JP7522732B2 - 眼疾患治療用のペプチド及び医薬組成物 - Google Patents

眼疾患治療用のペプチド及び医薬組成物 Download PDF

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Description

本出願は、２０１８年１１月１４日出願の米国仮特許出願第６２／７６７，１８０号の優先権を主張する。その内容は、本明細書により参照として援用される。
本発明は、眼疾患治療用のペプチド及び医薬組成物に関する。
ドライアイ症候群または乾性角結膜炎は、広義では、涙液分泌障害による眼表面の損傷と定義することができる（Ｊｏｏｓｓｅｎ Ｃ ｅｔ ａｌ．， Ｅｘｐ． Ｅｙｅ Ｒｅｓ．， １４６：１７２－８， ２０１６）。ドライアイ症候群は、涙液分泌障害を引き起こすとともに、様々な要因の組み合わせにより眼球を損傷し不快感をもたらすことが知られている。ドライアイ症候群の発症は、年齢と密接に関係しているものの、その発生率は、若年層で上昇しており、これは、コンタクトレンズ、コンピュータ、及び情報端末の使用による乾燥環境への長時間曝露が原因である（Ｓｔｅｒｎ ＭＥ ｅｔ ａｌ．， Ｉｎｔ． Ｒｅｖ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．， ３２：１９－４１、２０１３）。
具体的には、ドライアイ症候群は、角膜上皮及び結膜上皮の粘液分泌ならびに粘液分泌杯細胞の粘液分泌を減少させ、眼球の潤滑性の急激な低下をもたらす。また、ドライアイ症候群は、角膜表面の損傷を引き起こし、それにより、角膜へのフルオレセイン色素浸透を増加させる。ドライアイ症候群のこうした症候は、塩化コバルト紙を使用するシルマー試験により涙液分泌の変化として評価することができる。さらに、ドライアイ症候群に伴うものである可能性がある角膜の損傷は、一般的な蛍光色素及び細隙灯蛍光光度計を使用して容易に評価することができる。
一方で、ドライアイ症候群の治療のほとんどは、対症療法に限定され、その治療効率は非常に低いことが多い。現在のところ、人工涙液がドライアイ症候群の第一選択治療である。代表的な対症療法としての人工涙液は、不足する涙液を補充するにすぎない。そのうえ、人工涙液は、眼に頻繁に投与する必要があるという欠点を有する（Ｋｉｍ ＣＳ ｅｔ ａｌ．， Ｎｕｔｒｉｅｎｔｓ ８． ｐｉｉ：Ｅ７５０， ２０１６）。ヒアルロン酸ナトリウム及び自家血清由来の点眼剤が開発されており、ドライアイ症候群に罹患した患者で使用されてきている。また、レバミピド（ＯＰＣ－１２７９５９）及びジクアホソルナトリウムなどの合成化合物は、涙液及び粘液の分泌を促進するものであり、これらも開発されて使用されてきている。しかしながら、これらの薬物の長期使用は、眼充血及び角膜石灰化など様々な副作用を生じる可能性がある（Ｂｅｒｎａｕｅｒ Ｗ ｅｔ ａｌ．， Ｂｒ． Ｊ． Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．， ９０：２８５－８， ２００６）。したがって、ドライアイ症候群治療用の安全かつ有効な治療薬の開発が求められている。
ある特定の態様において、本発明は、式（Ｉ）：
Figure 0007522732000001
 で表される化合物の塩を提供し、
式中：
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、あるいは置換または無置換のアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ４は、存在するごとに独立して、置換または無置換のアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、オキソ、－ＯＲｂ、－ＣＨ２ＯＲｂ、ハロ、ヒドロキシル、及びヒドロキシアルキルから選択され；
Ｒｂは、置換または無置換のアルキル、アリール、アリールアルキル、もしくはヘテロシクリルであり；
ｐは、０、１、または２であり；
Ｒ６は、水素、あるいは置換または無置換のアルキルであり；ならびに
Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであり；
ただし、化合物は、以下のものではなく：
Figure 0007522732000002
 好ましくは、化合物は少なくとも１つのＤ－アミノ酸残基を有する。
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）：
Figure 0007522732000003
 で表される化合物またはその薬学上許容される塩を提供し、
式中：
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、あるいは置換または無置換のアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ４は、存在するごとに独立して、置換または無置換のアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、オキソ、－ＯＲｂ、－ＣＨ２ＯＲｂ、ハロ、ヒドロキシル、及びヒドロキシアルキルから選択され；
Ｒｂは、置換または無置換のアルキル、アリール、アリールアルキル、もしくはヘテロシクリルであり；
ｐは、０、１、または２であり；
Ｒ６は、水素、あるいは置換または無置換のアルキルであり；ならびに
Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであり；
ただし、以下：
（ａ）Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３の少なくとも１つは、置換または無置換の（Ｃ２－Ｃ１０）ハロアルキルである；
（ｂ）アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルのうち少なくとも１つは、－Ｒａ、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）３ ＋、＝ＮＲａ、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｃ、－ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒｃ、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲａ）２、－（アルキレン）－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｒｃ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、－（アルキレン）－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（＝Ｓ）ＯＲａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａ、－（アルキレン）－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒａ）２、及び－Ｃ（－ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２から選択される１つまたは複数の置換基で置換され；かつ
少なくとも１つ存在するＲａまたはＲｃは、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル、または（シクロアルキル）アルキルである；
（ｃ）化合物は、少なくとも１つのＤ－アミノ酸残基を有する；あるいは
（ｄ）少なくとも２つのＲａが存在し；
少なくとも２つのＲｃが存在し；または
少なくとも１つのＲａ及び少なくとも１つのＲｃが存在し；かつ
存在するこれらＲａ及び／またはＲｃとは異なるＲａ及び／またはＲｃが少なくとも１つ存在する
のうちの少なくとも１つのとおりであり；ならびに
ただし、化合物は以下のものではない：
Figure 0007522732000004
 。
態様によっては、本発明は、以下の構造：
Figure 0007522732000006
 を有する化合物、またはその薬学上許容される塩を提供する。
さらなる態様において、本発明は、式（Ｖ）：
Figure 0007522732000007
 で表される化合物またはその薬学上許容される塩を提供し、
式中：
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、あるいは置換または無置換のアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ４は、存在するごとに独立して、置換または無置換のアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、オキソ、－ＯＲｂ、－ＣＨ２ＯＲｂ、ハロ、ヒドロキシル、及びヒドロキシアルキルから選択され；
Ｒｂは、置換または無置換のアルキル、アリール、アリールアルキル、もしくはヘテロシクリルであり；
ｐは、０、１、または２であり；
Ｒ６は、水素、あるいは置換または無置換のアルキルであり；ならびに
Ｒ９は、水素またはアルキルであり；
ただし、化合物は、以下のものではない：
Figure 0007522732000008
 。
さらなる態様において、本発明は、式（ＶＩ）：
Figure 0007522732000009
 で表される化合物またはその薬学上許容される塩を提供し、
式中：
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、あるいは置換または無置換のアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり
Ｒ４は、存在するごとに独立して、置換または無置換のアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、オキソ、－ＯＲｂ、－ＣＨ２ＯＲｂ、ハロ、ヒドロキシル、及びヒドロキシアルキルから選択され；
Ｒｂは、置換または無置換のアルキル、アリール、アリールアルキル、もしくはヘテロシクリルであり；
ｐは、０、１、または２であり；
Ｒ６は、水素、あるいは置換または無置換のアルキルであり；
Ｒ７は、水素またはアルキルであり；ならびに
Ｒ９は、水素またはアルキルであり；
ただし、化合物は、以下のものではない：
Figure 0007522732000010
 。
なおさらなる態様において、本発明は、式（ＶＩＩ）：
Figure 0007522732000011
 で表される化合物またはその薬学上許容される塩を提供し、
式中：
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、あるいは置換または無置換のアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ４は、存在するごとに独立して、置換または無置換のアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、オキソ、－ＯＲｂ、－ＣＨ２ＯＲｂ、ハロ、ヒドロキシル、及びヒドロキシアルキルから選択され；
Ｒｂは、置換または無置換のアルキル、アリール、アリールアルキル、もしくはヘテロシクリルであり；
ｐは、０、１、または２であり；
Ｒ６は、水素、あるいは置換または無置換のアルキルであり；
Ｒ７は、水素またはアルキルであり；ならびに
Ｒ９は、水素またはアルキルであり；
ただし、化合物は、以下のものではない：
Figure 0007522732000012
 。
なおさらなる態様において、本発明は、式（ＩＸ）：
Figure 0007522732000013
 で表される化合物またはその薬学上許容される塩を提供し、
式中：
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、あるいは置換または無置換のアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ４は、存在するごとに独立して、置換または無置換のアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、オキソ、－ＯＲｂ、－ＣＨ２ＯＲｂ、ハロ、ヒドロキシル、及びヒドロキシアルキルから選択され；
Ｒｂは、置換または無置換のアルキル、アリール、アリールアルキル、もしくはヘテロシクリルであり；
ｐは、０、１、または２であり；
Ｒ６は、水素、あるいは置換または無置換のアルキルであり；
Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであり；
Ｊは、ＯＨまたは－ＮＲｘＲｙであり；ならびに
Ｒｘ及びＲｙは、それぞれ独立して、Ｈ、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルコキシルアルキルから選択されるか、あるいはＲｘ及びＲｙは介在する窒素原子と一緒になって環を形成する。
本発明はまた、式（Ｘ－ａｍ）：
Figure 0007522732000014
 で表される化合物またはその薬学上許容される塩も提供し；
式中：
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、あるいは置換または無置換のアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ４は、存在するごとに独立して、置換または無置換のアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、オキソ、－ＯＲｂ、－ＣＨ２ＯＲｂ、ハロ、ヒドロキシル、及びヒドロキシアルキルから選択され；
Ｒｂは、置換または無置換のアルキル、アリール、アリールアルキル、もしくはヘテロシクリルであり；
ｐは、０、１、または２であり；
Ｒ６は、水素、あるいは置換または無置換のアルキルであり；
Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであり；
Ｊは、ＯＨまたは－ＮＲｘＲｙであり；ならびに
Ｒｘ及びＲｙは、それぞれ独立して、Ｈ、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルコキシルアルキルから選択されるか、あるいはＲｘ及びＲｙは介在する窒素原子と一緒になって環を形成する。
本発明は、以下の化合物の塩も提供する：
Figure 0007522732000015
 。
同じく本発明が提供するのは、薬学上許容されるキャリア及び本発明の化合物または塩を含む医薬組成物である。
本発明は、本発明の化合物または塩、あるいはそれらを含む医薬組成物を投与することによる、眼疾患の治療法も提供し、眼疾患は、例えば、網膜症、角膜炎、ドライ型黄斑変性症、ウェット型黄斑変性症、ドライアイ症候群、乾性角結膜炎、及び角結膜上皮障害から選択される。
本発明の実施形態に従って調製されるペプチドの配列及び特性を示す表である。 本発明の実施形態に従って調製されるペプチドの合成プロセスを示す図である。 本発明の実施形態に従って調製されるペプチドの精製手順を示す図である。 眼窩外涙腺切除の手順を示す写真である。 目にＹＤＥ－００１～ＹＤＥ－０２８を投与したラットモデルの体重変化を示す表である。 目にＹＤＥ－０２９～ＹＤＥ－０４３を投与したラットモデルの体重変化を示す表である。 ラットモデルの目に作用剤を投与する手順を示す写真である。 塩化コバルト紙を用いて、ラットモデルの涙液分泌量を測定する手順を示す写真である。 塩化コバルト紙を用いて、目にＹＤＥ－００１～ＹＤＥ－０２８を投与したラットモデルの涙液分泌量を測定した結果を示す写真である。 目にＹＤＥ－００１～ＹＤＥ－０２８を投与したラットモデルの涙液分泌量の変化を示す表である。 塩化コバルト紙を用いて、目にＹＤＥ－０２９～ＹＤＥ－０４３を投与したラットモデルの涙液分泌量を測定した結果を示す写真である。 目にＹＤＥ－０２９～ＹＤＥ－０４３を投与したラットモデルの涙液分泌量の変化を示す表である。 角膜損傷を確認するためラットモデルの目に蛍光物質を投与する手順を示す写真である。 蛍光物質を用いて、目にＹＤＥ－００１～ＹＤＥ－０２８を投与したラットモデルの角膜損傷を測定した結果を示す写真である。 目にＹＤＥ－００１～ＹＤＥ－０２８を投与したラットモデルの角膜損傷の回復を確認するための蛍光色素の透過率を示す表である。 蛍光物質を用いて、目にＹＤＥ－０２９～ＹＤＥ－０４３を投与したラットモデルの角膜損傷を測定した結果を示す写真である。 目にＹＤＥ－０２９～ＹＤＥ－０４３を投与したラットモデルの角膜損傷の回復を確認するための蛍光色素の透過率を示す表である。 プレート番号１のヒト角膜上皮細胞でｈＥＧＦ処理してから４８時間後の細胞増殖率を示す図である。 プレート番号２のヒト角膜上皮細胞でｈＥＧＦ処理してから４８時間後の細胞増殖率を示す図である。 プレート番号３のヒト角膜上皮細胞でｈＥＧＦ処理してから４８時間後の細胞増殖率を示す図である。 プレート番号４のヒト角膜上皮細胞でｈＥＧＦ処理してから４８時間後の細胞増殖率を示す図である。 プレート番号１のヒト角膜上皮細胞でｈＥＧＦ処理してから７２時間後の細胞増殖率を示す図である。 プレート番号２のヒト角膜上皮細胞でｈＥＧＦ処理してから７２時間後の細胞増殖率を示す図である。 プレート番号３のヒト角膜上皮細胞でｈＥＧＦ処理してから７２時間後の細胞増殖率を示す図である。 プレート番号４のヒト角膜上皮細胞でｈＥＧＦ処理してから７２時間後の細胞増殖率を示す図表である。 ヒト角膜上皮細胞でＹＹ－１０１処理してから（ａ）４８時間後または（ｂ）７２時間後の細胞増殖率を示す図である。 ヒト角膜上皮細胞でＹＹ－１０２処理してから（ａ）４８時間後または（ｂ）７２時間後の細胞増殖率を示す図である。 ヒト角膜上皮細胞でＹＤＥ－０１１処理してから（ａ）４８時間後または（ｂ）７２時間後の細胞増殖率を示す図である。 ヒト角膜上皮細胞でＹＤＥ－０３８処理してから（ａ）４８時間後または（ｂ）７２時間後の細胞増殖率を示す図である。 ヒト角膜上皮細胞でＹＤＥ－０４２処理してから（ａ）４８時間後または（ｂ）７２時間後の細胞増殖率を示す図である。 ヒト角膜上皮細胞でＹＤＥ－０４３処理してから（ａ）４８時間後または（ｂ）７２時間後の細胞増殖率を示す図である。 ヒト角膜上皮細胞でＹＤＥ－０４４処理してから（ａ）４８時間後または（ｂ）７２時間後の細胞増殖率を示す図である。 ヒト角膜上皮細胞でＹＤＥ－０４５処理してから（ａ）４８時間後または（ｂ）７２時間後の細胞増殖率を示す図である。 ヒト角膜上皮細胞でＹＤＥ－０４９処理してから（ａ）４８時間後または（ｂ）７２時間後の細胞増殖率を示す図である。 ヒト角膜上皮細胞でＹＤＥ－０５４処理してから（ａ）４８時間後または（ｂ）７２時間後の細胞増殖率を示す図である。 ヒト角膜上皮細胞でＹＤＥ－０５７処理してから（ａ）４８時間後または（ｂ）７２時間後の細胞増殖率を示す図である。 ヒト角膜上皮細胞でＹＤＥ－０５８処理してから（ａ）４８時間後または（ｂ）７２時間後の細胞増殖率を示す図である。 ヒト角膜上皮細胞でＹＤＥ－０５９処理してから（ａ）４８時間後または（ｂ）７２時間後の細胞増殖率を示す図である。 ヒト角膜上皮細胞でＹＤＥ－０６０処理してから（ａ）４８時間後または（ｂ）７２時間後の細胞増殖率を示す図である。 ヒト角膜上皮細胞でＹＤＥ－０７２処理してから（ａ）４８時間後または（ｂ）７２時間後の細胞増殖率を示す図である。 ヒト角膜上皮細胞でＹＤＥ－０７３処理してから（ａ）４８時間後または（ｂ）７２時間後の細胞増殖率を示す図である。 ヒト角膜上皮細胞でＹＤＥ－０７４処理してから（ａ）４８時間後または（ｂ）７２時間後の細胞増殖率を示す図である。 ヒト角膜上皮細胞でＹＤＥ－０７５処理してから（ａ）４８時間後または（ｂ）７２時間後の細胞増殖率を示す図である。 ヒト角膜上皮細胞でＹＤＥ－０７８処理してから４８時間後及び７２時間後の細胞増殖率を示す図である。 ヒト角膜上皮細胞でＹＤＥ－０８０処理してから４８時間後及び７２時間後の細胞増殖率を示す図である。 ヒト角膜上皮細胞でＹＤＥ－０８１処理してから４８時間後及び７２時間後の細胞増殖率を示す図である。 ヒト角膜上皮細胞でＹＤＥ－０８３処理してから４８時間後及び７２時間後の細胞増殖率を示す図である。 ヒト角膜上皮細胞でＹＤＥ－０８４処理してから４８時間後及び７２時間後の細胞増殖率を示す図である。 ヒト角膜上皮細胞でＹＤＥ－０８６処理してから４８時間後及び７２時間後の細胞増殖率を示す図である。 ヒト角膜上皮細胞でＹＤＥ－００１処理してから４８時間後及び７２時間後の細胞増殖率を示す図である。 ヒト角膜上皮細胞でＹＤＥ－０１０処理してから４８時間後及び７２時間後の細胞増殖率を示す図である。 ヒト角膜上皮細胞でＹＤＥ－０２９処理してから４８時間後及び７２時間後の細胞増殖率を示す図である。 ヒト角膜上皮細胞でＹＤＥ－０９２処理してから４８時間後及び７２時間後の細胞増殖率を示す図である。 ヒト角膜上皮細胞でＹＤＥ－０５３処理してから４８時間後及び７２時間後の細胞増殖率を示す図である。 ヒト角膜上皮細胞でＹＤＥ－０６４処理してから４８時間後及び７２時間後の細胞増殖率を示す図である。 ヒト角膜上皮細胞でＹＤＥ－０６６処理してから４８時間後及び７２時間後の細胞増殖率を示す図である。 ヒト角膜上皮細胞でＹＤＥ－０１２処理してから４８時間後及び７２時間後の細胞増殖率を示す図である。 ヒト角膜上皮細胞でＹＤＥ－０１９処理してから４８時間後及び７２時間後の細胞増殖率を示す図である。 ヒト角膜上皮細胞でＹＤＥ－０５５処理してから４８時間後及び７２時間後の細胞増殖率を示す図である。 ヒト角膜上皮細胞でＹＤＥ－０８５処理してから４８時間後及び７２時間後の細胞増殖率を示す図である。 ヒト角膜上皮細胞でＹＤＥ－０４７処理してから４８時間後及び７２時間後の細胞増殖率を示す図である。 ヒト角膜上皮細胞でＹＤＥ－０４８処理してから４８時間後及び７２時間後の細胞増殖率を示す図である。 ヒト角膜上皮細胞でＹＤＥ－０５０処理してから４８時間後及び７２時間後の細胞増殖率を示す図である。 ヒト角膜上皮細胞でＹＤＥ－０５１処理してから４８時間後及び７２時間後の細胞増殖率を示す図である。 ヒト角膜上皮細胞でＹＤＥ－０５２処理してから４８時間後及び７２時間後の細胞増殖率を示す図である。 ヒト角膜上皮細胞でＹＤＥ－０５６処理してから４８時間後及び７２時間後の細胞増殖率を示す図である。 ヒト角膜上皮細胞でＹＤＥ－０６１処理してから４８時間後及び７２時間後の細胞増殖率を示す図である。 ヒト角膜上皮細胞でＹＤＥ－０６２処理してから４８時間後及び７２時間後の細胞増殖率を示す図である。
本発明は、ドライアイ症候群などの眼疾患を治療する治療薬の驚くべき発見に基づいている。本作用剤の有効性は、当該ペプチドを合成し、それらをドライアイ症候群であるラットの目に投与し、そしてシルマー試験及び蛍光色素沈着試験を通じて目の保護効果を確認することにより、実証された。
本発明の新規ペプチドは、目に投与されると、涙液分泌量を増加させ、損傷した角膜の回復を促進する。したがって、それらは、眼疾患治療用の治療薬として有利に使用することができる。
定義
当該分野で使用される慣例に従い、本明細書中の式中の
Figure 0007522732000016
 は、部分または置換基「Ｒ」が、骨格構造に結合していることを示すのに使用される。
「アルキル」とは、第一級、第二級、第三級、及び／または第四級炭素原子を有する炭化水素であり、これは、直鎖、分岐鎖、及び環状基、またはそれらの組み合わせを包含する。例えば、アルキル基は、１～２０個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ１－Ｃ２０アルキルである）、１～１０個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ１－Ｃ１０アルキルである）、または１～６個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ１－Ｃ６アルキルである）ことができる。適切なアルキル基の例として、メチル（Ｍｅ、－ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、－ＣＨ２ＣＨ３）、１－プロピル（ｎ－Ｐｒ、ｎ－プロピル、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２－プロピル（ｉ－Ｐｒ、ｉ－プロピル、－ＣＨ（ＣＨ３）２）、１－ブチル（ｎ－Ｂｕ、ｎ－ブチル、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２－メチル－１－プロピル（ｉ－Ｂｕ、ｉ－ブチル、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２－ブチル（ｓ－Ｂｕ、ｓ－ブチル、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２－メチル－２－プロピル（ｔ－Ｂｕ、ｔ－ブチル、－Ｃ（ＣＨ３）３）、１－ペンチル（ｎ－ペンチル、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２－メチル－２－ブチル（－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３－メチル－２－ブチル（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３－メチル－１－ブチル（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２－メチル－１－ブチル（－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１－ヘキシル（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２－ヘキシル（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３－ヘキシル（－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２－メチル－２－ペンチル（－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３－メチル－２－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４－メチル－２－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３－メチル－３－ペンチル（－Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２－メチル－３－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３－ジメチル－２－ブチル（－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３－ジメチル－２－ブチル（－ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３）、及びオクチル（－（ＣＨ２）７ＣＨ３）が挙げられるが、これらに限定されない。
「アルコキシ」は、式－Ｏ－アルキルを有する基を示し、式中、上記で定義されるとおりのアルキル基は、酸素原子を介して親化合物と結合する。アルコキシ基のアルキル部分は、例えば、１～２０個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ１－Ｃ２０アルコキシである）、１～１２個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ１－Ｃ１２アルコキシである）、１～１０個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシである）、または１～６個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ１－Ｃ６アルコキシである）ことができる。適切なアルコキシ基の例として、メトキシ（－Ｏ－ＣＨ３または－ＯＭｅ）、エトキシ（－ＯＣＨ２ＣＨ３または－ＯＥｔ）、及びｔ－ブトキシ（－ＯＣ（ＣＨ３）３または－Ｏ－ｔＢｕ）が挙げられるが、これらに限定されない。
「ハロアルキル」とは、上記で定義されるとおりのアルキル基の水素原子のうち少なくとも１個がハロゲン原子で置き換えられている、アルキル基である。ハロアルキル基のアルキル部分は、１～２０個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ１－Ｃ２０ハロアルキルである）、１～１２個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ１－Ｃ１２ハロアルキルである）、１～１０個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ１－Ｃ１０ハロアルキルである）、または１～６個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルである）ことができる。適切なハロアルキル基の例として、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦＨ２、及び－ＣＨ２ＣＦ３が挙げられるが、これらに限定されない。
「アルケニル」とは、第一級、第二級、第三級、及び／または第四級炭素原子を有する炭化水素であり、直鎖、分岐鎖、及び環状基、またはそれらの組み合わせを包含し、かつ少なくとも１つの不飽和領域、すなわち、炭素炭素ｓｐ２二重結合を有するものである。例えば、アルケニル基は、２～２０個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ２－Ｃ２０アルケニルである）、２～１２個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ２－Ｃ１２アルケニルである）、２～１０個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ２－Ｃ１０アルケニルである）、または２～６個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ２－Ｃ６アルケニルである）ことができる。適切なアルケニル基の例として、ビニル（－ＣＨ＝ＣＨ２）、アリル（－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、シクロペンテニル（－Ｃ５Ｈ７）、及び５－ヘキセニル（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）が挙げられるが、これらに限定されない。
「アルキニル」とは、第一級、第二級、第三級、及び／または第四級炭素原子を有する炭化水素であり、直鎖、分岐鎖、及び環状基、またはそれらの組み合わせを包含し、かつ少なくとも１つの炭素炭素ｓｐ三重結合を有するものである。例えば、アルキニル基は、２～２０個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ２－Ｃ２０アルキニルである）、２～１２個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ２－Ｃ１２アルキニルである）、２～１０個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ２－Ｃ１０アルキニルである）、または２～６個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ２－Ｃ６アルキニルである）ことができる。適切なアルケニル基の例として、エチニル（－Ｃ≡ＣＨ）及びプロパルギル（－ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）が挙げられるが、これらに限定されない。
「アルキレン」は、飽和炭化水素基を示し、これは、分岐鎖、直鎖、または環状、いずれも可能であり（または分岐鎖、直鎖、もしくは環状基の組み合わせを有することができ）、かつ、親アルカンの同一炭素原子または２個の異なる炭素原子から２個の水素原子を取り除くことに由来する２価を有する。例えば、アルキレン基は、１～２０個の炭素原子、１～１０個の炭素原子、または１～６個の炭素原子を有することができる。典型的なアルキレン基の例として、１，２－エチレン（－ＣＨ２－ＣＨ２－）が挙げられるが、これらに限定されない。
「アルケニレン」は、不飽和炭化水素基を示し、これは、分岐鎖、直鎖、または環状、いずれも可能であり（または分岐鎖、直鎖、もしくは環状基の組み合わせを有することができ）、かつ、親アルケンの同一炭素原子または２個の異なる炭素原子から２個の水素原子を取り除くことに由来する２価を有する。例えば、アルケニレン基は、１～２０個の炭素原子、１～１０個の炭素原子、または１～６個の炭素原子を有することができる。典型的なアルケニレン基の例として、１，２－エテニレン（－ＣＨ＝ＣＨ－）が挙げられるが、これらに限定されない。
「アルキニレン」は、不飽和炭化水素基を示し、これは、分岐鎖、直鎖、または環状、いずれも可能であり（または分岐鎖、直鎖、もしくは環状基の組み合わせを有することができ）、かつ、親アルキンの同一炭素原子または２個の異なる炭素原子から２個の水素原子を取り除くことに由来する２価を有する。例えば、アルキニレン基は、１～２０個の炭素原子、１～１０個の炭素原子、または１～６個の炭素原子を有することができる。典型的なアルキニレンラジカルの例として、エチニレン（－Ｃ≡Ｃ－）、２－プロピニレン（－ＣＨ２Ｃ≡Ｃ－）、及び４－ペンチニレン（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡Ｃ－）が挙げられるが、これらに限定されない。
「アリール」は、芳香族炭化水素基を示す。例えば、アリール基は、６～２０個の炭素原子、６～１４個の炭素原子、または６～１２個の炭素原子を有することができる。典型的なアリール基の例として、ベンゼン（例えば、フェニル）、置換ベンゼン、置換または無置換のナフタレン、置換または無置換のアントラセン、などに由来するラジカルが挙げられるが、これらに限定されない。
「アリールアルキル」は、炭素原子、典型的には末端または他のｓｐ３炭素原子に結合した１個の水素原子が、アリール基に置き換えられている、非環式のアルキル基を示す。典型的なアリールアルキル基の例として、ベンジル、２－フェニルエタン－１－イル、ナフチルメチル、２－ナフチルエタン－１－イル、ナフトベンジル、２－ナフトフェニルエタン－１－イルなど（これらはそれぞれ、置換でも無置換でもよい）が挙げられるが、これらに限定されない。アリールアルキル基は、７～２０個の炭素原子を有することができる。例えば、アリールアルキル基のアルキル部分は、１～６個の炭素原子を有することができ、アリールアルキル基のアリール部分は６～１４個の炭素原子を有することができる。
「アリールアルケニル」は、炭素原子、典型的には末端または他のｓｐ３炭素原子（もっとも、ｓｐ２炭素原子の場合もあり得る）に結合した１個の水素原子が、アリール基に置き換えられている、非環式のアルケニル基を示す。アリールアルケニルのアリール部分は、例えば、本明細書中記載されるアリール基のどれでもよく、アリールアルケニルのアルケニル部分は、例えば、本明細書中記載されるアルケニル基のどれでも含むことができる。アリールアルケニル基は、８～２０個の炭素原子を有することができる。例えば、アリールアルケニル基のアルケニル部分は、２～６個の炭素原子を有することができ、アリールアルケニル基のアリール部分は、６～１４個の炭素原子を有することができる。
「アリールアルキニル」は、炭素原子、典型的には末端または他のｓｐ３炭素原子（もっとも、ｓｐ炭素原子の場合もあり得る）に結合した１個の水素原子が、アリール基に置き換えられている、非環式のアルキニル基を示す。アリールアルキニルのアリール部分は、例えば、本明細書中記載されるアリール基のどれでもよく、アリールアルキニルのアルキニル部分は、例えば、本明細書中記載されるアルキニル基のどれでも含むことができる。アリールアルキニル基は、８～２０個の炭素原子を有することができる。例えば、アリールアルキニル基のアルキニル部分は、２～６個の炭素原子を有することができ、アリールアルキニル基のアリール部分は、６～１４個の炭素原子を有することができる。
「シクロアルキル」は、環中に炭素原子のみを有する飽和の単環または複環を示す。シクロアルキル基は、単環として３～７個の炭素原子を有することができ、二環として７～１２個の炭素原子を有することができ、多環として最大約２０個の炭素原子を有することができる。単環式シクロアルキルは、３～７個の環原子を有し、より典型的には５または６個の環原子を有する。二環式シクロアルキルは、７～１２個の環原子を有することができ、縮合環系、スピロ環式系、または架橋環系であることができる。シクロアルキル基の例において、原子は、ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］、または［６，６］系に配置されていてもよい。単環式シクロアルキルの限定ではない例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルが挙げられる（これらはそれぞれ置換でも無置換でもよい）。
「置換（された）」という用語は、アルキル、アルキレン、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルなどに関して、例えば、「置換アルキル」、「置換アルキレン」、「置換アリール」、「置換アリールアルキル」、「置換ヘテロシクリル」、及び「置換カルボシクリル（例えば、置換シクロアルキル）」において、そのアルキル、アルキレン、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、またはカルボシクリル（例えば、シクロアルキル）の少なくとも１個の水素原子が、それぞれ独立して、非水素置換基により置き換えられていることを意味する。典型的な置換基の例として、ハロ、ハロアルキル、オキソ、－ＣＮ、－ＮＯ２、＝Ｎ－ＯＨ、－Ｎ３、－Ｒ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）３ ＋、＝ＮＲ、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、－ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ）２、－（アルキレン）－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｒ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、－（アルキレン）－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ、－（アルキレン）－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、及び－Ｃ（－ＮＲ）Ｎ（Ｒ）２が挙げられるが、これらに限定されず、Ｒは、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、またはヘテロシクリルである。アルキレン基、アルケニレン基、及びアルキニレン基も、同様に置換可能である。
当業者には当然だろうが、「アルキル」、「アリール」、「ヘテロシクリル」などの部分が、少なくとも１つの置換基で置換される場合、それらは、任意選択で、「アルキレン」、「アリーレン」、「ヘテロシクリレン」などの部分として示される場合がある（すなわち、親「アルキル」、「アリール」、または「ヘテロシクリル」部分の少なくとも１個の水素原子が本明細書中記載されるとおりの置換基により置き換えられる）。「アルキル」、「アリール」、「ヘテロシクリル」などの部分が、「置換（された）」として本明細書中記載される、または図面において置換された（もしくは、任意選択で置換された、例えば、置換基の数が、０または正の数である）として描写される場合、当然ながら、「アルキル」、「アリール」、「ヘテロシクリル」などの用語は、「アルキレン」、「アリーレン」、「ヘテロシクリレン」などの用語と相互交換可能である。
当業者ならわかるだろうが、式Ｉの化合物の置換基及び他の部分は、許容できる安定な医薬組成物へと配合することが可能な医薬的に有用な化合物として十分に安定である化合物を提供するように、選択されるべきである。そのような安定性を有する式Ｉの化合物は、当然ながら、本発明の範囲内に含まれる。
「ヘテロアルキル」は、少なくとも１個の炭素原子がＯ、Ｎ、またはＳなどのヘテロ原子により置き換えられているアルキル基を示す。例えば、アルキル基の中の親分子に結合している炭素原子がヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳ）により置き換えられている場合、得られるヘテロアルキル基は、それぞれ、アルコキシ基（例えば、－ＯＣＨ３）、アミン基（例えば、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２など）、またはチオアルキル基（例えば、－ＳＣＨ３）となり得る。アルキル基の中の親分子に結合していない末端以外の炭素原子がヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳ）により置き換えられている場合、得られるヘテロアルキル基は、それぞれ、アルキルエーテル（例えば、－ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３など）、アルキルアミン（例えば、－ＣＨ２ＮＨＣＨ３、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２など）、またはチオアルキルエーテル（例えば、－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ３）となり得る。アルキル基の末端炭素原子がヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳ）により置き換えられている場合、得られるヘテロアルキル基は、それぞれ、ヒドロキシアルキル基（例えば、－ＣＨ２ＣＨ２－ＯＨ）、アミノアルキル基（例えば、－ＣＨ２ＮＨ２）、またはアルキルチオール基（例えば、－ＣＨ２ＣＨ２－ＳＨ）となり得る。例えば、ヘテロアルキル基は、１～２０個の炭素原子、１～１０個の炭素原子、または１～６個の炭素原子を有することができる。好ましくは、ヘテロアルキル基は、鎖中に合計で（すなわち、炭素原子とヘテロ原子を合わせて）２～２０個、２～１０個、または２～６個の原子を有する。Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル基は、１～６個の炭素原子を有するヘテロアルキル基を示す。
本明細書中使用される「複素環」または「ヘテロシクリル」という用語は、以下の文書、例えば、Ｐａｑｕｅｔｔｅ， Ｌｅｏ Ａ．， Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｍｏｄｅｒｎ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ （Ｗ． Ａ． Ｂｅｎｊａｍｉｎ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９６８）、具体的には第１、３、４、６、７、及び９章；Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ， Ａ Ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ （Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ｆｒｏｍ １９５０ ｔｏ ｔｈｅ ｐｒｅｓｅｎｔ）、具体的には第１３、１４、１６、１９、及び２８巻；ならびにＪ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． （１９６０） ８２：５５６６などに記載されるものを含むが、これらに限定されない。本発明の特定の実施形態において、「複素環」は、本明細書中定義されるとおりの炭素環であって、環中、少なくとも１個（例えば、１、２、３、または４個）の炭素原子がヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳ）に置き換えられたものを含む。「複素環」または「ヘテロシクリル」という用語は、飽和環、部分不飽和環、及び芳香環（すなわち、ヘテロ芳香環）を含む。置換複素環は、例えば、本明細書中開示される置換基のいずれかで置換された複素環を含み、置換基にはカルボニル基が含まれる。
複素環の例として、ピリジル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル（ピペリジル）、チアゾリル、テトラヒドロチオフェニル、硫黄酸化テトラヒドロチオフェニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、チアナフテニル、インドリル、インドリニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ピペリジニル、４－ピペリジニル、ピロリジニル、２－ピロリドニル、ピロリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、アゾシニル、トリアジニル、６Ｈ－１，２，５－チアジアジニル、２Ｈ，６Ｈ－１，５，２－ジチアジニル、チアントレニル、ピラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサジニル、２Ｈ－ピロリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ－インドリル、１Ｈ－インダゾリル、プリニル、４Ｈ－キノリジニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、４ａＨ－カルバゾリル、カルバゾリル、β－カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フラザニル、フェノキサジニル、イソクロマニル、クロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、オキシインドリル、及びベンゾオキサゾリニル（これらはそれぞれ置換でも無置換でもよい）が挙げられるが、これらに限定されない。
例として、炭素で結合した複素環は、ピラジンの２、３、４、５、または６位で、ピリダジンの３、４、５、または６位で、ピリミジンの２、４、５、または６位で、ピラジンの２、３、５、または６位で、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロール、もしくテトラヒドロピロールの２、３、４、または５位で、オキサゾール、イミダゾール、もしくはチアゾールの２、４、または５位で、イソオキサゾール、ピラゾール、もしくはイソチアゾールの３、４、または５位で、アジリジンの２または３位で、アゼチジンの２、３、または４位で、キノリンの２、３、４、５、６、７、または８位で、あるいはイソキノリンの１、３、４、５、６、７、または８位で結合したものが可能であるが、これらに限定されない。より典型的には、炭素で結合した複素環の例として、２－ピリジル、３－ピリジル、４－ピリジル、５－ピリジル、６－ピリジル、３－ピリダジニル、４－ピリダジニル、５－ピリダジニル、６－ピリダジニル、２－ピリミジニル、４－ピリミジニル、５－ピリミジニル、６－ピリミジニル、２－ピラジニル、３－ピラジニル、５－ピラジニル、６－ピラジニル、２－チアゾリル、４－チアゾリル、及び５－チアゾリル（これらはそれぞれ置換でも無置換でもよい）が挙げられる。
例として、窒素で結合した複素環は、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２－ピロリン、３－ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２－イミダゾリン、３－イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２－ピラゾリン、３－ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、イソインドリン、または１Ｈ－インダゾールの１位、イソインドールまたはイソインドリンの２位、モルホリンの４位、及びカルバゾールまたはβ－カルボリンの９位で結合したもの（これらはそれぞれ置換でも無置換でもよい）が可能であるが、これらに限定されない。より典型的には、窒素で結合した複素環の例として、１－アジリジニル、１－アゼチジニル、１－ピロリル、１－イミダゾリル、１－ピラゾリル、及び１－ピペリジニル（これらはそれぞれ置換でも無置換でもよい）が挙げられる。
「ヘテロシクリルアルキル」は、炭素原子、典型的には末端またはｓｐ３炭素原子に結合した１個の水素原子が、ヘテロシクリルラジカルにより置き換えられている非環式のアルキルラジカル（すなわち、ヘテロシクリル－アルキレン部分）を示す。典型的なヘテロシクリルアルキル基の例として、ヘテロシクリル－ＣＨ２－、２－（ヘテロシクリル）エタン－１－イル、などが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書中使用されるヘテロシクリルアルキルの「ヘテロシクリル」部分は、「Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｍｏｄｅｒｎ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」などの文書に記載されるもの及び上記のいずれかのヘテロシクリル基を含む。当業者には当然だろうが、得られる基が化学的に安定であるならば、ヘテロシクリル基は、炭素炭素結合または炭素ヘテロ原子結合のどちらを通じてでも、ヘテロシクリルアルキルのアルキル部分と結合することができる。ヘテロシクリルアルキル基は、２～２０個の炭素原子を有することができる。例えば、ヘテロシクリルアルキル基のアルキル部分は１～６個の炭素原子を有することができ、ヘテロシクリルアルキル基のヘテロシクリル部分は２～１４個の炭素原子を有することができる。ヘテロシクリルアルキルの例として、硫黄、酸素、及び／または窒素を含む五員複素環、例えば、チアゾリルメチル、２－チアゾリルエタン－１－イル、イミダゾリルメチル、オキサゾリルメチル、チアジアゾリルメチルなど；ならびに硫黄、酸素、及び／または窒素を含む六員複素環、例えば、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、モルホリニルメチル、ピリジニルメチル、ピリダジルメチル、ピリミジルメチル、ピラジニルメチルなど（これらはそれぞれ置換でも無置換でもよい）が挙げられるが、これらに限定されない。
「ヘテロシクリルアルケニル」は、炭素原子、典型的には末端またはｓｐ３炭素原子（もっとも、ｓｐ２炭素原子の場合もあり得る）に結合した水素原子のうち１個が、ヘテロシクリルラジカルにより置き換えられている非環式のアルケニルラジカル（すなわち、ヘテロシクリルアルケニレン部分）を示す。ヘテロシクリルアルケニル基のヘテロシクリル部分は、「Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｍｏｄｅｒｎ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」などの文書に記載されるもの及び本明細書中記載されるいずれかのヘテロシクリル基を含む。ヘテロシクリルアルケニル基のアルケニル部分は、本明細書中記載されるいずれかのアルケニル基を含む。当業者には当然だろうが、得られる基が化学的に安定であるならば、ヘテロシクリル基は、炭素炭素結合と炭素ヘテロ原子結合のどちらを通じてでも、ヘテロシクリルアルケニルのアルケニル部分と結合することができる。ヘテロシクリルアルケニル基は、３～２０個の炭素原子を有することができる。例えば、ヘテロシクリルアルケニル基のアルケニル部分は２～６個の炭素原子を有することができ、ヘテロシクリルアルケニル基のヘテロシクリル部分は２～１４個の炭素原子を有することができる。
「ヘテロシクリルアルキニル」は、炭素原子、典型的には末端またはｓｐ３炭素原子（もっとも、ｓｐ炭素原子の場合もあり得る）に結合した水素原子のうち１個が、ヘテロシクリルラジカルにより置き換えられている非環式のアルキニルラジカル（すなわち、ヘテロシクリルアルキニレン部分）を示す。ヘテロシクリルアルキニル基のヘテロシクリル部分は、「Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｍｏｄｅｒｎ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」などの文書に記載されるもの及び本明細書中記載されるいずれかのヘテロシクリル基を含む。ヘテロシクリルアルキニル基のアルキニル部分は、本明細書中記載されるいずれかのアルキニル基を含む。当業者には当然だろうが、得られる基が化学的に安定であるならば、ヘテロシクリル基は、炭素炭素結合と炭素ヘテロ原子結合のどちらを通じてでも、ヘテロシクリルアルキニルのアルキニル部分と結合することができる。ヘテロシクリルアルキニル基は、３～２０個の炭素原子を有することができる。例えば、ヘテロシクリルアルキニル基のアルキニル部分は２～６個の炭素原子を有することができ、ヘテロシクリルアルキニル基のヘテロシクリル部分は２～１４個の炭素原子を有することができる。
「ヘテロアリール」は、環中に少なくとも１個のヘテロ原子を含む芳香族ヘテロシクリルを示す。芳香環に含まれる可能性がある適切なヘテロ原子の限定ではなく例として、酸素、硫黄、及び窒素が挙げられる。ヘテロアリール環の限定ではなく例として、本明細書中の「ヘテロシクリル」の定義に列挙されるもの全てが挙げられ、そこには、ピリジニル、ピロリル、オキサゾリル、インドリル、イソインドリル、フラニル、チエニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、カルバゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、キノリル、イソキノリル、ピリダジル、ピリミジル、ピラジルなど（これらはそれぞれ置換でも無置換でもよい）が含まれる。
「炭素環」または「カルボシクリル」は、飽和、部分不飽和、または芳香環であり、単環として３～７個の炭素原子を有するもの、二環として７～１２個の炭素原子を有するもの、及び多環として最大約２０個の炭素原子を有するものを示す。単環式炭素環は、３～７個の炭素原子を有し、より典型的には５または６個の環原子を有する。二環式シクロアルキルは、７～１２個の炭素原子を有することができ、縮合環系、スピロ環式系、または架橋環系であることができる。シクロアルキル基の例において、原子は、ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］、または［６，６］系に配置されていてもよい。単環式シクロアルキルの限定ではなく例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルが挙げられる（これらはそれぞれ置換でも無置換でもよい）。
「アシル」は、－Ｃ（＝Ｏ）－アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－炭素環（これは、置換または無置換である）、及び－Ｃ（＝Ｏ）－複素環（これは、置換または無置換である）を示し、式中、アルキル、炭素環、または複素環部分は、本明細書中定義されるとおりである。「アシル」の限定ではなく例として、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、－Ｃ（＝Ｏ）－フェニル（これは、置換または無置換である）、－Ｃ（＝Ｏ）－シクロプロピル（これは、置換または無置換である）、－Ｃ（＝Ｏ）－シクロブチル（これは、置換または無置換である）、－Ｃ（＝Ｏ）－シクロペンチル（これは、置換または無置換である）、－Ｃ（＝Ｏ）－シクロヘキシル（これは、置換または無置換である）、及び－Ｃ（＝Ｏ）－ピリジル（これは、置換または無置換である）が挙げられる。
「アリールヘテロアルキル」は、本明細書中定義されるとおりのヘテロアルキルであって、基中、水素原子（これは、炭素原子とヘテロ原子のいずれに結合していてもよい）が本明細書中定義されるとおりのアリール基により置き換えられているものを示す。得られる基が化学的に安定であるならば、アリール基は、ヘテロアルキル基の炭素原子に結合していることも、ヘテロアルキル基のヘテロ原子に結合していることもできる。例えば、アリールヘテロアルキル基は、－アルキレン－Ｏ－アリール、－アルキレン－Ｏ－アルキレン－アリール、－アルキレン－ＮＨ－アリール、－アルキレン－ＮＨ－アルキレン－アリール、－アルキレン－Ｓ－アリール、－アルキレン－Ｓ－アルキレン－アリールなどの式を有することができる。また、上記式中のどのアルキレン部分も、本明細書中定義されるまたは例示される置換基のいずれかでさらに置換することができる。
「ヘテロアリールアルキル」は、本明細書中定義されるとおりのアルキル基であって、基中、水素原子が本明細書中定義されるとおりのヘテロアリール基により置き換えられているものを示す。ヘテロアリールアルキルの限定ではなく例として、－ＣＨ２－ピリジニル、－ＣＨ２－ピロリル、－ＣＨ２－オキサゾリル、－ＣＨ２－インドリル、－ＣＨ２－イソインドリル、－ＣＨ２－フラニル、－ＣＨ２－チエニル、－ＣＨ２－ベンゾフラニル、－ＣＨ２－ベンゾチオフェニル、－ＣＨ２－カルバゾリル、－ＣＨ２－イミダゾリル、－ＣＨ２－チアゾリル、－ＣＨ２－イソオキサゾリル、－ＣＨ２－ピラゾリル、－ＣＨ２－イソチアゾリル、－ＣＨ２－キノリル、－ＣＨ２－イソキノリル、－ＣＨ２－ピリダジル、－ＣＨ２－ピリミジル、－ＣＨ２－ピラジル、－ＣＨ（ＣＨ３）－ピリジニル、－ＣＨ（ＣＨ３）－ピロリル、－ＣＨ（ＣＨ３）－オキサゾリル、－ＣＨ（ＣＨ３）－インドリル、－ＣＨ（ＣＨ３）－イソインドリル、－ＣＨ（ＣＨ３）－フラニル、－ＣＨ（ＣＨ３）－チエニル、－ＣＨ（ＣＨ３）－ベンゾフラニル、－ＣＨ（ＣＨ３）－ベンゾチオフェニル、－ＣＨ（ＣＨ３）－カルバゾリル、－ＣＨ（ＣＨ３）－イミダゾリル、－ＣＨ（ＣＨ３）－チアゾリル、－ＣＨ（ＣＨ３）－イソオキサゾリル、－ＣＨ（ＣＨ３）－ピラゾリル、－ＣＨ（ＣＨ３）－イソチアゾリル、－ＣＨ（ＣＨ３）－キノリル、－ＣＨ（ＣＨ３）－イソキノリル、－ＣＨ（ＣＨ３）－ピリダジル、－ＣＨ（ＣＨ３）－ピリミジル、－ＣＨ（ＣＨ３）－ピラジルなどが挙げられる。
「シリルオキシ」は、基－Ｏ－ＳｉＲ３を示し、式中、各Ｒは、独立して、アルキル、アリール（これは、置換または無置換である）、またはヘテロアリール（これは、置換または無置換である）である。シリルオキシの限定ではなく例として、－Ｏ－Ｓｉ（ＣＨ３）３、－Ｏ－Ｓｉ（ＣＨ３）２ｔＢｕ、－Ｏ－Ｓｉ（ｔＢｕ）２ＣＨ３、－Ｏ－Ｓｉ（ｔＢｕ）３、－Ｏ－Ｓｉ（ＣＨ３）２Ｐｈ、－Ｏ－Ｓｉ（Ｐｈ）２ＣＨ３、及び－Ｏ－Ｓｉ（Ｐｈ）３が挙げられる
「任意選択で置換された」という用語は、式Ｉの化合物の特定部分（例えば、任意選択で置換されたアリール基）が、任意選択で１つ、２つ、またはそれ以上の置換基を有することを示す。
「そのエステル」という用語は、分子中のいずれかの－ＣＯＯＨ官能基が、－ＣＯＯＲ官能基であるように修飾されている、または分子中のいずれかの－ＯＨ官能基が－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒであるように修飾されている、化合物の任意のエステルを示す。本明細書では、エステルのＲ部分は、安定なエステル部分を形成する任意の炭素含有基が可能であり、そのような部分として、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、及びそれらの置換誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。エステルの例には、以下に記載されるとおりの「互変異性体エノール」についての上記エステルも含めることができる。
本発明の化合物
ある特定の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）：
Figure 0007522732000017
 で表される化合物の塩を提供し、
式中：
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、あるいは置換または無置換のアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ４は、存在するごとに独立して、置換または無置換のアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、オキソ、－ＯＲｂ、－ＣＨ２ＯＲｂ、ハロ、ヒドロキシル、及びヒドロキシアルキルから選択され；
Ｒｂは、置換または無置換のアルキル、アリール、アリールアルキル、もしくはヘテロシクリルであり；
ｐは、０、１、または２であり；
Ｒ６は、水素、あるいは置換または無置換のアルキルであり；ならびに
Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであり；
ただし、化合物は、以下のものではなく：
Figure 0007522732000018
 好ましくは、化合物は、少なくとも１つのＤ－アミノ酸残基を有する。
ある特定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、あるいは置換または無置換のアルキル、アリールアルキル、もしくはヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ４は、存在するごとに独立して、置換または無置換のアルキル、オキソ、ヒドロキシル、－ＯＲｂ、ヒドロキシアルキル、－ＣＨ２ＯＲｂ、及びハロから選択され；
Ｒｂは、置換または無置換のアルキル、アリール、アリールアルキル、もしくはヘテロシクリルであり；
Ｒ６は、水素、あるいは置換または無置換のアルキルであり；ならびに
Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、それぞれ独立して、水素またはアルキルである。
実施形態によっては、指定される場合、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルは、無置換であるか、あるいはハロ、ハロアルキル、オキソ、－ＣＮ、－ＮＯ２、＝Ｎ－ＯＨ、－Ｎ３、－Ｒａ、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）３ ＋、＝ＮＲａ、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｃ、－ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒｃ、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲａ）２、－（アルキレン）－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｒｃ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、－（アルキレン）－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（＝Ｓ）ＯＲａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａ、－（アルキレン）－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒａ）２、及び－Ｃ（－ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２から選択される１つまたは複数の置換基で置換され；
Ｒａは、存在するごとに独立して、水素、あるいは置換または無置換のアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル、もしくは（シクロアルキル）アルキルであり；ならびに
Ｒｃは、存在するごとに独立して、置換または無置換のアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル、もしくは（シクロアルキル）アルキルである。
さらに特定の実施形態において、指定される場合、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルは、無置換であるか、あるいはハロ、ハロアルキル、オキソ、－Ｒａ、－ＯＲａ、－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）３ ＋、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、－（アルキレン）－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、及び－（アルキレン）－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２から選択される１つまたは複数の置換基で置換され；
Ｒａは、存在するごとに独立して、水素、あるいは置換または無置換のアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル、もしくは（シクロアルキル）アルキルであり；ならびに
Ｒｃは、存在するごとに独立して、置換または無置換のアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル、もしくは（シクロアルキル）アルキルである。
そのような実施形態のある特定の場合において、Ｒａは、存在するごとに独立して、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリルアルキルであり；ならびにＲｃは、存在するごとに独立して、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルである。
ある特定の実施形態において、化合物は、式（Ｉ－１０Ｌ）の構造を有する：
Figure 0007522732000019
 。
あるいは、化合物は、（Ｉ－１０Ｄ）の構造を有する場合がある：
Figure 0007522732000020
 。
ある特定の実施形態において、Ｒ１は、置換または無置換のアルキル、アリールアルキル、もしくはヘテロシクリルアルキルである。
より詳細には、Ｒ１は、置換または無置換のアルキル、
Figure 0007522732000021
 から選択することができ；
Ｒａは、水素またはアルキルであり；ならびに
ｎは、１～１０、好ましくは１～５、より好ましくは１～３の整数である。
Ｒ１基の例として
Figure 0007522732000022
 が挙げられる。
一部の好適な実施形態において、Ｒ１は、
Figure 0007522732000023
 である。代替の好適な実施形態において、Ｒ１は、
Figure 0007522732000024
 である。
ある特定の実施形態において、化合物は、式（Ｉ－１Ｌ）の構造を有する：
Figure 0007522732000025
 。
あるいは、化合物は、式（Ｉ－１Ｄ）の構造を有する場合がある
Figure 0007522732000026
 。
ある特定の実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、あるいは置換または無置換のアルキル、アリールアルキル、もしくはヘテロシクリルアルキルである。
実施形態によっては、Ｒ２は、水素、置換または無置換のアルキル、
Figure 0007522732000027
 から選択され；
Ｒａは、水素またはアルキルであり；ならびに
ｎは、１～１０、好ましくは１～５、より好ましくは１～３の整数である。
Ｒ２基の例として
Figure 0007522732000028
 が挙げられる。
好ましくは、Ｒ２は、水素である。
ある特定の実施形態において、化合物は、式（Ｉ－２Ｌ）の構造を有する：
Figure 0007522732000029
 。
あるいは、化合物は、式（Ｉ－２Ｄ）の構造を有する場合がある：
Figure 0007522732000030
 。
ある特定の実施形態において、Ｒ３は、置換または無置換のアルキルもしくはアリールアルキルである。
実施形態によっては、Ｒ３は、置換または無置換のアルキル、
Figure 0007522732000031
 から選択され；
Ｒａは、水素またはアルキルであり；ならびに
ｎは、１～１０、好ましくは１～５、より好ましくは１～３の整数である。
Ｒ３基の例として、
Figure 0007522732000032
 が挙げられる。好ましくは、Ｒ３は、
Figure 0007522732000033
 である。
ある特定の実施形態において、化合物は、式（Ｉ－３Ｌ）の構造を有する：
Figure 0007522732000034
 。
あるいは、化合物は、式（Ｉ－３Ｄ）の構造を有する場合がある：
Figure 0007522732000035
 。
ある特定の実施形態において、ｐは、１または２であり；ならびに、Ｒ４は、存在するごとに独立して、置換または無置換のアルキル、－ＯＲｂ、－ＣＨ２ＯＲｂ、ハロ、ヒドロキシル、及びヒドロキシアルキルから選択される。
ある特定の実施形態において、ｐは、１または２であり；ならびに、Ｒ４は、存在するごとに独立して、－ＣＨ３、ハロ、ヒドロキシル、及びヒドロキシアルキルから選択される。
ある特定の好適な実施形態において、Ｒ４は、ヒドロキシルである。代替の好適な実施形態において、Ｒ４は、－ＣＨ３である。
上記実施形態のいずれにおいても、ｐは、１の場合がある。
ある特定の実施形態において、化合物は、式（Ｉ－４Ｌｇ）の構造を有する：
Figure 0007522732000036
 。
ある特定の実施形態において、化合物は、式（Ｉ－４Ｌａ）の構造を有する：
Figure 0007522732000037
 。
ある特定の実施形態において、化合物は、式（Ｉ－４Ｌｂ）の構造を有する：
Figure 0007522732000038
 。
ある特定の実施形態において、化合物は、式（Ｉ－４Ｌｃ）の構造を有し：
Figure 0007522732000039
 ただし、Ｒ４はヒドロキシルではない。
ある特定の実施形態において、化合物は、式（Ｉ－４Ｄｇ）の構造を有する：
Figure 0007522732000040
 。
ある特定の実施形態において、化合物は、式（Ｉ－４Ｄａ）の構造を有する：
Figure 0007522732000041
 。
ある特定の実施形態において、化合物は、式（Ｉ－４Ｄｂ）の構造を有する：
Figure 0007522732000042
 。
ある特定の実施形態において、化合物は、式（Ｉ－４Ｄｃ）の構造を有し：
Figure 0007522732000043
 ただし、Ｒ４はヒドロキシルではない。
ある特定の実施形態において、Ｒ４は、オキソである。
ある特定の実施形態において、化合物は、式（Ｉ－４Ｌｄ）の構造を有する：
Figure 0007522732000044
 。
ある特定の実施形態において、化合物は、式（Ｉ－４Ｌｅ）の構造を有する：
Figure 0007522732000045
 。
ある特定の実施形態において、化合物は、式（Ｉ－４Ｄｄ）の構造を有する：
Figure 0007522732000046
 。
ある特定の実施形態において、化合物は、式（Ｉ－４Ｄｅ）の構造を有する：
Figure 0007522732000047
 。
ある特定の実施形態において、Ｒ６は、水素またはアルキルであり、アルキルは、任意選択で、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２の１つの存在で置換される。ある特定の実施形態において、Ｒ６は、任意選択で－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２の１つの存在で置換されたアルキルである。例えば、Ｒ６は、－ＣＨ３の場合がある。あるいは、Ｒ６は、
Figure 0007522732000048
 の場合がある。
ある特定の実施形態において、化合物は、式（Ｉ－６Ｌ）の構造を有する：
Figure 0007522732000049
 。
あるいは、化合物は、式（Ｉ－６Ｄ）の構造を有する場合もある：
Figure 0007522732000050
 。
ある特定の実施形態において、Ｒ７は、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキルであり、好ましくは
Figure 0007522732000051
 である。
ある特定の実施形態において、化合物は、式（Ｉ－７Ｌ）の構造を有する：
Figure 0007522732000052
 。
あるいは、化合物は、式（Ｉ－７Ｄ）の構造を有する場合もある：
Figure 0007522732000053
 。
ある特定の実施形態において、化合物は、式（Ｉ－１１Ｌ）の構造を有する：
Figure 0007522732000054
 。
あるいは、化合物は、式（Ｉ－１１Ｄ）の構造を有する場合もある：
Figure 0007522732000055
 。
ある特定の実施形態において、Ｒ８は、－ＣＨ３または－Ｈであり、好ましくは－Ｈである。
ある特定の実施形態において、Ｒ９は、－ＣＨ３または－Ｈであり、好ましくは－Ｈである。
ある特定の実施形態において、化合物は、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、または少なくとも８つのＤ－アミノ酸残基を有する。
ある特定の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物の塩を提供し、化合物は、以下から選択される：
Figure 0007522732000056
Figure 0007522732000057
Figure 0007522732000058
Figure 0007522732000059
Figure 0007522732000060
Figure 0007522732000061
Figure 0007522732000062
Figure 0007522732000063
Figure 0007522732000064
Figure 0007522732000065
Figure 0007522732000066
。
本発明は、式（Ｉ）：
Figure 0007522732000067
 で表される化合物またはその薬学上許容される塩も提供し；
式中：
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、あるいは置換または無置換のアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ４は、存在するごとに独立して、置換または無置換のアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、オキソ、－ＯＲｂ、－ＣＨ２ＯＲｂ、ハロ、ヒドロキシル、及びヒドロキシアルキルから選択され；
Ｒｂは、置換または無置換のアルキル、アリール、アリールアルキル、もしくはヘテロシクリルであり；
ｐは、０、１、または２であり；
Ｒ６は、水素、あるいは置換または無置換のアルキルであり；ならびに
Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであり；
ただし、以下：
（ａ）Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３の少なくとも１つは、置換または無置換の（Ｃ２－Ｃ１０）ハロアルキルである；
（ｂ）アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルのうち少なくとも１つは、－Ｒａ、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）３ ＋、＝ＮＲａ、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｃ、－ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒｃ、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲａ）２、－（アルキレン）－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｒｃ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、－（アルキレン）－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（＝Ｓ）ＯＲａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａ、－（アルキレン）－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒａ）２、及び－Ｃ（－ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２から選択される１つまたは複数の置換基で置換され；かつ
少なくとも１つ存在するＲａまたはＲｃは、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル、または（シクロアルキル）アルキルである；
（ｃ）化合物は、少なくとも１つのＤ－アミノ酸残基を有する；あるいは
（ｄ）少なくとも２つのＲａが存在し；
少なくとも２つのＲｃが存在し；または
少なくとも１つのＲａ及び少なくとも１つのＲｃが存在し；かつ
存在するこれらＲａ及び／またはＲｃとは異なるＲａ及び／またはＲｃが少なくとも１つ存在する
のうちの少なくとも１つのとおりであり；ならびに
ただし、化合物は以下のものではない：
Figure 0007522732000068
Figure 0007522732000069
。
ある特定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３の少なくとも１つは、置換または無置換の（Ｃ２－Ｃ１０）ハロアルキルである。
ある特定の実施形態において、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルのうち少なくとも１つは、－Ｒａ、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）３ ＋、＝ＮＲａ、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｃ、－ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒｃ、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲａ）２、－（アルキレン）－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｒｃ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、－（アルキレン）－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（＝Ｓ）ＯＲａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａ、－（アルキレン）－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒａ）２、及び－Ｃ（－ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２から選択される１つまたは複数の置換基で置換され；かつ、少なくとも１つ存在するＲａまたはＲｃは、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル、または（シクロアルキル）アルキルである。
ある特定の実施形態において、化合物は、少なくとも１つのＤ－アミノ酸残基を有する。
ある特定の実施形態において、化合物は、以下を満たす：
少なくとも２つのＲａが存在し；
少なくとも２つのＲｃが存在し；または
少なくとも１つのＲａ及び少なくとも１つのＲｃが存在し；かつ
存在するこれらＲａ及び／またはＲｃとは異なるＲａ及び／またはＲｃが少なくとも１つ存在する。
ある特定の実施形態において：
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、あるいは置換または無置換のアルキル、アリールアルキル、もしくはヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ４は、存在するごとに独立して、置換または無置換のアルキル、オキソ、ヒドロキシル、－ＯＲｂ、ヒドロキシアルキル、－ＣＨ２ＯＲｂ、及びハロから選択され；
Ｒｂは、置換または無置換のアルキル、アリール、アリールアルキル、もしくはヘテロシクリルであり；
Ｒ６は、水素、あるいは置換または無置換のアルキルであり；ならびに
Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、それぞれ独立して、水素またはアルキルである。
実施形態によっては、指定される場合、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルは、無置換であるか、あるいはハロ、ハロアルキル、オキソ、－ＣＮ、－ＮＯ２、＝Ｎ－ＯＨ、－Ｎ３、－Ｒａ、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）３ ＋、＝ＮＲａ、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｃ、－ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒｃ、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲａ）２、－（アルキレン）－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｒｃ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、－（アルキレン）－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（＝Ｓ）ＯＲａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａ、－（アルキレン）－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒａ）２、及び－Ｃ（－ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２から選択される１つまたは複数の置換基で置換され；
Ｒａは、存在するごとに独立して、水素、あるいは置換または無置換のアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル、もしくは（シクロアルキル）アルキルであり；ならびに
Ｒｃは、存在するごとに独立して、置換または無置換のアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル、もしくは（シクロアルキル）アルキルである。
さらに特定の実施形態において、指定される場合、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルは、無置換であるか、あるいはハロ、ハロアルキル、オキソ、－Ｒａ、－ＯＲａ、－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）３ ＋、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、－（アルキレン）－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、及び－（アルキレン）－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２から選択される１つまたは複数の置換基で置換され；
Ｒａは、存在するごとに独立して、水素、あるいは置換または無置換のアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル、もしくは（シクロアルキル）アルキルであり；ならびに
Ｒｃは、存在するごとに独立して、置換または無置換のアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル、もしくは（シクロアルキル）アルキルである。
そのような実施形態のある特定の場合において、Ｒａは、存在するごとに独立して、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり；ならびに、Ｒｃは、存在するごとに独立して、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルである。
ある特定の実施形態において、化合物は、式（Ｉ－１０Ｌ）の構造を有する：
Figure 0007522732000070
 。
あるいは、化合物は、式（Ｉ－１０Ｄ）の構造を有する場合がある：
Figure 0007522732000071
 。
ある特定の実施形態において、Ｒ１は、置換または無置換の（Ｃ２－Ｃ１０）ハロアルキルである。
ある特定の実施形態において、Ｒ１は、置換または無置換のアルキル、アリールアルキル、もしくはヘテロシクリルアルキルである。
より詳細には、Ｒ１は、置換または無置換のアルキル、
Figure 0007522732000072
 から選択することができ；
Ｒａは、水素またはアルキルであり；ならびに
ｎは、１～１０、好ましくは１～５、より好ましくは１～３の整数である。
Ｒ１基の例として、
Figure 0007522732000073
 が挙げられる。
一部の好適な実施形態において、Ｒ１は、
Figure 0007522732000074
 である。代替の好適な実施形態において、Ｒ１は、
Figure 0007522732000075
 である。
ある特定の実施形態において、化合物は、式（Ｉ－１Ｌ）の構造を有する：
Figure 0007522732000076
 。
あるいは、化合物は、式（Ｉ－１Ｄ）の構造を有する場合がある
Figure 0007522732000077
 。
ある特定の実施形態において、Ｒ２は、置換または無置換の（Ｃ２－Ｃ１０）ハロアルキルである。
ある特定の実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、あるいは置換または無置換のアルキル、アリールアルキル、もしくはヘテロシクリルアルキルである。
実施形態によっては、Ｒ２は、水素、置換または無置換のアルキル、
Figure 0007522732000078
 から選択され；
Ｒａは、水素またはアルキルであり；ならびに
ｎは、１～１０、好ましくは１～５、より好ましくは１～３の整数である。
Ｒ２基の例として、
Figure 0007522732000079
 が挙げられる。
好ましくは、Ｒ２は、水素である。
ある特定の実施形態において、化合物は、式（Ｉ－２Ｌ）の構造を有する：
Figure 0007522732000080
 。
あるいは、化合物は、式（Ｉ－２Ｄ）の構造を有する場合もある：
Figure 0007522732000081
 。
ある特定の実施形態において、Ｒ３は、置換または無置換の（Ｃ２－Ｃ１０）ハロアルキルである。
ある特定の実施形態において、Ｒ３は、置換または無置換のアルキルもしくはアリールアルキルである。
実施形態によっては、Ｒ３は、置換または無置換のアルキル、
Figure 0007522732000082
 から選択され；
Ｒａは、水素またはアルキルであり；ならびに
ｎは、１～１０、好ましくは１～５、より好ましくは１～３の整数である。
Ｒ３基の例として、
Figure 0007522732000083
 が挙げられる。好ましくは、Ｒ３は、
Figure 0007522732000084
 である。
ある特定の実施形態において、化合物は、式（Ｉ－３Ｌ）の構造を有する：
Figure 0007522732000085
 。
あるいは、化合物は、式（Ｉ－３Ｄ）の構造を有する場合もある：
Figure 0007522732000086
 。
ある特定の実施形態において、ｐは、１または２であり；ならびに、Ｒ４は、存在するごとに独立して、置換または無置換のアルキル、－ＯＲｂ、－ＣＨ２ＯＲｂ、ハロ、ヒドロキシル、及びヒドロキシアルキルから選択される。
ある特定の実施形態において、ｐは、１または２であり；ならびに、Ｒ４は、存在するごとに独立して、－ＣＨ３、ハロ、ヒドロキシル、及びヒドロキシアルキルから選択される。
ある特定の好適な実施形態において、Ｒ４は、ヒドロキシルである。代替の好適な実施形態において、Ｒ４は、－ＣＨ３である。
上記実施形態のいずれにおいても、ｐは、１の場合がある。
ある特定の実施形態において、化合物は、式（Ｉ－４Ｌｇ）の構造を有する：
Figure 0007522732000087
 。
ある特定の実施形態において、化合物は、式（Ｉ－４Ｌａ）の構造を有する：
Figure 0007522732000088
 。
ある特定の実施形態において、化合物は、式（Ｉ－４Ｌｂ）の構造を有する：
Figure 0007522732000089
 。
ある特定の実施形態において、化合物は、式（Ｉ－４Ｌｃ）の構造を有し：
Figure 0007522732000090
 ただし、Ｒ４はヒドロキシルではない。
ある特定の実施形態において、化合物は、式（Ｉ－４Ｄｇ）の構造を有する：
Figure 0007522732000091
 。
ある特定の実施形態において、化合物は、式（Ｉ－４Ｄａ）の構造を有する：
Figure 0007522732000092
 。
ある特定の実施形態において、化合物は、式（Ｉ－４Ｄｂ）の構造を有する：
Figure 0007522732000093
 。
ある特定の実施形態において、化合物は、式（Ｉ－４Ｄｃ）の構造を有し：
Figure 0007522732000094
 ただし、Ｒ４はヒドロキシルではない。
ある特定の実施形態において、Ｒ４は、オキソである。
ある特定の実施形態において、化合物は、式（Ｉ－４Ｌｄ）の構造を有する：
Figure 0007522732000095
 。
ある特定の実施形態において、化合物は、式（Ｉ－４Ｌｅ）の構造を有する：
Figure 0007522732000096
 。
ある特定の実施形態において、化合物は、式（Ｉ－４Ｄｄ）の構造を有する：
Figure 0007522732000097
 。
ある特定の実施形態において、化合物は、式（Ｉ－４Ｄｅ）の構造を有する：
Figure 0007522732000098
 。
ある特定の実施形態において、Ｒ６は、水素またはアルキルであり、このアルキルは、任意選択で、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２の１つの存在で置換される。ある特定の実施形態において、Ｒ６は、任意選択で－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２の１つの存在で置換されたアルキルである。例えば、Ｒ６は、－ＣＨ３の場合がある。あるいは、Ｒ６は、
Figure 0007522732000099
 の場合がある。
ある特定の実施形態において、化合物は、式（Ｉ－６Ｌ）の構造を有する：
Figure 0007522732000100
 。
あるいは、化合物は、式（Ｉ－６Ｄ）の構造を有する場合がある：
Figure 0007522732000101
 。
ある特定の実施形態において、Ｒ７は、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキルであり、好ましくは
Figure 0007522732000102
 である。
ある特定の実施形態において、化合物は、式（Ｉ－７Ｌ）の構造を有する：
Figure 0007522732000103
 。
あるいは、化合物は、式（Ｉ－７Ｄ）の構造を有する場合もある：
Figure 0007522732000104
 。
ある特定の実施形態において、化合物は、式（Ｉ－１１Ｌ）の構造を有する：
Figure 0007522732000105
 。
あるいは、化合物は、式（Ｉ－１１Ｄ）の構造を有する場合もある：
Figure 0007522732000106
 。
ある特定の実施形態において、Ｒ８は、－ＣＨ３または－Ｈであり、好ましくは－Ｈである。
ある特定の実施形態において、Ｒ９は、－ＣＨ３または－Ｈであり、好ましくは－Ｈである。
ある特定の実施形態において、化合物は、
Figure 0007522732000107
 またはその薬学上許容される塩である。
ある特定の実施形態において、化合物は、
ＨｙＰ－Ｇｌｙ－Ｇｌｎ－Ｘａａ－Ｇｌｙ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｌｙｓで表されるアミノ酸配列を有するペプチド；
またはその薬学上許容される塩及び／または立体異性体；
であり、式中、Ｘａａは、Ｇｌｕ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、ｈｏｍｏ－Ｓｅｒ、Ａｓｐ（Ｍｅ）、及びＡｓｎ（Ｍｅ）から選択され；ならびに
ペプチド中の少なくとも１つのアミノ酸残基は、Ｄ－アミノ酸残基である。
そのような実施形態のある特定の場合において、ペプチド中の少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、または少なくとも７つのアミノ酸残基は、Ｄ－アミノ酸残基である。
ペプチドは、コラーゲンＩＩα１型由来ペプチドのバリアントである場合がある。コラーゲンＩＩα１型は、動物軟骨細胞由来の細胞外基質から単離される場合がある。
本発明中使用される「ペプチド」という用語は、２つ以上のアミノ酸がペプチド結合により連結されている化合物を示す。さらに、ペプチドは、構成アミノ酸の個数によって、ジペプチド、トリペプチド、テトラペプチドなどに分類される。オリゴペプチドは、約１０以下のペプチド結合を有し、ポリペプチドは、複数のペプチド結合を有する。また、本発明のペプチドには、アミノ酸残基が置換されている変異ペプチドが含まれる。
本発明中使用される「ＨｙＰ」という用語は、ヒドロキシプロリンと呼ばれるアミノ酸を示し、このアミノ酸中、ヒドロキシル基（－ＯＨ）は、プロリンの４位で炭素原子と結合している。ＨｙＰは、式Ｃ５Ｈ９ＮＯ３を有し、以下のとおり表すことができる：
Figure 0007522732000108
 。
ＨｙＰには、全ての異性体を含めることができる。また、ＨｙＰは、特に記載がない限り、「２Ｓ，４Ｒ」の立体化学で表される異性体であることもできる。
本発明中使用される「ｈｏｍｏ－Ｓｅｒ」という用語は、ホモセリンと読み、側鎖にヒドロキシル基を有するα－アミノ酸を示す。Ｈｏｍｏ－Ｓｅｒは、微生物及び植物において、トレオニン及びメチオニンの生合成中に存在する中間体である。Ｈｏｍｏ－Ｓｅｒは、以下のとおり表すことができる：
Figure 0007522732000109
 。
本発明中使用される「Ａｓｐ（Ｍｅ）」という用語は、アスパラギン酸の４位で炭素原子と結合しているヒドロキシル基（ＯＨ）の水素原子が、メチル基（ＣＨ３）で置換されているアミノ酸を示す。Ａｓｐ（Ｍｅ）は、以下のとおり表すことができる：
Figure 0007522732000110
 。
本発明中使用される「Ａｓｎ（Ｍｅ）」という用語は、アスパラギンの４位で炭素原子と結合しているアミン基（ＮＨ２）の水素原子が、メチル基（ＣＨ３）で置換されているアミノ酸を示す。Ａｓｎ（Ｍｅ）は、以下のとおり表すことができる：
Figure 0007522732000111
 。
本発明中使用される「（Ｎ－Ｍｅ）Ｇｌｙ」という用語は、グリシンの２位で炭素原子と結合しているアミン基（ＮＨ２）の水素原子が、メチル基（ＣＨ３）で置換されているアミノ酸を示す。（Ｎ－Ｍｅ）Ｇｌｙは、以下のとおり表すことができる：
Figure 0007522732000112
 。
ある特定の実施形態において、化合物は、
ＨｙＰ－Ｇｌｙ－Ｇｌｎ－Ａｓｐ－Ｘａａ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｌｙｓで表されるアミノ酸配列を有するペプチド；
またはその薬学上許容される塩及び／または立体異性体；
であり、式中、Ｘａａは、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ａｌａ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、及び（Ｎ－Ｍｅ）Ｇｌｙから選択され；ならびに
ペプチド中の少なくとも１つのアミノ酸残基は、Ｄ－アミノ酸残基である。
そのような実施形態のある特定の場合において、ペプチド中の少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、または少なくとも７つのアミノ酸残基は、Ｄ－アミノ酸残基である。
ある特定の実施形態において、化合物は、
ＨｙＰ－Ｇｌｙ－Ｇｌｎ－Ｌｅｕ－Ｇｌｙ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｘａａで表されるアミノ酸配列を有するペプチド；
またはその薬学上許容される塩及び／または立体異性体；
であり、式中、Ｘａａは、Ｔｙｒ、Ｌｅｕ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ａｌａ、及びＮｌｅ（６－ＯＨ）から選択され；ならびに
ペプチド中の少なくとも１つのアミノ酸残基は、Ｄ－アミノ酸残基である。
そのような実施形態のある特定の場合において、ペプチド中の少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、または少なくとも７つのアミノ酸残基は、Ｄ－アミノ酸残基である。
ある特定の実施形態において、化合物は、
Ｘａａ－Ｇｌｙ－Ｇｌｎ－Ｌｅｕ－Ｇｌｙ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｌｙｓで表されるアミノ酸配列を有するペプチド；
またはその薬学上許容される塩及び／または立体異性体；
であり、式中、Ｘａａは、以下：
Figure 0007522732000113
 から選択され；ならびに
ペプチド中の少なくとも１つのアミノ酸残基は、Ｄ－アミノ酸残基である。
そのような実施形態のある特定の場合において、ペプチド中の少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、または少なくとも７つのアミノ酸残基は、Ｄ－アミノ酸残基である。
ある特定の実施形態において、本発明は、以下の構造：
Figure 0007522732000114
 を有する化合物またはその薬学上許容される塩を提供する。
ある特定の実施形態において、本発明は、式（Ｖ）：
Figure 0007522732000115
 で表される化合物またはその薬学上許容される塩を提供し、
式中：
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、あるいは置換または無置換のアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ４は、存在するごとに独立して、置換または無置換のアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、オキソ、－ＯＲｂ、－ＣＨ２ＯＲｂ、ハロ、ヒドロキシル、及びヒドロキシアルキルから選択され；
Ｒｂは、置換または無置換のアルキル、アリール、アリールアルキル、もしくはヘテロシクリルであり；
ｐは、０、１、または２であり；
Ｒ６は、水素、あるいは置換または無置換のアルキルであり；ならびに
Ｒ９は、水素またはアルキルであり；
ただし、化合物は、以下のものではない：
Figure 0007522732000116
 。
ある特定の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、あるいは置換または無置換のアルキルであり；
Ｒ４は、それぞれ存在する場合、ヒドロキシルであり；
ｐは、１であり；
Ｒ６は、任意選択で－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２の１つの存在で置換されたアルキルであり；ならびに
Ｒ９は、水素である。
ある特定の実施形態において、Ｒ１は、置換または無置換のアルキル、例えば、
Figure 0007522732000117
 である。
ある特定の実施形態において、化合物は、式（Ｖ－１Ｌ）の構造を有する
Figure 0007522732000118
 。
あるいは、化合物は、式（Ｖ－１Ｄ）の構造を有する場合もある
Figure 0007522732000119
 。
ある特定の実施形態において、Ｒ２は、Ｈである。
ある特定の実施形態において、ｐは１であり、及びＲ４は、ヒドロキシルである。
ある特定の実施形態において、化合物は、式（Ｖ－４Ｌａ）の構造を有する：
Figure 0007522732000120
 。
ある特定の実施形態において、化合物は、式（Ｖ－４Ｌｂ）の構造を有する：
Figure 0007522732000121
 。
ある特定の実施形態において、化合物は、式（Ｖ－４Ｄａ）の構造を有する：
Figure 0007522732000122
 。
ある特定の実施形態において、化合物は、式（Ｖ－４Ｄｂ）の構造を有する：
Figure 0007522732000123
 。
ある特定の実施形態において、Ｒ６は、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２の１つの存在で置換されたアルキル、例えば、
Figure 0007522732000124
 である。
ある特定の実施形態において、化合物は、式（Ｖ－６Ｌ）の構造を有する：
Figure 0007522732000125
 。
あるいは、化合物は、式（Ｖ－６Ｄ）の構造を有する場合もある：
Figure 0007522732000126
 。
ある特定の実施形態において、Ｒ９は、－Ｈである。
ある特定の実施形態において、化合物は、以下：
Figure 0007522732000127
 、またはそれらの薬学上許容される塩から選択される。
ある特定の実施形態において、本発明は、式（ＶＩ）：
Figure 0007522732000128
 で表される化合物またはその薬学上許容される塩を提供し、
式中：
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、あるいは置換または無置換のアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリルアルキルであり
Ｒ４は、存在するごとに独立して、置換または無置換のアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、オキソ、－ＯＲｂ、－ＣＨ２ＯＲｂ、ハロ、ヒドロキシル、及びヒドロキシアルキルから選択され；
Ｒｂは、置換または無置換のアルキル、アリール、アリールアルキル、もしくはヘテロシクリルであり；
ｐは、０、１、または２であり；
Ｒ６は、水素、あるいは置換または無置換のアルキルであり；
Ｒ７は、水素またはアルキルであり；ならびに
Ｒ９は、水素またはアルキルであり；
ただし、化合物は、以下のものではない：
Figure 0007522732000129
 。
ある特定の実施形態において：
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、あるいは置換または無置換のアルキルであり；
Ｒ４は、それぞれ存在する場合、ヒドロキシルであり；
ｐは、１であり；
Ｒ６は、任意選択で－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２の１つの存在で置換されたアルキルであり；ならびに
Ｒ９は、水素である。
ある特定の実施形態において、Ｒ１は、置換または無置換のアルキル、例えば、
Figure 0007522732000130
 である。
ある特定の実施形態において、化合物は、式（ＶＩ－１Ｌ）の構造を有する
Figure 0007522732000131
 。
あるいは、化合物は、式（ＶＩ－１Ｄ）の構造を有する場合もある
Figure 0007522732000132
 。
ある特定の実施形態において、Ｒ２は、Ｈである。
ある特定の実施形態において、ｐは１であり、及びＲ４は、ヒドロキシルである。
ある特定の実施形態において、化合物は、式（ＶＩ－４Ｌａ）の構造を有する：
Figure 0007522732000133
 。
ある特定の実施形態において、化合物は、式（ＶＩ－４Ｌｂ）の構造を有する：
Figure 0007522732000134
 。
ある特定の実施形態において、化合物は、式（ＶＩ－４Ｄａ）の構造を有する：
Figure 0007522732000135
 。
ある特定の実施形態において、化合物は、式（ＶＩ－４Ｄｂ）の構造を有する：
Figure 0007522732000136
 。
ある特定の実施形態において、Ｒ６は、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２の１つの存在で置換されたアルキル、例えば、
Figure 0007522732000137
 である。
ある特定の実施形態において、化合物は、式（ＶＩ－６Ｌ）の構造を有する：
Figure 0007522732000138
 。
あるいは、化合物は、式（ＶＩ－６Ｄ）の構造を有する場合がある：
Figure 0007522732000139
 。
ある特定の実施形態において、Ｒ９は、－Ｈである。
ある特定の実施形態において、Ｒ７は、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル、例えば
Figure 0007522732000140
 である。
ある特定の実施形態において、化合物は、式（ＶＩ－７Ｌ）の構造を有する：
Figure 0007522732000141
 。
あるいは、化合物は、式（ＶＩ－７Ｄ）の構造を有する場合もある：
Figure 0007522732000142
 。
ある特定の実施形態において、本発明は、式（ＶＩＩ）：
Figure 0007522732000143
 で表される化合物またはその薬学上許容される塩を提供し、
式中：
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、あるいは置換または無置換のアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ４は、存在するごとに独立して、置換または無置換のアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、オキソ、－ＯＲｂ、－ＣＨ２ＯＲｂ、ハロ、ヒドロキシル、及びヒドロキシアルキルから選択され；
Ｒｂは、置換または無置換のアルキル、アリール、アリールアルキル、もしくはヘテロシクリルであり；
ｐは、０、１、または２であり；
Ｒ６は、水素、あるいは置換または無置換のアルキルであり；
Ｒ７は、水素またはアルキルであり；ならびに
Ｒ９は、水素またはアルキルであり；
ただし、化合物は以下のものではない：
Figure 0007522732000144
 。
ある特定の実施形態において：
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、あるいは置換または無置換のアルキルであり；
Ｒ４は、それぞれ存在する場合、ヒドロキシルであり；
ｐは、１であり；
Ｒ６は、任意選択で－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２の１つの存在で置換されたアルキルであり；ならびに
Ｒ９は、水素である。
ある特定の実施形態において、Ｒ１は、置換または無置換のアルキル、例えば、
Figure 0007522732000145
 である。
ある特定の実施形態において、化合物は、式（ＶＩＩ－１Ｌ）の構造を有する
Figure 0007522732000146
 。
あるいは、化合物は、式（ＶＩＩ－１Ｄ）の構造を有する場合もある
Figure 0007522732000147
 。
ある特定の実施形態において、Ｒ２は、Ｈである。
ある特定の実施形態において、ｐは１であり、及びＲ４は、ヒドロキシルである。
ある特定の実施形態において、化合物は、式（ＶＩＩ－４Ｌａ）の構造を有する：
Figure 0007522732000148
 。
ある特定の実施形態において、化合物は、式（ＶＩＩ－４Ｌｂ）の構造を有する：
Figure 0007522732000149
 。
ある特定の実施形態において、化合物は、式（ＶＩＩ－４Ｄａ）の構造を有する：
Figure 0007522732000150
 。
ある特定の実施形態において、化合物は、式（ＶＩＩ－４Ｄｂ）の構造を有する：
Figure 0007522732000151
 。
ある特定の実施形態において、Ｒ６は、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２の１つの存在で置換されたアルキル、例えば、
Figure 0007522732000152
 である。
ある特定の実施形態において、化合物は、式（ＶＩＩ－６Ｌ）の構造を有する：
Figure 0007522732000153
 。
あるいは、化合物は、式（ＶＩＩ－６Ｄ）の構造を有する場合がある：
Figure 0007522732000154
 。
ある特定の実施形態において、Ｒ９は、－Ｈである。
ある特定の実施形態において、Ｒ７は、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル、例えば、
Figure 0007522732000155
 である。
ある特定の実施形態において、化合物は、式（ＶＩＩ－７Ｌ）の構造を有する：
Figure 0007522732000156
 。
あるいは、化合物は、式（ＶＩＩ－７Ｄ）の構造を有する場合もある：
Figure 0007522732000157
 。
ある特定の実施形態において、化合物は、式（ＶＩＩ－１０Ｌ）の構造を有する：
Figure 0007522732000158
 。
あるいは、化合物は、式（ＶＩＩ－１０Ｄ）の構造を有する場合もある：
Figure 0007522732000159
 。
本発明は、式（ＩＸ）：
Figure 0007522732000160
 で表される化合物またはその薬学上許容される塩も提供し；
式中：
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、あるいは置換または無置換のアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ４は、存在するごとに独立して、置換または無置換のアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、オキソ、－ＯＲｂ、－ＣＨ２ＯＲｂ、ハロ、ヒドロキシル、及びヒドロキシアルキルから選択され；
Ｒｂは、置換または無置換のアルキル、アリール、アリールアルキル、もしくはヘテロシクリルであり；
ｐは、０、１、または２であり；
Ｒ６は、水素、あるいは置換または無置換のアルキルであり；
Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであり；
Ｊは、ＯＨまたは－ＮＲｘＲｙであり；ならびに
Ｒｘ及びＲｙは、それぞれ独立して、Ｈ、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルコキシルアルキルから選択されるか、またはＲｘ及びＲｙは介在する窒素原子と一緒になって環を形成する。
式（ＩＸ）の化合物の例として、ＹＤＥ－１００からＹＤＥ－１０７までが挙げられる。
式（ＩＸ）の化合物のある特定の実施形態において：
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、あるいは置換または無置換のアルキルであり；
Ｒ４は、それぞれ存在する場合、ヒドロキシルであり；
ｐは、１であり；
Ｒ６は、任意選択で－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２の１つの存在で置換されたアルキルであり；ならびに
Ｒ９は、水素である。
式（ＩＸ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ１は、置換または無置換のアルキル、例えば、
Figure 0007522732000161
 である。
ある特定の実施形態において、化合物は、式（ＩＸ－ＩＬ）の構造を有する：
Figure 0007522732000162
 。
あるいは、ある特定の実施形態において、化合物は、式（ＩＸ－１Ｄ）の構造を有する：
Figure 0007522732000163
 。
ある特定の実施形態において、Ｒ２は、Ｈである。
ある特定の実施形態において、ｐは１であり、及びＲ４は、ヒドロキシルである。ある特定の実施形態において、化合物は、式（ＩＸ－４Ｌａ）の構造を有する：
Figure 0007522732000164
 。
ある特定の実施形態において、化合物は、式（ＩＸ－４Ｌｂ）の構造を有する：
Figure 0007522732000165
 。
ある特定の実施形態において、化合物は、式（ＩＸ－４Ｄａ）の構造を有する：
Figure 0007522732000166
 。
ある特定の実施形態において、化合物は、式（ＩＸ－４Ｄｂ）の構造を有する：
Figure 0007522732000167
 。
ある特定の実施形態において、Ｒ６は、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２の１つの存在で置換されたアルキルであり、例えば、、Ｒ６は、
Figure 0007522732000168
 の場合がある。
ある特定の実施形態において、化合物は、式（ＩＸ－６Ｌ）の構造を有する：
Figure 0007522732000169
 。
ある特定の実施形態において、化合物は、式（ＩＸ－６Ｄ）の構造を有する：
Figure 0007522732000170
 。
ある特定の実施形態において、Ｒ９は、－Ｈである。
ある特定の実施形態において、Ｒ７は、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキルである。例えば、Ｒ７は、
Figure 0007522732000171
 である場合がある。
ある特定の実施形態において、化合物は、式（ＩＸ－７Ｌ）の構造を有する：
Figure 0007522732000172
 。
ある特定の実施形態において、化合物は、式（ＩＸ－７Ｄ）の構造を有する：
Figure 0007522732000173
 。
ある特定の実施形態において、化合物は、式（ＩＸ－１０Ｌ）の構造を有する：
Figure 0007522732000174
 。
ある特定の実施形態において、化合物は、式（ＩＸ－１０Ｄ）の構造を有する：
Figure 0007522732000175
 。
ある特定の実施形態において、化合物は、式（ＩＸ－１１Ｌ）の構造を有する：
Figure 0007522732000176
 。
ある特定の実施形態において、化合物は、式（ＩＸ－１１Ｄ）の構造を有する：
Figure 0007522732000177
 。
ある特定の実施形態において、Ｒ８は、－ＣＨ３または－Ｈであり、好ましくは－Ｈである。
ある特定の実施形態において、Ｊは、ＯＨである。あるいは、他の実施形態において、Ｊは、－ＮＲｘＲｙである。そのような実施形態のある特定の場合において、Ｒｘ及びＲｙは、それぞれ独立して、アルキルである。あるいは、Ｒｘ及びＲｙは介在する窒素原子と一緒になって環を形成する場合がある。
他の実施形態において、本発明は、式（Ｘ－ａｍ）：
Figure 0007522732000178
 で表される化合物またはその薬学上許容される塩も提供し；
式中：
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、あるいは置換または無置換のアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ４は、存在するごとに独立して、置換または無置換のアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、オキソ、－ＯＲｂ、－ＣＨ２ＯＲｂ、ハロ、ヒドロキシル、及びヒドロキシアルキルから選択され；
Ｒｂは、置換または無置換のアルキル、アリール、アリールアルキル、もしくはヘテロシクリルであり；
ｐは、０、１、または２であり；
Ｒ６は、水素、あるいは置換または無置換のアルキルであり；
Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであり；
Ｊは、ＯＨまたは－ＮＲｘＲｙであり；ならびに
Ｒｘ及びＲｙは、それぞれ独立して、Ｈ、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルコキシルアルキルから選択されるか、またはＲｘ及びＲｙは介在する窒素原子と一緒になって環を形成する。
式（Ｘ－ａｍ）の化合物の例として、ＹＤＥ－９３及びＹＤＥ－９６が挙げられる。
式（Ｘ－ａｍ）の化合物のある特定の実施形態において：
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、あるいは置換または無置換のアルキル、アリールアルキル、もしくはヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ４は、存在するごとに独立して、置換または無置換のアルキル、オキソ、ヒドロキシル、－ＯＲｂ、ヒドロキシアルキル、－ＣＨ２ＯＲｂ、及びハロから選択され；
Ｒｂは、置換または無置換のアルキル、アリール、アリールアルキル、もしくはヘテロシクリルであり；
Ｒ６は、水素、あるいは置換または無置換のアルキルであり；ならびに
Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、それぞれ独立して、水素またはアルキルである。
ある特定の実施形態において、指定される場合、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルは、無置換であるか、あるいはハロ、ハロアルキル、オキソ、－ＣＮ、－ＮＯ２、＝Ｎ－ＯＨ、－Ｎ３、－Ｒａ、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）３ ＋、＝ＮＲａ、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｃ、－ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒｃ、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲａ）２、－（アルキレン）－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｒｃ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、－（アルキレン）－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（＝Ｓ）ＯＲａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａ、－（アルキレン）－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒａ）２、及び－Ｃ（－ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２から選択される１つまたは複数の置換基で置換され；ならびに
Ｒａは、存在するごとに独立して、水素、あるいは置換または無置換のアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル、もしくは（シクロアルキル）アルキルであり；ならびに
Ｒｃは、存在するごとに独立して、置換または無置換のアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル、もしくは（シクロアルキル）アルキルである。
さらなる実施形態において、指定される場合、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルは、無置換であるか、あるいはハロ、ハロアルキル、オキソ、－Ｒａ、－ＯＲａ、－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）３ ＋、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、－（アルキレン）－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、及び－（アルキレン）－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２から選択される１つまたは複数の置換基で置換され；ならびに
Ｒａは、存在するごとに独立して、水素、あるいは置換または無置換のアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル、もしくは（シクロアルキル）アルキルであり；ならびに
Ｒｃは、存在するごとに独立して、置換または無置換のアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル、もしくは（シクロアルキル）アルキルである。
なおさらなる実施形態において、Ｒａは、存在するごとに独立して、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり；ならびに
Ｒｃは、存在するごとに独立して、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルである。
ある特定の実施形態において、化合物は、式（Ｘ－ａｍ－１０Ｌ）の構造を有する：
Figure 0007522732000179
 。
ある特定の実施形態において、化合物は、式（Ｘ－ａｍ－１０Ｄ）の構造を有する：
Figure 0007522732000180
 。
ある特定の実施形態において、Ｒ１は、置換または無置換の（Ｃ２－Ｃ１０）ハロアルキルである。あるいは、Ｒ１は、置換または無置換のアルキル、アリールアルキル、またはヘテロシクリルアルキルである場合がある。
なおさらなる実施形態において、Ｒ１は、置換または無置換のアルキル、
Figure 0007522732000181
 から選択され；
Ｒａは、水素またはアルキルであり；ならびに
ｎは、１～１０の整数、好ましくは１～５、より好ましくは１～３である。
なおさらなる実施形態において、Ｒ１は、
Figure 0007522732000182
 から選択される。好ましくは、Ｒ１は、
Figure 0007522732000183
 であるか、またはＲ１は、
Figure 0007522732000184
 である。
ある特定の実施形態において、化合物は、式（Ｘ－ａｍ－１Ｌ）の構造を有する：
Figure 0007522732000185
 。
ある特定の実施形態において、化合物は、式（Ｘ－ａｍ－１Ｄ）の構造を有する：
Figure 0007522732000186
 。
ある特定の実施形態において、Ｒ２は、置換または無置換の（Ｃ２－Ｃ１０）ハロアルキルである。あるいは、Ｒ２は、Ｈ、あるいは置換または無置換のアルキル、アリールアルキル、もしくはヘテロシクリルアルキルである場合がある。
さらなる実施形態において、Ｒ２は、水素、置換または無置換のアルキル、
Figure 0007522732000187
 から選択され；式中、Ｒａは、水素またはアルキルであり；ならびに、ｎは、１～１０、好ましくは１～５、より好ましくは１～３の整数である。
他の実施形態において、Ｒ２は、
Figure 0007522732000188
 から選択される場合がある。一部の好適な実施形態において、Ｒ２は、水素である。
ある特定の実施形態において、化合物は、式（Ｘ－ａｍ－２Ｌ）の構造を有する：
Figure 0007522732000189
 。
ある特定の実施形態において、化合物は、式（Ｘ－ａｍ－２Ｄ）の構造を有する：
Figure 0007522732000190
 。
ある特定の実施形態において、Ｒ３は、置換または無置換の（Ｃ２－Ｃ１０）ハロアルキルである。あるいは、Ｒ３は、置換または無置換のアルキルもしくはアリールアルキルである場合がある。
ある特定の実施形態において、Ｒ３は、置換または無置換のアルキル、
Figure 0007522732000191
 から選択され；Ｒａは、水素またはアルキルであり；ならびに、ｎは、１～１０、好ましくは１～５、より好ましくは１～３の整数である。
さらなる実施形態において、Ｒ３は、
Figure 0007522732000192
 から選択され；好ましくは、Ｒ３は、
Figure 0007522732000193
 である。
ある特定の実施形態において、化合物は、式（Ｘ－ａｍ－３Ｌ）の構造を有する：
Figure 0007522732000194
 。
ある特定の実施形態において、化合物は、式（Ｘ－ａｍ－３Ｄ）の構造を有する：
Figure 0007522732000195
 。
ある特定の実施形態において、ｐは、１または２であり；ならびに、Ｒ４は、存在するごとに独立して、置換または無置換のアルキル、－ＯＲｂ、－ＣＨ２ＯＲｂ、ハロ、ヒドロキシル、及びヒドロキシアルキルから選択される。
さらなる実施形態において、ｐは、１または２であり；ならびに、Ｒ４は、存在するごとに独立して、－ＣＨ３、ハロ、ヒドロキシル、及びヒドロキシアルキルから選択される。好ましくは、Ｒ４は、ヒドロキシルであるか、またはＲ４は、－ＣＨ３である。
ある特定の実施形態において、ｐは、１である。
ある特定の実施形態において、化合物は、式（Ｘ－ａｍ－４Ｌｇ）の構造を有する：
Figure 0007522732000196
 。
ある特定の実施形態において、化合物は、式（Ｘ－ａｍ－４Ｌａ）の構造を有する：
Figure 0007522732000197
 。
ある特定の実施形態において、化合物は、式（Ｘ－ａｍ－４Ｌｂ）の構造を有する：
Figure 0007522732000198
 。
ある特定の実施形態において、化合物は、式（Ｘ－ａｍ－４Ｌｃ）の構造を有し：
Figure 0007522732000199
 ただし、Ｒ４はヒドロキシルではない。
ある特定の実施形態において、化合物は、式（Ｘ－ａｍ－４Ｄｇ）の構造を有する：
Figure 0007522732000200
 。
ある特定の実施形態において、化合物は、式（Ｘ－ａｍ－４Ｄａ）の構造を有する：
Figure 0007522732000201
 。
ある特定の実施形態において、化合物は、式（Ｘ－ａｍ－４Ｄｂ）の構造を有する：
Figure 0007522732000202
 。
ある特定の実施形態において、化合物は、式（Ｘ－ａｍ－４Ｄｃ）の構造を有し：
Figure 0007522732000203
 ただし、Ｒ４はヒドロキシルではない。
ある特定の実施形態において、Ｒ４は、オキソである。
ある特定の実施形態において、化合物は、式（Ｘ－ａｍ－４Ｌｄ）の構造を有する：
Figure 0007522732000204
 。
ある特定の実施形態において、化合物は、式（Ｘ－ａｍ－４Ｌｅ）の構造を有する：
Figure 0007522732000205
 。
ある特定の実施形態において、化合物は、式（Ｘ－ａｍ－４Ｄｄ）の構造を有する：
Figure 0007522732000206
 。
ある特定の実施形態において、化合物は、式（Ｘ－ａｍ－４Ｄｅ）の構造を有する：
Figure 0007522732000207
 。
ある特定の実施形態において、Ｒ６は、水素またはアルキルであり、アルキルは、任意選択で、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２の１つの存在で置換され；好ましくは、Ｒ６は、任意選択で－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２の１つの存在で置換されたアルキルである。例えば、Ｒ６は－ＣＨ３である場合があり、またはＲ６は、
Figure 0007522732000208
 である場合がある。
ある特定の実施形態において、化合物は、式（Ｘ－ａｍ－６Ｌ）の構造を有する：
Figure 0007522732000209
 。
ある特定の実施形態において、化合物は、式（Ｘ－ａｍ－６Ｄ）の構造を有する：
Figure 0007522732000210
 。
ある特定の実施形態において、Ｒ７は、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキルである。例えば、Ｒ７は、
Figure 0007522732000211
 である場合がある。
ある特定の実施形態において、化合物は、式（Ｘ－ａｍ－７Ｌ）の構造を有する：
Figure 0007522732000212
 。
ある特定の実施形態において、化合物は、式（Ｘ－ａｍ－７Ｄ）の構造を有する：
Figure 0007522732000213
 。
ある特定の実施形態において、化合物は、式（Ｘ－ａｍ－１１Ｌ）の構造を有する：
Figure 0007522732000214
 。
ある特定の実施形態において、化合物は、式（Ｘ－ａｍ－１１Ｄ）の構造を有する：
Figure 0007522732000215
 。
ある特定の実施形態において、Ｒ８は、－ＣＨ３または－Ｈであり、好ましくは－Ｈである。
ある特定の実施形態において、Ｒ９は、－ＣＨ３または－Ｈであり、好ましくは－Ｈである。
ある特定の実施形態において、Ｒｘ及びＲｙは、それぞれ独立して、任意選択で置換されたアルキルである。代替実施形態において、Ｒｘ及びＲｙは、それぞれ独立して、任意選択で置換されたアルコキシルアルキルである。さらなる代替実施形態において、Ｒｘ及びＲｙは介在する窒素原子と一緒になって環を形成する。
本発明は、式８：
Figure 0007522732000216
 で表される化合物の塩、及び
式１０：
Figure 0007522732000217
 で表される化合物の塩、も提供する。
ある特定の実施形態において、化合物は、プロドラッグの場合があり、例えば、その場合、親化合物のヒドロキシルは、エステルまたは炭酸基として存在し、親化合物中に存在するカルボン酸は、エステルとして存在し、またはアミノ基は、アミドとして存在する。そのような実施形態のある特定の場合において、プロドラッグは、ｉｎ ｖｉｖｏで代謝されて活性親化合物になる（例えば、エステルが加水分解されて対応するヒドロキシルまたはカルボン酸になる）。
ある特定の実施形態において、本発明の化合物は、ラセミ体の場合がある。ある特定の実施形態において、本発明の化合物は、１種の鏡像異性体が豊富になっている場合がある。例えば、本発明の化合物は、３０％ｅｅ、４０％ｅｅ、５０％ｅｅ、６０％ｅｅ、７０％ｅｅ、８０％ｅｅ、９０％ｅｅ、またはさらには９５％以上のｅｅを有する場合がある。
本発明の化合物は、１つより多い不斉中心を有する。したがって、本発明の化合物は、１種または複数のジアステレオマーが豊富になっている場合がある。例えば、本発明の化合物は、３０％ｄｅ、４０％ｄｅ、５０％ｄｅ、６０％ｄｅ、７０％ｄｅ、８０％ｄｅ、９０％ｄｅ、またはさらには９５％以上のｄｅを有する場合がある。ある特定の実施形態において、本発明の化合物は、１つまたは複数の不斉中心では実質的に１種類の異性体配置を取り、残りの不斉中心では、複数の異性体配置を取る。
ある特定の実施形態において、化合物中の所定の不斉中心の鏡像異性体過剰率は、少なくとも４０％ｅｅ、５０％ｅｅ、６０％ｅｅ、７０％ｅｅ、８０％ｅｅ、９０％ｅｅ、９２％ｅｅ、９４％ｅｅ、９５％ｅｅ、９６％ｅｅ、９８％ｅｅ、またはそれ以上のｅｅである。
本明細書中使用される場合、立体化学を示さずに描かれた単結合は、その化合物の立体化学を示さない。式（Ｉ）の化合物は、立体化学が示されていない化合物の例である。
本明細書中使用される場合、破線または塗りつぶしたくさび形の結合は、絶対立体化学配置を示す。
ある特定の実施形態において、本発明の化合物の治療用製剤は、化合物の１種類の鏡像異性体を主に提供するように富化させることができる。ある鏡像異性体が豊富になった混合物は、例えば、１種類の鏡像異性体を少なくとも６０ｍｏｌパーセント、またはより好ましくは少なくとも７５、９０、９５、またはさらには９９ｍｏｌパーセント含む場合がある。ある特定の実施形態において、１種類の鏡像異性体が豊富になった化合物は、他の鏡像異性体を実質的に含まず、この場合、実質的に含まない、とは問題の物質が、組成物または化合物混合物中、例えば、その他の鏡像異性体の量と比較した場合、１０％未満、または５％未満、または４％未満、または３％未満、または２％未満、または１％未満しか占めないことを意味する。例えば、組成物または化合物混合物が、第一鏡像異性体を９８グラム及び第二鏡像異性体を２グラム含有する場合、これは、第一鏡像異性体を９８ｍｏｌパーセント含有し、第二鏡像異性体は２％しか含有しないということができる。
ある特定の実施形態において、治療用製剤は、本発明の化合物の１種類のジアステレオマーを主に提供するように富化させることができる。あるジアステレオマーが豊富になった混合物は、例えば、１種類のジアステレオマーを少なくとも６０ｍｏｌパーセント、またはより好ましくは少なくとも７５、９０、９５、またはさらには９９ｍｏｌパーセント含む場合がある。
医薬組成物
ある特定の実施形態において、本発明は、本発明の塩または化合物、あるいはそれらの薬学上許容される塩と、及び薬学上許容されるキャリアとを含む医薬組成物を提供する。
ある特定の実施形態において、医薬組成物は、眼への外用投与用に、例えば、点眼剤として配合される。
ある特定の実施形態において、化合物の少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％は、塩として存在する。好ましくは、化合物の少なくとも９５％は、塩として存在する。さらにより好ましくは、化合物の少なくとも９９％は、塩として存在する。
ある特定の実施形態において、本発明は、ヒト患者での使用に適した医薬製剤を提供し、本医薬製剤は、本発明の塩または化合物のいずれか、及び１種または複数の薬学上許容される賦形剤を含む。ある特定の実施形態において、医薬製剤は、本明細書中記載されるとおりの症状または疾患の治療または予防に使用するためのものである場合がある。ある特定の実施形態において、医薬製剤は、ヒト患者での使用に適切であるのに十分な低さのパイロジェン活性を有する。
本発明の１つの実施形態は、本発明の塩または化合物、あるいはそれらの薬学上許容される塩と、及び任意選択で化合物の投与の仕方についての説明書とを含む、医薬キットを提供する。
本発明の組成物及び方法は、治療を必要としている個体を治療するのに利用することができる。ある特定の実施形態において、個体は、ヒトなどの哺乳類、または非ヒト哺乳類である。ヒトなどの動物に投与する場合、組成物または化合物は、好ましくは医薬組成物として投与され、本医薬組成物は、例えば、本発明の化合物及び薬学上許容されるキャリアを含む。薬学上許容されるキャリアは、当該分野で周知であり、例えば、水もしくは生理緩衝生理食塩水などの水溶液、または他の溶媒、またはビヒクル、例えば、グリコール、グリセロール、オリーブ油などの油、もしくは注射用有機エステルなどが挙げられる。ある特定の好適な実施形態において、そのような医薬組成物がヒト投与用、特に侵襲的投与経路（すなわち、注射または移植などの、上皮バリアを通過する輸送または拡散を回避する経路）用である場合、水溶液は、パイロジェンを含まない、または実質的にパイロジェンを含まない。賦形剤は、例えば、作用剤の徐放を実現するように、または１種または複数の細胞、組織、もしくは臓器を選択的に標的とするように、選択することができる。医薬組成物は、錠剤、カプセル剤（スプリンクルカプセル剤及びゼラチンカプセル剤を含む）、粒剤、再構成用凍結乾燥剤、散剤、液剤、シロップ剤、坐剤、注射剤などの単位剤形をしていることが可能である。組成物は、経皮送達系、例えば、皮膚パッチ中に存在することも可能である。組成物は、外用投与に適した液剤中に存在する、例えば点眼剤であることも可能である。
薬学上許容されるキャリアは、化合物、例えば本発明の化合物などを、例えば安定化する、その溶解性を高める、またはその吸収を高めるように作用する生理学的に許容される作用剤を含有することができる。そのような生理学的に許容される作用剤として、例えば、炭水化物、例えば、グルコース、スクロース、またはデキストランなど、抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸またはグルタチオンなど、キレート化剤、低分子量タンパク質、または他の安定剤、あるいは賦形剤などが挙げられる。薬学上許容されるキャリアは、生理学的に許容される作用剤も含めて、例えば、組成物の投与経路に応じて選択される。製剤または医薬組成物は、自己乳化薬物送達系または自己マイクロ乳化薬物送達系であることが可能である。医薬組成物（製剤）は、例えば、本発明の化合物をその中に組み込んで有することが可能な、リポソームまたは他の重合体マトリクスであることも可能である。リポソーム、例えば、リン脂質または他の脂質を含むものは、製造及び投与が比較的簡単な、無毒の、生理学的に許容される、代謝性キャリアである。
「薬学上許容される」という語句は、本明細書中、医療上正しい判断の範囲内で、ヒト及び動物の組織と接触する用途に適しており、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を伴わず、合理的なリスク対効果比に見合う、化合物、材料、組成物、及び／または剤形を示すのに使用される。
「薬学上許容されるキャリア」という語句は、本明細書中使用される場合、薬学上許容される材料、組成物、またはビヒクル、例えば液状もしくは固形の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒、またはカプセル化材料を意味する。各キャリアは、配合物のその他の成分と適合性があり、患者に対して有害ではないという点で「許容される」ものでなければならない。薬学上許容されるキャリアとして機能可能な材料のいくつかの例として、以下が挙げられる：（１）糖類、例えば、ラクトース、グルコース、及びスクロースなど、（２）デンプン、例えば、コーンデンプン及びジャガイモデンプンなど、（３）セルロース及びその誘導体、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、及び酢酸セルロースなど、（４）粉末トラガカント、（５）麦芽、（６）ゼラチン、（７）タルク、（８）賦形剤、例えば、カカオバター及び坐剤ワックスなど、（９）油、例えば、ピーナッツ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、及び大豆油など、（１０）グリコール、例えば、プロピレングリコールなど、（１１）ポリオール、例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、及びポリエチレングリコールなど、（１２）エステル、例えば、オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルなど、（１３）寒天、（１４）緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムなど、（１５）アルギン酸、（１６）パイロジェンを含まない水、（１７）等張性生理食塩水、（１８）リンガー液、（１９）エチルアルコール、（２０）リン酸緩衝液、ならびに（２１）医薬配合物で使用される他の無毒適合性物質。
医薬組成物（製剤）は、複数ある投与経路のどれにより対象に投与することも可能であり、そのような投与経路として、例えば、経口（例えば、水性または非水性の液剤もしくは懸濁剤に含まれたドレンチ剤、錠剤、カプセル剤（スプリンクルカプセル剤及びゼラチンカプセル剤を含む）、ボーラス剤、散剤、粒剤、舌への塗布用ペースト剤など）；口腔粘膜を通じた吸収（例えば、舌下）；肛門、直腸、または膣を通じて（例えば、ペッサリー剤、クリーム剤、またはフォーム剤として）；非経口（筋肉内、静脈内、皮下、またはくも膜下腔内を含み、例えば、滅菌液剤または懸濁剤として）；経鼻；腹腔内；皮下；経皮（例えば、皮膚に貼るパッチとして）；ならびに外用（例えば、皮膚に塗布されるクリーム剤、軟膏剤、またはスプレー剤として、あるいは点眼剤として）が挙げられる。化合物は、吸入用に配合される場合もある。ある特定の実施形態において、化合物は、単に、滅菌水に溶解または懸濁させただけの場合がある。適切な投与経路及びそれに適した組成物についての詳細は、例えば、米国特許第６，１１０，９７３号、同第５，７６３，４９３号、同第５，７３１，０００号、同第５，５４１，２３１号、同第５，４２７，７９８号、同第５，３５８，９７０号、及び同第４，１７２，８９６号、ならびにそれらの中で引用される特許に見ることができる。
配合物は、都合よく、単位剤形で存在させることができ、医薬の当該分野で周知である任意の方法により調製することができる。単一剤形を製造するためにキャリア材料と混合することが可能な活性成分の量は、治療される宿主、特定の投与様式に応じて変わることになる。単一剤形を製造するためにキャリア材料と混合することが可能な活性成分の量は、一般に、治療効果をもたらす化合物の量になる。一般に、この量は、１００パーセントのうち、活性成分が約１パーセントから約９９パーセント、好ましくは約５パーセント～約７０パーセント、特に好ましくは約１０パーセント～約３０パーセントの範囲になる。
こうした配合物または組成物の調製法は、活性化合物、例えば本発明の化合物を、キャリアと、及び任意選択で、１種または複数の付属成分と一体化する工程を含む。一般に、配合物は、本発明の化合物を、液状キャリア、または微粉砕された固形キャリア、あるいはその両方と、均一かつ密接に一体化し、次いで、必要な場合は生成物を成形することにより、調製される。
経口投与に適した本発明の配合物は、カプセル剤（スプリンクルカプセル剤及びゼラチンカプセル剤を含む）、カシェ剤、丸剤、錠剤、ロゼンジ剤（香味基材、通常はスクロース及びアカシアゴムまたはトラガカントを使用する）、凍結乾燥製剤（ｌｙｏｐｈｉｌｅ）、散剤、粒剤、あるいは水性または非水性液に含まれた液剤または懸濁剤として、あるいは水中油または油中水液状乳剤として、あるいはエリキシル剤またはシロップ剤として、あるいはトローチ剤（不活性基材、例えばゼラチンとグリセリン、またはスクロースとアカシアゴムを使用する）、及び／または洗口剤などとしての形状であることができ、それぞれ、活性成分として本発明の化合物を予め定めた量で含有する。組成物または化合物は、ボーラス、舐剤、またはペースト剤として投与することもできる。
経口投与用の固形剤形（カプセル剤（スプリンクルカプセル剤及びゼラチンカプセル剤を含む）、錠剤、丸剤、ドラジェ剤、散剤、粒剤など）を調製するため、活性成分を、１種または複数の薬学上許容されるキャリア、例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなど、及び／または以下のいずれかと混合する：（１）充填剤または増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及び／またはケイ酸など、（２）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、及び／またはアカシアゴムなど、（３）保湿剤、例えば、グリセロールなど、（４）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウムなど、（５）溶解遅延剤（ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｒｅｔａｒｄｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）、例えば、パラフィンなど、（６）吸収促進剤、例えば、第四級アンモニウム化合物など、（７）湿潤剤、例えば、セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロールなど、（８）吸収剤、例えば、カオリン及びベントナイト粘土など、（９）潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びそれらの混合物など、（１０）錯形成剤、例えば、修飾または非修飾シクロデキストリンなど、ならびに（１１）着色剤。カプセル剤（スプリンクルカプセル剤及びゼラチンカプセル剤を含む）、錠剤、及び丸剤の場合、医薬組成物は、緩衝剤も含むことができる。同種の固形組成物も、ラクトースまたは乳糖などの賦形剤、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを用いて、軟及び硬ゼラチンカプセル剤に充填される充填剤として使用することができる。
錠剤は、任意選択で１種または複数の付属成分とともに、圧縮または成形することにより作製することができる。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウムまたは架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース）、界面活性剤、または分散剤を用いて調製することができる。成形錠剤は、不活性液状希釈剤で湿潤させた粉末化合物の混合物を、適切な機械で成形することにより、作製することができる。
医薬組成物の錠剤及び他の固形剤形、例えば、ドラジェ剤、カプセル剤（スプリンクルカプセル剤及びゼラチンカプセル剤を含む）、丸剤、及び粒剤などは、任意選択で、コーティング及び殻、例えば、腸溶コーティング及び医薬製造分野で周知の他のコーティングを用いて、表面加工（ｓｃｏｒｅｄ）または調製することができる。こうした剤形は、剤形中の活性成分の徐放または制御放出をもたらすように配合することもでき、例えば、所望の放出プロファイルをもたらすためにヒドロキシプロピルメチルセルロースを様々な割合で使用したり、他の重合体マトリクス、リポソーム、及び／または微小球体を使用したりする。こうした剤形は、例えば、細菌捕集フィルターでの濾過により、あるいは使用直前に滅菌水または他のある種の滅菌注射媒体に溶解可能な滅菌固形組成物の形状で滅菌剤を組み込むことにより、滅菌することができる。こうした組成物は、任意選択で、不透明剤も含有することができ、活性成分（複数可）のみを放出する、または優先的に、胃腸管の特定部分において、任意選択で、遅延した様式で、放出する組成物であることもできる。使用可能な包埋組成物の例として、重合体物質及びワックスが挙げられる。活性成分は、マイクロカプセル化形状にあることも可能であり、適宜、上記の賦形剤の１種または複数を伴う。
経口投与に使いやすい液状剤形として、薬学上許容される乳剤、再構築用凍結乾燥剤、マイクロ乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、及びエリキシル剤が挙げられる。液状剤形は、活性成分に加えて、当該分野で一般的に使用される不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、シクロデキストリン及びその誘導体、可溶化剤及び乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、油（詳細には、綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油（例えば、小麦胚芽）、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール、及びソルビタン脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物を含有することができる。
経口組成物は、不活性希釈剤の他に、アジュバント、例えば、湿潤剤、乳化剤及び懸濁化剤、甘味剤、香味剤、着色剤、香料、及び保存剤も含むことができる。
懸濁剤は、活性化合物に加えて、懸濁化剤、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール、及びソルビタンエステルなど、結晶セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天及びトラガカント、ならびにそれらの混合物を含有することができる。
直腸、膣、または尿道投与用の医薬組成物の配合物は、坐剤として存在する場合があり、坐剤は、１種または複数の活性化合物を、１種または複数の適切な無刺激性賦形剤またはキャリアと混合することにより調製することができ、賦形剤またはキャリアは、例えば、カカオバター、ポリエチレングリコール、坐剤ワックス、またはサリチル酸塩を含むものであって、室温では固体であるが、体温では液体となり、したがって、直腸または膣腔中で溶融して活性化合物を放出することになる。
口への投与用の医薬組成物の配合物は、洗口液、または経口スプレー、または経口軟膏として存在することができる。
これに代えてまたはこれに加えて、組成物は、カテーテル、ステント、ワイヤ、または他の腔内デバイスを介して送達されるように配合することができる。そのようなデバイスを介した送達は、膀胱、尿道、尿管、直腸、または腸への送達に特に有用である可能性がある。
膣投与に適した配合物として、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、またはスプレー配合物も挙げられ、これら配合物は、当該分野で既知であるキャリアを適切なように含有する。
外用または経皮投与用剤形として、散剤、スプレー剤、軟膏、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、液剤、パッチ剤、及び吸入剤が挙げられる。活性化合物は、滅菌条件下、薬学上許容されるキャリアと、及び任意の保存剤、緩衝剤、または必要な場合には噴射剤と、混合することができる。
軟膏、ペースト剤、クリーム剤、及びゲル剤は、活性化合物に加えて、賦形剤、例えば、動植物油脂、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク、及び酸化亜鉛、またはそれらの混合物を含有することができる。
散剤及びスプレー剤は、活性化合物に加えて、賦形剤、例えば、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、及びポリアミド粉末、またはこうした物質の混合物を含有することができる。スプレー剤は、追加で、通常の噴射剤、例えば、クロロフルオロ炭化水素、及び、揮発性無置換炭化水素、例えば、ブタン及びプロパンを含有することができる。
経皮パッチは、本発明の化合物を身体に制御送達できるという追加の利点を有する。当該剤形は、活性化合物を適切な媒体に溶解または分散させることにより作製可能である。皮膚を横断する化合物の流動を増加させるため吸収促進剤も使用可能である。そのような流動速度は、速度制御膜を提供する、または化合物を重合体マトリクスもしくはゲルに分散させる、いずれかにより制御可能である。
眼配合物、眼軟膏、点眼パウダー、点眼液なども、本発明の範囲内にあることが企図される。眼配合物の例は、米国公開第２００５／００８００５６号、同第２００５／００５９７４４号、同第２００５／００３１６９７号、及び同第２００５／００４０７４号、ならびに米国特許第６，５８３，１２４号に記載されており、これらの内容は、本明細書中参照として援用される。望まれる場合には、液状眼配合物は、涙液、眼房水、または硝子体液のものと同様な性質を有するか、あるいはそのような液体と適合性がある。好適な投与経路は、局所投与である（例えば、点眼液などの外用投与、または移植片を介した投与）。
「非経口投与」及び「非経口で投与される」という語句は、本明細書中使用される場合、経腸及び外用投与以外の投与様式、通常は、注射によるものを意味し、そのような投与として、特に制限なく、静脈内、筋肉内、動脈内、くも膜下腔内、関節包内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節腔内、嚢下、くも膜下、脊髄内、及び胸骨内の、注射ならびに点滴が挙げられる。非経口投与に適した医薬組成物は、１種または複数の活性化合物を、１種または複数の薬学上許容される滅菌等張性水性もしくは非水性の溶液、分散液、懸濁液、または乳濁液、あるいは滅菌粉末と組み合わせて含み、滅菌粉末は、使用直前に再構成して滅菌注射液または分散剤とすることができ、また医薬組成物は、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、配合物を目的のレシピエントの血液と等張性にする溶質、または懸濁化もしくは増粘剤を含有することができる。
本発明の医薬組成物に使用可能である適切な水性及び非水性キャリアの例として、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、及びそれらの適切な混合物、オリーブ油などの植物油、ならびにオレイン酸エチルなどの注射用有機エステルが挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング材料を使用することにより、分散剤の場合は必要とされる粒子径を維持することにより、及び界面活性剤を使用することにより、維持することができる。
こうした組成物は、アジュバント、例えば、保存剤、湿潤剤、乳化剤、及び分散剤なども含有することができる。微生物の活動は、様々な抗細菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸などを含ませることにより確実に阻止することができる。等張化剤、例えば、糖類、塩化ナトリウムなどを組成物に含ませることが望ましい場合もある。また、注射用医薬剤形の長期吸収が、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンなどの吸収遅延作用剤を含ませることによりもたらされる場合がある。
場合によっては、薬物の効果を長期化する目的で、皮下または筋肉内注射からの薬物吸収を遅くすることが望ましい。これは、水溶性の乏しい結晶性または非晶質材料の液状懸濁剤を使用することにより達成可能である。その場合、薬物の吸収速度は、溶解速度に依存し、したがって、結晶寸法及び結晶形に依存する可能性がある。あるいは、非経口投与される剤形の吸収遅延は、薬物を油性ビヒクルに溶解または懸濁させることにより達成される。
注射用デポー剤形は、対象化合物がポリラクチド－ポリグリコリドなどの生分解性重合体に含まれているマイクロカプセル化マトリクスを形成することにより作製される。薬物対重合体比、及び使用される特定重合体の性質に応じて、薬物放出速度を制御することができる。他の生分解性重合体の例として、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射配合物は、身体組織と適合性であるリポソームまたはマイクロエマルション中に薬物を捕捉させることによっても調製される。
本発明の方法で使用する場合、活性化合物は、それ自体として、または例えば、０．１～９９．５％（より好ましくは、０．５～９０％）の活性成分を薬学上許容されるキャリアと組み合わせて含有する医薬組成物として、投与することができる。
再充填可能なデバイスまたは生分解性デバイスによる導入方法も、提供することができる。薬物の制御送達のため、近年、タンパク質生物製剤をはじめとする様々な徐放性重合体デバイスが開発されてきており、ｉｎ ｖｉｖｏで試験されている。生分解性及び非分解性重合体両方を含む、様々な生体適合性重合体（ヒドロゲルを含む）が、特定標的部位で化合物を徐放する移植片を形成するのに使用できる。
医薬組成物中の活性成分の実際の投薬レベルは、特定の患者、組成物、及び投与様式で所望の治療反応を達成するのに有効であるが患者にとって毒性ではない、活性成分量を得られるように変更可能である。
選択される投薬レベルは、様々な要因に依存することになり、そのような要因として、使用される特定の化合物またはそのエステル、塩、もしくはアミドあるいはそれら化合物の組み合わせの活性、投与経路、投与時間、使用される特定化合物（複数可）の排出速度、治療期間、使用される特定化合物（複数可）と併用される他の薬物、化合物及び／または材料、治療される患者の年齢、性別、体重、症状、全般的な健康状態、及び以前の病歴、ならびに医薬分野で周知の同様な要因が挙げられる。
当業者である医師または獣医師は、必要とされる医薬組成物の治療上有効量を容易に決定及び処方することができる。例えば、医師または獣医師は、所望の治療効果を達成するために必要とされるレベルより低いレベルで医薬組成物または化合物の投薬を開始し、所望の効果が達成されるまで徐々に投薬量を増加させることができる。「治療上有効量」は、所望の治療効果を誘発するのに十分な化合物の濃度を意味する。一般に当然であるが、化合物の有効量は、対象の体重、性別、年齢、及び病歴によって変化することになる。有効量に影響する他の要因として、患者の症状の重篤度、治療される障害、化合物の安定性、及び望ましい場合は、本発明の化合物とともに投与される別種の治療薬をあげることができるが、これらに限定されない。合計用量が多い場合は、作用剤を複数回投与することにより送達可能である。有効性及び投薬量の決定法は、当業者に既知である（Ｉｓｓｅｌｂａｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ． （１９９６） Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １３ ｅｄ．， １８１４－１８８２、これは本明細書中参照として援用される）。
一般に、本発明の組成物及び方法に使用される活性化合物の適切な一日量は、治療効果をもたらすのに有効な最低量である化合物の量となる。そのような有効量は、一般に、上記の要因に依存することになる。
望ましい場合は、活性化合物の有効一日量は、１回、２回、３回、４回、５回、６回、またはそれ以上の分割用量で、１日を通じて適切な間隔で別々に、任意選択で、単位剤形中で投与することができる。本発明のある特定の実施形態において、活性化合物は、１日２回または３回投与することができる。好適な実施形態において、活性化合物は、１日１回投与される。
この治療を受ける患者は、治療の必要がある任意の動物であり、そのような動物として、霊長類、詳細には、ヒト、及び他の哺乳類、例えば、ウマ、ウシ、ブタ、及びヒツジ、ならびに、家禽及び一般的なペットが挙げられる。
ある特定の実施形態において、本発明の化合物は、単独で使用される場合も、別種の治療薬と共同投与される場合もある。本明細書中使用される場合、「共同投与」という語句は、２種以上の異なる治療化合物について、先に投与された治療化合物が依然として体内で有効である間に第二の化合物が投与される（例えば、２種の化合物が、患者において同時に有効であり、これには２種の化合物の相乗効果が含まれる場合がある）、任意の投与形式を示す。例えば、異なる治療化合物は、同一配合物で投与することも、別個の配合物で同時または順次いずれかで投与することも可能である。ある特定の実施形態において、異なる治療化合物は、互いに１時間、１２時間、２４時間、３６時間、４８時間、７２時間、または１週間以内に投与することができる。すなわち、そのような治療を受ける個体は、異なる治療化合物の併用効果の恩恵を受けることができる。
ある特定の実施形態において、本発明の化合物と１種または複数の追加治療薬（複数可）の共同投与は、本発明の化合物（例えば、式Ｉ、Ｖ、ＶＩ、またはＶＩＩの化合物）または１種または複数の追加治療薬（複数可）それぞれの個別投与に比べて改善された有効性をもたらす。そのような実施形態のある特定の場合において、共同投与は、相加効果をもたらし、相加効果は、本発明の化合物及び１種または複数の追加治療薬（複数可）の個別投与の効果それぞれの合計を示す。
本発明は、本発明の組成物及び方法における、本発明の化合物の薬学上許容される塩の使用を含む。「薬学上許容される塩」という用語は、本明細書中使用される場合、無機酸または有機酸に由来する塩を含み、そのような酸として、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、リン酸、ギ酸、酢酸、乳酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、グリコール酸、サリチル酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、マロン酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、ナフタレン－２－スルホン酸、シュウ酸、マンデル酸、及び他の酸が挙げられる。薬学上許容される塩の形には、塩を構成する分子比が１：１ではない形を含めることができる。例えば、塩は、塩基１分子あたり、１分子より多い無機または有機酸分子、例えば式Ｉ、Ｖ、ＶＩ、またはＶＩＩの化合物１分子あたり塩酸２分子を含むことができる。別の例として、塩は、塩基１分子あたり、１分子より少ない無機または有機酸分子、例えば、酒石酸１分子あたり式Ｉ、Ｖ、ＶＩ、またはＶＩＩの化合物２分子を含むことができる。
さらなる実施形態において、本発明の企図される塩として、アルキル、ジアルキル、トリアルキル、またはテトラアルキルアンモニウム塩が挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態において、本発明の企図される塩として、Ｌ－アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、ベタイン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２－（ジエチルアミノ）エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ－メチルグルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ－イミダゾール、リチウム、Ｌ－リシン、マグネシウム、４－（２－ヒドロキシエチル）モルホリン、ピペラジン、カリウム、１－（２－ヒドロキシエチル）ピロリジン、ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミン、及び亜鉛塩が挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態において、本発明の企図される塩として、Ｎａ、Ｃａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｚｎ、または他の金属塩が挙げられるが、これらに限定されない。
薬学上許容される酸付加塩は、様々な溶媒和物、例えば、水、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミドなどとの溶媒和物としても存在することができる。そのような溶媒和物の混合物も調製することができる。そのような溶媒和物の供給源は、結晶化溶媒に由来する可能性があり、調製または結晶化の溶媒に固有である、またはそのような溶媒で偶発的である場合がある。
湿潤剤、乳化剤、及び潤滑剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムなど、ならびに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味料、香味料、及び香料、保存剤、及び抗酸化剤も、組成物中に存在することができる。
薬学上許容される抗酸化剤の例として、以下が挙げられる：（１）水溶性抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸、システイン塩酸塩、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなど、（２）油溶性抗酸化剤、例えば、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、アルファ－トコフェロールなど、ならびに（３）金属キレート化剤、例えば、クエン酸、エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸など。
治療方法
本発明は、眼疾患の治療法も提供し、本方法は、治療を必要としている対象に、本発明の塩、本発明の化合物、または本発明の塩もしくは化合物を含む医薬組成物を投与することを含む。
具体的には、眼疾患は、網膜症、角膜炎、ドライ型黄斑変性症、ウェット型黄斑変性症、ドライアイ症候群、角結膜上皮障害、増殖性硝子体網膜症、色素性網膜症、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症（ｒｅｔｉｏｎｏｐａｔｈｙ ｏｆ ｐｒｅｍａｔｕｒｉｔｙ）、未熟児網膜症（ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ ｏｆ ｉｍｍａｔｕｒｉｔｙ）、増殖性網膜症、虚血性網膜症、流行性角結膜炎、アトピー性角膜炎、上輪部角膜炎、翼状片乾性角膜炎、フリクテン性角結膜炎、強膜炎、角膜移植片拒絶、脈絡膜血管新生、血管新生緑内障、虚血性視神経ニューロパチー、後水晶体線維増殖症、糖尿病黄斑、血管新生虹彩疾患、紅色症、近視、フォンヒッペル・リンダウ病、眼ヒストプラズマ症、網膜中心静脈閉塞症、シェーグレン症候群、及びスティーブンス・ジョンソン症候群から選択することができる。好ましくは、眼疾患は、網膜症、角膜炎、黄斑変性症、ドライアイ症候群、及び角結膜上皮障害から選択することができる。
ある特定の好適な実施形態において、眼疾患は、網膜症、角膜炎、ドライ型黄斑変性症、ウェット型黄斑変性症、ドライアイ症候群、乾性角結膜炎、及び角結膜上皮障害から選択される。
眼疾患治療用の医薬組成物は、活性医薬成分として本発明の塩または化合物を含み、さらに、キャリア、賦形剤、崩壊剤、甘味料、コーティング剤、膨潤剤、潤滑剤、スリップ剤、香味料、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、希釈剤、分散剤、界面活性剤、及び結合剤からなる群より選択される少なくとも１種の添加剤を含むことができる。具体的には、非経口投与用の配合物は、滅菌された水性液剤、非水性液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥製剤、坐剤などであることが可能である。
対象に投与される本発明の塩または化合物の用量は、疾患の種類、疾患の重篤度、医薬組成物中に含まれる活性医薬成分及び他の成分の種類及び量、配合物の種類、患者の年齢、体重、全般的な健康状態、性別、及び食事、投与の時間及び経路、治療期間、ならびに同時使用される薬物など様々な要因に応じて調節することができる。
しかしながら、所望の効果に関して、医薬組成物中に含まれる塩または化合物の有効量は、０．０００１μｇ／日～１００μｇ／日の場合がある。そのような場合、投与は、１日１回で行うことも、複数の用量に分割することもできる。具体的には、医薬組成物中に含まれる塩または化合物の濃度は、１０００μＭ～０．００１μＭの場合がある。同じく、医薬組成物中に含まれる塩または化合物の濃度は、１００μＭ～０．００５μＭまたは５０μＭ～０．０２μＭの場合がある。
また、必要であれば、医薬組成物中に含まれる塩または化合物の濃度は、３０μＭ～１μＭであってもよい。さらに、医薬組成物中に含まれる化合物またはペプチドの濃度は、０．０１μＭ～１μＭの場合がある。
また、対象は、哺乳類、詳細には、ヒトの場合がある。投与経路は、投与法、体液の体積及び粘度などを考慮して当業者が適切に選択することができる。具体的には、投与は、塗布、静脈内、動脈内、腹腔内、筋肉内、胸骨内、経皮的、鼻腔内、吸入、外用、直腸、経口、眼内、及び皮内からなる群より選択される任意の１種の経路を通じて行うことができる。好ましくは、投与は、対象の目への外用投与を含む。
詳細には、投与は、点眼液として使用されるため、好ましくは目に投与することができる。
本発明は、ここまで全般的に記載されているが、以下の実施例を参照することによりさらに容易に理解できるだろう。実施例は、本発明のある特定の態様及び実施形態を例示することを目的として含まれているにすぎず、本発明を限定することを意図しない。
実施例１：ＹＤＥ誘導体の調製
動物軟骨細胞由来の細胞外基質のタンパク質分析は、医用質量分析センターのＢｅａｋのグループにより行われた（Ｄｉａｔｅｃｈ Ｋｏｒｅａ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．、Ｓｅｏｕｌ、Ｋｏｒｅａ）。コラーゲンＩＩα１型タンパク質のアミノ酸配列の一部分であるプロリン－ＧＱＤＧＬＡＧＰＫ（Ｐ－ＧＱＤＧＬＡＧＰＫ）は、上記のタンパク質分析を通じて得られた。
ＹＤＥ－０１１のタンパク質合成の例は、以下のとおりである。本発明の他の化合物（例えば、ＹＤＥ－００１～ＹＤＥ－０８６）は、類似の手順を通じて、例えば、所望の工程で異なるアミノ酸構成要素試薬に置き換えることにより、作製される。
Figure 0007522732000218
ＹＤＥ－０１１の手順例
固相合成
Ｆｍｏｃ－Ｐｒｏ－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｗａｎｇ樹脂（１）
濾過膜を装着した固相合成反応器に、ＤＣＭ（３０ｍＬ）に加えたＦｍｏｃ－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｗａｎｇ樹脂（１．７５ｇ、１ｍｍｏｌ）を加え、次いで３０分間膨潤させ、次いで、樹脂から液相を分離した。樹脂に、ピペリジン（１０ｍＬ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液を加え、５分間撹拌し、次いで、樹脂から液相を分離した。樹脂を、ＤＭＦ（５０ｍＬ）で６回洗った。樹脂に、Ｆｍｏｃ－Ｐｒｏ－ＯＨ（３．３７ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液、及びＨＢＴＵ（３．８ｇ、１０ｍｍｏｌ）とＮ－メチルモルホリン（２．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液を、それぞれ加えた。反応混合物を１時間撹拌し、樹脂から液相を分離した。樹脂は、それ以上精製することなく次の工程に使用した。
Ｆｍｏｃ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｗａｎｇ樹脂（２）
Ｆｍｏｃ－Ｐｒｏ－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｗａｎｇ樹脂（１）に、ピペリジン（１０ｍＬ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液を加え、５分間撹拌し、次いで、樹脂から液相を分離した。樹脂を、ＤＭＦ（５０ｍＬ）で６回洗った。樹脂に、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｙ－ＯＨ（３．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液、及びＨＢＴＵ（３．８ｇ、１０ｍｍｏｌ）とＮ－メチルモルホリン（２．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液を、それぞれ加えた。反応混合物を１時間撹拌し、樹脂から液相を分離した。樹脂は、それ以上精製することなく次の工程に使用した。
Ｆｍｏｃ－Ａｌａ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｗａｎｇ樹脂（３）
Ｆｍｏｃ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｗａｎｇ樹脂（２）に、ピペリジン（１０ｍＬ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液を加え、５分間撹拌し、次いで、樹脂から液相を分離した。樹脂を、ＤＭＦ（５０ｍＬ）で６回洗った。樹脂に、Ｆｍｏｃ－Ａｌａ－ＯＨ（３．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液、及びＨＢＴＵ（３．８ｇ、１０ｍｍｏｌ）とＮ－メチルモルホリン（２．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液を、それぞれ加えた。反応混合物を１時間撹拌し、樹脂から液相を分離した。樹脂は、それ以上精製することなく次の工程に使用した。
Ｆｍｏｃ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｗａｎｇ樹脂（４）
Ｆｍｏｃ－Ａｌａ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｗａｎｇ樹脂（３）に、ピペリジン（１０ｍＬ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液を加え、５分間撹拌し、次いで、樹脂から液相を分離した。樹脂を、ＤＭＦ（５０ｍＬ）で６回洗った。樹脂に、Ｆｍｏｃ－Ｌｅｕ－ＯＨ（３．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液、及びＨＢＴＵ（３．８ｇ、１０ｍｍｏｌ）とＮ－メチルモルホリン（２．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液を、それぞれ加えた。反応混合物を１時間撹拌し、樹脂から液相を分離した。樹脂は、それ以上精製することなく次の工程に使用した。
Ｆｍｏｃ－Ｇｌｙ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｗａｎｇ樹脂（５）
Ｆｍｏｃ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｗａｎｇ樹脂（４）に、ピペリジン（１０ｍＬ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液を加え、５分間撹拌し、次いで、樹脂から液相を分離した。樹脂を、ＤＭＦ（５０ｍＬ）で６回洗った。樹脂に、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｙ－ＯＨ（３．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液、及びＨＢＴＵ（３．８ｇ、１０ｍｍｏｌ）とＮ－メチルモルホリン（２．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液を、それぞれ加えた。反応混合物を１時間撹拌し、樹脂から液相を分離した。樹脂は、それ以上精製することなく次の工程に使用した。
Ｆｍｏｃ－Ｌｅｕ－Ｇｌｙ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｗａｎｇ樹脂（６）
Ｆｍｏｃ－Ｇｌｙ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｗａｎｇ樹脂（５）に、ピペリジン（１０ｍＬ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液を加え、５分間撹拌し、次いで、樹脂から液相を分離した。樹脂を、ＤＭＦ（５０ｍＬ）で６回洗った。樹脂に、Ｆｍｏｃ－Ｌｅｕ－ＯＨ（３．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液、及びＨＢＴＵ（３．８ｇ、１０ｍｍｏｌ）とＮ－メチルモルホリン（２．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液を、それぞれ加えた。反応混合物を１時間撹拌し、樹脂から液相を分離した。樹脂は、それ以上精製することなく次の工程に使用した。
Ｆｍｏｃ－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）－Ｌｅｕ－Ｇｌｙ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｗａｎｇ樹脂（７）
Ｆｍｏｃ－Ｌｅｕ－Ｇｌｙ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｗａｎｇ樹脂（６）に、ピペリジン（１０ｍＬ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液を加え、５分間撹拌し、次いで、樹脂から液相を分離した。樹脂を、ＤＭＦ（５０ｍＬ）で６回洗った。樹脂に、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）－ＯＨ（６．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液、及びＨＢＴＵ（３．８ｇ、１０ｍｍｏｌ）とＮ－メチルモルホリン（２．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ、１０当量）溶液を、それぞれ加えた。反応混合物を１時間撹拌し、樹脂から液相を分離した。樹脂は、それ以上精製することなく次の工程に使用した。
Ｆｍｏｃ－Ｇｌｙ－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）－Ｌｅｕ－Ｇｌｙ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｗａｎｇ樹脂（８）
Ｆｍｏｃ－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）－Ｌｅｕ－Ｇｌｙ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｗａｎｇ樹脂（７）に、ピペリジン（１０ｍＬ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液を加え、５分間撹拌し、次いで、樹脂から液相を分離した。樹脂を、ＤＭＦ（５０ｍＬ）で６回洗った。樹脂に、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｙ－ＯＨ（３．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液、及びＨＢＴＵ（３．８ｇ、１０ｍｍｏｌ）とＮ－メチルモルホリン（２．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液を、それぞれ加えた。反応混合物を１時間撹拌し、樹脂から液相を分離した。樹脂は、それ以上精製することなく次の工程に使用した。
Ｈ－Ｈｙｐ（ｔＢｕ）－Ｇｌｙ－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）－Ｌｅｕ－Ｇｌｙ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｗａｎｇ樹脂（９）
Ｆｍｏｃ－Ｇｌｙ－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）－Ｌｅｕ－Ｇｌｙ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｗａｎｇ樹脂（８）に、ピペリジン（１０ｍＬ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液を加え、５分間撹拌し、次いで、樹脂から液相を分離した。樹脂を、ＤＭＦ（５０ｍＬ）で６回洗った。樹脂に、Ｆｍｏｃ－Ｈｙｐ（ｔＢｕ）－ＯＨ（４．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液、及びＨＢＴＵ（３．８ｇ、１０ｍｍｏｌ）とＮ－メチルモルホリン（２．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液を加え、反応混合物を１時間撹拌し、樹脂から液相を分離した。Ｆｍｏｃ－Ｈｙｐ（ｔＢｕ）－Ｇｌｙ－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）－Ｌｅｕ－Ｇｌｙ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｗａｎｇ樹脂に、ピペリジン（１０ｍＬ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を５分間撹拌し、次いで、樹脂から液相を分離した。樹脂を、ＤＭＦ（５０ｍＬ）で６回洗った。
樹脂からの除去
Ｈ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｇｌｎ－Ｌｅｕ－Ｇｌｙ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｌｙｓ－ＯＨのＴＦＡ塩（１０）
Ｈ－Ｈｙｐ（ｔＢｕ）－Ｇｌｙ－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）－Ｌｅｕ－Ｇｌｙ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｗａｎｇ樹脂（９）１ｍｍｏｌに、カクテル溶液（８７．５％のＴＦＡ／２．５％の１，２－エタンジチオール／２．５％のＨ２Ｏ／５．０％のチオアニソール）３０ｍＬを加え、反応混合物を２時間撹拌し、反応混合物をＨＰＬＣによりモニタリングした。濾過した溶液に、冷ジエチルエーテル（５００ｍＬ）を加えて、粗ペプチドを沈殿させた。沈殿したペプチドをろ過装置でろ過し、ジエチルエーテル５００ｍＬで洗った。粗ペプチドを真空乾燥させて、１０５％（１ｇ）を得た。
精製工程
Ｈ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｇｌｎ－Ｌｅｕ－Ｇｌｙ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｌｙｓ－ＯＨのＴＦＡ塩（１０）
粗化合物を、分取ＨＰＬＣシステムにより精製した
塩交換工程
Ｈ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｇｌｎ－Ｌｅｕ－Ｇｌｙ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｌｙｓ－ＯＨのＡｃＯＨ塩（１１）
精製した化合物を、イオン交換樹脂により、ＴＦＡ塩からＡｃＯＨ塩へと交換した。イオン交換したペプチドを、凍結乾燥機により乾燥させた。
ＹＤＥ－００１～ＹＤＥ－０９２のペプチドは、上記の例示手順に類似したやり方で、１種または複数の異なるアミノ酸残基を置き換えてペプチド、プロリン－ＧＱＤＧＬＡＧＰＫに導入することにより（図１及び表１）、ＡＮＹＧＥＮ（Ｇｗａｎｇｊｕ、Ｋｏｒｅａ）が合成した。
ＡＮＹＧＥＮが行なったＹＤＥ－００１～ＹＤＥ－０７５のペプチドの合成プロセス及びそれらの精製手順を、図２及び図３に示す。
Figure 0007522732000219
Figure 0007522732000220
Figure 0007522732000221
Figure 0007522732000222
Figure 0007522732000223
Figure 0007522732000224
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Figure 0007522732000226
Figure 0007522732000227
Figure 0007522732000228
Figure 0007522732000229
Figure 0007522732000230
Figure 0007522732000231
ＹＤＥ誘導体の分析
実施例１で調製したＹＤＥ誘導体を、ＨＰＬＣにより分析した。その結果、合成したＹＤＥ－００１、ＹＤＥ－００２、ＹＤＥ－００３、ＹＤＥ－００４、ＹＤＥ－００５、ＹＤＥ－００６、ＹＤＥ－００７、ＹＤＥ－００８、ＹＤＥ－００９、ＹＤＥ－０１０、ＹＤＥ－０１１、ＹＤＥ－０１２、ＹＤＥ－０１３、ＹＤＥ－０１４、ＹＤＥ－０１５、ＹＤＥ－０１６、ＹＤＥ－０１７、ＹＤＥ－０１８、ＹＤＥ－０１９、ＹＤＥ－０２０、ＹＤＥ－０２１、ＹＤＥ－０２２、ＹＤＥ－０２３、ＹＤＥ－０２４、ＹＤＥ－０２５、ＹＤＥ－０２６、ＹＤＥ－０２７、ＹＤＥ－０２８、ＹＤＥ－０２９、ＹＤＥ－０３０、ＹＤＥ－０３１、ＹＤＥ－０３２、ＹＤＥ－０３３、ＹＤＥ－０３４、ＹＤＥ－０３５、ＹＤＥ－０３６、ＹＤＥ－０３７、ＹＤＥ－０３８、ＹＤＥ－０３９、ＹＤＥ－０４０、ＹＤＥ－０４１、ＹＤＥ－０４２、ＹＤＥ－０４３、ＹＤＥ－０４４、ＹＤＥ－０４５、ＹＤＥ－０４７、ＹＤＥ－０４８、ＹＤＥ－０４９、ＹＤＥ－０５０、ＹＤＥ－０５１、ＹＤＥ－０５２、ＹＤＥ－０５３、ＹＤＥ－０５４、ＹＤＥ－０５５、ＹＤＥ－０５６、ＹＤＥ－０５７、ＹＤＥ－０５８、ＹＤＥ－０５９、ＹＤＥ－０６０、ＹＤＥ－０６４、ＹＤＥ－０６６、ＹＤＥ－０７２、ＹＤＥ－０７３、ＹＤＥ－０７４、ＹＤＥ－０７５、ＹＤＥ－０７８、ＹＤＥ－０８０、ＹＤＥ－０８１、ＹＤＥ－０８３、ＹＤＥ－０８４、ＹＤＥ－０８５、ＹＤＥ－０８６、ＹＤＥ－０９２、ＹＤＥ－０９４、及びＹＤＥ－１００の純度は、それぞれ、９８．３％、９８．９％、９８．７％、９８．５％、９９．１％、９９．４％、９８．０％、９９．６％、９９．６％、９９．２％、９８．１％、９８．３％、９６．１％、９８．９％、９５．１％、９８．６％、９６．９％、９９．５％、９８．０％、９８．１％、９８．８％、９８．２％、９７．２％、９８．６％、９８．８％、９８．７％、９９．２％、９８．７％、９８．１％、９７．５％、９６．５％、９７．４％、９８．７％、９７．８％、９５．５％、９７．５％、９７．２％、９６．９％、９９．３％、９８．０％、９９．４％、９６．４％、９５．１％、９８．６％、９７．４％、９８．８％、９７．４％、９５．８％、９８．９％、９６．９％、９８．８％、９７．７％、９５．０％、９７．９％、９６．３％、９７．８％、９９．２％、９８．６％、９５．９％、９９．２％、９９．０％、９５．１％、９５．０％、９７．４％、及び９８．７％であることを確認した。
また、実施例１で調製したＹＤＥ誘導体をイオン質量分析により分析した。その結果、合成したＹＤＥ－００１、ＹＤＥ－００２、ＹＤＥ－００３、ＹＤＥ－００４、ＹＤＥ－００５、ＹＤＥ－００６、ＹＤＥ－００７、ＹＤＥ－００８、ＹＤＥ－００９、ＹＤＥ－０１０、ＹＤＥ－０１１、ＹＤＥ－０１２、ＹＤＥ－０１３、ＹＤＥ－０１４、ＹＤＥ－０１５、ＹＤＥ－０１６、ＹＤＥ－０１７、ＹＤＥ－０１８、ＹＤＥ－０１９、ＹＤＥ－０２０、ＹＤＥ－０２１、ＹＤＥ－０２２、ＹＤＥ－０２３、ＹＤＥ－０２４、ＹＤＥ－０２５、ＹＤＥ－０２６、ＹＤＥ－０２７、ＹＤＥ－０２８、ＹＤＥ－０２９、ＹＤＥ－０３０、ＹＤＥ－０３１、ＹＤＥ－０３２、ＹＤＥ－０３３、ＹＤＥ－０３４、ＹＤＥ－０３５、ＹＤＥ－０３６、ＹＤＥ－０３７、ＹＤＥ－０３８、ＹＤＥ－０３９、ＹＤＥ－０４０、ＹＤＥ－０４１、ＹＤＥ－０４２、ＹＤＥ－０４３、ＹＤＥ－０４４、ＹＤＥ－０４５、ＹＤＥ－０４７、ＹＤＥ－０４８、ＹＤＥ－０４９、ＹＤＥ－０５０、ＹＤＥ－０５１、ＹＤＥ－０５２、ＹＤＥ－０５３、ＹＤＥ－０５４、ＹＤＥ－０５５、ＹＤＥ－０５６、ＹＤＥ－０５７、ＹＤＥ－０５８、ＹＤＥ－０５９、ＹＤＥ－０６０、ＹＤＥ－０６４、ＹＤＥ－０６６、ＹＤＥ－０７２、ＹＤＥ－０７３、ＹＤＥ－０７４、ＹＤＥ－０７５、ＹＤＥ－０７８、ＹＤＥ－０８０、ＹＤＥ－０８１、ＹＤＥ－０８３、ＹＤＥ－０８４、ＹＤＥ－０８５、ＹＤＥ－０８６、ＹＤＥ－０９２、ＹＤＥ－０９４、及びＹＤＥ－１００の分子量は、それぞれ、９６９．６、９５４．８、９６７．７、９７７．１、９６８．１、９２６．９、９４１．１、９１０．７、９３９．７、９５３．０、９５３．７、９８７．８、１００３．８、１０２５．９、９９６．７、１０１１．０、１０１１．４、９６８．７、１０４４．４、１０６１．４、１０８４．５、１０３５．０、９８４．９、９９９．１、９６９．７、９４２．０、９３７．６、９６７．３、９８８．１、９６０．６、９５４．２、９９１．１、９５４．４、９９０．７、９５０．９、９３７．６、９６８．１、９５５．４、９６６．０、７０９．３、６２２．２、４８６．８、９５１．３、９５１．３、９１１．４、９６７．５、８９６．５、９１１．０、９６７．３、９１１．２、９５３．２、９６７．２、９２７．４、８９６．４、９５２．８、９５３．４、６７０．１、９５３．３、５９９．７、４８６．５、９６６．１、８９５．８、９０９．１、４８６．４、９９５．１、９５３．１、４８６．５、４８６．５、４８６．５、４８６．５、４８６．５、４８６．５、６７３．２、及び８２３．９であることを確認した。
実施例２：修飾Ｃ末端を持つＹＤＥ誘導体の調製
ＹＤＥペプチドの調製
ＹＤＥ－０１１のアミノ酸配列の誘導体であるＹＤＥペプチド（ＹＤＥ－０９３、ＹＤＥ－０９６、及びＹＤＥ－１０１～ＹＤＥ－１０７）を、ＹＤＥ－０１１などＹＤＥペプチドのＣ末端修飾により得た。
Ｃ末端修飾ペプチドを調製する目的で、ＷＯ２０１８／２２５９６１に記載の標準手順に基づきＦｍｏｃ固相ペプチド合成（ＳＰＰＳ）を行い、さらにＣ末端アミド化反応を行った。
本発明のペプチドは、類似手順を通じて、例えば、所望の工程で異なるアミノ酸構成要素試薬に置き換えることにより、作製される。
ＹＤＥ－０９３の調製例
Ｃ末端アミド化ペプチドＹＤＥ－０９３を調製するため、下記のスキームＡに示すとおりの合成プロセスを行った。ＷＯ２０１８／２２５９６１に記載の手順に従って、Ｆｍｏｃ保護した１０量体ペプチド（Ｆｍｏｃ－Ｈｙｐ－Ｈ－Ｇｌｙ－Ｇｌｎ－Ｌｅｕ－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｌｅｕ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｌｙｓ（Ｄｄｅ）－ＯＨ）を調製した。
選択したアミノ酸配列に基づき、以下のとおりの順序で連鎖反応を行った：
１）Ｆｍｏｃ－Ｌｙｓ（Ｄｄｅ）－ＯＨ
２）Ｆｍｏｃ－Ｐｒｏ－ＯＨ
３）Ｆｍｏｃ－Ｇｌｙ－ＯＨ
４）Ｆｍｏｃ－Ａｌａ－ＯＨ
５）Ｆｍｏｃ－Ｌｅｕ－ＯＨ
６）Ｆｍｏｃ－Ｇｌｙ－ＯＨ
７）Ｆｍｏｃ－Ｌｅｕ－ＯＨ
８）Ｆｍｏｃ－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）－ＯＨ
９）Ｆｍｏｃ－Ｇｌｙ－ＯＨ
１０）Ｆｍｏｃ－Ｈｙｐ（ｔＢｕ）－ＯＨ
スキームＡ：
Figure 0007522732000232
Ｆｍｏｃ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｇｌｎ－Ｌｅｕ－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｌｅｕ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｌｙｓ（Ｄｄｅ）－ＯＨ（５００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル（２－（２－アミノエトキシ）エチル）カルバマート（９１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を溶解させたＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、０℃で、ＨＯＢｔ（７６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１０７ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、及びｉ－Ｐｒ２ＥｔＮ（２４μＬ、０．１３６ｍｍｏｌ）を加え、同温で１時間撹拌した。１時間後、反応混合物を室温まで昇温させ、１６時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を１つにまとめ、さらに、水（２０ｍＬ×２）で洗い、減圧濃縮した。残渣にジエチルエーテルを加えて沈殿させ、所望のＦｍｏｃ保護ペプチド（４００ｍｇ、７１％）を白色固体として得た。
反応容器に、Ｆｍｏｃ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｇｌｎ－Ｌｅｕ－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｌｅｕ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｌｙｓ（Ｄｄｅ）－ＰＥＧ１－ＮＨＢｏｃ（４００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を入れ、４％ヒドラジンのＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）を加え、３０分間撹拌し、次いでジエチルエーテル（４０ｍＬ）を加えて沈殿させた。その後、沈殿物を濾過して集め、続いて大量のエーテルで２回洗って、粗ペプチドＹＤＥ－０９３（定量的収率）を白色固体として得た。粗ＹＤＥ－０９３を、分取ＨＰＬＣシステムにより精製した。精製したペプチドを、イオン交換樹脂によりＴＦＡ塩からＡｃＯＨ塩へと変換した。イオン交換したペプチドを、凍結乾燥機により乾燥させた。
ＹＤＥ－０９３、ＹＤＥ－０９６、及びＹＤＥ－１０１～ＹＤＥ－１０７を、以下の表１Ａに示す。
Figure 0007522732000233
Figure 0007522732000234
ＹＤＥペプチドの分析
実施例２で調製したＹＤＥペプチドを、ＨＰＬＣにより分析した。その結果、合成したＹＤＥ－０９３、ＹＤＥ－０９６、ＹＤＥ－１０１、ＹＤＥ－１０２、ＹＤＥ－１０３、ＹＤＥ－１０５、ＹＤＥ－１０６、及びＹＤＥ－１０７の純度が、それぞれ、９９．１％、９５．４％、９６．７％、９７．２％、９７．９％、９７．４％、９７．２％、及び９８．２％であることを確認した。
また、実施例２で調製したＹＤＥ誘導体を、イオン質量分析により分析した。その結果、合成したＹＤＥ－０９３、ＹＤＥ－０９６、ＹＤＥ－１０１、ＹＤＥ－１０２、ＹＤＥ－１０３、ＹＤＥ－１０５、ＹＤＥ－１０６、及びＹＤＥ－１０７の分子量が、それぞれ、１１３９．０、１１７３．６、８５１．９、８８０．１、８６４．５、８６６．１、８７８．４、及び８９４．３であることを確認した。
実施例３：ドライアイ症候群に対するＹＤＥ誘導体による眼保護効果の評価
ドライアイ症候群であるラットの調製
実施例１で調製したＹＤＥ－００１～ＹＤＥ－０２８について、ドライアイ症候群に対する眼保護効果を評価する目的で、合計３２０匹のＳｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙ型オスラット（ＯｒｉｅｎｔＢｉｏ、Ｓｅｕｎｇｎａｍ、Ｋｏｒｅａ）を７日間順応させた。その後、試験ラット２６４匹に、眼窩外涙腺切除（本明細書中以下、ＥＬＧＥ）によりドライアイ症候群を誘導した。眼に異常のない試験ラット８匹は、対照群として、偽手術を行った。
齧歯類麻酔機械（Ｓｕｒｇｉｖｅｔ、Ｗａｕｋｅｓｈａ、Ｗｉｓ．、ＵＳＡ）及び人工呼吸器（モデル６８７、Ｈａｒｖａｒｄ Ａｐｐａｒａｔｕｓ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＵＫ）を用いて２％～３％のイソフルラン（Ｈａｎａ Ｐｈａｒｍ．Ｃｏ．、Ｈｗａｓｕｎｇ、Ｋｏｒｅａ）、７０％のＮ２Ｏ、及び２８．６％のＯ２の混合ガスを吸入させることにより、ラットを全身麻酔した。その後、咬筋の上かつ視神経の下である皮下領域に位置する眼窩外涙腺を、左耳珠の前部において１０ｍｍ寸法の横切開を通じて切除した。皮膚は、標準法により縫合した。ＥＬＧＥ手術時間は、各ラットについて５分間を超えることはなかった。ＥＬＧＥ手術から６日後、シルマー試験で涙液分泌量を測定することにより、ドライアイ症候群が誘導されたかどうかを確認した。一方、偽手術を受けた対照群の各ラットは、皮膚切開により眼窩外涙腺の存在及び位置を確認し、次いで、眼窩外涙腺を切除することなく皮膚を縫合した（図４）。
ＥＬＧＥ手術前に測定したＥＬＧＥ試験群の平均体重は、２４１．５９±１３．５６ｇであり、ＥＬＧＥ手術から６日後に測定した平均体重は、２９７．３８±３４．０２ｇであった。偽手術前に測定した対照群の平均体重は、２４０．１３±２５．６３ｇであり、偽手術から６日後に測定した平均体重は、２９７．３８±３４．０２ｇであった（図５）。
対照群の涙液分泌量の平均は、８．３４±０．７３ｍｍ３であり、ＥＬＧＥ試験群の涙液分泌量の平均は、３．５５±０．７０ｍｍ３であった。涙液分泌量の平均に基づき、１群あたり８匹のラットとして合計で３２の群を選択した。
参照薬物として、現在市販されている３％ジクアホソルナトリウム（Ｓａｎｔｅｎ、Ｔｏｋｙｏ、Ｊａｐａｎ；本明細書中以下、ＤＳ）を使用した。
本動物実験は、Ｄａｅｇｕ Ｈａａｎｙ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙの動物実験倫理委員会による事前承認を受けて行った（承認番号第ＤＨＵ２０１７－００３号、２０１７年１月１２日）。全ての試験動物は、ＥＬＧＥ手術及び最終的なと殺の前１８時間は、給水を除いて絶食させた。
３２の群は、表２にまとめたとおりであった。
Figure 0007522732000235
また、実施例１で調製したＹＤＥ－０２９～ＹＤＥ－０４３について、ドライアイ症候群に対する眼保護効果を評価する目的で、合計２００匹のＳｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙ型オスラット（ＯｒｉｅｎｔＢｉｏ、Ｓｅｕｎｇｎａｍ、Ｋｏｒｅａ）を７日間順応させた。試験ラット１６５匹に、ＥＬＧＥによりドライアイ症候群を誘導した。眼に異常のない試験ラット８匹は、対照群として、偽手術を行った。ＥＬＧＥは、上記のとおり行った。
ＥＬＧＥ手術前に測定したＥＬＧＥ試験群の平均体重は、２６４．０９±１１．５３ｇであり、ＥＬＧＥ手術から６日後に測定した平均体重は、３１６．１３±１５．７７ｇであった。偽手術前に測定した対照群の平均体重は、２６３．５０±９．２４ｇであり、偽手術から６日後に測定した平均体重は、３１５．２５±１０．８５ｇであった（図６）。
対照群の涙液分泌量の平均は、１０．９０±１．６９ｍｍ３であり、ＥＬＧＥ試験群の涙液分泌量の平均は、４．８３±０．９９ｍｍ３であった。涙液分泌量の平均に基づき、１群あたり８匹のラットとして合計で２０の群を選択した。
参照薬物として、現在市販されている３％ＤＳを使用した。
本動物実験は、Ｄａｅｇｕ Ｈａａｎｙ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙの動物実験倫理委員会による事前承認を受けて行った（承認番号第ＤＨＵ２０１７－０５０号、２０１７年６月８日）。全ての試験動物は、ＥＬＧＥ手術及び最終的なと殺の前１８時間は、給水を除いて絶食させた。
２０の群は、表３にまとめたとおりであった。
Figure 0007522732000236
ＹＤＥ誘導体の投与
ＹＤＥ－００１～ＹＤＥ－０２８については、ＹＹ－１０２及び２８種のＹＤＥ－シリーズを、それぞれ濃度３ｍｇ／ｍｌで生理食塩水に溶解させ、ＥＬＧＥ手術の７日後から１４日間、毎日９：３０ａｍ及び３：３０ｐｍの合計２８回、５μｌ／眼の用量で投与した。ＤＳ溶液は、濃度３０ｍｇ／ｍｌで生理食塩水に溶解させ、ＥＬＧＥ手術の７日後から１４日間、１日２回の合計２８回、５μｌ／眼の用量で投与した。偽手術対照群及びＥＬＧＥ対照群については、同じ投与刺激を与えた。過剰な眼乾燥を防ぐ目的で、試験薬の代わりに同体積の生理食塩水を同じ様式で投与した。
さらに、ＹＤＥ－０２９～ＹＤＥ－０４３については、ＹＹ－１０２及び１５種のＹＤＥシリーズを、それぞれ濃度３ｍｇ／ｍｌで生理食塩水に溶解させ、ＥＬＧＥ手術の７日後から１４日間、毎日９：３０ａｍ及び３：３０ｐｍの合計２８回、５μｌ／眼の用量で投与した。ＤＳ溶液は、濃度３０ｍｇ／ｍｌで生理食塩水に溶解させ、ＥＬＧＥ手術の７日後から１４日間、１日２回の合計２８回、５μｌ／眼の用量で投与した。偽手術対照群及びＥＬＧＥ対照群については、同じ投与刺激を与えた。過剰な眼乾燥を防ぐ目的で、試験薬の代わりに同体積の生理食塩水を同じ様式で投与した（図７）。
ＹＤＥ誘導体による涙液分泌量の変化の確認
ＥＬＧＥ手術から６日後、ＹＤＥ－００１～ＹＤＥ－０４３の投与開始後７日目及び１４日目に涙液分泌量の変化を測定した。涙液分泌量は、寸法１×１５ｍｍの塩化コバルト紙（Ｔｏｙｏ Ｒｏｓｈｉ Ｋａｉｓｈａ、Ｊａｐａｎ）が吸収した涙液の移動距離の減少により測定した。
塩化コバルト紙をラットの外眼角に６０秒間設置し、涙液を吸収させた（図９）。電子デジタルノギス（Ｍｙｔｕｔｏｙｏ、Ｔｏｋｙｏ、Ｊａｐａｎ）で、吸収面積の長さを塩化コバルト紙の角から測定した（図８）。
図９は、試験結果を示し、図中、Ａは偽対照群、ＢはＥＬＧＥ対照群、ＣはＤＳ参照群、ＤはＹＹ－１０２投与群、Ｅ～ＡＦはそれぞれ、順にＹＤＥ－００１～ＹＤＥ－０２８投与群のものである。
この結果、ＥＬＧＥ手術から６日後、生理食塩水の投与開始後７日目及び１４日目において、ＥＬＧＥ対照群の涙液分泌量は、偽対照群と比べた場合に減少していることが確認された。ＹＤＥ誘導体で処置された群及びＤＳ参照群では、涙液分泌量は、ＥＬＧＥ対照群と比較した場合に増加していたが、ただし、ＹＤＥ－９、ＹＤＥ－１０、ＹＤＥ－１７、ＹＤＥ－１９、ＹＤＥ－２０、ＹＤＥ－２１、ＹＤＥ－２２、ＹＤＥ－２５、ＹＤＥ－２７、及びＹＤＥ－２８の３％溶液で処置された群は例外であり、これらは、１４日間のその投与後の涙液分泌量にどのような有意な変化も示さなかった。特に、涙液分泌量は、ＤＳ参照群と比較した場合に、ＹＤＥ－１５、ＹＤＥ－１１、ＹＤＥ－０８、ＹＤＥ－２６、ＹＤＥ－１６、ＹＤＥ－０１、ＹＤＥ－２３、及びＹＹ－１０２の３％溶液で処置された群で２０％超の増加であった。
具体的な涙液分泌量を、図１０及び表４に示す。
Figure 0007522732000237
Figure 0007522732000238
図１１は、試験結果を示し、図中、Ａは偽対照群、ＢはＥＬＧＥ対照群、ＣはＤＳ参照群、ＤはＹＹ－１０２投与群、Ｅ～Ｓはそれぞれ、順にＹＤＥ－０２９～ＹＤＥ－０４３投与群のものである。
この結果、ＥＬＧＥ手術から６日後、生理食塩水投与開始後７日目及び１４日目において、ＥＬＧＥ対照群の涙液分泌量は、偽対照群と比べた場合に減少していることが確認された。ＹＤＥ誘導体で処置された群及びＤＳ参照群では、涙液分泌量は、ＥＬＧＥ対照群と比較した場合に増加していたが、ただし、ＹＤＥ－０２９、ＹＤＥ－０３０、ＹＤＥ－０３２、ＹＤＥ－０３３、ＹＤＥ－０３４、ＹＤＥ－０３６、及びＹＤＥ－４１の３％溶液で処置された群は例外であり、これらは、１４日間のその投与後の涙液分泌量にどのような有意な変化も示さなかった。特に、涙液分泌量は、ＤＳ参照群と比較した場合に、順に、ＹＤＥ－０４０、ＹＤＥ－０４３、及びＹＤＥ－０４２の３％溶液で処置された群で２０％超の増加であった。
具体的な涙液分泌量を、図１２及び表５に示す。
Figure 0007522732000239
ＹＤＥ誘導体による角膜損傷変化の確認
ＹＤＥ－００１～ＹＤＥ－０２８をそれぞれ眼に１４回投与した後、角膜透過率の変化をチェックした。
角膜透過率を測定する目的で、動物用麻酔であるＺｏｌｅｔｈｙｌ ５０（商標）（Ｖｉｒｂａｃ Ｌａｂ．、Ｃａｒｒｏｓ、Ｆｒａｎｃｅ）を、用量２５ｍｇ／ｋｇで腹腔内注射した。その後、１％（ｖ／ｖ）蛍光溶液（フルオレセインナトリウム塩、Ｔｏｋｙｏ Ｋａｓｅｉ Ｋｏｇｙｏ Ｃｏ．、Ｔｏｋｙｏ、Ｊａｐａｎ）を含有する生理食塩水を、用量５μｌ／眼で眼に塗布した。このように処置した眼を閉じ、テープで固定した。１時間後、残存する蛍光溶液を綿スワブで除去した（図１２）。１２時間～２４時間後、青色光タングステンランプ及び卓上型眼用細隙灯生体顕微鏡（モデルＳＭ－７０Ｎ；Ｔａｋａｃｉ Ｓｅｉｋｏ Ｃｏ．、Ｎａｋａｎｏ、Ｊａｐａｎ）を用いて、角膜透過率を測定した（図１３）。
図１４は、試験結果を示し、図中、Ａは偽対照群、ＢはＥＬＧＥ対照群、ＣはＤＳ参照群、ＤはＹＹ－１０２投与群、Ｅ～ＡＦはそれぞれ、順にＹＤＥ－００１～ＹＤＥ－０２８投与群のものである。
この結果、蛍光色素の透過率は、偽対照群と比較した場合にＥＬＧＥ対照群で上昇していた。蛍光色素の透過率は、ＥＬＧＥ対照群と比較した場合、投与開始後１４日目において、ＹＤＥ－１０、ＹＤＥ－２０、ＹＤＥ－２２、ＹＤＥ－２５、ＹＤＥ－２７、及びＹＤＥ－２８の３％溶液で処置した群では低下していなかった。ＹＤＥ誘導体で処置した群及びＤＳ参照群では、蛍光色素の角膜透過率は、ＥＬＧＥ対照群と比較した場合に低下していたが、ただし、ＹＤＥ－１０、ＹＤＥ－２０、ＹＤＥ－２２、ＹＤＥ－２５、ＹＤＥ－２７、及びＹＤＥ－２８の３％溶液で処置した群は例外であった。特に、蛍光色素の透過率は、ＤＳ参照群と比較した場合に、ＹＤＥ－１５、ＹＤＥ－１１、ＹＤＥ－０８、ＹＤＥ－２６、ＹＤＥ－１６、ＹＤＥ－０１、ＹＤＥ－２３、及びＹＹ－１０２の３％溶液で処置した群で２０％超の低下であった。
具体的な蛍光色素透過率を、図１５及び表６に示す。
Figure 0007522732000240
また、ＹＤＥ－０２９～ＹＤＥ－０４３をそれぞれ眼に１４回投与し、次いで角膜透過率の変化をチェックした。角膜透過率の測定は、上記と同じ様式で行った（図１６）。
この結果、蛍光色素の透過率は、偽対照群と比較した場合にＥＬＧＥ対照群で上昇していた。蛍光色素の透過率は、ＥＬＧＥ対照群と比較した場合、投与開始後１４日目において、ＹＤＥ－２９、ＹＤＥ－３２、ＹＤＥ－３３、ＹＤＥ－３６、及びＹＤＥ－４１の３％溶液で処置した群では低下していなかった。ＹＤＥ誘導体で処置した群及びＤＳ参照群では、蛍光色素の角膜透過率は、ＥＬＧＥ対照群と比較した場合に低下していたが、ただし、ＹＤＥ－２９、ＹＤＥ－３２、ＹＤＥ－３３、ＹＤＥ－３６、及びＹＤＥ－４１の３％溶液で処置した群は例外であった。特に、蛍光色素の透過率は、ＤＳ参照群と比較した場合に、ＹＤＥ－４０、ＹＤＥ－４３、及びＹＤＥ－４２の３％溶液で処置した群で２０％超の低下であった。
具体的な蛍光色素透過率を、図１７及び表７に示す。
Figure 0007522732000241
実施例４：ＹＤＥ誘導体の安定性の評価
各試験物質の水溶液での安定性を確認する目的で、各試料１０ｍｇを、水１ｍｌに溶解させて濃度１ｍｇ／ｍｌとし、次いでこれをガラスバイアルに入れ、ゴム栓で蓋をして、アルミニウムキャップで密閉し、長期貯蔵条件（２５℃、７５％ＲＨ）下で貯蔵した。試験物質安定性は、長期貯蔵条件下、１週間、２週間、４週間、８週間、及び１２週間の時点での関連物質の量を測定することにより評価した。
この結果、ＹＹ－１０１では２週間後に関連物質が６６．５％生成した。対照的に、ＹＤＥ－００１～ＹＤＥ－０２８では、１２週間後に関連物質が１．１％～３０．６％生成した。具体量を表８に示す。
Figure 0007522732000242
Figure 0007522732000243
実施例５：ＹＤＥ誘導体による角膜損傷回復の評価
ＹＤＥ誘導体が角膜損傷を回復させる可能性があるかどうかを確認する目的で、ヒト初代角膜上皮細胞の細胞増殖率をチェックした。
具体的には、初代角膜上皮細胞（ＡＴＣＣ、ＡＴＣＣ ＰＣＳ－７００－０１０）を、角膜上皮細胞増殖キット（ＡＴＣＣ、ＡＴＣＣ ＰＣＳ－７００－０４０）の角膜上皮細胞基本培地（ＡＴＣＣ、ＡＴＣＣ ＰＣＳ－７００－０３０）を含有する９６ウェル培養プレート（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、６００５６８０）に、１ウェルあたり５×１０３細胞の量で播種し、次いでこれを３７℃及び５％ＣＯ２条件下、２４時間培養した。
ＹＤＥ－００１～ＹＤＥ－０７５をそれぞれ、１００％ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ、Ｄ２６６０）に濃度１０ｍＭで溶解させ、次いでこれを、１００％ＤＭＳＯで希釈して、各化合物濃度を６、１．９、０．６、０．２、０．０６、０．０２、０．００６、及び０．００２ｍＭとした。希釈ＹＤＥ誘導体２０μｌを、ＤＭＳＯ濃度が５％に希釈されるように、角膜上皮細胞基本培地３８０μｌを含有する９６ウェルマイクロプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ－Ｏｎｅ、６５１２０１）に加えた。
２４時間後、９６ウェルマイクロプレートで希釈されたＹＤＥ誘導体それぞれ２０μｌを、細胞を含有する９６ウェル培養プレートに加えた。対照群として、ｈＥＧＦ（Ｓｉｇｍａ、Ｅ９６４４）を、ＹＤＥ誘導体と同じ濃度で処理した。ＹＤＥ誘導体またはｈＥＧＦで処理された細胞を、３７℃及び５％ＣＯ２条件下、４８時間及び７２時間培養した（図１８～図２５）。
培養細胞を、製造業者の説明書のとおりにＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ発光試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｇ７５７３）で処理し、室温で３０分間反応させた。その後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ ２０１４ Ｍｕｌｔｉ－ｌａｂｅｌプレートリーダーを用いて、蛍光シグナル（すなわち発光シグナル）をチェックした。測定した値を、ビヒクル対照（１００％増殖細胞）を用いて正規化した。
この結果、ＹＹ－１０１、ＹＹ－１０２、ＹＤＥ－０１１、ＹＤＥ－０３８、ＹＤＥ－０４２、ＹＤＥ－０４３、ＹＤＥ－０４４、ＹＤＥ－０４５、ＹＤＥ－０４９、ＹＤＥ－０５４、ＹＤＥ－０５７、ＹＤＥ－０５８、ＹＤＥ－０５９、及びＹＤＥ－０６０では０．３μＭ以下の濃度で細胞増殖が観察された。特に、ＹＹ－１０２、ＹＤＥ－０１１、ＹＤＥ－０４５、ＹＤＥ－０５７、及びＹＤＥ－０６０で高い細胞増殖率が示された（図２６～図４３）。
参照による援用
本明細書中言及される全ての刊行物及び特許は、それぞれ個別の刊行物または特許が具体的かつ個別に参照として援用されると示されているかのように、そのまま全体が本明細書により参照として援用される。矛盾する場合、本明細書中のあらゆる定義を含めて、本出願が優先される。
等価物
本発明の具体的な実施形態が検討されてきたものの、上記明細書は、例示であって、限定するものではない。本発明の多くの改変形態が、本明細書及び以下の特許請求の範囲を検討することで当業者に明らかとなるだろう。本発明の全範囲は、特許請求の範囲及びその全範囲の等価物、ならびに明細書及びそうした改変形態を参照することによって決定されるべきである。
いくつかの実施形態を以下に示す。
項１
以下の式（Ｉ）：
Figure 0007522732000244
 で表される化合物の塩であって、
式中：
Ｒ １ 、Ｒ ２ 、及びＲ ３ は、それぞれ独立して、Ｈ、あるいは置換または無置換のアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ ４ は、存在するごとに独立して、置換または無置換のアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、オキソ、－ＯＲ ｂ 、－ＣＨ ２ ＯＲ ｂ 、ハロ、ヒドロキシル、及びヒドロキシアルキルから選択され；
Ｒ ｂ は、置換または無置換のアルキル、アリール、アリールアルキル、もしくはヘテロシクリルであり；
ｐは、０、１、または２であり；
Ｒ ６ は、水素、あるいは置換または無置換のアルキルであり；ならびに
Ｒ ７ 、Ｒ ８ 、及びＲ ９ は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであり；
ただし、前記化合物は、以下のものではなく：
Figure 0007522732000245
 好ましくは、前記化合物は、少なくとも１つのＤ－アミノ酸残基を有するものである、
前記塩。
項２
Ｒ １ 、Ｒ ２ 、及びＲ ３ は、それぞれ独立して、Ｈ、あるいは置換または無置換のアルキル、アリールアルキル、もしくはヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ ４ は、存在するごとに独立して、置換または無置換のアルキル、オキソ、ヒドロキシル、－ＯＲ ｂ 、ヒドロキシアルキル、－ＣＨ ２ ＯＲ ｂ 、及びハロから選択され；
Ｒ ｂ は、置換または無置換のアルキル、アリール、アリールアルキル、もしくはヘテロシクリルであり；
Ｒ ６ は、水素、あるいは置換または無置換のアルキルであり；ならびに
Ｒ ７ 、Ｒ ８ 、及びＲ ９ は、それぞれ独立して、水素またはアルキルである、
項１に記載の塩。
項３
指定される場合、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルは、無置換であるか、あるいはハロ、ハロアルキル、オキソ、－ＣＮ、－ＮＯ ２ 、＝Ｎ－ＯＨ、－Ｎ ３ 、－Ｒ ａ 、－ＯＲ ａ 、－ＳＲ ａ 、－Ｎ（Ｒ ａ ） ２ 、－Ｎ（Ｒ ａ ） ３ ＋ 、＝ＮＲ ａ 、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ ｃ 、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ｃ 、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ ａ ） ２ 、－Ｓ（＝Ｏ） ２ Ｒ ｃ 、－ＯＳ（＝Ｏ） ２ ＯＲ ａ 、－Ｓ（＝Ｏ） ２ ＯＲ ａ 、－Ｓ（＝Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ ａ ） ２ 、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ ｃ 、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ ａ ） ２ 、－（アルキレン）－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ｃ 、－Ｃ（＝Ｓ）Ｒ ｃ 、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ ａ 、－（アルキレン）－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ ａ 、－Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ ａ 、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ ａ 、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ ａ 、－（アルキレン）－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ ａ ） ２ 、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ ａ ） ２ 、及び－Ｃ（－ＮＲ ａ ）Ｎ（Ｒ ａ ） ２ から選択される１つまたは複数の置換基で置換され；
Ｒ ａ は、存在するごとに独立して、水素、あるいは置換または無置換のアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル、もしくは（シクロアルキル）アルキルであり；ならびに
Ｒ ｃ は、存在するごとに独立して、置換または無置換のアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル、もしくは（シクロアルキル）アルキルである、項１または２に記載の塩。
項４
指定される場合、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルは、無置換であるか、あるいはハロ、ハロアルキル、オキソ、－Ｒ ａ 、－ＯＲ ａ 、－Ｎ（Ｒ ａ ） ２ 、－Ｎ（Ｒ ａ ） ３ ＋ 、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ ｃ 、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ｃ 、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ ａ ） ２ 、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ ａ 、－（アルキレン）－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ ａ 、及び－（アルキレン）－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ ａ ） ２ から選択される１つまたは複数の置換基で置換され；
Ｒ ａ は、存在するごとに独立して、水素、あるいは置換または無置換のアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル、もしくは（シクロアルキル）アルキルであり；ならびに
Ｒ ｃ は、存在するごとに独立して、置換または無置換のアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル、もしくは（シクロアルキル）アルキルである、項１から３のいずれか１項に記載の塩。
項５
Ｒ ａ は、存在するごとに独立して、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリルアルキルであり；ならびに
Ｒ ｃ は、存在するごとに独立して、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルである、項４に記載の塩。
項６
前記化合物は、式（Ｉ－１０Ｌ）：
Figure 0007522732000246
 の構造を有する、項１から５のいずれか１項に記載の塩。
項７
以下の式（Ｉ－１０Ｄ）：
Figure 0007522732000247
 の構造を有する、項１から５のいずれか１項に記載の塩。
項８
Ｒ １ は、置換または無置換のアルキル、アリールアルキル、もしくはヘテロシクリルアルキルである、項１から７のいずれか１項に記載の塩。
項９
Ｒ １ は、置換または無置換のアルキル、
Figure 0007522732000248
 から選択され；
Ｒ ａ は、水素またはアルキルであり；ならびに
ｎは、１～１０、好ましくは１～５、より好ましくは１～３の整数である、
項１から８のいずれか１項に記載の塩。
項１０
Ｒ １ は、
Figure 0007522732000249
 から選択される、項１から９のいずれか１項に記載の塩。
項１１
Ｒ １ は、
Figure 0007522732000250
 である、項１から１０のいずれか１項に記載の塩。
項１２
Ｒ １ は、
Figure 0007522732000251
 である、項１から１０のいずれか１項に記載の塩。
項１３
前記化合物は、式（Ｉ－１Ｌ）
Figure 0007522732000252
 の構造を有する、項１から１２のいずれか１項に記載の塩。
項１４
前記化合物は、式（Ｉ－１Ｄ）
Figure 0007522732000253
 の構造を有する、項１から１２のいずれか１項に記載の塩。
項１５
Ｒ ２ は、Ｈ、あるいは置換または無置換のアルキル、アリールアルキル、もしくはヘテロシクリルアルキルである、項１から１４のいずれか１項に記載の塩。
項１６
Ｒ ２ は、水素、置換または無置換のアルキル、
Figure 0007522732000254
 から選択され；
Ｒ ａ は、水素またはアルキルであり；ならびに
ｎは、１～１０、好ましくは１～５、より好ましくは１～３の整数である、
項１から１５のいずれか１項に記載の塩。
項１７
Ｒ ２ は、
Figure 0007522732000255
 から選択される、項１から１６のいずれか１項に記載の塩。
項１８
Ｒ ２ は、水素である、項１から１７のいずれか１項に記載の塩。
項１９
前記化合物は、式（Ｉ－２Ｌ）：
Figure 0007522732000256
 の構造を有する、項１から１８のいずれか１項に記載の塩。
項２０
前記化合物は、式（Ｉ－２Ｄ）：
Figure 0007522732000257
 の構造を有する、項１から１８のいずれか１項に記載の塩。
項２１
Ｒ ３ は、置換または無置換のアルキルもしくはアリールアルキルである、項１から２０のいずれか１項に記載の塩。
項２２
Ｒ ３ は、置換または無置換のアルキル、
Figure 0007522732000258
 から選択され；
Ｒ ａ は、水素またはアルキルであり；ならびに
ｎは、１～１０、好ましくは１～５、より好ましくは１～３の整数である、
項１から２１のいずれか１項に記載の塩。
項２３
Ｒ ３ は、
Figure 0007522732000259
 から選択される、項１から２４のいずれか１項に記載の塩。
項２４
Ｒ ３ は、
Figure 0007522732000260
 である、項１から２３のいずれか１項に記載の塩。
項２５
前記化合物は、式（Ｉ－３Ｌ）：
Figure 0007522732000261
 の構造を有する、項１から２４のいずれか１項に記載の塩。
項２６
前記化合物は、式（Ｉ－３Ｄ）：
Figure 0007522732000262
 の構造を有する、項１から２４のいずれか１項に記載の塩。
項２７
ｐは、１または２であり；ならびに
Ｒ ４ は、存在するごとに独立して、置換または無置換のアルキル、－ＯＲ ｂ 、－ＣＨ ２ ＯＲ ｂ 、ハロ、ヒドロキシル、及びヒドロキシアルキルから選択される、
項１から２６のいずれか１項に記載の塩。
項２８
ｐは、１または２であり；ならびに
Ｒ ４ は、存在するごとに独立して、－ＣＨ ３ 、ハロ、ヒドロキシル、及びヒドロキシアルキルから選択される、
項１から２７のいずれか１項に記載の塩。
項２９
Ｒ ４ は、ヒドロキシルである、項２８に記載の塩。
項３０
Ｒ ４ は、－ＣＨ ３ である、項２８に記載の塩。
項３１
ｐは、１である、項２７から３０のいずれか１項に記載の塩。
項３２
前記化合物は、式（Ｉ－４Ｌｇ）：
Figure 0007522732000263
 の構造を有する、項１から３１のいずれか１項に記載の塩。
項３３
前記化合物は、式（Ｉ－４Ｌａ）：
Figure 0007522732000264
 の構造を有する、項１から３２のいずれか１項に記載の塩。
項３４
前記化合物は、式（Ｉ－４Ｌｂ）：
Figure 0007522732000265
 の構造を有する、項１から３２のいずれか１項に記載の塩。
項３５
前記化合物は、式（Ｉ－４Ｌｃ）：
Figure 0007522732000266
 の構造を有し；
ただし、Ｒ ４ はヒドロキシルではない、項１から２８、３０、及び３１のいずれか１項に記載の塩。
項３６
前記化合物は、式（Ｉ－４Ｄｇ）：
Figure 0007522732000267
 の構造を有する、項１から３１のいずれか１項に記載の塩。
項３７
前記化合物は、式（Ｉ－４Ｄａ）：
Figure 0007522732000268
 の構造を有する、項１から３１及び３６のいずれか１項に記載の塩。
項３８
前記化合物は、式（Ｉ－４Ｄｂ）：
Figure 0007522732000269
 の構造を有する、項１から３１及び３６のいずれか１項に記載の塩。
項３９
前記化合物は、式（Ｉ－４Ｄｃ）：
Figure 0007522732000270
 の構造を有し；
ただし、Ｒ ４ はヒドロキシルではない、項１から２８、３０、３１、及び３６のいずれか１項に記載の塩。
項４０
Ｒ ４ は、オキソである、項１から２６のいずれか１項に記載の塩。
項４１
前記化合物は、式（Ｉ－４Ｌｄ）：
Figure 0007522732000271
 の構造を有する、項４０に記載の塩。
項４２
前記化合物は、式（Ｉ－４Ｌｅ）：
Figure 0007522732000272
 の構造を有する、項４０に記載の塩。
項４３
前記化合物は、式（Ｉ－４Ｄｄ）：
Figure 0007522732000273
 の構造を有する、項４０に記載の塩。
項４４
前記化合物は、式（Ｉ－４Ｄｅ）：
Figure 0007522732000274
 の構造を有する、項４０に記載の塩。
項４５
Ｒ ６ は、水素またはアルキルであり、前記アルキルは、任意選択で、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ ２ の１つの存在で置換される、項１から４４のいずれか１項に記載の塩。
項４６
Ｒ ６ は、任意選択で－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ ２ の１つの存在で置換されたアルキルである、項１から４５のいずれか１項に記載の塩。
項４７
Ｒ ６ は、－ＣＨ ３ である、項１から４６のいずれか１項に記載の塩。
項４８
Ｒ ６ は、
Figure 0007522732000275
 である、項１から４６のいずれか１項に記載の塩。
項４９
前記化合物は、式（Ｉ－６Ｌ）：
Figure 0007522732000276
 の構造を有する、項１から４８のいずれか１項に記載の塩。
項５０
前記化合物は、式（Ｉ－６Ｄ）：
Figure 0007522732000277
 の構造を有する、項１から４８のいずれか１項に記載の塩。
項５１
Ｒ ７ は、（Ｃ １ －Ｃ １０ ）アルキルである、項１から５０のいずれか１項に記載の塩。
項５２
Ｒ ７ は、
Figure 0007522732000278
 である、項１から５１のいずれか１項に記載の塩。
項５３
Ｒ ７ は、
Figure 0007522732000279
 である、項１から５１のいずれか１項に記載の塩。
項５４
前記化合物は、式（Ｉ－７Ｌ）：
Figure 0007522732000280
 の構造を有する、項１から５３のいずれか１項に記載の塩。
項５５
前記化合物は、式（Ｉ－７Ｄ）：
Figure 0007522732000281
 の構造を有する、項１から５３のいずれか１項に記載の塩。
項５６
前記化合物は、式（Ｉ－１１Ｌ）：
Figure 0007522732000282
 の構造を有する、項１から５５のいずれか１項に記載の塩。
項５７
前記化合物は、式（Ｉ－１１Ｄ）：
Figure 0007522732000283
 の構造を有する、項１から５５のいずれか１項に記載の塩。
項５８
Ｒ ８ は、－ＣＨ ３ または－Ｈである、項１から５７のいずれか１項に記載の塩。
項５９
Ｒ ８ は、－Ｈである、項１から５８のいずれか１項に記載の塩。
項６０
Ｒ ９ は、－ＣＨ ３ または－Ｈである、項１から５９のいずれか１項に記載の塩。
項６１
Ｒ ９ は、－Ｈである、項１から６０のいずれか１項に記載の塩。
項６２
前記化合物は、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、または少なくとも８つのＤ－アミノ酸残基を含む、項１から６１のいずれか１項に記載の塩。
項６３
前記化合物は、以下：
Figure 0007522732000284
Figure 0007522732000285
Figure 0007522732000286
から選択される、項１に記載の塩。
項６４
前記化合物は、以下：
Figure 0007522732000287
Figure 0007522732000288
Figure 0007522732000289
から選択される、項１に記載の塩。
項６５
前記化合物は、以下：
Figure 0007522732000290
Figure 0007522732000291
Figure 0007522732000292
から選択される、項１に記載の塩。
項６６
前記化合物は、以下：
Figure 0007522732000293
Figure 0007522732000294
から選択される、項１に記載の塩。
項６７
前記化合物は、以下：
Figure 0007522732000295
 から選択される、項１に記載の塩。
項６８
以下の式（Ｉ）：
Figure 0007522732000296
 で表される化合物；
式中：
Ｒ １ 、Ｒ ２ 、及びＲ ３ は、それぞれ独立して、Ｈ、あるいは置換または無置換のアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ ４ は、存在するごとに独立して、置換または無置換のアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、オキソ、－ＯＲ ｂ 、－ＣＨ ２ ＯＲ ｂ 、ハロ、ヒドロキシル、及びヒドロキシアルキルから選択され；
Ｒ ｂ は、置換または無置換のアルキル、アリール、アリールアルキル、もしくはヘテロシクリルであり；
ｐは、０、１、または２であり；
Ｒ ６ は、水素、あるいは置換または無置換のアルキルであり；ならびに
Ｒ ７ 、Ｒ ８ 、及びＲ ９ は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであり；
ただし、以下：
（ａ）Ｒ １ 、Ｒ ２ 、及びＲ ３ の少なくとも１つは、置換または無置換の（Ｃ ２ －Ｃ １０ ）ハロアルキルである；
（ｂ）アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルの少なくとも１つは、－Ｒ ａ 、－ＯＲ ａ 、－ＳＲ ａ 、－Ｎ（Ｒ ａ ） ２ 、－Ｎ（Ｒ ａ ） ３ ＋ 、＝ＮＲ ａ 、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ ｃ 、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ｃ 、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ ａ ） ２ 、－Ｓ（＝Ｏ） ２ Ｒ ｃ 、－ＯＳ（＝Ｏ） ２ ＯＲ ａ 、－Ｓ（＝Ｏ） ２ ＯＲ ａ 、－Ｓ（＝Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ ａ ） ２ 、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ ｃ 、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ ａ ） ２ 、－（アルキレン）－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ｃ 、－Ｃ（＝Ｓ）Ｒ ｃ 、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ ａ 、－（アルキレン）－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ ａ 、－Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ ａ 、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ ａ 、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ ａ 、－（アルキレン）－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ ａ ） ２ 、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ ａ ） ２ 、及び－Ｃ（－ＮＲ ａ ）Ｎ（Ｒ ａ ） ２ から選択される１つまたは複数の置換基で置換され；かつ
少なくとも１つ存在するＲ ａ またはＲ ｃ は、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル、または（シクロアルキル）アルキルである；
（ｃ）前記化合物は、少なくとも１つのＤ－アミノ酸残基を有する；あるいは
（ｄ）少なくとも２つのＲ ａ が存在し；
少なくとも２つのＲ ｃ が存在し；または
少なくとも１つのＲ ａ 及び少なくとも１つのＲ ｃ が存在し；かつ
前記存在するこれらＲ ａ 及び／またはＲ ｃ とは異なるＲ ａ 及び／またはＲ ｃ が少なくとも１つ存在する
のうちの少なくとも１つのとおりであり；ならびに
ただし、前記化合物は、以下：
Figure 0007522732000297
Figure 0007522732000298
ではない、前記化合物、またはその薬学上許容される塩。
項６９
Ｒ １ 、Ｒ ２ 、及びＲ ３ の少なくとも１つは、置換または無置換の（Ｃ ２ －Ｃ １０ ）ハロアルキルである、項６８に記載の化合物。
項７０
アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルの少なくとも１つは、－Ｒ ａ 、－ＯＲ ａ 、－ＳＲ ａ 、－Ｎ（Ｒ ａ ） ２ 、－Ｎ（Ｒ ａ ） ３ ＋ 、＝ＮＲ ａ 、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ ｃ 、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ｃ 、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ ａ ） ２ 、－Ｓ（＝Ｏ） ２ Ｒ ｃ 、－ＯＳ（＝Ｏ） ２ ＯＲ ａ 、－Ｓ（＝Ｏ） ２ ＯＲ ａ 、－Ｓ（＝Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ ａ ） ２ 、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ ｃ 、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ ａ ） ２ 、－（アルキレン）－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ｃ 、－Ｃ（＝Ｓ）Ｒ ｃ 、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ ａ 、－（アルキレン）－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ ａ 、－Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ ａ 、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ ａ 、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ ａ 、－（アルキレン）－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ ａ ） ２ 、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ ａ ） ２ 、及び－Ｃ（－ＮＲ ａ ）Ｎ（Ｒ ａ ） ２ から選択される１つまたは複数の置換基で置換され；ならびに
少なくとも１つ存在するＲ ａ またはＲ ｃ は、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル、または（シクロアルキル）アルキルである、
項６８または６９に記載の化合物。
項７１
前記化合物は、少なくとも１つのＤ－アミノ酸残基を含む、項６８から７０のいずれか１項に記載の化合物。
項７２
前記化合物は、以下：
少なくとも２つのＲ ａ が存在し；
少なくとも２つのＲ ｃ が存在し；または
少なくとも１つのＲ ａ 及び少なくとも１つのＲ ｃ が存在し；かつ
前記存在するこれらＲ ａ 及び／またはＲ ｃ とは異なるＲ ａ 及び／またはＲ ｃ が少なくとも１つ存在する
を満たす、項６８から７１のいずれか１項に記載の化合物。
項７３
Ｒ １ 、Ｒ ２ 、及びＲ ３ は、それぞれ独立して、Ｈ、あるいは置換または無置換のアルキル、アリールアルキル、もしくはヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ ４ は、存在するごとに独立して、置換または無置換のアルキル、オキソ、ヒドロキシル、－ＯＲ ｂ 、ヒドロキシアルキル、－ＣＨ ２ ＯＲ ｂ 、及びハロから選択され；
Ｒ ｂ は、置換または無置換のアルキル、アリール、アリールアルキル、もしくはヘテロシクリルであり；
Ｒ ６ は、水素、あるいは置換または無置換のアルキルであり；ならびに
Ｒ ７ 、Ｒ ８ 、及びＲ ９ は、それぞれ独立して、水素またはアルキルである、
項６８から７２のいずれか１項に記載の化合物。
項７４
指定される場合、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルは、無置換であるか、あるいはハロ、ハロアルキル、オキソ、－ＣＮ、－ＮＯ ２ 、＝Ｎ－ＯＨ、－Ｎ ３ 、－Ｒ ａ 、－ＯＲ ａ 、－ＳＲ ａ 、－Ｎ（Ｒ ａ ） ２ 、－Ｎ（Ｒ ａ ） ３ ＋ 、＝ＮＲ ａ 、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ ｃ 、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ｃ 、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ ａ ） ２ 、－Ｓ（＝Ｏ） ２ Ｒ ｃ 、－ＯＳ（＝Ｏ） ２ ＯＲ ａ 、－Ｓ（＝Ｏ） ２ ＯＲ ａ 、－Ｓ（＝Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ ａ ） ２ 、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ ｃ 、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ ａ ） ２ 、－（アルキレン）－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ｃ 、－Ｃ（＝Ｓ）Ｒ ｃ 、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ ａ 、－（アルキレン）－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ ａ 、－Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ ａ 、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ ａ 、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ ａ 、－（アルキレン）－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ ａ ） ２ 、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ ａ ） ２ 、及び－Ｃ（－ＮＲ ａ ）Ｎ（Ｒ ａ ） ２ から選択される１つまたは複数の置換基で置換され；ならびに
Ｒ ａ は、存在するごとに独立して、水素、あるいは置換または無置換のアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル、もしくは（シクロアルキル）アルキルであり；ならびに
Ｒ ｃ は、存在するごとに独立して、置換または無置換のアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル、もしくは（シクロアルキル）アルキルである、
項６８から７３のいずれか１項に記載の化合物。
項７５
指定される場合、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルは、無置換であるか、あるいはハロ、ハロアルキル、オキソ、－Ｒ ａ 、－ＯＲ ａ 、－Ｎ（Ｒ ａ ） ２ 、－Ｎ（Ｒ ａ ） ３ ＋ 、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ ｃ 、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ｃ 、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ ａ ） ２ 、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ ａ 、－（アルキレン）－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ ａ 、及び－（アルキレン）－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ ａ ） ２ から選択される１つまたは複数の置換基で置換され；ならびに
Ｒ ａ は、存在するごとに独立して、水素、あるいは置換または無置換のアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル、もしくは（シクロアルキル）アルキルであり；ならびに
Ｒ ｃ は、存在するごとに独立して、置換または無置換のアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル、もしくは（シクロアルキル）アルキルである、
項６８から７４のいずれか１項に記載の化合物。
項７６
Ｒ ａ は、存在するごとに独立して、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり；ならびに
Ｒ ｃ は、存在するごとに独立して、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルである、項７５に記載の化合物。
項７７
以下の式（Ｉ－１０Ｌ）：
Figure 0007522732000299
 の構造を有する、項６８から７６のいずれか１項に記載の化合物。
項７８
以下の式（Ｉ－１０Ｄ）：
Figure 0007522732000300
 の構造を有する、項６８から７６のいずれか１項に記載の化合物。
項７９
Ｒ １ は、置換または無置換の（Ｃ ２ －Ｃ １０ ）ハロアルキルである、項６８から７８のいずれか１項に記載の化合物。
項８０
Ｒ １ は、置換または無置換のアルキル、アリールアルキル、もしくはヘテロシクリルアルキルである、項６８から７８のいずれか１項に記載の化合物。
項８１
Ｒ １ は、置換または無置換のアルキル、
Figure 0007522732000301
 から選択され；
Ｒ ａ は、水素またはアルキルであり；ならびに
ｎは、１～１０、好ましくは１～５、より好ましくは１～３の整数である、
項６８から７８のいずれか１項に記載の化合物。
項８２
Ｒ １ は、
Figure 0007522732000302
 から選択される、項６８から７８のいずれか１項に記載の化合物。
項８３
Ｒ １ は、
Figure 0007522732000303
 である、項６８から７８のいずれか１項に記載の化合物。
項８４
Ｒ １ は、
Figure 0007522732000304
 である、項６８から７８のいずれか１項に記載の化合物。
項８５
以下の式（Ｉ－１Ｌ）
Figure 0007522732000305
 の構造を有する、項６８から８４のいずれか１項に記載の化合物。
項８６
以下の式（Ｉ－１Ｄ）
Figure 0007522732000306
 の構造を有する、項６８から８４のいずれか１項に記載の化合物。
項８７
Ｒ ２ は、置換または無置換の（Ｃ ２ －Ｃ １０ ）ハロアルキルである、項６８から８６のいずれか１項に記載の化合物。
項８８
Ｒ ２ は、Ｈ、あるいは置換または無置換のアルキル、アリールアルキル、もしくはヘテロシクリルアルキルである、項６８から８６のいずれか１項に記載の化合物。
項８９
Ｒ ２ は、水素、置換または無置換のアルキル、
Figure 0007522732000307
 から選択され；
Ｒ ａ は、水素またはアルキルであり；ならびに
ｎは、１～１０、好ましくは１～５、より好ましくは１～３の整数である、
項６８から８６のいずれか１項に記載の化合物。
項９０
Ｒ ２ は、
Figure 0007522732000308
 から選択される、項６８から８６のいずれか１項に記載の化合物。
項９１
Ｒ ２ は、水素である、項６８から８６のいずれか１項に記載の化合物。
項９２
以下の式（Ｉ－２Ｌ）：
Figure 0007522732000309
 の構造を有する、項６８から９０のいずれか１項に記載の化合物。
項９３
以下の式（Ｉ－２Ｄ）：
Figure 0007522732000310
 の構造を有する、項６８から９０のいずれか１項に記載の化合物。
項９４
Ｒ ３ は、置換または無置換の（Ｃ ２ －Ｃ １０ ）ハロアルキルである、項６８から９３のいずれか１項に記載の化合物。
項９５
Ｒ ３ は、置換または無置換のアルキルもしくはアリールアルキルである、項６８から９３のいずれか１項に記載の化合物。
項９６
Ｒ ３ は、置換または無置換のアルキル、
Figure 0007522732000311
 から選択され；
Ｒ ａ は、水素またはアルキルであり；ならびに
ｎは、１～１０、好ましくは１～５、より好ましくは１～３の整数である、
項６８から９３のいずれか１項に記載の化合物。
項９７
Ｒ ３ は、
Figure 0007522732000312
 から選択される、項６８から９３のいずれか１項に記載の化合物。
項９８
Ｒ ３ は、
Figure 0007522732000313
 である、項６８から９３のいずれか１項に記載の化合物。
項９９
以下の式（Ｉ－３Ｌ）：
Figure 0007522732000314
 の構造を有する、項６８から９８のいずれか１項に記載の化合物。
項１００
以下の式（Ｉ－３Ｄ）：
Figure 0007522732000315
 の構造を有する、項６８から９８のいずれか１項に記載の化合物。
項１０１
ｐは、１または２であり；ならびに
Ｒ ４ は、存在するごとに独立して、置換または無置換のアルキル、－ＯＲ ｂ 、－ＣＨ ２ ＯＲ ｂ 、ハロ、ヒドロキシル、及びヒドロキシアルキルから選択される、
項６８から１００のいずれか１項に記載の化合物。
項１０２
ｐは、１または２であり；ならびに
Ｒ ４ は、存在するごとに独立して、－ＣＨ ３ 、ハロ、ヒドロキシル、及びヒドロキシアルキルから選択される、
項６８から１００のいずれか１項に記載の化合物。
項１０３
Ｒ ４ は、ヒドロキシルである、項１０２に記載の化合物。
項１０４
Ｒ ４ は、－ＣＨ ３ である、項１０２に記載の化合物。
項１０５
ｐは、１である、項１０１から１０４のいずれか１項に記載の化合物。
項１０６
以下の式（Ｉ－４Ｌｇ）：
Figure 0007522732000316
 の構造を有する、項６８から１０５のいずれか１項に記載の化合物。
項１０７
以下の式（Ｉ－４Ｌａ）：
Figure 0007522732000317
 の構造を有する、項６８から１０６のいずれか１項に記載の化合物。
項１０８
以下の式（Ｉ－４Ｌｂ）：
Figure 0007522732000318
 の構造を有する、項６８から１０６のいずれか１項に記載の化合物。
項１０９
以下の式（Ｉ－４Ｌｃ）：
Figure 0007522732000319
 の構造を有し；
ただし、Ｒ ４ はヒドロキシルではない、項６８から１０２及び１０４から１０６のいずれか１項に記載の化合物。
項１１０
以下の式（Ｉ－４Ｄｇ）：
Figure 0007522732000320
 の構造を有する、項６８から１０５のいずれか１項に記載の化合物。
項１１１
以下の式（Ｉ－４Ｄａ）：
Figure 0007522732000321
 の構造を有する、項６８から１０５及び１１０のいずれか１項に記載の化合物。
項１１２
以下の式（Ｉ－４Ｄｂ）：
Figure 0007522732000322
 の構造を有する、項６８から１０５及び１１０のいずれか１項に記載の化合物。
項１１３
以下の式（Ｉ－４Ｄｃ）：
Figure 0007522732000323
 の構造を有し；
ただし、Ｒ ４ はヒドロキシルではない、項６８から１０２、１０４から１０６、及び１１０のいずれか１項に記載の化合物。
項１１４
Ｒ ４ は、オキソである、項６８から９８のいずれか１項に記載の化合物。
項１１５
以下の式（Ｉ－４Ｌｄ）：
Figure 0007522732000324
 の構造を有する、項１１４に記載の化合物。
項１１６
以下の式（Ｉ－４Ｌｅ）：
Figure 0007522732000325
 の構造を有する、項１１４に記載の化合物。
項１１７
以下の式（Ｉ－４Ｄｄ）：
Figure 0007522732000326
 の構造を有する、項１１４に記載の化合物。
項１１８
以下の式（Ｉ－４Ｄｅ）：
Figure 0007522732000327
 の構造を有する、項１１４に記載の化合物。
項１１９
Ｒ ６ は、水素またはアルキルであり、前記アルキルは、任意選択で、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ ２ の１つの存在で置換される、項６８から１１８のいずれか１項に記載の化合物。
項１２０
Ｒ ６ は、任意選択で－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ ２ の１つの存在で置換されたアルキルである、項６８から１１９のいずれか１項に記載の化合物。
項１２１
Ｒ ６ は、－ＣＨ ３ である、項６８から１２０のいずれか１項に記載の化合物。
項１２２
Ｒ ６ は、
Figure 0007522732000328
 である、項６８から１２０のいずれか１項に記載の化合物。
項１２３
以下の式（Ｉ－６Ｌ）：
Figure 0007522732000329
 の構造を有する、項６８から１２２のいずれか１項に記載の化合物。
項１２４
以下の式（Ｉ－６Ｄ）：
Figure 0007522732000330
 の構造を有する、項６８から１２２のいずれか１項に記載の化合物。
項１２５
Ｒ ７ は、（Ｃ １ －Ｃ １０ ）アルキルである、項６８から１２４のいずれか１項に記載の化合物。
項１２６
Ｒ ７ は、
Figure 0007522732000331
 である、項６８から１２５のいずれか１項に記載の化合物。
項１２７
Ｒ ７ は、
Figure 0007522732000332
 である、項６８から１２５のいずれか１項に記載の化合物。
項１２８
以下の式（Ｉ－７Ｌ）：
Figure 0007522732000333
 の構造を有する、項６８から１２７のいずれか１項に記載の化合物。
項１２９
以下の式（Ｉ－７Ｄ）：
Figure 0007522732000334
 の構造を有する、項６８から１２７のいずれか１項に記載の化合物。
項１３０
以下の式（Ｉ－１１Ｌ）：
Figure 0007522732000335
 の構造を有する、項６８から１２９のいずれか１項に記載の化合物。
項１３１
以下の式（Ｉ－１１Ｄ）：
Figure 0007522732000336
 の構造を有する、項６８から１２９のいずれか１項に記載の化合物。
項１３２
Ｒ ８ は、－ＣＨ ３ または－Ｈである、項６８から１３１のいずれか１項に記載の化合物。
項１３３
Ｒ ８ は、－Ｈである、項６８から１３１のいずれか１項に記載の化合物。
項１３４
Ｒ ９ は、－ＣＨ ３ または－Ｈである、項６８から１３３のいずれか１項に記載の化合物。
項１３５
Ｒ ９ は、－Ｈである、項６８から１３３のいずれか１項に記載の化合物。
項１３６
以下：
Figure 0007522732000337
 である、項６８に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
項１３７
ＨｙＰ－Ｇｌｙ－Ｇｌｎ－Ｘａａ－Ｇｌｙ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｌｙｓで表されるアミノ酸配列を有するペプチドであり；
式中、Ｘａａは、Ｇｌｕ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、ｈｏｍｏ－Ｓｅｒ、Ａｓｐ（Ｍｅ）、及びＡｓｎ（Ｍｅ）から選択され；ならびに
前記ペプチド中の少なくとも１つのアミノ酸残基は、Ｄ－アミノ酸残基である、
項６８に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩及び／または立体異性体。
項１３８
前記ペプチド中の少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、または少なくとも７つのアミノ酸残基は、Ｄ－アミノ酸残基である、項１３７に記載の化合物。
項１３９
ＨｙＰ－Ｇｌｙ－Ｇｌｎ－Ａｓｐ－Ｘａａ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｌｙｓで表されるアミノ酸配列を有するペプチドであり；
式中、Ｘａａは、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ａｌａ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、及び（Ｎ－Ｍｅ）Ｇｌｙから選択され；ならびに
前記ペプチド中の少なくとも１つのアミノ酸残基は、Ｄ－アミノ酸残基である、
項６８に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩及び／または立体異性体。
項１４０
前記ペプチド中の少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、または少なくとも７つのアミノ酸残基は、Ｄ－アミノ酸残基である、項１３９に記載の化合物。
項１４１
ＨｙＰ－Ｇｌｙ－Ｇｌｎ－Ｌｅｕ－Ｇｌｙ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｘａａで表されるアミノ酸配列を有するペプチドであり；
式中、Ｘａａは、Ｔｙｒ、Ｌｅｕ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ａｌａ、及びＮｌｅ（６－ＯＨ）から選択され；ならびに
前記ペプチド中の少なくとも１つのアミノ酸残基は、Ｄ－アミノ酸残基である、
項６８に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩及び／または立体異性体。
項１４２
前記ペプチド中の少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、または少なくとも７つのアミノ酸残基は、Ｄ－アミノ酸残基である、項１４１に記載の化合物。
項１４３
Ｘａａ－Ｇｌｙ－Ｇｌｎ－Ｌｅｕ－Ｇｌｙ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｌｙｓで表されるアミノ酸配列を有するペプチドであり；
式中、Ｘａａは、以下：
Figure 0007522732000338
 から選択され；ならびに
前記ペプチド中の少なくとも１つのアミノ酸残基は、Ｄ－アミノ酸残基である、
項６８に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩及び／または立体異性体。
項１４４
前記ペプチド中の少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、または少なくとも７つのアミノ酸残基は、Ｄ－アミノ酸残基である、項１４３に記載の化合物。
項１４５
以下の式：
Figure 0007522732000339
 を有する化合物、またはその薬学上許容される塩。
項１４６
以下の式（Ｖ）：
Figure 0007522732000340
 で表される化合物であって、
式中：
Ｒ １ 及びＲ ２ は、それぞれ独立して、Ｈ、あるいは置換または無置換のアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ ４ は、存在するごとに独立して、置換または無置換のアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、オキソ、－ＯＲ ｂ 、－ＣＨ ２ ＯＲ ｂ 、ハロ、ヒドロキシル、及びヒドロキシアルキルから選択され；
Ｒ ｂ は、置換または無置換のアルキル、アリール、アリールアルキル、もしくはヘテロシクリルであり；
ｐは、０、１、または２であり；
Ｒ ６ は、水素、あるいは置換または無置換のアルキルであり；ならびに
Ｒ ９ は、水素またはアルキルであり；
ただし、前記化合物は、以下：
Figure 0007522732000341
 ではない、
前記化合物、またはその薬学上許容される塩。
項１４７
Ｒ １ 及びＲ ２ は、それぞれ独立して、Ｈ、あるいは置換または無置換のアルキルであり；
Ｒ ４ は、それぞれ存在する場合、ヒドロキシルであり；
ｐは、１であり；
Ｒ ６ は、任意選択で－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ ２ の１つの存在で置換されたアルキルであり；ならびに
Ｒ ９ は、水素である、
項１４６に記載の化合物。
項１４８
Ｒ １ は、置換または無置換のアルキルである、項１４６または１４７に記載の化合物。
項１４９
Ｒ １ は、
Figure 0007522732000342
 である、項１４６から１４８のいずれか１項に記載の化合物。
項１５０
以下の式（Ｖ－１Ｌ）
Figure 0007522732000343
 の構造を有する、項１４６から１４９のいずれか１項に記載の化合物。
項１５１
以下の式（Ｖ－１Ｄ）
Figure 0007522732000344
 の構造を有する、項１４６から１４９のいずれか１項に記載の化合物。
項１５２
Ｒ ２ は、Ｈである、項１４６から１５１のいずれか１項に記載の化合物。
項１５３
ｐは１であり、及びＲ ４ は、ヒドロキシルである、項１４６から１５２のいずれか１項に記載の化合物。
項１５４
以下の式（Ｖ－４Ｌａ）：
Figure 0007522732000345
 の構造を有する、項１４６から１５３のいずれか１項に記載の化合物。
項１５５
以下の式（Ｖ－４Ｌｂ）：
Figure 0007522732000346
 の構造を有する、項１４６から１５３のいずれか１項に記載の化合物。
項１５６
以下の式（Ｖ－４Ｄａ）：
Figure 0007522732000347
 の構造を有する、項１４６から１５３のいずれか１項に記載の化合物。
項１５７
以下の式（Ｖ－４Ｄｂ）：
Figure 0007522732000348
 の構造を有する、項１４６から１５３のいずれか１項に記載の化合物。
項１５８
Ｒ ６ は、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ ２ の１つの存在で置換されたアルキルである、項１４６から１５７のいずれか１項に記載の化合物。
項１５９
Ｒ ６ は、
Figure 0007522732000349
 である、項１４６から１５８のいずれか１項に記載の化合物。
項１６０
以下の式（Ｖ－６Ｌ）：
Figure 0007522732000350
 の構造を有する、項１４６から１５９のいずれか１項に記載の化合物。
項１６１
以下の式（Ｖ－６Ｄ）：
Figure 0007522732000351
 の構造を有する、項１４６から１５９のいずれか１項に記載の化合物。
項１６２
Ｒ ９ は、－Ｈである、項１４６から１６１のいずれか１項に記載の化合物。
項１６３
以下：
Figure 0007522732000352
 から選択される、項１４６に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
項１６４
以下の式（ＶＩ）：
Figure 0007522732000353
 で表される化合物であって、
式中：
Ｒ １ 及びＲ ２ は、それぞれ独立して、Ｈ、あるいは置換または無置換のアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリルアルキルであり
Ｒ ４ は、存在するごとに独立して、置換または無置換のアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、オキソ、－ＯＲ ｂ 、－ＣＨ ２ ＯＲ ｂ 、ハロ、ヒドロキシル、及びヒドロキシアルキルから選択され；
Ｒ ｂ は、置換または無置換のアルキル、アリール、アリールアルキル、もしくはヘテロシクリルであり；
ｐは、０、１、または２であり；
Ｒ ６ は、水素、あるいは置換または無置換のアルキルであり；
Ｒ ７ は、水素またはアルキルであり；ならびに
Ｒ ９ は、水素またはアルキルであり；
ただし、前記化合物は、以下：
Figure 0007522732000354
 ではない、
前記化合物、またはその薬学上許容される塩。
項１６５
Ｒ １ 及びＲ ２ は、それぞれ独立して、Ｈ、あるいは置換または無置換のアルキルであり；
Ｒ ４ は、それぞれ存在する場合、ヒドロキシルであり；
ｐは、１であり；
Ｒ ６ は、任意選択で－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ ２ の１つの存在で置換されたアルキルであり；ならびに
Ｒ ９ は、水素である、
項１６４に記載の化合物。
項１６６
Ｒ １ は、置換または無置換のアルキルである、項１６４または１６５に記載の化合物。
項１６７
Ｒ １ は、
Figure 0007522732000355
 である、項１６４から１６６のいずれか１項に記載の化合物。
項１６８
以下の式（ＶＩ－１Ｌ）
Figure 0007522732000356
 の構造を有する、項１６４から１６７のいずれか１項に記載の化合物。
項１６９
以下の式（ＶＩ－１Ｄ）
Figure 0007522732000357
 の構造を有する、項１６４から１６７のいずれか１項に記載の化合物。
項１７０
Ｒ ２ は、Ｈである、項１６４から１６９のいずれか１項に記載の化合物。
項１７１
ｐは１であり、及びＲ ４ は、ヒドロキシルである、項１６４から１７０のいずれか１項に記載の化合物。
項１７２
以下の式（ＶＩ－４Ｌａ）：
Figure 0007522732000358
 の構造を有する、項１６４から１７１のいずれか１項に記載の化合物。
項１７３
以下の式（ＶＩ－４Ｌｂ）：
Figure 0007522732000359
 の構造を有する、項１６４から１７１のいずれか１項に記載の化合物。
項１７４
以下の式（ＶＩ－４Ｄａ）：
Figure 0007522732000360
 の構造を有する、項１６４から１７１のいずれか１項に記載の化合物。
項１７５
以下の式（ＶＩ－４Ｄｂ）：
Figure 0007522732000361
 の構造を有する、項１６４から１７１のいずれか１項に記載の化合物。
項１７６
Ｒ ６ は、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ ２ の１つの存在で置換されたアルキルである、項１６４から１７５のいずれか１項に記載の化合物。
項１７７
Ｒ ６ は、
Figure 0007522732000362
 である、項１６４から１７６のいずれか１項に記載の化合物。
項１７８
以下の式（ＶＩ－６Ｌ）：
Figure 0007522732000363
 の構造を有する、項１６４から１７７のいずれか１項に記載の化合物。
項１７９
以下の式（ＶＩ－６Ｄ）：
Figure 0007522732000364
 の構造を有する、項１６４から１７７のいずれか１項に記載の化合物。
項１８０
Ｒ ９ は、－Ｈである、項１６４から１７９のいずれか１項に記載の化合物。
項１８１
Ｒ ７ は、（Ｃ １ －Ｃ １０ ）アルキルである、項１６４から１８０のいずれか１項に記載の化合物。
項１８２
Ｒ ７ は、
Figure 0007522732000365
 である、項１６４から１８０のいずれか１項に記載の化合物。
項１８３
Ｒ ７ は、
Figure 0007522732000366
 である、項１６４から１８０のいずれか１項に記載の化合物。
項１８４
以下の式（ＶＩ－７Ｌ）：
Figure 0007522732000367
 の構造を有する、項１６４から１８３のいずれか１項に記載の化合物。
項１８５
以下の式（ＶＩ－７Ｄ）：
Figure 0007522732000368
 の構造を有する、項１６４から１８３のいずれか１項に記載の化合物。
項１８６
以下の式（ＶＩＩ）：
Figure 0007522732000369
 で表される化合物であって、
式中：
Ｒ １ 及びＲ ２ は、それぞれ独立して、Ｈ、あるいは置換または無置換のアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ ４ は、存在するごとに独立して、置換または無置換のアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、オキソ、－ＯＲ ｂ 、－ＣＨ ２ ＯＲ ｂ 、ハロ、ヒドロキシル、及びヒドロキシアルキルから選択され；
Ｒ ｂ は、置換または無置換のアルキル、アリール、アリールアルキル、もしくはヘテロシクリルであり；
ｐは、０、１、または２であり；
Ｒ ６ は、水素、あるいは置換または無置換のアルキルであり；
Ｒ ７ は、水素またはアルキルであり；ならびに
Ｒ ９ は、水素またはアルキルであり；
ただし、前記化合物は、以下：
Figure 0007522732000370
 ではない、
前記化合物、またはその薬学上許容される塩。
項１８７
Ｒ １ 及びＲ ２ は、それぞれ独立して、Ｈ、あるいは置換または無置換のアルキルであり；
Ｒ ４ は、それぞれ存在する場合、ヒドロキシルであり；
ｐは、１であり；
Ｒ ６ は、任意選択で－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ ２ の１つの存在で置換されたアルキルであり；ならびに
Ｒ ９ は、水素である、
項１８６に記載の化合物。
項１８８
Ｒ １ は、置換または無置換のアルキルである、項１８６または１８７に記載の化合物。
項１８９
Ｒ １ は、
Figure 0007522732000371
 である、項１８６から１８８のいずれか１項に記載の化合物。
項１９０
以下の式（ＶＩＩ－１Ｌ）
Figure 0007522732000372
 の構造を有する、項１８６から１８９のいずれか１項に記載の化合物。
項１９１
以下の式（ＶＩＩ－１Ｄ）
Figure 0007522732000373
 の構造を有する、項１８６から１８９のいずれか１項に記載の化合物。
項１９２
Ｒ ２ は、Ｈである、項１８６から１９１のいずれか１項に記載の化合物。
項１９３
ｐは１であり、及びＲ ４ は、ヒドロキシルである、項１８６から１９２のいずれか１項に記載の化合物。
項１９４
以下の式（ＶＩＩ－４Ｌａ）：
Figure 0007522732000374
 の構造を有する、項１８６から１９３のいずれか１項に記載の化合物。
項１９５
以下の式（ＶＩＩ－４Ｌｂ）：
Figure 0007522732000375
 の構造を有する、項１８６から１９３のいずれか１項に記載の化合物。
項１９６
以下の式（ＶＩＩ－４Ｄａ）：
Figure 0007522732000376
 の構造を有する、項１８６から１９３のいずれか１項に記載の化合物。
項１９７
以下の式（ＶＩＩ－４Ｄｂ）：
Figure 0007522732000377
 の構造を有する、項１８６から１９３のいずれか１項に記載の化合物。
項１９８
Ｒ ６ は、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ ２ の１つの存在で置換されたアルキルである、項１８６から１９７のいずれか１項に記載の化合物。
項１９９
Ｒ ６ は、
Figure 0007522732000378
 である、項１８６から１９８のいずれか１項に記載の化合物。
項２００
以下の式（ＶＩＩ－６Ｌ）：
Figure 0007522732000379
 の構造を有する、項１８６から１９９のいずれか１項に記載の化合物。
項２０１
以下の式（ＶＩＩ－６Ｄ）：
Figure 0007522732000380
 の構造を有する、項１８６から１９９のいずれか１項に記載の化合物。
項２０２
Ｒ ９ は、－Ｈである、項１８６から２０１のいずれか１項に記載の化合物。
項２０３
Ｒ ７ は、（Ｃ １ －Ｃ １０ ）アルキルである、項１８６から２０２のいずれか１項に記載の化合物。
項２０４
Ｒ ７ は、
Figure 0007522732000381
 である、項１８６から２０３のいずれか１項に記載の化合物。
項２０５
Ｒ ７ は、
Figure 0007522732000382
 である、項１８６から２０３のいずれか１項に記載の化合物。
項２０６
以下の式（ＶＩＩ－７Ｌ）：
Figure 0007522732000383
 の構造を有する、項１８６から２０５のいずれか１項に記載の化合物。
項２０７
以下の式（ＶＩＩ－７Ｄ）：
Figure 0007522732000384
 の構造を有する、項１８６から２０５のいずれか１項に記載の化合物。
項２０８
以下の式（ＶＩＩ－１０Ｌ）：
Figure 0007522732000385
 の構造を有する、項１８６から２０７のいずれか１項に記載の化合物。
項２０９
以下の式（ＶＩＩ－１０Ｄ）：
Figure 0007522732000386
 の構造を有する、項１８６から２０７のいずれか１項に記載の化合物。
項２１０
以下の式（ＩＸ）：
Figure 0007522732000387
 で表される化合物であって；
式中：
Ｒ １ 及びＲ ２ は、それぞれ独立して、Ｈ、あるいは置換または無置換のアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ ４ は、存在するごとに独立して、置換または無置換のアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、オキソ、－ＯＲ ｂ 、－ＣＨ ２ ＯＲ ｂ 、ハロ、ヒドロキシル、及びヒドロキシアルキルから選択され；
Ｒ ｂ は、置換または無置換のアルキル、アリール、アリールアルキル、もしくはヘテロシクリルであり；
ｐは、０、１、または２であり；
Ｒ ６ は、水素、あるいは置換または無置換のアルキルであり；
Ｒ ７ 、Ｒ ８ 、及びＲ ９ は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであり；
Ｊは、ＯＨまたは－ＮＲ ｘ Ｒ ｙ であり；ならびに
Ｒ ｘ 及びＲ ｙ は、それぞれ独立して、Ｈ、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルコキシルアルキルから選択されるか、あるいはＲ ｘ 及びＲ ｙ は介在する窒素原子と一緒になって環を形成する、
前記化合物、またはその薬学上許容される塩。
項２１１
Ｒ １ 及びＲ ２ は、それぞれ独立して、Ｈ、あるいは置換または無置換のアルキルであり；
Ｒ ４ は、それぞれ存在する場合、ヒドロキシルであり；
ｐは、１であり；
Ｒ ６ は、任意選択で－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ ２ の１つの存在で置換されたアルキルであり；ならびに
Ｒ ９ は、水素である、
項２１０に記載の化合物。
項２１２
Ｒ １ は、置換または無置換のアルキルである、項２１０または２１１に記載の化合物。
項２１３
Ｒ １ は、
Figure 0007522732000388
 である、項２１０から２１２のいずれか１項に記載の化合物。
項２１４
以下の式（ＩＸ－１Ｌ）：
Figure 0007522732000389
 の構造を有する、項２１０から２１３のいずれか１項に記載の化合物。
項２１５
以下の式（ＩＸ－１Ｄ）：
Figure 0007522732000390
 の構造を有する、項２１０から２１３のいずれか１項に記載の化合物。
項２１６
Ｒ ２ は、Ｈである、項２１０から２１５のいずれか１項に記載の化合物。
項２１７
ｐは１であり、及びＲ ４ は、ヒドロキシルである、項２１０から２１６のいずれか１項に記載の化合物。
項２１８
以下の式（ＩＸ－４Ｌａ）：
Figure 0007522732000391
 の構造を有する、項２１０から２１７のいずれか１項に記載の化合物。
項２１９
以下の式（ＩＸ－４Ｌｂ）：
Figure 0007522732000392
 の構造を有する、項２１０から２１７のいずれか１項に記載の化合物。
項２２０
以下の式（ＩＸ－４Ｄａ）：
Figure 0007522732000393
 の構造を有する、項２１０から２１７のいずれか１項に記載の化合物。
項２２１
以下の式（ＩＸ－４Ｄｂ）：
Figure 0007522732000394
 の構造を有する、項２１０から２１７のいずれか１項に記載の化合物。
項２２２
Ｒ ６ は、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ ２ の１つの存在で置換されたアルキルである、項２１０から２２１のいずれか１項に記載の化合物。
項２２３
Ｒ ６ は、
Figure 0007522732000395
 である、項２１０から２２２のいずれか１項に記載の化合物。
項２２４
以下の式（ＩＸ－６Ｌ）：
Figure 0007522732000396
 の構造を有する、項２１０から２２３のいずれか１項に記載の化合物。
項２２５
以下の式（ＩＸ－６Ｄ）：
Figure 0007522732000397
 の構造を有する、項２１０から２２３のいずれか１項に記載の化合物。
項２２６
Ｒ ９ は、－Ｈである、項２１０から２２５のいずれか１項に記載の化合物。
項２２７
Ｒ ７ は、（Ｃ １ －Ｃ １０ ）アルキルである、項２１０から２２６のいずれか１項に記載の化合物。
項２２８
Ｒ ７ は、
Figure 0007522732000398
 である、項２１０から２２７のいずれか１項に記載の化合物。
項２２９
Ｒ ７ は、
Figure 0007522732000399
 である、項２１０から２２７のいずれか１項に記載の化合物。
項２３０
以下の式（ＩＸ－７Ｌ）：
Figure 0007522732000400
 の構造を有する、項２１０から２２９のいずれか１項に記載の化合物。
項２３１
以下の式（ＩＸ－７Ｄ）：
Figure 0007522732000401
 の構造を有する、項２１０から２２９のいずれか１項に記載の化合物。
項２３２
以下の式（ＩＸ－１０Ｌ）：
Figure 0007522732000402
 の構造を有する、項２１０から２３１のいずれか１項に記載の化合物。
項２３３
以下の式（ＩＸ－１０Ｄ）：
Figure 0007522732000403
 の構造を有する、項２１０から２３１のいずれか１項に記載の化合物。
項２３４
以下の式（ＩＸ－１１Ｌ）：
Figure 0007522732000404
 の構造を有する、項２１０から２３３のいずれか１項に記載の化合物。
項２３５
以下の式（ＩＸ－１１Ｄ）：
Figure 0007522732000405
 の構造を有する、項２１０から２３３のいずれか１項に記載の化合物。
項２３６
Ｒ ８ は、－ＣＨ ３ または－Ｈである、項２１０から２３５のいずれか１項に記載の化合物。
項２３７
Ｒ ８ は、－Ｈである、項２１０から２３６のいずれか１項に記載の化合物。
項２３８
Ｊは、ＯＨである、項２１０から２３７のいずれか１項に記載の化合物。
項２３９
Ｊは、－ＮＲ ｘ Ｒ ｙ である、項２１０から２３７のいずれか１項に記載の化合物。
項２４０
Ｒ ｘ 及びＲ ｙ は、それぞれ独立して、アルキルである、項２３９に記載の化合物。
項２４１
Ｒ ｘ 及びＲ ｙ は介在する窒素原子と一緒になって環を形成する、項２３９に記載の化合物。
項２４２
以下の式（Ｘ－ａｍ）：
Figure 0007522732000406
 で表される化合物であって、
式中：
Ｒ １ 、Ｒ ２ 、及びＲ ３ は、それぞれ独立して、Ｈ、あるいは置換または無置換のアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ ４ は、存在するごとに独立して、置換または無置換のアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、オキソ、－ＯＲ ｂ 、－ＣＨ ２ ＯＲ ｂ 、ハロ、ヒドロキシル、及びヒドロキシアルキルから選択され；
Ｒ ｂ は、置換または無置換のアルキル、アリール、アリールアルキル、もしくはヘテロシクリルであり；
ｐは、０、１、または２であり；
Ｒ ６ は、水素、あるいは置換または無置換のアルキルであり；
Ｒ ７ 、Ｒ ８ 、及びＲ ９ は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであり；
Ｊは、ＯＨまたは－ＮＲ ｘ Ｒ ｙ であり；ならびに
Ｒ ｘ 及びＲ ｙ は、それぞれ独立して、Ｈ、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルコキシルアルキルから選択されるか、あるいはＲ ｘ 及びＲ ｙ は介在する窒素原子と一緒になって環を形成する、
前記化合物、またはその薬学上許容される塩。
項２４３
Ｒ １ 、Ｒ ２ 、及びＲ ３ は、それぞれ独立して、Ｈ、あるいは置換または無置換のアルキル、アリールアルキル、もしくはヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ ４ は、存在するごとに独立して、置換または無置換のアルキル、オキソ、ヒドロキシル、－ＯＲ ｂ 、ヒドロキシアルキル、－ＣＨ ２ ＯＲ ｂ 、及びハロから選択され；
Ｒ ｂ は、置換または無置換のアルキル、アリール、アリールアルキル、もしくはヘテロシクリルであり；
Ｒ ６ は、水素、あるいは置換または無置換のアルキルであり；ならびに
Ｒ ７ 、Ｒ ８ 、及びＲ ９ は、それぞれ独立して、水素またはアルキルである、
項２４２に記載の化合物。
項２４４
指定される場合、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルは、無置換であるか、あるいはハロ、ハロアルキル、オキソ、－ＣＮ、－ＮＯ ２ 、＝Ｎ－ＯＨ、－Ｎ ３ 、－Ｒ ａ 、－ＯＲ ａ 、－ＳＲ ａ 、－Ｎ（Ｒ ａ ） ２ 、－Ｎ（Ｒ ａ ） ３ ＋ 、＝ＮＲ ａ 、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ ｃ 、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ｃ 、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ ａ ） ２ 、－Ｓ（＝Ｏ） ２ Ｒ ｃ 、－ＯＳ（＝Ｏ） ２ ＯＲ ａ 、－Ｓ（＝Ｏ） ２ ＯＲ ａ 、－Ｓ（＝Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ ａ ） ２ 、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ ｃ 、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ ａ ） ２ 、－（アルキレン）－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ｃ 、－Ｃ（＝Ｓ）Ｒ ｃ 、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ ａ 、－（アルキレン）－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ ａ 、－Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ ａ 、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ ａ 、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ ａ 、－（アルキレン）－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ ａ ） ２ 、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ ａ ） ２ 、及び－Ｃ（－ＮＲ ａ ）Ｎ（Ｒ ａ ） ２ から選択される１つまたは複数の置換基で置換され；ならびに
Ｒ ａ は、存在するごとに独立して、水素、あるいは置換または無置換のアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル、もしくは（シクロアルキル）アルキルであり；ならびに
Ｒ ｃ は、存在するごとに独立して、置換または無置換のアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル、もしくは（シクロアルキル）アルキルである、
項２４２または２４３に記載の化合物。
項２４５
指定される場合、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルは、無置換であるか、あるいはハロ、ハロアルキル、オキソ、－Ｒ ａ 、－ＯＲ ａ 、－Ｎ（Ｒ ａ ） ２ 、－Ｎ（Ｒ ａ ） ３ ＋ 、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ ｃ 、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ｃ 、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ ａ ） ２ 、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ ａ 、－（アルキレン）－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ ａ 、及び－（アルキレン）－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ ａ ） ２ から選択される１つまたは複数の置換基で置換され；ならびに
Ｒ ａ は、存在するごとに独立して、水素、あるいは置換または無置換のアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル、もしくは（シクロアルキル）アルキルであり；ならびに
Ｒ ｃ は、存在するごとに独立して、置換または無置換のアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル、もしくは（シクロアルキル）アルキルである、項２４２から２４４のいずれか１項に記載の化合物。
項２４６
Ｒ ａ は、存在するごとに独立して、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり；ならびに
Ｒ ｃ は、存在するごとに独立して、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルである、項２４５に記載の化合物。
項２４７
以下の式（Ｘ－ａｍ－１０Ｌ）：
Figure 0007522732000407
 の構造を有する、項２４２から２４６のいずれか１項に記載の化合物。
項２４８
以下の式（Ｘ－ａｍ－１０Ｄ）：
Figure 0007522732000408
 の構造を有する、項２４２から２４６のいずれか１項に記載の化合物。
項２４９
Ｒ １ は、置換または無置換の（Ｃ ２ －Ｃ １０ ）ハロアルキルである、項２４２から２４８のいずれか１項に記載の化合物。
項２５０
Ｒ １ は、置換または無置換のアルキル、アリールアルキル、もしくはヘテロシクリルアルキルである、項２４２から２４８のいずれか１項に記載の化合物。
項２５１
Ｒ １ は、置換または無置換のアルキル、
Figure 0007522732000409
 から選択され；
Ｒ ａ は、水素またはアルキルであり；ならびに
ｎは、１～１０、好ましくは１～５、より好ましくは１～３の整数である、
項２４２から２４８のいずれか１項に記載の化合物。
項２５２
Ｒ １ は、
Figure 0007522732000410
 から選択される、項２４２から２４８のいずれか１項に記載の化合物。
項２５３
Ｒ １ は、
Figure 0007522732000411
 である、項２４２から２４８のいずれか１項に記載の化合物。
項２５４
Ｒ １ は、
Figure 0007522732000412
 である、項２４２から２４８のいずれか１項に記載の化合物。
項２５５
以下の式（Ｘ－ａｍ－１Ｌ）
Figure 0007522732000413
 の構造を有する、項２４２から２５４のいずれか１項に記載の化合物。
項２５６
以下の式（Ｘ－ａｍ－１Ｄ）
Figure 0007522732000414
 の構造を有する、項２４２から２５４のいずれか１項に記載の化合物。
項２５７
Ｒ ２ は、置換または無置換の（Ｃ ２ －Ｃ １０ ）ハロアルキルである、項２４２から２５６のいずれか１項に記載の化合物。
項２５８
Ｒ ２ は、Ｈ、あるいは置換または無置換のアルキル、アリールアルキル、もしくはヘテロシクリルアルキルである、項２４２から２５６のいずれか１項に記載の化合物。
項２５９
Ｒ ２ は、水素、置換または無置換のアルキル、
Figure 0007522732000415
 から選択され；
Ｒ ａ は、水素またはアルキルであり；ならびに
ｎは、１～１０、好ましくは１～５、より好ましくは１～３の整数である、
項２４２から２５６のいずれか１項に記載の化合物。
項２６０
Ｒ ２ は、
Figure 0007522732000416
 から選択される、項２４２から２５６のいずれか１項に記載の化合物。
項２６１
Ｒ ２ は、水素である、項２４２から２５６のいずれか１項に記載の化合物。
項２６２
以下の式（Ｘ－ａｍ－２Ｌ）：
Figure 0007522732000417
 の構造を有する、項２４２から２６０のいずれか１項に記載の化合物。
項２６３
以下の式（Ｘ－ａｍ－２Ｄ）：
Figure 0007522732000418
 の構造を有する、項２４２から２６０のいずれか１項に記載の化合物。
項２６４
Ｒ ３ は、置換または無置換の（Ｃ ２ －Ｃ １０ ）ハロアルキルである、項２４２から２６３のいずれか１項に記載の化合物。
項２６５
Ｒ ３ は、置換または無置換のアルキルもしくはアリールアルキルである、項２４２から２６３のいずれか１項に記載の化合物。
項２６６
Ｒ ３ は、置換または無置換のアルキル、
Figure 0007522732000419
 から選択され；
Ｒ ａ は、水素またはアルキルであり；ならびに
ｎは、１～１０、好ましくは１～５、より好ましくは１～３の整数である、
項２４２から２６３のいずれか１項に記載の化合物。
項２６７
Ｒ ３ は、
Figure 0007522732000420
 から選択される、項２４２から２６３のいずれか１項に記載の化合物。
項２６８
Ｒ ３ は、
Figure 0007522732000421
 である、項２４２から２６３のいずれか１項に記載の化合物。
項２６９
以下の式（Ｘ－ａｍ－３Ｌ）：
Figure 0007522732000422
 の構造を有する、項２４２から２６８のいずれか１項に記載の化合物。
項２７０
以下の式（Ｘ－ａｍ－３Ｄ）：
Figure 0007522732000423
 の構造を有する、項２４２から２６８のいずれか１項に記載の化合物。
項２７１
ｐは、１または２であり；ならびに
Ｒ ４ は、存在するごとに独立して、置換または無置換のアルキル、－ＯＲ ｂ 、－ＣＨ ２ ＯＲ ｂ 、ハロ、ヒドロキシル、及びヒドロキシアルキルから選択される、
項２４２から２７０のいずれか１項に記載の化合物。
項２７２
ｐは、１または２であり；ならびに
Ｒ ４ は、存在するごとに独立して、－ＣＨ ３ 、ハロ、ヒドロキシル、及びヒドロキシアルキルから選択される、
項２４２から２７０のいずれか１項に記載の化合物。
項２７３
Ｒ ４ は、ヒドロキシルである、項２７２に記載の化合物。
項２７４
Ｒ ４ は、－ＣＨ ３ である、項２７２に記載の化合物。
項２７５
ｐは、１である、項２７１から２７４のいずれか１項に記載の化合物。
項２７６
以下の式（Ｘ－ａｍ－４Ｌｇ）：
Figure 0007522732000424
 の構造を有する、項２４２から２７５のいずれか１項に記載の化合物。
項２７７
以下の式（Ｘ－ａｍ－４Ｌａ）：
Figure 0007522732000425
 の構造を有する、項２４２から２７６のいずれか１項に記載の化合物。
項２７８
以下の式（Ｘ－ａｍ－４Ｌｂ）：
Figure 0007522732000426
 の構造を有する、項２４２から２７６のいずれか１項に記載の化合物。
項２７９
以下の式（Ｘ－ａｍ－４Ｌｃ）：
Figure 0007522732000427
 の構造を有し；
ただし、Ｒ ４ はヒドロキシルではない、項２４２から２７２及び２７４から２７６のいずれか１項に記載の化合物。
項２８０
以下の式（Ｘ－ａｍ－４Ｄｇ）：
Figure 0007522732000428
 の構造を有する、項２４２から２７５のいずれか１項に記載の化合物。
項２８１
以下の式（Ｘ－ａｍ－４Ｄａ）：
Figure 0007522732000429
 の構造を有する、項２４２から２７５及び２８０のいずれか１項に記載の化合物。
項２８２
以下の式（Ｘ－ａｍ－４Ｄｂ）：
Figure 0007522732000430
 の構造を有する、項２４２から２７５及び２８０のいずれか１項に記載の化合物。
項２８３
以下の式（Ｘ－ａｍ－４Ｄｃ）：
Figure 0007522732000431
 の構造を有し；
ただし、Ｒ ４ はヒドロキシルではない、項２４２から２７２、２７４から２７６、及び２８０のいずれか１項に記載の化合物。
項２８４
Ｒ ４ は、オキソである、項２４２から２６８のいずれか１項に記載の化合物。
項２８５
以下の式（Ｘ－ａｍ－４Ｌｄ）：
Figure 0007522732000432
 の構造を有する、項２８４に記載の化合物。
項２８６
以下の式（Ｘ－ａｍ－４Ｌｅ）：
Figure 0007522732000433
 の構造を有する、項２８４に記載の化合物。
項２８７
以下の式（Ｘ－ａｍ－４Ｄｄ）：
Figure 0007522732000434
 の構造を有する、項２８４に記載の化合物。
項２８８
以下の式（Ｘ－ａｍ－４Ｄｅ）：
Figure 0007522732000435
 の構造を有する、項２８４に記載の化合物。
項２８９
Ｒ ６ は、水素またはアルキルであり、前記アルキルは、任意選択で、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ ２ の１つの存在で置換される、項２４２から２８８のいずれか１項に記載の化合物。
項２９０
Ｒ ６ は、任意選択で－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ ２ の１つの存在で置換されたアルキルである、項２４２から２８９のいずれか１項に記載の化合物。
項２９１
Ｒ ６ は、－ＣＨ ３ である、項２４２から２９０のいずれか１項に記載の化合物。
項２９２
Ｒ ６ は、
Figure 0007522732000436
 である、項２４２から２９０のいずれか１項に記載の化合物。
項２９３
以下の式（Ｘ－ａｍ－６Ｌ）：
Figure 0007522732000437
 の構造を有する、項２４２から２９２のいずれか１項に記載の化合物。
項２９４
以下の式（Ｘ－ａｍ－６Ｄ）：
Figure 0007522732000438
 の構造を有する、項２４２から２９２のいずれか１項に記載の化合物。
項２９５
Ｒ ７ は、（Ｃ １ －Ｃ １０ ）アルキルである、項２４２から２９４のいずれか１項に記載の化合物。
項２９６
Ｒ ７ は、
Figure 0007522732000439
 である、項２４２から２９５のいずれか１項に記載の化合物。
項２９７
Ｒ ７ は、
Figure 0007522732000440
 である、項２４２から２９５のいずれか１項に記載の化合物。
項２９８
以下の式（Ｘ－ａｍ－７Ｌ）：
Figure 0007522732000441
 の構造を有する、項２４２から２９７のいずれか１項に記載の化合物。
項２９９
以下の式（Ｘ－ａｍ－７Ｄ）：
Figure 0007522732000442
 の構造を有する、項２４２から２９７のいずれか１項に記載の化合物。
項３００
以下の式（Ｘ－ａｍ－１１Ｌ）：
Figure 0007522732000443
 の構造を有する、項２４２から２９９のいずれか１項に記載の化合物。
項３０１
以下の式（Ｘ－ａｍ－１１Ｄ）：
Figure 0007522732000444
 の構造を有する、項２４２から２９９のいずれか１項に記載の化合物。
項３０２
Ｒ ８ は、－ＣＨ ３ または－Ｈである、項２４２から３０１のいずれか１項に記載の化合物。
項３０３
Ｒ ８ は、－Ｈである、項２４２から３０１のいずれか１項に記載の化合物。
項３０４
Ｒ ９ は、－ＣＨ ３ または－Ｈである、項２４２から３０３のいずれか１項に記載の化合物。
項３０５
Ｒ ９ は、－Ｈである、項２４２から３０３のいずれか１項に記載の化合物。
項３０６
Ｒ ｘ 及びＲ ｙ は、それぞれ独立して、任意選択で置換されたアルキルである、項２４２から３０５のいずれか１項に記載の化合物。
項３０７
Ｒ ｘ 及びＲ ｙ は、それぞれ独立して、任意選択で置換されたアルコキシルアルキルである、項２４２から３０５のいずれか１項に記載の化合物。
項３０８
Ｒ ｘ 及びＲ ｙ は介在する窒素原子と一緒になって環を形成する、項２４２から３０５のいずれか１項に記載の化合物。
項３０９
以下の式８：
Figure 0007522732000445
 で表される化合物の塩。
項３１０
以下の式１０：
Figure 0007522732000446
 で表される化合物の塩。
項３１１
項１から６７、３０９、及び３１０のいずれか１項に記載の塩または項６８から３０８のいずれか１項に記載の化合物と、及び薬学上許容されるキャリアとを含む、医薬組成物。
項３１２
眼への外用投与用に、例えば、点眼剤として配合されたものである、項３１１に記載の医薬組成物。
項３１３
項６８から３０８のいずれか１項に記載の化合物を含み、前記化合物の少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％は、塩として存在する、項３１１または３１２に記載の医薬組成物。
項３１４
前記化合物の少なくとも９５％は、塩として存在する、項３１３に記載の医薬組成物。
項３１５
前記化合物の少なくとも９９％は、塩として存在する、項３１４に記載の医薬組成物。
項３１６
眼疾患の治療法であって、治療を必要としている対象に、項１から６７、３０９、及び３１０のいずれか１項に記載の塩または項６８から３０８のいずれか１項に記載の化合物、あるいは項３１１から３１５のいずれか１項に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
項３１７
前記眼疾患は、網膜症、角膜炎、ドライ型黄斑変性症、ウェット型黄斑変性症、ドライアイ症候群、乾性角結膜炎、及び角結膜上皮障害から選択される、項３１６に記載の方法。
項３１８
前記化合物または組成物の投与は、前記対象の前記眼に外用投与することを含む、項３１６または３１７に記載の方法。

Claims (15)

  1. 以下の表から選択される化合物の薬学上許容される塩を含む組成物であって、前記組成物中の前記化合物の少なくとも９０％は、塩として存在する、前記組成物。
  2. 前記化合物は、以下の表から選択される、請求項１に記載の組成物。
  3. 前記化合物は、以下の表から選択される、請求項２に記載の組成物。
  4. 前記化合物は、以下の表から選択される、請求項３に記載の組成物。
  5. 前記化合物は、
    である、請求項４に記載の組成物。
  6. 前記化合物は、
    である、請求項４に記載の組成物。
  7. 前記化合物は、以下の表から選択される、請求項１に記載の組成物。
  8. 前記化合物は、以下の表から選択される、請求項１に記載の組成物。
  9. 前記化合物は、
    である、請求項８に記載の組成物。
  10. 請求項１から９のいずれか１項に記載の組成物と、薬学上許容されるキャリアとを含む、医薬組成物。
  11. 眼への外用投与用に配合されたものである、請求項１０に記載の医薬組成物。
  12. 眼疾患の治療のための医薬の製造のための、請求項１から９のいずれか１項に記載の組成物、または請求項１０もしくは１１に記載の医薬組成物の使用。
  13. 前記眼疾患は、網膜症、角膜炎、ドライ型黄斑変性症、ウェット型黄斑変性症、ドライアイ症候群、乾性角結膜炎、及び角結膜上皮障害から選択される、請求項１２に記載の使用。
  14. 眼疾患の治療のための、請求項１から９のいずれか１項に記載の組成物を含む医薬組成物、または請求項１０もしくは１１に記載の医薬組成物。
  15. 前記眼疾患は、網膜症、角膜炎、ドライ型黄斑変性症、ウェット型黄斑変性症、ドライアイ症候群、乾性角結膜炎、及び角結膜上皮障害から選択される、請求項１４に記載の医薬組成物。
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