o composto não é: ou .

[068] Em ainda outros aspectos, a invenção fornece compostos representados pela Fórmula (IX): (IX);

[069] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;

[070] em que:

[071] R1 e R2 são, cada um, independentemente, H ou alquila, alcóxi, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, arilalquila, arilalquenila, arilalquinila, heteroalquila, cicloalquila, heterociclila ou heterociclilalquila substituída ou não substituída;

[072] R4, independentemente para cada ocorrência, é selecionado dentre alquila, arila, arilalquila, heterociclila, oxo, -ORb, -CH2ORb, halo, hidroxila e hidroxialquila substituída ou não substituída;

[073] Rb é alquila, arila, arilalquila ou heterociclila substituída ou não substituída;

[074] p é 0, 1 ou 2;

[075] R6 é hidrogênio ou alquila substituída ou não substituída;

[076] R7, R8 e R9 são, cada um, independentemente, hidrogênio ou alquila;

[077] J é OH ou –NRxRy; e

[078] Rx e Ry são, cada um, independentemente selecionados dentre H, alquila opcionalmente substitua, alcoxialquila opcionalmente substitua, ou Rx e Ry, considerados juntamente com o átomo de nitrogênio interveniente, formam um anel.

[079] A presente invenção também fornece os compostos representados pela Fórmula (X-am): (X-am);

[080] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;

[081] em que:

[082] R1, R2 e R3 são, cada um, independentemente, H ou alquila, alcóxi, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, arilalquila, arilalquenila, arilalquinila, heteroalquila, cicloalquila, heterociclila ou heterociclilalquila substituída ou não substituída;

[083] R4, independentemente para cada ocorrência, é selecionado dentre alquila, arila, arilalquila, heterociclila, oxo, -ORb, -CH2ORb, halo, hidroxila e hidroxialquila substituída ou não substituída;

[084] Rb é alquila, arila, arilalquila ou heterociclila substituída ou não substituída;

[085] p é 0, 1 ou 2;

[086] R6 é hidrogênio ou alquila substituída ou não substituída;

[087] R7, R8 e R9 são, cada um, independentemente, hidrogênio ou alquila;

[088] J é OH ou –NRxRy; e

[089] Rx e Ry são, cada um, independentemente selecionados dentre H, alquila opcionalmente substitua, alcoxialquila opcionalmente substitua, ou Rx e Ry, considerados juntamente com o átomo de nitrogênio interveniente, formam um anel.

[090] A invenção também fornece sais dos seguintes compostos: [Fórmula 8] [Fórmula 10].

[091] São também fornecidas pela invenção composições farmacêuticas que compreendem um carreador farmaceuticamente aceitável e um composto ou sal da invenção.

[092] A invenção também fornece métodos para tratar doenças oculares, tais como uma doença ocular selecionada dentre retinopatia, ceratite, degeneração macular seca, degeneração macular úmida, síndrome do olho seco, heratoconjuntivite seca e distúrbio do epitélio ceratoconjuntival, administrando-se um composto ou sal da invenção, ou uma composição farmacêutica que compreende o mesmo.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[093] A Figura 1 é um diagrama que mostra a sequência e as características dos peptídeos preparados de acordo com uma modalidade da presente invenção.

[094] A Figura 2 é um diagrama que mostra um processo para sintetizar os peptídeos preparados de acordo com uma modalidade da presente invenção.

[095] A Figura 3 é um diagrama que mostra um procedimento de purificação dos peptídeos preparados de acordo com uma modalidade da presente invenção.

[096] A Figura 4 é uma fotografia que mostra um procedimento de excisão de glândula lacrimal extraorbital.

[097] A Figura 5 é um diagrama que mostra uma alteração no peso corporal de um modelo de rato cujos olhos receberam administração de YDE-001 a YDE-028.

[098] A Figura 6 é um diagrama que mostra uma alteração no peso corporal de um modelo de rato cujos olhos receberam administração de YDE-029 a YDE-043.

[099] A Figura 7 é uma fotografia que mostra um procedimento de administrar um agente aos olhos de um modelo de rato.

[0100] A Figura 8 é uma fotografia que mostra um procedimento de medir a quantidade de secreção lacrimal de um modelo de rato com o uso de papel de cloreto de cobalto.

[0101] A Figura 9 é uma fotografia que mostra os resultados da medição da quantidade de secreção lacrimal de um modelo de rato cujos olhos receberam administração de YDE-001 a YDE-028 com o uso de papel de cloreto de cobalto.

[0102] A Figura 10 é um diagrama que mostra as alterações na quantidade de secreção lacrimal de um modelo de rato cujos olhos receberam administração de YDE-001 a YDE-028.

[0103] A Figura 11 é uma fotografia que mostra os resultados da medição da quantidade de secreção lacrimal de um modelo de rato cujos olhos receberam administração de YDE-029 a YDE-043 com o uso de papel de cloreto de cobalto.

[0104] A Figura 12 é um diagrama que mostra as alterações na quantidade de secreção lacrimal de um modelo de rato cujos olhos receberam administração de YDE-029 a YDE-043.

[0105] A Figura 13 é uma fotografia que mostra um procedimento de administrar uma substância fluorescente aos olhos de um modelo de rato para confirmar danos à córnea do mesmo.

[0106] A Figura 14 é uma fotografia que mostra os resultados da medição dos danos à córnea de um modelo de rato cujos olhos receberam administração de YDE- 001 a YDE-028 com o uso de uma substância fluorescente.

[0107] A Figura 15 é um diagrama que mostra a permeabilidade de um corante fluorescente para confirmar a recuperação dos danos na córnea de um modelo de rato cujos olhos receberam administração de YDE-001 a YDE-028.

[0108] A Figura 16 é uma fotografia que mostra os resultados da medição dos danos à córnea de um modelo de rato cujos olhos receberam administração de YDE- 029 a YDE-043 com o uso de uma substância fluorescente.

[0109] A Figura 17 é um diagrama que mostra a permeabilidade de um corante fluorescente para confirmar a recuperação dos danos na córnea de um modelo de rato cujos olhos receberam administração de YDE-029 a YDE-043.

[0110] A Figura 18 é um diagrama que mostra a taxa de crescimento celular após 48 horas do tratamento de hEGF em células epiteliais da córnea humana da placa nº 1.

[0111] A Figura 19 é um diagrama que mostra a taxa de crescimento celular após 48 horas do tratamento de hEGF em células epiteliais da córnea humana da placa nº 2.

[0112] A Figura 20 é um diagrama que mostra a taxa de crescimento celular após 48 horas do tratamento de hEGF em células epiteliais da córnea humana da placa nº 3.

[0113] A Figura 21 é um diagrama que mostra a taxa de crescimento celular após 48 horas do tratamento de hEGF em células epiteliais da córnea humana da placa nº 4.

[0114] A Figura 22 é um diagrama que mostra a taxa de crescimento celular após 72 horas do tratamento de hEGF em células epiteliais da córnea humana da placa nº 1.

[0115] A Figura 23 é um diagrama que mostra a taxa de crescimento celular após 72 horas do tratamento de hEGF em células epiteliais da córnea humana da placa nº 2.

[0116] A Figura 24 é um diagrama que mostra a taxa de crescimento celular após 72 horas do tratamento de hEGF em células epiteliais da córnea humana da placa nº 3.

[0117] A Figura 25 é um diagrama que mostra a taxa de crescimento celular após 72 horas do tratamento de hEGF em células epiteliais da córnea humana da placa nº 4.

[0118] A Figura 26 é um diagrama que mostra a taxa de crescimento celular após (a) 48 horas ou (b) 72 horas do tratamento de YY-101 em células epiteliais da córnea humana.

[0119] A Figura 27 é um diagrama que mostra a taxa de crescimento celular após (a) 48 horas ou (b) 72 horas do tratamento de YY-102 em células epiteliais da córnea humana.

[0120] A Figura 28 é um diagrama que mostra a taxa de crescimento celular após (a) 48 horas ou (b) 72 horas do tratamento de YDE-011 em células epiteliais da córnea humana.

[0121] A Figura 29 é um diagrama que mostra a taxa de crescimento celular após (a) 48 horas ou (b) 72 horas do tratamento de YDE-038 em células epiteliais da córnea humana.

[0122] A Figura 30 é um diagrama que mostra a taxa de crescimento celular após (a) 48 horas ou (b) 72 horas do tratamento de YDE-042 em células epiteliais da córnea humana.

[0123] A Figura 31 é um diagrama que mostra a taxa de crescimento celular após (a) 48 horas ou (b) 72 horas do tratamento de YDE-043 em células epiteliais da córnea humana.

[0124] A Figura 32 é um diagrama que mostra a taxa de crescimento celular após (a) 48 horas ou (b) 72 horas do tratamento de YDE-044 em células epiteliais da córnea humana.

[0125] A Figura 33 é um diagrama que mostra a taxa de crescimento celular após (a) 48 horas ou (b) 72 horas do tratamento de YDE-045 em células epiteliais da córnea humana.

[0126] A Figura 34 é um diagrama que mostra a taxa de crescimento celular após (a) 48 horas ou (b) 72 horas do tratamento de YDE-049 em células epiteliais da córnea humana.

[0127] A Figura 35 é um diagrama que mostra a taxa de crescimento celular após (a) 48 horas ou (b) 72 horas do tratamento de YDE-054 em células epiteliais da córnea humana.

[0128] A Figura 36 é um diagrama que mostra a taxa de crescimento celular após (a) 48 horas ou (b) 72 horas do tratamento de YDE-057 em células epiteliais da córnea humana.

[0129] A Figura 37 é um diagrama que mostra a taxa de crescimento celular após (a) 48 horas ou (b) 72 horas do tratamento de YDE-058 em células epiteliais da córnea humana.

[0130] A Figura 38 é um diagrama que mostra a taxa de crescimento celular após (a) 48 horas ou (b) 72 horas do tratamento de YDE-059 em células epiteliais da córnea humana.

[0131] A Figura 39 é um diagrama que mostra a taxa de crescimento celular após (a) 48 horas ou (b) 72 horas do tratamento de YDE-060 em células epiteliais da córnea humana.

[0132] A Figura 40 é um diagrama que mostra a taxa de crescimento celular após (a) 48 horas ou (b) 72 horas do tratamento de YDE-072 em células epiteliais da córnea humana.

[0133] A Figura 41 é um diagrama que mostra a taxa de crescimento celular após (a) 48 horas ou (b) 72 horas do tratamento de YDE-073 em células epiteliais da córnea humana.

[0134] A Figura 42 é um diagrama que mostra a taxa de crescimento celular após (a) 48 horas ou (b) 72 horas do tratamento de YDE-074 em células epiteliais da córnea humana.

[0135] A Figura 43 é um diagrama que mostra a taxa de crescimento celular após (a) 48 horas ou (b) 72 horas do tratamento de YDE-075 em células epiteliais da córnea humana.

[0136] A Figura 44 é um diagrama que mostra a taxa de crescimento celular após 48 horas e 72 horas do tratamento de YDE-078 em células epiteliais da córnea humana.

[0137] A Figura 45 é um diagrama que mostra a taxa de crescimento celular após 48 horas e 72 horas do tratamento de YDE-080 em células epiteliais da córnea humana.

[0138] A Figura 46 é um diagrama que mostra a taxa de crescimento celular após 48 horas e 72 horas do tratamento de YDE-081 em células epiteliais da córnea humana.

[0139] A Figura 47 é um diagrama que mostra a taxa de crescimento celular após 48 horas e 72 horas do tratamento de YDE-083 em células epiteliais da córnea humana.

[0140] A Figura 48 é um diagrama que mostra a taxa de crescimento celular após 48 horas e 72 horas do tratamento de YDE-084 em células epiteliais da córnea humana.

[0141] A Figura 49 é um diagrama que mostra a taxa de crescimento celular após 48 horas e 72 horas do tratamento de YDE-086 em células epiteliais da córnea humana.

[0142] A Figura 50 é um diagrama que mostra a taxa de crescimento celular após 48 horas e 72 horas do tratamento de YDE-001 em células epiteliais da córnea humana.

[0143] A Figura 51 é um diagrama que mostra a taxa de crescimento celular após 48 horas e 72 horas do tratamento de YDE-010 em células epiteliais da córnea humana.

[0144] A Figura 52 é um diagrama que mostra a taxa de crescimento celular após 48 horas e 72 horas do tratamento de YDE-029 em células epiteliais da córnea humana.

[0145] A Figura 53 é um diagrama que mostra a taxa de crescimento celular após 48 horas e 72 horas do tratamento de YDE-092 em células epiteliais da córnea humana.

[0146] A Figura 54 é um diagrama que mostra a taxa de crescimento celular após 48 horas e 72 horas do tratamento de YDE-053 em células epiteliais da córnea humana.

[0147] A Figura 55 é um diagrama que mostra a taxa de crescimento celular após 48 horas e 72 horas do tratamento de YDE-064 em células epiteliais da córnea humana.

[0148] A Figura 56 é um diagrama que mostra a taxa de crescimento celular após 48 horas e 72 horas do tratamento de YDE-066 em células epiteliais da córnea humana.

[0149] A Figura 57 é um diagrama que mostra a taxa de crescimento celular após 48 horas e 72 horas do tratamento de YDE-012 em células epiteliais da córnea humana.

[0150] A Figura 58 é um diagrama que mostra a taxa de crescimento celular após 48 horas e 72 horas do tratamento de YDE-019 em células epiteliais da córnea humana.

[0151] A Figura 59 é um diagrama que mostra a taxa de crescimento celular após 48 horas e 72 horas do tratamento de YDE-055 em células epiteliais da córnea humana.

[0152] A Figura 60 é um diagrama que mostra a taxa de crescimento celular após 48 horas e 72 horas do tratamento de YDE-085 em células epiteliais da córnea humana.

[0153] A Figura 61 é um diagrama que mostra a taxa de crescimento celular após 48 horas e 72 horas do tratamento de YDE-047 em células epiteliais da córnea humana.

[0154] A Figura 62 é um diagrama que mostra a taxa de crescimento celular após 48 horas e 72 horas do tratamento de YDE-048 em células epiteliais da córnea humana.

[0155] A Figura 63 é um diagrama que mostra a taxa de crescimento celular após 48 horas e 72 horas do tratamento de YDE-050 em células epiteliais da córnea humana.

[0156] A Figura 64 é um diagrama que mostra a taxa de crescimento celular após 48 horas e 72 horas do tratamento de YDE-051 em células epiteliais da córnea humana.

[0157] A Figura 65 é um diagrama que mostra a taxa de crescimento celular após 48 horas e 72 horas do tratamento de YDE-052 em células epiteliais da córnea humana.

[0158] A Figura 66 é um diagrama que mostra a taxa de crescimento celular após 48 horas e 72 horas do tratamento de YDE-056 em células epiteliais da córnea humana.

[0159] A Figura 67 é um diagrama que mostra a taxa de crescimento celular após 48 horas e 72 horas do tratamento de YDE-061 em células epiteliais da córnea humana.

[0160] A Figura 68 é um diagrama que mostra a taxa de crescimento celular após 48 horas e 72 horas do tratamento de YDE-062 em células epiteliais da córnea humana.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0161] A presente invenção é baseada na revelação surpreendente de agentes terapêuticos para o tratamento de doenças oculares, tais como a síndrome do olho seco. A eficácia dos agentes foi demonstrada sintetizando esses peptídeos, administrando os mesmos aos olhos de ratos com síndrome do olho seco e confirmando o efeito de proteção ocular através do teste de Schirmer e do teste de deposição de corante fluorescente.

[0162] Quando o peptídeo inovador da presente invenção é administrado ao olho, o mesmo aumenta a quantidade de secreção lacrimal e promove a recuperação da córnea danificada. Portanto, os mesmos podem ser vantajosamente usados como agentes terapêuticos para o tratamento de doenças oculares.

DEFINIÇÕES

[0163] De acordo com a convenção usada na técnica, " " nas fórmulas no presente documento é usado para indicar que uma porção química, ou o substituinte "R" está ligado a uma estrutura de cadeia principal. "Alquila" é um hidrocarboneto que tem átomos de carbono primários, secundários, terciários e/ou quaternários e abrange grupos retos, ramificados e cíclicos ou uma combinação dos mesmos. Por exemplo, um grupo alquila pode ter de 1 a 20 átomos de carbono (isto é, C1-C20 alquila), 1 a 10 átomos de carbono (isto é, C1-C10 alquila) ou 1 a 6 átomos de carbono (isto é, C1-C6 alquila). Os exemplos de um grupo alquila adequado incluem metila (Me, -CH3), etila (Et, -CH2CH3), 1-propila (n-Pr, n-propila, -CH2CH2CH3), 2-propila (i-Pr, i-propila, -CH(CH3)2), 1-butila (n-Bu, n-butila, -CH2CH2CH2CH3), 2-metil-1-propila (i-Bu, i-butila, -CH2CH(CH3)2), 2-butila (s-Bu, s-

butila, -CH(CH3)CH2CH3), 2-metil-2-propila (t-Bu, t-butila, -C(CH3)3), 1-pentila (n- pentila, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-pentila (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-pentila (- CH(CH2CH3)2), 2-metil-2-butila (-C(CH3)2CH2CH3), 3-metil-2-butila (- CH(CH3)CH(CH3)2), 3-metil-1-butila (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-metil-1-butila (- CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-hexila (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-hexila (- CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-hexila (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-metil-2-pentila (- C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-metil-2-pentila (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-metil-2-pentila (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-metil-3-pentila (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-metil-3-pentila (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-dimetil-2-butila (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3- dimetil-2-butila (-CH(CH3)C(CH3)3), e octil (-(CH2)7CH3), porém não se limitam aos mesmos.

[0164] "Alcóxi" se refere a um grupo que tem a fórmula -O-alquila, em que o grupo alquila, conforme definido acima, está ligado ao composto progenitor por meio de um átomo de oxigênio. A porção química alquila do grupo alcóxi pode ter, por exemplo, 1 a 20 átomos de carbono (isto é, C1-C20 alcóxi), 1 a 12 átomos de carbono (isto é, C1-C12 alcóxi), 1 a 10 átomos de carbono (isto é, C1-C10 alcóxi), ou 1 a 6 átomos de carbono (isto é, C1-C6 alcóxi). Os exemplos de um grupo alcóxi adequado incluem metóxi (-O-CH3 ou -OMe), etóxi (-OCH2CH3 ou -OEt) e t-butóxi (-OC (CH3)3 ou -O- tBu), porém não se limitam aos mesmos.

[0165] "Haloalquila" é um grupo alquila no qual pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila, conforme definido acima, é substituído por um átomo de halogênio. A porção química alquila do grupo haloalquila pode ter 1 a 20 átomos de carbono (isto é, C1-C20 haloalquila), 1 a 12 átomos de carbono (isto é, C1-C12 haloalquila), 1 a 10 átomos de carbono (isto é, C1-C10 haloalquila), ou 1 a 6 átomos de carbono (isto é, C1-C6 haloalquila). Os exemplos de um grupo haloalquila adequado incluem -CF3, -CHF2, -CFH2 e -CH2CF3, porém não se limitam aos mesmos.

[0166] "Alquenila" é um hidrocarboneto que tem átomos de carbono primários,

secundários, terciários e/ou quaternários e abrange grupos retos, ramificados e cíclicos, ou uma combinação dos mesmos, e que tem pelo menos uma região insaturada, isto é, uma ligação dupla de carbono-carbono sp2. Por exemplo, um grupo alquenila pode ter de 2 a 20 átomos de carbono (isto é, C2-C20 alquenila), 2 a 12 átomos de carbono (isto é, C2-C12 alquenila), 2 a 10 átomos de carbono (isto é, C2-C10 alquenila), ou 2 a 6 átomos de carbono (isto é, C2-C6 alquenila). Os exemplos de grupo alquenila adequado incluem vinila (-CH=CH2), alila (-CH2CH=CH2), ciclopentenila (- C5H7) e 5-hexenila (-CH2CH2CH2CH2CH=CH2), porém não se limitam aos mesmos.

[0167] "Alquinila" é um hidrocarboneto que tem átomos de carbono primários, secundários, terciários e/ou quaternários e abrange grupos retos, ramificados e cíclicos, ou uma combinação dos mesmos, e que tem pelo menos uma ligação tripla de carbono-carbono sp. Por exemplo, um grupo alquinila pode ter de 2 a 20 átomos de carbono (isto é, C2-C20 alquinila), 2 a 12 átomos de carbono (isto é, C2-C12 alquinila), 2 a 10 átomos de carbono (isto é, C2-C10 alquinila), ou 2 a 6 átomos de carbono (isto é, C2-C6 alquinila). Os exemplos de um grupo alquenila adequado incluem acetilênico (-C≡CH) e propargila (-CH2C≡CH), porém não se limitam aos mesmos.

[0168] "Alquileno" se refere a um grupo hidrocarboneto saturado que pode ser ramificado, reto ou cíclico (ou pode ter uma combinação de porções químicas ramificadas, retas ou cíclicas) e tem duas valências derivadas da remoção de dois átomos de hidrogênio do mesmo átomo de carbono ou dois átomos de carbono diferentes de um alcano progenitor. Por exemplo, um grupo alquileno pode ter 1 a 20 átomos de carbono, 1 a 10 átomos de carbono ou 1 a 6 átomos de carbono. Os exemplos de um grupo alquileno típico incluem 1,2-etileno (-CH2-CH2-), porém não se limitam ao mesmo.

[0169] "Alquenileno" se refere a um grupo hidrocarboneto insaturado que pode ser ramificado, reto ou cíclico (ou pode ter uma combinação de porções químicas ramificadas, retas ou cíclicas) e tem duas valências derivadas da remoção de dois átomos de hidrogênio do mesmo átomo de carbono ou dois átomos de carbono diferentes de um alceno progenitor. Por exemplo, um grupo alquenileno pode ter 1 a 20 átomos de carbono, 1 a 10 átomos de carbono ou 1 a 6 átomos de carbono. Os exemplos de um grupo alquenileno incluem 1,2-etenileno (-CH=CH-), porém não se limitam ao mesmo.

[0170] “Alquinileno” se refere a um grupo hidrocarboneto insaturado que pode ser ramificado, reto ou cíclico (ou pode ter uma combinação de porções químicas ramificadas, retas ou cíclicas) e tem duas valências derivadas da remoção de dois átomos de hidrogênio do mesmo átomo de carbono ou dois átomos de carbono diferentes de um alquino progenitor. Por exemplo, um grupo alquinileno pode ter 1 a 20 átomos de carbono, 1 a 10 átomos de carbono ou 1 a 6 átomos de carbono. Os exemplos de um radical alquinileno típico incluem acetilenileno (-C≡C-), propargileno (-CH2C≡C-) e 4-pentinileno (-CH2CH2CH2C≡C-), porém não se limitam aos mesmos.

[0171] "Arila" se refere a um grupo hidrocarboneto aromático. Por exemplo, um grupo arila pode ter 6 a 20 átomos de carbono, 6 a 14 átomos de carbono ou 6 a 12 átomos de carbono. Os exemplos de um grupo arila típico incluem um radical derivado de benzeno (por exemplo, fenila), benzeno substituído, naftaleno substituído ou não substituído, antraceno substituído ou não substituído e similares, porém não se limitam aos mesmos.

[0172] "Arilalquila" se refere a um grupo alquila acíclico no qual um átomo de hidrogênio ligado a um átomo de carbono, tipicamente um átomo de carbono terminal ou outro sp3, é substituído por um grupo arila. Os exemplos de um grupo arilalquila típico incluem benzila, 2-feniletan-1-ila, naftilmetila, 2-naftiletan-1-ila, naftobenzila, 2- naftofeniletan-1-ila e similares (cada um dos quais pode ser substituído ou não substituído), porém não se limitam aos mesmos. Um grupo arilalquila pode ter de 7 a 20 átomos de carbono. Por exemplo, a porção química alquila do mesmo pode ter de 1 a 6 átomos de carbono, e a porção química arila do mesmo pode ter de 6 a 14 átomos de carbono.

[0173] "Arilalquenila" se refere a um grupo alquenila acíclico no qual um dos átomos de hidrogênio ligados a um átomo de carbono, tipicamente um átomo de carbono terminal ou outro sp3, embora um átomo de carbono sp2 possa também ser usado, é substituído por grupo arila. A porção química arila da arilalquenila pode ser, por exemplo, qualquer grupo arila descrito no presente documento, e a porção alquenila da arilalquenila pode compreender, por exemplo, qualquer um dos grupos alquenila descritos no presente documento. Um grupo arilalquenila pode ter de 8 a 20 átomos de carbono. Por exemplo, a porção química alquenila do mesmo pode ter de 2 a 6 átomos de carbono, e a porção química arila do mesmo pode ter de 6 a 14 átomos de carbono.

[0174] "Arilalquinila" se refere a um grupo alquinila acíclico no qual um dos átomos de hidrogênio ligados a um átomo de carbono, tipicamente um átomo de carbono terminal ou outro sp3, embora um átomo de carbono sp possa também ser usado, é substituído por grupo arila. A porção química arila da arilalquinila pode ser, por exemplo, qualquer grupo arila descrito no presente documento, e a porção alquinila da arilalquinila pode compreender, por exemplo, qualquer um dos grupos alquinila descritos no presente documento. Um grupo arilaquinila pode ter de 8 a 20 átomos de carbono. Por exemplo, a porção química alquinila do mesmo pode ter de 2 a 6 átomos de carbono, e a porção química arila do mesmo pode ter de 6 a 14 átomos de carbono.

[0175] "Cicloalquila" se refere a um monociclo ou policiclo saturado que compreende apenas átomos de carbono no anel. Um grupo cicloalquila pode ter 3 a 7 átomos de carbono como um monociclo, 7 a 12 átomos de carbono como um biciclo e até cerca de 20 átomos de carbono como um policiclo. Uma cicloalquila monocíclica tem de 3 a 7 átomos de anel, mais tipicamente, 5 a 6 átomos de anel. Uma cicloalquila bicíclica pode ter 7 a 12 átomos de anel e pode ser um sistema de anel fundido, um sistema de anel espirocíclico ou um sistema de anel em ponte. Em grupos cicloalquila exemplificativos, os átomos podem estar dispostos em um sistema biciclo[4,5], [5,5], [5,6] ou [6,6]. Os exemplos não limitantes de uma cicloalquila monocíclica incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclo-hexila (cada uma das quais pode ser substituída ou não substituída).

[0176] O termo "substituído" em relação à alquila, alquileno, arila, arilalquila, heterociclila e similares, por exemplo, "alquila substituída", "alquileno substituído", "arila substituída", "arilalquila substituída", "heterociclila substituída" e "carbociclila substituída (por exemplo, cicloalquila substituída)" significa que pelo menos um átomo de hidrogênio da alquila, alquileno, arila, arilalquila, heterociclila ou carbociclila (por exemplo, cicloalquila) é, cada um, independentemente substituído por um substituinte não hidrogênio. Os exemplos do substituinte típico incluem halo, haloalquila, oxo, - CN, -NO2, =N-OH, -N3, -R, -OR, -SR, -N(R)2, -N(R)3+, =NR, -NHC(=O)R, -C(=O)R, - C(=O)N(R)2, -S(=O)2R, -OS(=O)2OR, -S(=O)2OR, -S(=O)2N(R)2, -S(=O)R, - OP(=O)(OR)2, -(alquileno)-C(=O)R, -C(=S)R, -C(=O)OR, -(alquileno)-C(=O)OR, - C(=S)OR, -C(=O)SR, -C(=S)SR, -(alquileno)-C(=O)N(R)2, -C(=S)N(R)2 e -C(- NR)N(R)2, e R é, independentemente, H, alquila, arila, arilalquila ou heterociclila, porém não se limitam aos mesmos. Os grupos alquileno, alquenileno e alquinileno também podem ser similarmente substituídos.

[0177] Aqueles versados na técnica entenderão que quando uma porção química, tal como "alquila", "arila", "heterociclila" e similares, é substituída por pelo menos um substituinte, a mesma pode ser opcionalmente denominada porção química de "alquileno", "arileno", "heterociclileno" ou similares (isto é, pelo menos um átomo de hidrogênio da porção química progenitora "alquila", "arila" ou "heterociclila" é substituído pelo substituinte conforme descrito no presente documento). Se a porção química de "alquila", "arila", "heterociclila" ou similares for descrita no presente documento como "substituída" ou representada nos desenhos como substituída (ou opcionalmente substituída, por exemplo, o número de substituintes é 0 ou um número positivo), o termo "alquila", "arila", "heterociclila" ou similar deve ser entendido como sendo intercambiável com "alquileno", "arileno", "heterociclileno" ou similares.

[0178] Aqueles versados na técnica reconhecerão que os substituintes e outras porções químicas do composto de Fórmula I devem ser selecionados de modo a fornecer um composto que seja suficientemente estável como um composto farmaceuticamente útil que pode ser formulado em uma composição farmacêutica aceitavelmente estável. O composto de Fórmula I que tem tal estabilidade deve ser entendido como sendo abrangido pelo escopo da presente invenção.

[0179] "Heteroalquila" se refere a um grupo alquila no qual pelo menos um átomo de carbono é substituído por um heteroátomo, tal como O, N ou S. Por exemplo, se um átomo de carbono do grupo alquila ligado a uma molécula progenitora for substituído por um heteroátomo (por exemplo, O, N ou S), o grupo heteroalquila resultante pode ser um grupo alcóxi (por exemplo, -OCH3), um grupo amina (por exemplo, -NHCH3, -N(CH3)2 ou similares) ou um grupo tioalquila (por exemplo, -SCH3), respectivamente. Se um átomo de carbono não terminal do grupo alquila que não está ligado a uma molécula progenitora for substituído por um heteroátomo (por exemplo, O, N ou S), o grupo heteroalquila resultante pode ser um éter alquílico (por exemplo, -CH2CH2-O-CH3 ou similares), uma alquilamina (por exemplo, -CH2NHCH3, - CH2N(CH3)2 ou similares) ou um éter tioalquílico (por exemplo, -CH2-S-CH3), respectivamente. Se o átomo de carbono terminal do grupo alquila for substituído por um heteroátomo (por exemplo, O, N ou S), o grupo heteroalquila resultante pode ser um grupo hidroxialquila (por exemplo, -CH2CH2-OH), um grupo aminoalquila (por exemplo, -CH2NH2) ou um grupo alquiltiol (por exemplo, -CH2CH2-SH), respectivamente. Por exemplo, um grupo heteroalquila pode ter 1 a 20 átomos de carbono, 1 a 10 átomos de carbono ou 1 a 6 átomos de carbono. De preferência, um grupo heteroalquila tem de 2 a 20, 2 a 10 ou 2 a 6 átomos totais na cadeia (isto é,

átomos de carbono mais heteroátomos combinados). Um grupo C1-C6 heteroalquila se refere a um grupo heteroalquila que tem 1 a 6 átomos de carbono.

[0180] O termo "heterociclo" ou "heterociclila" usado no presente documento inclui aqueles descritos nos documentos, tais como Paquette, Leo A., Principles of Modern Heterocyclic Chemistry (WA Benjamin, Nova York, 1968), especificamente os Capítulos 1, 3, 4, 6, 7 e 9; The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A Series of Monographs (John Wiley & Sons, Nova York, de 1950 até o presente), especificamente os Volumes 13, 14, 16, 19 e 28; e J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566, porém não se limita aos mesmos. Em uma modalidade específica da presente invenção, "heterociclo" inclui carbociclo conforme definido no presente documento em que pelo menos um (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4) átomo de carbono é substituído por um heteroátomo (por exemplo, O, N ou S). O termo "heterociclo" ou "heterociclila" inclui anéis saturados, parcialmente insaturados e aromáticos (isto é, um anel heteroaromático). Heterociclo substituído, por exemplo, inclui um anel heterocíclico substituído por qualquer um dos substituintes divulgados no presente documento, inclusive de um grupo carbonila.

[0181] Os heterociclos exemplificativos incluem piridila, di-hidropiridila, tetra- hidropiridil(piperidila), tiazolila, tetra-hidrotiofenila, tetra-hidrotiofenila oxidada com enxofre, pirimidinila, furanila, tienila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, tetrazolila, benzofuranila, tianaftenila, indolila, indolenila, quinolinila, isoquinolinila, benzimidazolila, piperidinila, 4-piperidinila, pirrolidinila, 2-pirrolidonila, pirrolinila, tetra- hidrofuranila, tetra-hidroquinolinila, tetra-hidroisoquinolinila, deca-hidroquinolinila, octa-hidroisoquinolinila, azocinila, triazinila, 6H-1,2,5-tiadiazinila, 2H,6H-1,5,2- ditiazinila, tiantrenila, piranila, isobenzofuranila, cromenila, xantenila, fenoxatinila, 2H- pirrolila, isotiazolila, isoxazolila, pirazinila, piridazinila, indolizinila, isoindolila, 3H- indolila, 1H-indazoli, purinila, 4H-quinolizinila, ftalazinila, naftiridinila, quinoxalinila, quinazolinila, cinolinila, fteridinila, 4aH-carbazolila, carbazolila, β-carbolinila,

fenantridinila, acridinila, pirimidinila, fenantrolinila, fenazinila, fenotiazinila, furazanila, fenoxazinila, isocromanila, cromanila, imidazolidinila, imidazolinila, pirazolidinila, pirazolinila, piperazinila, indolinila, isoindolinila, quinuclidinila, morfolinila, oxazolidinila, benzotriazolila, benzisoxazolila, oxindolila e benzoxazolinila (cada uma das quais pode ser substituída ou não substituída), porém não se limitam às mesmas.

[0182] Como um exemplo, um heterociclo ligado a carbono pode estar ligado na posição 2, 3, 4, 5 ou 6 de pirazina, na posição 3, 4, 5 ou 6 de piridazina, na posição 2, 4, 5 ou 6 de pirimidina, na posição 2, 3, 5 ou 6 de pirazina, na posição 2, 3, 4 ou 5 de furano, tetra-hidrofurano, tiofurano, tiofeno, pirrol ou tetra-hidropirrol, na posição 2, 4 ou 5 de oxazol, imidazol ou tiazol, na posição 3, 4 ou 5 de isoxazol, pirazol ou isotiazol, na posição 2 ou 3 de aziridina, na posição 2, 3 ou 4 de azetidina, na posição 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 de quinolina ou na posição 1, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 de isoquinolina, porém não se limita ao mesmos. Mais tipicamente, os exemplos de heterociclo ligado a carbono incluem 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila, 5-piridila, 6-piridila, 3-piridazinila, 4- piridazinila, 5-piridazinila, 6-piridazinila, 2-pirimidinila, 4-pirimidinila, 5-pirimidinila, 6- pirimidinila, 2-pirazinila, 3-pirazinila, 5-pirazinila, 6-pirazinila, 2-tiazolila, 4-tiazolila e 5- tiazolila (cada uma das quais pode ser substituída ou não substituída).

[0183] Como um exemplo, um heterociclo ligado a nitrogênio pode estar ligado na posição 1 de aziridina, azetidina, pirrol, pirrolidina, 2-pirrolina, 3-pirrolina, imidazol, imidazolidina, 2-imidazolina, 3-imidazolina, pirazol, pirazolina, 2-pirazolina, 3- pirazolina, piperidina, piperazina, indol, indolina ou 1H-indazol, na posição 2 de isoindol ou isoindolina, na posição 4 de morfolina e na posição 9 de carbazol ou β- carbolina (cada um dos quais pode ser substituído ou não substituído), porém não se limita aos mesmos. Mais tipicamente, os exemplos de um heterociclo ligado a nitrogênio incluem 1-aziridinila, 1-azetidila, 1-pirrolila, 1-imidazolila, 1-pirazolila e 1- piperidinila (cada uma das quais pode ser substituída ou não substituída).

[0184] "Heteroarilalquila" se refere a um radical alquila acíclico em que um átomo de hidrogênio ligado a um átomo de carbono, tipicamente um átomo de carbono terminal ou sp3, é substituído por um radical heterociclila (isto é, uma porção química heterociclila-alquileno). Os exemplos de um grupo heterociclilalquila típico incluem heterociclil-CH2-, 2-(heterociclil)etan-1-ila e similares, porém não se limitam aos mesmos. A porção química "heterociclila" do mesmo usada no presente documento inclui aquelas descritas no documento, tal como "Principles of Modern Heterocyclic Chemistry" e qualquer grupo heterociclila descrito acima. Aqueles versados na técnica entenderão que se o grupo resultante for quimicamente estável, o grupo heterociclila pode ser ligado à porção química alquila da heterociclilalquila através de uma ligação de carbono-carbono ou uma ligação de carbono a heteroátomo. Um grupo heterociclilalquila pode ter de 2 a 20 átomos de carbono. Por exemplo, a porção química alquila do grupo heterociclilalquila pode ter 1 a 6 átomos de carbono, e a porção química heterociclila do mesmo pode ter 2 a 14 átomos de carbono. Os exemplos da heterociclilalquil incluem um heterociclo com 5 membros contendo enxofre, oxigênio e/ou nitrogênio, tal como tiazolilmetila, 2-tiazoliletan-1-ila, imidazolilmetila, oxazolilmetila, tiadiazolilmetila e similares; e um heterociclo com 6 membros contendo enxofre, oxigênio e/ou nitrogênio, tal como piperidinilmetila, piperazinilmetila, morfolinilmetila, piridinilmetila, piridazilmetila, pirimidilmetila, pirazinilmetila e similares (cada um dos quais pode ser substituído ou não substituído), porém não se limitam aos mesmos.

[0185] “Heterociclilalquenila” se refere a um radical alquenila acíclico no qual um dos átomos de hidrogênio ligados a um átomo de carbono, tipicamente um átomo de carbono terminal ou sp3, embora um átomo de carbono sp2 possa também ser usado, é substituído por um radical heterociclila (isto é, uma porção química heterociclila-alquenileno). A porção química heterociclila do grupo heterociclilalquenila inclui aquelas descritas no documento, tal como "Principles of Modern Heterocyclic Chemistry" e qualquer grupo heterociclila descrito no presente documento. A porção química alquenila do grupo heterociclilalquenila inclui qualquer grupo alquenila descrito no presente documento. Aqueles versados na técnica entenderão que se o grupo resultante for quimicamente estável, o grupo heterociclila pode ser ligado à porção química alquenila da heterociclilalquenila por meio de uma ligação de carbono- carbono ou uma ligação de carbono a heteroátomo. Um grupo heterociclilalquenila pode ter de 3 a 20 átomos de carbono. Por exemplo, a porção química alquenila do grupo heterociclilalquenila pode ter 2 a 6 átomos de carbono, e a porção química heterociclila do mesmo pode ter 2 a 14 átomos de carbono.

[0186] “Heterociclilalquinila” se refere a um radical alquinila acíclico no qual um dos átomos de hidrogênio ligados a um átomo de carbono, tipicamente um átomo de carbono terminal ou sp3, embora um átomo de carbono sp possa também ser usado, é substituído por um radical heterociclila (isto é, uma porção química heterociclila-alquinileno). A porção química heterociclila do grupo heterociclilalquinila inclui aquelas descritas no documento, tal como "Principles of Modern Heterocyclic Chemistry" e qualquer grupo heterociclila descrito no presente documento. A porção química alquinila do grupo heterociclilalquinila inclui qualquer grupo alquinila descrito no presente documento. Aqueles versados na técnica entenderão que se o grupo resultante for quimicamente estável, o grupo heterociclila pode ser ligado à porção química alquinila da heterociclilalquinila por meio de uma ligação de carbono-carbono ou uma ligação de carbono a heteroátomo. Um grupo heterociclilalquinila pode ter de 3 a 20 átomos de carbono. Por exemplo, a porção química alquinila do grupo heterociclilalquinila pode ter 2 a 6 átomos de carbono, e a porção química heterociclila do mesmo pode ter 2 a 14 átomos de carbono.

[0187] "Heteroarila" se refere a uma heterociclila aromática contendo pelo menos um heteroátomo no anel. Os exemplos não limitantes de um heteroátomo adequado que pode estar contido no anel aromático incluem oxigênio, enxofre e nitrogênio. Os exemplos não limitantes de um anel heteroarila incluem todos aqueles enumerados na definição de "heterociclila" no presente documento, incluindo piridinila, pirrolila, oxazolila, indolila, isoindolila, furanila, tienila, benzofuranila, benzotiofenila, carbazolila, imidazolila, tiazolila, isoxazolila, pirazolila, isotiazolila, quinolila, isoquinolila, piridazila, pirimidila, pirazila e similares (cada um dos quais pode ser substituído ou não substituído).

[0188] "Carbociclo" ou "carbociclila" se refere a um anel saturado, parcialmente insaturado ou aromático com 3 a 7 átomos de carbono como um monociclo, 7 a 12 átomos de carbono como um biciclo e até cerca de 20 átomos de carbono como um policiclo. Um carbociclo monocíclico tem de 3 a 7 átomos de anel, mais tipicamente, 5 a 6 átomos de anel. Uma cicloalquila bicíclica pode ter 7 a 12 átomos de anel e pode ser um sistema de anel fundido, um sistema de anel espirocíclico ou um sistema de anel em ponte. Em grupos cicloalquila exemplificativos, os átomos estão dispostos em um sistema biciclo[4,5], [5,5], [5,6] ou [6,6]. Os exemplos não limitantes de uma cicloalquila monocíclica incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclo-hexila (cada uma das quais pode ser substituída ou não substituída).

[0189] "Acila" se refere a -C(=O)-alquila, -C(=O)-carbociclo (que é substituído ou não substituído) e -C(=O)-heterociclo (que é substituído ou não substituído), em que a porção química alquila, carbociclo ou heterociclo é conforme definido no presente documento. Os exemplos não limitantes "acila" incluem -C(=O)CH3, - C(=O)CH2CH3, -C(=O)CH(CH3)2, -C(=O)C(CH3)3, -C(=O)-fenila (que é substituída ou não substituída), -C(=O)-ciclopropila (que é substituída ou não substituída), -C(=O)- ciclobutila (que é substituída ou não substituída), -C(=O)-ciclopentila (que é substituída ou não substituída), -C(=O)-ciclo-hexila (que é substituída ou não substituída) e -C(=O)-piridila (que é substituída ou não substituída).

[0190] "Aril-heteroalquila" se refere a uma heteroalquila conforme definido no presente documento, em que um átomo de hidrogênio (que pode estar ligado a um átomo de carbono ou a um heteroátomo) é substituído por um grupo arila conforme definido no presente documento. Se o grupo resultante for quimicamente estável, o grupo arila pode estar ligado a um átomo de carbono do grupo heteroalquila ou ao heteroátomo do grupo heteroalquila. Por exemplo, um grupo aril-heteroalquila pode ter uma fórmula de -alquileno-O-arila, -alquileno-O-alquileno-arila, -alquileno-NH-arila, -alquileno-NH-alquileno-arila, -alquileno-S-arila, -alquileno-S-alquileno-arila ou similares. Além disso, qualquer porção química alquileno nas fórmulas anteriores pode ser ainda substituída por qualquer um dos substituintes definidos ou exemplificados no presente documento.

[0191] "Heteroarilalquila" se refere a um grupo alquila conforme definido no presente documento, em que um átomo de hidrogênio é substituído por um grupo heteroarila conforme definido no presente documento. Os exemplos não limitantes de heteroarilalquila incluem -CH2-piridinila, -CH2-pirrolila, -CH2-oxazolila, -CH2-indolila, - CH2-isoindolila, -CH2-furanila, -CH2-tienila, -CH2-benzofuranila, -CH2-benzotiophenila, -CH2-carbazolila, -CH2-imidazolila, -CH2-tiazolila, -CH2-isoxazolila, -CH2-pirazolila, - CH2-isotiazolila, -CH2-quinolila, -CH2-isoquinolila, -CH2-piridazila, -CH2-pirimidila, - CH2-pirazila, -CH(CH3)-piridinila, -CH(CH3)-pirrolila, -CH(CH3)-oxazolila, -CH(CH3)- indolila, -CH(CH3)-isoindolila, -CH(CH3)-furanila, -CH(CH3)-tienila, -CH(CH3)- benzofuranila, -CH(CH3)-benzotiofenila, -CH(CH3)-carbazolila, -CH(CH3)-imidazolila, - CH(CH3)-tiazolila, -CH(CH3)-isoxazolila, -CH(CH3)-pirazolila, -CH(CH3)-isotiazolila, - CH(CH3)-quinolila, -CH(CH3)-isoquinolila, -CH(CH3)-piridazila, -CH(CH3)-pirimidila, - CH(CH3)-pirazila e similares.

[0192] “Sililóxi” se refere ao grupo -O-SiR3, em que cada R é, independentemente, alquila, arila (que é substituída ou não substituída) ou heteroarila (que é substituída ou não substituída). Os exemplos não limitantes de sililóxi incluem -O-Si(CH3)3, -O-Si(CH3)2tBu, -O-Si(tBu)2CH3, -O-Si(tBu)3, -O-Si(CH3)2Ph, -O- Si(Ph)2CH3 e -O-Si(Ph)3.

[0193] O termo "opcionalmente substituído" se refere a uma porção química particular (por exemplo, um grupo arila opcionalmente substituído) do composto de Fórmula I que tem opcionalmente um, dois ou mais substituintes.

[0194] O termo "éster do mesmo" se refere a qualquer éster de um composto em que qualquer grupo funcional -COOH da molécula é modificado para ser um grupo funcional -COOR ou qualquer grupo funcional -OH da molécula é modificado para ser um -OC(=O)R. Aqui, a porção química R do éster pode ser qualquer grupo contendo carbono que forma uma porção química éster estável, que inclui, porém sem limitação, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heterociclila, heterociclilalquila e derivados substituídos das mesmas. Os exemplos do éster também podem incluir um éster, tal como aqueles descritos acima de um "enol tautomérico", conforme descrito abaixo.

COMPOSTOS DA INVENÇÃO

[0195] Em certas modalidades, a invenção fornece um sal de um composto representado pela Fórmula (I): (I)

[0196] em que:

[0197] R1, R2 e R3 são, cada um, independentemente, H ou alquila, alcóxi, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, arilalquila, arilalquenila, arilalquinila, heteroalquila, cicloalquila, heterociclila ou heterociclilalquila substituída ou não substituída;

[0198] R4, independentemente para cada ocorrência, é selecionado dentre alquila, arila, arilalquila, heterociclila, oxo, -ORb, -CH2ORb, halo, hidroxila e hidroxialquila substituída ou não substituída;

[0199] Rb é alquila, arila, arilalquila ou heterociclila substituída ou não substituída;

[0200] p é 0, 1 ou 2;

[0201] R6 é hidrogênio ou alquila substituída ou não substituída; e

[0202] R7, R8 e R9 são, cada um, independentemente, hidrogênio ou alquila;

[0203] em que o composto não é: ;

[0204] preferencialmente em que o composto compreende pelo menos um resíduo de D-aminoácido.

[0205] Em certas modalidades, R1, R2 e R3 são, cada um, independentemente, H ou alquila, arilalquila ou heterociclilalquila substituída ou não substituída;

[0206] R4, independentemente para cada ocorrência, é selecionado dentre alquila, oxo, hidroxila, –ORb, hidroxialquila, –CH2ORb e halo substituído ou não substituído;

[0207] Rb é alquila, arila, arilalquila ou heterociclila substituída ou não substituída;

[0208] R6 é hidrogênio ou alquila substituída ou não substituída; e

[0209] R7, R8 e R9 são, cada um, independentemente, hidrogênio ou alquila.

[0210] Em algumas modalidades, quando indicado, alquila, alcóxi, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, arilalquila, arilalquenila, arilalquinila, heteroalquila, cicloalquila, heterociclila ou heterociclilalquila é não substituída ou substituída por um ou mais substituintes selecionados dentre halo, haloalquila, oxo, -CN, -NO2, =N-OH, - N3, -Ra, -ORa, -SRa, -N(Ra)2, -N(Ra)3+, =NRa, -NHC(=O)Rc, -C(=O)Rc, -C(=O)N(Ra)2, - S(=O)2Rc, -OS(=O)2ORa, -S(=O)2ORa, -S(=O)2N(Ra)2, -S(=O)Rc, -OP(=O)(ORa)2, - (alquileno)-C(=O)Rc, -C(=S)Rc, -C(=O)ORa, -(alquileno)-C(=O)ORa, -C(=S)ORa, -

C(=O)SRa, -C(=S)SRa, -(alquileno)-C(=O)N(Ra)2, -C(=S)N(Ra)2 e -C(-NRa)N(Ra)2;

[0211] Ra, independentemente para cada ocorrência, é hidrogênio ou alquila, arila, arilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, cicloalquila ou (cicloalquil)alquila substituída ou não substituída; e

[0212] Rc, independentemente para cada ocorrência, é alquila, arila, arilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, cicloalquila ou (cicloalquil)alquila substituída ou não substituída.

[0213] Em modalidades mais particulares, quando indicado, alquila, alcóxi, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, arilalquila, arilalquenila, arilalquinila, heteroalquila, cicloalquila, heterociclila ou heterociclilalquila é não substituída ou substituída por um ou mais substituintes selecionados dentre halo, haloalquila, oxo, - Ra, -ORa, -N(Ra)2, -N(Ra)3+, -NHC(=O)Rc, -C(=O)Rc, -C(=O)N(Ra)2, -C(=O)ORa, - (alquileno)-C(=O)ORa e -(alquileno)-C(=O)N(Ra)2;

[0214] Ra, independentemente para cada ocorrência, é hidrogênio ou alquila, arila, arilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, cicloalquila ou (cicloalquil)alquila substituída ou não substituída; e

[0215] Rc, independentemente para cada ocorrência, é alquila, arila, arilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, cicloalquila ou (cicloalquil)alquila substituída ou não substituída.

[0216] Em certas modalidades, Ra, independentemente para cada ocorrência, é hidrogênio, alquila, arila, arilalquila, heterociclila ou heterociclilalquila; e Rc, independentemente para cada ocorrência, é alquila, arila, arilalquila, heterociclila ou heterociclilalquila.

[0217] Em certas modalidades, o composto tem a estrutura de fórmula (I-10L): (I- 10L).

[0218] Alternativamente, o composto pode ter a estrutura de fórmula (I-10D): (I-10D).

[0219] Em certas modalidades, R1 é alquila, arilalquila ou heterociclilalquila substituída ou não substituída.

[0220] Mais especificamente, R1 pode ser selecionado dentre alquila substituída ou não substituída, , , , , , , e ;

[0221] Ra é hidrogênio ou alquila; e

[0222] n é um número inteiro de 1 a 10, preferencialmente 1-5, mais preferencialmente 1-3.

[0223] Os grupos R1 exemplificativos incluem , , , , , , , , , , , , , , , , e .

[0224] Em algumas modalidades preferenciais, R1 é . Nas modalidades preferenciais alternativas, R1 é .

[0225] Em certas modalidades, o composto tem a estrutura de fórmula (I-1L): (I- 1L).

[0226] Alternativamente, o composto pode ter a estrutura de fórmula (I-1D) (I- 1D).

[0227] Em certas modalidades, R2 é H ou alquila, arilalquila ou heterociclilalquila substituída ou não substituída.

[0228] Em algumas modalidades, R2 é selecionado dentre hidrogênio, alquila substituída ou não substituída, , , , e ;

[0229] Ra é hidrogênio ou alquila; e

[0230] n é um número inteiro de 1 a 10, preferencialmente 1-5, mais preferencialmente 1-3.

[0231] Os grupos R2 exemplificativos incluem , , , , , , , , , e .

[0232] De preferência, R2 é hidrogênio.

[0233] Em certas modalidades, o composto tem a estrutura de fórmula (I-2L):

(I-2L).

[0234] Alternativamente, o composto pode ter a estrutura de fórmula (I-2D): (I-2D).

[0235] Em certas modalidades, R3 é alquila ou arilalquila substituída ou não substituída.

[0236] Em algumas modalidades, R3 é selecionado dentre alquila substituída ou não substituída, , , , , e ;

[0237] Ra é hidrogênio ou alquila; e

[0238] n é um número inteiro de 1 a 10, preferencialmente 1-5, mais preferencialmente 1-3.

[0239] Os grupos R3 exemplificativos incluem , , , , , e . De preferência, R3 é .

[0240] Em certas modalidades, o composto tem a estrutura de fórmula (I-3L): (I- 3L).

[0241] Alternativamente, o composto pode ter a estrutura de fórmula (I-3D):

(I-3D).

[0242] Em certas modalidades, p é 1 ou 2; e R4, independentemente para cada ocorrência, é selecionado dentre alquila, –ORb, –CH2ORb, halo, hidroxila e hidroxialquila substituída ou não substituída.

[0243] Em certas modalidades, p é 1 ou 2; e R4, independentemente para cada ocorrência, é selecionado dentre -CH3, halo, hidroxila e hidroxialquila.

[0244] Em certas modalidades preferenciais, R4 é hidroxila. Nas modalidades preferenciais alternativas, R4 é –CH3.

[0245] Em qualquer uma das modalidades anteriores, p pode ser 1.

[0246] Em certas modalidades, o composto tem a estrutura de fórmula (I-4Lg): (I-4Lg).

[0247] Em certas modalidades, o composto tem a estrutura de fórmula (I-4La): (I- 4La).

[0248] Em certas modalidades, o composto tem a estrutura de fórmula (I-4Lb): (I- 4Lb).

[0249] Em certas modalidades, o composto tem a estrutura de fórmula (I-4Lc):

(I-4Lc);

[0250] desde que R4 não seja hidroxila.

[0251] Em certas modalidades, o composto tem a estrutura de fórmula (I-4Dg): (I-4Dg).

[0252] Em certas modalidades, o composto tem a estrutura de fórmula (I-4Da): (I-4Da).

[0253] Em certas modalidades, o composto tem a estrutura de fórmula (I-4Db): (I-4Db).

[0254] Em certas modalidades, o composto tem a estrutura de fórmula (I-4Dc): (I-4Dc);

[0255] desde que R4 não seja hidroxila.

[0256] Em certas modalidades, R4 é oxo.

[0257] Em certas modalidades, o composto tem a estrutura de fórmula (I-4Ld): (I-4Ld).

[0258] Em certas modalidades, o composto tem a estrutura de fórmula (I-4Le):

(I-4Le).

[0259] Em certas modalidades, o composto tem a estrutura de fórmula (I-4Dd): (I-4Dd).

[0260] Em certas modalidades, o composto tem a estrutura de fórmula (I-4De): (I-4De).

[0261] Em certas modalidades, R6 é hidrogênio ou alquila, em que a alquila é opcionalmente substituída por uma ocorrência de -C(=O)NH2. Em certas modalidades, em que R6 é alquila opcionalmente substituída por uma ocorrência de -C(=O)NH2. Por exemplo, R6 pode ser -CH3. Alternativamente, R6 pode ser .

[0262] Em certas modalidades, o composto tem a estrutura de fórmula (I-6L): (I-6L).

[0263] Alternativamente, o composto pode ter a estrutura de fórmula (I-6D): (I-6D).

[0264] Em certas modalidades, R7 é (C1-C10)alquila, de preferência, ou

.

[0265] Em certas modalidades, o composto tem a estrutura de fórmula (I-7L): (I-7L).

[0266] Alternativamente, o composto pode ter a estrutura de fórmula (I-7D): (I-7D).

[0267] Em certas modalidades, o composto tem a estrutura de fórmula (I-11L): (I-11L).

[0268] Alternativamente, o composto pode ter a estrutura de fórmula (I-11D): (I-11D).

[0269] Em certas modalidades, R8 é –CH3 ou –H, de preferência, –H.

[0270] Em certas modalidades, R9 é –CH3 ou –H, de preferência, –H.

[0271] Em certas modalidades, o composto compreende pelo menos dois, pelo menos três, pelo menos quatro, pelo menos cinco, pelo menos seis, pelo menos sete ou pelo menos oito resíduos de D-aminoácido.

[0272] Em certas modalidades, a invenção fornece um sal de um composto de fórmula (I), em que o composto é selecionado dentre os seguintes:

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

, ;e .

[0273] A presente invenção também fornece um composto representado pela Fórmula (I): (I)

[0274] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;

[0275] em que:

[0276] R1, R2 e R3 são, cada um, independentemente, H ou alquila, alcóxi, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, arilalquila, arilalquenila, arilalquinila, heteroalquila, cicloalquila, heterociclila ou heterociclilalquila substituída ou não substituída;

[0277] R4, independentemente para cada ocorrência, é selecionado dentre alquila, arila, arilalquila, heterociclila, oxo, -ORb, -CH2ORb, halo, hidroxila e hidroxialquila substituída ou não substituída;

[0278] Rb é alquila, arila, arilalquila ou heterociclila substituída ou não substituída;

[0279] p é 0, 1 ou 2;

[0280] R6 é hidrogênio ou alquila substituída ou não substituída; e

[0281] R7, R8 e R9 são, cada um, independentemente, hidrogênio ou alquila;

[0282] em que pelo menos um dentre:

[0283] (a) pelo menos um dentre R1, R2 e R3 é (C2-C10)haloalquila substituída ou não substituída;

[0284] (b) pelo menos um dentre alquila, alcóxi, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, arilalquila, arilalquenila, arilalquinila, heteroalquila, cicloalquila, heterociclila ou heterociclilalquila é substituída por um ou mais substituintes selecionados dentre -Ra, -ORa, -SRa, -N(Ra)2, -N(Ra)3+, =NRa, -NHC(=O)Rc, -C(=O)Rc, -C(=O)N(Ra)2, -S(=O)2Rc, -OS(=O)2ORa, -S(=O)2ORa, -S(=O)2N(Ra)2, -S(=O)Rc, - OP(=O)(ORa)2, -(alquileno)-C(=O)Rc, -C(=S)Rc, -C(=O)ORa, -(alquileno)-C(=O)ORa, - C(=S)ORa, -C(=O)SRa, -C(=S)SRa, -(alquileno)-C(=O)N(Ra)2, -C(=S)N(Ra)2, e -C(- NRa)N(Ra)2; e

[0285] pelo menos uma ocorrência de Ra ou Rc é heterociclilalquila, cicloalquila ou (cicloalquil)alquila;

[0286] (c) o composto compreende pelo menos um resíduo de D-aminoácido; ou

[0287] (d) pelo menos duas ocorrências de Ra;

[0288] pelo menos duas ocorrências de Rc; ou

[0289] pelo menos uma ocorrência de Ra e pelo menos uma ocorrência de Rc; e

[0290] pelo menos uma ocorrência de Ra e/ou Rc se difere das outras ocorrências; e

[0291] em que o composto não é: , , , , , ou

.

[0292] Em certas modalidades, pelo menos um dentre R1, R2 e R3 é (C2- C10)haloalquila substituída ou não substituída.

[0293] Em certas modalidades, pelo menos um dentre alquila, alcóxi, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, arilalquila, arilalquenila, arilalquinila, heteroalquila, cicloalquila, heterociclila ou heterociclilalquila é substituída por um ou mais substituintes selecionados dentre -Ra, -ORa, -SRa, -N(Ra)2, -N(Ra)3+, =NRa, - NHC(=O)Rc, -C(=O)Rc, -C(=O)N(Ra)2, -S(=O)2Rc, -OS(=O)2ORa, -S(=O)2ORa, - S(=O)2N(Ra)2, -S(=O)Rc, -OP(=O)(ORa)2, -(alquileno)-C(=O)Rc, -C(=S)Rc, -C(=O)ORa, -(alquileno)-C(=O)ORa, -C(=S)ORa, -C(=O)SRa, -C(=S)SRa, -(alquileno)-C(=O)N(Ra)2, -C(=S)N(Ra)2, e -C(-NRa)N(Ra)2; e pelo menos uma ocorrência de Ra ou Rc é heterociclilalquila, cicloalquila ou (cicloalquil)alquila.

[0294] Em certas modalidades, o composto compreende pelo menos um resíduo de D-aminoácido.

[0295] Em certas modalidades, o composto tem:

[0296] pelo menos duas ocorrências de Ra;

[0297] pelo menos duas ocorrências de Rc; ou

[0298] pelo menos uma ocorrência de Ra e pelo menos uma ocorrência de Rc; e

[0299] pelo menos uma ocorrência de Ra e/ou Rc se difere das outras ocorrências.

[0300] Em certas modalidades:

[0301] R1, R2 e R3 são, cada um, independentemente, H ou alquila, arilalquila ou heterociclilalquila substituída ou não substituída;

[0302] R4, independentemente para cada ocorrência, é selecionado dentre alquila, oxo, hidroxila, –ORb, hidroxialquila, –CH2ORb e halo substituído ou não substituído;

[0303] Rb é alquila, arila, arilalquila ou heterociclila substituída ou não substituída;

[0304] R6 é hidrogênio ou alquila substituída ou não substituída; e

[0305] R7, R8 e R9 são, cada um, independentemente, hidrogênio ou alquila.

[0306] Em algumas modalidades, quando indicado, alquila, alcóxi, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, arilalquila, arilalquenila, arilalquinila, heteroalquila, cicloalquila, heterociclila ou heterociclilalquila é não substituída ou substituída por um ou mais substituintes selecionados dentre halo, haloalquila, oxo, -CN, -NO2, =N-OH, - N3, -Ra, -ORa, -SRa, -N(Ra)2, -N(Ra)3+, =NRa, -NHC(=O)Rc, -C(=O)Rc, -C(=O)N(Ra)2, - S(=O)2Rc, -OS(=O)2ORa, -S(=O)2ORa, -S(=O)2N(Ra)2, -S(=O)Rc, -OP(=O)(ORa)2, - (alquileno)-C(=O)Rc, -C(=S)Rc, -C(=O)ORa, -(alquileno)-C(=O)ORa, -C(=S)ORa, - C(=O)SRa, -C(=S)SRa, -(alquileno)-C(=O)N(Ra)2, -C(=S)N(Ra)2 e -C(-NRa)N(Ra)2;

[0307] Ra, independentemente para cada ocorrência, é hidrogênio ou alquila, arila, arilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, cicloalquila ou (cicloalquil)alquila substituída ou não substituída; e

[0308] Rc, independentemente para cada ocorrência, é alquila, arila, arilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, cicloalquila ou (cicloalquil)alquila substituída ou não substituída.

[0309] Em modalidades mais particulares, quando indicado, alquila, alcóxi, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, arilalquila, arilalquenila, arilalquinila, heteroalquila, cicloalquila, heterociclila ou heterociclilalquila é não substituída ou substituída por um ou mais substituintes selecionados dentre halo, haloalquila, oxo, - Ra, -ORa, -N(Ra)2, -N(Ra)3+, -NHC(=O)Rc, -C(=O)Rc, -C(=O)N(Ra)2, -C(=O)ORa, -

(alquileno)-C(=O)ORa e -(alquileno)-C(=O)N(Ra)2;

[0310] Ra, independentemente para cada ocorrência, é hidrogênio ou alquila, arila, arilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, cicloalquila ou (cicloalquil)alquila substituída ou não substituída; e

[0311] Rc, independentemente para cada ocorrência, é alquila, arila, arilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, cicloalquila ou (cicloalquil)alquila substituída ou não substituída.

[0312] Em certas modalidades, Ra, independentemente para cada ocorrência, é hidrogênio, alquila, arila, arilalquila, heterociclila ou heterociclilalquila; e Rc, independentemente para cada ocorrência, é alquila, arila, arilalquila, heterociclila ou heterociclilalquila.

[0313] Em certas modalidades, o composto tem a estrutura de fórmula (I-10L): (I- 10L).

[0314] Alternativamente, o composto pode ter a estrutura de fórmula (I-10D): (I-10D).

[0315] Em certas modalidades, R1 é (C2-C10)haloalquila substituída ou não substituída.

[0316] Em certas modalidades, R1 é alquila, arilalquila ou heterociclilalquila substituída ou não substituída.

[0317] Mais especificamente, R1 pode ser selecionado dentre alquila substituída ou não substituída, , , , ,

, , e ;

[0318] Ra é hidrogênio ou alquila; e

[0319] n é um número inteiro de 1 a 10, preferencialmente 1-5, mais preferencialmente 1-3.

[0320] Os grupos R1 exemplificativos incluem , , , , , , , , , , , , , , , , e .

[0321] Em algumas modalidades preferenciais, R1 é . Nas modalidades preferenciais alternativas, R1 é .

[0322] Em certas modalidades, o composto tem a estrutura de fórmula (I-1L): (I- 1L).

[0323] Alternativamente, o composto pode ter a estrutura de fórmula (I-1D) (I- 1D).

[0324] Em certas modalidades, R2 é (C2-C10)haloalquila substituída ou não substituída.

[0325] Em certas modalidades, R2 é H ou alquila, arilalquila ou heterociclilalquila substituída ou não substituída.

[0326] Em algumas modalidades, R2 é selecionado dentre hidrogênio, alquila substituída ou não substituída, , , , e ;

[0327] Ra é hidrogênio ou alquila; e

[0328] n é um número inteiro de 1 a 10, preferencialmente 1-5, mais preferencialmente 1-3.

[0329] Os grupos R2 exemplificativos incluem , , , , , , , , , e .

[0330] De preferência, R2 é hidrogênio.

[0331] Em certas modalidades, o composto tem a estrutura de fórmula (I-2L): (I-2L).

[0332] Alternativamente, o composto pode ter a estrutura de fórmula (I-2D): (I-2D).

[0333] Em certas modalidades, R3 é (C2-C10)haloalquila substituída ou não substituída.

[0334] Em certas modalidades, R3 é alquila ou arilalquila substituída ou não substituída.

[0335] Em algumas modalidades, R3 é selecionado dentre alquila substituída ou não substituída, , , , , e ;

[0336] Ra é hidrogênio ou alquila; e

[0337] n é um número inteiro de 1 a 10, preferencialmente 1-5, mais preferencialmente 1-3.

[0338] Os grupos R3 exemplificativos incluem , , , , , e . De preferência, R3 é .

[0339] Em certas modalidades, o composto tem a estrutura de fórmula (I-3L): (I- 3L).

[0340] Alternativamente, o composto pode ter a estrutura de fórmula (I-3D): (I-3D).

[0341] Em certas modalidades, p é 1 ou 2; e R4, independentemente para cada ocorrência, é selecionado dentre alquila, –ORb, –CH2ORb, halo, hidroxila e hidroxialquila substituída ou não substituída.

[0342] Em certas modalidades, p é 1 ou 2; e R4, independentemente para cada ocorrência, é selecionado dentre -CH3, halo, hidroxila e hidroxialquila.

[0343] Em certas modalidades preferenciais, R4 é hidroxila. Nas modalidades preferenciais alternativas, R4 é –CH3.

[0344] Em qualquer uma das modalidades anteriores, p pode ser 1.

[0345] Em certas modalidades, o composto tem a estrutura de fórmula (I-4Lg): (I-4Lg).

[0346] Em certas modalidades, o composto tem a estrutura de fórmula (I-4La): (I- 4La).

[0347] Em certas modalidades, o composto tem a estrutura de fórmula (I-4Lb): (I- 4Lb).

[0348] Em certas modalidades, o composto tem a estrutura de fórmula (I-4Lc): (I-4Lc);

[0349] desde que R4 não seja hidroxila.

[0350] Em certas modalidades, o composto tem a estrutura de fórmula (I-4Dg): (I-4Dg).

[0351] Em certas modalidades, o composto tem a estrutura de fórmula (I-4Da):

(I-4Da).

[0352] Em certas modalidades, o composto tem a estrutura de fórmula (I-4Db): (I-4Db).

[0353] Em certas modalidades, o composto tem a estrutura de fórmula (I-4Dc): (I-4Dc);

[0354] desde que R4 não seja hidroxila.

[0355] Em certas modalidades, R4 é oxo.

[0356] Em certas modalidades, o composto tem a estrutura de fórmula (I-4Ld): (I-4Ld).

[0357] Em certas modalidades, o composto tem a estrutura de fórmula (I-4Le): (I-4Le).

[0358] Em certas modalidades, o composto tem a estrutura de fórmula (I-4Dd):

(I-4Dd).

[0359] Em certas modalidades, o composto tem a estrutura de fórmula (I-4De): (I-4De).

[0360] Em certas modalidades, R6 é hidrogênio ou alquila, em que a alquila é opcionalmente substituída por uma ocorrência de -C(=O)NH2. Em certas modalidades, em que R6 é alquila opcionalmente substituída por uma ocorrência de -C(=O)NH2. Por exemplo, R6 pode ser -CH3. Alternativamente, R6 pode ser .

[0361] Em certas modalidades, o composto tem a estrutura de fórmula (I-6L): (I-6L).

[0362] Alternativamente, o composto pode ter a estrutura de fórmula (I-6D): (I-6D).

[0363] Em certas modalidades, R7 é (C1-C10)alquila, de preferência, ou .

[0364] Em certas modalidades, o composto tem a estrutura de fórmula (I-7L): (I-7L).

[0365] Alternativamente, o composto pode ter a estrutura de fórmula (I-7D):

(I-7D).

[0366] Em certas modalidades, o composto tem a estrutura de fórmula (I-11L): (I-11L).

[0367] Alternativamente, o composto pode ter a estrutura de fórmula (I-11D): (I-11D).

[0368] Em certas modalidades, R8 é –CH3 ou –H, de preferência, –H.

[0369] Em certas modalidades, R9 é –CH3 ou –H, de preferência, –H.

[0370] Em certas modalidades, o composto é ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0371] Em certas modalidades, o composto é um peptídeo que tem uma sequência de aminoácidos representada por HyP-Gly-Gln-Xaa-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro- Lys;

[0372] ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou estereoisômero do mesmo;

[0373] em que Xaa é selecionado dentre Glu, Asn, Gln, His, Lys, Ser, Thr, Ala, Val, Ile, Leu, Phe, Tyr, Trp, homo-Ser, Asp(Me) e Asn(Me); e

[0374] pelo menos um resíduo de aminoácido no peptídeo é um resíduo de D- aminoácido.

[0375] Em tais certas modalidades, pelo menos dois, pelo menos três, pelo menos quatro, pelo menos cinco, pelo menos seis ou pelo menos sete resíduos de aminoácido no peptídeo são resíduos de D-aminoácido.

[0376] O peptídeo pode ser uma variante de um peptídeo derivado de colágeno tipo II α1. O colágeno tipo II α1 pode ser isolado da matriz extracelular derivada de condrócitos animais.

[0377] O termo “peptídeo” usado na presente invenção se refere a um composto no qual dois ou mais aminoácidos estão ligados por uma ligação peptídica. Além disso, o mesmo é classificado em dipeptídeo, tripeptídeo, tetrapeptídeo e similares de acordo com o número de aminoácidos constituintes. Um oligopeptídeo tem cerca de 10 ou menos ligações peptídicas, e um polipeptídeo tem uma pluralidade de ligações peptídicas. Além disso, um peptídeo na presente invenção inclui um peptídeo com mutação em que seu resíduo de aminoácido é substituído.

[0378] O termo "HyP" usado na presente invenção se refere a um aminoácido denominado hidroxiprolina, no qual um grupo hidroxila (-OH) está ligado ao átomo de carbono na posição 4 da prolina. HyP tem uma estrutura de C5H9NO3 e pode ser representada da seguinte forma: . HyP pode incluir todos os isômeros. Além disso, HyP pode ser um isômero representado pela estereoquímica de “2S,4R”, a menos que especificado de outra forma.

[0379] O termo "homo-Ser" usado na presente invenção é chamado de homosserina e se refere a um α-aminoácido que tem um grupo hidroxila na cadeia lateral. Homo-Ser é um intermediário presente na biossíntese de treonina e metionina em micro-organismos e plantas. O Homo-Ser pode ser representado da seguinte forma: .

[0380] O termo "Asp (Me)" usado na presente invenção indica um aminoácido no qual o átomo de hidrogênio do grupo hidroxila (OH) ligado ao átomo de carbono na posição 4 do ácido aspártico é substituído por um grupo metila (CH3). Asp(Me) pode ser representado da seguinte forma: .

[0381] O termo "Asn(Me)" usado na presente invenção indica um aminoácido no qual o átomo de hidrogênio do grupo amina (NH2) ligado ao átomo de carbono na posição 4 de asparagina é substituído por um grupo metila (CH3). Asn(Me) pode ser representado da seguinte forma: .

[0382] O termo "(N-Me)Gly" usado na presente invenção indica um aminoácido no qual o átomo de hidrogênio do grupo amina (NH2) ligado ao átomo de carbono na posição 2 de glicina é substituído por um grupo metila (CH3). (N-Me)Gly pode ser representado da seguinte forma: .

[0383] Em certas modalidades, o composto é um peptídeo que tem uma sequência de aminoácidos representada por HyP-Gly-Gln-Asp-Xaa-Leu-Ala-Gly-Pro- Lys;

[0384] ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou estereoisômero do mesmo;

[0385] em que Xaa é selecionado dentre Val, Ile, Leu, Ala, Phe, Tyr, Trp, Ser, Thr e (N-Me)Gly; e

[0386] pelo menos um resíduo de aminoácido no peptídeo é um resíduo de D- aminoácido.

[0387] Em tais certas modalidades, pelo menos dois, pelo menos três, pelo menos quatro, pelo menos cinco, pelo menos seis ou pelo menos sete resíduos de aminoácido no peptídeo são resíduos de D-aminoácido.

[0388] Em certas modalidades, o composto é um peptídeo que tem uma sequência de aminoácidos representada por HyP-Gly-Gln-Leu-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro- Xaa;

[0389] ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou estereoisômero do mesmo;

[0390] em que Xaa é selecionado dentre Tyr, Leu, Glu, Gln, Ala e Nle(6-OH); e

[0391] pelo menos um resíduo de aminoácido no peptídeo é um resíduo de D- aminoácido.

[0392] Em tais certas modalidades, pelo menos dois, pelo menos três, pelo menos quatro, pelo menos cinco, pelo menos seis ou pelo menos sete resíduos de aminoácido no peptídeo são resíduos de D-aminoácido.

[0393] Em certas modalidades, o composto é um peptídeo que tem uma sequência de aminoácidos representada por Xaa-Gly-Gln-Leu-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro- Lys;

[0394] ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou estereoisômero do mesmo;

[0395] em que Xaa é selecionado dentre: , , , , , , , e ;e

[0396] pelo menos um resíduo de aminoácido no peptídeo é um resíduo de D-

aminoácido.

[0397] Em tais certas modalidades, pelo menos dois, pelo menos três, pelo menos quatro, pelo menos cinco, pelo menos seis ou pelo menos sete resíduos de aminoácido no peptídeo são resíduos de D-aminoácido.

[0398] Em certas modalidades, a invenção fornece um composto que tem a seguinte estrutura: ; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0399] Em certas modalidades, a invenção fornece um composto representado pela Fórmula (V): (V);

[0400] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;

[0401] em que:

[0402] R1 e R2 são, cada um, independentemente, H ou alquila, alcóxi, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, arilalquila, arilalquenila, arilalquinila, heteroalquila, cicloalquila, heterociclila ou heterociclilalquila substituída ou não substituída;

[0403] R4, independentemente para cada ocorrência, é selecionado dentre alquila, arila, arilalquila, heterociclila, oxo, -ORb, -CH2ORb, halo, hidroxila e hidroxialquila substituída ou não substituída;

[0404] Rb é alquila, arila, arilalquila ou heterociclila substituída ou não substituída;

[0405] p é 0, 1 ou 2;

[0406] R6 é hidrogênio ou alquila substituída ou não substituída; e

[0407] R9 é hidrogênio ou alquila;

[0408] em que o composto não é: ; ; ou .

[0409] Em certas modalidades, R1 e R2 são, cada um, independentemente, H ou alquila substituída ou não substituída;

[0410] R4 para cada ocorrência é hidroxila;

[0411] p é 1;

[0412] R6 é alquila opcionalmente substituída por uma ocorrência de - C(=O)NH2; e

[0413] R9 é hidrogênio.

[0414] Em certas modalidades, R1 é alquila substituída ou não substituída, tal como .

[0415] Em certas modalidades, o composto tem a estrutura de fórmula (V-1L) (V-1L).

[0416] Alternativamente, o composto pode ter a estrutura de fórmula (V-1D)

(V-1D).

[0417] Em certas modalidades, R2 é H.

[0418] Em certas modalidades, p é 1, e R4 é hidroxila.

[0419] Em certas modalidades, o composto tem a estrutura de fórmula (V- 4La): (V-4La).

[0420] Em certas modalidades, o composto tem a estrutura de fórmula (V- 4Lb): (V-4Lb).

[0421] Em certas modalidades, o composto tem a estrutura de fórmula (V- 4Da): (V-4Da).

[0422] Em certas modalidades, o composto tem a estrutura de fórmula (V- 4Db): (V-4Db).

[0423] Em certas modalidades, R6 é alquila substituída por uma ocorrência de -C(=O)NH2, tal como .

[0424] Em certas modalidades, o composto tem a estrutura de fórmula (V-6L):

(V-6L).

[0425] Alternativamente, o composto pode ter a estrutura de fórmula (V-6D): (V-6D).

[0426] Em certas modalidades, R9 é –H.

[0427] Em certas modalidades, o composto é selecionado dentre os seguintes:

[0428] ; ; ; ; e , ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

[0429] Em certas modalidades, a invenção fornece um composto representado pela Fórmula (VI): (VI);

[0430] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;

[0431] em que:

[0432] R1 e R2 são, cada um, independentemente, H ou alquila, alcóxi,

haloalquila, alquenila, alquinila, arila, arilalquila, arilalquenila, arilalquinila, heteroalquila, cicloalquila, heterociclila ou heterociclilalquila substituída ou não substituída;

[0433] R4, independentemente para cada ocorrência, é selecionado dentre alquila, arila, arilalquila, heterociclila, oxo, -ORb, -CH2ORb, halo, hidroxila e hidroxialquila substituída ou não substituída;

[0434] Rb é alquila, arila, arilalquila ou heterociclila substituída ou não substituída;

[0435] p é 0, 1 ou 2;

[0436] R6 é hidrogênio ou alquila substituída ou não substituída;

[0437] R7 é hidrogênio ou alquila; e

[0438] R9 é hidrogênio ou alquila;

[0439] em que o composto não é: ; ou .

[0440] Em certas modalidades:

[0441] R1 e R2 são, cada um, independentemente, H ou alquila substituída ou não substituída;

[0442] R4 para cada ocorrência é hidroxila;

[0443] p é 1;

[0444] R6 é alquila opcionalmente substituída por uma ocorrência de - C(=O)NH2; e

[0445] R9 é hidrogênio.

[0446] Em certas modalidades, R1 é alquila substituída ou não substituída, tal como .

[0447] Em certas modalidades, o composto tem a estrutura de fórmula (VI-1L) (VI-1L).

[0448] Alternativamente, o composto pode ter a estrutura de fórmula (VI-1D) (VI-1D).

[0449] Em certas modalidades, R2 é H.

[0450] Em certas modalidades, p é 1, e R4 é hidroxila.

[0451] Em certas modalidades, o composto tem a estrutura de fórmula (VI- 4La): (VI-4La).

[0452] Em certas modalidades, o composto tem a estrutura de fórmula (VI- 4Lb): (VI-4Lb).

[0453] Em certas modalidades, o composto tem a estrutura de fórmula (VI- 4Da): (VI-4Da).

[0454] Em certas modalidades, o composto tem a estrutura de fórmula (VI- 4Db):

(VI-4Db).

[0455] Em certas modalidades, R6 é alquila substituída por uma ocorrência de -C(=O)NH2, tal como .

[0456] Em certas modalidades, o composto tem a estrutura de fórmula (VI- 6L): (VI-6L).

[0457] Alternativamente, o composto pode ter a estrutura de fórmula (VI-6D): (VI-6D).

[0458] Em certas modalidades, R9 é –H.

[0459] Em certas modalidades, R7 é (C1-C10)alquila, tal como ou .

[0460] Em certas modalidades, o composto tem a estrutura de fórmula (VI- 7L): (VI-7L).

[0461] Alternativamente, o composto pode ter a estrutura de fórmula (VI-7D): (VI-7D).

[0462] Em certas modalidades, a invenção fornece um composto representado pela Fórmula (VII): (VII);

[0463] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;

[0464] em que:

[0465] R1 e R2 são, cada um, independentemente, H ou alquila, alcóxi, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, arilalquila, arilalquenila, arilalquinila, heteroalquila, cicloalquila, heterociclila ou heterociclilalquila substituída ou não substituída;

[0466] R4, independentemente para cada ocorrência, é selecionado dentre alquila, arila, arilalquila, heterociclila, oxo, -ORb, -CH2ORb, halo, hidroxila e hidroxialquila substituída ou não substituída;

[0467] Rb é alquila, arila, arilalquila ou heterociclila substituída ou não substituída;

[0468] p é 0, 1 ou 2;

[0469] R6 é hidrogênio ou alquila substituída ou não substituída;

[0470] R7 é hidrogênio ou alquila; e

[0471] R9 é hidrogênio ou alquila;

[0472] em que o composto não é: ou

.

[0473] Em certas modalidades:

[0474] R1 e R2 são, cada um, independentemente, H ou alquila substituída ou não substituída;

[0475] R4 para cada ocorrência é hidroxila;

[0476] p é 1;

[0477] R6 é alquila opcionalmente substituída por uma ocorrência de - C(=O)NH2; e

[0478] R9 é hidrogênio.

[0479] Em certas modalidades, R1 é alquila substituída ou não substituída, tal como .

[0480] Em certas modalidades, o composto tem a estrutura de fórmula (VII- 1L) (VII-1IL).

[0481] Alternativamente, o composto pode ter a estrutura de fórmula (VII-1D) (VII-1D).

[0482] Em certas modalidades, R2 é H.

[0483] Em certas modalidades, p é 1, e R4 é hidroxila.

[0484] Em certas modalidades, o composto tem a estrutura de fórmula (VII- 4La):

(VII-4La).

[0485] Em certas modalidades, o composto tem a estrutura de fórmula (VII- 4Lb): (VII-4Lb).

[0486] Em certas modalidades, o composto tem a estrutura de fórmula (VII- 4Da): (VII-4Da).

[0487] Em certas modalidades, o composto tem a estrutura de fórmula (VII- 4Db): (VII-4Db).

[0488] Em certas modalidades, R6 é alquila substituída por uma ocorrência de -C(=O)NH2, tal como .

[0489] Em certas modalidades, o composto tem a estrutura de fórmula (VII- 6L): (VII-6L).

[0490] Alternativamente, o composto pode ter a estrutura de fórmula (VII-6D):

(VII-6D).

[0491] Em certas modalidades, R9 é –H.

[0492] Em certas modalidades, R7 é (C1-C10)alquila, tal como ou .

[0493] Em certas modalidades, o composto tem a estrutura de fórmula (VII- 7L): (VII-7L).

[0494] Alternativamente, o composto pode ter a estrutura de fórmula (VII-7D): (VII-7D).

[0495] Em certas modalidades, o composto tem a estrutura de fórmula (VII- 10L): (VII-10L).

[0496] Alternativamente, o composto pode ter a estrutura de fórmula (VII- 10D): (VII-10D).

[0497] A presente invenção também fornece um composto representado pela Fórmula (IX): (IX);

[0498] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;

[0499] em que:

[0500] R1 e R2 são, cada um, independentemente, H ou alquila, alcóxi, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, arilalquila, arilalquenila, arilalquinila, heteroalquila, cicloalquila, heterociclila ou heterociclilalquila substituída ou não substituída;

[0501] R4, independentemente para cada ocorrência, é selecionado dentre alquila, arila, arilalquila, heterociclila, oxo, -ORb, -CH2ORb, halo, hidroxila e hidroxialquila substituída ou não substituída;

[0502] Rb é alquila, arila, arilalquila ou heterociclila substituída ou não substituída;

[0503] p é 0, 1 ou 2;

[0504] R6 é hidrogênio ou alquila substituída ou não substituída;

[0505] R7, R8 e R9 são, cada um, independentemente, hidrogênio ou alquila;

[0506] J é OH ou –NRxRy; e

[0507] Rx e Ry são, cada um, independentemente selecionados dentre H, alquila opcionalmente substitua, alcoxialquila opcionalmente substitua, ou Rx e Ry, considerados juntamente com o átomo de nitrogênio interveniente, formam um anel.

[0508] Os compostos exemplificativos de Fórmula (IX) incluem YDE-100 a YDE-107.

[0509] Em certas modalidades dos compostos de fórmula (IX):

[0510] R1 e R2 são, cada um, independentemente, H ou alquila substituída ou não substituída;

[0511] R4 para cada ocorrência é hidroxila;

[0512] p é 1;

[0513] R6 é alquila opcionalmente substituída por uma ocorrência de - C(=O)NH2; e

[0514] R9 é hidrogênio.

[0515] Em certas modalidades dos compostos de fórmula (IX), R1 é alquila substituída ou não substituída, por exemplo, .

[0516] Em certas modalidades, o composto tem a estrutura de fórmula (IX-IL): (IX- 1L).

[0517] Alternativamente, em certas modalidades, o composto tem a estrutura de fórmula (IX-1D): (IX- 1D).

[0518] Em certas modalidades, R2 é H.

[0519] Em certas modalidades, p é 1, e R4 é hidroxila. Em certas modalidades, o composto tem a estrutura de fórmula (IX-4La): (IX-4La).

[0520] Em certas modalidades, o composto tem a estrutura de fórmula (IX- 4Lb): (IX-4Lb).

[0521] Em certas modalidades, o composto tem a estrutura de fórmula (IX- 4Da):

(IX-4Da).

[0522] Em certas modalidades, o composto tem a estrutura de fórmula (IX- 4Db): (IX-4Db).

[0523] Em certas modalidades, R6 é alquila substituída por uma ocorrência de -C(=O)NH2, por exemplo, R6 pode ser .

[0524] Em certas modalidades, o composto tem a estrutura de fórmula (IX- 6L): (IX- 6L).

[0525] Em certas modalidades, o composto tem a estrutura de fórmula (IX- 6D): (IX- 6D).

[0526] Em certas modalidades, R9 é –H.

[0527] Em certas modalidades, R7 é (C1-C10)alquila. Por exemplo, R7 pode ser ou .

[0528] Em certas modalidades, o composto tem a estrutura de fórmula (IX- 7L):

(IX- 7L).

[0529] Em certas modalidades, o composto tem a estrutura de fórmula (IX- 7D): (IX- 7D).

[0530] Em certas modalidades, o composto tem a estrutura de fórmula (IX- 10L): (IX- 10L).

[0531] Em certas modalidades, o composto tem a estrutura de fórmula (IX- 10D): (IX- 10D).

[0532] Em certas modalidades, o composto tem a estrutura de fórmula (IX- 11L): (IX- 11L).

[0533] Em certas modalidades, o composto tem a estrutura de fórmula (IX- 11D):

(IX- 11D).

[0534] Em certas modalidades, R8 é –CH3 ou –H, de preferência, –H.

[0535] Em certas modalidades, J é OH. Alternativamente, em outras modalidades, J é –NRxRy. Em tais certas modalidades, Rx e Ry são, cada um, independentemente, alquila. Alternativamente, Rx e Ry podem ser considerados juntamente com o átomo de nitrogênio formando um anel.

[0536] Em outras modalidades, a presente invenção também fornece um composto representado pela Fórmula (X-am): (X-am);

[0537] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;

[0538] em que:

[0539] R1, R2 e R3 são, cada um, independentemente, H ou alquila, alcóxi, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, arilalquila, arilalquenila, arilalquinila, heteroalquila, cicloalquila, heterociclila ou heterociclilalquila substituída ou não substituída;

[0540] R4, independentemente para cada ocorrência, é selecionado dentre alquila, arila, arilalquila, heterociclila, oxo, -ORb, -CH2ORb, halo, hidroxila e hidroxialquila substituída ou não substituída;

[0541] Rb é alquila, arila, arilalquila ou heterociclila substituída ou não substituída;

[0542] p é 0, 1 ou 2;

[0543] R6 é hidrogênio ou alquila substituída ou não substituída;

[0544] R7, R8 e R9 são, cada um, independentemente, hidrogênio ou alquila;

[0545] J é OH ou –NRxRy; e

[0546] Rx e Ry são, cada um, independentemente selecionados dentre H, alquila opcionalmente substitua, alcoxialquila opcionalmente substitua, ou Rx e Ry, considerados juntamente com o átomo de nitrogênio interveniente, formam um anel.

[0547] Os compostos exemplificativos de Fórmula (X-am) incluem YDE-93 e YDE-96.

[0548] Em certas modalidades do composto de Fórmula (X-am):

[0549] R1, R2 e R3 são, cada um, independentemente, H ou alquila, arilalquila ou heterociclilalquila substituída ou não substituída;

[0550] R4, independentemente para cada ocorrência, é selecionado dentre alquila, oxo, hidroxila, –ORb, hidroxialquila, –CH2ORb e halo substituído ou não substituído;

[0551] Rb é alquila, arila, arilalquila ou heterociclila substituída ou não substituída;

[0552] R6 é hidrogênio ou alquila substituída ou não substituída; e

[0553] R7, R8 e R9 são, cada um, independentemente, hidrogênio ou alquila.

[0554] Em certas modalidades, quando indicado, alquila, alcóxi, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, arilalquila, arilalquenila, arilalquinila, heteroalquila, cicloalquila, heterociclila ou heterociclilalquila é não substituída ou substituída por um ou mais substituintes selecionados dentre halo, haloalquila, oxo, -CN, -NO2, =N-OH, - N3, -Ra, -ORa, -SRa, -N(Ra)2, -N(Ra)3+, =NRa, -NHC(=O)Rc, -C(=O)Rc, -C(=O)N(Ra)2, - S(=O)2Rc, -OS(=O)2ORa, -S(=O)2ORa, -S(=O)2N(Ra)2, -S(=O)Rc, -OP(=O)(ORa)2, - (alquileno)-C(=O)Rc, -C(=S)Rc, -C(=O)ORa, -(alquileno)-C(=O)ORa, -C(=S)ORa, - C(=O)SRa, -C(=S)SRa, -(alquileno)-C(=O)N(Ra)2, -C(=S)N(Ra)2 e -C(-NRa)N(Ra)2; e

[0555] Ra, independentemente para cada ocorrência, é hidrogênio ou alquila, arila, arilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, cicloalquila ou (cicloalquil)alquila substituída ou não substituída; e

[0556] Rc, independentemente para cada ocorrência, é alquila, arila, arilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, cicloalquila ou (cicloalquil)alquila substituída ou não substituída.

[0557] Nas modalidades adicionais, quando indicado, alquila, alcóxi, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, arilalquila, arilalquenila, arilalquinila, heteroalquila, cicloalquila, heterociclila ou heterociclilalquila é não substituída ou substituída por um ou mais substituintes selecionados dentre halo, haloalquila, oxo, - Ra, -ORa, -N(Ra)2, -N(Ra)3+, -NHC(=O)Rc, -C(=O)Rc, -C(=O)N(Ra)2, -C(=O)ORa, - (alquileno)-C(=O)ORa e -(alquileno)-C(=O)N(Ra)2; e

[0558] Ra, independentemente para cada ocorrência, é hidrogênio ou alquila, arila, arilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, cicloalquila ou (cicloalquil)alquila substituída ou não substituída; e

[0559] Rc, independentemente para cada ocorrência, é alquila, arila, arilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, cicloalquila ou (cicloalquil)alquila substituída ou não substituída.

[0560] Em ainda outras modalidades, Ra, independentemente para cada ocorrência, é hidrogênio, alquila, arila, arilalquila, heterociclila ou heterociclilalquila; e

[0561] Rc, independentemente para cada ocorrência, é alquila, arila, arilalquila, heterociclila ou heterociclilalquila.

[0562] Em certas modalidades, o composto tem a estrutura de fórmula (X-am- 10L): (X-am-10L).

[0563] Em certas modalidades, o composto tem a estrutura de fórmula (X-am- 10D):

(X-am-10D).

[0564] Em certas modalidades, R1 é (C2-C10)haloalquila substituída ou não substituída. Alternativamente, R1 pode ser alquila, arilalquila ou heterociclilalquila substituída ou não substituída.

[0565] Em ainda outras modalidades, R1 é selecionado dentre alquila substituída ou não substituída, , , , , , , e ;

[0566] Ra é hidrogênio ou alquila; e

[0567] n é um número inteiro de 1 a 10, preferencialmente 1-5, mais preferencialmente 1-3.

[0568] Em ainda outras modalidades, R1 é selecionado dentre , , , , , , , , , , , , , , , , e . De preferência, R1 é , ou R1 é .

[0569] Em certas modalidades, o composto tem a estrutura de fórmula (X-am-

1L): (X-am-1L).

[0570] Em certas modalidades, o composto tem a estrutura de fórmula (X-am- 1D): (X-am-1D).

[0571] Em certas modalidades, R2 é (C2-C10)haloalquila substituída ou não substituída. Alternativamente, R2 pode ser H ou alquila, arilalquila ou heterociclilalquila substituída ou não substituída.

[0572] Em outras modalidades, R2 é selecionado dentre hidrogênio, alquila substituída ou não substituída, , , , e ; em que Ra é hidrogênio ou alquila; e n é um número inteiro de 1 a 10, de preferência, 1-5, mais preferencialmente 1-3.

[0573] Em outras modalidades, R2 pode ser selecionado dentre , , , , , , , , , e . Em algumas modalidades preferenciais, R2 é hidrogênio.

[0574] Em certas modalidades, o composto tem a estrutura de fórmula (X-am- 2L):

(X-am-2L).

[0575] Em certas modalidades, o composto tem a estrutura de fórmula (X-am- 2D): (X-am-2D).

[0576] Em certas modalidades, R3 é (C2-C10)haloalquila substituída ou não substituída. Alternativamente, R3 pode ser alquila ou arilalquila substituída ou não substituída.

[0577] Em certas modalidades, R3 é selecionado dentre alquila substituída ou não substituída, , , , , e ; Ra é hidrogênio ou alquila; e n é um número inteiro de 1 a 10, de preferência, 1-5, mais preferencialmente 1-3.

[0578] Em outras modalidades, R3 é selecionado dentre , , , , , e ; de preferência, R3 é .

[0579] Em certas modalidades, o composto tem a estrutura de fórmula (X-am- 3L):

(X-am-3L).

[0580] Em certas modalidades, o composto tem a estrutura de fórmula (X-am- 3D): (X-am-3D).

[0581] Em certas modalidades, p é 1 ou 2; e R4, independentemente para cada ocorrência, é selecionado dentre alquila, –ORb, –CH2ORb, halo, hidroxila e hidroxialquila substituída ou não substituída.

[0582] Em outras modalidades, p é 1 ou 2; e R4, independentemente para cada ocorrência, é selecionado dentre -CH3, halo, hidroxila e hidroxialquila. De preferência, R4 é hidroxila, ou R4 é -CH3.

[0583] Em certas modalidades, p é 1.

[0584] Em certas modalidades, o composto tem a estrutura de fórmula (X-am- 4Lg): (X-am-4Lg).

[0585] Em certas modalidades, o composto tem a estrutura de fórmula (X-am- 4La): (X-am-4La).

[0586] Em certas modalidades, o composto tem a estrutura de fórmula (X-am-

4Lb): (X-am-4Lb).

[0587] Em certas modalidades, o composto tem a estrutura de fórmula (X-am- 4Lc): (X-am-4Lc);

[0588] desde que R4 não seja hidroxila.

[0589] Em certas modalidades, o composto tem a estrutura de fórmula (X-am- 4Dg): (X-am-4Dg).

[0590] Em certas modalidades, o composto tem a estrutura de fórmula (X-am- 4Da): (X-am-4Da).

[0591] Em certas modalidades, o composto tem a estrutura de fórmula (X-am- 4Db): (X-am-4Db).

[0592] Em certas modalidades, o composto tem a estrutura de fórmula (X-am- 4Dc): (X-am-4Dc);

[0593] desde que R4 não seja hidroxila.

[0594] Em certas modalidades, R4 é oxo.

[0595] Em certas modalidades, o composto tem a estrutura de fórmula (X-am- 4Ld): (X-am-4Ld).

[0596] Em certas modalidades, o composto tem a estrutura de fórmula (X-am- 4Le): (X-am-4Le).

[0597] Em certas modalidades, o composto tem a estrutura de fórmula (X-am- 4Dd): (X-am-4Dd).

[0598] Em certas modalidades, o composto tem a estrutura de fórmula (X-am- 4De):

(X-am-4De).

[0599] Em certas modalidades, R6 é hidrogênio ou alquila, em que a alquila é opcionalmente substituída por uma ocorrência de -C(=O)NH2; de preferência, R6 é alquila opcionalmente substituída por uma ocorrência de -C(=O)NH2. Por exemplo, R6 pode ser -CH3, ou R6 pode ser .

[0600] Em certas modalidades, o composto tem a estrutura de fórmula (X-am- 6L): (X-am-6L).

[0601] Em certas modalidades, o composto tem a estrutura de fórmula (X-am- 6D): (X-am-6D).

[0602] Em certas modalidades, R7 é (C1-C10)alquila. Por exemplo, R7 pode ser ou .

[0603] Em certas modalidades, o composto tem a estrutura de fórmula (X-am- 7L): (X-am-7L).

[0604] Em certas modalidades, o composto tem a estrutura de fórmula (X-am- 7D):

(X-am-7D).

[0605] Em certas modalidades, o composto tem a estrutura de fórmula (X-am- 11L): (X-am-11L).

[0606] Em certas modalidades, o composto tem a estrutura de fórmula (X-am- 11D): (X-am-11D).

[0607] Em certas modalidades, R8 é –CH3 ou –H, de preferência, –H.

[0608] Em certas modalidades, R9 é –CH3 ou –H, de preferência, –H.

[0609] Em certas modalidades, Rx e Ry são, cada um, independentemente, alquila opcionalmente substituída. Em modalidades alternativas, Rx e Ry são, cada um, independentemente, alcoxilalquila opcionalmente substituída. Em outras modalidades alternativas, Rx e Ry considerados juntamente com o átomo de nitrogênio formam um anel.

[0610] A invenção também fornece um sal de um composto representado pela Fórmula 8: [Fórmula

8]; e

[0611] um sal de um composto representado pela Fórmula 10: [Fórmula 10].

[0612] Em certas modalidades, o composto pode ser um pró-fármaco, por exemplo, em que uma hidroxila no composto progenitor é apresentado como um éster ou um carbonato, um ácido carboxílico presente no composto progenitor é apresentado como um éster, ou um grupo amino é apresentado como uma amida. Em tais certas modalidades, o pró-fármaco é metabolizado ao composto progenitor ativo in vivo (por exemplo, o éster é hidrolisado na hidroxila ou ácido carboxílico correspondente).

[0613] Em certas modalidades, os compostos da invenção podem ser racêmicos. Em certas modalidades, os compostos da invenção podem ser enriquecidos em um enantiômero. Por exemplo, um composto da invenção pode ter mais que 30% de ee, 40% de ee, 50% de ee, 60% de ee, 70% de ee, 80% de ee, 90% de ee ou até mesmo 95% ou mais de ee.

[0614] Os compostos da invenção têm mais do que um estereocentro. Consequentemente, os compostos da invenção podem ser enriquecidos em um ou mais diastereoisômetros. Por exemplo, um composto da invenção pode ter mais que 30% de de, 40% de de, 50% de de, 60% de de, 70% de de, 80% de de, 90% de de ou até 95% ou mais de de. Em certas modalidades, os compostos da invenção têm substancialmente uma configuração isomérica em um ou mais centros estereogênicos e têm múltiplas configurações isoméricas nos centros estereogênicos restantes.

[0615] Em certas modalidades, o excesso enantiomérico de um determinado estereocentro no composto é de pelo menos 40% de ee, 50% de ee, 60% de ee, 70% de ee, 80% de ee, 90% de ee, 92% de ee, 94% de ee, 95 % de ee, 96% de ee, 98% de ee ou mais.

[0616] Conforme usado no presente documento, ligações simples desenhadas sem estereoquímica não indicam a estereoquímica do composto. O composto de fórmula (I) fornece um exemplo de um composto para o qual nenhuma estereoquímica é indicada.

[0617] Conforme usado no presente documento, as ligações em cunha com hachura ou negrito indicam configuração estereoquímica absoluta.

[0618] Em certas modalidades, a preparação terapêutica do composto da invenção pode ser enriquecida para fornecer predominantemente um enantiômero de um composto. Uma mistura enantiomericamente enriquecida pode compreender, por exemplo, pelo menos 60 por cento em mol de um enantiômero ou, mais preferencialmente, pelo menos 75, 90, 95, ou até mesmo 99 por cento em mol. Em certas modalidades, o composto enriquecido em um enantiômero é substancialmente isento do outro enantiômero, em que substancialmente isento significa que a substância em questão constitui menos que 10%, ou menos que 5%, ou menos que 4%, ou menos que 3 %, ou menos que 2%, ou menos que 1%, em comparação com a quantidade do outro enantiômero, por exemplo, na composição ou mistura de compostos. Por exemplo, se uma composição ou mistura de compostos contiver 98 gramas de um primeiro enantiômero e 2 gramas de um segundo enantiômero, seria dito que a mesma contém 98 por cento em mol do primeiro enantiômero e apenas 2% do segundo enantiômero.

[0619] Em certas modalidades, uma preparação terapêutica pode ser enriquecida para fornecer predominantemente um diastereômero do composto da invenção. Uma mistura diastereomericamente enriquecida pode compreender, por exemplo, pelo menos 60 por cento em mol de um diastereômero ou, mais preferencialmente, pelo menos 75, 90, 95, ou até mesmo 99 por cento em mol.

COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS

[0620] Em certas modalidades, a invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende um sal ou composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um carreador farmaceuticamente aceitável.

[0621] Em certas modalidades, a composição farmacêutica é formulada para administração tópica ao olho, por exemplo, colírios.

[0622] Em certas modalidades, pelo menos 50%, 60%, 70%, 80% ou 90% do composto está presente como um sal. De preferência, pelo menos 95% do composto está presente como um sal. Ainda mais preferencialmente, pelo menos 99% do composto está presente como um sal.

[0623] Em certas modalidades, a presente invenção fornece uma preparação farmacêutica adequada para uso em um paciente humano que compreende qualquer sal ou composto da invenção e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Em certas modalidades, as preparações farmacêuticas podem ser para uso no tratamento ou prevenção de uma afecção ou doença conforme descrito no presente documento. Em certas modalidades, as preparações farmacêuticas têm uma atividade pirogênica suficientemente baixa para serem adequadas para uso em um paciente humano.

[0624] Uma modalidade da presente invenção fornece um kit farmacêutico que compreende um sal ou composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e, opcionalmente, instruções sobre como administrar o composto.

[0625] As composições e métodos da presente invenção podem ser utilizados para tratar um indivíduo que precisa dos mesmos. Em certas modalidades, o indivíduo é um mamífero, tal como um ser humano ou um mamífero não humano. Quando administrada a um animal, tal como um ser humano, a composição ou o composto é, de preferência, administrado como uma composição farmacêutica que compreende,

por exemplo, um composto da invenção e um carreador farmaceuticamente aceitável. Carreadores farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos na técnica e incluem, por exemplo, soluções aquosas, tais como água ou solução salina fisiologicamente tamponada ou outros solventes ou veículos, tais como glicóis, glicerol, óleos, tais como azeite de oliva, ou ésteres orgânicos injetáveis. Em certas modalidades preferenciais, quando tais composições farmacêuticas são para administração humana, particularmente para vias invasivas de administração (isto é, vias, tais como injeção ou implantação, que envolvem transporte ou difusão através de uma barreira epitelial), a solução aquosa é livre de pirogênio ou substancialmente livre de pirogênio. Os excipientes podem ser escolhidos, por exemplo, para efetuar liberação retardada de um agente ou para alvejar seletivamente uma ou mais células, tecidos ou órgãos. A composição farmacêutica pode estar em forma unitária de dosagem, tal como comprimido, cápsula (incluindo cápsula dispersível e cápsula de gelatina), grânulo, liófilo para reconstituição, pó, solução, xarope, supositório, injeção ou similares. A composição pode também estar presente em um sistema de entrega transdérmico, por exemplo, um emplastro de pele. A composição pode estar também presente em uma solução adequada para administração tópica, tal como um colírio.

[0626] Um carreador farmaceuticamente aceitável pode conter agentes fisiologicamente aceitáveis que atuam, por exemplo, para estabilizar, aumentar a solubilidade ou para aumentar a absorção de um composto, tal como um composto da invenção. Tais agentes fisiologicamente aceitáveis incluem, por exemplo, carboidratos, tais como glicose, sacarose ou dextranos, antioxidantes, tais como ácido ascórbico ou glutationa, agentes quelantes, proteínas de baixo peso molecular ou outros estabilizantes ou excipientes. A escolha de um carreador farmaceuticamente aceitável, incluindo um agente fisiologicamente aceitável, depende, por exemplo, da via de administração da composição. A preparação da composição farmacêutica pode ser um sistema de distribuição de fármaco autoemulsificante ou um sistema de distribuição de fármaco automicroemulsificante. A composição farmacêutica (preparação) também pode ser um lipossoma ou outra matriz polimérica, que pode ter incorporado na mesma, por exemplo, um composto da invenção. Lipossomas, por exemplo, que compreendem fosfolipídios ou outros lipídeos, são carreadores fisiologicamente aceitáveis e metabolizáveis não tóxicos que são relativamente simples de produzir e administrar.

[0627] O sintagma “farmaceuticamente aceitável” é empregado no presente documento para referência a esses compostos, materiais, composições e/ou formas de dosagem que são, dentro do escopo do julgamento médico sólido, adequados para uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais sem toxicidade, irritação, resposta alérgica ou outro problema ou complicação excessiva, proporcionalmente a uma relação risco/benefício razoável.

[0628] O sintagma "carreador farmaceuticamente aceitável", conforme usado no presente documento, significa um material, composição ou veículo farmaceuticamente aceitável, tal como um filtro, diluente, excipiente, solvente ou material de encapsulação líquido ou sólido. Cada carreador deve ser “aceitável” no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da formulação e não causar lesões no paciente. Alguns exemplos dos materiais que podem servir como carreadores farmaceuticamente aceitáveis incluem: (1) açúcares, como lactose, glicose e sacarose; (2) amidos, como amido de milho e amido de batata; (3) celulose, e seus derivados, como carboximetilcelulose de sódio, etilcelulose e acetato de celulose; (4) tragacanto em pó; (5) malte; (6) gelatina; (7) talco; (8) excipientes, como manteiga de coco e ceras de supositório; (9) óleos, como óleo de amendoim, óleo de semente de algodão, óleo de cártamo, óleo de sésamo, óleo de oliva, óleo de milho e óleo de soja; (10) glicóis, como propileno glicol; (11) polióis, como glicerina, sorbitol, manitol e polietileno glicol; (12) ésteres, como oleato de etila e laurato de etila; (13) ágar; (14) agentes de tamponamento, como hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio; (15) ácido algínico; (16) água sem pirogênios; (17) solução salina isotônica; (18) solução de Ringer; (19) álcool etílico; (20) soluções tampão de fosfato; e (21) outras substâncias compatíveis não tóxicas empregadas em formulações farmacêuticas.

[0629] A composição farmacêutica (preparação) pode ser administrada a um indivíduo por qualquer uma de inúmeras rotas de administração incluindo, por exemplo, por via oral (por exemplo, umedecidas como um soluções ou suspensões não aquosas ou aquosas, comprimidos, cápsulas (incluindo cápsulas dispersíveis e cápsulas de gelatina), bolus, pós, grânulos, pastas para aplicação à língua); absorção através da mucosa oral (por exemplo, sublingual); por via anal, retal ou vaginal (por exemplo, como um pessário, creme ou espuma); por via parenteral (incluindo intramuscular, intravenosa, subcutânea ou por via intratecal, como, por exemplo, uma solução ou suspensão estéril); por via nasal; por via intraperitoneal; por via subcutânea; por via transdérmica (por exemplo, como um emplastro aplicado à pele); e por via tópica (por exemplo, como um creme, pomada ou aspersão aplicada à pele ou como um colírio). O composto pode também ser formulado para inalação. Em certas modalidades, um composto pode ser simplesmente dissolvido ou suspenso em água estéril. Detalhes das vias de administração apropriadas e composições adequadas para as mesmas podem ser encontrados, por exemplo, nas Patentes nº U.S. 6.110.973, 5.763.493, 5.731.000, 5.541.231, 5.427.798, 5.358.970 e 4.172.896, bem como nas patentes citadas nas mesmas.

[0630] As formulações podem ser convenientemente apresentadas na forma de dosagem unitária e podem ser preparadas por quaisquer métodos bem conhecidos na técnica da farmácia. A quantidade de ingrediente ativo que pode ser combinada com um material carreador para produzir uma forma de dosagem única variará dependendo do hospedeiro que é tratado, do modo de administração particular. A quantidade de ingrediente ativo que pode ser combinada com um material carreador para produzir uma forma de dosagem única será, de modo geral, a quantidade do composto que produz um efeito terapêutico. De modo geral, de cem por cento, essa quantidade estará na faixa de cerca de 1 por cento a cerca de noventa e nove por cento de ingrediente ativo, de preferência, de cerca de 5 por cento a cerca de 70 por cento, com máxima preferência, de cerca de 10 por cento a cerca de 30 por cento.

[0631] Os métodos para preparar essas formulações ou composições incluem a etapa de colocar em associação um composto ativo, tal como um composto da invenção, com o carreador e, opcionalmente, um ou mais ingredientes acessórios. Em geral, as formulações são preparadas associando-se de modo uniforme e profundo um composto da presente invenção a carreadores líquidos ou carreadores sólidos finamente divididos ou ambos e, então, se for necessário, conformando-se o produto.

[0632] As formulações da invenção adequadas para administração oral podem estar sob a forma de cápsulas (incluindo cápsulas dispersíveis e cápsulas de gelatina), hóstias, pílulas, comprimidos, losangos (com o uso de uma base saborizada, geralmente sacarose e acácia ou tragacanto), liófilo, pós, grânulos ou como uma solução ou uma suspensão em um líquido aquoso ou não aquoso ou como uma emulsão de óleo em água ou de água em óleo ou como um elixir ou xarope ou como pastilhas (com o uso de uma base inerte, tal como gelatina e glicerina ou sacarose e acácia) e/ou como colutório bucal e similares, cada um contendo uma quantidade predeterminada de um composto da presente invenção como um ingrediente ativo. As composições ou compostos também podem ser administrados como um bolus, eletuário ou pasta.

[0633] Para preparar formas de dosagem sólidas para administração oral (cápsulas (incluindo cápsulas dispersíveis e cápsulas de gelatina), comprimidos, pílulas, drágeas, pós, grânulos e similares), o ingrediente ativo é misturado com um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis, tais como citrato de sódio ou fosfato de dicálcio e/ou qualquer um dos seguintes: (1) cargas ou extensores, tais como amidos, lactose, sacarose, glicose, manitol e/ou ácido silícico; (2) aglutinantes, tais como, por exemplo, carboximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinil pirrolidona, sacarose e/ou acácia; (3) umectantes, tais como glicerol; (4) agentes de desintegração, tais como ágar-ágar, carbonato de cálcio, amido de batata ou tapioca, ácido algínico, certos silicatos e carbonato de cálcio; (5) agentes retardantes de solução, tais como parafina; (6) aceleradores de absorção, tais como compostos de amônio quaternário; (7) agentes umectantes, tais como, por exemplo, álcool cetílico e monostearato de glicerol; (8) absorventes, tais como caulim e argila de bentonita; (9) lubrificantes, tais como talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietileno glicóis sólidos, lauril sulfato de sódio e misturas dos mesmos; (10) agentes de complexação, tais como, ciclodextrinas modificadas e não modificadas; e (11) agentes de coloração. No caso de cápsulas (incluindo cápsulas dispersíveis e cápsulas de gelatina), comprimidos e pílulas, as composições farmacêuticas podem também compreender agentes tamponantes. Composições sólidas de um tipo similar podem ser também empregadas como cargas em cápsulas de gelatina com carga mole ou dura com o uso de tais excipientes como lactose ou açúcares do leite bem como polietileno glicóis de alto peso molecular e similares.

[0634] Um comprimido pode ser produzido por compressão ou moldagem, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios. Os comprimidos condensados podem ser preparados com o uso de um aglutinante (por exemplo, gelatina ou hidroxipropilmetil celulose), lubrificante, diluente inerte, conservante, desintegrador (por exemplo, glicolato de amido de sódio ou carboximetil celulose sódica reticulada), ativo de superfície ou agente dispersante. Os comprimidos moldados podem ser feitos por moldagem em uma máquina adequada de uma mistura do composto em pó umedecido com um diluente líquido inerte.

[0635] Os comprimidos e outras formas de dosagem sólidas das composições farmacêuticas, tais como drágeas, cápsulas (incluindo cápsulas dispersíveis e cápsulas de gelatina), pílulas e grânulos, podem opcionalmente ser classificados ou preparados com revestimentos e invólucros, tais como revestimentos entéricos e outros revestimentos bem conhecidos na técnica de formulação de farmacêuticos. Eles podem ser também formulados de modo a fornecer liberação lenta e controlada do ingrediente ativo nos mesmos com o uso, por exemplo, de hidroxipropilmetil celulose em proporções variáveis para fornecer o perfil de liberação desejado, outras matrizes poliméricas, lipossomas e/ou microesferas. Eles podem ser esterilizados, por exemplo, por filtração através de um filtro de retenção de bactérias ou ao incorporar agentes esterilizantes sob a forma de composições sólidas estéreis que podem ser dissolvidas em água estéril ou em algum outro meio injetável estéril imediatamente antes do uso. Essas composições também podem conter opcionalmente agentes opacificantes e podem ser de uma composição que as mesmas liberam o ingrediente ativo (ou os ingredientes ativos) sozinho ou, de preferência, em uma certa porção do trato gastrointestinal, opcionalmente, de maneira retardada. Os exemplos de composições de integração que podem ser usadas incluem substâncias poliméricas e ceras. O ingrediente ativo pode estar também na forma microencapsulada, se adequado, com um ou mais dos excipientes descritos acima.

[0636] As formas de dosagem líquidas úteis para administração oral incluem emulsões, liófilos para reconstituição, microemulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis. Além do ingrediente ativo, as formas de dosagem líquidas podem conter diluentes inertes comumente usados na técnica, tais como, por exemplo, água ou outros solventes, ciclodextrinas e derivados dos mesmos, agentes solubilizantes e emulsificantes, tais como álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etila, acetato de etila, álcool benzílico, benzoato de benzila, propileno glicol, 1,3-butileno glicol, óleos (em particular, óleos de semente de algodão, amendoim, milho, gérmen (gérmen de trigo), oliva, rícino e gergelim), glicerol, álcool de tetra-hidrofurila, polietileno glicóis e ésteres de ácido graxo de sorbitano e misturas dos mesmos.

[0637] Além de diluentes inertes, as composições orais podem também incluir adjuvantes, tais como agentes umectantes, agentes emulsificantes e de suspensão, agentes adoçantes, saborizantes, corantes, perfumantes e conservantes.

[0638] As suspensões, adicionalmente aos compostos ativos, podem conter agentes de suspensão como, por exemplo, álcoois isoestearílicos etoxilados, polioxietileno sorbitol e ésteres de sorbitano, celulose microcristalina, metaidróxido de alumínio, bentonita, ágar-ágar e tragacanto e misturas dos mesmos.

[0639] Formulações das composições farmacêuticas para administração retal, vaginal ou uretral podem ser apresentadas como um supositório, que pode ser preparado misturando um ou mais compostos ativos com um ou mais excipientes ou carreadores não irritantes adequados compreendendo, por exemplo, manteiga de cacau, polietileno glicol, uma cera de supositório ou um salicilato e que é sólido à temperatura ambiente, mas líquido à temperatura corporal e, portanto, irá se fundir no reto ou na cavidade vaginal e liberar o composto ativo.

[0640] Formulações das composições farmacêuticas para administração na boca podem ser apresentadas como um colutório bucal ou uma aspersão oral ou uma pomada oral.

[0641] Alternativa ou adicionalmente, composições podem ser formuladas para liberação através de um cateter, stent, fio ou outro dispositivo intraluminal. A distribuição através de tais dispositivos pode ser especialmente útil para distribuição para a bexiga, uretra, uréter, reto ou intestino.

[0642] As formulações que são adequadas para administração vaginal também incluem pessários, absorventes, cremes, géis, pastas, espumas ou formulações de aspersão contendo tais carreadores conforme são conhecidos na técnica como sendo adequados.

[0643] As formas de dosagem para a administração tópica ou transdérmica incluem pós, aspersões, pomadas, pastas, cremes, loções, géis, soluções, emplastros e inalantes. O composto ativo pode ser misturado sob condições estéreis com um carreador farmaceuticamente aceitável e com quaisquer conservantes, tampões ou propelentes que podem ser exigidos.

[0644] As pomadas, pastas, cremes e géis podem conter, além de um composto ativo, excipientes, tais como gordura animal e vegetal, óleos, ceras, parafinas, amido, tragacanto, derivados de celulose, polietileno glicóis, silicones, bentonitas, ácido silícico, talco e óxido de zinco ou misturas dos mesmos.

[0645] Pós e aspersões podem conter, além de um composto ativo, excipientes tais como lactose, talco, ácido silícico, hidróxido de alumínio, silicatos de cálcio e pó de poliamida ou misturas destas substâncias. As aspersões podem adicionalmente conter propelentes costumeiros, tais como clorofluoro- hidrocarbonetos e hidrocarbonetos não substituídos voláteis, tais como butano e propano.

[0646] Emplastros transdérmicos têm a vantagem adicionada de fornecer entrega controlada de um composto da presente invenção para o corpo. Tais formas de dosagem podem ser produzidas dissolvendo ou dispersando o composto ativo no meio apropriado. Os intensificadores de absorção também podem ser usados para aumentar o fluxo do composto através da pele. A taxa de tal fluxo pode ser controlada fornecendo-se uma membrana de controle de taxa ou dispersando-se o composto em uma matriz polimérica ou gel.

[0647] Formulações oftálmicas, pomadas, pós, soluções e similares para olhos, são também contempladas como sendo abrangidas no escopo desta invenção. Formulações oftálmicas exemplificativas são descritas nas Publicações U.S. nº 2005/0080056, 2005/0059744, 2005/0031697 e 2005/004074 e na Patente U.S. nº

6.583.124, cujo conteúdo está incorporado ao presente documento a título de referência. Se for desejado, formulações oftálmicas líquidas têm propriedades similares àquelas de fluidos lacrimais, humor aquoso ou humor vítreo ou são compatíveis com tais fluidos. Uma via de administração preferencial é a administração local (por exemplo, administração tópica, tal como colírios, ou administração por meio de um implante).

[0648] Os sintagmas “administração parenteral” e “administrado parenteralmente” conforme usado no presente documento significam modos de administração além da administração enteral e tópica, geralmente por injeção e incluem, sem limitação, injeção e infusão intravenosa, intramuscular, intra-arterial, intratecal, intracapsular, intraorbital, intracardíaca, intradérmica, intraperitoneal, transtraqueal, subcutânea, subcuticular, intra-articular, subcapsular, subaracnoide, intraspinhal e intrasternal. Composições farmacêuticas adequadas para administração parenteral compreendem um ou mais compostos ativos em combinação com uma ou mais soluções aquosas ou não aquosas isotônicas estéreis farmaceuticamente aceitáveis, dispersões, suspensões ou emulsões ou pós estéreis que podem ser reconstituídas em soluções ou dispersões injetáveis estéreis logo antes do uso, que podem conter antioxidantes, tampões, bacteriostatos, solutos que tornam a formulação isotônica com o sangue do recipiendário previsto ou agentes de suspensão ou espessantes.

[0649] Exemplos de carreadores aquosos e não aquosos adequados que podem ser empregados nas composições farmacêuticas da invenção incluem água, etanol, polióis (tais como glicerol, propileno glicol, polietileno glicol e similares) e misturas adequadas dos mesmos, óleos vegetais, tais como óleo de oliva e ésteres orgânicos injetáveis, tais como oleato de etila. A fluidez adequada pode ser mantida, por exemplo, com o uso de materiais de revestimento, tais como lecitina, pela manutenção do tamanho de partícula exigido, no caso de dispersões, e pelo uso de tensoativos.

[0650] Essas composições podem conter também adjuvantes, tais como conservantes, agentes umectantes, agentes emulsificantes e agentes dispersantes. A prevenção da ação de micro-organismos pode ser assegurada pela inclusão de vários agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabeno, clorobutanol, fenol, ácido sórbico e similares. Pode ser também desejável incluir agentes isotônicos, tais como açúcares, cloreto de sódio e similares nas composições. Adicionalmente, a absorção prolongada da forma farmacêutica injetável pode ser provocada pela inclusão de agentes, que retardam a absorção, tais como monoestearato de alumínio e gelatina.

[0651] Em alguns casos, a fim de prolongar o efeito de um fármaco, é desejável retardar a absorção do fármaco de injeção subcutânea ou intramuscular. Isso pode ser realizado com o uso de uma suspensão líquida de material cristalino ou amorfo que tem solubilidade em água ruim. A taxa de absorção do fármaco depende, então, da sua taxa de dissolução que, por sua vez, pode depender do tamanho dos cristais e da forma cristalina. Alternativamente, a absorção retardada de um fármaco administrado por via parenteral é alcançada por dissolução ou suspensão do fármaco em um veículo de óleo.

[0652] Formas de depósito injetáveis são produzidas formando-se matrizes microencapsuladas dos compostos da presente invenção em polímeros biodegradáveis, tais como polilactídeo-poliglicolídeo. Dependendo da razão entre fármaco e polímero e da natureza do polímero particular empregado, a taxa de liberação de fármaco pode ser controlada. Os exemplos de outros polímeros biodegradáveis incluem poli(ortoésteres) e poli(anidridos). As formas de depósito injetáveis são também preparadas por aprisionamento do fármaco em lipossomas ou microemulsões que são compatíveis com o tecido corporal.

[0653] Para uso nos métodos desta invenção, compostos ativos podem ser dados por si só ou como uma composição farmacêutica contendo, por exemplo, 0,1 a 99,5% (mais preferencialmente, 0,5 a 90%) de ingrediente ativo em combinação com um carreador farmaceuticamente aceitável.

[0654] Métodos de introdução podem ser também fornecidos por dispositivos recarregáveis ou biodegradáveis. Vários dispositivos poliméricos de liberação lenta foram desenvolvidos e testados in vivo os últimos anos para a entrega controlada de fármacos, incluindo biofarmacêuticos proteináceos. Uma variedade de polímeros biocompatíveis (incluindo hidrogéis), incluindo polímeros biodegradáveis e não degradáveis, pode ser usada para formar um implante para a liberação sustentada de um composto em um sítio-alvo particular.

[0655] Níveis de dosagem reais dos ingredientes ativos nas composições farmacêuticas podem ser variados de modo a obter uma quantidade do ingrediente ativo que é eficaz para alcançar a resposta terapêutica desejada para um paciente particular, composição e modo de administração, sem ser tóxico para o paciente.

[0656] O nível de dosagem selecionado irá depender de uma variedade de fatores incluindo a atividade do composto particular ou combinação de compostos empregados ou do éster, sal ou amida do mesmo, da rota de administração, do tempo de administração, da taxa de excreção do composto particular (ou compostos particulares) sendo empregado, da duração do tratamento, de outros fármacos, compostos e/ou materiais usados em combinação com o composto particular (ou compostos particulares) empregado, da idade, sexo, peso, condição, saúde geral e histórico médico anterior do paciente sendo tratado e fatores similares bem conhecidos na técnica médica.

[0657] Um médico ou veterinário que é versado na técnica pode prontamente determinar e prescrever a quantidade terapeuticamente eficaz da composição farmacêutica exigida. Por exemplo, o médico ou veterinário poderia iniciar doses da composição farmacêutica ou composto a níveis menores do que o exigido a fim de alcançar o efeito terapêutico desejado e aumentar gradualmente a dosagem até o efeito desejado ser alcançado. Por “quantidade terapeuticamente eficaz”, entende-se a concentração de um composto que é suficiente para produzir o efeito terapêutico desejado. É geralmente entendido que a quantidade eficaz do composto irá variar de acordo com o peso, sexo, idade e histórico médico do indivíduo. Outros fatores que influenciam na quantidade eficaz podem incluir, sem limitação, a severidade da condição do paciente, o distúrbio sendo tratado, a estabilidade do composto e, se for desejado, outro tipo de agente terapêutico sendo administrado com o composto da invenção. Uma dose total maior pode ser entregue por múltiplas administrações do agente. Os métodos para determinar a eficácia e dosagem são conhecidos por aqueles versados na técnica (Isselbacher et al. (1996) Harrison’s Principles of Internal Medicine 13 edição, 1814-1882, incorporado ao presente documento a título de referência).

[0658] Em geral, uma dose diária adequada de um composto ativo usado nas composições e métodos da invenção será aquela quantidade do composto que é a menor dose eficaz para produzir um efeito terapêutico. Tal dose eficaz dependerá geralmente dos fatores descritos acima.

[0659] Se for desejado, a dose diária eficaz do composto ativo pode ser administrada como uma, duas, três, quatro, cinco, seis ou mais subdoses administradas separadamente em intervalos apropriados ao longo do dia, opcionalmente, em formas de dosagem unitária. Em certas modalidades da presente invenção, o composto ativo pode ser administrado duas ou três vezes ao dia. Nas modalidades preferenciais, o composto ativo será administrado uma vez ao dia.

[0660] O paciente que recebe esse tratamento é qualquer animal em necessidade, incluindo primatas, em particular, seres humanos e outros mamíferos, tais como equinos, gado, suínos e ovelhas; e aves e animais de estimação em geral.

[0661] Em certas modalidades, os compostos da invenção podem ser usados sozinhos ou administrados conjuntamente com outro tipo de agente terapêutico. Conforme usado no presente documento, a expressão “administração conjunta” se refere a qualquer forma de administração de dois ou mais compostos terapêuticos diferentes, de tal modo que o segundo composto seja administrado embora o composto terapêutico anteriormente administrado ainda esteja sendo eficaz no corpo (por exemplo, os dois compostos são simultaneamente eficazes no paciente, que pode incluir efeitos sinérgicos dos dois compostos). Por exemplo, os diferentes compostos terapêuticos podem ser administrados ou na mesma formulação ou em uma formulação separada, concomitante ou sequencialmente. Em certas modalidades, os diferentes compostos terapêuticos podem ser administrados em uma hora, 12 horas, 24 horas, 36 horas, 48 horas, 72 horas ou uma semana entre si. Assim, um indivíduo que recebe tal tratamento pode se beneficiar de um efeito combinado de diferentes compostos terapêuticos.

[0662] Em certas modalidades, a administração conjunta de compostos da invenção com um ou mais agente terapêutico adicional (ou agentes terapêuticos adicionais) fornece eficácia melhorada em relação a cada administração individual do composto da invenção (por exemplo, um composto de fórmula I, V, VI ou VII) ou o um ou mais agente terapêutico adicional (ou agentes terapêuticos adicionais). Em tais certas modalidades, a administração conjunta fornece um efeito aditivo, em que um efeito aditivo se refere à soma de cada um dos efeitos da administração individual do composto da invenção e do um ou mais agente terapêutico adicional (ou agentes terapêuticos adicionais).

[0663] Esta invenção inclui o uso de sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos da invenção nas composições e métodos da presente invenção. O termo "sal farmaceuticamente aceitável", conforme usado no presente documento, inclui sais derivados de ácidos inorgânicos ou orgânicos, incluindo, por exemplo, clorídrico, bromídrico, sulfúrico, nítrico, perclórico, fosfórico, fórmico, acético, láctico, maleico, fumárico, succínico, tartárico, glicólico, salicílico, cítrico, metanossulfônico, benzenossulfônico, benzoico, malônico, trifluoroacético, tricloroacético, naftaleno-2-

sulfônico, oxálico, mandélico e outros ácidos. As formas de sal farmaceuticamente aceitáveis podem incluir formas em que a razão entre moléculas que compreendem o sal não é de 1:1. Por exemplo, o sal pode compreender mais de uma molécula de ácido inorgânico ou orgânico por molécula de base, tais como duas moléculas de ácido clorídrico por molécula de composto de Fórmula I, V, VI ou VII. Como outro exemplo, o sal pode compreender menos de uma molécula de ácido inorgânico ou orgânico por molécula de base, tais como duas moléculas de composto de Fórmula I, V, VI ou VII por molécula de ácido tartárico.

[0664] Em outras modalidades, os sais contemplados da invenção incluem, porém sem limitação, sais de alquila, dialquila, trialquila ou tetra-alquil amônio. Em certas modalidades, sais contemplados da invenção incluem, porém sem limitação, sais de L-arginina, benentamina, benzatina, betaína, hidróxido de cálcio, colina, deanol, dietanolamina, dietilamina, 2-(dietilamino)etanol, etanolamina, etilenodiamina, N-metilglucamina, hidrabamina, 1H-imidazol, lítio, L-lisina, magnésio, 4-(2- hidroxietil)morfolina, piperazina, potássio, 1-(2-hidroxietil)pirrolidina, sódio, trietanolamina, trometamina e zinco. Em certas modalidades, os sais contemplados da invenção incluem, porém sem limitação, Na, Ca, K, Mg, Zn ou outros sais metálicos.

[0665] Os sais de adição ácidos farmaceuticamente aceitáveis podem também existir como vários solvatos, tais como com água, metanol, etanol, dimetilformamida e similares. Misturas de tais solvatos podem também ser preparadas. A fonte de tal solvato pode ser do solvente de cristalização, inerente no solvente de preparação ou cristalização ou acidental para tal solvente.

[0666] Agentes umectantes, emulsificantes e lubrificantes, tais como lauril sulfato de sódio e estearato de magnésio, assim como agentes corantes, agentes de liberação, agentes de revestimento, agentes adoçantes, flavorizantes e perfumantes, conservantes e antioxidantes podem estar também presentes nas composições.

[0667] Os exemplos de antioxidantes farmaceuticamente aceitáveis incluem:

(1) antioxidantes solúveis em água, tais como ácido ascórbico, cloridrato de cisteína, bissulfato de sódio, metabissulfito de sódio, sulfito de sódio e similares; (2) antioxidantes solúveis em óleo, tais como palmitato de ascorbila, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), lecitina, galato de propila, alfa-tocoferol e similares; e (3) agentes quelantes de metal, tais como ácido cítrico, ácido etilenodiamina tetra-acético (EDTA), sorbitol, ácido tartárico, ácido fosfórico e similares.

MÉTODOS DE TRATAMENTO

[0668] A presente invenção também fornece métodos para tratar doenças oculares que compreendem a administração a um sujeito que precisa dos mesmos do sal da invenção, um composto da invenção ou uma composição farmacêutica que compreende um sal ou composto da invenção.

[0669] Especificamente, a doença ocular pode ser selecionada dentre retinopatia, ceratite, degeneração macular seca, degeneração macular úmida, síndrome do olho seco, distúrbio do epitélio ceratoconjuntival, vitreorretinopatia proliferativa, retinopatia pigmentar, retinopatia diabética, retinopatia da prematuridade, retinopatia da imaturidade, retinopatia proliferativa, retinopatia isquêmica, ceratoconjuntivite epidêmica, ceratite atópica, ceratite límbica superior, ceratite seca de pterígio, ceratoconjuntivite flictenular, esclerite, rejeição de transplante de córnea, neovascularização coroidal, glaucoma neovascular, neuropatia óptica isquêmica, fibroplasias retrolentais, mácula diabética, doença neovascular da íris, eritrose, miopia, síndrome de Von Hippel-Lindau, histoplasmose ocular, oclusão da veia central da retina, síndrome de Sjogren e síndrome de Stevens-Johnson. De preferência, a doença ocular pode ser selecionada dentre retinopatia, ceratite, degeneração macular, síndrome do olho seco e distúrbio do epitélio ceratoconjuntival.

[0670] Em certas modalidades preferenciais, a doença ocular é selecionada dentre retinopatia, ceratite, degeneração macular seca, degeneração macular úmida,

síndrome do olho seco, ceratoconjuntivite seca e distúrbio do epitélio ceratoconjuntival.

[0671] A composição farmacêutica para o tratamento de uma doença ocular, que compreende um sal ou composto da invenção como um ingrediente farmacêutico ativo, pode ainda compreender pelo menos um aditivo selecionado do grupo que consiste de um carreador, um excipiente, um desintegrante, um adoçante, um agente de revestimento, um agente de expansão, um lubrificante, um agente de deslizamento, um sabor, um antioxidante, um tampão, um bacteriostato, um diluente, um dispersante, um tensoativo e um ligante. Especificamente, uma formulação para administração parenteral pode ser uma solução aquosa esterilizada, uma solução não aquosa, uma suspensão, uma emulsão, uma preparação liofilizada, um supositório ou similares.

[0672] A dose do sal ou composto da invenção que é administrada ao sujeito pode ser ajustada dependendo de tais vários fatores como o tipo da doença, a gravidade da doença, os tipos e quantidades do ingrediente farmacêutico ativo e outros ingredientes contidos na composição farmacêutica, o tipo da formulação, a idade, o peso corporal, o estado geral de saúde, o sexo e a dieta do paciente, o tempo e a via de administração, a duração do tratamento e os fármacos usados concomitantemente.

[0673] No entanto, para o efeito desejado, a quantidade eficaz do sal ou composto contido na composição farmacêutica pode ser de 0,0001 μg/dia a 100 μg/dia. Em tal caso, a administração pode ser realizada uma vez ao dia ou dividida em diversas doses. Especificamente, a concentração do sal ou composto contido na composição farmacêutica pode ser de 1000 μM a 0,001 μM. Também, a concentração do sal ou composto contido na composição farmacêutica pode ser de 100 μM a 0,005 μM ou 50 μM a 0,02 μM.

[0674] Além disso, se for necessário, a concentração do sal ou composto contido na composição farmacêutica pode ser de 30 μM a 1 μM. Ademais, a concentração do composto ou peptídeo contido na composição farmacêutica pode ser de 0,01 μM a 1 μM.

[0675] Além disso, o sujeito pode ser um mamífero, particularmente um ser humano. A via de administração pode ser apropriadamente selecionada por uma pessoa versada na técnica considerando o método de administração, o volume e a viscosidade do fluido corporal e similares. Especificamente, a administração pode ser executada através de qualquer via selecionada do grupo que consiste de uma aplicação intravenosa, intra-arterial, intraperitoneal, intramuscular, intraesternal, percutânea, intranasal, por inalação, tópica, retal, oral, intraocular e intradérmica. De preferência, a administração compreende a administração tópica ao olho do sujeito.

[0676] Em particular, a mesma pode ser, de preferência, aplicada ao olho para uso como um colírio.

[0677] A invenção sendo agora descrita de modo geral será facilmente entendida por referência aos exemplos a seguir, que estão incluídos meramente para propósitos de ilustração de certos aspectos e modalidades da presente invenção e não se destinam a limitar a invenção.

EXEMPLOS EXEMPLO 1: PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE YDE

[0678] Uma análise de proteína da matriz extracelular derivada de condrócitos animais foi realizada no grupo de Baek do Centro de Espectrometria de Massa Biomédica (Diatech Korea Co., Ltd., Seul, Coreia). Prolina-GQDGLAGPK (P- GQDGLAGPK), que é uma parte da sequência de aminoácidos da proteína colágeno tipo II α1, foi obtida através da análise de proteína acima.

[0679] Segue-se uma síntese de proteína exemplificativa para YDE-011. Os outros compostos da invenção (por exemplo, YDE-001 - YDE-086) são feitos através de um procedimento análogo, por exemplo, substituindo-se um reagente de bloco de construção de aminoácido diferente em uma etapa desejada.

PROCEDIMENTO EXEMPLIFICATIVO PARA YDE-011

SÍNTESE DE FASE SÓLIDA RESINA FMOC-PRO-LYS (BOC)-WANG (1)

[0680] A um reator de síntese de fase sólida equipado com membrana de filtração, foi adicionada Resina Fmoc-Lys(Boc)-Wang (1,75 g, 1 mmol) em DCM (30 ml), então, expandida por 30 min, então, a resina foi drenada. À resina, uma solução de piperidina (10 ml) em DMF (40 ml) foi adicionada e agitada por 5 minutos, então, a resina foi drenada. A resina foi lavada 6 vezes com DMF (50 ml). Para a resina, uma solução de Fmoc-Pro-OH (3,37 g, 10 mmol) em DMF (25 ml) e uma solução de HBTU (3,8 g, 10 mmol) e N-metilmorfolina (2,0 g, 20 mmol) em DMF (25 ml) foram adicionadas respectivamente. A mistura de reação foi agitada por 1 hora, e a resina foi drenada. A resina foi usada na etapa seguinte sem purificação adicional.

RESINA FMOC-GLY-PRO-LYS (BOC)-WANG (2)

[0681] À resina Fmoc-Pro-Lys(Boc)-Wang (1), uma solução de piperidina (10 ml) em DMF (40 ml) foi adicionada e agitada por 5 minutos, então, a resina foi drenada. A resina foi lavada 6 vezes com DMF (50 ml). À resina, uma solução de Fmoc-Gly-OH (3,0 g, 10 mmol) em DMF (25 ml) e uma solução de HBTU (3,8 g, 10 mmol) e N- metilmorfolina (2,0 g, 20 mmol) em DMF (25 ml) foram adicionadas respectivamente. A mistura de reação foi agitada por 1 hora, e a resina foi drenada. A resina foi usada na etapa seguinte sem purificação adicional. RESINA FMOC-ALA-GLY-PRO-LYS(BOC)-WANG (3)

[0682] À resina Fmoc-Gly-Pro-Lys(Boc)-Wang (2), uma solução de piperidina (10 ml) em DMF (40 ml) foi adicionada e agitada por 5 minutos, então, a resina foi drenada. A resina foi lavada 6 vezes com DMF (50 ml). À resina, uma solução de Fmoc-Ala-OH (3,1 g, 10 mmol) em DMF (25 ml) e uma solução de HBTU (3,8 g, 10 mmol) e N-metilmorfolina (2,0 g, 20 mmol) em DMF (25 ml) foram adicionadas respectivamente. A mistura de reação foi agitada por 1 hora, e a resina foi drenada. A resina foi usada na etapa seguinte sem purificação adicional. RESINA FMOC-LEU-ALA-GLY-PRO-LYS(BOC)-WANG (4)

[0683] À resina Fmoc-Ala-Gly-Pro-Lys(Boc)-Wang (3), uma solução de piperidina (10 ml) em DMF (40 ml) foi adicionada e agitada por 5 minutos, então, a resina foi drenada. A resina foi lavada 6 vezes com DMF (50 ml). À resina, uma solução de Fmoc-Leu-OH (3,5 g, 10 mmol) em DMF (25 ml) e uma solução de HBTU (3,8 g, 10 mmol) e N-metilmorfolina (2,0 g, 20 mmol) em DMF (25 ml) foram adicionadas respectivamente. A mistura de reação foi agitada por 1 hora, e a resina foi drenada. A resina foi usada na etapa seguinte sem purificação adicional. RESINA FMOC-GLY-LEU-ALA-GLY-PRO-LYS(BOC)-WANG (5)

[0684] À resina Fmoc-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys(Boc)-Wang (4), 10 ml de piperidina em DMF(40 ml) foram adicionados e agitados por 5 minutos, então, a resina foi drenada. A resina foi lavada 6 vezes com DMF (50 ml). À resina, uma solução de Fmoc-Gly-OH (3,0 g, 10 mmol) em DMF (25 ml) e uma solução de HBTU (3,8 g, 10 mmol) e N-metilmorfolina (2,0 g, 20 mmol) em DMF (25 ml) foram adicionadas respectivamente. A mistura de reação foi agitada por 1 hora, e a resina foi drenada. A resina foi usada na etapa seguinte sem purificação adicional. RESINA FMOC-LEU-GLY-LEU-ALA-GLY-PRO-LYS(BOC)-WANG (6)

[0685] À resina Fmoc-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys(Boc)-Wang (5), uma solução de piperidina (10 ml) em DMF (40 ml) foi adicionada e agitada por 5 minutos, então, a resina foi drenada. A resina foi lavada 6 vezes com DMF (50 ml). À resina, uma solução de Fmoc-Leu-OH (3,5 g, 10 mmol) em DMF (25 ml) e uma solução de HBTU (3,8 g, 10 mmol) e N-metilmorfolina (2,0 g, 20 mmol) em DMF (25 ml) foram adicionadas respectivamente. A mistura de reação foi agitada por 1 hora, e a resina foi drenada. A resina foi usada na etapa seguinte sem purificação adicional. RESINA FMOC-GLN(TRT)-LEU-GLY-LEU-ALA-GLY-PRO-LYS(BOC)- WANG (7)

[0686] À resina Fmoc-Leu-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys(Boc)-Wang (6), uma solução de piperidina (10 ml) em DMF (40 ml) foi adicionada e agitada por 5 minutos, então, a resina foi drenada. A resina foi lavada 6 vezes com DMF (50 ml). À resina, uma solução de Fmoc-Gln(Trt)-OH (6,1 g, 10 mmol) em DMF (25 ml) e uma solução de HBTU (3,8 g, 10 mmol) e N-metilmorfolina (2,0 g, 20 mmol) em DMF (25 ml, 10 equivalentes) foram adicionadas respectivamente. A mistura de reação foi agitada por 1 hora, e a resina foi drenada. A resina foi usada na etapa seguinte sem purificação adicional. RESINA FMOC-GLY-GLN(TRT)-LEU-GLY-LEU-ALA-GLY-PRO-LYS(BOC)- WANG (8)

[0687] À resina Fmoc-Gln(Trt)-Leu-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys(Boc)-Wang (7), uma solução de piperidina (10 ml) em DMF (40 ml) foi adicionada e agitada por 5 minutos, então, a resina foi drenada. A resina foi lavada 6 vezes com DMF (50 ml). À resina, uma solução de Fmoc-Gly-OH (3,0 g, 10 mmol) em DMF (25 ml) e uma solução de HBTU (3,8 g, 10 mmol) e N-metilmorfolina (2,0 g, 20 mmol) em DMF (25 ml) foram adicionadas respectivamente. A mistura de reação foi agitada por 1 hora, e a resina foi drenada. A resina foi usada na etapa seguinte sem purificação adicional. RESINA H-HYP(TBU)-GLY-GLN(TRT)-LEU-GLY-LEU-ALA-GLY-PRO- LYS(BOC)-WANG (9)

[0688] À resina Fmoc-Gly-Gln(Trt)-Leu-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys(Boc)-Wang (8), uma solução de piperidina (10 ml) em DMF (40 ml) foi adicionada e agitada por 5 minutos, então, a resina foi drenada. A resina foi lavada 6 vezes com DMF (50 ml). À resina, uma solução de Fmoc-Hyp(tBu)-OH (4,2 g, 10 mmol) em DMF (25 ml) e uma solução de HBTU (3,8 g, 10 mmol) e N-metilmorfolina (2,0 g, 20 mmol) em DMF (25 ml) foram adicionadas, e a mistura de reação foi agitada por 1 hora, e a resina foi drenada. À resina Fmoc-Hyp(tBu)-Gly-Gln(Trt)-Leu-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys(Boc)- Wang, uma solução de piperidina (10 ml) em DMF (40 ml) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada por 5 minutos, então, a resina foi drenada. A resina foi lavada 6 vezes com DMF (50 ml).

REMOÇÃO DA RESINA SAL DE TFA H-HYP-GLY-GLN-LEU-GLY-LEU-ALA-GLY-PRO-LYS-OH (10)

[0689] A 1 mmol de resina de H-Hyp(tBu)-Gly-Gln(Trt)-Leu-Gly-Leu-Ala-Gly- Pro-Lys(Boc)-Wang (9), 30 ml de solução de coquetel (87,5% de TFA/2,5% de 1,2- etanditiol/2,5% de H2O/5,0% de tioanisol) foram adicionados, e a mistura de reação foi agitada por 2 hora e monitorizada a mistura de reação por HPLC. À solução filtrada, foi adicionado éter dietílico frio (500 ml) para precipitar o peptídeo bruto. O peptídeo precipitado foi filtrado através de um aparelho de filtração e lavado com 500 ml de éter dietílico. O peptídeo bruto foi seco sob vácuo para gerar 105% (1 g).

ETAPA DE PURIFICAÇÃO

SAL DE TFA H-HYP-GLY-GLN-LEU-GLY-LEU-ALA-GLY-PRO-LYS-OH (10)

[0690] O composto bruto foi purificado pelo sistema de HPLC preparatória

ETAPA DE TROCA DE SAL SAL DE ACOH H-HYP-GLY-GLN-LEU-GLY-LEU-ALA-GLY-PRO-LYS-OH (11)

[0691] O composto purificado foi trocado do sal de TFA para o sal de AcOH por resina de Troca Iônica. O peptídeo com troca iônica foi seco por liofilizador.

[0692] Os peptídeos YDE-001 a YDE-092 foram sintetizados por ANYGEN (Gwangju, Coreia) de uma maneira análoga ao procedimento exemplificativo mostrado acima, substituindo-se um ou mais resíduos de aminoácidos diferentes no peptídeo Prolina-GQDGLAGPK (Figura 1 e Tabela 1).

[0693] O processo para sintetizar os peptídeos YDE-001 a YDE-075, e os procedimentos de purificação dos mesmos conduzidos por ANYGEN estão representados nas Figuras 2 e 3. TABELA 1 Nº Estrutura química SEQ ID NO.

SEQ ID NO YY-101 201

SEQ ID NO YY-102 202

Nº Estrutura química SEQ ID NO.

YDE- SEQ ID NO 001 1 YDE- SEQ ID NO 002 2 YDE- SEQ ID NO 003 3 YDE- SEQ ID NO 004 4 YDE- SEQ ID NO 005 5

Nº Estrutura química SEQ ID NO.

YDE- SEQ ID NO 006 6 YDE- SEQ ID NO 007 7 YDE- SEQ ID NO 008 8 YDE- SEQ ID NO 009 9 YDE- SEQ ID NO 010 10

Nº Estrutura química SEQ ID NO.

YDE- SEQ ID NO 011 11 YDE- SEQ ID NO 012 12 YDE- SEQ ID NO 013 13 YDE- SEQ ID NO 014 14 YDE- SEQ ID NO 015 15

Nº Estrutura química SEQ ID NO.

YDE- SEQ ID NO 016 16 YDE- SEQ ID NO 017 17 YDE- SEQ ID NO 018 18 YDE- SEQ ID NO 019 19 YDE- SEQ ID NO 020 20

Nº Estrutura química SEQ ID NO.

YDE- SEQ ID NO 021 21 YDE- SEQ ID NO 022 22 YDE- SEQ ID NO 023 23 YDE- SEQ ID NO 024 24 YDE- SEQ ID NO 025 25

Nº Estrutura química SEQ ID NO.

YDE- SEQ ID NO 026 26 YDE- SEQ ID NO 027 27 YDE- SEQ ID NO 028 28 YDE- SEQ ID NO 029 29 YDE- SEQ ID NO 030 30

Nº Estrutura química SEQ ID NO.

YDE- SEQ ID NO: 031 31 YDE- SEQ ID NO 032 32 YDE- SEQ ID NO: 033 33 YDE- SEQ ID NO: 034 34 YDE- SEQ ID NO: 035 35 YDE- SEQ ID NO: 036 36

Nº Estrutura química SEQ ID NO.

YDE- SEQ ID NO: 037 37 YDE- SEQ ID NO: 038 38 YDE- SEQ ID NO: 039 39 YDE- SEQ ID NO 040 40 YDE- SEQ ID NO: 041 41

Nº Estrutura química SEQ ID NO.

YDE- SEQ ID NO: 042 42 YDE- SEQ ID NO: 043 43 YDE- SEQ ID NO 044 44 YDE- SEQ ID NO 045 45 YDE- SEQ ID NO 047 47

Nº Estrutura química SEQ ID NO.

YDE- SEQ ID NO: 048 48 YDE- SEQ ID NO 049 49 YDE- SEQ ID NO 050 8 YDE- SEQ ID NO 051 51 YDE- SEQ ID NO: 052 52

Nº Estrutura química SEQ ID NO.

YDE- SEQ ID NO 053 11 YDE- SEQ ID NO 054 54 YDE- SEQ ID NO 055 55 YDE- SEQ ID NO 056 56 YDE- SEQ ID NO 057 57

Nº Estrutura química SEQ ID NO.

YDE- SEQ ID NO: 058 58 YDE- SEQ ID NO 059 59 YDE- SEQ ID NO 060 60 YDE- SEQ ID NO 064 64 YDE- SEQ ID NO 066 66

Nº Estrutura química SEQ ID NO.

YDE- SEQ ID NO 072 72 YDE- SEQ ID NO 073 73 YDE- SEQ ID NO: 074 74 YDE- SEQ ID NO: 075 75 YDE- SEQ ID NO 078 78

Nº Estrutura química SEQ ID NO.

YDE- SEQ ID NO: 080 80 YDE- SEQ ID NO: 081 81 YDE- SEQ ID NO: 083 83 YDE- SEQ ID NO: 084 84 YDE- SEQ ID NO: 085 85 YDE- SEQ ID NO: 086 86

Nº Estrutura química SEQ ID NO.

YDE- SEQ ID NO: 092 92 YDE- SEQ ID NO: 094 94 YDE- SEQ ID NO 100 100

ANÁLISE DE DERIVADOS DE YDE

[0694] Os derivados de YDE preparados no Exemplo 1 foram analisados por HPLC. Como um resultado, foi confirmado que as purezas de YDE-001, YDE-002, YDE-003, YDE-004, YDE-005, YDE-006, YDE-007, YDE-008, YDE-009, YDE-010 , YDE-011, YDE-012, YDE-013, YDE-014, YDE-015, YDE-016, YDE-017, YDE-018, YDE-019, YDE-020, YDE-021, YDE-022, YDE -023, YDE-024, YDE-025, YDE-026, YDE-027, YDE-028, YDE-029, YDE-030, YDE-031, YDE-032, YDE-033, YDE-034, YDE-035 , YDE-036, YDE-037, YDE-038, YDE-039, YDE-040, YDE-041, YDE-042, YDE-043, YDE-044, YDE-045, YDE-047, YDE-048, YDE -049, YDE-050, YDE-051, YDE-052, YDE-053, YDE-054, YDE-055, YDE-056, YDE-057, YDE-058, YDE-059, YDE-060, YDE-064 , YDE-066, YDE-072, YDE-073, YDE-074, YDE-075, YDE-078, YDE-080, YDE-081, YDE-083, YDE-084, YDE-085, YDE-086, YDE-092, YDE-094 e YDE-100 sintetizados foram 98,3%, 98,9%, 98,7%, 98,5%, 99,1%, 99,4%, 98,0%,

99,6%, 99,6%, 99,2%, 98,1%, 98,3%, 96,1%, 98,9%, 95,1%, 98,6%, 96,9%, 99,5%, 98,0%, 98,1%, 98,8%, 98,2%, 97,2%, 98,6%, 98,8%, 98,7%, 99,2%, 98,7%, 98,1%, 97,5%, 96,5%, 97,4%, 98,7%, 97,8%, 95,5%, 97,5%, 97,2%, 96,9%, 99,3%, 98,0%, 99,4%, 96,4%, 95,1%, 98,6%, 97,4%, 98,8%, 97,4%, 95,8%, 98,9%, 96,9%, 98,8%, 97,7%, 95,0%, 97,9%, 96,3%, 97,8%, 99,2%, 98,6%, 95,9%, 99,2%, 99,0%, 95,1%, 95,0%, 97,4% e 98,7%, respectivamente.

[0695] Adicionalmente, os derivados de YDE preparados no Exemplo 1 foram analisados por Massa de Íon. Como um resultado, foi confirmado que os pesos moleculares de YDE-001, YDE-002, YDE-003, YDE-004, YDE-005, YDE-006, YDE- 007, YDE-008, YDE-009, YDE- 010, YDE-011, YDE-012, YDE-013, YDE-014, YDE- 015, YDE-016, YDE-017, YDE-018, YDE-019, YDE-020, YDE-021, YDE-022, YDE- 023, YDE-024, YDE-025, YDE-026, YDE-027, YDE-028, YDE-029, YDE-030, YDE- 031, YDE-032, YDE-033, YDE-034, YDE-035, YDE-036, YDE-037, YDE-038, YDE- 039, YDE-040, YDE-041, YDE-042, YDE-043, YDE-044, YDE-045, YDE-047, YDE- 048, YDE-049, YDE-050, YDE-051, YDE-052, YDE-053, YDE-054, YDE-055, YDE- 056, YDE-057, YDE-058, YDE-059, YDE-060, YDE- 064, YDE-066, YDE-072, YDE- 073, YDE-074, YDE-075, YDE-078, YDE-080, YDE-081, YDE-083, YDE-084, YDE- 085, YDE-086, YDE-092, YDE-094 e YDE-100 sintetizados foram 969,6, 954,8, 967,7, 977,1, 968,1, 926,9, 941,1, 910,7, 939,7, 953,0, 953,7, 987,8, 1003,8, 1025,9, 996,7, 1011,0, 1011,4, 968,7, 1044,4, 1061,4, 1084,5, 1035,0, 984,9, 999,1, 969,7, 942,0, 937,6, 967,3, 988,1, 960,6, 954,2, 991,1, 954,4, 990,7, 950,9, 937,6, 968,1, 955,4, 966,0, 709,3, 622,2, 486,8, 951,3, 951,3, 911,4, 967,5, 896,5, 911,0, 967,3, 911,2, 953,2, 967,2, 927,4, 896,4, 952,8, 953,4, 670,1, 953,3, 599,7, 486,5, 966,1, 895,8, 909,1, 486,4, 995,1, 953,1, 486,5, 486,5, 486,5, 486,5, 486,5, 486,5, 673,2 e 823,9, respectivamente. EXEMPLO 2: PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE YDE COM TERMINAÇÃO

C MODIFICADA PREPARAÇÃO DE PEPTÍDEOS DE YDE

[0696] Os peptídeos de YDE (YDE-093, YDE-096 e YDE-101 através de YDE- 107), derivados da sequência de aminoácidos do YDE-011, foram obtidos através da modificação C-terminal de um peptídeo de YDE, tal como YDE-011.

[0697] A fim de preparar o peptídeo C-terminal modificado, a síntese de peptídeo de fase sólida de Fmoc (SPPS) foi conduzida, com base em um procedimento padrão descrito no documento nº WO 2018/225961 e uma reação de amidação C-terminal foi realizada.

[0698] Os peptídeos da invenção são feitos através de um procedimento análogo, por exemplo, substituindo-se um reagente de bloco de construção de aminoácido diferente em uma etapa desejada. PREPARAÇÃO EXEMPLIFICATIVA DE YDE-093

[0699] Para preparar o peptídeo C-terminal amidado YDE-093, um processo sintético foi conduzido conforme descrito no Esquema A, abaixo. O peptídeo de 10 mer protegido por Fmoc (Fmoc-Hyp-H-Gly-Gln-Leu-Gly-Ala-Leu-Gly-Pro-Lys(Dde)- OH) foi preparado de acordo com o procedimento descrito no documento nº WO 2018/225961.

[0700] Com base na sequência de aminoácidos selecionada, uma reação em cadeia foi conduzida nesta ordem como abaixo:

[0701] 1) Fmoc-Lys(Dde)-OH

[0702] 2) Fmoc-Pro-OH

[0703] 3) Fmoc-Gly-OH

[0704] 4) Fmoc-Ala-OH

[0705] 5) Fmoc-Leu-OH

[0706] 6) Fmoc-Gly-OH

[0707] 7) Fmoc-Leu-OH

[0708] 8) Fmoc-Gln(Trt)-OH

[0709] 9) Fmoc-Gly-OH

[0710] 10) Fmoc-Hyp(tBu)-OH

[0711] Esquema A:

[0712] A uma solução de Fmoc-Hyp-Gly-Gln-Leu-Gly-Ala-Leu-Gly-Pro- Lys(Dde)-OH (500 mg, 0,37 mmol) e (2-(2-aminoetoxi)etil)carbamato de terc-butila (91 mg, 0,44 mmol) em DMF (10 ml), foram adicionados HOBt (76 mg, 0,56 mmol), EDCI (107 mg, 0,56 mmol) e i-Pr2EtN (24 μl, 0,136 mmol) a 0 °C e agitados por 1 hora à mesma temperatura. Após 1 hora, a mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e foi agitada por 16 horas. Após a reação ter sido concluída, a mistura de reação foi vertida em água (20 ml) e extraída com DCM (20 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram adicionalmente lavadas com água (20mL x 2) e concentradas em vácuo. O resíduo foi a precipitação de éter dietílico para proporcionar um peptídeo protegido com Fmoc desejado (400 mg, 71%) como um sólido branco.

[0713] Fmoc-Hyp-Gly-Gln-Leu-Gly-Ala-Leu-Gly-Pro-Lys(Dde)-PEG1-NHBoc (400 mg, 0,26 mmol) foi colocado em um vaso de reação, e Hidrazina 4% em solução de DMF (10 ml) foi adicionada e agitada por 30 min, então, éter dietílico (40 ml) foi adicionado para induzir precipitação. Posteriormente, os precipitados foram coletados por filtração, seguido por lavagem duas vezes com excesso de éter para proporcionar o peptídeo bruto YDE-093 (rendimento quantitativo) como um sólido branco. O YDE- 093 bruto foi purificado pelo sistema de HPLC preparatória. O peptídeo purificado foi trocado de sal de TFA para sal de AcOH por resina de troca iônica. O peptídeo com troca iônica foi seco por liofilizador.

[0714] YDE-093, YDE-096 e YDE-101 a YDE-107 são representados na Tabela 1A abaixo. TABELA 1A: Nº Estrutura química SEQ ID NO.

SEQ ID NO: YDE-093 93

Nº Estrutura química SEQ ID NO.

SEQ ID NO: YDE-096 96

SEQ ID NO YDE-101 101

SEQ ID NO YDE-102 102

SEQ ID NO YDE-103 103 SEQ ID NO: YDE-105 105

SEQ ID NO YDE-106 106

SEQ ID NO YDE-107 107

ANÁLISE DE PEPTÍDEOS DE YDE

[0715] Os peptídeos de YDE preparados no Exemplo 2 foram analisados por HPLC. Como um resultado, foi confirmado que as purezas de YDE-093, YDE-096, YDE-101, YDE-102, YDE-103, YDE-105, YDE-106 e YDE-107 sintetizados foram 99,1%, 95,4%, 96,7%, 97,2%, 97,9%, 97,4%, 97,2% e 98,2%, respectivamente.

[0716] Adicionalmente, os derivados de YDE preparados no Exemplo 2 foram analisados por Massa de Íon. Como um resultado, foi confirmado que os pesos moleculares de YDE-093, YDE-096, YDE-101, YDE-102, YDE-103, YDE-105, YDE- 106 e YDE-107 sintetizados foram 1139,0, 1173,6, 851,9 , 880,1, 864,5, 866,1, 878,4 e 894,3, respectivamente. EXEMPLO 3: AVALIAÇÃO DO EFEITO DE PROTEÇÃO OCULAR NA

SÍNDROME DO OLHO SECO PELOS DERIVADOS DE YDE PREPARAÇÃO DE RATOS COM SÍNDROME DO OLHO SECO

[0717] A fim de avaliar o efeito de proteção ocular na síndrome do olho seco por YDE-001 a YDE-028 preparados no Exemplo 1, um total de 320 ratos machos do tipo Sprague-Dawley (OrientBio, Seungnam, Coreia) foram adaptados por 7 dias. Posteriormente, a síndrome do olho seco foi induzida em 264 ratos de teste através da excisão da glândula lacrimal extraorbital (doravante, ELGE). 8 ratos de teste sem a anormalidade ocular foram submetidos a uma operação simulada como um grupo de controle.

[0718] O rato foi anestesiado sistemicamente pela inalação de um gás misturado de 2% a 3% de isoflurano (Hana Pharm. Co., Hwasung, Coreia), 70% de N2O e 28,6% de O2 com o uso de uma máquina de anestesia para roedores (Surgivet , Waukesha, Wis., EUA) e um ventilador (Modelo 687, Harvard Apparatus, Cambridge, Reino Unido). Depois disso, a glândula lacrimal extraorbital localizada na área subdérmica acima do músculo masseter e sob o nervo óptico foi excisada através de uma incisão transversal de 10 mm na parte anterior do trago da orelha esquerda. A pele foi suturada por um método geral. O tempo da operação de ELGE não excedeu

5 minutos para cada rato. Após 6 dias da operação de ELGE, foi verificado através do teste de Schirmer medindo-se a quantidade de secreção lacrimal se a síndrome do olho seco foi induzida. Entretanto, cada rato do grupo controle com a operação simulada foi verificado quanto à presença e localização da glândula lacrimal extraorbital através de uma incisão na pele, e a pele foi então suturada sem a excisão da mesma (Figura 4).

[0719] O peso médio do grupo de teste de ELGE medido antes da operação de ELGE foi de 241,59 ± 13,56 g, e o peso médio medido após 6 dias da operação de ELGE foi de 297,38 ± 34,02 g. O peso médio do grupo de controle medido antes da operação simulada foi de 240,13 ± 25,63 g, e o peso médio medido após 6 dias da operação simulada foi de 297,38 ± 34,02 g (Figura 5).

[0720] A quantidade média de secreção lacrimal do grupo de controle foi de 8,34 ± 0,73 mm3, e a quantidade média de secreção lacrimal do grupo de teste de ELGE foi de 3,55 ± 0,70 mm3. 8 ratos por grupo e um total de 32 grupos foram selecionados com base na quantidade média de secreção lacrimal.

[0721] Como um fármaco de referência, diquafosol sódico 3% (Santen, Tóquio, Japão; doravante DS), que se encontra atualmente no mercado, foi usado.

[0722] Os presentes testes em animais foram conduzidos com a aprovação anterior do Comitê de Ética Experimental Animal da Universidade Daegu Haany (Aprovação nº DHU2017-003, 12 de janeiro de 2017). Todos os animais de teste ficaram em jejum por 18 horas antes da operação de ELGE e sacrifício final, exceto pela alimentação de água.

[0723] Os 32 grupos foram resumidos na Tabela 2. TABELA 2 Classificação de grupo 32 grupos no total; 8 ratos por grupo Grupo de controle Grupo que recebeu administração de solução salina simulado fisiológica após a operação simulada

Grupo de controle de Grupo que recebeu administração de solução salina ELGE fisiológica após a operação de ELGE Referência Grupo que recebeu administração de DS após a operação de ELGE YY-102 Grupo que recebeu administração de solução de YY-102 0,3% após a operação de ELGE série YDE Grupo que recebeu administração de qualquer uma das soluções de YDE-01 a YDE-28 0,3% (28 grupos no total)

[0724] Além disso, a fim de avaliar o efeito de proteção ocular na síndrome do olho seco por YDE-029 a YDE-043 preparados no Exemplo 1, um total de 200 ratos machos do tipo Sprague-Dawley (OrientBio, Seungnam, Coreia) foram adaptados por 7 dias. A síndrome do olho seco foi induzida em 165 ratos de teste através da ELGE. 8 ratos de teste sem a anormalidade ocular foram submetidos à operação simulada como um grupo de controle. A ELGE foi executada conforme descrito acima.

[0725] O peso médio do grupo de teste de ELGE medido antes da operação de ELGE foi de 264,09 ± 11,53 g, e o peso médio medido após 6 dias da operação de ELGE foi de 316,13 ± 15,77 g. O peso médio do grupo de controle medido antes da operação simulada foi de 263,50 ± 9,24 g, e o peso médio medido após 6 dias da operação simulada foi de 315,25 ± 10,85 g (Figura 6).

[0726] A quantidade média de secreção lacrimal do grupo de controle foi de 10,90 ± 1,69 mm3, e a quantidade média de secreção lacrimal do grupo de teste de ELGE foi de 4,83 ± 0,99 mm3. 8 ratos por grupo e um total de 20 grupos foram selecionados com base na quantidade média de secreção lacrimal.

[0727] Como um fármaco de referência, DS 3%, que se encontra atualmente no mercado, foi usado.

[0728] Os presentes testes em animais foram conduzidos com a aprovação anterior do Comitê de Ética Experimental Animal da Universidade Daegu Haany (Aprovação nº DHU2017-050, 8 de junho de 2017). Todos os animais de teste ficaram em jejum por 18 horas antes da operação de ELGE e sacrifício final, exceto pela alimentação de água.

[0729] Os 20 grupos foram resumidos na Tabela 3. TABELA 3 Classificação de grupo 20 grupos no total; 8 ratos por grupo Grupo de controle Grupo que recebeu administração de solução salina simulado fisiológica após a operação simulada Grupo de controle de Grupo que recebeu administração de solução salina ELGE fisiológica após a operação de ELGE Referência Grupo que recebeu administração de DS após a operação de ELGE YY-101 Grupo que recebeu administração de solução de YY-101 0,3% após a operação de ELGE YY-102 Grupo que recebeu administração de solução de YY-102 0,3% após a operação de ELGE série YDE Grupo que recebeu administração de qualquer uma das soluções de YDE-01 a YDE-28 0,3% (15 grupos no total)

ADMINISTRAÇÃO DOS DERIVADOS DE YDE

[0730] Para YDE-001 a YDE-028, YY-102 e a série 28 YDE foram, cada um, dissolvidos em solução salina fisiológica a uma concentração de 3 mg/ml e administrados a uma dose de 5 μl/olho às 9:30 e 3:30 p.m. diariamente por 14 dias após 7 dias da operação de ELGE por um total de 28 vezes. A solução de DS foi dissolvida em solução salina fisiológica a uma concentração de 30 mg/ml e administrada a uma dose de 5 μl/olho duas vezes por dia por 14 dias após 7 dias da operação de ELGE por um total de 28 vezes. Para os grupos controle simulado e controle de ELGE, foi aplicada a mesma estimulação da administração. A fim de evitar secura excessiva dos olhos, o mesmo volume de solução salina fisiológica foi aplicado da mesma maneira no lugar das substâncias de teste.

[0731] Ademais, para YDE-029 a YDE-043, YY-102 e a série 15 YDE foram, cada um, dissolvidos em solução salina fisiológica a uma concentração de 3 mg/ml e administrados a uma dose de 5 μl/olho às 9:30 e 3:30 p.m. diariamente por 14 dias após 7 dias da operação de ELGE por um total de 28 vezes. A solução de DS foi dissolvida em solução salina fisiológica a uma concentração de 30 mg/ml e administrada a uma dose de 5 μl/olho duas vezes por dia por 14 dias após 7 dias da operação de ELGE por um total de 28 vezes. Para os grupos controle simulado e controle de ELGE, foi aplicada a mesma estimulação da administração. A fim de evitar secura excessiva dos olhos, o mesmo volume de solução salina fisiológica foi aplicado da mesma maneira no lugar das substâncias de teste (Figura 7). Confirmação das alterações na quantidade de secreção lacrimal pelos derivados de YDE

[0732] Após 6 dias da cirurgia de ELGE, as alterações na quantidade de secreção lacrimal foram medidas no dia 7 e no dia 14 após a administração de YDE- 001 a YDE-043. A quantidade de secreção lacrimal foi medida pela diminuição da distância percorrida pelas lágrimas absorvidas pelo papel de cloreto de cobalto no tamanho de 1 x 15 mm (Toyo Roshi Kaisha, Japão).

[0733] O papel de cloreto de cobalto foi colocado no canto lateral de um rato por 60 segundos para absorver as lágrimas (Figura 9). O comprimento da área absorvida do canto do papel de cloreto de cobalto foi medido com um calibre digital eletrônico (Mytutoyo, Tóquio, Japão) (Figura 8).

[0734] A Figura 9 mostra os resultados do teste, em que A é para o grupo de controle simulado, B é para o grupo de controle de ELGE, C é para o grupo de referência de DS, D é para o grupo que recebeu administração de YY-102, e E a AF são para os grupos que receberam administração de YDE-001 a YDE-028 em ordem.

[0735] Como um resultado, foi confirmado que a quantidade de secreção lacrimal diminuiu após 6 dias da operação de ELGE nos dias 7 e 14 após a aplicação de solução salina fisiológica no grupo de controle de ELGE em comparação com o grupo de controle simulado. Nos grupos tratados com derivados de YDE e no grupo de referência de DS, a quantidade de secreção lacrimal foi aumentada em comparação com o grupo de controle de ELGE, exceto para os grupos tratados com solução 3% de YDE-9, YDE-10, YDE-17, YDE-19, YDE-20, YDE-21, YDE-22, YDE- 25, YDE-27 e YDE-28, que não apresentaram quaisquer alterações significativas na quantidade de secreção lacrimal após a administração da mesma por 14 dias . Especialmente, a quantidade de secreção lacrimal foi aumentada em mais que 20% nos grupos tratados com uma solução 3% de YDE-15, YDE-11, YDE-08, YDE-26, YDE-16, YDE-01, YDE-23 e YY-102, em comparação ao grupo de referência de DS.

[0736] As quantidades específicas de secreção lacrimal são mostradas na Figura 10 e na Tabela 4. TABELA 4 Nº Volumes Lacrimais (mm3) Dia 7 Dia 14 YY-101 7,66±0,61 6,00±0,69 YY-102 4,59±1,43 5,77±1,99 YDE-001 4,88±1,62 5,92±2,19 YDE-002 3,84±1,16 5,01±1,67 YDE-003 4,13±1,76 4,88±1,57 YDE-004 3,42±1,06 5,19±1,84 YDE-005 3,85±0,93 5,08±1,91

Nº Volumes Lacrimais (mm3)

Dia 7 Dia 14

YDE-006 3,44±1,69 5,35±1,68

YDE-007 3,91±1,28 5,45±1,26

YDE-008 4,57±1,25 6,10±2,36

YDE-009 3,76±1,21 4,54±1,11

YDE-010 3,42±1,31 4,35±1,36

YDE-011 4,22±1,45 6,16±2,16

YDE-012 3,68±0,99 5,67±1,86

YDE-013 5,27±1,50 5,49±1,92

YDE-014 3,81±1,21 5,62±1,85

YDE-015 4,03±2,19 6,65±2,13

YDE-016 4,59±1,13 5,98±2,27

YDE-017 4,00±1,22 4,89±1,50

YDE-018 3,75±1,54 4,99±1,60

YDE-019 4,84±1,39 4,52±1,07

YDE-020 3,41±1,47 4,20±1,35

YDE-021 4,08±1,33 4,90±1,13

YDE-022 3,19±0,67 4,10±0,95

YDE-023 5,32±2,30 5,78±2,23

YDE-024 3,85±1,30 5,72±1,36

YDE-025 3,21±0,72 4,72±2,19

YDE-026 4,32±1,47 6,01±1,83

YDE-027 2,82±0,86 3,95±1,52

Nº Volumes Lacrimais (mm3) Dia 7 Dia 14 YDE-028 4,04±0,99 4,73±1,18

[0737] A Figura 11 mostra os resultados do teste, em que A é para o grupo de controle simulado, B é para o grupo de controle de ELGE, C é para o grupo de referência de DS, D é para o grupo que recebeu administração de YY-102, e E a S são para os grupos que receberam administração de YDE-029 a YDE-043 em ordem.

[0738] Como um resultado, foi confirmado que a quantidade de secreção lacrimal diminuiu após 6 dias da operação de ELGE nos dias 7 e 14 após a aplicação de solução salina fisiológica no grupo de controle de ELGE em comparação com o grupo de controle simulado. Nos grupos tratados com derivados de YDE e no grupo de referência de DS, a quantidade de secreção lacrimal foi aumentada em comparação com o grupo de controle de ELGE, exceto para os grupos tratados com solução 3% de YDE-029, YDE-030, YDE-032, YDE-033, YDE-034, YDE-036 e YDE- 41, que não apresentaram quaisquer alterações significativas na quantidade de secreção lacrimal após a administração da mesma por 14 dias . Especialmente, a quantidade de secreção lacrimal foi aumentada em mais que 20% nos grupos tratados com uma solução 3% de YDE-040, YDE-043 e YDE-042, em comparação ao grupo de referência de DS.

[0739] As quantidades específicas de secreção lacrimal são mostradas na Figura 12 e na Tabela 5. TABELA 5 Volumes Lacrimais (mm3) Nº Dia 7 Dia 14 YY-101 5,36±0,68 6,25±0,68 YY-102 5,77±1,01 6,60±0,64

Volumes Lacrimais (mm3) Nº Dia 7 Dia 14 YDE-029 5,33±1,43 6,03±1,71 YDE-030 5,69±1,79 6,65±2,17 YDE-031 5,63±1,97 5,91±0,85 YDE-032 5,58±0,80 5,03±0,93 YDE-033 4,99±1,20 4,54±1,16 YDE-034 6,16±1,01 6,43±1,86 YDE-035 4,96±0,96 6,25±0,79 YDE-036 4,95±1,05 5,13±1,03 YDE-037 4,98±0,66 5,80±0,90 YDE-039 6,04±1,01 6,44±1,96 YDE-040 5,77±1,05 8,63±1,53 YDE-041 5,01±1,26 6,25±2,15 YDE-042 6,30±1,08 7,97±1,48 YDE-043 5,90±1,06 8,16±1,42

CONFIRMAÇÃO DAS ALTERAÇÕES NO DANO NA CÓRNEA PELOS DERIVADOS DE YDE

[0740] Depois, YDE-001 a YDE-028 foram administrados aos olhos 14 vezes, as alterações na permeabilidade da córnea foram verificadas.

[0741] A fim de medir a permeabilidade da córnea, Zoletil 50TM (Virbac Lab., Carros, França), um anestésico animal, foi injetado intraperitonealmente a uma dose de 25 mg/kg. Posteriormente, solução salina contendo uma solução fluorescente a 1% (v/v) (sal de sódio de fluoresceína, Tokyo Kasei Kogyo Co., Tóquio, Japão) foi aplicada aos olhos a uma dose de 5 μl/olho. Os olhos assim tratados foram fechados e fixados com fita adesiva. Após 1 hora, a solução fluorescente restante foi removida com um chumaço de algodão (Figura 12). Após 12 horas a 24 horas, a permeabilidade da córnea foi medida com o uso de uma lâmpada de tungstênio de luz azul e um biomicroscópio de modelo de mesa com lâmpada de fenda oftálmica (Modelo SM- 70N; Takaci Seiko Co., Nakano, Japão) (Figura 13).

[0742] A Figura 14 mostra os resultados do teste, em que A é para o grupo de controle simulado, B é para o grupo de controle de ELGE, C é para o grupo de referência de DS, D é para o grupo que recebeu administração de YY-102, e E a AF são para os grupos que receberam administração de YDE-001 a YDE-028 em ordem.

[0743] Como um resultado, a permeabilidade do corante fluorescente foi aumentada no grupo de controle de ELGE em comparação com o grupo de controle simulado. A permeabilidade do corante fluorescente não foi diminuída nos grupos tratados com uma solução 3% de YDE-10, YDE-20, YDE-22, YDE-25, YDE-27 e YDE- 28 em comparação com o grupo de controle de ELGE no dia 14 após a administração. Nos grupos tratados com derivados de YDE e no grupo de referência de DS, a permeabilidade da córnea do corante fluorescente foi diminuída em comparação com o grupo de controle de ELGE, exceto para os grupos tratados com uma solução 3% de YDE-10, YDE-20, YDE -22, YDE-25, YDE-27 e YDE-28. Especialmente, a permeabilidade do corante fluorescente foi diminuída em mais que 20% nos grupos tratados com uma solução 3% de YDE-15, YDE-11, YDE-08, YDE-26, YDE-16, YDE- 01, YDE-23 e YY-102, em comparação ao grupo de referência de DS.

[0744] As permeabilidades específicas do corante fluorescente são mostradas na Figura 15 e na Tabela 6. TABELA 6 Nº Permeabilidade do corante fluorescente (%) YY-101 27,53±5,62 YY-102 27,48±14,37

Nº Permeabilidade do corante fluorescente (%)

YDE-001 25,49±11,62

YDE-002 38,26±11,25

YDE-003 40,45±6,46

YDE-004 35,05±11,74

YDE-005 37,98±11,53

YDE-006 33,23±13,26

YDE-007 32,79±10,77

YDE-008 20,32±11,87

YDE-009 41,50±7,86

YDE-010 49,29±12,06

YDE-011 18,11±11,61

YDE-012 31,01±11,38

YDE-013 32,24±7,84

YDE-014 31,15±10,87

YDE-015 15,95±6,48

YDE-016 24,57±10,34

YDE-017 39,76±7,42

YDE-018 38,19±10,96

YDE-019 40,39±12,57

YDE-020 47,84±13,47

YDE-021 37,00±10,49

YDE-022 47,82±10,01

YDE-023 26,51±8,18

Nº Permeabilidade do corante fluorescente (%) YDE-024 30,63±10,41 YDE-025 47,10±11,45 YDE-026 22,63±11,23 YDE-027 50,24±11,94 YDE-028 41,17±10,25

[0745] Além disso, YDE-029 a YDE-043 foram administrados aos olhos 14 vezes, e as alterações na permeabilidade da córnea foram então verificadas. A medição da permeabilidade da córnea foi realizada da mesma maneira como descrito acima (Figura 16).

[0746] Como um resultado, a permeabilidade do corante fluorescente foi aumentada no grupo de controle de ELGE em comparação com o grupo de controle simulado. A permeabilidade do corante fluorescente não foi diminuída nos grupos tratados com uma solução 3% de YDE-29, YDE-32, YDE-33, YDE-36 e YDE-41 em comparação com o grupo de controle de ELGE no dia 14 após a administração. Nos grupos tratados com derivados de YDE e no grupo de referência de DS, a permeabilidade da córnea do corante fluorescente foi diminuída em comparação com o grupo de controle de ELGE, exceto para os grupos tratados com uma solução 3% de YDE-29, YDE-32, YDE-33, YDE-36 e YDE-41. Especialmente, a permeabilidade do corante fluorescente foi diminuída em mais que 20% nos grupos tratados com uma solução 3% de YDE-40, YDE-43 e YDE-42, em comparação ao grupo de referência de DS.

[0747] As permeabilidades específicas do corante fluorescente são mostradas na Figura 17 e na Tabela 7. TABELA 7

Nº Permeabilidade do corante fluorescente (%) YY-101 33,80±11,11 YY-102 27,89±7,10 YDE-029 63,45±11,57 YDE-030 30,60±13,61 YDE-031 33,35±11,01 YDE-032 58,90±19,81 YDE-033 60,55±21,22 YDE-034 32,17±12,94 YDE-035 27,62±6,51 YDE-036 57,87±22,91 YDE-037 36,30±9,75 YDE-039 29,94±11,40 YDE-040 18,33±9,41 YDE-041 46,38±26,65 YDE-042 20,72±11,37 YDE-043 19,04±7,36 EXEMPLO 4: AVALIAÇÃO DA ESTABILIDADE DOS DERIVADOS DE YDE

[0748] A fim de confirmar a estabilidade de cada substância de teste em uma solução aquosa, 10 mg de cada amostra foram dissolvidos em 1 ml de água a uma concentração de 1 mg/ml, que foram então carregados em um frasco de vidro, tampado com uma tampa de borracha, vedado com uma tampa de alumínio e armazenado sob condições de armazenamento de longo prazo (25 °C, 75% de RH). A estabilidade da substância de teste foi avaliada medindo-se a quantidade de substâncias relacionadas no tempo de uma semana, duas semanas, quatro semanas, oito semanas e doze semanas sob as condições de armazenamento de longo prazo.

[0749] Como um resultado, 66,5% das substâncias relacionadas foram geradas no YY-101 após duas semanas. Em contraste, 1,1% a 30,6% das substâncias relacionadas foram geradas em YDE-001 a YDE-028 após 12 semanas. As quantidades específicas são mostradas na Tabela 8. TABELA 8 Nº Quantidade de substâncias relacionadas (%; após 12 semanas) YY-101 66,51 (após 2 semanas) YDE-001 3,92 YDE-002 4,93 YDE-003 6,86 YDE-004 2,11 YDE-005 2,97 YDE-006 3,67 YDE-007 3,76 YDE-008 4,42 YDE-009 4,71 YDE-010 4,39 YDE-011 3,83 YDE-012 3,57 YDE-013 5,92 YDE-014 6,72 YDE-015 13,05

Nº Quantidade de substâncias relacionadas (%; após 12 semanas)

YDE-016 11,33

YDE-017 11,88

YDE-018 25,39

YDE-019 13,43

YDE-020 21,54

YDE-021 21,33

YDE-022 19,23

YDE-023 30,66

YDE-024 20,59

YDE-025 5,17

YDE-026 10,15

YDE-027 12,74

YDE-028 1,15

YDE-029 2,77

YDE-030 2,74

YDE-031 34,82

YDE-032 6,16

YDE-033 5,6

YDE-034 1,25

YDE-035 3,89

YDE-036 8,77

YDE-037 2,88

Nº Quantidade de substâncias relacionadas (%; após 12 semanas) YDE-039 2,19 YDE-040 3,58 YDE-041 3,04 YDE-042 3,98 YDE-043 3,43 EXEMPLO 5: AVALIAÇÃO DA RECUPERAÇÃO DE DANOS NA CÓRNEA

PELOS DERIVADOS DE YDE

[0750] A fim de confirmar se os derivados de YDE poderiam recuperar danos na córnea, a taxa de crescimento celular das células epiteliais primárias da córnea humana foi verificada.

[0751] Especificamente, as células epiteliais primárias da córnea (ATCC, ATCC PCS-700-010) foram inoculadas em uma placa de cultura de 96 poços (Perkin Elmer, 6005680) contendo o Meio Basal de Células Epiteliais da Córnea (ATCC, ATCC PCS-700-030) no Kit de Crescimento de Células Epiteliais da Córnea (ATCC, ATCC PCS-700-040) em uma quantidade de 5x103 células por poço, que foram, então, cultivadas por 24 horas sob as condições de 37 °C e 5% de CO2.

[0752] YDE-001 a YDE-075 foram, cada um, dissolvidos em DMSO 100% (Sigma, D2660) até uma concentração de 10 mM, que foi então diluída com DMSO 100% até uma concentração do composto de 6, 1,9, 0,6, 0,2, 0,06 , 0,02, 0,006 e 0,002 mM. 20 µl do derivado de YDE diluído foram adicionados a uma microplaca de 96 poços (Greiner Bio-One, 651201) contendo 380 µl do Meio Basal de Células Epiteliais da Córnea de modo que a concentração de DMSO tenha sido diluída até 5%.

[0753] Após 24 horas, 20 µl de cada um dos derivados de YDE diluídos na microplaca de 96 poços foram adicionados à placa de cultura de 96 poços contendo as células. Como um grupo de controle, hEGF (Sigma, E9644) foi tratado na mesma concentração que os derivados de YDE. As células tratadas com os derivados de YDE ou hEGF foram cultivadas por 48 horas e 72 horas sob as condições de 37 °C e CO2 5% (Figuras 18-25).

[0754] As células cultivadas foram tratadas com o reagente luminescente CellTiter-Glo (Promega, G7573) de acordo com as instruções do fabricante e reagidas por 30 minutos à temperatura ambiente. Posteriormente, o sinal fluorescente (ou sinal de luminescência) foi verificado com o uso de um leitor de placas Envision 2014 Multi- label. Os valores medidos foram normalizados com o uso de um controle de veículo (100% de célula de proliferação).

[0755] Como um resultado, a proliferação celular foi observada em concentrações de 0,3 μM ou menos em YY-101, YY-102, YDE-011, YDE-038, YDE- 042, YDE-043, YDE-044, YDE-045, YDE -049, YDE-054, YDE-057, YDE-058, YDE- 059 e YDE-060. Especialmente, uma alta taxa de proliferação celular foi mostrada em YY-102, YDE-011, YDE-045, YDE-057 e YDE-060 (Figuras 26 a 43). Incorporação a Título de Referência

[0756] Todas as publicações e patentes mencionadas no presente documento estão incorporadas ao presente documento a título de referência em sua totalidade como se cada publicação ou patente individual estivesse específica e individualmente indicada como incorporada a título de referência. Em caso de conflito, o presente pedido, incluindo quaisquer definições no presente documento, prevalecerá.

EQUIVALENTES

[0757] Embora modalidades específicas da presente invenção tenham sido discutidas, o relatório descritivo acima é ilustrativo e não restritivo. Muitas variações da invenção se tornarão evidentes àqueles versados na técnica mediante análise deste relatório descritivo e das reivindicações abaixo. O escopo completo da invenção deve ser determinado por referência às reivindicações, em conjunto com o seu escopo completo de equivalentes, e ao relatório descritivo, em conjunto com tais variações.

Claims (318)

REIVINDICAÇÕES

1. Sal de um composto representado pela Fórmula (I): (I) CARACTERIZADO pelo fato de que: R1, R2 e R3 são, cada um, independentemente, H ou alquila, alcóxi, haloal- quila, alquenila, alquinila, arila, arilalquila, arilalquenila, arilalquinila, heteroalquila, ci- cloalquila, heterociclila ou heterociclilalquila substituída ou não substituída; R4, independentemente para cada ocorrência, é selecionado dentre alquila, arila, arilalquila, heterociclila, oxo, -ORb, -CH2ORb, halo, hidroxila e hidroxialquila subs- tituída ou não substituída; Rb é alquila, arila, arilalquila ou heterociclila substituída ou não substituída; p é 0, 1 ou 2; R6 é hidrogênio ou alquila substituída ou não substituída; e R7, R8 e R9 são, cada um, independentemente, hidrogênio ou alquila; em que o composto não é: ; preferencialmente em que o composto compreende pelo menos um resíduo de D-aminoácido.

2. Sal, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que: R1, R2 e R3 são, cada um, independentemente, H ou alquila, arilalquila ou he- terociclilalquila substituída ou não substituída; R4, independentemente para cada ocorrência, é selecionado dentre alquila,

oxo, hidroxila, –ORb, hidroxialquila, –CH2ORb e halo substituído ou não substituído; Rb é alquila, arila, arilalquila ou heterociclila substituída ou não substituída; R6 é hidrogênio ou alquila substituída ou não substituída; e R7, R8 e R9 são, cada um, independentemente, hidrogênio ou alquila.

3. Sal, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADO pelo fato de que, quando indicado, alquila, alcóxi, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, arilalquila, arilalquenila, arilalquinila, heteroalquila, cicloalquila, heterociclila ou heterociclilalquila é não substituída ou substituída por um ou mais substituintes selecionados dentre halo, haloalquila, oxo, -CN, -NO2, =N-OH, -N3, -Ra, -ORa, -SRa, -N(Ra)2, -N(Ra)3+, =NRa, -NHC(=O)Rc, -C(=O)Rc, -C(=O)N(Ra)2, -S(=O)2Rc, -OS(=O)2ORa, -S(=O)2ORa, -S(=O)2N(Ra)2, -S(=O)Rc, -OP(=O)(ORa)2, -(alquileno)-C(=O)Rc, -C(=S)Rc, - C(=O)ORa, -(alquileno)-C(=O)ORa, -C(=S)ORa, -C(=O)SRa, -C(=S)SRa, -(alquileno)- C(=O)N(Ra)2, -C(=S)N(Ra)2 e -C(-NRa)N(Ra)2; Ra, independentemente para cada ocorrência, é hidrogênio ou alquila, arila, arilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, cicloalquila ou (cicloalquil)alquila substitu- ída ou não substituída; e Rc, independentemente para cada ocorrência, é alquila, arila, arilalquila, hete- rociclila, heterociclilalquila, cicloalquila ou (cicloalquil)alquila substituída ou não subs- tituída.

4. Sal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-3, CARACTERIZADO pelo fato de que, quando indicado, alquila, alcóxi, haloalquila, al- quenila, alquinila, arila, arilalquila, arilalquenila, arilalquinila, heteroalquila, cicloalquila, heterociclila ou heterociclilalquila é não substituída ou substituída por um ou mais substituintes selecionados dentre halo, haloalquila, oxo, -Ra, -ORa, -N(Ra)2, -N(Ra)3+, - NHC(=O)Rc, -C(=O)Rc, -C(=O)N(Ra)2, -C(=O)ORa, -(alquileno)-C(=O)ORa e -(alqui- leno)-C(=O)N(Ra)2; Ra, independentemente para cada ocorrência, é hidrogênio ou alquila, arila,

arilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, cicloalquila ou (cicloalquil)alquila substitu- ída ou não substituída; e Rc, independentemente para cada ocorrência, é alquila, arila, arilalquila, hete- rociclila, heterociclilalquila, cicloalquila ou (cicloalquil)alquila substituída ou não subs- tituída.

5. Sal, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADO pelo fato de que Ra, independentemente para cada ocorrência, é hidrogênio, alquila, arila, arilalquila, heterociclila ou heterociclilalquila; e Rc, independentemente para cada ocorrência, é alquila, arila, arilalquila, hete- rociclila ou heterociclilalquila.

6. Sal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-5, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto tem a estrutura de fórmula (I-10L): (I- 10L).

7. Sal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-5, CARACTERIZADO pelo fato de que tem a estrutura de fórmula (I-10D): (I-10D).

8. Sal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-7, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é alquila, arilalquila ou heterociclilalquila subs- tituída ou não substituída.

9. Sal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-8, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é selecionado dentre alquila substituída ou não substituída, , , , , , ,

e ; Ra é hidrogênio ou alquila; e n é um número inteiro de 1 a 10, preferencialmente 1-5, mais preferencial- mente 1-3.

10. Sal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-9, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é selecionado dentre , , , , , , , , , , , , , , , , e .

11. Sal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-10, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é .

12. Sal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-10, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é .

13. Sal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-12, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto tem a estrutura de fórmula (I-1L)

(I- 1L).

14. Sal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-12, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto tem a estrutura de fórmula (I-1D) (I- 1D).

15. Sal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-14, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é H ou alquila, arilalquila ou heterociclilalquila substituída ou não substituída.

16. Sal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-15, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é selecionado dentre hidrogênio, alquila subs- tituída ou não substituída, , , , e ; Ra é hidrogênio ou alquila; e n é um número inteiro de 1 a 10, preferencialmente 1-5, mais preferencial- mente 1-3.

17. Sal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-16, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é selecionado dentre , ,

NH , , , , , , , e .

18. Sal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-17,

CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é hidrogênio.

19. Sal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-18, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto tem a estrutura de fórmula (I-2L): (I-2L).

20. Sal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-18, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto tem a estrutura de fórmula (I-2D): (I-2D).

21. Sal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-20, CARACTERIZADO pelo fato de que R3 é alquila ou arilalquila substituída ou não subs- tituída.

22. Sal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-21, CARACTERIZADO pelo fato de que R3 é selecionado dentre alquila substituída ou não substituída, , , , , e ; Ra é hidrogênio ou alquila; e n é um número inteiro de 1 a 10, preferencialmente 1-5, mais preferencial- mente 1-3.

23. Sal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-24, CARACTERIZADO pelo fato de que R3 é selecionado dentre ,

, , , , e .

24. Sal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-23, CARACTERIZADO pelo fato de que R3 é .

25. Sal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-24, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto tem a estrutura de fórmula (I-3L): (I-3L).

26. Sal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-24, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto tem a estrutura de fórmula (I-3D): (I-3D).

27. Sal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-26, CARACTERIZADO pelo fato de que p é 1 ou 2; e R4, independentemente para cada ocorrência, é selecionado dentre alquila, – ORb, –CH2ORb, halo, hidroxila e hidroxialquila substituída ou não substituída.

28. Sal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-27, CARACTERIZADO pelo fato de que p é 1 ou 2; e R4, independentemente para cada ocorrência, é selecionado dentre -CH3, halo, hidroxila e hidroxialquila.

29. Sal, de acordo com a reivindicação 28, CARACTERIZADO pelo fato de que R4 é hidroxila.

30. Sal, de acordo com a reivindicação 28, CARACTERIZADO pelo fato de que R4 é -CH3.

31. Sal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 27-30, CARACTERIZADO pelo fato de que p é 1.

32. Sal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-31, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto tem a estrutura de fórmula (I-4Lg): (I-4Lg).

33. Sal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-32, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto tem a estrutura de fórmula (I-4La): (I- 4La).

34. Sal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-32, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto tem a estrutura de fórmula (I-4Lb): (I- 4Lb).

35. Sal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-28, 30 e 31, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto tem a estrutura de fórmula (I-4Lc): (I-4Lc); desde que R4 não seja hidroxila.

36. Sal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-31, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto tem a estrutura de fórmula (I-4Dg): (I-4Dg).

37. Sal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-31 e 36, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto tem a estrutura de fórmula (I-4Da): (I-4Da).

38. Sal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-31 e 36, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto tem a estrutura de fórmula (I-4Db): (I-4Db).

39. Sal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-28, 30, 31 e 36, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto tem a estrutura de fórmula (I-4Dc): (I-4Dc); desde que R4 não seja hidroxila.

40. Sal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-26, CARACTERIZADO pelo fato de que R4 é oxo.

41. Sal, de acordo com a reivindicação 40, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto tem a estrutura de fórmula (I-4Ld):

(I-4Ld).

42. Sal, de acordo com a reivindicação 40, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto tem a estrutura de fórmula (I-4Le): (I-4Le).

43. Sal, de acordo com a reivindicação 40, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto tem a estrutura de fórmula (I-4Dd): (I-4Dd).

44. Sal, de acordo com a reivindicação 40, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto tem a estrutura de fórmula (I-4De): (I-4De).

45. Sal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-44, CARACTERIZADO pelo fato de que R6 é hidrogênio ou alquila, em que a alquila é opcionalmente substituída por uma ocorrência de -C(=O)NH2.

46. Sal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-45, CARACTERIZADO pelo fato de que R6 é alquila opcionalmente substituída por uma ocorrência de -C(=O)NH2.

47. Sal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-46, CARACTERIZADO pelo fato de que R6 é -CH3.

48. Sal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-46, CARACTERIZADO pelo fato de que R6 é .

49. Sal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-48, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto tem a estrutura de fórmula (I-6L): (I-6L).

50. Sal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-48, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto tem a estrutura de fórmula (I-6D): (I-6D).

51. Sal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-50, CARACTERIZADO pelo fato de que R7 é (C1-C10)alquila.

52 Sal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-51, CARACTERIZADO pelo fato de que R7 é .

53. Sal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-51, CARACTERIZADO pelo fato de que R7 é .

54. Sal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-53, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto tem a estrutura de fórmula (I-7L): (I-7L).

55. Sal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-53,

CARACTERIZADO pelo fato de que o composto tem a estrutura de fórmula (I-7D): (I-7D).

56. Sal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-55, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto tem a estrutura de fórmula (I-11L): (I-11L).

57. Sal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-55, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto tem a estrutura de fórmula (I-11D): (I-11D).

58. Sal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-57, CARACTERIZADO pelo fato de que R8 é –CH3 ou –H.

59. Sal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-58, CARACTERIZADO pelo fato de que R8 é –H.

60. Sal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-59, CARACTERIZADO pelo fato de que R9 é –CH3 ou –H.

61. Sal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-60, CARACTERIZADO pelo fato de que R9 é –H.

62. Sal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-61, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto compreende pelo menos dois, pelo menos três, pelo menos quatro, pelo menos cinco, pelo menos seis, pelo menos sete ou pelo menos oito resíduos de D-aminoácido.

63. Sal, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é selecionado dentre os seguintes:

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

, , , e .

64. Sal, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é selecionado dentre os seguintes:

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

, , , e .

65. Sal, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é selecionado dentre os seguintes:

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

H2N O

O O O O O

H H H H H

N N N N N

N N N N N OH

H H H H

O O O O O NH2 (5-Me)Pro Gly Gln Leu Gly Leu Ala Gly Pro Lys (5R) , H2N O

HO

O O O O O

H H H H H

N N N N N

N N N N N OH

H H H H

O O O O O NH2 Hyp Ala Gln Leu Gly Leu Ala Gly Pro Lys (2S,4R) ,

HO

O O O O O

H H H H H

N N N N N

N N N N N OH

H H H H

O O O O O NH2 Hyp Gly Ala Leu Gly Leu Ala Gly Pro Lys (2S,4R) , e .

66. Sal, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é selecionado dentre os seguintes:

,

,

,

,

,

, , e .

67. Sal, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é selecionado dentre os seguintes: ;e

.

68. Composto representado pela Fórmula (I): (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; CARACTERIZADO pelo fato de que: R1, R2 e R3 são, cada um, independentemente, H ou alquila, alcóxi, haloal- quila, alquenila, alquinila, arila, arilalquila, arilalquenila, arilalquinila, heteroalquila, ci- cloalquila, heterociclila ou heterociclilalquila substituída ou não substituída; R4, independentemente para cada ocorrência, é selecionado dentre alquila, arila, arilalquila, heterociclila, oxo, -ORb, -CH2ORb, halo, hidroxila e hidroxialquila subs- tituída ou não substituída; Rb é alquila, arila, arilalquila ou heterociclila substituída ou não substituída; p é 0, 1 ou 2; R6 é hidrogênio ou alquila substituída ou não substituída; e R7, R8 e R9 são, cada um, independentemente, hidrogênio ou alquila; em que pelo menos um dentre: (a) pelo menos um dentre R1, R2 e R3 é (C2-C10)haloalquila substituída ou não substituída; (b) pelo menos um dentre alquila, alcóxi, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, arilalquila, arilalquenila, arilalquinila, heteroalquila, cicloalquila, heterociclila ou hetero- ciclilalquila é substituída por um ou mais substituintes selecionados dentre -Ra, -ORa,

-SRa, -N(Ra)2, -N(Ra)3+, =NRa, -NHC(=O)Rc, -C(=O)Rc, -C(=O)N(Ra)2, -S(=O)2Rc, - OS(=O)2ORa, -S(=O)2ORa, -S(=O)2N(Ra)2, -S(=O)Rc, -OP(=O)(ORa)2, -(alquileno)- C(=O)Rc, -C(=S)Rc, -C(=O)ORa, -(alquileno)-C(=O)ORa, -C(=S)ORa, -C(=O)SRa, - C(=S)SRa, -(alquileno)-C(=O)N(Ra)2, -C(=S)N(Ra)2, e -C(-NRa)N(Ra)2; e pelo menos uma ocorrência de Ra ou Rc é heterociclilalquila, cicloalquila ou (cicloalquil)alquila; (c) o composto compreende pelo menos um resíduo de D-aminoácido; ou (d) pelo menos duas ocorrências de Ra; pelo menos duas ocorrências de Rc; ou pelo menos uma ocorrência de Ra e pelo menos uma ocorrência de Rc; e pelo menos uma ocorrência de Ra e/ou Rc se difere das outras ocorrências; e em que o composto não é:

,

,

,

, , ou .

69. Composto, de acordo com a reivindicação 68, CARACTERIZADO pelo fato de que pelo menos um dentre R1, R2 e R3 é (C2-C10)haloalquila substituída ou não substituída.

70. Composto, de acordo com a reivindicação 68 ou 69, CARACTERIZADO pelo fato de que pelo menos um dentre alquila, alcóxi, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, arilalquila, arilalquenila, arilalquinila, heteroalquila, cicloalquila, heterociclila ou heterociclilalquila é substituída por um ou mais substituintes selecionados dentre -Ra, -ORa, -SRa, -N(Ra)2, -N(Ra)3+, =NRa, -NHC(=O)Rc, -C(=O)Rc, -C(=O)N(Ra)2, -S(=O)2Rc, -OS(=O)2ORa, -S(=O)2ORa, -S(=O)2N(Ra)2, -S(=O)Rc, -OP(=O)(ORa)2, -(alquileno)- C(=O)Rc, -C(=S)Rc, -C(=O)ORa, -(alquileno)-C(=O)ORa, -C(=S)ORa, -C(=O)SRa, - C(=S)SRa, -(alquileno)-C(=O)N(Ra)2, -C(=S)N(Ra)2, e -C(-NRa)N(Ra)2; e pelo menos uma ocorrência de Ra ou Rc é heterociclilalquila, cicloalquila ou (cicloalquil)alquila.

71. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 68-70, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto compreende pelo menos um resíduo de D-aminoácido.

72. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 68-71, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto tem: pelo menos duas ocorrências de Ra; pelo menos duas ocorrências de Rc; ou pelo menos uma ocorrência de Ra e pelo menos uma ocorrência de Rc; e pelo menos uma ocorrência de Ra e/ou Rc se difere das outras ocorrências.

73. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 68-72, CARACTERIZADO pelo fato de que: R1, R2 e R3 são, cada um, independentemente, H ou alquila, arilalquila ou he- terociclilalquila substituída ou não substituída; R4, independentemente para cada ocorrência, é selecionado dentre alquila, oxo, hidroxila, –ORb, hidroxialquila, –CH2ORb e halo substituído ou não substituído; Rb é alquila, arila, arilalquila ou heterociclila substituída ou não substituída; R6 é hidrogênio ou alquila substituída ou não substituída; e R7, R8 e R9 são, cada um, independentemente, hidrogênio ou alquila.

74. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 68-73, CARACTERIZADO pelo fato de que, quando indicado, alquila, alcóxi, haloalquila, al- quenila, alquinila, arila, arilalquila, arilalquenila, arilalquinila, heteroalquila, cicloalquila, heterociclila ou heterociclilalquila é não substituída ou substituída por um ou mais substituintes selecionados dentre halo, haloalquila, oxo, -CN, -NO2, =N-OH, -N3, -Ra, -ORa, -SRa, -N(Ra)2, -N(Ra)3+, =NRa, -NHC(=O)Rc, -C(=O)Rc, -C(=O)N(Ra)2, -S(=O)2Rc, -OS(=O)2ORa, -S(=O)2ORa, -S(=O)2N(Ra)2, -S(=O)Rc, -OP(=O)(ORa)2, -(alquileno)- C(=O)Rc, -C(=S)Rc, -C(=O)ORa, -(alquileno)-C(=O)ORa, -C(=S)ORa, -C(=O)SRa, - C(=S)SRa, -(alquileno)-C(=O)N(Ra)2, -C(=S)N(Ra)2 e -C(-NRa)N(Ra)2; e

Ra, independentemente para cada ocorrência, é hidrogênio ou alquila, arila, arilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, cicloalquila ou (cicloalquil)alquila substitu- ída ou não substituída; e Rc, independentemente para cada ocorrência, é alquila, arila, arilalquila, hete- rociclila, heterociclilalquila, cicloalquila ou (cicloalquil)alquila substituída ou não subs- tituída.

75. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 68-74, CARACTERIZADO pelo fato de que, quando indicado, alquila, alcóxi, haloalquila, al- quenila, alquinila, arila, arilalquila, arilalquenila, arilalquinila, heteroalquila, cicloalquila, heterociclila ou heterociclilalquila é não substituída ou substituída por um ou mais substituintes selecionados dentre halo, haloalquila, oxo, -Ra, -ORa, -N(Ra)2, -N(Ra)3+, - NHC(=O)Rc, -C(=O)Rc, -C(=O)N(Ra)2, -C(=O)ORa, -(alquileno)-C(=O)ORa e -(alqui- leno)-C(=O)N(Ra)2; e Ra, independentemente para cada ocorrência, é hidrogênio ou alquila, arila, arilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, cicloalquila ou (cicloalquil)alquila substitu- ída ou não substituída; e Rc, independentemente para cada ocorrência, é alquila, arila, arilalquila, hete- rociclila, heterociclilalquila, cicloalquila ou (cicloalquil)alquila substituída ou não subs- tituída.

76. Composto, de acordo com a reivindicação 75, CARACTERIZADO pelo fato de que Ra, independentemente para cada ocorrência, é hidrogênio, alquila, arila, arilalquila, heterociclila ou heterociclilalquila; e Rc, independentemente para cada ocorrência, é alquila, arila, arilalquila, hete- rociclila ou heterociclilalquila.

77. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 68-76, CARACTERIZADO pelo fato de que tem a estrutura de fórmula (I-10L):

(I- 10L).

78. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 68-76, CARACTERIZADO pelo fato de que tem a estrutura de fórmula (I-10D): (I-10D).

79. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 68-78, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é (C2-C10)haloalquila substituída ou não subs- tituída.

80. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 68-78, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é alquila, arilalquila ou heterociclilalquila subs- tituída ou não substituída.

81. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 68-78, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é selecionado dentre alquila substituída ou não substituída, , , , , , , e ; Ra é hidrogênio ou alquila; e n é um número inteiro de 1 a 10, preferencialmente 1-5, mais preferencial- mente 1-3.

82. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 68-78, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é selecionado dentre , ,

, , , , , , , , , , , , , , e .

83. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 68-78, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é .

84. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 68-78, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é .

85. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 68-84, CARACTERIZADO pelo fato de que tem a estrutura de fórmula (I-1L) (I- 1L).

86. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 68-84, CARACTERIZADO pelo fato de que tem a estrutura de fórmula (I-1D) (I- 1D).

87. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 68-86,

CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é (C2-C10)haloalquila substituída ou não subs- tituída.

88. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 68-86, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é H ou alquila, arilalquila ou heterociclilalquila substituída ou não substituída.

89. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 68-86, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é selecionado dentre hidrogênio, alquila subs- tituída ou não substituída, , , , e ; Ra é hidrogênio ou alquila; e n é um número inteiro de 1 a 10, preferencialmente 1-5, mais preferencial- mente 1-3.

90. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 68-86, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é selecionado dentre , ,

NH , , , , , , , e .

91. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 68-86, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é hidrogênio.

92. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 68-90, CARACTERIZADO pelo fato de que tem a estrutura de fórmula (I-2L): (I-2L).

93. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 68-90, CARACTERIZADO pelo fato de que tem a estrutura de fórmula (I-2D): (I-2D).

94. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 68-93, CARACTERIZADO pelo fato de que R3 é (C2-C10)haloalquila substituída ou não subs- tituída.

95. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 68-93, CARACTERIZADO pelo fato de que R3 é alquila ou arilalquila substituída ou não subs- tituída.

96. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 68-93, CARACTERIZADO pelo fato de que R3 é selecionado dentre alquila substituída ou não substituída, , , , , e ; Ra é hidrogênio ou alquila; e n é um número inteiro de 1 a 10, preferencialmente 1-5, mais preferencial- mente 1-3.

97. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 68-93, CARACTERIZADO pelo fato de que R3 é selecionado dentre , , , , , e .

98. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 68-93,

CARACTERIZADO pelo fato de que R3 é .

99. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 68-98, CARACTERIZADO pelo fato de que tem a estrutura de fórmula (I-3L): (I-3L).

100. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 68-98, CARACTERIZADO pelo fato de que tem a estrutura de fórmula (I-3D): (I-3D).

101. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 68-100, CARACTERIZADO pelo fato de que p é 1 ou 2; e R4, independentemente para cada ocorrência, é selecionado dentre alquila, – ORb, –CH2ORb, halo, hidroxila e hidroxialquila substituída ou não substituída.

102. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 68-100, CARACTERIZADO pelo fato de que p é 1 ou 2; e R4, independentemente para cada ocorrência, é selecionado dentre -CH3, halo, hidroxila e hidroxialquila.

103. Composto, de acordo com a reivindicação 102, CARACTERIZADO pelo fato de que R4 é hidroxila.

104. Composto, de acordo com a reivindicação 102, CARACTERIZADO pelo fato de que R4 é -CH3.

105. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 101-104, CARACTERIZADO pelo fato de que p é 1.

106. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 68-105, CARACTERIZADO pelo fato de que tem a estrutura de fórmula (I-4Lg): (I-4Lg).

107. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 68-106, CARACTERIZADO pelo fato de que tem a estrutura de fórmula (I-4La): (I- 4La).

108. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 68-106, CARACTERIZADO pelo fato de que tem a estrutura de fórmula (I-4Lb): (I- 4Lb).

109. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 68-102 e 104-106, CARACTERIZADO pelo fato de que tem a estrutura de fórmula (I-4Lc): (I-4Lc); desde que R4 não seja hidroxila.

110. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 68-105, CARACTERIZADO pelo fato de que tem a estrutura de fórmula (I-4Dg):

(I-4Dg).

111. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 68-105 e 110, CARACTERIZADO pelo fato de que tem a estrutura de fórmula (I-4Da): (I-4Da).

112. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 68-105 e 110, CARACTERIZADO pelo fato de que tem a estrutura de fórmula (I-4Db): (I-4Db).

113. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 68-102, 104- 106 e 110, CARACTERIZADO pelo fato de que tem a estrutura de fórmula (I-4Dc): (I-4Dc); desde que R4 não seja hidroxila.

114. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 68-98, CARACTERIZADO pelo fato de que R4 é oxo.

115. Composto, de acordo com a reivindicação 114, CARACTERIZADO pelo fato de que tem a estrutura de fórmula (I-4Ld): (I-4Ld).

116. Composto, de acordo com a reivindicação 114, CARACTERIZADO pelo fato de que tem a estrutura de fórmula (I-4Le): (I-4Le).

117. Composto, de acordo com a reivindicação 114, CARACTERIZADO pelo fato de que tem a estrutura de fórmula (I-4Dd): (I-4Dd).

118. Composto, de acordo com a reivindicação 114, CARACTERIZADO pelo fato de que tem a estrutura de fórmula (I-4De): (I-4De).

119. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 68-118, CARACTERIZADO pelo fato de que R6 é hidrogênio ou alquila, em que a alquila é opcionalmente substituída por uma ocorrência de -C(=O)NH2.

120. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 68-119, CARACTERIZADO pelo fato de que R6 é alquila opcionalmente substituída por uma ocorrência de -C(=O)NH2.

121. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 68-120, CARACTERIZADO pelo fato de que R6 é -CH3.

122. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 68-120, CARACTERIZADO pelo fato de que R6 é .

123. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 68-122,

CARACTERIZADO pelo fato de que tem a estrutura de fórmula (I-6L): (I-6L).

124. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 68-122, CARACTERIZADO pelo fato de que tem a estrutura de fórmula (I-6D): (I-6D).

125. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 68-124, CARACTERIZADO pelo fato de que R7 é (C1-C10)alquila.

126. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 68-125, CARACTERIZADO pelo fato de que R7 é .

127. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 68-125, CARACTERIZADO pelo fato de que R7 é .

128. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 68-127, CARACTERIZADO pelo fato de que tem a estrutura de fórmula (I-7L): (I-7L).

129. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 68-127, CARACTERIZADO pelo fato de que tem a estrutura de fórmula (I-7D): (I-7D).

130. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 68-129, CARACTERIZADO pelo fato de que tem a estrutura de fórmula (I-11L): (I-11L).

131. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 68-129, CARACTERIZADO pelo fato de que tem a estrutura de fórmula (I-11D): (I-11D).

132. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 68-131, CARACTERIZADO pelo fato de que R8 é –CH3 ou –H.

133. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 68-131, CARACTERIZADO pelo fato de que R8 é –H.

134. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 68-133, CARACTERIZADO pelo fato de que R9 é –CH3 ou –H.

135. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 68-133, CARACTERIZADO pelo fato de que R9 é –H.

136. Composto, de acordo com a reivindicação 68, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é: ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo.

137. Composto, de acordo com a reivindicação 68, em que o composto é

CARACTERIZADO pelo fato de que é um peptídeo que tem uma sequência de ami- noácidos representada por HyP-Gly-Gln-Xaa-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys; ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou estereoisômero do mesmo; em que Xaa é selecionado dentre Glu, Asn, Gln, His, Lys, Ser, Thr, Ala, Val, Ile, Leu, Phe, Tyr, Trp, homo-Ser, Asp(Me) e Asn(Me); e pelo menos um resíduo de aminoácido no peptídeo é um resíduo de D-ami- noácido.

138. Composto, de acordo com a reivindicação 137, CARACTERIZADO pelo fato de que pelo menos dois, pelo menos três, pelo menos quatro, pelo menos cinco, pelo menos seis ou pelo menos sete resíduos de aminoácido no peptídeo são resí- duos de D-aminoácido.

139. Composto, de acordo com a reivindicação 68, em que o composto é CARACTERIZADO pelo fato de que é um peptídeo que tem uma sequência de ami- noácidos representada por HyP-Gly-Gln-Asp-Xaa-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys; ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou estereoisômero do mesmo; em que Xaa é selecionado dentre Val, Ile, Leu, Ala, Phe, Tyr, Trp, Ser, Thr e (N-Me)Gly; e pelo menos um resíduo de aminoácido no peptídeo é um resíduo de D-ami- noácido.

140. Composto, de acordo com a reivindicação 139, CARACTERIZADO pelo fato de que pelo menos dois, pelo menos três, pelo menos quatro, pelo menos cinco, pelo menos seis ou pelo menos sete resíduos de aminoácido no peptídeo são resí- duos de D-aminoácido.

141. Composto, de acordo com a reivindicação 68, em que o composto é CARACTERIZADO pelo fato de que é um peptídeo que tem uma sequência de ami- noácidos representada por HyP-Gly-Gln-Leu-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Xaa; ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou estereoisômero do mesmo;

em que Xaa é selecionado dentre Tyr, Leu, Glu, Gln, Ala e Nle(6-OH); e pelo menos um resíduo de aminoácido no peptídeo é um resíduo de D-ami- noácido.

142. Composto, de acordo com a reivindicação 141, CARACTERIZADO pelo fato de que pelo menos dois, pelo menos três, pelo menos quatro, pelo menos cinco, pelo menos seis ou pelo menos sete resíduos de aminoácido no peptídeo são resí- duos de D-aminoácido.

143. Composto, de acordo com a reivindicação 68, em que o composto é CARACTERIZADO pelo fato de que é um peptídeo que tem uma sequência de ami- noácidos representada por Xaa-Gly-Gln-Leu-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys; ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou estereoisômero do mesmo; em que Xaa é selecionado dentre: , , , , , , , e ;e pelo menos um resíduo de aminoácido no peptídeo é um resíduo de D-ami- noácido.

144. Composto, de acordo com a reivindicação 143, CARACTERIZADO pelo fato de que pelo menos dois, pelo menos três, pelo menos quatro, pelo menos cinco, pelo menos seis ou pelo menos sete resíduos de aminoácido no peptídeo são resí- duos de D-aminoácido.

145. Composto CARACTERIZADO pelo fato de que tem a seguinte estrutura:

; ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo.

146. Composto representado pela Fórmula (V): (V); ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; CARACTERIZADO pelo fato de que: R1 e R2 são, cada um, independentemente, H ou alquila, alcóxi, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, arilalquila, arilalquenila, arilalquinila, heteroalquila, cicloal- quila, heterociclila ou heterociclilalquila substituída ou não substituída; R4, independentemente para cada ocorrência, é selecionado dentre alquila, arila, arilalquila, heterociclila, oxo, -ORb, -CH2ORb, halo, hidroxila e hidroxialquila subs- tituída ou não substituída; Rb é alquila, arila, arilalquila ou heterociclila substituída ou não substituída; p é 0, 1 ou 2; R6 é hidrogênio ou alquila substituída ou não substituída; e R9 é hidrogênio ou alquila; em que o composto não é: ; ; ou

.

147. Composto, de acordo com a reivindicação 146, CARACTERIZADO pelo fato de que: R1 e R2 são, cada um, independentemente, H ou alquila substituída ou não substituída; R4 para cada ocorrência é hidroxila; p é 1; R6 é alquila opcionalmente substituída por uma ocorrência de -C(=O)NH2; e R9 é hidrogênio.

148. Composto, de acordo com a reivindicação 146 ou 147, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é alquila substituída ou não substituída.

149. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 146-148, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é .

150. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 146-149, CARACTERIZADO pelo fato de que tem a estrutura de fórmula (V-1L) (V-1L).

151. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 146-149, CARACTERIZADO pelo fato de que tem a estrutura de fórmula (V-1D) (V-1D).

152. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 146-151,

CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é H.

153. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 146-152, CARACTERIZADO pelo fato de que p é 1, e R4 é hidroxila.

154. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 146-153, CARACTERIZADO pelo fato de que tem a estrutura de fórmula (V-4La): (V-4La).

155. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 146-153, CARACTERIZADO pelo fato de que tem a estrutura de fórmula (V-4Lb): (V-4Lb).

156. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 146-153, CARACTERIZADO pelo fato de que tem a estrutura de fórmula (V-4Da): (V-4Da).

157. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 146-153, CARACTERIZADO pelo fato de que tem a estrutura de fórmula (V-4Db): (V-4Db).

158. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 146-157, CARACTERIZADO pelo fato de que R6 é alquila substituída por uma ocorrência de - C(=O)NH2.

159. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 146-158,

CARACTERIZADO pelo fato de que R6 é .

160. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 146-159, CARACTERIZADO pelo fato de que tem a estrutura de fórmula (V-6L): (V-6L).

161. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 146-159, CARACTERIZADO pelo fato de que tem a estrutura de fórmula (V-6D): (V-6D).

162. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 146-161, CARACTERIZADO pelo fato de que R9 é –H.

163. Composto, de acordo com a reivindicação 146, CARACTERIZADO pelo fato de que é selecionado dentre os seguintes: ; ; ; ; e , ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

164. Composto representado pela Fórmula (VI): (VI); ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; CARACTERIZADO pelo fato de que: R1 e R2 são, cada um, independentemente, H ou alquila, alcóxi, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, arilalquila, arilalquenila, arilalquinila, heteroalquila, cicloal- quila, heterociclila ou heterociclilalquila substituída ou não substituída; R4, independentemente para cada ocorrência, é selecionado dentre alquila, arila, arilalquila, heterociclila, oxo, -ORb, -CH2ORb, halo, hidroxila e hidroxialquila subs- tituída ou não substituída; Rb é alquila, arila, arilalquila ou heterociclila substituída ou não substituída; p é 0, 1 ou 2; R6 é hidrogênio ou alquila substituída ou não substituída; R7 é hidrogênio ou alquila; e R9 é hidrogênio ou alquila; em que o composto não é: ; ou .

165. Composto, de acordo com a reivindicação 164, CARACTERIZADO pelo fato de que: R1 e R2 são, cada um, independentemente, H ou alquila substituída ou não substituída; R4 para cada ocorrência é hidroxila; p é 1;

R6 é alquila opcionalmente substituída por uma ocorrência de -C(=O)NH2; e R9 é hidrogênio.

166. Composto, de acordo com a reivindicação 164 ou 165, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é alquila substituída ou não substituída.

167. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 164-166, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é .

168. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 164-167, CARACTERIZADO pelo fato de que tem a estrutura de fórmula (VI-1L) (VI-1L).

169. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 164-167, CARACTERIZADO pelo fato de que tem a estrutura de fórmula (VI-1D) (VI-1D).

170. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 164-169, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é H.

171. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 164-170, CARACTERIZADO pelo fato de que p é 1, e R4 é hidroxila.

172. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 164-171, CARACTERIZADO pelo fato de que tem a estrutura de fórmula (VI-4La): (VI-4La).

173. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 164-171, CARACTERIZADO pelo fato de que tem a estrutura de fórmula (VI-4Lb):

(VI-4Lb).

174. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 164-171, CARACTERIZADO pelo fato de que tem a estrutura de fórmula (VI-4Da): (VI-4Da).

175. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 164-171, CARACTERIZADO pelo fato de que tem a estrutura de fórmula (VI-4Db): (VI-4Db).

176. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 164-175, CARACTERIZADO pelo fato de que R6 é alquila substituída por uma ocorrência de - C(=O)NH2.

177. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 164-176, CARACTERIZADO pelo fato de que R6 é .

178. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 164-177, CARACTERIZADO pelo fato de que tem a estrutura de fórmula (VI-6L): (VI-6L).

179. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 164-177, CARACTERIZADO pelo fato de que tem a estrutura de fórmula (VI-6D):

(R4)p O R6 O R2 O

H H H

N N N

N N N OH

H H H O R9 O R1 O R7 (VI-6D).

180. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 164-179, CARACTERIZADO pelo fato de que R9 é –H.

181. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 164-180, CARACTERIZADO pelo fato de que R7 é (C1-C10)alquila.

182. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 164-180, CARACTERIZADO pelo fato de que R7 é .

183. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 164-180, CARACTERIZADO pelo fato de que R7 é .

184. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 164-183, CARACTERIZADO pelo fato de que tem a estrutura de fórmula (VI-7L): (VI-7L).

185. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 164-183, CARACTERIZADO pelo fato de que tem a estrutura de fórmula (VI-7D): (VI-7D).

186. Composto representado pela Fórmula (VII): (VII); ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; CARACTERIZADO pelo fato de que: R1 e R2 são, cada um, independentemente, H ou alquila, alcóxi, haloalquila,

alquenila, alquinila, arila, arilalquila, arilalquenila, arilalquinila, heteroalquila, cicloal- quila, heterociclila ou heterociclilalquila substituída ou não substituída; R4, independentemente para cada ocorrência, é selecionado dentre alquila, arila, arilalquila, heterociclila, oxo, -ORb, -CH2ORb, halo, hidroxila e hidroxialquila subs- tituída ou não substituída; Rb é alquila, arila, arilalquila ou heterociclila substituída ou não substituída; p é 0, 1 ou 2; R6 é hidrogênio ou alquila substituída ou não substituída; R7 é hidrogênio ou alquila; e R9 é hidrogênio ou alquila; em que o composto não é: ou .

187. Composto, de acordo com a reivindicação 186, CARACTERIZADO pelo fato de que: R1 e R2 são, cada um, independentemente, H ou alquila substituída ou não substituída; R4 para cada ocorrência é hidroxila; p é 1; R6 é alquila opcionalmente substituída por uma ocorrência de -C(=O)NH2; e

R9 é hidrogênio.

188. Composto, de acordo com a reivindicação 186 ou 187, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é alquila substituída ou não substituída.

189. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 186-188, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é .

190. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 186-189, CARACTERIZADO pelo fato de que tem a estrutura de fórmula (VII-1L) (VII-1L).

191. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 186-189, CARACTERIZADO pelo fato de que tem a estrutura de fórmula (VII-1D) (VII-1D).

192. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 186-191, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é H.

193. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 186-192, CARACTERIZADO pelo fato de que p é 1, e R4 é hidroxila.

194. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 186-193, CARACTERIZADO pelo fato de que tem a estrutura de fórmula (VII-4La): (VII-4La).

195. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 186-193, CARACTERIZADO pelo fato de que tem a estrutura de fórmula (VII-4Lb):

(VII-4Lb).

196. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 186-193, CARACTERIZADO pelo fato de que tem a estrutura de fórmula (VII-4Da): (VII-4Da).

197. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 186-193, CARACTERIZADO pelo fato de que tem a estrutura de fórmula (VII-4Db): (VII-4Db).

198. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 186-197, CARACTERIZADO pelo fato de que R6 é alquila substituída por uma ocorrência de - C(=O)NH2.

199. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 186-198, CARACTERIZADO pelo fato de que R6 é .

200. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 186-199, CARACTERIZADO pelo fato de que tem a estrutura de fórmula (VII-6L): (VII-6L).

201. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 186-199, CARACTERIZADO pelo fato de que tem a estrutura de fórmula (VII-6D): (VII-6D).

202. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 186-201, CARACTERIZADO pelo fato de que R9 é –H.

203. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 186-202, CARACTERIZADO pelo fato de que R7 é (C1-C10)alquila.

204. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 186-203, CARACTERIZADO pelo fato de que R7 é .

205. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 186-203, CARACTERIZADO pelo fato de que R7 é .

206. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 186-205, CARACTERIZADO pelo fato de que tem a estrutura de fórmula (VII-7L): (VII-7L).

207. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 186-205, CARACTERIZADO pelo fato de que tem a estrutura de fórmula (VII-7D): (VII-7D).

208. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 186-207, CARACTERIZADO pelo fato de que tem a estrutura de fórmula (VII-10L): (VII-10L).

209. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 186-207, CARACTERIZADO pelo fato de que tem a estrutura de fórmula (VII-10D): (VII-10D).

210. Composto representado pela Fórmula (IX): (IX); ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; CARACTERIZADO pelo fato de que: R1 e R2 são, cada um, independentemente, H ou alquila, alcóxi, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, arilalquila, arilalquenila, arilalquinila, heteroalquila, cicloal- quila, heterociclila ou heterociclilalquila substituída ou não substituída; R4, independentemente para cada ocorrência, é selecionado dentre alquila, arila, arilalquila, heterociclila, oxo, -ORb, -CH2ORb, halo, hidroxila e hidroxialquila subs- tituída ou não substituída; Rb é alquila, arila, arilalquila ou heterociclila substituída ou não substituída; p é 0, 1 ou 2; R6 é hidrogênio ou alquila substituída ou não substituída; R7, R8 e R9 são, cada um, independentemente, hidrogênio ou alquila; J é OH ou –NRxRy; e Rx e Ry são, cada um, independentemente selecionados dentre H, alquila op- cionalmente substitua, alcoxialquila opcionalmente substitua, ou Rx e Ry, considera- dos juntamente com o átomo de nitrogênio interveniente, formam um anel.

211. Composto, de acordo com a reivindicação 210, CARACTERIZADO pelo fato de que: R1 e R2 são, cada um, independentemente, H ou alquila substituída ou não substituída; R4 para cada ocorrência é hidroxila; p é 1; R6 é alquila opcionalmente substituída por uma ocorrência de -C(=O)NH2; e R9 é hidrogênio.

212. Composto, de acordo com a reivindicação 210 ou 211, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é alquila substituída ou não substituída.

213. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 210-212, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é .

214. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 210-213, CARACTERIZADO pelo fato de que tem a estrutura de fórmula (IX-1L) (IX- 1L).

215. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 210-213, CARACTERIZADO pelo fato de que tem a estrutura de fórmula (IX-1D) (IX- 1D).

216. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 210-215, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é H.

217. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 210-216, CARACTERIZADO pelo fato de que p é 1, e R4 é hidroxila.

218. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 210-217, CARACTERIZADO pelo fato de que tem a estrutura de fórmula (IX-4La): (IX-4La).

219. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 210-217, CARACTERIZADO pelo fato de que tem a estrutura de fórmula (IX-4Lb):

(IX-4Lb).

220. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 210-217, CARACTERIZADO pelo fato de que tem a estrutura de fórmula (IX-4Da): (IX-4Da).

221. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 210-217, CARACTERIZADO pelo fato de que tem a estrutura de fórmula (IX-4Db): (IX-4Db).

222. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 210-221, CARACTERIZADO pelo fato de que R6 é alquila substituída por uma ocorrência de - C(=O)NH2.

223. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 210-222, CARACTERIZADO pelo fato de que R6 é .

224. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 210-223, CARACTERIZADO pelo fato de que tem a estrutura de fórmula (IX-6L): (IX- 6L).

225. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 210-223, CARACTERIZADO pelo fato de que tem a estrutura de fórmula (IX-6D):

(IX- 6D).

226. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 210-225, CARACTERIZADO pelo fato de que R9 é –H.

227. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 210-226, CARACTERIZADO pelo fato de que R7 é (C1-C10)alquila.

228. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 210-227, CARACTERIZADO pelo fato de que R7 é .

229. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 210-227, CARACTERIZADO pelo fato de que R7 é .

230. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 210-229, CARACTERIZADO pelo fato de que tem a estrutura de fórmula (IX-7L): (IX- 7L).

231. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 210-229, CARACTERIZADO pelo fato de que tem a estrutura de fórmula (IX-7D): (IX- 7D).

232. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 210-231, CARACTERIZADO pelo fato de que tem a estrutura de fórmula (IX-10L): (IX-

10L).

233. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 210-231, CARACTERIZADO pelo fato de que tem a estrutura de fórmula (IX-10D): (IX- 10D).

234. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 210-233, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto tem a estrutura de fórmula (IX-11L): (IX- 11L).

235. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 210-233, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto tem a estrutura de fórmula (IX-11D): (IX- 11D).

236. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 210-235, CARACTERIZADO pelo fato de que R8 é –CH3 ou –H.

237. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 210-236, CARACTERIZADO pelo fato de que R8 é –H.

238. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 210-237, CARACTERIZADO pelo fato de que J é OH.

239. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 210-237, CARACTERIZADO pelo fato de que J é –NRxRy.

240. Composto, de acordo com a reivindicação 239, CARACTERIZADO pelo fato de que Rx e Ry são, cada um, independentemente, alquila.

241. Composto, de acordo com a reivindicação 239, CARACTERIZADO pelo fato de que Rx e Ry, considerados juntamente com o átomo de nitrogênio interveniente, formam um anel.

242. Composto representado pela Fórmula (X-am): (X-am); ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; CARACTERIZADO pelo fato de que: R1, R2 e R3 são, cada um, independentemente, H ou alquila, alcóxi, haloal- quila, alquenila, alquinila, arila, arilalquila, arilalquenila, arilalquinila, heteroalquila, ci- cloalquila, heterociclila ou heterociclilalquila substituída ou não substituída; R4, independentemente para cada ocorrência, é selecionado dentre alquila, arila, arilalquila, heterociclila, oxo, -ORb, -CH2ORb, halo, hidroxila e hidroxialquila subs- tituída ou não substituída; Rb é alquila, arila, arilalquila ou heterociclila substituída ou não substituída; p é 0, 1 ou 2; R6 é hidrogênio ou alquila substituída ou não substituída; R7, R8 e R9 são, cada um, independentemente, hidrogênio ou alquila; J é OH ou –NRxRy; e Rx e Ry são, cada um, independentemente selecionados dentre H, alquila op- cionalmente substitua, alcoxialquila opcionalmente substitua, ou Rx e Ry, considera- dos juntamente com o átomo de nitrogênio interveniente, formam um anel.

243. Composto, de acordo com a reivindicação 242, CARACTERIZADO pelo fato de que: R1, R2 e R3 são, cada um, independentemente, H ou alquila, arilalquila ou he- terociclilalquila substituída ou não substituída;

R4, independentemente para cada ocorrência, é selecionado dentre alquila, oxo, hidroxila, –ORb, hidroxialquila, –CH2ORb e halo substituído ou não substituído; Rb é alquila, arila, arilalquila ou heterociclila substituída ou não substituída; R6 é hidrogênio ou alquila substituída ou não substituída; e R7, R8 e R9 são, cada um, independentemente, hidrogênio ou alquila.

244. Composto, de acordo com a reivindicação 242 ou 243, CARACTERIZADO pelo fato de que, quando indicado, alquila, alcóxi, haloalquila, al- quenila, alquinila, arila, arilalquila, arilalquenila, arilalquinila, heteroalquila, cicloalquila, heterociclila ou heterociclilalquila é não substituída ou substituída por um ou mais substituintes selecionados dentre halo, haloalquila, oxo, -CN, -NO2, =N-OH, -N3, -Ra, -ORa, -SRa, -N(Ra)2, -N(Ra)3+, =NRa, -NHC(=O)Rc, -C(=O)Rc, -C(=O)N(Ra)2, -S(=O)2Rc, -OS(=O)2ORa, -S(=O)2ORa, -S(=O)2N(Ra)2, -S(=O)Rc, -OP(=O)(ORa)2, -(alquileno)- C(=O)Rc, -C(=S)Rc, -C(=O)ORa, -(alquileno)-C(=O)ORa, -C(=S)ORa, -C(=O)SRa, - C(=S)SRa, -(alquileno)-C(=O)N(Ra)2, -C(=S)N(Ra)2 e -C(-NRa)N(Ra)2; e Ra, independentemente para cada ocorrência, é hidrogênio ou alquila, arila, arilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, cicloalquila ou (cicloalquil)alquila substitu- ída ou não substituída; e Rc, independentemente para cada ocorrência, é alquila, arila, arilalquila, hete- rociclila, heterociclilalquila, cicloalquila ou (cicloalquil)alquila substituída ou não subs- tituída.

245. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 242-244, CARACTERIZADO pelo fato de que, quando indicado, alquila, alcóxi, haloalquila, al- quenila, alquinila, arila, arilalquila, arilalquenila, arilalquinila, heteroalquila, cicloalquila, heterociclila ou heterociclilalquila é não substituída ou substituída por um ou mais substituintes selecionados dentre halo, haloalquila, oxo, -Ra, -ORa, -N(Ra)2, -N(Ra)3+, - NHC(=O)Rc, -C(=O)Rc, -C(=O)N(Ra)2, -C(=O)ORa, -(alquileno)-C(=O)ORa e -(alqui- leno)-C(=O)N(Ra)2; e

Ra, independentemente para cada ocorrência, é hidrogênio ou alquila, arila, arilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, cicloalquila ou (cicloalquil)alquila substitu- ída ou não substituída; e Rc, independentemente para cada ocorrência, é alquila, arila, arilalquila, hete- rociclila, heterociclilalquila, cicloalquila ou (cicloalquil)alquila substituída ou não subs- tituída.

246. Composto, de acordo com a reivindicação 245, CARACTERIZADO pelo fato de que Ra, independentemente para cada ocorrência, é hidrogênio, alquila, arila, arilalquila, heterociclila ou heterociclilalquila; e Rc, independentemente para cada ocorrência, é alquila, arila, arilalquila, hete- rociclila ou heterociclilalquila.

247. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 242-246, CARACTERIZADO pelo fato de que tem a estrutura de fórmula (X-am-10L): (X-am-10L).

248. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 242-246, CARACTERIZADO pelo fato de que tem a estrutura de fórmula (X-am-10D): (X-am-10D).

249. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 242-248, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é (C2-C10)haloalquila substituída ou não subs- tituída.

250. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 242-248, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é alquila, arilalquila ou heterociclilalquila subs- tituída ou não substituída.

251. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 242-248, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é selecionado dentre alquila substituída ou não substituída, , , , , , , e ; Ra é hidrogênio ou alquila; e n é um número inteiro de 1 a 10, preferencialmente 1-5, mais preferencial- mente 1-3.

252. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 242-248, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é selecionado dentre , , , , , , , , , , , , , , , , e .

253. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 242-248, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é .

254. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 242-248,

CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é .

255. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 242-254, CARACTERIZADO pelo fato de que tem a estrutura de fórmula (X-am-1L) (X-am-1L).

256. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 242-254, CARACTERIZADO pelo fato de que tem a estrutura de fórmula (X-am-1D) (X-am-1D).

257. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 242-256, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é (C2-C10)haloalquila substituída ou não subs- tituída.

258. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 242-256, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é H ou alquila, arilalquila ou heterociclilalquila substituída ou não substituída.

259. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 242-256, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é selecionado dentre hidrogênio, alquila subs- tituída ou não substituída, , , , e ; Ra é hidrogênio ou alquila; e n é um número inteiro de 1 a 10, preferencialmente 1-5, mais preferencial- mente 1-3.

260. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 242-256, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é selecionado dentre , ,

NH , , , , , , , e .

261. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 242-256, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é hidrogênio.

262. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 242-260, CARACTERIZADO pelo fato de que tem a estrutura de fórmula (X-am-2L): (X-am-2L).

263. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 242-260, CARACTERIZADO pelo fato de que tem a estrutura de fórmula (X-am-2D): (X-am-2D).

264. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 242-263, CARACTERIZADO pelo fato de que R3 é (C2-C10)haloalquila substituída ou não subs- tituída.

265. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 242-263, CARACTERIZADO pelo fato de que R3 é alquila ou arilalquila substituída ou não subs- tituída.

266. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 242-263, CARACTERIZADO pelo fato de que R3 é selecionado dentre alquila substituída ou não substituída, , , , , e ; Ra é hidrogênio ou alquila; e n é um número inteiro de 1 a 10, preferencialmente 1-5, mais preferencial- mente 1-3.

267. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 242-263, CARACTERIZADO pelo fato de que R3 é selecionado dentre , , , , , e .

268. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 242-263, CARACTERIZADO pelo fato de que R3 é .

269. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 242-268, CARACTERIZADO pelo fato de que tem a estrutura de fórmula (X-am-3L): (X-am-3L).

270. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 242-268, CARACTERIZADO pelo fato de que tem a estrutura de fórmula (X-am-3D): (X-am-3D).

271. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 242-270,

CARACTERIZADO pelo fato de que p é 1 ou 2; e R4, independentemente para cada ocorrência, é selecionado dentre alquila, – ORb, –CH2ORb, halo, hidroxila e hidroxialquila substituída ou não substituída.

272. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 242-270, CARACTERIZADO pelo fato de que p é 1 ou 2; e R4, independentemente para cada ocorrência, é selecionado dentre -CH3, halo, hidroxila e hidroxialquila.

273. Composto, de acordo com a reivindicação 272, CARACTERIZADO pelo fato de que R4 é hidroxila.

274. Composto, de acordo com a reivindicação 272, CARACTERIZADO pelo fato de que R4 é -CH3.

275. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 271-274, CARACTERIZADO pelo fato de que p é 1.

276. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 242-275, CARACTERIZADO pelo fato de que tem a estrutura de fórmula (X-am-4Lg): (X-am-4Lg).

277. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 242-276, CARACTERIZADO pelo fato de que tem a estrutura de fórmula (X-am-4La): (X-am-4La).

278. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 242-276, CARACTERIZADO pelo fato de que tem a estrutura de fórmula (X-am-4Lb):

(X-am-4Lb).

279. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 242-272 e 274-276, CARACTERIZADO pelo fato de que tem a estrutura de fórmula (X-am-4Lc): (X-am-4Lc); desde que R4 não seja hidroxila.

280. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 242-275, CARACTERIZADO pelo fato de que tem a estrutura de fórmula (X-am-4Dg): (X-am-4Dg).

281. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 242-275 e 280, CARACTERIZADO pelo fato de que tem a estrutura de fórmula (X-am-4Da): (X-am-4Da).

282. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 242-275 e 280, CARACTERIZADO pelo fato de que tem a estrutura de fórmula (X-am-4Db): (X-am-4Db).

283. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 242-272,

274-276 e 280, CARACTERIZADO pelo fato de que tem a estrutura de fórmula (X- am-4Dc): (X-am-4Dc); desde que R4 não seja hidroxila.

284. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 242-268, CARACTERIZADO pelo fato de que R4 é oxo.

285. Composto, de acordo com a reivindicação 284, CARACTERIZADO pelo fato de que tem a estrutura de fórmula (X-am-4Ld): (X-am-4Ld).

286. Composto, de acordo com a reivindicação 284, CARACTERIZADO pelo fato de que tem a estrutura de fórmula (X-am-4Le): (X-am-4Le).

287. Composto, de acordo com a reivindicação 284, CARACTERIZADO pelo fato de que tem a estrutura de fórmula (X-am-4Dd): (X-am-4Dd).

288. Composto, de acordo com a reivindicação 284, CARACTERIZADO pelo fato de que tem a estrutura de fórmula (X-am-4De):

(X-am-4De).

289. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 242-288, CARACTERIZADO pelo fato de que R6 é hidrogênio ou alquila, em que a alquila é opcionalmente substituída por uma ocorrência de -C(=O)NH2.

290. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 242-289, CARACTERIZADO pelo fato de que R6 é alquila opcionalmente substituída por uma ocorrência de -C(=O)NH2.

291. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 242-290, CARACTERIZADO pelo fato de que R6 é -CH3.

292. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 242-290, CARACTERIZADO pelo fato de que R6 é .

293. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 242-292, CARACTERIZADO pelo fato de que tem a estrutura de fórmula (X-am-6L): (X-am-6L).

294. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 242-292, CARACTERIZADO pelo fato de que tem a estrutura de fórmula (X-am-6D): (X-am-6D).

295. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 242-294, CARACTERIZADO pelo fato de que R7 é (C1-C10)alquila.

296. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 242-295, CARACTERIZADO pelo fato de que R7 é .

297. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 242-295, CARACTERIZADO pelo fato de que R7 é .

298. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 242-297, CARACTERIZADO pelo fato de que tem a estrutura de fórmula (X-am-7L): (X-am-7L).

299. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 242-297, CARACTERIZADO pelo fato de que tem a estrutura de fórmula (X-am-7D): (X-am-7D).

300. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 242-299, CARACTERIZADO pelo fato de que tem a estrutura de fórmula (X-am-11L): (X-am-11L).

301. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 242-299, CARACTERIZADO pelo fato de que tem a estrutura de fórmula (X-am-11D): (X-am-11D).

302. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 242-301,

CARACTERIZADO pelo fato de que R8 é –CH3 ou –H.

303. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 242-301, CARACTERIZADO pelo fato de que R8 é –H.

304. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 242-303, CARACTERIZADO pelo fato de que R9 é –CH3 ou –H.

305. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 242-303, CARACTERIZADO pelo fato de que R9 é –H.

306. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 242-305, CARACTERIZADO pelo fato de que Rx e Ry são, cada um, independentemente, al- quila opcionalmente substituída.

307. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 242-305, CARACTERIZADO pelo fato de que Rx e Ry são, cada um, independentemente, alco- xialquila opcionalmente substituída.

308. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 242-305, CARACTERIZADO pelo fato de que Rx e Ry, considerados juntamente com o átomo de nitrogênio interveniente, formam um anel.

309. Sal de um composto CARACTERIZADO pelo fato de que é representado pela Fórmula 8: [Fórmula 8].

310. Sal de um composto CARACTERIZADO pelo fato de que é representado pela Fórmula 10:

[Fórmula 10].

311. Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de que compre- ende um sal, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1-67, 309 e 310, ou um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 68-308, e um carreador farmaceuticamente aceitável.

312. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 311, em que a composição farmacêutica é CARACTERIZADA pelo fato de que é formulada para administração tópica ao olho, por exemplo, como colírios.

313. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 311 ou 312, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 68-308, em que pelo menos 50%, 60%, 70%, 80% ou 90% do composto está presente como um sal.

314. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 313, CARACTERIZADA pelo fato de que pelo menos 95% do composto está presente como um sal.

315. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 314, CARACTERIZADA pelo fato de que pelo menos 99% do composto está presente como um sal.

316. Método para tratar doenças oculares CARACTERIZADO pelo fato de que compreende administra a um sujeito que precisa do mesmo o sal, conforme defi- nido em qualquer uma das reivindicações 1-67, 309 e 310, ou um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 68-308, ou a composição farmacêutica, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 311-315.

317. Método, de acordo com a reivindicação 316, CARACTERIZADO pelo fato de que a doença ocular é selecionada dentre retinopatia, ceratite, degeneração macular seca, degeneração macular úmida, síndrome do olho seco, ceratoconjuntivite seca e distúrbio do epitélio ceratoconjuntival.

318. Método, de acordo com a reivindicação 316 ou 317, CARACTERIZADO pelo fato de que a administração do composto ou composição compreende a admi- nistração tópica ao olho do sujeito.