CN113474356A - 用于治疗眼病的肽和药物组合物 - Google Patents

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CN113474356A CN201980078779.XA CN201980078779A CN113474356A CN 113474356 A CN113474356 A CN 113474356A CN 201980078779 A CN201980078779 A CN 201980078779A CN 113474356 A CN113474356 A CN 113474356A
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J-Y·蔡
G-W·闵
C·H·朴
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Abstract

本发明涉及新型肽和包含所述新型肽的药物组合物。本文公开的肽化合物和组合物可用作治疗眼病的治疗剂。当施用至眼睛时，本文公开的肽化合物和组合物增加泪液分泌量并且促进受损角膜的恢复。

Description

用于治疗眼病的肽和药物组合物
相关应用
本申请要求2018年11月14日提交的序列号为62/767,180的美 国临时专利申请的优先权权益；所述申请的内容以引用方式并入本 文。
技术领域
本发明涉及用于治疗眼病的肽和药物组合物。
背景技术
干眼综合征或干燥性角膜结膜炎可在广泛意义上定义为由于泪 液分泌障碍引起的眼表面损伤(Joossen C等人，Exp.Eye Res.， 146：172-8，2016)。已知干眼综合征会由于各种因素的组合而导致泪液 分泌障碍和对眼球的损伤和不适。尽管干眼综合征的发病与年龄密切 相关，但由于长期暴露于干燥环境，如隐形眼镜、计算机和智能设备 的使用，在较年轻年龄组中干眼综合征的发病率正在增加(Stern ME 等人，Int.Rev.Immunol.，32：19-41，2013)。
具体而言，干眼综合征减少角膜和结膜上皮的粘液分泌和分泌粘 液的杯状细胞的粘液分泌，导致眼球的润滑急剧降低。另外，干眼综 合征对角膜表面造成损伤，由此增加荧光素染料至角膜中的穿透。干 眼综合征的这些症状可通过使用氯化钴纸的Schirmer试验评估为泪 液分泌中的变化。此外，使用一般荧光染料和裂隙灯荧光光度计可以 很容易地评估可伴随干眼综合征的角膜损伤。
与此同时，干眼综合征的大多数治疗受限制于症状疗法，其治疗 效率通常非常低。当前，人工泪液是治疗干眼综合征的第一选择。人 工泪液作为代表性症状疗法，仅仅是对泪液不足的补充；此外，其缺 点是需要频繁对眼睛施用(Kim CS等人，Nutrients8.pii：E750，2016)。 已经开发出透明质酸钠和来源于自体血清的滴眼剂并将其用于罹患 干眼综合征的患者。另外，已经开发出并且使用如瑞巴匹特 (rebamipide)(OPC-127959)和地夸磷索钠(diquafosol sodium)的此类合 成化合物，所述合成化合物促进泪液和粘液的分泌。然而，长期使用 这些药物可引起诸如眼部充血和角膜钙化等各种副作用(Bernauer W 等人，Br.J.Ophthalmol.，90：285-8，2006)。因此，需要开发用于治疗干 眼综合征的安全且有效的治疗剂。
发明内容
在某些方面，本发明提供了一种由式(I)表示的化合物的盐：
Figure BDA0003089540720000021
其中：
R1、R2和R3各自独立地是H或取代或未取代的烷基、烷氧基、 卤代烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂 烷基、环烷基、杂环基或杂环基烷基；
R4在每次出现时独立地选自取代或未取代的烷基、芳基、芳基烷 基、杂环基、氧代基、-ORb、-CH2ORb、卤基、羟基和羟烷基；
Rb是取代或未取代的烷基、芳基、芳基烷基或杂环基；
p是0、1或2；
R6是氢或取代或未取代的烷基；并且
R7、R8和R9各自独立地是氢或烷基；
其中所述化合物不是：
Figure BDA0003089540720000031
优选地，其中所述化合物包含至少一个D-氨基酸残基。
在另一方面，本发明提供了一种由式(I)表示的化合物：
Figure BDA0003089540720000032
或其药学上可接受的盐；
其中：
R1、R2和R3各自独立地是H或取代或未取代的烷基、烷氧基、 卤代烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂 烷基、环烷基、杂环基或杂环基烷基；
R4在每次出现时独立地选自取代或未取代的烷基、芳基、芳基烷 基、杂环基、氧代基、-ORb、-CH2ORb、卤基、羟基和羟烷基；
Rb是取代或未取代的烷基、芳基、芳基烷基或杂环基；
p是0、1或2；
R6是氢或取代或未取代的烷基；并且
R7、R8和R9各自独立地是氢或烷基；
其中以下中的至少一者：
(a)R1、R2和R3中的至少一者是取代或未取代的(C2-C10)卤代烷 基；
(b)烷基、烷氧基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、 芳基烯基、芳基炔基、杂烷基、环烷基、杂环基或杂环基烷基中的至 少一者被一个或多个选自以下的取代基取代：-Ra、-ORa、-SRa、-N(Ra)2、 -N(Ra)3 +、＝NRa、-NHC(＝O)Rc、-C(＝O)Rc、-C(＝O)N(Ra)2、-S(＝O)2Rc、 -OS(＝O)2ORa、-S(＝O)2ORa、-S(＝O)2N(Ra)2、-S(＝O)Rc、-OP(＝O)(ORa)2、 -(亚烷基)-C(＝O)Rc、-C(＝S)Rc、-C(＝O)ORa、-(亚烷基)-C(＝O)ORa、 -C(＝S)ORa、-C(＝O)SRa、-C(＝S)SRa、-(亚烷基)-C(＝O)N(Ra)2、 -C(＝S)N(Ra)2和-C(-NRa)N(Ra)2；并且
至少一次出现的Ra或Rc是杂环基烷基、环烷基或(环烷基)烷基；
(c)所述化合物包含至少一个D-氨基酸残基；或者
(d)至少两次出现的Ra；
至少两次出现的Rc；或
至少一次出现的Ra和至少一次出现的Rc；和
至少一次出现的Ra和/或Rc不同于其他出现；并且
其中所述化合物不是：
Figure BDA0003089540720000041
Figure BDA0003089540720000051
在一些方面，本发明提供了一种具有以下结构的化合物：
Figure BDA0003089540720000061
或其药学上 可接受的盐。
在另外的方面，本发明提供了一种由式(V)表示的化合物：
Figure BDA0003089540720000062
或其药学上可接受的盐；
其中：
R1和R2各自独立地是H或取代或未取代的烷基、烷氧基、卤代 烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂烷基、 环烷基、杂环基或杂环基烷基；
R4在每次出现时独立地选自取代或未取代的烷基、芳基、芳基烷 基、杂环基、氧代基、-ORb、-CH2ORb、卤基、羟基和羟烷基；
Rb是取代或未取代的烷基、芳基、芳基烷基或杂环基；
p是0、1或2；
R6是氢或取代或未取代的烷基；并且
R9是氢或烷基；
其中所述化合物不是：
Figure BDA0003089540720000071
在另外的方面，本发明提供了一种由式(VI)表示的化合物：
Figure BDA0003089540720000072
或其药学上可接受的盐；
其中：
R1和R2各自独立地是H或取代或未取代的烷基、烷氧基、卤代 烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂烷基、 环烷基、杂环基或杂环基烷基
R4在每次出现时独立地选自取代或未取代的烷基、芳基、芳基烷 基、杂环基、氧代基、-ORb、-CH2ORb、卤基、羟基和羟烷基；
Rb是取代或未取代的烷基、芳基、芳基烷基或杂环基；
p是0、1或2；
R6是氢或取代或未取代的烷基；
R7是氢或烷基；并且
R9是氢或烷基；
其中所述化合物不是：
Figure BDA0003089540720000081
在另外的方面，本发明提供了一种由式(VII)表示的化合物：
Figure BDA0003089540720000082
或其药学上可接受的盐；
其中：
R1和R2各自独立地是H或取代或未取代的烷基、烷氧基、卤代 烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂烷基、 环烷基、杂环基或杂环基烷基；
R4在每次出现时独立地选自取代或未取代的烷基、芳基、芳基烷 基、杂环基、氧代基、-ORb、-CH2ORb、卤基、羟基和羟烷基；
Rb是取代或未取代的烷基、芳基、芳基烷基或杂环基；
p是0、1或2；
R6是氢或取代或未取代的烷基；
R7是氢或烷基；并且
R9是氢或烷基；
其中所述化合物不是：
Figure BDA0003089540720000091
Figure BDA0003089540720000092
在另外的方面，本发明提供了一种由式(IX)表示的化合物：
Figure BDA0003089540720000093
或其药学上可接受的盐；
其中：
R1和R2各自独立地是H或取代或未取代的烷基、烷氧基、卤代 烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂烷基、 环烷基、杂环基或杂环基烷基；
R4在每次出现时独立地选自取代或未取代的烷基、芳基、芳基烷 基、杂环基、氧代基、-ORb、-CH2ORb、卤基、羟基和羟烷基；
Rb是取代或未取代的烷基、芳基、芳基烷基或杂环基；
p是0、1或2；
R6是氢或取代或未取代的烷基；
R7、R8和R9各自独立地是氢或烷基；
J是OH或-NRXRy；并且
RX和Ry各自独立地选自H、任选地被取代的烷基、任选地被取 代的烷氧基烷基，或者RX和Ry与间插氮原子一起形成环。
本发明还提供了一种由式(X-am)表示的化合物：
Figure BDA0003089540720000101
或其药学上可接受的盐；
其中：
R1、R2和R3各自独立地是H或取代或未取代的烷基、烷氧基、 卤代烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂 烷基、环烷基、杂环基或杂环基烷基；
R4在每次出现时独立地选自取代或未取代的烷基、芳基、芳基烷 基、杂环基、氧代基、-ORb、-CH2ORb、卤基、羟基和羟烷基；
Rb是取代或未取代的烷基、芳基、芳基烷基或杂环基；
p是0、1或2；
R6是氢或取代或未取代的烷基；
R7、R8和R9各自独立地是氢或烷基；
J是OH或-NRXRy；并且
RX和Ry各自独立地选自H、任选地被取代的烷基、任选地被取 代的烷氧基烷基，或者RX和Ry与间插氮原子一起形成环。
本发明还提供了以下化合物的盐：
Figure BDA0003089540720000111
本发明还提供了包含药学上可接受的载体和本发明的化合物或 盐的药物组合物。
本发明还提供了通过施用本发明的化合物或盐或包含所述化合 物或盐的药物组合物来治疗眼病的方法，所述眼病诸如选自视网膜病 变、角膜炎、干性黄斑变性、湿性黄斑变性、干眼综合征、干燥性角 膜结膜炎和角膜结膜上皮病症的眼病。
附图说明
图1是示出根据本发明的一个实施方案制备的肽的序列和特征 的图。
图2是示出用于合成根据本发明的一个实施方案制备的肽的方 法的图。
图3是示出根据本发明的一个实施方案制备的肽的纯化程序的 图。
图4是示出眶外泪腺切除术的程序的照片。
图5是示出已向其眼睛施用YDE-001至YDE-028的大鼠模型的 体重变化的图。
图6是示出已向其眼睛施用YDE-029至YDE-043的大鼠模型的 体重变化的图。
图7是示出将剂施用至大鼠模型的眼睛的程序的照片。
图8是示出使用氯化钴纸测量大鼠模型的泪液分泌量的程序的 照片。
图9是示出使用氯化钴纸测量已向其眼睛施用YDE-001至 YDE-028的大鼠模型的泪液分泌量的结果的照片。
图10是示出已向其眼睛施用YDE-001至YDE-028的大鼠模型 的泪液分泌量的变化的图。
图11是示出使用氯化钴纸测量已向其眼睛施用YDE-029至 YDE-043的大鼠模型的泪液分泌量的结果的照片。
图12是示出已向其眼睛施用YDE-029至YDE-043的大鼠模型 的泪液分泌量的变化的图。
图13是示出将荧光物质施用至大鼠模型的眼睛用于确认其角膜 损伤的程序的照片。
图14是示出使用荧光物质测量已向其眼睛施用YDE-001至 YDE-028的大鼠模型的角膜损伤的结果的照片。
图15是示出荧光染料的渗透率的图，以确认已向其眼睛施用 YDE-001至YDE-028的大鼠模型的角膜损伤的恢复。
图16是示出使用荧光物质测量已向其眼睛施用YDE-029至 YDE-043的大鼠模型的角膜损伤的结果的照片。
图17是示出荧光染料的渗透率的图，以确认已向其眼睛施用 YDE-029至YDE-043的大鼠模型的角膜损伤的恢复。
图18是示出对1号板的人类角膜上皮细胞进行hEGF处理48小 时之后细胞生长速率的图。
图19是示出对2号板的人类角膜上皮细胞进行hEGF处理48小 时之后细胞生长速率的图。
图20是示出对3号板的人类角膜上皮细胞进行hEGF处理48小 时之后细胞生长速率的图。
图21是示出对4号板的人类角膜上皮细胞进行hEGF处理48小 时之后细胞生长速率的图。
图22是示出对1号板的人类角膜上皮细胞进行hEGF处理72小 时之后细胞生长速率的图。
图23是示出对2号板的人类角膜上皮细胞进行hEGF处理72小 时之后细胞生长速率的图。
图24是示出对3号板的人类角膜上皮细胞进行hEGF处理72小 时之后细胞生长速率的图。
图25是示出对4号板的人类角膜上皮细胞进行hEGF处理72小 时之后细胞生长速率的图。
图26是示出对人类角膜上皮细胞进行YY-101处理(a)48小时或(b)72小时之后细胞生长速率的图。
图27是示出对人类角膜上皮细胞进行YY-102处理(a)48小时或 (b)72小时之后细胞生长速率的图。
图28是示出对人类角膜上皮细胞进行YDE-011处理(a) 48小时 或(b)72小时之后细胞生长速率的图。
图29是示出对人类角膜上皮细胞进行YDE-038处理(a) 48小时 或(b)72小时之后细胞生长速率的图。
图30是示出对人类角膜上皮细胞进行YDE-042处理(a)48小时 或(b)72小时之后细胞生长速率的图。
图31是示出对人类角膜上皮细胞进行YDE-043处理(a)48小时 或(b)72小时之后细胞生长速率的图。
图32是示出对人类角膜上皮细胞进行YDE-044处理(a)48小时 或(b)72小时之后细胞生长速率的图。
图33是示出对人类角膜上皮细胞进行YDE-045处理(a)48小时 或(b)72小时之后细胞生长速率的图。
图34是示出对人类角膜上皮细胞进行YDE-049处理(a) 48小时 或(b)72小时之后细胞生长速率的图。
图35是示出对人类角膜上皮细胞进行YDE-054处理(a) 48小时 或(b)72小时之后细胞生长速率的图。
图36是示出对人类角膜上皮细胞进行YDE-057处理(a) 48小时 或(b)72小时之后细胞生长速率的图。
图37是示出对人类角膜上皮细胞进行YDE-058处理(a) 48小时 或(b)72小时之后细胞生长速率的图。
图38是示出对人类角膜上皮细胞进行YDE-059处理(a) 48小时 或(b)72小时之后细胞生长速率的图。
图39是示出对人类角膜上皮细胞进行YDE-060处理(a)48小时 或(b)72小时之后细胞生长速率的图。
图40是示出对人类角膜上皮细胞进行YDE-072处理(a) 48小时 或(b)72小时之后细胞生长速率的图。
图41是示出对人类角膜上皮细胞进行YDE-073处理(a) 48小时 或(b)72小时之后细胞生长速率的图。
图42是示出对人类角膜上皮细胞进行YDE-074处理(a) 48小时 或(b)72小时之后细胞生长速率的图。
图43是示出对人类角膜上皮细胞进行YDE-075处理(a) 48小时 或(b)72小时之后细胞生长速率的图。
图44是示出对人类角膜上皮细胞进行YDE-078处理48小时和 72小时之后细胞生长速率的图。
图45是示出对人类角膜上皮细胞进行YDE-080处理48小时和 72小时之后细胞生长速率的图。
图46是示出对人类角膜上皮细胞进行YDE-081处理48小时和 72小时之后细胞生长速率的图。
图47是示出对人类角膜上皮细胞进行YDE-083处理48小时和 72小时之后细胞生长速率的图。
图48是示出对人类角膜上皮细胞进行YDE-084处理48小时和 72小时之后细胞生长速率的图。
图49是示出对人类角膜上皮细胞进行YDE-086处理48小时和72小时之后细胞生长速率的图。
图50是示出对人类角膜上皮细胞进行YDE-001处理48小时和 72小时之后细胞生长速率的图。
图51是示出对人类角膜上皮细胞进行YDE-010处理48小时和 72小时之后细胞生长速率的图。
图52是示出对人类角膜上皮细胞进行YDE-029处理48小时和 72小时之后细胞生长速率的图。
图53是示出对人类角膜上皮细胞进行YDE-092处理48小时和 72小时之后细胞生长速率的图。
图54是示出对人类角膜上皮细胞进行YDE-053处理48小时和 72小时之后细胞生长速率的图。
图55是示出对人类角膜上皮细胞进行YDE-064处理48小时和 72小时之后细胞生长速率的图。
图56是示出对人类角膜上皮细胞进行YDE-066处理48小时和 72小时之后细胞生长速率的图。
图57是示出对人类角膜上皮细胞进行YDE-012处理48小时和 72小时之后细胞生长速率的图。
图58是示出对人类角膜上皮细胞进行YDE-019处理48小时和 72小时之后细胞生长速率的图。
图59是示出对人类角膜上皮细胞进行YDE-055处理48小时和 72小时之后细胞生长速率的图。
图60是示出对人类角膜上皮细胞进行YDE-085处理48小时和 72小时之后细胞生长速率的图。
图61是示出对人类角膜上皮细胞进行YDE-047处理48小时和 72小时之后细胞生长速率的图。
图62是示出对人类角膜上皮细胞进行YDE-048处理48小时和 72小时之后细胞生长速率的图。
图63是示出对人类角膜上皮细胞进行YDE-050处理48小时和 72小时之后细胞生长速率的图。
图64是示出对人类角膜上皮细胞进行YDE-051处理48小时和 72小时之后细胞生长速率的图。
图65是示出对人类角膜上皮细胞进行YDE-052处理48小时和 72小时之后细胞生长速率的图。
图66是示出对人类角膜上皮细胞进行YDE-056处理48小时和 72小时之后细胞生长速率的图。
图67是示出对人类角膜上皮细胞进行YDE-061处理48小时和 72小时之后细胞生长速率的图。
图68是示出对人类角膜上皮细胞进行YDE-062处理48小时和 72小时之后细胞生长速率的图。
具体实施方式
本发明是基于用于治疗诸如干眼综合征的眼病的治疗剂的惊人 发现。通过合成这些肽，将其施用至患有干眼综合征的大鼠的眼睛， 并且通过Schirmer试验和荧光染料沉积试验确认眼睛保护效果已证 实了药剂的有效性。
当将本发明的新型肽施用至眼睛时，其增加泪液分泌量并且促进 受损角膜的恢复。因此，这些肽可有利地用作治疗眼病的治疗剂。
定义
根据本领域中使用的规则，本文式中的
Figure BDA0003089540720000181
用于指示连接至主 链结构的部分或取代基“R”。
“烷基”是具有伯、仲、叔和/或季碳原子的烃，并且涵盖直链、支 链和环状基团或它们的组合。举例而言，烷基可具有1至20个碳原 子(即，C1-C20烷基)、1至10个碳原子(即，C1-C10烷基)或1至6个碳 原子(即，C1-C6烷基)。合适的烷基的实例包括甲基(Me，-CH3)、乙基(Et，-CH2CH3)、1-丙基(n-Pr，正丙基，-CH2CH2CH3)、2-丙基(i-Pr， 异丙基、-CH(CH3)2)、1-丁基(n-Bu，正丁基，-CH2CH2CH2CH3)、2- 甲基-1-丙基(i-Bu，异丁基、-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(s-Bu，仲丁基， -CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(t-Bu，叔丁基，-C(CH3)3)、1-戊基 (正戊基、-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3- 戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁 基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1- 丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己 基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、 2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基 (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、 3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基 (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2，3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3，3- 二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)和辛基(-(CH2)7CH3)，但不限于此。
“烷氧基”是指具有式-O-烷基的基团，其中如上文所定义的烷基 经由氧原子连接至母体化合物。烷氧基的烷基部分可具有例如1至 20个碳原子(即，C1-C20烷氧基)、1至12个碳原子(即，C1-C12烷氧基)、 1至10个碳原子(即，C1-C10烷氧基)或1至6个碳原子(即，C1-C6烷氧基)。合适的烷氧基的实例包括甲氧基(-O-CH3或-OMe)、乙氧基 (-OCH2CH3或-OEt)和叔丁氧基(-OC(CH3)3或-O-tBu)，但不限于此。
“卤代烷基”是其中如上文所定义的烷基的至少一个氢原子被卤 素原子置换的烷基。卤代烷基的烷基部分可具有1至20个碳原子(即， C1-C20卤代烷基)、1至12个碳原子(即，C1-C12卤代烷基)、1至10 个碳原子(即，C1-C10卤代烷基)或1至6个碳原子(即，C1-C6卤代烷基)。合适的卤代烷基的实例包括-CF3、-CHF2、-CFH2和-CH2CF3，但 不限于此。
“烯基”是具有伯、仲、叔和/或季碳原子的烃，并且涵盖直链、支 链和环状基团或它们的组合，并且具有至少一个不饱和区，即碳-碳 sp2双键。举例而言，烯基可具有2至20个碳原子(即，C2-C20烯基)、 2至12个碳原子(即，C2-C12烯基)、2至10个碳原子(即，C2-C10烯基) 或2至6个碳原子(即，C2-C6烯基)。合适的烯基的实例包括乙烯基 (-CH＝CH2)、烯丙基(-CH2CH＝CH2)、环戊烯基(-C5H7)和5-己烯基 (-CH2CH2CH2CH2CH＝CH2)，但不限于此。
“炔基”是具有伯、仲、叔和/或季碳原子的烃，并且涵盖直链、支 链和环状基团或它们的组合，并且具有至少一个碳-碳sp三键。举例 而言，炔基可具有2至20个碳原子(即，C2-C20炔基)、2至12个碳 原子(即，C2-C12炔基)、2至10个碳原子(即，C2-C10炔基)或2至6 个碳原子(即，C2-C6炔基)。合适的炔基的实例包括乙炔基(-C≡CH)和 炔丙基(-CH2C≡CH)，但不限于此。
“亚烷基”是指可以是支链、直链或环状(或可具有支链、直链或 环状部分的组合)的饱和烃基并且具有通过从母体烷烃的相同碳原子 或两个不同碳原子去除两个氢原子所衍生的两个价数。举例而言，亚 烷基可具有1至20个碳原子、1至10个碳原子或1至6个碳原子。 典型亚烷基的实例包括1，2-亚乙基(-CH2-CH2-)，但不限于此。
“亚烯基”是指可以是支链、直链或环状(或可具有支链、直链或 环状部分的组合)的不饱和烃基并且具有通过从母体烯烃的相同碳原 子或两个不同碳原子去除两个氢原子所衍生的两个价数。举例而言， 亚烯基可具有1至20个碳原子、1至10个碳原子或1至6个碳原子。 典型亚烯基的实例包括1，2-亚乙烯基(-CH＝CH-)，但不限于此。
“亚炔基”是指可以是支链、直链或环状(或可具有支链、直链或 环状部分的组合)的不饱和烃基并且具有通过从母体炔烃的相同碳原 子或两个不同碳原子去除两个氢原子所衍生的两个价数。举例而言， 亚炔基可具有1至20个碳原子、1至10个碳原子或1至6个碳原子。 典型亚炔基的实例包括亚乙炔基(-C≡C-)、亚炔丙基(-CH2C≡C-)和4- 亚戊炔基(-CH2CH2CH2C≡C-)，但不限于此。
“芳基”是指芳族烃基。举例而言，芳基可具有6至20个碳原子、 6至14个碳原子或6至12个碳原子。典型芳基的实例包括衍生自苯 (例如，苯基)、取代的苯、取代或未取代的萘、取代或未取代的蒽等 的基团，但不限于此。
“芳基烷基”是指其中一个键合至碳原子(通常是末端或其他sp3碳 原子)的氢原子被芳基置换的非环状烷基。典型芳基烷基的实例包括 苯甲基、2-苯基乙-1-基、萘基甲基、2-萘基乙-1-基、萘并苯甲基、2- 萘并苯基乙-1-基等(其中的每一者可被取代或未被取代)，但不限于 此。芳基烷基可具有7至20个碳原子。举例而言，其烷基部分可具 有1至6个碳原子，并且其芳基部分可具有6至14个碳原子。
“芳基烯基”是指其中一个键合至碳原子(通常是末端或其他sp3碳 原子，但还可使用sp2碳原子)的氢原子被芳基置换的非环状烯基。芳 基烯基的芳基部分可以是例如本文所述的任何芳基，并且芳基烯基的 烯基部分可包含例如本文所述的任何烯基。芳基烯基可具有8至20 个碳原子。举例而言，其烯基部分可具有2至6个碳原子，并且其芳 基部分可具有6至14个碳原子。
“芳基炔基”是指其中一个键合至碳原子(通常是末端或其他sp3碳 原子，但还可使用sp碳原子)的氢原子被芳基置换的非环状炔基。芳 基炔基的芳基部分可以是例如本文所述的任何芳基，并且芳基炔基的 炔基部分可包含例如本文所述的任何炔基。芳基炔基可具有8至20 个碳原子。举例而言，其炔基部分可具有2至6个碳原子，并且其芳 基部分可具有6至14个碳原子。
“环烷基”是指在环中仅包含碳原子的饱和单环或多环。环烷基作 为单环可具有3至7个碳原子，作为双环具有7至12个碳原子，并 且作为多环具有至多约20个碳原子。单环环烷基具有3至7个环原 子，更通常具有5或6个环原子。双环环烷基可具有7至12个环原 子并且可以是稠环体系、螺环体系或桥接环体系。在示例性环烷基中， 原子可安排于双环[4，5]、[5，5]、[5，6]或[6，6]体系中。单环环烷基的非 限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基(其中的每一者可 被取代或未被取代)。
关于烷基、亚烷基、芳基、芳基烷基、杂环基等的术语“取代的”， 例如“取代的烷基”、“取代的亚烷基”、“取代的芳基”、“取代的芳基烷 基”、“取代的杂环基”和“取代的碳环基(例如，取代的环烷基)”意指烷 基、亚烷基、芳基、芳基烷基、杂环基或碳环基(例如，环烷基)的至 少一个氢原子各自独立地被非氢取代基置换。典型取代基的实例包括 卤基、卤代烷基、氧代基、-CN、-NO2、＝N-OH、-N3、-R、-OR、-SR、 -N(R)2、-N(R)3 +、＝NR、-NHC(＝O)R、-C(＝O)R、-C(＝O)N(R)2、-S(＝O)2R、 -OS(＝O)2OR、-S(＝O)2OR、-S(＝O)2N(R)2、-S(＝O)R、-OP(＝O)(OR)2、 -(亚烷基)-C(＝O)R、-C(＝S)R、-C(＝O)OR、-(亚烷基)-C(＝O)OR、 -C(＝S)OR、-C(＝O)SR、-C(＝S)SR、-(亚烷基)-C(＝O)N(R)2、-C(＝S)N(R)2和-C(-NR)N(R)2，并且R独立地是H、烷基、芳基、芳基烷基或杂环 基，但不限于此。亚烷基、亚烯基和亚炔基还可类似地被取代。
本领域的技术人员将理解当诸如“烷基”、“芳基”、“杂环基”等的 部分被至少一个取代基取代时，它们可任选地被称为“亚烷基”、“亚 芳基”、“亚杂环基”等的部分(即，母体“烷基”、“芳基”或“杂环基”部 分的至少一个氢原子被如本文所述的取代基置换)。如果“烷基”、“芳 基”、“杂环基”等的部分在本文中描述为“被取代”或在图中描绘为被 取代(或任选地被取代，例如，取代基的数目是0或正数)，则术语“烷 基”、“芳基”、“杂环基”等应当理解为可与“亚烷基”、“亚芳基”、“亚 杂环基”等互换。
本领域的技术人员将认识到，应选择式I化合物的取代基和其他 部分以便提供足够稳定的化合物作为药学上可用的化合物，其可被配 制成可接受地稳定的药物组合物。具有此类稳定性的式I化合物应当 理解为处于本发明的范围内。
“杂烷基”是指其中至少一个碳原子被诸如O、N或S的杂原子置 换的烷基。举例而言，如果连接至母分子的烷基的碳原子被杂原子(例 如，O、N或S)置换，则所得杂烷基可分别是烷氧基(例如，-OCH3)、 氨基(例如，-NHCH3、-N(CH3)2等)或硫代烷基(例如，-SCH3)。如果未连接至母分子的烷基的非末端碳原子被杂原子(例如，O、N或S) 置换，则所得杂烷基可分别是烷基醚(例如，-CH2CH2-O-CH3等)、烷 基胺(例如，-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2等)或硫代烷基醚(例如， -CH2-S-CH3)。如果烷基的末端碳原子被杂原子(例如，O、N或S)置 换，则所得杂烷基可分别是羟烷基(例如，-CH2CH2-OH)、氨基烷基(例 如，-CH2NH2)或烷基硫醇基(例如，-CH2CH2-SH)。举例而言，杂烷基 可具有1至20个碳原子、1至10个碳原子或1至6个碳原子。优选 地，杂烷基在链中具有2至20个、2至10个或2至6个总原子(即， 碳原子加结合的杂原子)。C1-C6杂烷基是指具有1至6个碳原子的杂 烷基。
如本文所用，“杂环”或“杂环基”包括诸如Paquette，Leo A.， Principles ofModern Heterocyclic Chemistry(W.A.Benjamin，New York，1968)，具体第1章、第3章、第4章、第6章、第7章和第9 章；The Chemistry of Heterocyclic Compounds，A Series ofMonographs (John Wiley&Sons，New York，1950至今)，具体第13卷、第14卷、 第16卷、第19卷和28卷；和J.Am.Chem.Soc.(1960)82：5566的文 献中所描述的那些，但不限于此。在本发明的一个具体实施方案中， “杂环”包括如本文所定义的碳环，其中至少一个(例如，1、2、3或4 个)碳原子被杂原子(例如，O、N或S)置换。术语“杂环”或“杂环基” 包括饱和环、部分不饱和环和芳环(即，杂芳环)。取代的杂环例如包 括被本文所公开的任何取代基(包括羰基)取代的杂环。
示例性杂环包括吡啶基、二氢吡啶基、四氢吡啶基(哌啶基)、噻 唑基、四氢噻吩基、硫氧化四氢噻吩基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、 吡咯基、吡唑基、咪唑基、四唑基、苯并呋喃基、硫杂茚基、吲哚基、 吲哚烯基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、哌啶基、4-哌啶基、吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、吡咯啉基、四氢呋喃基、四氢喹啉基、四氢 异喹啉基、十氢喹啉基、八氢异喹啉基、偶氮环基(azocynyl)、三嗪 基、6H-1,2,5-噻二嗪基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、噻蒽基(thianthrenyl)、 哌喃基、异苯并呋喃基、色烯基(chromenyl)、呫吨基、吩噻噁基 (phenoxatinyl)、2H-吡咯基、异噻唑基、异噁唑基、吡嗪基、哒嗪基、 吲哚嗪基、异吲哚基、3H-吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、 酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、4aH-咔唑 基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、嘧啶基、菲咯啉基、吩嗪 基(phenazinyl)、吩噻嗪基、呋咱基、吩噁嗪基、异色满基、色满基、 咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌嗪基、二氢吲哚基、 异二氢吲哚基、奎宁环基、吗啉基、噁唑烷基、苯并三唑基、苯并异 噁唑基、羟吲哚基和苯并噁唑啉基(benzoxazolinyl)(其中的每一者可被 取代或未被取代)，但不限于此。
作为实例，碳键合杂环可键合于吡嗪的2、3、4、5或6位，哒 嗪的3、4、5或6位，嘧啶的2、4、5或6位，吡嗪的2、3、5或6 位，呋喃、四氢呋喃、硫代呋喃、噻吩、吡咯或四氢吡咯的2、3、4 或5位，噁唑、咪唑或噻唑的2、4或5位，异噁唑、吡唑或异噻唑 的3、4或5位，氮丙啶的2或3位，氮杂环丁烷的2、3或4位，喹 啉的2、3、4、5、6、7或8位，或异喹啉的1、3、4、5、6、7或8位，但不限于此。更典型地，碳键合杂环的实例包括2-吡啶基、3- 吡啶基、4-吡啶基、5-吡啶基、6-吡啶基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、5- 哒嗪基、6-哒嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、6-嘧啶基、2- 吡嗪基、3-吡嗪基、5-吡嗪基、6-吡嗪基、2-噻唑基、4-噻唑基和5- 噻唑基(其中的每一者可被取代或未被取代)。
作为实例，氮键合杂环可键合于氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯、吡 咯烷、2-吡咯啉、3-吡咯啉、咪唑、咪唑烷、2-咪唑啉、3-咪唑啉、 吡唑、吡唑啉、2-吡唑啉、3-吡唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚、吲哚啉或 1H-吲唑的1位，异吲哚或异吲哚啉的2位，吗啉的4位和咔唑或β- 咔啉的9位(其中的每一者可被取代或未被取代)，但不限于此。更典 型地，氮键合杂环的实例包括1-氮丙啶基、1-氮杂环丁基、1-吡咯基、 1-咪唑基、1-吡唑基和1-哌啶基(其中的每一者可被取代或未被取代)。
“杂环基烷基”是指其中一个键合至碳原子(通常是末端或spw碳原 子)的氢原子被杂环基置换的非环状烷基(即，杂环基-亚烷基部分)。 典型杂环基烷基的实例包括杂环基-CH2-、2-(杂环基)乙-1-基等，但不 限于此。本文所使用的其“杂环基”部分包括诸如“Principles ofModern Heterocyclic Chemistry”的文献中所描述的那些杂环基和上文描述的 任何杂环基。本领域的技术人员将理解如果所得基团是化学稳定的， 则杂环基可经由碳-碳键或碳-杂原子键连接至杂环基烷基的烷基部 分。杂环基烷基可具有2至20个碳原子。举例而言，杂环基烷基的 烷基部分可具有1至6个碳原子，并且其杂环基部分可具有2至14 个碳原子。杂环基烷基的实例包括含有硫、氧和/或氮的5元杂环， 诸如噻唑基甲基、2-噻唑基乙-1-基、咪唑基甲基、噁唑基甲基、噻二 唑基甲基等；和含有硫、氧和/或氮的6元杂环，诸如哌啶基甲基、 哌嗪基甲基、吗啉基甲基、吡啶基甲基、哒嗪基甲基、嘧啶基甲基、吡嗪基甲基等(其中的每一者可被取代或未被取代)，但不限于此。
“杂环基烯基”是指其中一个键合至碳原子(通常是末端或sp3碳原 子，但还可使用sp2碳原子)的氢原子被杂环基置换的非环状烯基(即， 杂环基-亚烯基部分)。杂环基烯基的杂环基部分包括诸如“Principles of Modern Heterocyclic Chemistry”的文献中所描述的那些杂环基和上 文描述的任何杂环基。杂环基烯基的烯基部分包括本文所述的任何烯 基。本领域的技术人员将理解如果所得基团是化学稳定的，则杂环基 可经由碳-碳键或碳-杂原子键连接至杂环基烯基的烯基部分。杂环基 烯基可具有3至20个碳原子。举例而言，杂环基烯基的烯基部分可 具有2至6个碳原子，并且其杂环基部分可具有2至14个碳原子。
“杂环基炔基”是指其中一个键合至碳原子(通常是末端或sp3碳原 子，但还可使用sp碳原子)的氢原子被杂环基置换的非环状炔基(即， 杂环基-亚炔基部分)。杂环基炔基的杂环基部分包括诸如“Principles of Modem Heterocyclic Chemistry”的文献中所描述的那些杂环基和上 文描述的任何杂环基。杂环基炔基的炔基部分包括本文所述的任何炔 基。本领域的技术人员将理解如果所得基团是化学稳定的，则杂环基 可经由碳-碳键或碳-杂原子键连接至杂环基炔基的炔基部分。杂环基 炔基可具有3至20个碳原子。举例而言，杂环基炔基的炔基部分可 具有2至6个碳原子，并且其杂环基部分可具有2至14个碳原子。
“杂芳基”是指在环中含有至少一个杂原子的芳族杂环基。可包含 于芳环中的合适的杂原子的非限制性实例包括氧、硫和氮。杂芳环的 非限制性实例包括本文“杂环基”的定义中列举的所有那些，包括吡啶 基、吡咯基、噁唑基、吲哚基、异吲哚基、呋喃基、噻吩基、苯并呋 喃基、苯并噻吩基、咔唑基、咪唑基、噻唑基、异噁唑基、吡唑基、 异噻唑基、喹啉基、异喹啉基、哒嗪基、嘧啶基、吡唑基等(其中的 每一者可被取代或未被取代)。
“碳环”或“碳环基”是指作为单环具有3至7个碳原子，作为双环 具有7至12个碳原子并且作为多环具有至多约20个碳原子的饱和 环、部分不饱和环或芳环。单环碳环具有3至7个环原子，更通常具 有5或6个环原子。双环环烷基可具有7至12个环原子并且可以是稠环体系、螺环体系或桥接环体系。在示例性环烷基中，原子安排于 双环[4，5]、[5，5]、[5，6]或[6，6]体系中。单环环烷基的非限制性实例包 括环丙基、环丁基、环戊基和环己基(其中的每一者可被取代或未被 取代)。
“酰基”是指-C(＝O)-烷基、-C(＝O)-碳环(其被取代或未被取代)和 -C(＝O)-杂环(其被取代或未被取代)，其中烷基、碳环或杂环部分如本 文所定义。“酰基”的非限制性实例包括-C(＝O)CH3、-C(＝O)CH2CH3、 -C(＝O)CH(CH3)2、-C(＝O)C(CH3)3、-C(＝O)-苯基(其被取代或未被取 代)、-C(＝O)-环丙基(其被取代或未被取代)、-C(＝O)-环丁基(其被取代 或未被取代)、-C(＝O)-环戊基(其被取代或未被取代)、-C(＝O)-环己基 (其被取代或未被取代)和-C(＝O)-吡啶基(其被取代或未被取代)。
“芳基杂烷基”是指如本文所定义的杂烷基，其中氢原子(其可连 接至碳原子或杂原子)被如本文所定义的芳基置换。如果所得基团是 化学稳定的，则芳基可连接至杂烷基的碳原子或杂烷基的杂原子。举 例而言，芳基杂烷基可具有下式：-亚烷基-O-芳基、-亚烷基-O-亚烷 基-芳基、-亚烷基-NH-芳基、-亚烷基-NH-亚烷基-芳基、-亚烷基-S- 芳基、-亚烷基-S-亚烷基-芳基等。另外，以上式中的任何亚烷基部分 可进一步被本文中定义或例示的取代基中的任一者取代。
“杂芳基烷基”是指如本文所定义的烷基，其中氢原子被如本文所 定义的杂芳基置换。杂芳基烷基的非限制性实例包括-CH2-吡啶基、 -CH2-吡咯基、-CH2-噁唑基、-CH2-吲哚基、-CH2-异吲哚基、-CH2- 呋喃基、-CH2-噻吩基、-CH2-苯并呋喃基、-CH2-苯并噻吩基、-CH2- 咔唑基、-CH2-咪唑基、-CH2-噻唑基、-CH2-异噁唑基、-CH2-吡唑基、 -CH2-异噻唑基、-CH2-喹啉基、-CH2-异喹啉基、-CH2-哒嗪基、-CH2- 嘧啶基、-CH2-吡唑基、-CH(CH3)-吡啶基、-CH(CH3)-吡咯基、-CH(CH3)- 噁唑基、-CH(CH3)-吲哚基、-CH(CH3)-异吲哚基、-CH(CH3)-呋喃基、 -CH(CH3)-噻吩基、-CH(CH3)-苯并呋喃基、-CH(CH3)-苯并噻吩基、 -CH(CH3)-咔唑基、-CH(CH3)-咪唑基、-CH(CH3)-噻唑基、-CH(CH3)- 异噁唑基、-CH(CH3)-吡唑基、-CH(CH3)-异噻唑基、-CH(CH3)-喹啉 基、-CH(CH3)-异喹啉基、-CH(CH3)-哒嗪基、-CH(CH3)-嘧啶基、 -CH(CH3)-吡唑基等。
“硅烷氧基”是指基团-O-SiR3，其中每个R独立地是烷基、芳基(其 被取代或未被取代)或杂芳基(其被取代或未被取代)。硅烷氧基的非限 制性实例包括-O-Si(CH3)3、-O-Si(CH3)2tBu、-O-Si(tBu)2CH3、 -O-Si(tBu)3、-O-Si(CH3)2Ph、-O-Si(Ph)2CH3和-O-Si(Ph)3。
术语“任选地被取代”是指任选地具有一个、两个或更多个取代基 的式I化合物的特定部分(例如，任选地被取代的芳基)。
术语“其酯”是指化合物的任何酯，其中分子的任何-COOH官能 团被修饰为-COOR官能团或分子的任何-OH官能团被修饰为 -OC(＝O)R。此处，酯的R部分可以是形成稳定酯部分的任何含碳基 团，其包括但不限于烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、 芳基烷基、杂环基、杂环基烷基及其取代衍生物。酯的实例还可包括 如下文所描述的“互变异构烯醇”的酯(诸如上文描述的那些)。
本发明的化合物
在某些实施方案中，本发明提供了一种由式(I)表示的化合物的 盐：
Figure BDA0003089540720000271
其中：
R1、R2和R3各自独立地是H或取代或未取代的烷基、烷氧基、 卤代烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂 烷基、环烷基、杂环基或杂环基烷基；
R4在每次出现时独立地选自取代或未取代的烷基、芳基、芳基烷 基、杂环基、氧代基、-ORb、-CH2ORb、卤基、羟基和羟烷基；
Rb是取代或未取代的烷基、芳基、芳基烷基或杂环基；
p是0、1或2；
R6是氢或取代或未取代的烷基；并且
R7、R8和R9各自独立地是氢或烷基；
其中所述化合物不是：
Figure BDA0003089540720000281
优选地，其中所述化合物包含至少一个D-氨基酸残基。
在某些实施方案中，R1、R2和R3各自独立地是H或取代或未取 代的烷基、芳基烷基或杂环基烷基；
R4在每次出现时独立地选自取代或未取代的烷基、氧代基、羟基、 -ORb、羟烷基、-CH2ORb和卤基；
Rb是取代或未取代的烷基、芳基、芳基烷基或杂环基；
R6是氢或取代或未取代的烷基；并且
R7、R8和R9各自独立地是氢或烷基。
在一些实施方案中，当指示时，烷基、烷氧基、卤代烷基、烯基、 炔基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂烷基、环烷基、杂 环基或杂环基烷基未被取代或被一个或多个选自以下的取代基取代： 卤基、卤代烷基、氧代基、-CN、-NO2、＝N-OH、-N3、-Ra、-ORa、 -SRa、-N(Ra)2、-N(Ra)3 +、＝NRa、-NHC(＝O)Rc、-C(＝O)Rc、-C(＝O)N(Ra)2、 -S(＝O)2Rc、-OS(＝O)2ORa、-S(＝O)2ORa、-S(＝O)2N(Ra)2、-S(＝O)Rc、 -OP(＝O)(ORa)2、-(亚烷基)-C(＝O)Rc、-C(＝S)Rc、-C(＝O)ORa、-(亚烷 基)-C(＝O)ORa、-C(＝S)ORa、-C(＝O)SRa、-C(＝S)SRa、-(亚烷基)-C(＝O)N(Ra)2、-C(＝S)N(Ra)2和-C(-NRa)N(Ra)2；
Ra在每次出现时独立地是氢或取代或未取代的烷基、芳基、芳基 烷基、杂环基、杂环基烷基、环烷基或(环烷基)烷基；并且
Rc在每次出现时独立地是取代或未取代的烷基、芳基、芳基烷基、 杂环基、杂环基烷基、环烷基或(环烷基)烷基。
在更具体的实施方案中，当指示时，烷基、烷氧基、卤代烷基、 烯基、炔基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂烷基、环烷 基、杂环基或杂环基烷基未被取代或被一个或多个选自以下的取代基 取代：卤基、卤代烷基、氧代基、-Ra、-ORa、-N(Ra)2、-N(Ra)3 +、 -NHC(＝O)Rc、-C(＝O)Rc、-C(＝O)N(Ra)2、-C(＝O)ORa、-(亚烷 基)-C(＝O)ORa和-(亚烷基)-C(＝O)N(Ra)2；
Ra在每次出现时独立地是氢或取代或未取代的烷基、芳基、芳基 烷基、杂环基、杂环基烷基、环烷基或(环烷基)烷基；并且
Rc在每次出现时独立地是取代或未取代的烷基、芳基、芳基烷基、 杂环基、杂环基烷基、环烷基或(环烷基)烷基。
在某些实施方案中，Ra在每次出现时独立地是氢、烷基、芳基、 芳基烷基、杂环基或杂环基烷基；并且Rc在每次出现时独立地是烷 基、芳基、芳基烷基、杂环基或杂环基烷基。
在某些实施方案中，化合物具有式(I-10L)的结构：
Figure BDA0003089540720000291
或者，化合物可具有式(I-10D)的结构：
Figure BDA0003089540720000301
在某些实施方案中，R1是取代或未取代的烷基、芳基烷基或杂环 基烷基。
更具体地，R1可选自取代或未取代的烷基、
Figure BDA0003089540720000302
Figure BDA0003089540720000303
Ra是氢或烷基；并且
n是1至10，优选1-5，更优选1-3的整数。
示例性R1基团包括
Figure BDA0003089540720000304
Figure BDA0003089540720000305
在一些优选实施方案中，R1是
Figure BDA0003089540720000306
在替代优选实施方案中， R1是
Figure BDA0003089540720000307
在某些实施方案中，化合物具有式(I-1L)的结构：
Figure BDA0003089540720000311
或者，化合物可具有式(I-1D)的结构
Figure BDA0003089540720000312
在某些实施方案中，R2是H或取代或未取代的烷基、芳基烷基 或杂环基烷基。
在一些实施方案中，R2选自氢、取代或未取代的烷基、
Figure BDA0003089540720000313
Ra是氢或烷基；并且
n是1至10，优选1-5，更优选1-3的整数。
示例性R2基团包括
Figure BDA0003089540720000314
Figure BDA0003089540720000315
优选地，R2是氢。
在某些实施方案中，化合物具有式(I-2L)的结构：
Figure BDA0003089540720000321
或者，化合物可具有式(I-2D)的结构：
Figure BDA0003089540720000322
在某些实施方案中，R3是取代或未取代的烷基或芳基烷基。
在一些实施方案中，R3选自取代或未取代的烷基、
Figure BDA0003089540720000323
Figure BDA0003089540720000324
Ra是氢或烷基；并且
n是1至10，优选1-5，更优选1-3的整数。
示例性R3基团包括
Figure BDA0003089540720000325
Figure BDA0003089540720000326
优选地，R3是
Figure BDA0003089540720000327
在某些实施方案中，化合物具有式(I-3L)的结构：
Figure BDA0003089540720000328
或者，化合物可具有式(I-3D)的结构：
Figure BDA0003089540720000331
在某些实施方案中，p是1或2；并且R4在每次出现时独立地选 自取代或未取代的烷基、-ORb、-CH2ORb、卤基、羟基和羟烷基。
在某些实施方案中，p是1或2；并且R4在每次出现时独立地选 自-CH3、卤基、羟基和羟烷基。
在某些优选实施方案中，R4是羟基。在替代优选实施方式中， R4是-CH3。
在以上任一实施方案中，p可以是1。
在某些实施方案中，化合物具有式(I-4Lg)的结构：
Figure BDA0003089540720000332
在某些实施方案中，化合物具有式(I-4La)的结构：
Figure BDA0003089540720000333
在某些实施方案中，化合物具有式(I-4Lb)的结构：
Figure BDA0003089540720000341
在某些实施方案中，化合物具有式(I-4Lc)的结构：
Figure BDA0003089540720000342
前提条件是R4不是羟基。
在某些实施方案中，化合物具有式(I-4Dg)的结构：
Figure BDA0003089540720000343
在某些实施方案中，化合物具有式(I-4Da)的结构：
Figure BDA0003089540720000344
在某些实施方案中，化合物具有式(I-4Db)的结构：
Figure BDA0003089540720000345
在某些实施方案中，化合物具有式(I-4Dc)的结构：
Figure BDA0003089540720000351
前提条件是R4不是羟基。
在某些实施方案中，R4是氧代基。
在某些实施方案中，化合物具有式(I-4Ld)的结构：
Figure BDA0003089540720000352
在某些实施方案中，化合物具有式(I-4Le)的结构：
Figure BDA0003089540720000353
在某些实施方案中，化合物具有式(I-4Dd)的结构：
Figure BDA0003089540720000354
在某些实施方案中，化合物具有式(I-4De)的结构：
Figure BDA0003089540720000355
在某些实施方案中，R6是氢或烷基，其中所述烷基任选地被一次 出现的-C(＝O)NH2取代。在某些实施方案中，其中R6是任选地被一 次出现的-C(＝O)NH2取代的烷基。例如，R6可以是-CH3。或者，R6可以是
Figure BDA0003089540720000361
在某些实施方案中，化合物具有式(I-6L)的结构：
Figure BDA0003089540720000362
或者，化合物可具有式(I-6D)的结构：
Figure BDA0003089540720000363
在某些实施方案中，R7是(C1-C10)烷基，优选
Figure BDA0003089540720000364
在某些实施方案中，化合物具有式(I-7L)的结构：
Figure BDA0003089540720000365
或者，化合物可具有式(I-7D)的结构：
Figure BDA0003089540720000366
在某些实施方案中，化合物具有式(I-11L)的结构：
Figure BDA0003089540720000371
或者，化合物可具有式(I-11D)的结构：
Figure BDA0003089540720000372
在某些实施方案中，R8是-CH3或-H，优选-H。
在某些实施方案中，R9是-CH3或-H，优选-H。
在某些实施方案中，化合物包含至少两个、至少三个、至少四个、 至少五个、至少六个、至少七个或至少八个D-氨基酸残基。
在某些实施方案中，本发明提供了一种式(I)化合物的盐，其中所 述化合物选自：
Figure BDA0003089540720000373
Figure BDA0003089540720000381
Figure BDA0003089540720000391
Figure BDA0003089540720000401
Figure BDA0003089540720000411
Figure BDA0003089540720000421
Figure BDA0003089540720000431
Figure BDA0003089540720000441
Figure BDA0003089540720000451
Figure BDA0003089540720000461
Figure BDA0003089540720000471
Figure BDA0003089540720000481
本发明还提供了一种由式(I)表示的化合物：
Figure BDA0003089540720000482
或其药学上可接受的盐；
其中：
R1、R2和R3各自独立地是H或取代或未取代的烷基、烷氧基、 卤代烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂 烷基、环烷基、杂环基或杂环基烷基；
R4在每次出现时独立地选自取代或未取代的烷基、芳基、芳基烷 基、杂环基、氧代基、-ORb、-CH2ORb、卤基、羟基和羟烷基；
Rb是取代或未取代的烷基、芳基、芳基烷基或杂环基；
p是0、1或2；
R6是氢或取代或未取代的烷基；并且
R7、R8和R9各自独立地是氢或烷基；
其中以下中的至少一者：
(a)R1、R2和R3中的至少一者是取代或未取代的(C2-C10)卤代烷 基；
(b)烷基、烷氧基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、 芳基烯基、芳基炔基、杂烷基、环烷基、杂环基或杂环基烷基中的至 少一者被一个或多个选自以下的取代基取代：-Ra、-ORa、-SRa、-N(Ra)2、 -N(Ra)3 +、＝NRa、-NHC(＝O)Rc、-C(＝O)Rc、-C(＝O)N(Ra)2、-S(＝O)2Rc、 -OS(＝O)2ORa、-S(＝O)2ORa、-S(＝O)2N(Ra)2、-S(＝O)Rc、-OP(＝O)(ORa)2、 -(亚烷基)-C(＝O)Rc、-C(＝S)Rc、-C(＝O)ORa、-(亚烷基)-C(＝O)ORa、 -C(＝S)ORa、-C(＝O)SRa、-C(＝S)SRa、-(亚烷基)-C(＝O)N(Ra)2、 -C(＝S)N(Ra)2和-C(-NRa)N(Ra)2；并且
至少一次出现的Ra或Rc是杂环基烷基、环烷基或(环烷基)烷基；
(c)所述化合物包含至少一个D-氨基酸残基；或者
(d)至少两次出现的Ra；
至少两次出现的Rc；或
至少一次出现的Ra和至少一次出现的Rc；和
至少一次出现的Ra和/或Rc不同于其他出现；并且
其中所述化合物不是：
Figure BDA0003089540720000501
Figure BDA0003089540720000511
在某些实施方案中，R1、R2和R3中的至少一者是取代或未取代 的(C2-C10)卤代烷基。
在某些实施方案中，烷基、烷氧基、卤代烷基、烯基、炔基、芳 基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂烷基、环烷基、杂环基或杂 环基烷基中的至少一者被一个或多个选自以下的取代基取代：-Ra、 -ORa、-SRa、-N(Ra)2、-N(Ra)3 +、＝NRa、-NHC(＝O)Rc、-C(＝O)Rc、 -C(＝O)N(Ra)2、-S(＝O)2Rc、-OS(＝O)2ORa、-S(＝O)2ORa、-S(＝O)2N(Ra)2、 -S(＝O)Rc、-OP(＝O)(ORa)2、-(亚烷基)-C(＝O)Rc、-C(＝S)Rc、-C(＝O)ORa、 -(亚烷基)-C(＝O)ORa、-C(＝S)ORa、-C(＝O)SRa、-C(＝S)SRa、-(亚烷 基)-C(＝O)N(Ra)2、-C(＝S)N(Ra)2和-C(-NRa)N(Ra)2；并且至少一次出现 的Ra或Rc是杂环基烷基、环烷基或(环烷基)烷基。
在某些实施方案中，化合物包含至少一个D-氨基酸残基。
在某些实施方案中，化合物具有：
至少两次出现的Ra；
至少两次出现的Rc；或
至少一次出现的Ra和至少一次出现的Rc；和
至少一次出现的Ra和/或Rc不同于其他出现。
在某些实施方案中：
R1、R2和R3各自独立地是H或取代或未取代的烷基、芳基烷基 或杂环基烷基；
R4在每次出现时独立地选自取代或未取代的烷基、氧代基、羟基、 -ORb、羟烷基、-CH2ORb和卤基；
Rb是取代或未取代的烷基、芳基、芳基烷基或杂环基；
R6是氢或取代或未取代的烷基；并且
R7、R8和R9各自独立地是氢或烷基。
在一些实施方案中，当指示时，烷基、烷氧基、卤代烷基、烯基、 炔基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂烷基、环烷基、杂 环基或杂环基烷基未被取代或被一个或多个选自以下的取代基取代： 卤基、卤代烷基、氧代基、-CN、-NO2、＝N-OH、-N3、-Ra、-ORa、 -SRa、-N(Ra)2、-N(Ra)3 +、＝NRa、-NHC(＝O)Rc、-C(＝O)Rc、-C(＝O)N(Ra)2、 -S(＝O)2Rc、-OS(＝O)2ORa、-S(＝O)2ORa、-S(＝O)2N(Ra)2、-S(＝O)Rc、 -OP(＝O)(ORa)2、-(亚烷基)-C(＝O)Rc、-C(＝S)Rc、-C(＝O)ORa、-(亚烷 基)-C(＝O)ORa、-C(＝S)ORa、-C(＝O)SRa、-C(＝S)SRa、-(亚烷基)-C(＝O)N(Ra)2、-C(＝S)N(Ra)2和-C(-NRa)N(Ra)2；
Ra在每次出现时独立地是氢或取代或未取代的烷基、芳基、芳基 烷基、杂环基、杂环基烷基、环烷基或(环烷基)烷基；并且
Rc在每次出现时独立地是取代或未取代的烷基、芳基、芳基烷基、 杂环基、杂环基烷基、环烷基或(环烷基)烷基。
在更具体的实施方案中，当指示时，烷基、烷氧基、卤代烷基、 烯基、炔基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂烷基、环烷 基、杂环基或杂环基烷基未被取代或被一个或多个选自以下的取代基 取代：卤基、卤代烷基、氧代基、-Ra、-ORa、-N(Ra)2、-N(Ra)3 +、 -NHC(＝O)Rc、-C(＝O)Rc、-C(＝O)N(Ra)2、-C(＝O)ORa、-(亚烷 基)-C(＝O)ORa和-(亚烷基)-C(＝O)N(Ra)2；
Ra在每次出现时独立地是氢或取代或未取代的烷基、芳基、芳基 烷基、杂环基、杂环基烷基、环烷基或(环烷基)烷基；并且
Rc在每次出现时独立地是取代或未取代的烷基、芳基、芳基烷基、 杂环基、杂环基烷基、环烷基或(环烷基)烷基。
在某些实施方案中，Ra在每次出现时独立地是氢、烷基、芳基、 芳基烷基、杂环基或杂环基烷基；并且Rc在每次出现时独立地是烷 基、芳基、芳基烷基、杂环基或杂环基烷基。
在某些实施方案中，化合物具有式(I-10L)的结构：
Figure BDA0003089540720000531
或者，化合物可具有式(I-10D)的结构：
Figure BDA0003089540720000532
在某些实施方案中，R1是取代或未取代的(C2-C10)卤代烷基。
在某些实施方案中，R1是取代或未取代的烷基、芳基烷基或杂环 基烷基。
更具体地，R1可选自取代或未取代的烷基、
Figure BDA0003089540720000541
Figure BDA0003089540720000542
Ra是氢或烷基；并且
n是1至10，优选1-5，更优选1-3的整数。
示例性R1基团包括
Figure BDA0003089540720000543
Figure BDA0003089540720000544
在某些实施方案中，化合物具有式(I-1L)的结构：
Figure BDA0003089540720000545
或者，化合物可具有式(I-1D)的结构
Figure BDA0003089540720000551
在某些实施方案中，R2是取代或未取代的(C2-C10)卤代烷基。
在某些实施方案中，R2是H或取代或未取代的烷基、芳基烷基 或杂环基烷基。
在一些实施方案中，R2选自氢、取代或未取代的烷基、
Figure BDA0003089540720000552
Ra是氢或烷基；并且
n是1至10，优选1-5，更优选1-3的整数。
示例性R2基团包括
Figure BDA0003089540720000553
Figure BDA0003089540720000554
优选地，R2是氢。
在某些实施方案中，化合物具有式(I-2L)的结构：
Figure BDA0003089540720000555
或者，化合物可具有式(I-2D)的结构：
Figure BDA0003089540720000556
Figure DA00030895407238446240
在某些实施方案中，R3是取代或未取代的(C2-C10)卤代烷基。
在某些实施方案中，R3是取代或未取代的烷基或芳基烷基。
在一些实施方案中，R3选自取代或未取代的烷基、
Figure BDA0003089540720000562
Figure BDA0003089540720000563
Ra是氢或烷基；并且
n是1至10，优选1-5，更优选1-3的整数。
示例性R3基团包括
Figure BDA0003089540720000564
Figure BDA0003089540720000565
优选地，R3是
Figure BDA0003089540720000566
在某些实施方案中，化合物具有式(I-3L)的结构：
Figure BDA0003089540720000567
或者，化合物可具有式(I-3D)的结构：
Figure BDA0003089540720000568
在某些实施方案中，p是1或2；并且R4在每次出现时独立地选 自取代或未取代的烷基、-ORb、-CH2ORb、卤基、羟基和羟烷基。
在某些实施方案中，p是1或2；并且R4在每次出现时独立地选 自-CH3、卤基、羟基和羟烷基。
在某些优选实施方案中，R4是羟基。在替代优选实施方式中， R4是-CH3。
在以上任一实施方案中，p可以是1。
在某些实施方案中，化合物具有式(I-4Lg)的结构：
Figure BDA0003089540720000571
在某些实施方案中，化合物具有式(I-4La)的结构：
Figure BDA0003089540720000572
在某些实施方案中，化合物具有式(I-4Lb)的结构：
Figure BDA0003089540720000573
在某些实施方案中，化合物具有式(I-4Lc)的结构：
Figure BDA0003089540720000574
Figure DA00030895407238473022
前提条件是R4不是羟基。
在某些实施方案中，化合物具有式(I-4Dg)的结构：
Figure BDA0003089540720000582
在某些实施方案中，化合物具有式(I-4Da)的结构：
Figure BDA0003089540720000583
在某些实施方案中，化合物具有式(I-4Db)的结构：
Figure BDA0003089540720000584
在某些实施方案中，化合物具有式(I-4Dc)的结构：
Figure BDA0003089540720000585
前提条件是R4不是羟基。
在某些实施方案中，R4是氧代基。
在某些实施方案中，化合物具有式(I-4Ld)的结构：
Figure BDA0003089540720000591
在某些实施方案中，化合物具有式(I-4Le)的结构：
Figure BDA0003089540720000592
在某些实施方案中，化合物具有式(I-4Dd)的结构：
Figure BDA0003089540720000593
在某些实施方案中，化合物具有式(I-4De)的结构：
Figure BDA0003089540720000594
在某些实施方案中，R6是氢或烷基，其中所述烷基任选地被一次 出现的-C(＝O)NH2取代。在某些实施方案中，其中R6是任选地被一 次出现的-C(＝O)NH2取代的烷基。例如，R6可以是-CH3。或者，R6可以是
Figure BDA0003089540720000595
在某些实施方案中，化合物具有式(I-6L)的结构：
Figure BDA0003089540720000596
或者，化合物可具有式(I-6D)的结构：
Figure BDA0003089540720000601
在某些实施方案中，R7是(C1-C10)烷基，优选
Figure BDA0003089540720000602
在某些实施方案中，化合物具有式(I-7L)的结构：
Figure BDA0003089540720000603
或者，化合物可具有式(I-7D)的结构：
Figure BDA0003089540720000604
在某些实施方案中，化合物具有式(I-11L)的结构：
Figure BDA0003089540720000605
或者，化合物可具有式(I-11D)的结构：
Figure BDA0003089540720000606
在某些实施方案中，R8是-CH3或-H，优选-H。
在某些实施方案中，R9是-CH3或-H，优选-H。
在某些实施方案中，化合物是
Figure BDA0003089540720000611
或其药学 上可接受的盐。
在某些实施方案中，化合物是具有由 HyP-Gly-Gln-Xaa-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys表示的氨基酸序列的肽；
或其药学上可接受的盐和/或立体异构体；
其中Xaa选自Glu、Asn、Gln、His、Lys、Ser、Thr、Ala、Val、 Ile、Leu、Phe、Tyr、Trp、高Ser、Asp(Me)和Asn(Me)；并且
所述肽中的至少一个氨基酸残基是D-氨基酸残基。
在某些实施方案中，所述肽中的至少两个、至少三个、至少四个、 至少五个、至少六个或至少七个氨基酸残基是D-氨基酸残基。
肽可以是II型胶原α1来源的肽的变体。II型胶原α1可从动物软 骨细胞来源的细胞外基质中分离出来。
本发明中使用的术语“肽”是指其中两个或更多个氨基酸通过肽 键连接的化合物。此外，根据组成氨基酸的数目将其分类为二肽、三 肽、四肽等。寡肽具有约10个或更少的肽键，并且多肽具有多个肽 键。另外，本发明中的肽包括其氨基酸残基被取代的突变肽。
本发明中使用的术语“HyP”是指称为羟脯氨酸的氨基酸，其中羟 基(-OH)键合至脯氨酸的4位碳原子。HyP具有C5H9NO3的结构，并 且可描绘如下：
Figure BDA0003089540720000621
HyP可包括所有异构体。另外，除非另外 指明，否则HyP可以是由“2S,4R”的立体化学表示的异构体。
本发明中使用的术语“高Ser”称为高丝氨酸并且是指在侧链中具 有羟基的α-氨基酸。高Ser是微生物和植物中苏氨酸和甲硫氨酸的生 物合成中存在的中间体。高Ser可描绘如下：
Figure RE-GDA0003226815560000012
本发明中使用的术语“Asp(Me)”指示键合至天冬氨酸的4位碳原 子的羟基(OH)的氢原子被甲基(CH3)取代的氨基酸。Asp(Me)可描绘如 下：
Figure BDA0003089540720000623
本发明中使用的术语“Asn(Me)”指示键合至天冬酰胺的4位碳原 子的氨基(NH2)的氢原子被甲基(CH3)取代的氨基酸。Asn(Me)可描绘 如下：
Figure BDA0003089540720000624
本发明中使用的术语“(N-Me)Gly”指示键合至甘氨酸的2位碳原 子的氨基(NH2)的氢原子被甲基(CH3)置换的氨基酸。(N-Me)Gly可描 绘如下：
Figure BDA0003089540720000625
在某些实施方案中，化合物是具有由 HyP-Gly-Gln-Asp-Xaa-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys表示的氨基酸序列的肽；
或其药学上可接受的盐和/或立体异构体；
其中Xaa选自Val、Ile、Leu、Ala、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr 和(N-Me)Gly；并且
所述肽中的至少一个氨基酸残基是D-氨基酸残基。
在某些实施方案中，所述肽中的至少两个、至少三个、至少四个、 至少五个、至少六个或至少七个氨基酸残基是D-氨基酸残基。
在某些实施方案中，所述化合物是具有由 HyP-Gly-Gln-Leu-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Xaa表示的氨基酸序列的肽；
或其药学上可接受的盐和/或立体异构体；
其中Xaa选自Tyr、Leu、Glu、Gln、Ala和Nle(6-OH)；并且
所述肽中的至少一个氨基酸残基是D-氨基酸残基。
在某些实施方案中，所述肽中的至少两个、至少三个、至少四个、 至少五个、至少六个或至少七个氨基酸残基是D-氨基酸残基。
在某些实施方案中，所述化合物是具有由 Xaa-Gly-Gln-Leu-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys表示的氨基酸序列的肽；
或其药学上可接受的盐和/或立体异构体；
其中Xaa选自：
Figure BDA0003089540720000631
Figure BDA0003089540720000632
并且
所述肽中的至少一个氨基酸残基是D-氨基酸残基。
在某些实施方案中，所述肽中的至少两个、至少三个、至少四个、 至少五个、至少六个或至少七个氨基酸残基是D-氨基酸残基。
在某些实施方案中，本发明提供了一种具有以下结构的化合物：
Figure BDA0003089540720000641
或其药学上 可接受的盐。
在某些实施方案中，本发明提供了一种由式(V)表示的化合物：
Figure BDA0003089540720000642
或其药学上可接受的盐；
其中：
R1和R2各自独立地是H或取代或未取代的烷基、烷氧基、卤代 烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂烷基、 环烷基、杂环基或杂环基烷基；
R4在每次出现时独立地选自取代或未取代的烷基、芳基、芳基烷 基、杂环基、氧代基、-ORb、-CH2ORb、卤基、羟基和羟烷基；
Rb是取代或未取代的烷基、芳基、芳基烷基或杂环基；
p是0、1或2；
R6是氢或取代或未取代的烷基；并且
R9是氢或烷基；
其中所述化合物不是：
Figure BDA0003089540720000651
在某些实施方案中，R1和R2各自独立地是H或取代或未取代的 烷基；
R4在每次出现时是羟基；
p是1；
R6是任选地被一次出现的-C(＝O)NH2取代的烷基；并且
R9是氢。
在某些实施方案中，R1是取代或未取代的烷基，诸如
Figure BDA0003089540720000652
在某些实施方案中，化合物具有式(V-1L)的结构
Figure BDA0003089540720000653
或者，化合物可具有式(V-1D)的结构
Figure BDA0003089540720000661
在某些实施方案中，R2是H。
在某些实施方案中，p是1并且R4是羟基。
在某些实施方案中，化合物具有式(V-4La)的结构：
Figure BDA0003089540720000662
在某些实施方案中，化合物具有式(V-4Lb)的结构：
Figure BDA0003089540720000663
在某些实施方案中，化合物具有式(V-4Da)的结构：
Figure BDA0003089540720000664
在某些实施方案中，化合物具有式(V-4Db)的结构：
Figure BDA0003089540720000665
在某些实施方案中，R6是被一次出现的-C(＝O)NH2取代的烷基， 诸如
Figure BDA0003089540720000671
在某些实施方案中，化合物具有式(V-6L)的结构：
Figure BDA0003089540720000672
或者，化合物可具有式(V-6D)的结构：
Figure BDA0003089540720000673
在某些实施方案中，R9是-H。
在某些实施方案中，化合物选自以下：
Figure BDA0003089540720000674
Figure BDA0003089540720000675
或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，本发明提供了一种由式(VI)表示的化合物：
Figure BDA0003089540720000681
或其药学上可接受的盐；
其中：
R1和R2各自独立地是H或取代或未取代的烷基、烷氧基、卤代 烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂烷基、 环烷基、杂环基或杂环基烷基
R4在每次出现时独立地选自取代或未取代的烷基、芳基、芳基烷 基、杂环基、氧代基、-ORb、-CH2ORb、卤基、羟基和羟烷基；
Rb是取代或未取代的烷基、芳基、芳基烷基或杂环基；
p是0、1或2；
R6是氢或取代或未取代的烷基；
R7是氢或烷基；并且
R9是氢或烷基；
其中所述化合物不是：
Figure BDA0003089540720000682
在某些实施方案中：
R1和R2各自独立地是H或取代或未取代的烷基；
R4在每次出现时是羟基；
p是1；
R6是任选地被一次出现的-C(＝O)NH2取代的烷基；并且
R9是氢。
在某些实施方案中，R1是取代或未取代的烷基，诸如
Figure BDA0003089540720000691
在某些实施方案中，化合物具有式(VI-1L)的结构
Figure BDA0003089540720000692
或者，化合物可具有式(VI-1D)的结构
Figure BDA0003089540720000693
在某些实施方案中，R2是H。
在某些实施方案中，p是1并且R4是羟基。
在某些实施方案中，化合物具有式(VI-4La)的结构：
Figure BDA0003089540720000694
在某些实施方案中，化合物具有式(VI-4Lb)的结构：
Figure BDA0003089540720000701
在某些实施方案中，化合物具有式(VI-4Da)的结构：
Figure BDA0003089540720000702
在某些实施方案中，化合物具有式(VI-4Db)的结构：
Figure BDA0003089540720000703
在某些实施方案中，R6是被一次出现的-C(＝O)NH2取代的烷基， 诸如
Figure BDA0003089540720000704
在某些实施方案中，化合物具有式(VI-6L)的结构：
Figure BDA0003089540720000705
或者，化合物可具有式(VI-6D)的结构：
Figure BDA0003089540720000706
在某些实施方案中，R9是-H。
在某些实施方案中，R7是(C1-C10)烷基，诸如
Figure BDA0003089540720000711
在某些实施方案中，化合物具有式(VI-7L)的结构：
Figure BDA0003089540720000712
或者，化合物可具有式(VI-7D)的结构：
Figure BDA0003089540720000713
在某些实施方案中，本发明提供了一种由式(VII)表示的化合物：
Figure BDA0003089540720000714
或其药学上可接受的盐；
其中：
R1和R2各自独立地是H或取代或未取代的烷基、烷氧基、卤代 烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂烷基、 环烷基、杂环基或杂环基烷基；
R4在每次出现时独立地选自取代或未取代的烷基、芳基、芳基烷 基、杂环基、氧代基、-ORb、-CH2ORb、卤基、羟基和羟烷基；
Rb是取代或未取代的烷基、芳基、芳基烷基或杂环基；
p是0、1或2；
R6是氢或取代或未取代的烷基；
R7是氢或烷基；并且
R9是氢或烷基；
其中所述化合物不是：
Figure BDA0003089540720000721
在某些实施方案中：
R1和R2各自独立地是H或取代或未取代的烷基；
R4在每次出现时是羟基；
p是1；
R6是任选地被一次出现的-C(＝O)NH2取代的烷基；并且
R9是氢。
在某些实施方案中，R1是取代或未取代的烷基，诸如
Figure BDA0003089540720000722
在某些实施方案中，化合物具有式(VII-1L)的结构
Figure BDA0003089540720000731
或者，化合物可具有式(VII-1D)的结构
Figure BDA0003089540720000732
在某些实施方案中，R2是H。
在某些实施方案中，p是1并且R4是羟基。
在某些实施方案中，化合物具有式(VII-4La)的结构：
Figure BDA0003089540720000733
在某些实施方案中，化合物具有式(VII-4Lb)的结构：
Figure BDA0003089540720000734
在某些实施方案中，化合物具有式(VII-4Da)的结构：
Figure BDA0003089540720000735
在某些实施方案中，化合物具有式(VII-4Db)的结构：
Figure BDA0003089540720000741
在某些实施方案中，R6是被一次出现的-C(＝O)NH2取代的烷基， 诸如
Figure BDA0003089540720000742
在某些实施方案中，化合物具有式(VII-6L)的结构：
Figure BDA0003089540720000743
或者，化合物可具有式(VII-6D)的结构：
Figure BDA0003089540720000744
在某些实施方案中，R9是-H。
在某些实施方案中，R7是(C1-C10)烷基，诸如
Figure BDA0003089540720000745
在某些实施方案中，化合物具有式(VII-7L)的结构：
Figure BDA0003089540720000746
或者，化合物可具有式(VII-7D)的结构：
Figure BDA0003089540720000747
在某些实施方案中，化合物具有式(VII-10L)的结构：
Figure BDA0003089540720000751
或者，化合物可具有式(VII-10D)的结构：
Figure BDA0003089540720000752
本发明还提供了一种由式(IX)表示的化合物：
Figure BDA0003089540720000753
或其药学上可接受的盐；
其中：
R1和R2各自独立地是H或取代或未取代的烷基、烷氧基、卤代 烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂烷基、 环烷基、杂环基或杂环基烷基；
R4在每次出现时独立地选自取代或未取代的烷基、芳基、芳基烷 基、杂环基、氧代基、-ORb、-CH2ORb、卤基、羟基和羟烷基；
Rb是取代或未取代的烷基、芳基、芳基烷基或杂环基；
p是0、1或2；
R6是氢或取代或未取代的烷基；
R7、R8和R9各自独立地是氢或烷基；
J是OH或-NRxRy；并且
RX和Ry各自独立地选自H、任选地被取代的烷基、任选地被取 代的烷氧基烷基，或者RX和Ry与间插氮原子一起形成环。
示例性式(IX)化合物包括YDE-100至YDE-107。
在式(IX)化合物的某些实施方案中：
R1和R2各自独立地是H或取代或未取代的烷基；
R4在每次出现时是羟基；
p是1；
R6是任选地被一次出现的-C(＝O)NH2取代的烷基；并且
R9是氢。
在式(IX)化合物的某些实施方案中，R1是取代或未取代的烷基， 诸如
Figure BDA0003089540720000761
在某些实施方案中，化合物具有式(IX-IL)的结构：
Figure BDA0003089540720000762
或者，在某些实施方案中，化合物具有式(IX-1D)的结构：
Figure BDA0003089540720000763
Figure DA00030895407237716084
在某些实施方案中，R2是H。
在某些实施方案中，p是1并且R4是羟基。在某些实施方案中， 化合物具有式(IX-4La)的结构：
Figure BDA0003089540720000772
在某些实施方案中，化合物具有式(IX-4Lb)的结构：
Figure BDA0003089540720000773
在某些实施方案中，化合物具有式(IX-4Da)的结构：
Figure BDA0003089540720000774
在某些实施方案中，化合物具有式(IX-4Db)的结构：
Figure BDA0003089540720000775
在某些实施方案中，R6是被一次出现的-C(＝O)NH2取代的烷基， 例如，R6可以是
Figure BDA0003089540720000781
在某些实施方案中，化合物具有式(IX-6L)的结构：
Figure BDA0003089540720000782
在某些实施方案中，化合物具有式(IX-6D)的结构：
Figure BDA0003089540720000783
在某些实施方案中，R9是-H。
在某些实施方案中，R7是(C1-C10)烷基。举例而言，R7可以是
Figure BDA0003089540720000784
Figure BDA0003089540720000785
在某些实施方案中，化合物具有式(IX-7L)的结构：
Figure BDA0003089540720000786
在某些实施方案中，化合物具有式(IX-7D)的结构：
Figure BDA0003089540720000787
在某些实施方案中，化合物具有式(IX-10L)的结构：
Figure BDA0003089540720000791
在某些实施方案中，化合物具有式(IX-10D)的结构：
Figure BDA0003089540720000792
在某些实施方案中，化合物具有式(IX-11L)的结构：
Figure BDA0003089540720000793
在某些实施方案中，化合物具有式(IX-11D)的结构：
Figure BDA0003089540720000794
在某些实施方案中，R8是-CH3或-H，优选-H。
在某些实施方案中，J是OH。或者，在其他实施方案中，J是 -NRXRy。在某些此类实施方案中，RX和Ry各自独立地是烷基。或者， RX和Ry可与间插氮原子一起形成环。
在其他实施方案中，本发明还提供了一种由式(X-am)表示的化合 物：
Figure BDA0003089540720000801
或其药学上可接受的盐；
其中：
R1、R2和R3各自独立地是H或取代或未取代的烷基、烷氧基、 卤代烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂 烷基、环烷基、杂环基或杂环基烷基；
R4在每次出现时独立地选自取代或未取代的烷基、芳基、芳基烷 基、杂环基、氧代基、-ORb、-CH2ORb、卤基、羟基和羟烷基；
Rb是取代或未取代的烷基、芳基、芳基烷基或杂环基；
p是0、1或2；
R6是氢或取代或未取代的烷基；
R7、R8和R9各自独立地是氢或烷基；
J是OH或-NRxRy；并且
RX和Ry各自独立地选自H、任选地被取代的烷基、任选地被取 代的烷氧基烷基，或者RX和Ry与间插氮原子一起形成环。
示例性式(X-am)化合物包括YDE-93和YDE-96。
在式(X-am)化合物的某些实施方案中：
R1、R2和R3各自独立地是H或取代或未取代的烷基、芳基烷基 或杂环基烷基；
R4在每次出现时独立地选自取代或未取代的烷基、氧代基、羟基、-ORb、羟烷基、-CH2ORb和卤基；
Rb是取代或未取代的烷基、芳基、芳基烷基或杂环基；
R6是氢或取代或未取代的烷基；并且
R7、R8和R9各自独立地是氢或烷基。
在某些实施方案中，当指示时，烷基、烷氧基、卤代烷基、烯基、 炔基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂烷基、环烷基、杂 环基或杂环基烷基未被取代或被一个或多个选自以下的取代基取代： 卤基、卤代烷基、氧代基、-CN、-NO2、＝N-OH、-N3、-Ra、-ORa、 -SRa、-N(Ra)2、-N(Ra)3 +、＝NRa、-NHC(＝O)Rc、-C(＝O)Rc、-C(＝O)N(Ra)2、 -S(＝O)2Rc、-OS(＝O)2ORa、-S(＝O)2ORa、-S(＝O)2N(Ra)2、-S(＝O)Rc、 -OP(＝O)(ORa)2、-(亚烷基)-C(＝O)Rc、-C(＝S)Rc、-C(＝O)ORa、-(亚烷 基)-C(＝O)ORa、-C(＝S)ORa、-C(＝O)SRa、-C(＝S)SRa、-(亚烷基)-C(＝O)N(Ra)2、-C(＝S)N(Ra)2和-C(-NRa)N(Ra)2；并且
Ra在每次出现时独立地是氢或取代或未取代的烷基、芳基、芳基 烷基、杂环基、杂环基烷基、环烷基或(环烷基)烷基；并且
Rc在每次出现时独立地是取代或未取代的烷基、芳基、芳基烷基、 杂环基、杂环基烷基、环烷基或(环烷基)烷基。
在另外的实施方案中，当指示时，烷基、烷氧基、卤代烷基、烯 基、炔基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂烷基、环烷基、 杂环基或杂环基烷基未被取代或被一个或多个选自以下的取代基取 代：卤基、卤代烷基、氧代基、-Ra、-ORa、-N(Ra)2、-N(Ra)3 +、-NHC(＝O)Rc、 -C(＝O)Rc、-C(＝O)N(Ra)2、-C(＝O)ORa、-(亚烷基)-C(＝O)ORa和-(亚烷 基)-C(＝O)N(Ra)2；并且
Ra在每次出现时独立地是氢或取代或未取代的烷基、芳基、芳基 烷基、杂环基、杂环基烷基、环烷基或(环烷基)烷基；并且
Rc在每次出现时独立地是取代或未取代的烷基、芳基、芳基烷基、 杂环基、杂环基烷基、环烷基或(环烷基)烷基。
在另外的实施方案中，Ra在每次出现时独立地是氢、烷基、芳基、 芳基烷基、杂环基或杂环基烷基；并且
Rc在每次出现时独立地是烷基、芳基、芳基烷基、杂环基或杂环 基烷基。
在某些实施方案中，化合物具有式(X-am-10L)的结构：
Figure BDA0003089540720000821
在某些实施方案中，化合物具有式(X-am-10D)的结构：
Figure BDA0003089540720000822
在某些实施方案中，R1是取代或未取代的(C2-C10)卤代烷基。或 者，R1可以是取代或未取代的烷基、芳基烷基或杂环基烷基。
在另外的实施方案中，R1选自取代或未取代的烷基、
Figure BDA0003089540720000823
Figure BDA0003089540720000824
Ra是氢或烷基；并且
n是1至10，优选1-5，更优选1-3的整数。
在另外的实施方案中，R1选自
Figure BDA0003089540720000831
Figure BDA0003089540720000832
Figure BDA0003089540720000833
优选地，R1是
Figure BDA0003089540720000834
或者R1是
Figure BDA0003089540720000835
在某些实施方案中，化合物具有式(X-am-1L)的结构：
Figure BDA0003089540720000836
在某些实施方案中，化合物具有式(X-am-1D)的结构：
Figure BDA0003089540720000837
在某些实施方案中，R2是取代或未取代的(C2-C10)卤代烷基。或 者，R2可以是H或取代或未取代的烷基、芳基烷基或杂环基烷基。
在另外的实施方案中，R2选自氢、取代或未取代的烷基、
Figure BDA0003089540720000841
其中Ra是 氢或烷基；并且n是1至10，优选1-5，更优选1-3的整数。
在其他实施方案中，R2可选自
Figure BDA0003089540720000842
Figure BDA0003089540720000843
在一些优选实施方案中，R2是氢。
在某些实施方案中，化合物具有式(X-am-2L)的结构：
Figure BDA0003089540720000844
在某些实施方案中，化合物具有式(X-am-2D)的结构：
Figure BDA0003089540720000845
在某些实施方案中，R3是取代或未取代的(C2-C10)卤代烷基。或 者，R3可以是取代或未取代的烷基或芳基烷基。
在某些实施方案中，R3选自取代或未取代的烷基、
Figure BDA0003089540720000846
Figure BDA0003089540720000847
Ra是氢或烷基； 并且n是1至10，优选1-5，更优选1-3的整数。
在另外的实施方案中，R3选自
Figure BDA0003089540720000851
Figure BDA0003089540720000852
优选地，R3是
Figure BDA0003089540720000853
在某些实施方案中，化合物具有式(X-am-3L)的结构：
Figure BDA0003089540720000854
在某些实施方案中，化合物具有式(X-am-3D)的结构：
Figure BDA0003089540720000855
在某些实施方案中，p是1或2；并且R4在每次出现时独立地选 自取代或未取代的烷基、-ORb、-CH2ORb、卤基、羟基和羟烷基。
在另外的实施方案中，p是1或2；并且R4在每次出现时独立地 选自-CH3、卤基、羟基和羟烷基。优选地，R4是羟基或者R4是-CH3。
在某些实施方案中，p是1。
在某些实施方案中，化合物具有式(X-am-4Lg)的结构：
Figure BDA0003089540720000856
在某些实施方案中，化合物具有式(X-am-4La)的结构：
Figure BDA0003089540720000861
在某些实施方案中，化合物具有式(X-am-4Lb)的结构：
Figure BDA0003089540720000862
在某些实施方案中，化合物具有式(X-am-4Lc)的结构：
Figure BDA0003089540720000863
前提条件是R4不是羟基。
在某些实施方案中，化合物具有式(X-am-4Dg)的结构：
Figure BDA0003089540720000864
在某些实施方案中，化合物具有式(X-am-4Da)的结构：
Figure BDA0003089540720000865
在某些实施方案中，化合物具有式(X-am-4Db)的结构：
Figure BDA0003089540720000871
在某些实施方案中，化合物具有式(X-am-4Dc)的结构：
Figure BDA0003089540720000872
前提条件是R4不是羟基。
在某些实施方案中，R4是氧代基。
在某些实施方案中，化合物具有式(X-am-4Ld)的结构：
Figure BDA0003089540720000873
在某些实施方案中，化合物具有式(X-am-4Le)的结构：
Figure BDA0003089540720000874
在某些实施方案中，化合物具有式(X-am-4Dd)的结构：
Figure BDA0003089540720000875
在某些实施方案中，化合物具有式(X-am-4De)的结构：
Figure BDA0003089540720000881
在某些实施方案中，R6是氢或烷基，其中所述烷基任选地被一次 出现的-C(＝O)NH2取代；优选地，R6是任选地被一次出现的-C(＝O)NH2取代的烷基。例如，R6可以是-CH3或者R6可以是
Figure BDA0003089540720000882
在某些实施方案中，化合物具有式(X-am-6L)的结构：
Figure BDA0003089540720000883
在某些实施方案中，化合物具有式(X-am-6D)的结构：
Figure BDA0003089540720000884
Figure RE-GDA0003226815560000024
在某些实施方案中，R7是(C1-C10)烷基。举例而言，R7可以是
Figure RE-GDA0003226815560000025
Figure RE-GDA0003226815560000026
在某些实施方案中，化合物具有式(X-am-7L)的结构：
Figure BDA0003089540720000886
在某些实施方案中，化合物具有式(X-am-7D)的结构：
Figure BDA0003089540720000887
在某些实施方案中，化合物具有式(X-am-11L)的结构：
Figure BDA0003089540720000891
在某些实施方案中，化合物具有式(X-am-11D)的结构：
Figure BDA0003089540720000892
在某些实施方案中，R8是-CH3或-H，优选-H。
在某些实施方案中，R9是-CH3或-H，优选-H。
在某些实施方案中，RX和Ry各自独立地是任选取代的烷基。在 替代实施方案中，RX和Ry各自独立地是任选取代的烷氧基烷基。在 另外的替代实施方案中，RX和Ry与间插氮原子一起形成环。
本发明还提供了一种由式8表示的化合物的盐：
Figure BDA0003089540720000893
和
一种由式10表示的化合物的盐：
Figure BDA0003089540720000901
在某些实施方案中，化合物可以是前药，例如，其中母体化合物 中的羟基呈现为酯或碳酸酯，存在于母体化合物中的羧酸呈现为酯， 或氨基呈现为酰胺。在某些此类实施方案中，前药在体内代谢为活性 母体化合物(例如，酯水解为对应的羟基或羧酸)。
在某些实施方案中，本发明的化合物可以是外消旋的。在某些实 施方案中，本发明的化合物可富集一种对映体。举例而言，本发明的 化合物可具有大于30％ee、40％ee、50％ee、60％ee、70％ee、80％ ee、90％ee或甚至95％或更大ee。
本发明的化合物具有超过一个立构中心。因此，本发明的化合物 可富集一种或多种非对映体。举例而言，本发明的化合物可具有大于 30％de、40％de、50％de、60％de、70％de、80％de、90％de或甚 至95％或更大de。在某些实施方案中，本发明的化合物在一个或多个立体中心处实质上具有一个异构构型并且在其余立体中心处具有 多个异构构型。
在某些实施方案中，化合物中给定立体中心的对映体过量为至少 40％ee、50％ee、60％ee、70％ee、80％ee、90％ee、92％ee、94％ee、 95％ee、96％ee、98％ee或更大ee。
如本文所使用，绘制的无立体化学的单键不指示化合物的立体化 学。式(I)化合物提供指示无立体化学的化合物的实例。
如本文所使用，散列或加粗楔形键指示绝对立体化学构型。
在某些实施方案中，可富集本发明的化合物的治疗性制剂以显著 提供化合物的一种对映体。对映体富集混合物可包含例如至少60摩 尔％的一种对映体，或更优选至少75、90、95或甚至99摩尔％。在 某些实施方案中，富集一种对映体的化合物基本上不含另一对映体， 其中基本上不含意指与例如组合物或化合物混合物中的另一对映体 的量相比，所讨论的物质占小于10％、或小于5％、或小于4％、或 小于3％、或小于2％、或小于1％。举例而言，如果组合物或化合物 混合物含有98克第一对映体和2克第二对映体，则其将称为含有98 摩尔％第一对映体和仅2％第二对映体。
在某些实施方案中，可富集治疗性制剂以显著提供本发明的化合 物的一种对映体。非对映体富集混合物可包含例如至少60摩尔％的 一种对映体，或更优选至少75、90、95或甚至99摩尔％。
药物组合物
在某些实施方案中，本发明提供一种药物组合物，所述药物组合 物包含本发明的盐或化合物，或其药学上可接受的盐；和药学上可接 受的载体。
在某些实施方案中，药物组合物被配制用于局部施用至眼睛，例 如，作为滴眼剂。
在某些实施方案中，至少50％、60％、70％、80％或90％的化合 物以盐形式存在。优选地，至少95％的化合物以盐形式存在。甚至更 优选地，至少99％的化合物以盐形式存在。
在某些实施方案中，本发明提供适用于人类患者的药物制剂，所 述药物制剂包含本发明的任何盐或化合物，和一种或多种药学上可接 受的赋形剂。在某些实施方案中，药物制剂可用于治疗或预防如本文 所述的疾患或疾病。在某些实施方案中，药物制剂的热原活性足够低 以适用于人类患者。
本发明的一个实施方案提供药物药盒，所述药物药盒包含本发明 的盐或化合物，或其药学上可接受的盐，和任选地关于如何施用化合 物的说明书。
本发明的组合物和方法可用于治疗有需要的个体。在某些实施方 案中，所述个体是哺乳动物，诸如人类或非人类哺乳动物。当施用至 动物诸如人时，组合物或化合物优选以药物组合物形式施用，所述药 物组合物包含例如本发明的化合物和药学上可接受的载体。药学上可 接受的载体是本领域熟知的，并且包括例如水溶液，诸如水或生理缓 冲盐水或其他溶剂或媒介物，诸如乙二醇、甘油、油诸如橄榄油或可 注射的有机酯。在某些优选实施方案中，当此类药物组合物施用于人 时，特别是用于侵入性施用途径(即，诸如规避通过上皮屏障的运输 或扩散的注射或植入的途径)时，水溶液是无热原或基本上无热原的。 可选择赋形剂(例如)以实现试剂的延迟释放或选择性地靶向一种或多 种细胞、组织或器官。药物组合物可以是单位剂型，诸如片剂、胶囊 (包括分散型胶囊和明胶胶囊)、颗粒、复原用冻干物、散剂、溶液、 糖浆、栓剂、注射剂等。所述组合物还可存在于透皮递送系统，例如 皮肤贴剂中。组合物还可存在于适用于局部施用的溶液(诸如滴眼剂) 中。
药学上可接受的载体可含有生理上可接受的剂，所述剂例如起到 稳定化合物(诸如本发明的化合物)、增加其溶解性或增加其吸收的作 用。此类生理学上可接受的剂包括例如碳水化合物，诸如葡萄糖、蔗 糖或葡聚糖；抗氧化剂，诸如抗坏血酸或谷胱甘肽；螯合剂，低分子 量蛋白质或其他稳定剂或赋形剂。药学上可接受的载体(包括生理学 上可接受的剂)的选择取决于例如组合物的施用途径。制剂或药物组 合物可以是自乳化药物递送系统或自微乳化药物递送系统。药物组合 物(制剂)还可以是脂质体或其他聚合物基质，其可以在其中掺入例如 本发明的化合物。例如包含磷脂或其他脂质的脂质体可以是制造和施用相对简单的无毒的、生理上可接受的且可代谢的载体。
本文采用短语“药学上可接受的”指在合理医学判断范围内、适用 于与人和动物组织接触而没有过量毒性、刺激、过敏反应或其他问题 或并发症、与合理的利益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物 和/或剂型。
如本文所用的短语“药学上可接受的载剂”意指药学上可接受的 材料、组合物或媒介物，诸如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、 溶剂或包封材料。每种载剂在可与配制物的其他成分相容并且不损伤 患者的意义上必须是“可接受的”。可以用作药学上可接受的载体的材 料的一些实例包括：(1)糖，诸如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，诸 如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素和它的衍生物，诸如羧甲基纤维 素钠、乙基纤维素以及乙酸纤维素；(4)黄芪胶粉；(5)麦芽；(6)明胶； (7)滑石；(8)赋形剂，诸如可可脂和栓剂蜡；(9)油，诸如花生油、棉 籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；(10)二醇，诸如 丙二醇；(11)多元醇，如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；(12)酯， 诸如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，诸如氢氧化镁 和氢氧化铝；(15)褐藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格式 溶液；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲溶液；以及(21)药物制剂中采用的其他无毒相容性物质。
药物组合物(制剂)可以通过多种施用途径中的任一种施用给受试 者，所述施用途径包括例如经口(例如，用于施加到舌的在水或非水 溶液或悬浮液中的浸液、片剂、胶囊(包括分散型胶囊和明胶胶囊)、 大丸剂、散剂、颗粒、糊剂)；通过口腔粘膜吸收(例如，舌下)；经肛 门、经直肠或经阴道(例如，作为子宫托、乳膏或泡沫)；肠胃外(包括 例如作为无菌溶液或悬浮液经肌肉内、经静脉内、经皮下或经鞘内)； 经鼻；经腹膜内；皮下；透皮(例如，作为施加到皮肤的贴剂)；和局 部施用(例如，作为施加到皮肤的乳膏、软膏或喷雾剂，或作为滴眼 剂)。化合物还可被配制用于吸入。在某些实施方案中，化合物可简 单地溶解或悬浮于无菌水中。适当施用途径和适用于其的组合物的细 节可见于例如美国专利第6,110,973号、第5,763,493号、第5,731,000 号、第5,541,231号、第5,427,798号、第5,358,970号和第4,172,896 号以及其中所引用的专利中。
配制物可方便地以单位剂型呈现并且可通过药学领域中熟知的 任何方法制备。可与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量将 根据所治疗的主体、特定施用模式而变化。可与载体材料组合以产生 单一剂型的活性成分的量通常将是产生治疗效应的化合物的量。一般 来讲，以百分比计，此量的范围为约1％至99％活性成分，优选约5％ 至约70％，最优选约10％至约30％。
制备这些配制物或组合物的方法包括使活性化合物(诸如本发明 的化合物)与载体和任选地一种或多种辅助成分缔和的步骤。一般来 讲，通过使本发明的化合物与液体载体或细粉状固体载体或二者均匀 并且紧密地缔合并且必要时接着使产物成形来制备配制物。
适用于经口施用的本发明的配制物可呈胶囊(包括分散型胶囊和 明胶胶囊)、扁囊剂、丸剂、片剂、锭剂(使用调味基质，通常是蔗糖 和阿拉伯树胶或黄蓍胶)、冻干物、散剂、颗粒剂的形式，或呈水性 或非水性液体中的溶液或悬浮液的形式，或呈水包油或油包水液体乳 液的形式，或呈酏剂或糖浆的形式，或呈糖果锭剂(使用惰性基质， 诸如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯树胶)的形式和/或呈口腔洗液等形 式，每一者含有作为活性成分的预定量的本发明的化合物。组合物或 化合物还可作为大丸剂、糖饵剂(electuary)或糊剂施用。
为了制备用于口服施用的固体剂型(胶囊(包括分散型胶囊和明胶 胶囊)、片剂、丸剂、糖衣丸、粉末、颗粒等)，将活性成分与一种或 多种药学上可接受的载剂诸如柠檬酸钠或磷酸氢钙和/或以下任何一 种混合：(1)填充剂或增充剂，诸如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露 醇和/或硅酸；(2)粘合剂，例如像羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚 乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；(3)湿润剂，诸如甘油；(4)崩解 剂，诸如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳 酸钠；(5)溶液延迟剂，诸如石蜡；(6)吸收加速剂，诸如季铵化合物； (7)润湿剂，例如像鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(8)吸收剂，诸如高岭 土和膨润土；(9)润滑剂，诸如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙 二醇、月桂基硫酸钠及其混合物；(10)络合剂，诸如修饰和未修饰的 环糊精；以及(11)着色剂。在胶囊(包括分散型胶囊和明胶胶囊)、片 剂和丸剂的情况下，药物组合物还可包含缓冲剂。还可使用诸如乳糖(lactose/milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等赋形剂将类似类型的固 体组合物用作软填充和硬填充明胶胶囊中的填充剂。
片剂可通过任选地与一种或多种附属成分一起压缩或模制来制 得。可以使用粘合剂(例如，明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰 性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如，淀粉乙醇酸钠或交联羧甲基纤维 素钠)、表面活性剂或分散剂来制备压缩片剂。模制片剂可以通过在 合适的机器中模制用惰性液体稀释剂湿润的粉末状化合物的混合物 来制备。
片剂和其他药物组合物的固体剂型诸如糖衣丸、胶囊(包括分散 型胶囊和明胶胶囊)、丸剂和颗粒可以任选地刻痕或用包衣和外壳， 诸如肠溶包衣或药物配制领域熟知的其他包衣来制备。还可以使用例 如用于提供所需释放特征的不同比例的羟丙基甲基纤维素、其他聚合 物基质、脂质体和/或微球将它们配制成用于提供其中所含活性成分 的缓慢释放或受控释放。可以通过例如过滤通过截留细菌的滤膜或通 过在使用前即刻掺入呈可以溶于无菌水或一些其他无菌可注射介质 的无菌固体组合物形式的灭菌剂将它们灭菌。这些组合物还可以任选 地含有遮光剂并且还可以为仅在或优先在胃肠道的某一部分任选地 以延迟方式释放所述活性成分的组合物。可使用的包埋组合物的实例 包括聚合物质和蜡。所述活性成分还可以呈微囊化形式，在适当情况 下，具有一种或多种上述赋形剂。
适用于经口施用的液体剂型包括药学上可接受的乳液、用于复原 的冻干物、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除活性成分之外， 液体剂型可以含有通常在本领域中使用的惰性稀释剂，例如像水或其 他溶剂、环糊精及其衍生物、溶解剂和乳化剂诸如乙醇、异丙醇、碳 酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、油(具 体地是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油(例如，麦胚芽)、橄榄油、 蓖麻油以及芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和山梨醇酐的脂肪 酸酯以及它们的混合物。
除惰性稀释剂之外，经口组合物还可包括佐剂，诸如湿润剂、乳 化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂、着色剂、芳香剂和防腐剂。
除活性化合物之外，悬浮液还可含有悬浮剂，例如像乙氧基化异 十八醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、 膨润土、琼脂和黄蓍胶以及它们的混合物。
用于经直肠、经阴道或经尿道施用的药物组合物的配制物可以栓 剂形式呈现，所述栓剂可通过将一种或多种活性化合物与一种或多种 包含例如可可脂、聚乙二醇、栓剂蜡或水杨酸酯的合适无刺激性赋形 剂或载体混合来制备，并且栓剂在室温下是固体，但在体温下是液体， 并且因此将熔融于直肠或阴道腔中并且释放活性化合物。
用于施用至口腔的药物组合物的配制物可以漱口剂或经口喷雾 或经口软膏形式呈现。
可替代地或另外，组合物可被配制成经由导管、支架、导线或其 他管腔内设备递送。经由此类设备的递送可尤其适用于递送至膀胱、 尿道、尿管、直肠或肠。
适用于经阴道施用的配制物还包括含有诸如本领域中已知为适 当的载体的子宫托、棉塞、乳膏、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾配制物。
用于局部或透皮施用的剂型包括散剂、喷雾、软膏、糊剂、乳膏、 洗剂、凝胶、溶液、贴剂和吸入剂。活性化合物可在无菌条件下与药 学上可接受的载体和可能需要的任何防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。
除活性化合物之外，软膏、糊剂、乳膏和凝胶可含有赋形剂，诸 如动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、 聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌或它们的混合物。
除活性化合物之外，散剂和喷雾可含有赋形剂，诸如乳糖、滑石、 硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺散剂或这些物质的混合物。喷雾可 另外含有常规推进剂，诸如氯氟烃和挥发性未取代的烃，诸如丁烷和 丙烷。
透皮贴剂具有提供控制本发明化合物向身体的递送的额外优势。 可通过将活性化合物溶解或分散于适当介质中来制造此类剂型。还可 使用吸收增强剂来增加化合物的透皮通量。此通量的速率可通过提供 速率控制膜或使化合物分散于聚合物基质或凝胶中来控制。
眼用配制物、眼膏、散剂、溶液等也涵盖于本发明的范围内。示 例性眼用配制物描述于美国专利公布案第2005/0080056号、第 2005/0059744号、第2005/0031697号和第2005/004074号以及美国专 利第6,583,124号中，所述专利公布和专利的内容以引用方式并入本 文。如果需要，液体眼用配制物具有类似于泪液、防水或玻璃体液的 特性或与此类流体相容。优选施用途径是局部施用(例如，表面施用， 诸如滴眼剂，或经由植入物施用)。
如本文所使用，短语“肠胃外施用”和“以肠胃外方式施用”意指除 肠内和局部施用以外，通常通过注射进行的施用模式，并且包括但不 限于静脉内、肌肉内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心内、皮内、腹 膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内和胸骨内注射和输注。适于肠胃外施用的药物组合物包含一种或多种活 性化合物与一种或多种药学上可接受的无菌等渗水性或非水性溶液、 分散液、悬浮液或乳液，或可仅在即将使用之前复原成无菌可注射溶 液或分散液的无菌粉末的组合，所述组合可含有抗氧化剂、缓冲剂、 抑菌剂、溶质(使配制物与预期接受者的血液等渗)或悬浮剂或增稠剂。
可用于本发明的药物组合物中的合适水性和非水性载体的实例 包括水、乙醇、多元醇(诸如甘油、丙二醇、聚乙二醇及其类似物)及 其合适混合物、植物油(诸如橄榄油)和可注射有机酯(诸如油酸乙酯)。 适当流动性可例如通过使用包衣材料(诸如卵磷脂)、在分散液的情况 下通过维持所需粒度和通过使用表面活性剂来维持。
这些组合物还可含有佐剂，诸如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散 剂。微生物作用的预防可通过包括各种抗细菌和抗真菌剂，例如对羟 基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚山梨酸等来确保。还可能需要在组合物中 包括等渗剂，诸如糖、氯化钠等。另外，可通过包含延迟吸收的剂诸 如单硬脂酸铝和明胶来实现可注射药物形式的延迟吸收。
在一些情况下，为了延长药物的作用，需要减缓皮下注射或肌肉 内注射的药物的吸收。这可通过使用具有低水溶性的结晶或无定形材 料的液态悬浮液来实现。药物的吸收速率则取决于其溶解速率，溶解 速率继而可取决于晶体大小和晶形。或者，通过将药物溶解或悬浮于 油媒介物中来完成肠胃外施用的药物形式的延迟吸收。
通过在诸如聚丙交酯-聚乙交酯等生物可降解聚合物中形成主题 化合物的微囊化基质来制备可注射储库形式。取决于药物与聚合物的 比率和所采用的具体聚合物的性质，可控制药物释放的速率。其他可 生物降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。还通过将药物截 留于与身体组织相容的脂质体或微乳液中来制备可注射储库配制物。
为了用于本发明的方法，可以本身或作为含有例如0.1％至99.5％ (更优选0.5％至90％)的活性成分与药学上可接受的载体组合的药物 组合物来提供活性化合物。
还可通过可再装填或可生物降解设备提供引入方法。近年来，已 经开发了各种缓释聚合物设备并在体内测试了药物(包括蛋白质生物 药物)的受控递送。包括可生物降解和不可降解聚合物两者的多种生 物相容性聚合物(包括水凝胶)可用于形成在特定目标位点处持续释放 化合物的植入物。
药物组合物中活性成分的实际剂量水平可变化以获得有效实现 针对特定患者、组合物和施用模式的所需治疗反应而对患者无毒性的 活性成分量。
选择的剂量水平取决于多种因素，包括使用的特定化合物或化合 物的组合或其酯、盐或酰胺的活性、施用途径、施用时间、使用的特 定化合物的排泄速率、治疗的持续时间、与使用的特定化合物组合使 用的其他药物、化合物和/或材料、所治疗患者的年龄、性别、体重、 病状、综合的健康状态和先前的病史和在医学领域熟知的类似因素。
具有本领域中的普通技艺的医师或兽医可以容易地判定和开具 治疗有效量的所需药物组合物。例如，医师或兽医可以低于为达成所 需治疗效应所需水平的水平开始药物组合物或化合物剂量且逐渐增 加剂量，直至达成所需效应。“治疗有效量”意指足以引起所需治疗效 应的化合物的浓度。通常应理解，化合物的有效量将根据受试者的体 重、性别、年龄和病史而变化。影响有效量的其他因素可包括但不限 于患者疾患的严重程度、所治疗的病症、化合物的稳定性，以及如果 需要的话，将另一种类型的治疗剂与本发明的化合物一起施用。通过 多次施用所述剂可以递送更大的总剂量。确定功效和剂量的方法是本 领域技术人员已知的(Isselbacher等人(1996)Harrison’s Principles of InternalMedicine第13版，1814-1882，以引用方式并入本文)。
一般来讲，用于本发明的组合物和方法中的活性化合物的适合每 日剂量将为化合物有效产生治疗效应的最低剂量的量。这种有效剂量 将通常取决于上述因素。
如果需要，活性化合物的有效每日剂量可任选地以单位剂型作为 在全天内以适当间隔分开施用的一个、两个、三个、四个、五个、六 个或更多个亚剂量施用。在本发明的某些实施方案中，活性化合物可 以每天施用两次或三次。在优选的实施方案中，活性化合物将每天施 用一次。
接受此治疗的患者是任何有需要的动物，包括灵长类，特别是人 类；以及其他哺乳动物，诸如马、牛、猪和绵羊；以及一般的家禽和 宠物。
在某些实施方案中，本发明的化合物可单独使用或与另一种类型 的治疗剂联合施用。如本文所用，短语“联合施用”是指两种或更多种 不同治疗性化合物的任何施用形式，使得在事先施用的治疗性化合物 在体内仍有效时施用第二化合物(例如，两种化合物在患者中同时生 效，其可包括两种化合物的协同效应)。举例而言，不同治疗性化合 物可以相同配制物或以单独配制物同时或连续地施用。在某些实施方 案中，不同治疗性化合物彼此可在一小时、12小时、24小时、36小 时、48小时、72小时或一周内施用。因此，接受此类治疗的个体可 受益于不同治疗性化合物的组合作用。
在某些实施方案中，本发明的化合物与一种或多种额外治疗剂的 联合施用提供相对于本发明的化合物(例如式I、V、VI或VII化合物) 或一种或多种额外治疗剂的各单独施用有所提高的功效。在某些此类 实施方案中，联合施用提供累加，其中累加效应是指单独施用本发明 的化合物和一种或多种额外治疗剂的各效应的总和。
本发明包括本发明的化合物的药学上可接受的盐在本发明的组 合物和方法中的用途。如本文所用，术语“药学上可接受的盐”包括从 无机酸或有机酸衍生的盐，所述酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝 酸、高氯酸、磷酸、甲酸、乙酸、乳酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、乙醇酸、水杨酸、柠檬酸、甲磺酸、苯磺酸、苯甲酸、丙二 酸、三氟乙酸、三氯乙酸、萘-2-磺酸、草酸、扁桃酸和其他酸。药学 上可接受的盐形式可包括其中构成盐的分子比率不为1∶1的形式。举 例而言，盐可每个碱分子包含大于一个无机酸或有机酸分子，诸如每个式I、V、VI或VII化合物分子两个盐酸分子。作为另一实例，盐 可包含每个碱分子少于一个无机酸或有机酸分子，诸如每个酒石酸分 子两个式I、V、VI或VII化合物分子。
在另外的实施方案中，本发明所考虑的盐包括但不限于烷基、二 烷基、三烷基或四烷基铵盐。在某些实施方案中，本发明所考虑的盐 包括但不限于L-精氨酸、苯乙苄胺、苄星、甜菜碱、氢氧化钙、胆 碱、地阿诺、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙氨基)乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺、海巴明、1H-咪唑、锂、L-赖氨酸、镁、4-(2-羟 乙基)吗啉、哌嗪、钾、1-(2-羟乙基)吡咯烷、钠、三乙醇胺、氨丁三 醇和锌盐。在某些实施方案中，本发明所考虑的盐包括但不限于Na、 Ca、K、Mg、Zn或其他金属盐。
药学上可接受的酸加成盐还可以诸如与水、甲醇、乙醇、二甲基 甲酰胺等的各种溶剂合物的形式存在。还可制备此类溶剂合物的混合 物。此类溶剂合物的来源可来自结晶的溶剂，其是制备或结晶的溶剂 中所固有的或外加于此类溶剂中的。
润湿剂、乳化剂和润滑剂诸如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁以及着色 剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂 也可以存在于所述组合物中。
药学上可接受的抗氧化剂的实例包括：(1)水溶性抗氧化剂，诸如 抗坏血酸、盐酸半胱氨酸、硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠等；(2) 油溶性抗氧化剂，诸如抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基茴香醚(BHA)、 丁基化羟基甲苯(BHT)、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚等；和(3) 金属螯合剂，诸如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨糖醇、酒石 酸、磷酸等。
治疗方法
本发明还提供治疗眼病的方法，所述方法包括向有需要的受试者 施用本发明的盐、本发明的化合物或包含本发明的盐或化合物的药物 组合物。
具体而言，眼病可选自视网膜病变、角膜炎、干性黄斑变性、湿 性黄斑变性、干眼综合征、角膜结膜上皮病症、增生性玻璃体视网膜 病变、色素性视网膜病变、糖尿病性视网膜病变、早产儿视网膜病变、 不成熟性视网膜病变、增生性视网膜病变、缺血性视网膜病变、流行 性角膜结膜炎、异位性角膜炎、上边缘角膜炎、翼状胬肉干性角膜炎、 泡性角膜结膜炎、巩膜炎、角膜移植排斥、脉络膜新生血管、新生血 管性青光眼、缺血性视神经病变、晶状体后纤维组织增生、糖尿病性 黄斑、新生血管性虹膜疾病、造红细胞组织增殖、近视、冯希普尔- 林道综合征(Von Hippel-Lindau syndrome)、眼组织胞浆菌病、视网膜 中央静脉阻塞、舍格伦综合征(Sjogren syndrome)和史蒂文斯-约翰逊 综合征(Stevens-Johnsonsyndrome)。优选地，眼病可选自视网膜病变、 角膜炎、黄斑变性、干眼综合征和角膜结膜上皮病症。
在某些优选实施方案中，眼病是选自视网膜病变、角膜炎、干性 黄斑变性、湿性黄斑变性、干眼综合征、干性角膜结膜炎和角膜结膜 上皮病症。
包含本发明的盐或化合物作为活性药物成分的用于治疗眼病的 药物组合物可还包含至少一种选自由以下组成的组的添加剂：载体、 赋形剂、崩解剂、甜味剂、包衣剂、溶胀剂、润滑剂、增滑剂、调味 剂、抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、稀释剂、分散剂、表面活性剂和粘合剂。具体而言，用于肠胃外施用的配制物可以是无菌水溶液、非水 性溶液、悬浮液、乳液、冻干制剂、栓剂等。
向受试者施用的本发明的盐或化合物的剂量可根据各种因素而 调节，所述因素诸如疾病的种类、疾病的严重程度、药物组合物中含 有的活性药物成分和其他成分的种类和量、配制物的类型、患者的年 龄、体重、一般健康状况、性别和饮食、施用的时间和途径、治疗持 续时间和同时使用的药物。
然而，为了所需效应，药物组合物中含有的盐或化合物的有效量 可以是0.0001微克/天至100微克/天。在此类情况中，施用可一天进 行一次或分成若干剂量。具体而言，药物组合物中含有的盐或化合物 的浓度可以是1000μM至0.001μM。此外，药物组合物中含有的盐 或化合物的浓度可以是100μM至0.005μM或50μM至0.02μM。
另外，必要时，药物组合物中含有的盐或化合物的浓度可以是 30μM至1μM。此外，药物组合物中含有的化合物或肽的浓度可以 是0.01μM至1μM。
另外，受试者可以是哺乳动物，具体是人类。本领域的技术人员 考虑到施用方法、体液的体积和粘度等可适当选择施用途径。具体而 言，施用可经由选自由以下组成的组的任一个途径进行：涂覆、静脉 内、动脉内、腹膜内、肌肉内、胸骨内、经皮、鼻内、吸入、局部、经直肠、经口、眼内和皮内。优选地，施用包括局部施用至受试者的 眼睛。
具体而言，可优选地施加于眼睛，用作滴眼剂。
现已大体上描述本发明，参考以下实施例将更容易理解本发明， 这些实施例仅出于说明本发明的某些方面和实施方案的目的而包括 在内并且不意欲限制本发明。
实施例
实施例1：YDE衍生物的制备
对来源于动物软骨细胞的细胞外基质的蛋白质分析在贝克生物 医学质谱中心组(Baek’s group of Center of Biomedical Mass Spectrometry)中进行(Diatech KoreaCo.，Ltd.，Seoul，Korea)。是II型胶 原α1蛋白的氨基酸序列的一部分的脯氨酸-GQDGLAGPK(P-GQDGLAGPK)经由上述蛋白质分析获得。
以下是YDE-011的示例性蛋白质合成。本发明的其他化合物(例 如，YDE-001-YDE-086)经由类似程序制得，例如通过在所需步骤中 用不同氨基酸构建嵌段试剂代入。
Figure BDA0003089540720001041
YDE-011的示例性程序
固相合成
Fmoc-Pro-Lys(Boc)-Wang树脂(1)
向装有滤膜的固相合成反应器中添加含Fmoc-Lys(Boc)-Wang树 脂(1.75g，1毫摩尔)的DCM(30mL)，接着溶胀30min，接着对树脂 进行排液。向树脂中添加哌啶(10mL)于DMF(40mL)中的溶液并且 搅拌5分钟，接着对树脂进行排液。用DMF(50mL)洗涤树脂6次。 向树脂中分别添加Fmoc-Pro-OH(3.37g，10毫摩尔)于DMF(25mL) 中的溶液和HBTU(3.8g，10毫摩尔)和N-甲基吗啉(2.0g，20毫摩尔) 于DMF(25mL)中的溶液。将反应混合物搅拌1h并且对树脂进行排 液。树脂未经进一步纯化即用于下一步骤。
Fmoc-Gly-Pro-Lys(Boc)-Wang树脂(2)
向Fmoc-Pro-Lys(Boc)-Wang树脂(1)中添加哌啶(10mL)于DMF (40mL)中的溶液并且搅拌5分钟，接着对树脂进行排液。用DMF(50 mL)洗涤树脂6次。向树脂中分别添加Fmoc-Gly-OH(3.0g，10毫摩 尔)于DMF(25mL)中的溶液和HBTU(3.8g，10毫摩尔)和N-甲基吗 啉(2.0g，20毫摩尔)于DMF(25mL)中的溶液。将反应混合物搅拌1h 并且对树脂进行排液。树脂未经进一步纯化即用于下一步骤。
Fmoc-Ala-Gly-Pro-Lys(Boc)-Wang树脂(3)
向Fmoc-Gly-Pro-Lys(Boc)-Wang树脂(2)中添加哌啶(10mL)于 DMF(40mL)中的溶液并且搅拌5分钟，接着对树脂进行排液。用 DMF(50mL)洗涤树脂6次。向树脂中分别添加Fmoc-Ala-OH(3.1g， 10毫摩尔)于DMF(25mL)中的溶液和HBTU(3.8g，10毫摩尔)和N- 甲基吗啉(2.0g，20毫摩尔)于DMF(25mL)中的溶液。将反应混合物 搅拌1h并且对树脂进行排液。树脂未经进一步纯化即用于下一步骤。
Fmoc-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys(Boc)-Wang树脂(4)
向Fmoc-Ala-Gly-Pro-Lys(Boc)-Wang树脂(3)中添加哌啶(10mL) 于DMF(40mL)中的溶液并且搅拌5分钟，接着对树脂进行排液。用 DMF(50mL)洗涤树脂6次。向树脂中分别添加Fmoc-Leu-OH(3.5g， 10毫摩尔)于DMF(25mL)中的溶液和HBTU(3.8g，10毫摩尔)和N- 甲基吗啉(2.0g，20毫摩尔)于DMF(25mL)中的溶液。将反应混合物 搅拌1h并且对树脂进行排液。树脂未经进一步纯化即用于下一步骤。
Fmoc-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys(Boc)-Wang树脂(5)
向Fmoc-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys(Boc)-Wang树脂(4)中添加10mL 哌啶于DMF(40mL)中的溶液并搅拌5分钟，接着对树脂进行排液。 用DMF(50mL)洗涤树脂6次。向树脂中分别添加Fmoc-Gly-OH(3.0 g，10毫摩尔)于DMF(25mL)中的溶液和HBTU(3.8g，10毫摩尔) 和N-甲基吗啉(2.0g，20毫摩尔)于DMF(25mL)中的溶液。将反应 混合物搅拌1h并且对树脂进行排液。树脂未经进一步纯化即用于下 一步骤。
Fmoc-Leu-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys(Boc)-Wang树脂(6)
向Fmoc-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys(Boc)-Wang树脂(5)中添加哌啶 (10mL)于DMF(40mL)中的溶液并且搅拌5分钟，接着对树脂进行 排液。用DMF(50mL)洗涤树脂6次。向树脂中分别添加Fmoc-Leu-OH (3.5g，10毫摩尔)于DMF(25mL)中的溶液和HBTU(3.8g，10毫摩尔)和N-甲基吗啉(2.0g，20毫摩尔)于DMF(25mL)中的溶液。将反 应混合物搅拌1h并且对树脂进行排液。树脂未经进一步纯化即用于 下一步骤。
Fmoc-Gln(Trt)-Leu-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys(Boc)-Wang树脂 (7)
向Fmoc-Leu-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys(Boc)-Wang树脂(6)中添加 哌啶(10mL)于DMF(40mL)中的溶液并且搅拌5分钟，接着对树脂 进行排液。用DMF(50mL)洗涤树脂6次。向树脂中分别添加 Fmoc-Gln(Trt)-OH(6.1g，10毫摩尔)于DMF(25mL)中的溶液和 HBTU(3.8g，10毫摩尔)和N-甲基吗啉(2.0g，20毫摩尔)于DMF(25 mL，10当量)中的溶液。将反应混合物搅拌1h并且对树脂进行排液。 树脂未经进一步纯化即用于下一步骤。
Fmoc-Gly-Gln(Trt)-Leu-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys(Boc)-Wang 树脂(8)
向Fmoc-Gln(Trt)-Leu-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys(Boc)-Wang树脂(7)中添加哌啶(10mL)于DMF(40mL)中的溶液并且搅拌5分钟，接 着对树脂进行排液。用DMF(50mL)洗涤树脂6次。向树脂中分别添 加Fmoc-Gly-OH(3.0g，10毫摩尔)于DMF(25mL)中的溶液和HBTU(3.8g，10毫摩尔)和N-甲基吗啉(2.0g，20毫摩尔)于DMF(25mL) 中的溶液。将反应混合物搅拌1h并且对树脂进行排液。树脂未经进 一步纯化即用于下一步骤。
H-Hyp(tBu)-Gly-Gln(Trt)-Leu-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys(Boc)- Wang树脂(9)
向Fmoc-Gly-Gln(Trt)-Leu-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys(Boc)-Wang 树脂(8)中添加哌啶(10mL)于DMF(40mL)中的溶液并且搅拌5分钟， 接着对树脂进行排液。用DMF(50mL)洗涤树脂6次。向树脂中添加 Fmoc-Hyp(tBu)-OH(4.2g，10毫摩尔)于DMF(25mL)中的溶液和HBTU(3.8g，10毫摩尔)和N-甲基吗啉(2.0g，20毫摩尔)于DMF(25 mL)中的溶液并且将反应混合物搅拌1h，并且对树脂进行排液。向 Fmoc-Hyp(tBu)-Gly-Gln(Trt)-Leu-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys(Boc)-Wan g树脂中添加哌啶(10mL)于DMF(40mL)中的溶液。将反应混合物搅 拌5分钟，接着对树脂进行排液。用DMF(50mL)洗涤树脂6次。
去除树脂
H-Hyp-Gly-Gln-Leu-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys-OH TFA盐(10)
向1毫摩尔H-Hyp(tBu)-Gly-Gln(Trt)-Leu-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-L ys(Boc)-Wang树脂(9)中添加30mL混合物溶液(87.5％TFA/2.5％1， 2-乙二硫醇/2.5％H2O/5.0％苯甲硫醚)并且将反应混合物搅拌2h，并 且通过HPLC监测反应混合物。向过滤的溶液中添加冷乙醚(500mL) 以沉淀粗肽。沉淀的肽经由过滤装置过滤并且用500mL乙醚洗涤。 将粗肽在真空下干燥以得到105％(1g)。
纯化步骤
H-Hyp-Gly-Gln-Leu-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys-OH TFA盐(10)
通过制备型HPLC系统纯化粗化合物。
盐交换步骤
H-Hyp-Gly-Gln-Leu-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys-OH AcOH盐 (11)
通过离子交换树脂将纯化的化合物从TFA盐交换成AcOH盐。 通过冻干器干燥离子交换肽。
YDE-001至YDE-092肽通过ANYGEN(Gwangju，Korea)以类似 于上文所示的示例性程序的方式，通过将一个或多个不同氨基酸残基 代入至肽脯氨酸-GQDGLAGPK中(图1和表1)来合成。
图2和3中描绘通过ANYGEN进行的YDE-001至YDE-075肽 的合成方法及其纯化程序。
[表1]
Figure BDA0003089540720001091
Figure BDA0003089540720001101
Figure BDA0003089540720001111
Figure BDA0003089540720001121
Figure BDA0003089540720001131
Figure BDA0003089540720001141
Figure BDA0003089540720001151
Figure BDA0003089540720001161
Figure BDA0003089540720001171
Figure BDA0003089540720001181
Figure BDA0003089540720001191
Figure BDA0003089540720001201
YDE衍生物的分析
通过HPLC分析实施例1中制备的YDE衍生物。其结果证实合 成的YDE-001、YDE-002、YDE-003、YDE-004、YDE-005、YDE-006、 YDE-007、YDE-008、YDE-009、YDE-010、YDE-011、YDE-012、 YDE-013、YDE-014、YDE-015、YDE-016、YDE-017、YDE-018、 YDE-019、YDE-020、YDE-021、YDE-022、YDE-023、YDE-024、 YDE-025、YDE-026、YDE-027、YDE-028、YDE-029、YDE-030、 YDE-031、YDE-032、YDE-033、YDE-034、YDE-035、YDE-036、 YDE-037、YDE-038、YDE-039、YDE-040、YDE-041、YDE-042、 YDE-043、YDE-044、YDE-045、YDE-047、YDE-048、YDE-049、YDE-050、YDE-051、YDE-052、YDE-053、YDE-054、YDE-055、 YDE-056、YDE-057、YDE-058、YDE-059、YDE-060、YDE-064、 YDE-066、YDE-072、YDE-073、YDE-074、YDE-075、YDE-078、 YDE-080、YDE-081、YDE-083、YDE-084、YDE-085、YDE-086、 YDE-092、YDE-094和YDE-100的纯度分别为98.3％、98.9％、98.7％、 98.5％、99.1％、99.4％、98.0％、99.6％、99.6％、99.2％、98.1％、98.3％、 96.1％、98.9％、95.1％、98.6％、96.9％、99.5％、98.0％、98.1％、98.8％、 98.2％、97.2％、98.6％、98.8％、98.7％、99.2％、98.7％、98.1％、97.5％、96.5％、97.4％、98.7％、97.8％、95.5％、97.5％、97.2％、96.9％、99.3％、 98.0％、99.4％、96.4％、95.1％、98.6％、97.4％、98.8％、97.4％、95.8％、 98.9％、96.9％、98.8％、97.7％、95.0％、97.9％、96.3％、97.8％、99.2％、 98.6％、95.9％、99.2％、99.0％、95.1％、95.0％、97.4％和98.7％。
另外，通过离子-质量分析实施例1中制备的YDE衍生物。其结 果证实合成的YDE-001、YDE-002、YDE-003、YDE-004、YDE-005、 YDE-006、YDE-007、YDE-008、YDE-009、YDE-010、YDE-011、YDE-012、YDE-013、YDE-014、YDE-015、YDE-016、YDE-017、 YDE-018、YDE-019、YDE-020、YDE-021、YDE-022、YDE-023、 YDE-024、YDE-025、YDE-026、YDE-027、YDE-028、YDE-029、YDE-030、YDE-031、YDE-032、YDE-033、YDE-034、YDE-035、 YDE-036、YDE-037、YDE-038、YDE-039、YDE-040、YDE-041、 YDE-042、YDE-043、YDE-044、YDE-045、YDE-047、YDE-048、 YDE-049、YDE-050、YDE-051、YDE-052、YDE-053、YDE-054、 YDE-055、YDE-056、YDE-057、YDE-058、YDE-059、YDE-060、 YDE-064、YDE-066、YDE-072、YDE-073、YDE-074、YDE-075、 YDE-078、YDE-080、YDE-081、YDE-083、YDE-084、YDE-085、 YDE-086、YDE-092、YDE-094和YDE-100的分子量分别为969.6、 954.8、967.7、977.1、968.1、926.9、941.1、910.7、939.7、953.0、953.7、987.8、1003.8、1025.9、996.7、1011.0、1011.4、968.7、1044.4、 1061.4、1084.5、1035.0、984.9、999.1、969.7、942.0、937.6、967.3、 988.1、960.6、954.2、991.1、954.4、990.7、950.9、937.6、968.1、 955.4、966.0、709.3、622.2、486.8、951.3、951.3、911.4、967.5、 896.5、911.0、967.3、911.2、953.2、967.2、927.4、896.4、952.8、 953.4、670.1、953.3、599.7、486.5、966.1、895.8、909.1、486.4、 995.1、953.1、486.5、486.5、486.5、486.5、486.5、486.5、673.2和 823.9。
实施例2：具有被修饰C端的YDE衍生物的制备
YDE肽的制备
YDE肽(YDE-093、YDE-096和YDE-101至YDE-107)、YDE-011 的氨基酸序列的衍生物经由诸如YDE-011的YDE肽的C端修饰来获 得。
为了制备C端修饰肽，基于WO 2018/225961中描述的标准程序 进行Fmoc固相肽合成(SPPS)并且进一步进行C端酰胺化反应。
本发明的肽经由类似程序制得，例如通过在所需步骤中用不同氨 基酸构建嵌段试剂代入。
YDE-093的示例性制备
为了制备C端酰胺化肽YDE-093，如下文流程A中所描绘进行 合成过程。Fmoc保护的10聚体肽(Fmoc-Hyp-H-Gly-Gln-Leu-Gly-Al a-Leu-Gly-Pro-Lys(Dde)-OH)是根据WO2018/225961中描述的程序 制得。
基于所选择的氨基酸序列，按如下此顺序进行链反应：
1)Fmoc-Lys(Dde)-OH
2)Fmoc-Pro-OH
3)Fmoc-Gly-OH
4)Fmoc-Ala-OH
5)Fmoc-Leu-OH
6)Fmoc-Gly-OH
7)Fmoc-Leu-OH
8)Fmoc-Gln(Trt)-OH
9)Fmoc-Gly-OH
10)Fmoc-Hyp(tBu)-OH
流程A：
树脂加载
Figure BDA0003089540720001231
偶联构建嵌段
Figure BDA0003089540720001232
树脂裂解
Figure BDA0003089540720001233
C端酰胺化和去保护
Figure BDA0003089540720001234
盐交换
Figure BDA0003089540720001235
在0℃下向Fmoc-HyP-Gly-Gln-Leu-Gly-Ala-Leu-Gly-Pro-Lys(Dde) -OH(500mg，0.37mmol)和(2-(2-氨基乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯 (91mg，0.44mmol)于DMF(10mL)中的溶液中添加HOBt(76mg，0.56mmol)、EDCI(107mg，0.56mmol)和i-Pr2EtN(24μL，0.136mmol)并且在同一温度下搅拌1小时。在1小时之后，将反应混合物 升温至室温并且搅拌16小时。反应完成后，将反应混合物倒入水(20 mL)中并且用DCM(20mLx2)萃取。将合并的有机层进一步用水 (20mLx2)洗涤并且在真空中浓缩。残余物从乙醚沉淀，得到所需 呈白色固体状的Fmoc保护肽(400mg，71％)。
将Fmoc-Hyp-Gly-Gln-Leu-Gly-Ala-Leu-Gly-Pro-Lys(Dde)-PEG1- NHBoc(400mg，0.26mmol)放入反应容器中并且添加含4％肼的D MF溶液(10mL)并搅拌30min，接着添加乙醚(40mL)以诱导沉淀。 其后，通过过滤收集沉淀物，接着用过量的醚洗涤两次，得到呈白色 固体状的粗肽YDE-093(定量产率)。通过制备型HPLC系统纯化粗 YDE-093。通过离子交换树脂将纯化的肽从TFA盐交换成AcOH盐。 通过冻干器干燥离子交换肽。
YDE-093、YDE-096和YDE-101至YDE-107描绘于下表1A中。
表1A：
Figure BDA0003089540720001241
Figure BDA0003089540720001251
YDE肽的分析
通过HPLC分析实施例2中制备的YDE肽。其结果证实合成的 YDE-093、YDE-096、YDE-101、YDE-102、YDE-103、YDE-105、 YDE-106和YDE-107的纯度分别为99.1％、95.4％、96.7％、97.2％、 97.9％、97.4％、97.2％和98.2％。
另外，通过离子-质量分析实施例2中制备的YDE衍生物。其结 果证实合成的YDE-093、YDE-096、YDE-101、YDE-102、YDE-103、 YDE-105、YDE-106和YDE-107的分子量分别为1139.0、1173.6、 851.9、880.1、864.5、866.1、878.4和894.3。
实施例3：YDE衍生物对干眼综合征的眼睛保护作用的评估
患有干眼综合征的大鼠的制备
为了评估实施例1中制备的YDE-001至YDE-028对干眼综合征 的眼睛保护作用，使总共320只斯普拉格-杜勒型 (Sprague-Dawley-type)雄性大鼠(OrientBio，Seungnam，Korea)适应7 天。其后，通过眶外泪腺切除术(以下称为ELGE)在264只测试大鼠 中诱发干眼症。将8只无眼异常的测试大鼠作为对照组进行假手术。
通过吸入2％至3％的异氟醚(Hana Pharm.Co.，Hwasung，Korea)、 70％的N2O和28.6％的O2的混合气体，使用啮齿动物麻醉机器 (Surgivet，Waukesha，Wis.，USA)和呼吸器(型号687，Harvard Apparatus， Cambridge，UK)对大鼠进行全身性麻醉。其后，位于咬肌上方和视神 经下方的皮下区域中的眶外泪腺经由左耳耳屏前部10mm大小的横 向切口切除。皮肤通过通用方法缝合。各大鼠的ELGE手术时间不超 出5分钟。在ELGE手术6天后，通过测量泪液分泌量经由Schirmer 试验来检查是否诱发干眼综合征。同时，经由皮肤切口检查假手术对 照组的各大鼠眶外泪腺的存在和位置，接着缝合皮肤而不切除所述眶 外泪腺(图4)。
ELGE手术前测量的ELGE测试组的平均重量是241.59±13.56 g，而ELGE手术6天后测量的平均重量是297.38±34.02g。假手术 前测量的对照组的平均重量是240.13±25.63g，而假手术6天后测量 的平均重量是297.38±34.02g(图5)。
对照组的泪液分泌的平均量是8.34±0.73mm3，而ELGE测试组 的泪液分泌的平均量是3.55±0.70mm3。基于泪液分泌的平均量选择 每组8只大鼠和总共32组。
作为参考药物，使用当前市场上的3％地夸磷索钠(Santen，Tokyo， Japan；下文称为，DS)。
本动物测试是在韩国大邱韩医大学的动物实验伦理委员会(the AnimalExperimental Ethics Committee of Daegu Haany University)的 事先批准下进行(批准第DHU2017-003号，2017年1月12日)。所有 测试动物在ELGE手术和最终处死之前禁食18小时，除了喂食水以 外。
32组概括于表2中。
[表2]
Figure BDA0003089540720001271
另外，为了评估实施例1中制备的YDE-029至YDE-043对干眼 综合征的眼睛保护作用，使总共200只斯普拉格-杜勒型雄性大鼠 (OrientBio，Seungnam，Korea)适应7天。通过ELGE在165只测试大 鼠中诱发干眼症。将8只无眼异常的测试大鼠作为对照组进行假手术。ELGE如上文所描述进行。
ELGE手术前测量的ELGE测试组的平均重量是264.09±11.53g， 而ELGE手术6天后测量的平均重量是316.13±15.77g。假手术前测 量的对照组的平均重量是263.50±9.24g，而假手术6天后测量的平均 重量是315.25±10.85g(图6)。
对照组的泪液分泌的平均量是10.90±1.69mm3，而ELGE测试组 的泪液分泌的平均量是4.83±0.99mm3。基于泪液分泌的平均量选择 每组8只大鼠和总共20组。
作为参考药物，使用当前市场上的3％DS。
本动物测试是在韩国大邱韩医大学的动物实验伦理委员会的事 先批准下进行(批准第DHU2017-050号，2017年6月8日)。所有测 试动物在ELGE手术和最终处死之前禁食18小时，除了喂食水以外。
20组概括于表3中。
[表3]
Figure BDA0003089540720001281
YDE衍生物的施用
对于YDE-001至YDE-028，将YY-102和28个YDE系列各自 溶解于浓度为3mg/ml的生理盐水中，并且在ELGE手术7天后每天 上午9:30和下午3:30以5μl/眼睛的剂量进行施用，持续14天，总共 28次。将DS溶液溶解于浓度为30mg/ml的生理盐水中并且在ELGE 手术7天后以5μl/眼睛的剂量一天施用两次，持续14天，总共28 次。对于假对照组和ELGE对照组，施加与施用相同的刺激。为了防 止过度眼干，以相同方式施加相同体积的生理盐水来代替测试物质。
此外，对于YDE-029至YDE-043，将YY-102和15个YDE系 列各自溶解于浓度为3mg/ml的生理盐水中，并且在ELGE手术7天 后每天上午9:30和下午3:30以5μl/眼睛的剂量进行施用，持续14 天，总共28次。将DS溶液溶解于浓度为30mg/ml的生理盐水中并 且在ELGE手术7天后以5μl/眼睛的剂量一天施用两次，持续14天， 总共28次。对于假对照组和ELGE对照组，施加与施用相同的刺激。 为了防止过度眼干，以相同方式施加相同体积的生理盐水来代替测试 物质(图7)。
对YDE衍生物引起的泪液分泌量变化的确认
在ELGE手术6天后，在施用YDE-001至YDE-043之后第7天 和第14天测量泪液分泌量的变化。泪液分泌量是通过1x15mm大 小的氯化钴纸(Toyo Roshi Kaisha，Japan)吸收的泪液的行进距离的减 小来测量。
将氯化钴纸置于大鼠的外眼角60秒以吸收泪液(图9)。用电子数 显卡尺(Mytutoyo，Tokyo，Japan)测量氯化钴纸的边角吸收的区域长度 (图8)。
图9示出测试的结果，其中A是假对照组，B是ELGE对照组， C是DS参考组，D是YY-102施用组并且E至AF是按顺序施用 YDE-001至YDE-028的组。
其结果证实，与假对照组相比，在ELGE对照组施加生理盐水之 后第7天和第14天，ELGE手术6天后泪液分泌量降低。在用YDE 衍生物治疗的组和DS参考组中，与ELGE对照组相比，泪液分泌量 增加，除了用YDE-9、YDE-10、YDE-17、YDE-19、YDE-20、YDE-21、 YDE-22、YDE-25、YDE-27和YDE-28的3％溶液治疗的组以外，这 些组在其施用14天之后未显示泪液分泌量的任何显著变化。特别是， 与DS参考组相比，在用YDE－15、YDE-11、YDE-08、YDE-26、YDE-16、 YDE-01、YDE-23和YY-102的3％溶液治疗的组中，泪液分泌量增 加超过20％。
泪液分泌的具体量示于图10和表4中。
[表4]
Figure BDA0003089540720001301
图11示出测试的结果，其中A是假对照组，B是ELGE对照组， C是DS参考组，D是YY-102施用组，并且E至S是按顺序施用 YDE-029至YDE-043的组。
其结果证实，与假对照组相比，在ELGE对照组施加生理盐水之 后第7天和第14天，ELGE手术6天后泪液分泌量降低。在用YDE 衍生物治疗的组和DS参考组中，与ELGE对照组相比，泪液分泌量 增加，除了用YDE-029、YDE-030、YDE-032、YDE-033、YDE-034、 YDE-036和YDE-41的3％溶液治疗的组以外，这些组在其施用14 天之后未显示泪液分泌量的任何显著变化。特别是，与DS参考组相 比，在用YDE-040、YDE-043和YDE-042的3％溶液治疗的组中，泪液分泌量增加超过20％。
泪液分泌的具体量示于图12和表5中。
[表5]
Figure BDA0003089540720001311
对YDE衍生物引起的角膜损伤变化的确认
在将YDE-001至YDE-028各自施用至眼睛14次之后，检查角 膜渗透率的变化。
为了测量角膜渗透率，以25mg/kg的剂量腹膜内注射动物麻醉 剂Zolethyl50TM(Virbac Lab.，Carros，France)。其后，将含有1％(V/v) 荧光溶液(荧光素钠盐，TokyoKasei Kogyo Co.，Tokyo，Japan)的盐水 以5μl/眼睛的剂量施加至眼睛。使由此治疗的眼睛闭合并且用条带固 定。在1小时之后，使用棉签去除剩余的荧光溶液(图12)。在12小 时至24小时之后，使用蓝光钨灯和眼用裂隙灯台面型生物显微镜 (ModelSM-70N；TakaciSeikoCo.，Nakano，Japan)来测量角膜渗透率 (图13)。
图14示出测试的结果，其中A是假对照组，B是ELGE对照组， C是DS参考组，D是YY-102施用组并且E至AF是按顺序施用 YDE-001至YDE-028的组。
结果是，与假对照组相比，ELGE对照组中荧光染料的渗透率增 加。在施用之后第14天，与ELGE对照组相比，用YDE-10、YDE-20、 YDE-22、YDE-25、YDE-27和YDE-28的3％溶液治疗的组中荧光染 料的渗透率未降低。在用YDE衍生物治疗的组和DS参考组中，与 ELGE对照组相比，荧光染料的角膜渗透率降低，除了用YDE-10、 YDE-20、YDE-22、YDE-25、YDE-27和YDE-28的3％溶液治疗的 组以外。特别是，与DS参考组相比，在用YDE-15、YDE-11、YDE-08、YDE-26、YDE-16、YDE-01、YDE-23和YY-102的3％溶液治疗的组 中荧光染料的渗透率降低超过20％。
荧光染料的具体渗透率示于图15和表6中。
[表6]
Figure BDA0003089540720001321
Figure BDA0003089540720001331
另外，将YDE-029至YDE-043各自施用眼睛14次，接着检查 角膜渗透率的变化。角膜渗透率的测量以与上文所述相同的方式进行 (图16)。
结果是，与假对照组相比，ELGE对照组中荧光染料的渗透率增 加。在施用之后第14天，与ELGE对照组相比，用YDE-29、YDE-32、 YDE-33、YDE-36和YDE-41的3％溶液治疗的组中荧光染料的渗透 率未降低。在用YDE衍生物治疗的组和DS参考组中，与ELGE对 照组相比，荧光染料的角膜渗透率降低，除了用YDE-29、YDE-32、 YDE-33、YDE-36和YDE-41的3％溶液治疗的组以外。特别是，与 DS参考组相比，在用YDE-40、YDE-43和YDE-42的3％溶液治疗的组中荧光染料的渗透率降低超过20％。
荧光染料的具体渗透率示于图17和表7中。
[表7]
编号 荧光染料的渗透率(％)
YY-101 33.80±11.11
YY-102 27.89±7.10
YDE-029 63.45±11.57
YDE-030 30.60±13.61
YDE-031 33.35±11.01
YDE-032 58.90±19.81
YDE-033 60.55±21.22
YDE-034 32.17±12.94
YDE-035 27.62±6.51
YDE-036 57.87±22.91
YDE-037 36.30±9.75
YDE-039 29.94±11.40
YDE-040 18.33±9.41
YDE-041 46.38±26.65
YDE-042 20.72±11.37
YDE-043 19.04±7.36
实施例4：YDE衍生物的稳定性的评估
为了确认各测试物质在水溶液中的稳定性，将10mg的各样品溶 解于1ml水中至浓度为1mg/ml，接着将其装入玻璃瓶，用橡胶帽塞 住，用铝帽密封并且在长期储存条件(25℃，75％RH)下储存。通过测 量在长期储存条件下一周、两周、四周、八周和十二周时的相关物质 的量来评估测试物质的稳定性。
结果是，在两周之后，YY-101产生66.5％的相关物质。相比之 下，在12周之后，YDE-001至YDE-028产生1.1％至30.6％的相关 物质。具体量示于表8中。
[表8]
Figure BDA0003089540720001341
Figure BDA0003089540720001351
Figure BDA0003089540720001361
实施例5：对YDE衍生物引起的角膜损伤恢复的评估
为了确认YDE衍生物是否可恢复角膜损伤，检查人类原代角膜 上皮细胞的细胞生长速率。
具体而言，将原代角膜上皮细胞(ATCC，ATCC PCS-700-010)以 每孔5x103个细胞的量接种于含有角膜上皮细胞生长试剂盒(ATCC， ATCC PCS-700-040)中的角膜上皮细胞基底培养基(ATCC，ATCC PCS-700-030)的96孔培养板(Perkin Elmer，6005680)上，接着在37℃ 和5％CO2的条件下培养24小时。
将YDE-001至YDE-075各自溶解于100％DMSO(Sigma，D2660) 中至浓度为10mM，接着用100％DMSO稀释至化合物浓度为6、1.9、 0.6、0.2、0.06、0.02、0.006和0.002mM。将20μl稀释的YDE衍生 物添加至含有380μl角膜上皮细胞基底培养基的96孔微板(Greiner Bio-One，651201)中，使得DMSO的浓度稀释至5％。
在24小时之后，将在96孔微板中稀释的YDE衍生物中的每一 者的20μl添加至含有细胞的96孔培养板中。作为对照组，hEGF (Sigma，E9644)以与YDE衍生物相同的浓度处理。用YDE衍生物或 hEGF处理的细胞在37℃和5％CO2的条件下培养48小时和72小时 (图18至图25)。
根据制造商的说明书用CellTiter-Glo发光试剂(Promega，G7573) 处理培养的细胞并且在室温下反应30分钟。其后，使用Envision 2014 多标签读板机检查荧光信号(或发光信号)。使用媒介物对照(100％增 殖细胞)将测量值归一化。
结果是，在YY-101、YY-102、YDE-011、YDE-038、YDE-042、 YDE-043、YDE-044、YDE-045、YDE-049、YDE-054、YDE-057、YDE-058、YDE-059和YDE-060中观测到浓度为0.3μM或更低的细 胞增殖。特别是，YY-102、YDE-011、YDE-045、YDE-057和YDE-060 中显示高细胞增殖速率(图26至图43)。
以引用方式并入
本文提及的所有公布和专利特此以引用方式整体并入，如同具体 且单独地指出各个别公布或专利以引用方式并入本文中一样。在有冲 突的情况下，以本申请(包括本文中的任何定义)为准。
等效物
虽然已经讨论了本发明的具体实施方案，但上面的说明书是例示 性而非限制性的。在阅读本说明书和权利要求之后，本发明的许多变 化对于本领域技术人员而言将为显而易见的。本发明的全部范围应该 通过参考权利要求连同权利要求的等效物的全部范围，以及本说明书 连同这些变化方案来确定。

Claims (318)

1.一种由式(I)表示的化合物的盐：
Figure FDA0003226815550000011
其中：
R1、R2和R3各自独立地是H或取代或未取代的烷基、烷氧基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂烷基、环烷基、杂环基或杂环基烷基；
R4在每次出现时独立地选自取代或未取代的烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、氧代基、-ORb、-CH2ORb、卤基、羟基和羟烷基；
Rb是取代或未取代的烷基、芳基、芳基烷基或杂环基；
p是0、1或2；
R6是氢或取代或未取代的烷基；并且
R7、R8和R9各自独立地是氢或烷基；
其中所述化合物不是：
Figure FDA0003226815550000012
优选地，其中所述化合物包含至少一个D-氨基酸残基。
2.如权利要求1所述的盐，其中：
R1、R2和R3各自独立地是H或取代或未取代的烷基、芳基烷基或杂环基烷基；
R4在每次出现时独立地选自取代或未取代的烷基、氧代基、羟基、-ORb、羟烷基、-CH2ORb和卤基；
Rb是取代或未取代的烷基、芳基、芳基烷基或杂环基；
R6是氢或取代或未取代的烷基；并且
R7、R8和R9各自独立地是氢或烷基。
3.如权利要求1或2所述的盐，其中，当指示时，烷基、烷氧基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂烷基、环烷基、杂环基或杂环基烷基未被取代或被一个或多个选自以下的取代基取代：卤基、卤代烷基、氧代基、-CN、-NO2、＝N-OH、-N3、-Ra、-ORa、-SRa、-N(Ra)2、-N(Ra)3 +、＝NRa、-NHC(＝O)Rc、-C(＝O)Rc、-C(＝O)N(Ra)2、-S(＝O)2Rc、-OS(＝O)2ORa、-S(＝O)2ORa、-S(＝O)2N(Ra)2、-S(＝O)Rc、-OP(＝O)(ORa)2、-(亚烷基)-C(＝O)Rc、-C(＝S)Rc、-C(＝O)ORa、-(亚烷基)-C(＝O)ORa、-C(＝S)ORa、-C(＝O)SRa、-C(＝S)SRa、-(亚烷基)-C(＝O)N(Ra)2、-C(＝S)N(Ra)2和-C(-NRa)N(Ra)2；
Ra在每次出现时独立地是氢或取代或未取代的烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、环烷基或(环烷基)烷基；并且
Rc在每次出现时独立地是取代或未取代的烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、环烷基或(环烷基)烷基。
4.如权利要求1-3中任一项所述的盐，其中，当指示时，烷基、烷氧基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂烷基、环烷基、杂环基或杂环基烷基未被取代或被一个或多个选自以下的取代基取代：卤基、卤代烷基、氧代基、-Ra、-ORa、-N(Ra)2、-N(Ra)3 +、-NHC(＝O)Rc、-C(＝O)Rc、-C(＝O)N(Ra)2、-C(＝O)ORa、-(亚烷基)-C(＝O)ORa和-(亚烷基)-C(＝O)N(Ra)2；
Ra在每次出现时独立地是氢或取代或未取代的烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、环烷基或(环烷基)烷基；并且
Rc在每次出现时独立地是取代或未取代的烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、环烷基或(环烷基)烷基。
5.如权利要求4所述的盐，其中Ra在每次出现时独立地是氢、烷基、芳基、芳基烷基、杂环基或杂环基烷基；并且
Rc在每次出现时独立地是烷基、芳基、芳基烷基、杂环基或杂环基烷基。
6.如权利要求1-5中任一项所述的盐，其中所述化合物具有式(I-10L)的结构：
Figure FDA0003226815550000031
7.如权利要求1-5中任一项所述的盐，所述盐具有式(I-10D)的结构：
Figure FDA0003226815550000032
8.如权利要求1-7中任一项所述的盐，其中R1是取代或未取代的烷基、芳基烷基或杂环基烷基。
9.如权利要求1-8中任一项所述的盐，其中R1选自取代或未取代的烷基、
Figure FDA0003226815550000041
Figure FDA0003226815550000042
Ra是氢或烷基；并且
n是1至10，优选1-5，更优选1-3的整数。
10.如权利要求1-9中任一项所述的盐，其中R1选自
Figure FDA0003226815550000043
Figure FDA0003226815550000044
11.如权利要求1-10中任一项所述的盐，其中R1是
Figure FDA0003226815550000045
12.如权利要求1-10中任一项所述的盐，其中R1是
Figure FDA0003226815550000046
13.如权利要求1-12中任一项所述的盐，其中所述化合物具有式(I-1L)的结构
Figure FDA0003226815550000051
14.如权利要求1-12中任一项所述的盐，其中所述化合物具有式(I-1D)的结构
Figure FDA0003226815550000052
15.如权利要求1-14中任一项所述的盐，其中R2是H或取代或未取代的烷基、芳基烷基或杂环基烷基。
16.如权利要求1-15中任一项所述的盐，其中R2选自氢、取代或未取代的烷基、
Figure FDA0003226815550000053
Figure FDA0003226815550000054
Ra是氢或烷基；并且
n是1至10，优选1-5，更优选1-3的整数。
17.如权利要求1-16中任一项所述的盐，其中R2选自
Figure FDA0003226815550000055
Figure FDA0003226815550000056
18.如权利要求1-17中任一项所述的盐，其中R2是氢。
19.如权利要求1-18中任一项所述的盐，其中所述化合物具有式(I-2L)的结构：
Figure FDA0003226815550000061
20.如权利要求1-18中任一项所述的盐，其中所述化合物具有式(I-2D)的结构：
Figure FDA0003226815550000062
21.如权利要求1-20中任一项所述的盐，其中R3是取代或未取代的烷基或芳基烷基。
22.如权利要求1-21中任一项所述的盐，其中R3选自取代或未取代的烷基、
Figure FDA0003226815550000063
Figure FDA0003226815550000064
Ra是氢或烷基；并且
n是1至10，优选1-5，更优选1-3的整数。
23.如权利要求1-24中任一项所述的盐，其中R3选自
Figure FDA0003226815550000065
Figure FDA0003226815550000071
24.如权利要求1-23中任一项所述的盐，其中R3是。
25.如权利要求1-24中任一项所述的盐，其中所述化合物具有式(I-3L)的结构：
Figure FDA0003226815550000072
26.如权利要求1-24中任一项所述的盐，其中所述化合物具有式(I-3D)的结构：
Figure FDA0003226815550000073
27.如权利要求1-26中任一项所述的盐，其中p是1或2；并且
R4在每次出现时独立地选自取代或未取代的烷基、-ORb、-CH2ORb、卤基、羟基和羟烷基。
28.如权利要求1-27中任一项所述的盐，其中p是1或2；并且
R4在每次出现时独立地选自-CH3、卤基、羟基和羟烷基。
29.如权利要求28所述的盐，其中R4是羟基。
30.如权利要求28所述的盐，其中R4是-CH3。
31.如权利要求27-30中任一项所述的盐，其中p是1。
32.如权利要求1-31中任一项所述的盐，其中所述化合物具有式(I-4Lg)的结构：
Figure FDA0003226815550000081
33.如权利要求1-32中任一项所述的盐，其中所述化合物具有式(I-4La)的结构：
Figure FDA0003226815550000082
34.如权利要求1-32中任一项所述的盐，其中所述化合物具有式(I-4Lb)的结构：
Figure FDA0003226815550000083
35.如权利要求1-28、30和31中任一项所述的盐，其中所述化合物具有式(I-4Lc)的结构：
Figure FDA0003226815550000084
前提条件是R4不是羟基。
36.如权利要求1-31中任一项所述的盐，其中所述化合物具有式(I-4Dg)的结构：
Figure FDA0003226815550000091
37.如权利要求1-31和36中任一项所述的盐，其中所述化合物具有式(I-4Da)的结构：
Figure FDA0003226815550000092
38.如权利要求1-31和36中任一项所述的盐，其中所述化合物具有式(I-4Db)的结构：
Figure FDA0003226815550000093
39.如权利要求1-28、30、31和36中任一项所述的盐，其中所述化合物具有式(I-4Dc)的结构：
Figure FDA0003226815550000094
前提条件是R4不是羟基。
40.如权利要求1-26中任一项所述的盐，其中R4是氧代基。
41.如权利要求40所述的盐，其中所述化合物具有式(I-4Ld)的结构：
Figure FDA0003226815550000101
42.如权利要求40所述的盐，其中所述化合物具有式(I-4Le)的结构：
Figure FDA0003226815550000102
43.如权利要求40所述的盐，其中所述化合物具有式(I-4Dd)的结构：
Figure FDA0003226815550000103
44.如权利要求40所述的盐，其中所述化合物具有式(I-4De)的结构：
Figure FDA0003226815550000104
45.如权利要求1-44中任一项所述的盐，其中R6是氢或烷基，其中所述烷基任选地被一次出现的-C(＝O)NH2取代。
46.如权利要求1-45中任一项所述的盐，其中R6是任选地被一次出现的-C(＝O)NH2取代的烷基。
47.如权利要求1-46中任一项所述的盐，其中R6是-CH3。
48.如权利要求1-46中任一项所述的盐，其中R6是
Figure FDA0003226815550000111
49.如权利要求1-48中任一项所述的盐，其中所述化合物具有式(I-6L)的结构：
Figure FDA0003226815550000112
50.如权利要求1-48中任一项所述的盐，其中所述化合物具有式(I-6D)的结构：
Figure FDA0003226815550000113
51.如权利要求1-50中任一项所述的盐，其中R7是(C1-C10)烷基。
52.如权利要求1-51中任一项所述的盐，其中R7是
Figure FDA0003226815550000114
53.如权利要求1-51中任一项所述的盐，其中R7是
Figure FDA0003226815550000115
54.如权利要求1-53中任一项所述的盐，其中所述化合物具有式(I-7L)的结构：
Figure FDA0003226815550000116
55.如权利要求1-53中任一项所述的盐，其中所述化合物具有式(I-7D)的结构：
Figure FDA0003226815550000121
56.如权利要求1-55中任一项所述的盐，其中所述化合物具有式(I-11L)的结构：
Figure FDA0003226815550000122
57.如权利要求1-55中任一项所述的盐，其中所述化合物具有式(I-11D)的结构：
Figure FDA0003226815550000123
58.如权利要求1-57中任一项所述的盐，其中R8是-CH3或-H。
59.如权利要求1-58中任一项所述的盐，其中R8是-H。
60.如权利要求1-59中任一项所述的盐，其中R9是-CH3或-H。
61.如权利要求1-60中任一项所述的盐，其中R9是-H。
62.如权利要求1-61中任一项所述的盐，其中所述化合物包含至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个或至少八个D-氨基酸残基。
63.如权利要求1所述的盐，其中所述化合物选自以下：
Figure FDA0003226815550000131
Figure FDA0003226815550000141
Figure FDA0003226815550000151
64.如权利要求1所述的盐，其中所述化合物选自以下：
Figure FDA0003226815550000161
Figure FDA0003226815550000171
Figure FDA0003226815550000181
Figure FDA0003226815550000191
65.如权利要求1所述的盐，其中所述化合物选自以下：
Figure FDA0003226815550000192
Figure FDA0003226815550000201
Figure FDA0003226815550000211
Figure FDA0003226815550000221
66.如权利要求1所述的盐，其中所述化合物选自以下：
Figure FDA0003226815550000222
Figure FDA0003226815550000231
Figure FDA0003226815550000241
67.如权利要求1所述的盐，其中所述化合物选自以下：
Figure FDA0003226815550000242
68.一种由式(I)表示的化合物：
Figure FDA0003226815550000243
或其药学上可接受的盐；
其中：
R1、R2和R3各自独立地是H或取代或未取代的烷基、烷氧基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂烷基、环烷基、杂环基或杂环基烷基；
R4在每次出现时独立地选自取代或未取代的烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、氧代基、-ORb、-CH2ORb、卤基、羟基和羟烷基；
Rb是取代或未取代的烷基、芳基、芳基烷基或杂环基；
p是0、1或2；
R6是氢或取代或未取代的烷基；并且
R7、R8和R9各自独立地是氢或烷基；
其中以下中的至少一者：
(a)R1、R2和R3中的至少一者是取代或未取代的(C2-C10)卤代烷基；
(b)烷基、烷氧基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂烷基、环烷基、杂环基或杂环基烷基中的至少一者被一个或多个选自以下的取代基取代：-Ra、-ORa、-SRa、-N(Ra)2、-N(Ra)3 +、＝NRa、-NHC(＝O)Rc、-C(＝O)Rc、-C(＝O)N(Ra)2、-S(＝O)2Rc、-OS(＝O)2ORa、-S(＝O)2ORa、-S(＝O)2N(Ra)2、-S(＝O)Rc、-OP(＝O)(ORa)2、-(亚烷基)-C(＝O)Rc、-C(＝S)Rc、-C(＝O)ORa、-(亚烷基)-C(＝O)ORa、-C(＝S)ORa、-C(＝O)SRa、-C(＝S)SRa、-(亚烷基)-C(＝O)N(Ra)2、-C(＝S)N(Ra)2和-C(-NRa)N(Ra)2；并且
至少一次出现的Ra或Rc是杂环基烷基、环烷基或(环烷基)烷基；
(c)所述化合物包含至少一个D-氨基酸残基；或者
(d)至少两次出现的Ra；
至少两次出现的Rc；或
至少一次出现的Ra和至少一次出现的Rc；和
至少一次出现的Ra和/或Rc不同于其他出现；并且
其中所述化合物不是：
Figure FDA0003226815550000261
Figure FDA0003226815550000271
69.如权利要求68所述的化合物，其中R1、R2和R3中的至少一者是取代或未取代的(C2-C10)卤代烷基。
70.如权利要求68或69所述的化合物，其中烷基、烷氧基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂烷基、环烷基、杂环基或杂环基烷基中的至少一者被一个或多个选自以下的取代基取代：-Ra、-ORa、-SRa、-N(Ra)2、-N(Ra)3 +、＝NRa、-NHC(＝O)Rc、-C(＝O)Rc、-C(＝O)N(Ra)2、-S(＝O)2Rc、-OS(＝O)2ORa、-S(＝O)2ORa、-S(＝O)2N(Ra)2、-S(＝O)Rc、-OP(＝O)(ORa)2、-(亚烷基)-C(＝O)Rc、-C(＝S)Rc、-C(＝O)ORa、-(亚烷基)-C(＝O)ORa、-C(＝S)ORa、-C(＝O)SRa、-C(＝S)SRa、-(亚烷基)-C(＝O)N(Ra)2、-C(＝S)N(Ra)2和-C(-NRa)N(Ra)2；并且
至少一次出现的Ra或Rc是杂环基烷基、环烷基或(环烷基)烷基。
71.如权利要求68-70中任一项所述的化合物，其中所述化合物包含至少一个D-氨基酸残基。
72.如权利要求68-71中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有：
至少两次出现的Ra；
至少两次出现的Rc；或
至少一次出现的Ra和至少一次出现的Rc；和
至少一次出现的Ra和/或Rc不同于其他出现。
73.如权利要求68-72中任一项所述的化合物，其中：
R1、R2和R3各自独立地是H或取代或未取代的烷基、芳基烷基或杂环基烷基；
R4在每次出现时独立地选自取代或未取代的烷基、氧代基、羟基、-ORb、羟烷基、-CH2ORb和卤基；
Rb是取代或未取代的烷基、芳基、芳基烷基或杂环基；
R6是氢或取代或未取代的烷基；并且
R7、R8和R9各自独立地是氢或烷基。
74.如权利要求68-73中任一项所述的化合物，其中，当指示时，烷基、烷氧基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂烷基、环烷基、杂环基或杂环基烷基未被取代或被一个或多个选自以下的取代基取代：卤基、卤代烷基、氧代基、-CN、-NO2、＝N-OH、-N3、-Ra、-ORa、-SRa、-N(Ra)2、-N(Ra)3 +、＝NRa、-NHC(＝O)Rc、-C(＝O)Rc、-C(＝O)N(Ra)2、-S(＝O)2Rc、-OS(＝O)2ORa、-S(＝O)2ORa、-S(＝O)2N(Ra)2、-S(＝O)Rc、-OP(＝O)(ORa)2、-(亚烷基)-C(＝O)Rc、-C(＝S)Rc、-C(＝O)ORa、-(亚烷基)-C(＝O)ORa、-C(＝S)ORa、-C(＝O)SRa、-C(＝S)SRa、-(亚烷基)-C(＝O)N(Ra)2、-C(＝S)N(Ra)2和-C(-NRa)N(Ra)2；并且
Ra在每次出现时独立地是氢或取代或未取代的烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、环烷基或(环烷基)烷基；并且
Rc在每次出现时独立地是取代或未取代的烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、环烷基或(环烷基)烷基。
75.如权利要求68-74中任一项所述的化合物，其中，当指示时，烷基、烷氧基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂烷基、环烷基、杂环基或杂环基烷基未被取代或被一个或多个选自以下的取代基取代：卤基、卤代烷基、氧代基、-Ra、-ORa、-N(Ra)2、-N(Ra)3 +、-NHC(＝O)Rc、-C(＝O)Rc、-C(＝O)N(Ra)2、-C(＝O)ORa、-(亚烷基)-C(＝O)ORa和-(亚烷基)-C(＝O)N(Ra)2；并且
Ra在每次出现时独立地是氢或取代或未取代的烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、环烷基或(环烷基)烷基；并且
Rc在每次出现时独立地是取代或未取代的烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、环烷基或(环烷基)烷基。
76.如权利要求75所述的化合物，其中Ra在每次出现时独立地是氢、烷基、芳基、芳基烷基、杂环基或杂环基烷基；并且
Rc在每次出现时独立地是烷基、芳基、芳基烷基、杂环基或杂环基烷基。
77.如权利要求68-76中任一项所述的化合物，所述化合物具有式(I-10L)的结构：
Figure FDA0003226815550000291
78.如权利要求68-76中任一项所述的化合物，所述化合物具有式(I-10D)的结构：
Figure FDA0003226815550000301
79.如权利要求68-78中任一项所述的化合物，其中R1是取代或未取代的(C2-C10)卤代烷基。
80.如权利要求68-78中任一项所述的化合物，其中R1是取代或未取代的烷基、芳基烷基或杂环基烷基。
81.如权利要求68-78中任一项所述的化合物，其中R1选自取代或未取代的烷基、
Figure FDA0003226815550000302
Figure FDA0003226815550000303
Ra是氢或烷基；并且
n是1至10，优选1-5，更优选1-3的整数。
82.如权利要求68-78中任一项所述的化合物，其中R1选自
Figure FDA0003226815550000304
83.如权利要求68-78中任一项所述的化合物，其中R1是
Figure FDA0003226815550000311
84.如权利要求68-78中任一项所述的化合物，其中R1是。
85.如权利要求68-84中任一项所述的化合物，所述化合物具有式(I-1L)的结构
Figure FDA0003226815550000312
86.如权利要求68-84中任一项所述的化合物，所述化合物具有式(I-1D)的结构
Figure FDA0003226815550000313
87.如权利要求68-86中任一项所述的化合物，其中R2是取代或未取代的(C2-C10)卤代烷基。
88.如权利要求68-86中任一项所述的化合物，其中R2是H或取代或未取代的烷基、芳基烷基或杂环基烷基。
89.如权利要求68-86中任一项所述的化合物，其中R2选自氢、取代或未取代的烷基、
Figure FDA0003226815550000314
Figure FDA0003226815550000321
Ra是氢或烷基；并且
n是1至10，优选1-5，更优选1-3的整数。
90.如权利要求68-86中任一项所述的化合物，其中R2选自
Figure FDA0003226815550000322
Figure FDA0003226815550000323
91.如权利要求68-86中任一项所述的化合物，其中R2是氢。
92.如权利要求68-90中任一项所述的化合物，所述化合物具有式(I-2L)的结构：
Figure FDA0003226815550000324
93.如权利要求68-90中任一项所述的化合物，所述化合物具有式(I-2D)的结构：
Figure FDA0003226815550000325
94.如权利要求68-93中任一项所述的化合物，其中R3是取代或未取代的(C2-C10)卤代烷基。
95.如权利要求68-93中任一项所述的化合物，其中R3是取代或未取代的烷基或芳基烷基。
96.如权利要求68-93中任一项所述的化合物，其中R3选自取代或未取代的烷基、
Figure FDA0003226815550000331
Figure FDA0003226815550000332
Ra是氢或烷基；并且
n是1至10，优选1-5，更优选1-3的整数。
97.如权利要求68-93中任一项所述的化合物，其中R3选自
Figure FDA0003226815550000333
98.如权利要求68-93中任一项所述的化合物，其中R3是
Figure FDA0003226815550000334
99.如权利要求68-98中任一项所述的化合物，所述化合物具有式(I-3L)的结构：
Figure FDA0003226815550000335
100.如权利要求68-98中任一项所述的化合物，所述化合物具有式(I-3D)的结构：
Figure FDA0003226815550000341
101.如权利要求68-100中任一项所述的化合物，其中p是1或2；并且
R4在每次出现时独立地选自取代或未取代的烷基、-ORb、-CH2ORb、卤基、羟基和羟烷基。
102.如权利要求68-100中任一项所述的化合物，其中p是1或2；并且
R4在每次出现时独立地选自-CH3、卤基、羟基和羟烷基。
103.如权利要求102所述的化合物，其中R4是羟基。
104.如权利要求102所述的化合物，其中R4是-CH3。
105.如权利要求101-104中任一项所述的化合物，其中p是1。
106.如权利要求68-105中任一项所述的化合物，所述化合物具有式(I-4Lg)的结构：
Figure FDA0003226815550000342
107.如权利要求68-106中任一项所述的化合物，所述化合物具有式(I-4La)的结构：
Figure FDA0003226815550000343
108.如权利要求68-106中任一项所述的化合物，所述化合物具有式(I-4Lb)的结构：
Figure FDA0003226815550000351
109.如权利要求68-102和104-106中任一项所述的化合物，所述化合物具有式(I-4Lc)的结构：
Figure FDA0003226815550000352
前提条件是R4不是羟基。
110.如权利要求68-105中任一项所述的化合物，所述化合物具有式(I-4Dg)的结构：
Figure FDA0003226815550000353
111.如权利要求68-105和110中任一项所述的化合物，所述化合物具有式(I-4Da)的结构：
Figure FDA0003226815550000354
112.如权利要求68-105和110中任一项所述的化合物，所述化合物具有式(I-4Db)的结构：
Figure FDA0003226815550000361
113.如权利要求68-102、104-106和110中任一项所述的化合物，所述化合物具有式(I-4Dc)的结构：
Figure FDA0003226815550000362
前提条件是R4不是羟基。
114.如权利要求68-98中任一项所述的化合物，其中R4是氧代基。
115.如权利要求114所述的化合物，所述化合物具有式(I-4Ld)的结构：
Figure FDA0003226815550000363
116.如权利要求114所述的化合物，所述化合物具有式(I-4Le)的结构：
Figure FDA0003226815550000364
117.如权利要求114所述的化合物，所述化合物具有式(I-4Dd)的结构：
Figure FDA0003226815550000371
118.如权利要求114所述的化合物，所述化合物具有式(I-4De)的结构：
Figure FDA0003226815550000372
119.如权利要求68-118中任一项所述的化合物，其中R6是氢或烷基，其中所述烷基任选地被一次出现的-C(＝O)NH2取代。
120.如权利要求68-119中任一项所述的化合物，其中R6是任选地被一次出现的-C(＝O)NH2取代的烷基。
121.如权利要求68-120中任一项所述的化合物，其中R6是-CH3。
122.如权利要求68-120中任一项所述的化合物，其中R6是
Figure FDA0003226815550000373
123.如权利要求68-122中任一项所述的化合物，所述化合物具有式(I-6L)的结构：
Figure FDA0003226815550000374
124.如权利要求68-122中任一项所述的化合物，所述化合物具有式(I-6D)的结构：
Figure FDA0003226815550000381
125.如权利要求68-124中任一项所述的化合物，其中R7是(C1-C10)烷基。
126.如权利要求68-125中任一项所述的化合物，其中R7是
Figure FDA0003226815550000382
127.如权利要求68-125中任一项所述的化合物，其中R7是
Figure FDA0003226815550000383
128.如权利要求68-127中任一项所述的化合物，所述化合物具有式(I-7L)的结构：
Figure FDA0003226815550000384
129.如权利要求68-127中任一项所述的化合物，所述化合物具有式(I-7D)的结构：
Figure FDA0003226815550000385
130.如权利要求68-129中任一项所述的化合物，所述化合物具有式(I-11L)的结构：
Figure FDA0003226815550000386
131.如权利要求68-129中任一项所述的化合物，所述化合物具有式(I-11D)的结构：
Figure FDA0003226815550000391
132.如权利要求68-131中任一项所述的化合物，其中R8是-CH3或-H。
133.如权利要求68-131中任一项所述的化合物，其中R8是-H。
134.如权利要求68-133中任一项所述的化合物，其中R9是-CH3或-H。
135.如权利要求68-133中任一项所述的化合物，其中R9是-H。
136.如权利要求68所述的化合物，其中所述化合物是：
Figure FDA0003226815550000392
或其药学上可接受的盐。
137.如权利要求68所述的化合物，其中所述化合物是具有由HyP-Gly-Gln-Xaa-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys表示的氨基酸序列的肽；
或其药学上可接受的盐和/或立体异构体；
其中Xaa选自Glu、Asn、Gln、His、Lys、Ser、Thr、Ala、Val、Ile、Leu、Phe、Tyr、Trp、高Ser、Asp(Me)和Asn(Me)；并且
所述肽中的至少一个氨基酸残基是D-氨基酸残基。
138.如权利要求137所述的化合物，其中所述肽中的至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个或至少七个氨基酸残基是D-氨基酸残基。
139.如权利要求68所述的化合物，其中所述化合物是具有由HyP-Gly-Gln-Asp-Xaa-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys表示的氨基酸序列的肽；
或其药学上可接受的盐和/或立体异构体；
其中Xaa选自Val、Ile、Leu、Ala、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr和(N-Me)Gly；并且
所述肽中的至少一个氨基酸残基是D-氨基酸残基。
140.如权利要求139所述的化合物，其中所述肽中的至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个或至少七个氨基酸残基是D-氨基酸残基。
141.如权利要求68所述的化合物，其中所述化合物是具有由HyP-Gly-Gln-Leu-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Xaa表示的氨基酸序列的肽；
或其药学上可接受的盐和/或立体异构体；
其中Xaa选自Tyr、Leu、Glu、Gln、Ala和Nle(6-OH)；并且
所述肽中的至少一个氨基酸残基是D-氨基酸残基。
142.如权利要求141所述的化合物，其中所述肽中的至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个或至少七个氨基酸残基是D-氨基酸残基。
143.如权利要求68所述的化合物，其中所述化合物是具有由Xaa-Gly-Gln-Leu-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys表示的氨基酸序列的肽；
或其药学上可接受的盐和/或立体异构体；
其中Xaa选自：
Figure FDA0003226815550000411
Figure FDA0003226815550000412
并且
所述肽中的至少一个氨基酸残基是D-氨基酸残基。
144.如权利要求143所述的化合物，其中所述肽中的至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个或至少七个氨基酸残基是D-氨基酸残基。
145.一种具有以下结构的化合物：
Figure FDA0003226815550000413
或其药学上可接受的盐。
146.一种由式(V)表示的化合物：
Figure FDA0003226815550000414
或其药学上可接受的盐；
其中：
R1和R2各自独立地是H或取代或未取代的烷基、烷氧基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂烷基、环烷基、杂环基或杂环基烷基；
R4在每次出现时独立地选自取代或未取代的烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、氧代基、-ORb、-CH2ORb、卤基、羟基和羟烷基；
Rb是取代或未取代的烷基、芳基、芳基烷基或杂环基；
p是0、1或2；
R6是氢或取代或未取代的烷基；并且
R9是氢或烷基；
其中所述化合物不是：
Figure FDA0003226815550000421
147.如权利要求146所述的化合物，其中：
R1和R2各自独立地是H或取代或未取代的烷基；
R4在每次出现时是羟基；
p是1；
R6是任选地被一次出现的-C(＝O)NH2取代的烷基；并且
R9是氢。
148.如权利要求146或147所述的化合物，其中R1是取代或未取代的烷基。
149.如权利要求146-148中任一项所述的化合物，其中R1是
Figure FDA0003226815550000431
150.如权利要求146-149中任一项所述的化合物，所述化合物具有式(V-1L)的结构
Figure FDA0003226815550000432
151.如权利要求146-149中任一项所述的化合物，所述化合物具有式(V-1D)的结构
Figure FDA0003226815550000433
152.如权利要求146-151中任一项所述的化合物，其中R2是H。
153.如权利要求146-152中任一项所述的化合物，其中p是1并且R4是羟基。
154.如权利要求146-153中任一项所述的化合物，所述化合物具有式(V-4La)的结构：
Figure FDA0003226815550000441
155.如权利要求146-153中任一项所述的化合物，所述化合物具有式(V-4Lb)的结构：
Figure FDA0003226815550000442
156.如权利要求146-153中任一项所述的化合物，所述化合物具有式(V-4Da)的结构：
Figure FDA0003226815550000443
157.如权利要求146-153中任一项所述的化合物，所述化合物具有式(V-4Db)的结构：
Figure FDA0003226815550000444
158.如权利要求146-157中任一项所述的化合物，其中R6是被一次出现的-C(＝O)NH2取代的烷基。
159.如权利要求146-158中任一项所述的化合物，其中R6是
Figure FDA0003226815550000451
160.如权利要求146-159中任一项所述的化合物，所述化合物具有式(V-6L)的结构：
Figure FDA0003226815550000452
161.如权利要求146-159中任一项所述的化合物，所述化合物具有式(V-6D)的结构：
Figure FDA0003226815550000453
162.如权利要求146-161中任一项所述的化合物，其中R9是-H。
163.如权利要求146所述的化合物，所述化合物选自以下：
Figure FDA0003226815550000454
Figure FDA0003226815550000455
或其药学上可接受的盐。
164.一种由式(VI)表示的化合物：
Figure FDA0003226815550000461
或其药学上可接受的盐；
其中：
R1和R2各自独立地是H或取代或未取代的烷基、烷氧基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂烷基、环烷基、杂环基或杂环基烷基
R4在每次出现时独立地选自取代或未取代的烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、氧代基、-ORb、-CH2ORb、卤基、羟基和羟烷基；
Rb是取代或未取代的烷基、芳基、芳基烷基或杂环基；
p是0、1或2；
R6是氢或取代或未取代的烷基；
R7是氢或烷基；并且
R9是氢或烷基；
其中所述化合物不是：
Figure FDA0003226815550000462
165.如权利要求164所述的化合物，其中：
R1和R2各自独立地是H或取代或未取代的烷基；
R4在每次出现时是羟基；
p是1；
R6是任选地被一次出现的-C(＝O)NH2取代的烷基；并且
R9是氢。
166.如权利要求164或165所述的化合物，其中R1是取代或未取代的烷基。
167.如权利要求164-166中任一项所述的化合物，其中R1是
Figure FDA0003226815550000471
168.如权利要求164-167中任一项所述的化合物，所述化合物具有式(VI-1L)的结构
Figure FDA0003226815550000472
169.如权利要求164-167中任一项所述的化合物，所述化合物具有式(VI-1D)的结构
Figure FDA0003226815550000473
170.如权利要求164-169中任一项所述的化合物，其中R2是H。
171.如权利要求164-170中任一项所述的化合物，其中p是1并且R4是羟基。
172.如权利要求164-171中任一项所述的化合物，所述化合物具有式(VI-4La)的结构：
Figure FDA0003226815550000481
173.如权利要求164-171中任一项所述的化合物，所述化合物具有式(VI-4Lb)的结构：
Figure FDA0003226815550000482
174.如权利要求164-171中任一项所述的化合物，所述化合物具有式(VI-4Da)的结构：
Figure FDA0003226815550000483
175.如权利要求164-171中任一项所述的化合物，所述化合物具有式(VI-4Db)的结构：
Figure FDA0003226815550000484
176.如权利要求164-175中任一项所述的化合物，其中R6是被一次出现的-C(＝O)NH2取代的烷基。
177.如权利要求164-176中任一项所述的化合物，其中R6是
Figure FDA0003226815550000491
178.如权利要求164-177中任一项所述的化合物，所述化合物具有式(VI-6L)的结构：
Figure FDA0003226815550000492
Figure FDA0003226815550000493
179.如权利要求164-177中任一项所述的化合物，所述化合物具有式(VI-6D)的结构：
Figure FDA0003226815550000494
180.如权利要求164-179中任一项所述的化合物，其中R9是-H。
181.如权利要求164-180中任一项所述的化合物，其中R7是(C1-C10)烷基。
182.如权利要求164-180中任一项所述的化合物，其中R7是
Figure FDA0003226815550000495
183.如权利要求164-180中任一项所述的化合物，其中R7是
Figure FDA0003226815550000496
184.如权利要求164-183中任一项所述的化合物，所述化合物具有式(VI-7L)的结构：
Figure FDA0003226815550000497
185.如权利要求164-183中任一项所述的化合物，所述化合物具有式(VI-7D)的结构：
Figure FDA0003226815550000501
186.一种由式(VII)表示的化合物：
Figure FDA0003226815550000502
或其药学上可接受的盐；
其中：
R1和R2各自独立地是H或取代或未取代的烷基、烷氧基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂烷基、环烷基、杂环基或杂环基烷基；
R4在每次出现时独立地选自取代或未取代的烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、氧代基、-ORb、-CH2ORb、卤基、羟基和羟烷基；
Rb是取代或未取代的烷基、芳基、芳基烷基或杂环基；
p是0、1或2；
R6是氢或取代或未取代的烷基；
R7是氢或烷基；并且
R9是氢或烷基；
其中所述化合物不是：
Figure FDA0003226815550000511
187.如权利要求186所述的化合物，其中：
R1和R2各自独立地是H或取代或未取代的烷基；
R4在每次出现时是羟基；
p是1；
R6是任选地被一次出现的-C(＝O)NH2取代的烷基；并且
R9是氢。
188.如权利要求186或187所述的化合物，其中R1是取代或未取代的烷基。
189.如权利要求186-188中任一项所述的化合物，其中R1是。
190.如权利要求186-189中任一项所述的化合物，所述化合物具有式(VII-1L)的结构
Figure FDA0003226815550000521
191.如权利要求186-189中任一项所述的化合物，所述化合物具有式(VII-1D)的结构
Figure FDA0003226815550000522
192.如权利要求186-191中任一项所述的化合物，其中R2是H。
193.如权利要求186-192中任一项所述的化合物，其中p是1并且R4是羟基。
194.如权利要求186-193中任一项所述的化合物，所述化合物具有式(VII-4La)的结构：
Figure FDA0003226815550000523
195.如权利要求186-193中任一项所述的化合物，所述化合物具有式(VII-4Lb)的结构：
Figure FDA0003226815550000524
196.如权利要求186-193中任一项所述的化合物，所述化合物具有式(VII-4Da)的结构：
Figure FDA0003226815550000531
197.如权利要求186-193中任一项所述的化合物，所述化合物具有式(VII-4Db)的结构：
Figure FDA0003226815550000532
198.如权利要求186-197中任一项所述的化合物，其中R6是被一次出现的-C(＝O)NH2取代的烷基。
199.如权利要求186-198中任一项所述的化合物，其中R6是
Figure FDA0003226815550000533
200.如权利要求186-199中任一项所述的化合物，所述化合物具有式(VII-6L)的结构：
Figure FDA0003226815550000534
201.如权利要求186-199中任一项所述的化合物，所述化合物具有式(VII-6D)的结构：
Figure FDA0003226815550000535
202.如权利要求186-201中任一项所述的化合物，其中R9是-H。
203.如权利要求186-202中任一项所述的化合物，其中R7是(C1-C10)烷基。
204.如权利要求186-203中任一项所述的化合物，其中R7是
Figure FDA0003226815550000541
205.如权利要求186-203中任一项所述的化合物，其中R7是
Figure FDA0003226815550000542
206.如权利要求186-205中任一项所述的化合物，所述化合物具有式(VII-7L)的结构：
Figure FDA0003226815550000543
207.如权利要求186-205中任一项所述的化合物，所述化合物具有式(VII-7D)的结构：
Figure FDA0003226815550000544
208.如权利要求186-207中任一项所述的化合物，所述化合物具有式(VII-10L)的结构：
Figure FDA0003226815550000545
209.如权利要求186-207中任一项所述的化合物，所述化合物具有式(VII-10D)的结构：
Figure FDA0003226815550000551
210.一种由式(IX)表示的化合物：
Figure FDA0003226815550000552
或其药学上可接受的盐；
其中：
R1和R2各自独立地是H或取代或未取代的烷基、烷氧基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂烷基、环烷基、杂环基或杂环基烷基；
R4在每次出现时独立地选自取代或未取代的烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、氧代基、-ORb、-CH2ORb、卤基、羟基和羟烷基；
Rb是取代或未取代的烷基、芳基、芳基烷基或杂环基；
p是0、1或2；
R6是氢或取代或未取代的烷基；
R7、R8和R9各自独立地是氢或烷基；
J是OH或-NRxRy；并且
Rx和Ry各自独立地选自H、任选地被取代的烷基、任选地被取代的烷氧基烷基，或者Rx和Ry与间插氮原子一起形成环。
211.如权利要求210所述的化合物，其中：
R1和R2各自独立地是H或取代或未取代的烷基；
R4在每次出现时是羟基；
p是1；
R6是任选地被一次出现的-C(＝O)NH2取代的烷基；并且
R9是氢。
212.如权利要求210或211所述的化合物，其中R1是取代或未取代的烷基。
213.如权利要求210-212中任一项所述的化合物，其中R1是
Figure FDA0003226815550000561
214.如权利要求210-213中任一项所述的化合物，所述化合物具有式(IX-1L)的结构
Figure FDA0003226815550000562
215.如权利要求210-213中任一项所述的化合物，所述化合物具有式(IX-1D)的结构
Figure FDA0003226815550000563
216.如权利要求210-215中任一项所述的化合物，其中R2是H。
217.如权利要求210-216中任一项所述的化合物，其中p是1并且R4是羟基。
218.如权利要求210-217中任一项所述的化合物，所述化合物具有式(IX-4La)的结构：
Figure FDA0003226815550000571
219.如权利要求210-217中任一项所述的化合物，所述化合物具有式(IX-4Lb)的结构：
Figure FDA0003226815550000572
220.如权利要求210-217中任一项所述的化合物，所述化合物具有式(IX-4Da)的结构：
Figure FDA0003226815550000573
221.如权利要求210-217中任一项所述的化合物，所述化合物具有式(IX-4Db)的结构：
Figure FDA0003226815550000574
222.如权利要求210-221中任一项所述的化合物，其中R6是被一次出现的-C(＝O)NH2取代的烷基。
223.如权利要求210-222中任一项所述的化合物，其中R6是
Figure FDA0003226815550000581
224.如权利要求210-223中任一项所述的化合物，所述化合物具有式(IX-6L)的结构：
Figure FDA0003226815550000582
225.如权利要求210-223中任一项所述的化合物，所述化合物具有式(IX-6D)的结构：
Figure FDA0003226815550000583
226.如权利要求210-225中任一项所述的化合物，其中R9是-H。
227.如权利要求210-226中任一项所述的化合物，其中R7是(C1-C10)烷基。
228.如权利要求210-227中任一项所述的化合物，其中R7是
Figure FDA0003226815550000584
229.如权利要求210-227中任一项所述的化合物，其中R7是
Figure FDA0003226815550000585
230.如权利要求210-229中任一项所述的化合物，所述化合物具有式(IX-7L)的结构：
Figure FDA0003226815550000591
231.如权利要求210-229中任一项所述的化合物，所述化合物具有式(IX-7D)的结构：
Figure FDA0003226815550000592
232.如权利要求210-231中任一项所述的化合物，所述化合物具有式(IX-10L)的结构：
Figure FDA0003226815550000593
233.如权利要求210-231中任一项所述的化合物，所述化合物具有式(IX-10D)的结构：
Figure FDA0003226815550000594
234.如权利要求210-233中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(IX-11L)的结构：
Figure FDA0003226815550000601
235.如权利要求210-233中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(IX-11D)的结构：
Figure FDA0003226815550000602
236.如权利要求210-235中任一项所述的化合物，其中R8是-CH3或-H。
237.如权利要求210-236中任一项所述的化合物，其中R8是-H。
238.如权利要求210-237中任一项所述的化合物，其中J是OH。
239.如权利要求210-237中任一项所述的化合物，其中J是-NRxRy。
240.如权利要求239所述的化合物，其中Rx和Ry各自独立地是烷基。
241.如权利要求239所述的化合物，其中Rx和Ry与间插氮原子一起形成环。
242.一种由式(X-am)表示的化合物：
Figure FDA0003226815550000603
或其药学上可接受的盐；
其中：
R1、R2和R3各自独立地是H或取代或未取代的烷基、烷氧基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂烷基、环烷基、杂环基或杂环基烷基；
R4在每次出现时独立地选自取代或未取代的烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、氧代基、-ORb、-CH2ORb、卤基、羟基和羟烷基；
Rb是取代或未取代的烷基、芳基、芳基烷基或杂环基；
p是0、1或2；
R6是氢或取代或未取代的烷基；
R7、R8和R9各自独立地是氢或烷基；
J是OH或-NRxRy；并且
Rx和Ry各自独立地选自H、任选地被取代的烷基、任选地被取代的烷氧基烷基，或者Rx和Ry与间插氮原子一起形成环。
243.如权利要求242所述的化合物，其中：
R1、R2和R3各自独立地是H或取代或未取代的烷基、芳基烷基或杂环基烷基；
R4在每次出现时独立地选自取代或未取代的烷基、氧代基、羟基、-ORb、羟烷基、-CH2ORb和卤基；
Rb是取代或未取代的烷基、芳基、芳基烷基或杂环基；
R6是氢或取代或未取代的烷基；并且
R7、R8和R9各自独立地是氢或烷基。
244.如权利要求242或243所述的化合物，其中，当指示时，烷基、烷氧基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂烷基、环烷基、杂环基或杂环基烷基未被取代或被一个或多个选自以下的取代基取代：卤基、卤代烷基、氧代基、-CN、-NO2、＝N-OH、-N3、-Ra、-ORa、-SRa、-N(Ra)2、-N(Ra)3 +、＝NRa、-NHC(＝O)Rc、-C(＝O)Rc、-C(＝O)N(Ra)2、-S(＝O)2Rc、-OS(＝O)2ORa、-S(＝O)2ORa、-S(＝O)2N(Ra)2、-S(＝O)Rc、-OP(＝O)(ORa)2、-(亚烷基)-C(＝O)Rc、-C(＝S)Rc、-C(＝O)ORa、-(亚烷基)-C(＝O)ORa、-C(＝S)ORa、-C(＝O)SRa、-C(＝S)SRa、-(亚烷基)-C(＝O)N(Ra)2、-C(＝S)N(Ra)2和-C(-NRa)N(Ra)2；并且
Ra在每次出现时独立地是氢或取代或未取代的烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、环烷基或(环烷基)烷基；并且
Rc在每次出现时独立地是取代或未取代的烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、环烷基或(环烷基)烷基。
245.如权利要求242-244中任一项所述的化合物，其中，当指示时，烷基、烷氧基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂烷基、环烷基、杂环基或杂环基烷基未被取代或被一个或多个选自以下的取代基取代：卤基、卤代烷基、氧代基、-Ra、-ORa、-N(Ra)2、-N(Ra)3 +、-NHC(＝O)Rc、-C(＝O)Rc、-C(＝O)N(Ra)2、-C(＝O)ORa、-(亚烷基)-C(＝O)ORa和-(亚烷基)-C(＝O)N(Ra)2；并且
Ra在每次出现时独立地是氢或取代或未取代的烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、环烷基或(环烷基)烷基；并且
Rc在每次出现时独立地是取代或未取代的烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、环烷基或(环烷基)烷基。
246.如权利要求245所述的化合物，其中Ra在每次出现时独立地是氢、烷基、芳基、芳基烷基、杂环基或杂环基烷基；并且
Rc在每次出现时独立地是烷基、芳基、芳基烷基、杂环基或杂环基烷基。
247.如权利要求242-246中任一项所述的化合物，所述化合物具有式(X-am-10L)的结构：
Figure FDA0003226815550000631
248.如权利要求242-246中任一项所述的化合物，所述化合物具有式(X-am-10D)的结构：
Figure FDA0003226815550000632
249.如权利要求242-248中任一项所述的化合物，其中R1是取代或未取代的(C2-C10)卤代烷基。
250.如权利要求242-248中任一项所述的化合物，其中R1是取代或未取代的烷基、芳基烷基或杂环基烷基。
251.如权利要求242-248中任一项所述的化合物，其中R1选自取代或未取代的烷基、
Figure FDA0003226815550000633
Figure FDA0003226815550000634
Ra是氢或烷基；并且
n是1至10，优选1-5，更优选1-3的整数。
252.如权利要求242-248中任一项所述的化合物，其中R1选自
Figure FDA0003226815550000641
253.如权利要求242-248中任一项所述的化合物，其中R1是
Figure FDA0003226815550000642
254.如权利要求242-248中任一项所述的化合物，其中R1是
Figure FDA0003226815550000643
255.如权利要求242-254中任一项所述的化合物，所述化合物具有式(X-am-1L)的结构
Figure FDA0003226815550000644
256.如权利要求242-254中任一项所述的化合物，所述化合物具有式(X-am-1D)的结构
Figure FDA0003226815550000645
257.如权利要求242-256中任一项所述的化合物，其中R2是取代或未取代的(C2-C10)卤代烷基。
258.如权利要求242-256中任一项所述的化合物，其中R2是H或取代或未取代的烷基、芳基烷基或杂环基烷基。
259.如权利要求242-256中任一项所述的化合物，其中R2选自氢、取代或未取代的烷基、
Figure FDA0003226815550000651
Figure FDA0003226815550000652
Ra是氢或烷基；并且
n是1至10，优选1-5，更优选1-3的整数。
260.如权利要求242-256中任一项所述的化合物，其中R2选自
Figure FDA0003226815550000653
261.如权利要求242-256中任一项所述的化合物，其中R2是氢。
262.如权利要求242-260中任一项所述的化合物，所述化合物具有式(X-am-2L)的结构：
Figure FDA0003226815550000654
263.如权利要求242-260中任一项所述的化合物，所述化合物具有式(X-am-2D)的结构：
Figure FDA0003226815550000661
264.如权利要求242-263中任一项所述的化合物，其中R3是取代或未取代的(C2-C10)卤代烷基。
265.如权利要求242-263中任一项所述的化合物，其中R3是取代或未取代的烷基或芳基烷基。
266.如权利要求242-263中任一项所述的化合物，其中R3选自取代或未取代的烷基、
Figure FDA0003226815550000662
Figure FDA0003226815550000663
Ra是氢或烷基；并且
n是1至10，优选1-5，更优选1-3的整数。
267.如权利要求242-263中任一项所述的化合物，其中R3选自
Figure FDA0003226815550000664
268.如权利要求242-263中任一项所述的化合物，其中R3是。
269.如权利要求242-268中任一项所述的化合物，所述化合物具有式(X-am-3L)的结构：
Figure FDA0003226815550000671
270.如权利要求242-268中任一项所述的化合物，所述化合物具有式(X-am-3D)的结构：
Figure FDA0003226815550000672
271.如权利要求242-270中任一项所述的化合物，其中p是1或2；并且
R4在每次出现时独立地选自取代或未取代的烷基、-ORb、-CH2ORb、卤基、羟基和羟烷基。
272.如权利要求242-270中任一项所述的化合物，其中p是1或2；并且
R4在每次出现时独立地选自-CH3、卤基、羟基和羟烷基。
273.如权利要求272所述的化合物，其中R4是羟基。
274.如权利要求272所述的化合物，其中R4是-CH3。
275.如权利要求271-274中任一项所述的化合物，其中p是1。
276.如权利要求242-275中任一项所述的化合物，所述化合物具有式(X-am-4Lg)的结构：
Figure FDA0003226815550000681
277.如权利要求242-276中任一项所述的化合物，所述化合物具有式(X-am-4La)的结构：
Figure FDA0003226815550000682
278.如权利要求242-276中任一项所述的化合物，所述化合物具有式(X-am-4Lb)的结构：
Figure FDA0003226815550000683
279.如权利要求242-272和274-276中任一项所述的化合物，所述化合物具有式(X-am-4Lc)的结构：
Figure FDA0003226815550000684
前提条件是R4不是羟基。
280.如权利要求242-275中任一项所述的化合物，所述化合物具有式(X-am-4Dg)的结构：
Figure FDA0003226815550000691
281.如权利要求242-275和280中任一项所述的化合物，所述化合物具有式(X-am-4Da)的结构：
Figure FDA0003226815550000692
282.如权利要求242-275和280中任一项所述的化合物，所述化合物具有式(X-am-4Db)的结构：
Figure FDA0003226815550000693
283.如权利要求242-272、274-276和280中任一项所述的化合物，所述化合物具有式(X-am-4Dc)的结构：
Figure FDA0003226815550000694
前提条件是R4不是羟基。
284.如权利要求242-268中任一项所述的化合物，其中R4是氧代基。
285.如权利要求284所述的化合物，所述化合物具有式(X-am-4Ld)的结构：
Figure FDA0003226815550000701
286.如权利要求284所述的化合物，所述化合物具有式(X-am-4Le)的结构：
Figure FDA0003226815550000702
287.如权利要求284所述的化合物，所述化合物具有式(X-am-4Dd)的结构：
Figure FDA0003226815550000703
288.如权利要求284所述的化合物，所述化合物具有式(X-am-4De)的结构：
Figure FDA0003226815550000704
289.如权利要求242-288中任一项所述的化合物，其中R6是氢或烷基，其中所述烷基任选地被一次出现的-C(＝O)NH2取代。
290.如权利要求242-289中任一项所述的化合物，其中R6是任选地被一次出现的-C(＝O)NH2取代的烷基。
291.如权利要求242-290中任一项所述的化合物，其中R6是-CH3。
292.如权利要求242-290中任一项所述的化合物，其中R6是
Figure FDA0003226815550000711
293.如权利要求242-292中任一项所述的化合物，所述化合物具有式(X-am-6L)的结构：
Figure FDA0003226815550000712
294.如权利要求242-292中任一项所述的化合物，所述化合物具有式(X-am-6D)的结构：
Figure FDA0003226815550000713
295.如权利要求242-294中任一项所述的化合物，其中R7是(C1-C10)烷基。
296.如权利要求242-295中任一项所述的化合物，其中R7是
Figure FDA0003226815550000714
297.如权利要求242-295中任一项所述的化合物，其中R7是
Figure FDA0003226815550000715
298.如权利要求242-297中任一项所述的化合物，所述化合物具有式(X-am-7L)的结构：
Figure FDA0003226815550000716
299.如权利要求242-297中任一项所述的化合物，所述化合物具有式(X-am-7D)的结构：
Figure FDA0003226815550000721
300.如权利要求242-299中任一项所述的化合物，所述化合物具有式(X-am-11L)的结构：
Figure FDA0003226815550000722
301.如权利要求242-299中任一项所述的化合物，所述化合物具有式(X-am-11D)的结构：
Figure FDA0003226815550000723
302.如权利要求242-301中任一项所述的化合物，其中R8是-CH3或-H。
303.如权利要求242-301中任一项所述的化合物，其中R8是-H。
304.如权利要求242-303中任一项所述的化合物，其中R9是-CH3或-H。
305.如权利要求242-303中任一项所述的化合物，其中R9是-H。
306.如权利要求242-305中任一项所述的化合物，其中Rx和Ry各自独立地是任选地被取代的烷基。
307.如权利要求242-305中任一项所述的化合物，其中Rx和Ry各自独立地是任选地被取代的烷氧基烷基。
308.如权利要求242-305中任一项所述的化合物，其中Rx和Ry与间插氮原子一起形成环。
309.一种由式8表示的化合物的盐：
Figure FDA0003226815550000731
310.一种由式10表示的化合物的盐：
Figure FDA0003226815550000732
311.一种药物组合物，所述药物组合物包含如权利要求1-67、309和310中任一项所述的盐或如权利要求68-308中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体。
312.如权利要求311所述的药物组合物，其中所述药物组合物被配制用于局部施用至眼睛，例如作为滴眼剂。
313.如权利要求311或312所述的药物组合物，所述药物组合物包含如权利要求68-308中任一项所述的化合物，其中至少50％、60％、70％、80％或90％的所述化合物以盐形式存在。
314.如权利要求313所述的药物组合物，其中至少95％的所述化合物以盐形式存在。
315.如权利要求314所述的药物组合物，其中至少99％的所述化合物以盐形式存在。
316.一种治疗眼病的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用如权利要求1-67、309和310中任一项所述的盐或如权利要求68-308中任一项所述的化合物，或如权利要求311-315中任一项所述的药物组合物。
317.如权利要求316所述的方法，其中所述眼病选自视网膜病变、角膜炎、干性黄斑变性、湿性黄斑变性、干眼综合征、干燥性角膜结膜炎和角膜结膜上皮病症。
318.如权利要求316或317所述的方法，其中施用所述化合物或组合物包括局部施用至所述受试者的眼睛。
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