KR20240051194A - 자기 분해형 cdk9 저해제 프로드러그 및 그것을 내봉하는 리포솜 - Google Patents
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Abstract
자기 분해형 CDK9 저해제 프로드러그 및 그것을 내봉하는 리포솜을 제공한다. 식 (1) 로 나타내는 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
[식 중, R1 은, 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬기이고, R2 및 R3 은, 동일 또는 상이하고, 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬기이고, X 는, CH2 또는 산소 원자이고, n 은, 1 또는 2 이고, p 는, 0, 1 또는 2 이고, q 는, 1 또는 2 이고, r 은, 0, 1 또는 2 이고, 여기에 있어서, X 가 산소 원자일 때, q 는 2 이다.]
[식 중, R1 은, 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬기이고, R2 및 R3 은, 동일 또는 상이하고, 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬기이고, X 는, CH2 또는 산소 원자이고, n 은, 1 또는 2 이고, p 는, 0, 1 또는 2 이고, q 는, 1 또는 2 이고, r 은, 0, 1 또는 2 이고, 여기에 있어서, X 가 산소 원자일 때, q 는 2 이다.]
Description
본 개시는, CDK9 저해제인 알보시딥의 프로드러그, 그 제약학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 혹은 용매화물에 관한 것이다. 또, 본 개시는 이들을 함유하는 의약 조성물 등에 관한 것이다.
사이클린 의존성 키나아제 (CDK) 는, 세포 주기의 진행 등을 조절하는 중요한 제어 인자이며, 선택적 CDK 인히비터는, 유용한 화학 요법제가 된다.
알보시딥 (플라보피리돌) 은, 하기의 구조 :
[화학식 5]
를 갖는 합성 플라본이다.
알보시딥은, CDK 의 강력하고 또한 선택적인 인히비터이며, 인간의 폐암 및 유방암 등의 여러 가지 종양 세포계에 대해 항종양 활성을 갖고, 마우스 담암 모델의 종양 성장을 저해한다. 알보시딥은, CDK9 저해에 의한 폴리메라아제 II 구동 전사를 저해한다. 알보시딥을 처치함으로써, 양성 전사 신장 인자, 또는 P-TEFb 로서 공지된 복합체의 일부를 형성하는 CDK9 가 저해되고, MYC 등의 중요한 암 유전자, 및 MCL1 등의 중요한 항아포토시스 단백질의 발현을 감소시킨다. 따라서, 알보시딥은, 매력적인 암의 치료제이며, 현재, 혈액암을 용도로 하는 임상 개발이 진행되고 있다.
한편으로, 알보시딥은 우수한 약리 작용을 갖는 반면, 임상 시험에 있어서는 설사나 호중구수 감소증 등에 관련된 부작용을 많이 발현하는 것이 보고되어 있어, 그 임상 응용이 한정될 가능성이 있다. 지금까지의 임상 시험에서는 부작용을 저감시키는 것을 목적으로 하여 알보시딥의 장시간 정맥 투여 (예를 들어 24 시간 또는 72 시간 연속 투여) 등이 검토되고 있지만, 부작용의 명확한 개선에는 이르지 않았다 (비특허문헌 1).
Suoping Zhai et al. The Annals of Pharmacotherapy 36 : 905-911. (2002)
Atiar M. Rahman et al. International Journal of Nanomedicine 2 (4) : 567-583. (2007)
Yechezkel (Chezy) Barenholz. Journal of Controlled Release 160 : 117-134. (2012)
Xiaojuan Yang et al. International Journal of Pharmaceutics 365 ; 170-174. (2009)
본 개시는, 우수한 약리 작용을 갖는 알보시딥 유도체를 제공한다. 본 개시의 알보시딥 유도체는, 항종양 활성을 갖는다. 본 개시의 알보시딥 유도체는, 임상 응용을 한정하는 부작용을 갖지 않는다. 본 개시의 알보시딥 유도체는, 리포솜으로부터 서방적으로 방출될 수 있다. 본 개시는, 리모트 로딩법에 의해 리포솜에 고효율로 내봉되고, 리포솜으로부터 서방적으로 방출되고, 방출 후, 생체 내 환경에 있어서, 효율적으로 알보시딥으로 변환되는 알보시딥 프로드러그를 제공한다.
최근, 화합물을 리포솜에 내봉시킨 리포솜화 제제가 임상 응용되고 있다. 이들 리포솜화 제제는 종래의 저분자 화합물의 직접 투여와 비교하여, 화합물의 생체 내 분포를 변화시키는 것, 및 그 생체 내에 있어서의 체류성을 향상시키는 것이 보고되어 있다 (비특허문헌 2).
화합물의 리포솜으로의 내봉에는 용해도 구배의 원리를 이용한 리모트 로딩법이 많이 이용되고 있다. 리모트 로딩법은 일반적으로 고효율로의 화합물의 내봉이 가능하다는 이점이 있지만 (비특허문헌 3), 리모트 로딩법을 이용하기 위해서는 화합물이 높은 수용성을 가질 필요가 있음과 함께, pH 또는 이온 농도에 의존한 용해도 구배를 나타낼 필요가 있다. 따라서, 리모트 로딩법을 적용시킬 수 있는 화합물은 한정되어 있다.
고효율로 리포솜 내에 화합물을 내봉시킬 수 있으면, 리포솜 제제화 단계에 있어서의 화합물의 로스가 저감되기 때문에, 매우 중요하다.
비특허문헌 4 에서는, 리모트 로딩법에 의해, 리포솜에 알보시딥이 내봉되는 것이 개시되어 있다. 그러나, 조제된 리포솜 용액의 농도에 대해 어떠한 개시도 시사도 없다. 또한, 마우스에 있어서의 리포솜화 알보시딥의 반감기 (T1/2β) 는 340 분으로, 알보시딥 단체에 비하면 연장되어 있기는 하지만, 그 효과는 불충분하다. 마찬가지로, AUC 에 대해서도, 알보시딥 단체 (3.4 min μmol/L) 에 비해 리포솜화 알보시딥에서는 10.8 min μmol/L (모두 2.5 mg/㎏ 투여시) 에 머물러 있어, 이상적인 약물 동태를 나타내지 않는다.
특허문헌 1 에는, 알보시딥의 인산형의 프로드러그로서 하기 화합물이 기재되어 있다.
[화학식 6]
[식 중, R1, R2, 또는 R3 중 1 개는, -P(=O)(OH)2 이고, R1, R2, 및 R3 중 다른 2 개는 각각 수소 원자이다.]
특허문헌 2 에는, 알보시딥의 프로드러그로서 하기 화합물이 기재되어 있다.
[화학식 7]
[식 중, R1, R2, 및 R3 은, 독립적으로, 수소 원자, 또는 -C(=O)Ra 등이고, Ra 는, 치환되어 있어도 되는 직사슬의 C1-12 알킬 등이다.]
특허문헌 3 에는, 알보시딥의 프로드러그로서 하기 화합물이 기재되어 있다.
[화학식 8]
[식 중, X1 및 X2 는, 동일 또는 상이하고, 각각 독립적으로, 수산기, 또는 -O-C(=O)-Y-(C(R1A)(R1B))n-NH-R2 이고, 여기에 있어서, X1 및 X2 는 동시에 수산기는 아니고, n 은, 2, 3, 또는 4 이고, Y 는, 산소 원자, 또는 -NR4 이고, R1A 및 R1B 는, 동일 또는 상이하고, 각각 독립적으로, 수소 원자 등이고, R2 는, 수소 원자 등이다.]
특허문헌 1, 2 및 3 에 기재된 프로드러그는, 본원 발명에 관련된 프로드러그와는 프로드러그 부분의 구조가 크게 상이하다. 또, 리포솜에 내봉되고, 우수한 약물 동태를 나타내는 것에 대해 어떠한 개시도 시사도 없다.
본 발명자들은, 비특허문헌 4 의 지견에 기초하여, 리모트 로딩법을 사용하여, 알보시딥의 리포솜으로의 내봉을 시도한 결과, 고효율로 고함량의 알보시딥 내봉 리포솜을 얻을 수 있었지만, 예상에 반하여 즉시 알보시딥이 리포솜으로부터 방출되어, 본 개시가 목적으로 하는 서방성 효과를 나타내지 않는, 새로운 과제를 알아냈다.
본원 발명자들은 예의 검토한 결과, 카르바메이트형의 알보시딥 프로드러그로서, 카르바메이트의 질소 원자 상의 치환기가,「(1) 알킬기」와「(2) 고리 내에 제 2 급 아민을 1 개 갖는 4 ∼ 9 원의 단고리형의 포화 복소 고리기로 치환된 메틸기, 또는 에틸기」인 식 (1), 식 (1'), 식 (1A), 및 식 (1A') 의 화합물이, 종간차 없이 화학적 분해에 의해 신속하게 알보시딥으로 변환되는 것을 알아냈다. 또한, 본 개시에 관련된 알보시딥 프로드러그는, 리포솜에 효율적으로 내봉되고, 보존 안정성이 우수하고, 우수한 약물 동태를 나타내는 것을 알아냈다. 게다가, 본 개시에 관련된 알보시딥 프로드러그 내봉 리포솜 제제를 마우스 담암 모델에 투여한 결과, 우수한 항종양 활성을 나타내면서, 부작용인 체중 감소를 일으키지 않는 각별하고 또한 이질적인 효과를 알아내어, 본 개시를 완성시키기에 이르렀다.
본 개시에 의하면, 장시간의 연속 투여는 환자에 대한 부담이 된다. 비교적 단시간의 투여가 가능하고, 또한 생체 내에 있어서의 알보시딥의 동태를 변화시키는 것을 달성할 수 있어, 환자에 대한 부담을 경감시킬 수 있고, 부작용을 저감시킬 수 있다. 본 개시는, 이와 같은 이상적인 약물 동태 및 투여 방법을 나타내는 알보시딥 제제를 실현하는 것이다.
즉, 본 개시는, 이하와 같다.
[항 1]
식 (1) 로 나타내는 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
[화학식 9]
[식 중,
R1 은, 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬기이고,
R2 및 R3 은, 동일 또는 상이하고, 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬기이고,
X 는, CH2 또는 산소 원자이고,
n 은, 1 또는 2 이고,
p 는, 0, 1 또는 2 이고,
q 는, 1 또는 2 이고,
r 은, 0, 1 또는 2 이고,
여기에 있어서, X 가 산소 원자일 때, q 는 2 이다.]
[항 2]
식 (1) 이, 식 (1') 로 나타내는 이하의 구조 :
[화학식 10]
인, 항 1 에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
[항 3]
R1, R2, 및 R3 에 있어서의 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬기의 치환기가,
각각 독립적으로
(1) 할로겐 원자,
(2) 수산기,
(3) 카르복실기,
(4) 술핀산기,
(5) 술폰산기,
(6) 인산기,
(7) 치환되어 있어도 되는 C3-8 시클로알킬기,
(8) 치환되어 있어도 되는 C6-10 아릴기,
(9) 치환되어 있어도 되는 5 원 ∼ 10 원의 헤테로아릴기,
(10) 치환되어 있어도 되는 C1-6 알콕시기,
(11) 치환되어 있어도 되는 C3-10 시클로알콕시기,
(12) 치환되어 있어도 되는 C1-6 알콕시카르보닐기,
(13) 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬카르보닐기,
(14) 치환되어 있어도 되는 3 ∼ 10 원의 포화 복소 고리기,
(15) -NR4R5,
(16) -CO2R4,
(17) 구아니딘기,
(18) -CONR4R5,
(19) -SO2R4,
(20) -SO2NR4R5, 및
(21) 시아노
로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 5 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 기이고,
여기에 있어서, 상기 (7), (8), (9), (10), (11), (12), (13), 및 (14) 에 있어서의 치환기는,
(a) 할로겐 원자,
(b) 수산기,
(c) C1-6 알킬기,
(d) C1-6 알콕시기,
(e) 시아노기,
(f) 카르복실기,
(g) 술핀산기,
(h) 술폰산기,
(i) 인산기,
(j) C1-6 알콕시카르보닐기,
(k) C1-6 알킬카르보닐기,
(l) -NR4R5,
(m) -CO2R4,
(n) 구아니딘기,
(o) -CONR4R5,
(p) -SO2R4, 및
(q) -SO2NR4R5
로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 5 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 기이고,
R4 및 R5 가, 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 또는 할로겐 원자 및 카르복실기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 ∼ 2 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-10 알킬기이고, 여기에 있어서, R4 및 R5 가 모두 C1-10 알킬기일 때, 그들이 결합하는 질소 원자와 하나가 되어, 3 ∼ 10 원의 함질소 포화 복소 고리기를 형성하고 있어도 되는, 항 1 또는 2 에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
[항 4]
R1, R2, 및 R3 에 있어서의 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬기의 치환기가,
각각 독립적으로
(1) 할로겐 원자,
(2) 수산기,
(3) 카르복실기,
(4) 술핀산기,
(5) 술폰산기,
(6) 인산기
(7) C6-10 아릴기,
(8) C1-6 알콕시,
(9) -NR4R5,
(10) -CO2R4,
(11) -CONR4R5,
(12) -SO2R4, 및
(13) -SO2NR4R5
로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 5 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 기이고,
R4 및 R5 가, 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 또는 할로겐 원자 및 카르복실기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 ∼ 2 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-10 알킬기이고, 여기에 있어서, R4 및 R5 가 모두 C1-10 알킬기일 때, 그들이 결합하는 질소 원자와 하나가 되어, 3 ∼ 10 원의 함질소 포화 복소 고리기를 형성하고 있어도 되는, 항 1 ∼ 3 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
[항 5]
p 가, 0, 또는 1 인, 항 1 ∼ 4 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
[항 6]
p 가, 0 인, 항 1 ∼ 5 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
[항 7]
q 가, 1 인, 항 1 ∼ 6 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
[항 8]
r 이, 2 인, 항 1 ∼ 7 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
[항 9]
n 이, 1 인, 항 1 ∼ 8 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
[항 10]
R2 및 R3 이, 동일 또는 상이하고, 각각 독립적으로,
(1) 수소 원자, 또는
(2) 불소 원자, 및 C1-6 알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬기인, 항 1 ∼ 9 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
[항 11]
R2 및 R3 이, 동일 또는 상이하고, 각각 독립적으로,
(1) 수소 원자, 또는
(2) 1 ∼ 3 개의 불소 원자로 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬기인, 항 1 ∼ 10 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
[항 12]
R2 및 R3 이, 동일 또는 상이하고, 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 C1-3 알킬기인, 항 1 ∼ 11 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
[항 13]
R2 및 R3 이, 수소 원자인, 항 1 ∼ 12 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
[항 14]
X 가, CH2 인, 항 1 ∼ 13 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
[항 15]
식 (1) 이, 식 (1A) 로 나타내는 이하의 구조식 :
[화학식 11]
인, 항 1 ∼ 14 에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
[항 16]
식 (1A) 가, 식 (1A') 로 나타내는 이하의 구조 :
[화학식 12]
인, 항 15 에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
[항 17]
R1 이, 할로겐 원자, C6-10 아릴기, 수산기, 카르복실기, 술핀산기, 술폰산기, 인산기, C1-6 알콕시, -NR4R5, -CO2R4, -CONR4R5, -SO2R4, 및 -SO2NR4R5 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬기인, 항 1 ∼ 16 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
[항 18]
R4 및 R5 가, 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 또는 불소 원자 및 카르복실기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 ∼ 2 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬기이고, 여기에 있어서, R4 및 R5 가 모두 C1-6 알킬기일 때, 그들이 결합하는 질소 원자와 하나가 되어, 3 ∼ 8 원의 함질소 포화 복소 고리기를 형성하고 있어도 되는, 항 1 ∼ 17 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
[항 19]
R4 및 R5 가, 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 또는 C1-6 알킬기인, 항 1 ∼ 18 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
[항 20]
R1 이, 할로겐 원자, 페닐기, C1-6 알콕시, 및 -CO2R4 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬기인, 항 1 ∼ 19 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
[항 21]
R1 이, 불소 원자, 및 C1-6 알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬기인, 항 1 ∼ 20 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
[항 22]
R1 이, 1 ∼ 3 개의 불소 원자로 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬기인, 항 1 ∼ 21 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
[항 23]
R1 이, C1-6 알킬기인, 항 1 ∼ 22 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
[항 24]
R1 이, 메틸기, 에틸기, 또는 프로필기인, 항 1 ∼ 23 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
[항 25]
R1 이, 에틸기인, 항 1 ∼ 24 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
[항 26]
이하의 화합물에서 선택되는, 항 1 에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염 :
2-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-8-[(3S,4R)-3-하이드록시-1-메틸피페리딘-4-일]-4-옥소-4H-1-벤조피란-7-일 에틸{[(2S)-피페리딘-2-일]메틸}카르바메이트 (실시예 1),
2-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-8-[(3S,4R)-3-하이드록시-1-메틸피페리딘-4-일]-4-옥소-4H-1-벤조피란-7-일 에틸{[(2R)-피페리딘-2-일]메틸}카르바메이트 (실시예 2),
2-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-8-[(3S,4R)-3-하이드록시-1-메틸피페리딘-4-일]-4-옥소-4H-1-벤조피란-7-일 메틸{[(2S)-피페리딘-2-일]메틸}카르바메이트 (실시예 3),
2-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-8-[(3S,4R)-3-하이드록시-1-메틸피페리딘-4-일]-4-옥소-4H-1-벤조피란-7-일 메틸{[(2R)-피페리딘-2-일]메틸}카르바메이트 (실시예 4),
2-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-8-[(3S,4R)-3-하이드록시-1-메틸피페리딘-4-일]-4-옥소-4H-1-벤조피란-7-일 {[(2S)-피페리딘-2-일]메틸}프로필카르바메이트 (실시예 5),
2-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-8-[(3S,4R)-3-하이드록시-1-메틸피페리딘-4-일]-4-옥소-4H-1-벤조피란-7-일 {[(2R)-피페리딘-2-일]메틸}프로필카르바메이트 (실시예 6),
2-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-8-[(3S,4R)-3-하이드록시-1-메틸피페리딘-4-일]-4-옥소-4H-1-벤조피란-7-일 에틸[(피페리딘-2-일)메틸]카르바메이트 (실시예 7),
2-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-8-[(3S,4R)-3-하이드록시-1-메틸피페리딘-4-일]-4-옥소-4H-1-벤조피란-7-일 메틸[(피페리딘-2-일)메틸]카르바메이트 (실시예 8),
2-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-8-[(3S,4R)-3-하이드록시-1-메틸피페리딘-4-일]-4-옥소-4H-1-벤조피란-7-일 [(피페리딘-2-일)메틸]프로필카르바메이트 (실시예 9),
2-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-8-[(3S,4R)-3-하이드록시-1-메틸피페리딘-4-일]-4-옥소-4H-1-벤조피란-7-일 [(피페리딘-2-일)메틸]프로판-2-일카르바메이트 (실시예 10),
2-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-8-[(3S,4R)-3-하이드록시-1-메틸피페리딘-4-일]-4-옥소-4H-1-벤조피란-7-일 (2-플루오로에틸)[(피페리딘-2-일)메틸]카르바메이트 (실시예 11),
2-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-8-[(3S,4R)-3-하이드록시-1-메틸피페리딘-4-일]-4-옥소-4H-1-벤조피란-7-일 (2-메톡시에틸)[(피페리딘-2-일)메틸]카르바메이트 (실시예 12),
2-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-8-[(3S,4R)-3-하이드록시-1-메틸피페리딘-4-일]-4-옥소-4H-1-벤조피란-7-일 [(피페리딘-2-일)메틸](3,3,3-트리플루오로프로필)카르바메이트 (실시예 13),
2-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-8-[(3S,4R)-3-하이드록시-1-메틸피페리딘-4-일]-4-옥소-4H-1-벤조피란-7-일 [(피페리딘-2-일)메틸](4,4,4-트리플루오로부틸)카르바메이트 (실시예 14),
2-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-8-[(3S,4R)-3-하이드록시-1-메틸피페리딘-4-일]-4-옥소-4H-1-벤조피란-7-일 벤질[(피페리딘-2-일)메틸]카르바메이트 (실시예 15),
2-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-8-[(3S,4R)-3-하이드록시-1-메틸피페리딘-4-일]-4-옥소-4H-1-벤조피란-7-일 에틸[2-(피페리딘-2-일)에틸]카르바메이트 (실시예 16),
2-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-8-[(3S,4R)-3-하이드록시-1-메틸피페리딘-4-일]-4-옥소-4H-1-벤조피란-7-일 메틸{[(3R)-모르폴린-3-일]메틸}카르바메이트 (실시예 17),
2-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-8-[(3S,4R)-3-하이드록시-1-메틸피페리딘-4-일]-4-옥소-4H-1-벤조피란-7-일 에틸[(피롤리딘-2-일)메틸]카르바메이트 (실시예 18),
2-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-8-[(3S,4R)-3-하이드록시-1-메틸피페리딘-4-일]-4-옥소-4H-1-벤조피란-7-일 메틸{1-[(2R)-피페리딘-2-일]에틸}카르바메이트 (실시예 19),
2-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-8-[(3S,4R)-3-하이드록시-1-메틸피페리딘-4-일]-4-옥소-4H-1-벤조피란-7-일 메틸{1-[(2S)-피페리딘-2-일]에틸}카르바메이트 (실시예 20),
2-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-8-[(3S,4R)-3-하이드록시-1-메틸피페리딘-4-일]-4-옥소-4H-1-벤조피란-7-일 에틸[(피페리딘-3-일)메틸]카르바메이트 (실시예 21), 또는
2-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-8-[(3S,4R)-3-하이드록시-1-메틸피페리딘-4-일]-4-옥소-4H-1-벤조피란-7-일 에틸[(피롤리딘-3-일)메틸]카르바메이트 (실시예 22).
[항 27]
이하의 화합물에서 선택되는, 항 1, 2, 15, 또는 16 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염 :
2-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-8-[(3S,4R)-3-하이드록시-1-메틸피페리딘-4-일]-4-옥소-4H-1-벤조피란-7-일 에틸{[(2S)-피페리딘-2-일]메틸}카르바메이트 (실시예 1),
2-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-8-[(3S,4R)-3-하이드록시-1-메틸피페리딘-4-일]-4-옥소-4H-1-벤조피란-7-일 에틸{[(2R)-피페리딘-2-일]메틸}카르바메이트 (실시예 2),
2-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-8-[(3S,4R)-3-하이드록시-1-메틸피페리딘-4-일]-4-옥소-4H-1-벤조피란-7-일 메틸{[(2S)-피페리딘-2-일]메틸}카르바메이트 (실시예 3),
2-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-8-[(3S,4R)-3-하이드록시-1-메틸피페리딘-4-일]-4-옥소-4H-1-벤조피란-7-일 메틸{[(2R)-피페리딘-2-일]메틸}카르바메이트 (실시예 4),
2-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-8-[(3S,4R)-3-하이드록시-1-메틸피페리딘-4-일]-4-옥소-4H-1-벤조피란-7-일 {[(2S)-피페리딘-2-일]메틸}프로필카르바메이트 (실시예 5),
2-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-8-[(3S,4R)-3-하이드록시-1-메틸피페리딘-4-일]-4-옥소-4H-1-벤조피란-7-일 {[(2R)-피페리딘-2-일]메틸}프로필카르바메이트 (실시예 6),
2-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-8-[(3S,4R)-3-하이드록시-1-메틸피페리딘-4-일]-4-옥소-4H-1-벤조피란-7-일 에틸[(피페리딘-2-일)메틸]카르바메이트 (실시예 7),
2-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-8-[(3S,4R)-3-하이드록시-1-메틸피페리딘-4-일]-4-옥소-4H-1-벤조피란-7-일 메틸[(피페리딘-2-일)메틸]카르바메이트 (실시예 8),
2-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-8-[(3S,4R)-3-하이드록시-1-메틸피페리딘-4-일]-4-옥소-4H-1-벤조피란-7-일 [(피페리딘-2-일)메틸]프로필카르바메이트 (실시예 9),
2-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-8-[(3S,4R)-3-하이드록시-1-메틸피페리딘-4-일]-4-옥소-4H-1-벤조피란-7-일 [(피페리딘-2-일)메틸]프로판-2-일카르바메이트 (실시예 10),
2-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-8-[(3S,4R)-3-하이드록시-1-메틸피페리딘-4-일]-4-옥소-4H-1-벤조피란-7-일 (2-플루오로에틸)[(피페리딘-2-일)메틸]카르바메이트 (실시예 11),
2-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-8-[(3S,4R)-3-하이드록시-1-메틸피페리딘-4-일]-4-옥소-4H-1-벤조피란-7-일 (2-메톡시에틸)[(피페리딘-2-일)메틸]카르바메이트 (실시예 12),
2-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-8-[(3S,4R)-3-하이드록시-1-메틸피페리딘-4-일]-4-옥소-4H-1-벤조피란-7-일 [(피페리딘-2-일)메틸](3,3,3-트리플루오로프로필)카르바메이트 (실시예 13),
2-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-8-[(3S,4R)-3-하이드록시-1-메틸피페리딘-4-일]-4-옥소-4H-1-벤조피란-7-일 [(피페리딘-2-일)메틸](4,4,4-트리플루오로부틸)카르바메이트 (실시예 14),
2-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-8-[(3S,4R)-3-하이드록시-1-메틸피페리딘-4-일]-4-옥소-4H-1-벤조피란-7-일 벤질[(피페리딘-2-일)메틸]카르바메이트 (실시예 15).
[항 28]
이하의 화합물에서 선택되는, 항 1, 2, 15, 또는 16 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염 :
2-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-8-[(3S,4R)-3-하이드록시-1-메틸피페리딘-4-일]-4-옥소-4H-1-벤조피란-7-일 에틸{[(2S)-피페리딘-2-일]메틸}카르바메이트 (실시예 1),
2-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-8-[(3S,4R)-3-하이드록시-1-메틸피페리딘-4-일]-4-옥소-4H-1-벤조피란-7-일 에틸{[(2R)-피페리딘-2-일]메틸}카르바메이트 (실시예 2),
2-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-8-[(3S,4R)-3-하이드록시-1-메틸피페리딘-4-일]-4-옥소-4H-1-벤조피란-7-일 메틸{[(2S)-피페리딘-2-일]메틸}카르바메이트 (실시예 3),
2-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-8-[(3S,4R)-3-하이드록시-1-메틸피페리딘-4-일]-4-옥소-4H-1-벤조피란-7-일 메틸{[(2R)-피페리딘-2-일]메틸}카르바메이트 (실시예 4),
2-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-8-[(3S,4R)-3-하이드록시-1-메틸피페리딘-4-일]-4-옥소-4H-1-벤조피란-7-일 {[(2S)-피페리딘-2-일]메틸}프로필카르바메이트 (실시예 5), 또는
2-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-8-[(3S,4R)-3-하이드록시-1-메틸피페리딘-4-일]-4-옥소-4H-1-벤조피란-7-일 {[(2R)-피페리딘-2-일]메틸}프로필카르바메이트 (실시예 6).
[항 29]
이하의 화합물에서 선택되는, 항 1, 2, 15, 또는 16 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염 :
2-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-8-[(3S,4R)-3-하이드록시-1-메틸피페리딘-4-일]-4-옥소-4H-1-벤조피란-7-일 에틸{[(2S)-피페리딘-2-일]메틸}카르바메이트 (실시예 1), 또는
2-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-8-[(3S,4R)-3-하이드록시-1-메틸피페리딘-4-일]-4-옥소-4H-1-벤조피란-7-일 에틸{[(2R)-피페리딘-2-일]메틸}카르바메이트 (실시예 2).
[항 30]
이하의 화합물에서 선택되는, 항 1, 2, 15, 또는 16 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염 :
2-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-8-[(3S,4R)-3-하이드록시-1-메틸피페리딘-4-일]-4-옥소-4H-1-벤조피란-7-일 에틸{[(2S)-피페리딘-2-일]메틸}카르바메이트 (실시예 1).
[항 31]
항 1 ∼ 30 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는 의약 조성물.
[항 32]
항 1 ∼ 30 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는 리포솜.
[항 33]
항 1 ∼ 30 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 내봉한 리포솜을 함유하는 의약 조성물.
[항 34]
상기 리포솜이,
(1) 항 1 ∼ 30 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염, 및
(2) 인지질을 포함하는, 항 33 에 기재된 의약 조성물.
[항 35]
인지질이, 포스파티딜콜린, 포스파티딜글리세롤, 포스파티드산, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜세린, 포스파티딜이노시톨, 스핑고미엘린, 대두 레시틴, 난황 레시틴, 수소 첨가 난황 레시틴, 및 수소 첨가 대두 레시틴으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 또는 그들의 2 종 이상의 조합물인, 항 33 에 기재된 의약 조성물.
[항 36]
상기 리포솜이, 추가로 스테롤류를 포함하는 것을 특징으로 하는, 항 33 ∼ 35 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물.
[항 37]
스테롤류가, 콜레스테롤인, 항 36 에 기재된 의약 조성물.
[항 38]
상기 리포솜이, 추가로 폴리머 수식 지질을 포함하는 것을 특징으로 하는, 항 33 ∼ 37 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물.
[항 39]
폴리머 수식 지질의 폴리머 부분이, 폴리에틸렌글리콜, 폴리프로필렌글리콜, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 메톡시폴리에틸렌글리콜, 메톡시폴리프로필렌글리콜, 메톡시폴리비닐알코올, 메톡시폴리비닐피롤리돈, 에톡시폴리에틸렌글리콜, 에톡시폴리프로필렌글리콜, 에톡시폴리비닐알코올, 에톡시폴리비닐피롤리돈, 프로폭시폴리에틸렌글리콜, 프로폭시폴리프로필렌글리콜, 프로폭시폴리비닐알코올, 또는 프로폭시폴리비닐피롤리돈인, 항 38 에 기재된 의약 조성물.
[항 40]
폴리머 수식 지질의 지질 부분이, 포스파티딜에탄올아민 또는 디아실글리세롤인, 항 38, 또는 항 39 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물.
[항 41]
상기 리포솜이, 추가로, 무기산, 무기산염, 유기산, 유기산염, 당류, 완충제, 산화 방지제, 및 폴리머류로 이루어지는 군에서 선택되는 첨가물을 포함하는 것을 특징으로 하는, 항 33 ∼ 40 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물.
[항 42]
항 1 ∼ 30 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는, 암의 치료제 및/또는 예방제.
[항 43]
상기 암이, 급성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 진성 다혈증, 악성 림프종, 형질 세포 종양, 다발성 골수종, 골수 이형성 증후군, 뇌종양, 두경부암, 식도암, 갑상선암, 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 흉선종·흉선암, 유방암, 위암, 담낭·담관암, 간암, 간세포암, 췌장암, 결장암, 직장암, 항문암, 소화관 간질 종양, 융모 상피암, 자궁체암, 자궁경암, 난소암, 방광암, 전립선암, 요로 상피암, 신장암, 신세포암, 고환 종양, 정소 배세포 종양, 난소 배세포 종양, 윌름스 종양, 피부암, 악성 흑색종, 신경 아세포종, 골육종, 유잉 육종, 및 연부 육종으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종의 암인, 항 42 에 기재된 치료제 및/또는 예방제.
[항 44]
치료 및/또는 예방이 필요한 피험자에게, 치료 및/또는 예방상의 유효량의 항 1 ∼ 30 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염, 혹은 항 31, 33 ∼ 41 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물, 혹은 항 42 에 기재된 리포솜, 혹은 항 42 ∼ 43 중 어느 한 항에 기재된 치료제 및/또는 예방제를 투여하는 것을 포함하는, 그 피험자에 있어서 암의 치료 및/또는 예방하기 위한 방법.
[항 45]
상기 암이, 급성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 진성 다혈증, 악성 림프종, 형질 세포 종양, 다발성 골수종, 골수 이형성 증후군, 뇌종양, 두경부암, 식도암, 갑상선암, 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 흉선종·흉선암, 유방암, 위암, 담낭·담관암, 간암, 간세포암, 췌장암, 결장암, 직장암, 항문암, 소화관 간질 종양, 융모 상피암, 자궁체암, 자궁경암, 난소암, 방광암, 전립선암, 요로 상피암, 신장암, 신세포암, 고환 종양, 정소 배세포 종양, 난소 배세포 종양, 윌름스 종양, 피부암, 악성 흑색종, 신경 아세포종, 골육종, 유잉 육종, 및 연부 육종으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종의 암인, 항 44 에 기재된 치료 및/또는 예방하기 위한 방법.
[항 46]
암의 치료제 및/또는 예방제를 제조하기 위한, 항 1 ∼ 30 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염, 혹은 항 31, 33 ∼ 41 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물, 혹은 항 31 에 기재된 리포솜, 혹은 항 42 ∼ 43 중 어느 한 항에 기재된 치료제 및/또는 예방제의 사용.
[항 47]
상기 암이, 급성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 진성 다혈증, 악성 림프종, 형질 세포 종양, 다발성 골수종, 골수 이형성 증후군, 뇌종양, 두경부암, 식도암, 갑상선암, 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 흉선종·흉선암, 유방암, 위암, 담낭·담관암, 간암, 간세포암, 췌장암, 결장암, 직장암, 항문암, 소화관 간질 종양, 융모 상피암, 자궁체암, 자궁경암, 난소암, 방광암, 전립선암, 요로 상피암, 신장암, 신세포암, 고환 종양, 정소 배세포 종양, 난소 배세포 종양, 윌름스 종양, 피부암, 악성 흑색종, 신경 아세포종, 골육종, 유잉 육종, 및 연부 육종으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종의 암인, 항 46 에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염, 혹은 의약 조성물, 혹은 리포솜, 혹은 치료제 및/또는 예방제의 사용.
[항 48]
암의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 항 1 ∼ 30 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염, 혹은 항 31, 33 ∼ 41 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물 혹은 항 31 에 기재된 리포솜, 혹은 항 42 ∼ 43 중 어느 한 항에 기재된 치료제 및/또는 예방제.
[항 49]
상기 암이, 급성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 진성 다혈증, 악성 림프종, 형질 세포 종양, 다발성 골수종, 골수 이형성 증후군, 뇌종양, 두경부암, 식도암, 갑상선암, 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 흉선종·흉선암, 유방암, 위암, 담낭·담관암, 간암, 간세포암, 췌장암, 결장암, 직장암, 항문암, 소화관 간질 종양, 융모 상피암, 자궁체암, 자궁경암, 난소암, 방광암, 전립선암, 요로 상피암, 신장암, 신세포암, 고환 종양, 정소 배세포 종양, 난소 배세포 종양, 윌름스 종양, 피부암, 악성 흑색종, 신경 아세포종, 골육종, 유잉 육종, 및 연부 육종으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종의 암인, 항 48 에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염, 혹은 의약 조성물, 혹은 리포솜, 혹은 치료제 및/또는 예방제.
[항 50]
병용 약물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염과 병용하여, 암을 치료하기 위한, 항 1 ∼ 30 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염, 혹은 항 32 에 기재된 리포솜, 혹은 청구항 31, 33 ∼ 41 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물, 혹은 청구항 42 ∼ 43 중 어느 한 항에 기재된 치료제 및/또는 예방제로서, 당해 병용 약물이, 호르몬 요법제, 화학 요법제, 면역 요법제, 및 세포 증식 인자 또는 그 수용체 작용을 저해하는 약제로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종 이상인, 항 1 ∼ 30 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염, 혹은 항 32 에 기재된 리포솜, 혹은 청구항 31, 33 ∼ 41 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물, 혹은 청구항 42 ∼ 43 중 어느 한 항에 기재된 치료제 및/또는 예방제.
[항 51]
병용 약물과 조합하여 이루어지는, 항 1 ∼ 30 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염, 혹은 청구항 31 에 기재된 리포솜을 포함하는 의약 조성물, 혹은 항 31, 33 ∼ 41 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물, 혹은 청구항 42 ∼ 43 중 어느 한 항에 기재된 치료제 및/또는 예방제로서, 당해 병용 약물이, 호르몬 요법제, 화학 요법제, 면역 요법제 그리고 세포 증식 인자 및 그 수용체 작용을 저해하는 약제로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종 이상인, 의약 조성물, 혹은 청구항 42 ∼ 43 중 어느 한 항에 기재된 치료제 및/또는 예방제.
[항 52]
항 1 ∼ 30 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염, 혹은 항 31 에 기재된 리포솜, 혹은 항 31, 33 ∼ 41 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물, 혹은 항 42 ∼ 43 중 어느 한 항에 기재된 치료제 및/또는 예방제와 병용 약물의 조합물로서, 당해 병용 약물이, 호르몬 요법제, 화학 요법제, 면역 요법제 그리고 세포 증식 인자 및 그 수용체 작용을 저해하는 약제로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종 이상인, 조합물.
[항 53]
항 1 ∼ 30 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염, 혹은 항 32 에 기재된 리포솜, 혹은 항 31, 33 ∼ 41 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물, 혹은 항 42 ∼ 43 중 어느 한 항에 기재된 치료제 및/또는 예방제로서, 그 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염, 혹은 의약 조성물, 혹은 리포솜, 혹은 치료제 및/또는 예방제는, 병용 약물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염과 조합하여 투여되는 것을 특징으로 하고, 그 병용 약물이, 호르몬 요법제, 화학 요법제, 면역 요법제 그리고 세포 증식 인자 및 그 수용체 작용을 저해하는 약제로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종 이상인, 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염, 혹은 의약 조성물, 혹은 리포솜, 혹은 치료제 및/또는 예방제.
본 개시는 또한, 상기 이외에도 본 개시의 화합물, 그 제약학적으로 허용되는 염, 리포솜 내봉체, 의약 조성물, 치료제 또는 예방제를 사용한 치료 방법, 예방 방법, 사용 등을 제공하며, 그들 방법이나 사용의 추가적인 상세나 실시형태는 본 명세서의 기재로부터 당업자가 이해할 수 있다.
상기 서술한 특징은, 하나 또는 복수를 추가로 조합하여 사용할 수 있는 것이 이해된다. 이들 본 개시의 더욱 추가적인 실시형태 및 이점은, 필요에 따라 이하의 상세한 설명을 읽고 이해하면, 당업자에게 인식된다.
알보시딥은, CDK 의 강력하고 또한 선택적인 인히비터이며, 인간의 폐암 및 유방암 등의 여러 가지 종양 세포계에 대해 항종양 활성을 갖는 점에서, 매력적인 암의 치료제로서 기대되고 있다. 그러나, 알보시딥의 약물 동태에 기초하는 부작용으로부터, 임상 응용이 한정될 가능성이 있는데, 본 개시는 이와 같은 한정을 해결할 수 있었다. 또한, 본 개시는, 본 발명자들에 의해 알아내어진 알보시딥이, 그 물성으로부터 리포솜화 제제로의 응용이 제한되어 있는 과제를 해결할 수 있었다.
이하, 본 개시에 대해, 더욱 상세하게 설명한다. 본 명세서의 전체에 걸쳐, 단수형의 표현은, 특별히 언급하지 않는 한, 그 복수형의 개념도 포함하는 것이 이해되어야 한다. 따라서, 단수형의 관사 (예를 들어, 영어의 경우에는「a」,「an」,「the」등) 는, 특별히 언급하지 않는 한, 그 복수형의 개념도 포함하는 것이 이해되어야 한다. 또, 본 명세서에 있어서 사용되는 용어는, 특별히 언급하지 않는 한, 당해 분야에서 통상적으로 사용되는 의미로 사용되는 것이 이해되어야 한다. 따라서, 달리 정의되지 않는 한, 본 명세서 중에서 사용되는 모든 전문 용어 및 과학 기술 용어는, 본 개시가 속하는 분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 모순되는 경우, 본 명세서 (정의를 포함하여) 가 우선한다.
본 개시의 화합물은, 수화물 및/또는 용매화물의 형태로 존재하는 경우도 있으므로, 식 (1), 식 (1'), 식 (1A), 식 (1A') 로 나타내는 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염의 수화물 및/또는 용매화물 또한 본 개시의 화합물에 포함된다.
식 (1), 식 (1'), 식 (1A), 식 (1A') 로 나타내는 화합물은, 1 개 또는 경우에 따라 그 이상의 부제 탄소 원자를 갖는 경우가 있고, 또 기하 이성이나 축성 키랄리티를 발생시키는 경우가 있으므로, 수종의 입체 이성체로서 존재하는 경우가 있다. 본 개시에 있어서는, 이들 입체 이성체, 그들의 혼합물 및 라세미체도 본 개시의 화합물에 포함된다.
또, 식 (1), 식 (1'), 식 (1A), 식 (1A') 로 나타내는 화합물 중 어느 1 개 또는 2 개 이상의 1H 를 2H(D) 로 변환한 중수소 변환체도 식 (1), 식 (1'), 식 (1A), 식 (1A') 로 나타내는 화합물에 포함된다.
결정으로서 얻어지는 식 (1), 식 (1'), 식 (1A), 식 (1A') 로 나타내는 화합물 및 그 제약학적으로 허용되는 염에는, 결정 다형이 존재하는 경우가 있으며, 본 개시의 화합물에는, 모든 결정형의 것이 포함된다.
다음으로, 본 명세서에 있어서의 용어에 대해 이하에 설명한다.
본 명세서에 있어서,「치환되어 있어도 된다」로 정의되는 기에 있어서의 치환기의 수는, 특별히 지시한 경우를 제외하고, 치환 가능하면 특별히 제한은 없고, 하나 또는 복수이다. 또, 특별히 지시한 경우를 제외하고, 각각의 기의 설명은 그 기가 다른 기의 일부분 또는 치환기인 경우에도 해당한다.
본 개시에 있어서의 치환기로는, 수소 원자, 수산기, 카르복실기, 술핀산기, 술폰산기, 인산기, 구아니딘기, 시아노기, 할로겐 원자 (불소 원자, 염소 원자 등), 알킬기, 알킬티오기, 시클로알킬티오기, 알케닐기, 알키닐기, 시클로알킬기, 시클로알케닐기, 시클로알킬카르보닐기, 알킬카르보닐옥시기, 알킬술피닐기, 시클로알킬술피닐기, 알콕시기, 시클로알콕시기, 알콕시카르보닐기, 시클로알킬옥시카르보닐기, 알킬카르보닐기, 아릴기, 아릴카르보닐기, 아릴티오기, 아릴옥시카르보닐기, 헤테로아릴기, 복소 고리기, 아미노기, 고리형 아미노기, 아미노카르보닐기, 아미노술피닐기, 아미노술포닐기, 복소 고리 옥시카르보닐기, 복소 고리 술피닐기, 복소 고리 술포닐기, 복소 고리 카르보닐기, 알킬술포닐기, 시클로알킬술포닐기, 아릴술포닐기, 아릴술피닐기, 헤테로아릴술포닐기, 헤테로아릴술피닐기, 트리페닐포스포늄 카티온기를 들 수 있다. 상기 치환기는, 상기 서술한 치환기로 추가로 치환되어 있어도 된다.
본 명세서에 있어서,「할로겐 원자」로는, 예를 들어, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 또는 요오드 원자를 들 수 있다. 바람직하게는 불소 원자, 또는 염소 원자이다.
「알킬기」란, 직사슬형 또는 분지 사슬형의 포화 탄화수소기를 의미하고, 예를 들어,「C1-4 알킬기」또는「C6 알킬기」란 탄소 원자수가 1 ∼ 4 또는 6 인 알킬기를 의미한다. 다른 숫자인 경우에도 동일하다.
「C1-10 알킬기」로는, 바람직하게는「C1-6 알킬기」를 들 수 있다. 보다 바람직하게는「C1-3 알킬기」를 들 수 있다.
「C1-10 알킬기」의 구체예로서, 예를 들어, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 1-메틸에틸기, 부틸기, 2-메틸프로필기, 1-메틸프로필기, 1,1-디메틸에틸기, 펜틸기, 3-메틸부틸기, 2-메틸부틸기, 2,2-디메틸프로필기, 1-에틸프로필기, 1,1-디메틸프로필기, 헥실기, 4-메틸펜틸기, 3-메틸펜틸기, 2-메틸펜틸기, 1-메틸펜틸기, 헵틸기, 옥틸기, 노닐기, 또는 데실기 등을 들 수 있다. 프로필기로는, 1-프로필기 (n-프로필기) 및 1-메틸에틸기 (이소프로필기) 를 들 수 있다.
「C1-6 알킬기」의 구체예로는,「C1-10 알킬기」의 구체예에 있어서의 탄소수 1 ∼ 6 의 예시를 들 수 있다. 「C1-6 알킬기」의 구체예로서, 예를 들어, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 1-메틸에틸기, 부틸기, 2-메틸프로필기, 1-메틸프로필기, 1,1-디메틸에틸기, 펜틸기, 3-메틸부틸기, 2-메틸부틸기, 2,2-디메틸프로필기, 1-에틸프로필기, 1,1-디메틸프로필기, 헥실기, 4-메틸펜틸기, 3-메틸펜틸기, 2-메틸펜틸기, 1-메틸펜틸기 등을 들 수 있다.
「C1-3 알킬기」의 구체예로는,「C1-10 알킬기」의 구체예에 있어서의 탄소수 1 ∼ 3 의 예시를 들 수 있다. 「C1-3 알킬기」의 구체예로서, 예를 들어, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 1-메틸에틸기 등을 들 수 있다.
「C3-8 시클로알킬기」란 탄소 원자수가 3 ∼ 8 인 고리형 알킬을 의미하며, 일부 가교된 구조의 것도 포함된다. 「C3-8 시클로알킬기」로서, 바람직하게는「C3-6 시클로알킬기」를 들 수 있다. 「C3-8 시클로알킬기」의 구체예로는, 예를 들어, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기 또는 시클로옥틸기 등을 들 수 있다.
「C3-6 시클로알킬기」의 구체예로는,「C3-8 시클로알킬기」의 구체예에 있어서의 탄소수 3 ∼ 6 의 예시를 들 수 있다.
상기「C3-8 시클로알킬기」에는, 포화 비시클로 고리기도 포함된다. 구체예로는, 예를 들어, 하기 군으로 나타내는 기 등을 들 수 있다.
[화학식 13]
「C1-6 알콕시기」란「C1-6 알킬옥시기」를 말하며,「C1-6 알킬」부분은, 상기「C1-6 알킬기」와 동일한 의미이다.
「C1-6 알콕시기」의 구체예로는, 예를 들어, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 1-메틸에톡시기, 부톡시기, 2-메틸프로폭시기, 1-메틸프로폭시기, 1,1-디메틸에톡시기, 펜틸옥시기, 3-메틸부톡시기, 2-메틸부톡시기, 2,2-디메틸프로폭시기, 1-에틸프로폭시기, 1,1-디메틸프로폭시기, 헥실옥시기, 4-메틸펜틸옥시기, 3-메틸펜틸옥시기, 2-메틸펜틸옥시기, 1-메틸펜틸옥시기, 3,3-디메틸부톡시기, 2,2-디메틸부톡시기, 1,1-디메틸부톡시기, 또는 1,2-디메틸부톡시기 등을 들 수 있다.
「C3-8 시클로알콕시기」란「C3-8 시클로알킬옥시기」를 말하며,「C3-8 시클로알킬」부분은, 상기「C3-8 시클로알킬기」와 동일한 의미이다. 「C3-8 시클로알콕시기」로서 바람직하게는「C3-6 시클로알콕시기」를 들 수 있다. 「C3-8 시클로알콕시기」의 구체예로는, 예를 들어, 시클로프로폭시기, 시클로부톡시기, 시클로펜틸옥시기, 시클로헥실옥시시기, 시클로헵틸옥시기, 시클로옥틸옥시기 등을 들 수 있다.
「C3-6 시클로알콕시기」의 구체예로는,「C3-10 시클로알콕시기」의 구체예에 있어서의 탄소수 3 ∼ 6 의 예시를 들 수 있다.
「C1-6 알콕시카르보닐기」의「C1-6 알콕시」부분은, 상기「C1-6 알콕시기」와 동일한 의미이다. 「C1-6 알콕시카르보닐기」의 구체예로는, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 프로폭시카르보닐기, 1-메틸에톡시카르보닐기, 부톡시카르보닐기, 2-메틸프로폭시카르보닐기, 1-메틸프로폭시카르보닐기, 또는 1,1-디메틸에톡시카르보닐기 등을 들 수 있다.
「C1-6 알킬카르보닐기」의「C1-6 알킬」부분은, 상기의「C1-6 알킬기」와 동일한 의미이다. 「C1-6 알킬카르보닐기」의 구체예로는, 예를 들어, 메틸카르보닐기, 에틸카르보닐기, 프로필카르보닐기, 1-메틸에틸카르보닐기, 부틸카르보닐기, 2-메틸프로필카르보닐기, 1-메틸프로필카르보닐기, 또는 1,1-디메틸에틸카르보닐기 등을 들 수 있다.
「C6-10 아릴기」란, 탄소 원자수가 6 ∼ 10 인 방향족 탄화수소기를 의미한다. 「C6-10 아릴기」의 구체예로는, 예를 들어, 페닐기, 1-나프틸기, 또는 2-나프틸기 등을 들 수 있다. 그 중에서도 바람직하게는 페닐기를 들 수 있다.
그「C6-10 아릴기」에는, 방향 고리기와 C4-6 시클로알칸이 축합된 8 원 ∼ 14 원의 다고리형의 기, 혹은, 방향 고리기와 예를 들어, 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자에서 선택되는 동일 또는 상이한 원자를 1 ∼ 3 개 갖는 5 원 ∼ 6 원의 복소 고리가 축합된 9 원 ∼ 14 원의 다고리형의 기도 포함된다. 구체예로는, 예를 들어, 하기에서 나타내는 기 등을 들 수 있다.
[화학식 14]
「5 원 ∼ 10 원의 헤테로아릴기」로는, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 원자를 포함하고, 단고리의 5 ∼ 7 원 고리의 방향족 복소 고리기 (「5 원 ∼ 7 원의 헤테로아릴기」) 및 2 고리의 8 ∼ 10 원의 방향족 복소 고리기 (「8 원 ∼ 10 원의 헤테로아릴기」) 를 포함한다.
「5 원 ∼ 10 원의 헤테로아릴기」로서 바람직하게는 단고리의 5 ∼ 7 원 고리의 방향족 복소 고리기 (「5 원 ∼ 7 원의 헤테로아릴기」) 를 들 수 있고, 더욱 바람직하게는 5 원 혹은 6 원의 단고리의 방향족 복소 고리기 (「5 원 ∼ 6 원의 헤테로아릴기」) 를 들 수 있고, 가장 바람직하게는 6 원의 단고리의 방향족 복소 고리기 (「6 원의 헤테로아릴기」) 를 들 수 있다.
「5 원 ∼ 10 원의 헤테로아릴기」로서, 구체적으로는 피리딜기, 피리다지닐기, 이소티아졸릴기, 피롤릴기, 푸릴기, 티에닐기, 티아졸릴기, 이미다졸릴기, 피리미디닐기, 티아디아졸릴기, 피라졸릴기, 옥사졸릴기, 이소옥사졸릴기, 피라지닐기, 트리아지닐기, 트리아졸릴기, 옥사디아졸릴기, 테트라졸릴기, 인돌릴기, 인다졸릴기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 벤조푸라닐기, 벤조티에닐기, 벤조옥사졸릴기, 벤조티아졸릴기, 벤즈이소옥사졸릴기, 벤즈이소티아졸릴기, 벤조트리아졸릴기, 벤즈이미다졸릴기, 퀴녹살릴기, 나프티리디닐기, 피롤로[3,2-c]피리디닐기, 피롤로[3,2-c]피리디닐기, 피리도[3,2-d]피리디닐기, 피리도[3,2-d]피리미디닐기, 이미다졸로[4,5-c]피리딜기, 또는 2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-나프티리디닐기 등을 들 수 있다.
「5 원 ∼ 10 원의 헤테로아릴기」로서 바람직하게는 피리딜기, 피리미디닐기, 이미다졸릴기, 또는 피리다지닐기이고, 보다 바람직하게는 피리딜기, 피리미디닐기, 또는 이미다졸릴기이다.
「3 ∼ 10 원의 포화 복소 고리기」로는, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 원자를 포함하는, 단고리형 또는 다고리형의 포화 복소 고리기 등을 들 수 있다.
상기 질소 원자, 산소 원자, 황 원자는 모두 고리를 구성하는 원자이다.
그 포화 복소 고리기로는, 옥소기로 치환된 포화 복소 고리기, 및 가교 구조를 갖는 포화 복소 고리기도 포함된다. 그 포화 복소 고리기는, 고리를 구성하는 질소 원자가,「기」의 결합의 손이 되어도 된다.
「3 ∼ 10 원의 포화 복소 고리기」로서 바람직하게는「3 원 ∼ 6 원의 포화 복소 고리기」를 들 수 있고, 보다 바람직하게는「4 원 ∼ 6 원의 포화 복소 고리기」를 들 수 있다.
「3 ∼ 10 원의 포화 복소 고리기」의 구체예로는, 옥시라닐기, 옥세타닐기, 테트라하이드로푸라닐기, 테트라하이드로푸라노닐기, 디하이드로푸라닐기, 디옥솔라닐기, 디옥솔라노닐기, 테트라하이드로피라닐기, 디옥사닐기, 모르폴리닐기, 모르폴리노닐기, 옥세파닐기, 디옥세파닐기, 옥사티에파닐기, 옥사티에파노닐기, 옥사제파닐기, 옥사제파노닐기, 옥사비시클로옥타닐기, 옥사비시클로헵타닐기, 옥사비시클로옥타노닐기, 옥사비시클로헵타노닐기, 옥사아자비시클로옥타닐기, 옥사아자비시클로옥타노닐기, 디옥사스피로노나닐기, 옥타하이드로피라노피리디닐기, 아지리디닐기, 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 피롤리디놀릴기, 이미다졸리딜기, 이미다졸리디노닐기, 옥사졸리딜기, 옥사졸리디노닐기, 이소옥사졸리디닐기, 이소옥사졸리디노닐기, 티아졸리디닐기, 티아졸리디노닐기, 이소티아졸리디닐기, 이소티아졸리디노닐기, 피페리디닐기, 피페리디노닐기, 티오모르폴리닐기, 티오모르폴리니노닐기, 티오모르폴린디옥시닐기, 테트라하이드로피리미디노닐기, 피페라지닐기, 피페라지노닐기, 디케토피페라지닐기, 아제파닐기, 티아제파닐기, 티아제파노닐기, 디아제파닐기, 디아제파노닐기, 아자비시클로옥타닐기, 아자비시클로옥타노닐기, 아자비시클로헵타닐기, 아자비시클로헵타노닐기, 디아자비시클로옥타닐기, 디아자비시클로옥타노닐기, 디아자비시클로헵타닐기, 디아자비시클로헵타노닐기, 아자스피로노나닐기, 데카하이드로나프티리디닐기, 데카하이드로퀴놀릴기 또는 데카하이드로이소퀴놀릴기 등을 들 수 있다.
「3 ∼ 10 원의 포화 복소 고리기」로서 바람직하게는 테트라하이드로피라닐기, 테트라하이드로푸라닐기, 옥세타닐기, 피페리디닐기, 피롤리디닐기, 또는 아제티디닐기를 들 수 있다.
「3 ∼ 10 원의 함질소 포화 복소 고리기」로는, 고리를 구성하는 1 내지 4 개의 질소 원자를 포함하는, 단고리형 또는 다고리형의 포화 복소 고리기 등을 들 수 있다.
그 함질소 포화 복소 고리기로는, 옥소기로 치환된 함질소 포화 복소 고리기, 및 가교 구조를 갖는 함질소 포화 복소 고리기도 포함된다. 그 함질소 포화 복소 고리기는, 고리를 구성하는 질소 원자가,「기」의 결합의 손이 되어도 된다.
「3 ∼ 10 원의 함질소 포화 복소 고리기」로서 바람직하게는「3 원 ∼ 6 원의 함질소 포화 복소 고리기」를 들 수 있고, 보다 바람직하게는「4 원 ∼ 6 원의 함질소 포화 복소 고리기」를 들 수 있다.
「3 ∼ 10 원의 함질소 포화 복소 고리기」의 구체예로는, 모르폴리닐기, 모르폴리노닐기, 옥사제파닐기, 옥사제파노닐기, 옥사아자비시클로옥타닐기, 옥사아자비시클로옥타노닐기, 옥타하이드로피라노피리디닐기, 아지리디닐기, 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 피롤리디놀릴기, 이미다졸리딜기, 이미다졸리디노닐기, 옥사졸리딜기, 옥사졸리디노닐기, 이소옥사졸리디닐기, 이소옥사졸리디노닐기, 티아졸리디닐기, 티아졸리디노닐기, 이소티아졸리디닐기, 이소티아졸리디노닐기, 피페리디닐기, 피페리디노닐기, 티오모르폴리닐기, 티오모르폴리니노닐기, 티오모르폴린디옥시닐기, 테트라하이드로피리미디노닐기, 피페라지닐기, 피페라지노닐기, 디케토피페라지닐기, 아제파닐기, 티아제파닐기, 티아제파노닐기, 디아제파닐기, 디아제파노닐기, 아자비시클로옥타닐기, 아자비시클로옥타노닐기, 아자비시클로헵타닐기, 아자비시클로헵타노닐기, 디아자비시클로옥타닐기, 디아자비시클로옥타노닐기, 디아자비시클로헵타닐기, 디아자비시클로헵타노닐기, 아자스피로노나닐기, 데카하이드로나프티리디닐기, 데카하이드로퀴놀릴기 또는 데카하이드로이소퀴놀릴기 등을 들 수 있다.
「3 ∼ 10 원의 함질소 포화 복소 고리기」로서 바람직하게는 피페리디닐기, 피롤리디닐기, 또는 아제티디닐기를 들 수 있다.
「고리 내에 제 2 급 아민을 1 개 갖는 4 ∼ 9 원의 단고리형의 포화 복소 고리기」란, 수소로 치환된 질소 원자를 고리 내에 1 개 포함하는, 4 ∼ 9 원의 단고리형의 복소 고리기를 의미한다. 「고리 내에 제 2 급 아민을 1 개 갖는 4 ∼ 9 원의 단고리형의 포화 복소 고리기」로서, 바람직하게는「고리 내에 제 2 급 아민을 1 개 갖는 4 ∼ 7 원의 단고리형의 포화 복소 고리기」를 들 수 있다. 보다 바람직하게는「고리 내에 제 2 급 아민을 1 개 갖는 5 ∼ 6 원의 단고리형의 포화 복소 고리기」를 들 수 있다. 가장 바람직하게는「고리 내에 제 2 급 아민을 1 개 갖는 6 원의 단고리형의 포화 복소 고리기」를 들 수 있다.
「고리 내에 제 2 급 아민을 1 개 갖는 4 ∼ 9 원의 단고리형의 포화 복소 고리기」로서 구체적으로는, 하기에서 나타내는 기 등을 들 수 있다.
[화학식 15]
식 (1), 식 (1'), 식 (1A), 식 (1A') 로 나타내는 본 개시의 화합물 중에서도, R1, R2, R3, R4, R5, X, n, p, q 및 r 에서, 바람직한 것은 이하와 같지만, 본 개시의 기술적 범위는 하기에 예시하는 화합물의 범위에 한정되는 것은 아니다.
R1 로서 바람직하게는 C1-6 알킬기 (그 알킬기는, 할로겐 원자, C6-10 아릴기, 수산기, 카르복실기, 술핀산기, 술폰산기, 인산기, C1-6 알콕시, -NR4R5, -CO2R4, -CONR4R5, -SO2R4, 및 -SO2NR4R5 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다.) 를 들 수 있다. R1 로서 보다 바람직하게는 C1-6 알킬기 (그 알킬기는, 불소 원자, 및 C1-6 알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다.) 를 들 수 있다.
R1 로서 더욱 바람직하게는 메틸기, 에틸기 또는 프로필기를 들 수 있다.
R1 로서 가장 바람직하게는 에틸기를 들 수 있다.
R2 로서 바람직하게는 수소 원자 또는 C1-6 알킬기 (그 알킬기는, 불소 원자, 및 C1-6 알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다.) 를 들 수 있다.
R2 로서 보다 바람직하게는 수소 원자 또는 1 ∼ 3 개의 불소 원자로 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬기를 들 수 있다.
R2 로서 더욱 바람직하게는 수소 원자 또는 C1-3 알킬기를 들 수 있다.
R2 로서 가장 바람직하게는 수소 원자를 들 수 있다.
R3 으로서 바람직하게는 수소 원자 또는 C1-6 알킬기 (그 알킬기는, 불소 원자, 및 C1-6 알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다.) 를 들 수 있다.
R3 으로서 보다 바람직하게는 수소 원자 또는 1 ∼ 3 개의 불소 원자로 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬기를 들 수 있다.
R3 으로서 더욱 바람직하게는 수소 원자 또는 C1-3 알킬기를 들 수 있다.
R3 으로서 가장 바람직하게는 수소 원자를 들 수 있다.
R4 로서 바람직하게는 수소 원자, 또는 불소 원자 및 카르복실기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 ∼ 2 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬기를 들 수 있다.
R4 로서 보다 바람직하게는 수소 원자, 또는 C1-6 알킬기를 들 수 있다.
R4 로서 더욱 바람직하게는 수소 원자, 또는 C1-3 알킬을 들 수 있다.
R4 로서 가장 바람직하게는 수소 원자, 또는 메틸기를 들 수 있다.
R5 로서 바람직하게는 수소 원자, 또는 불소 원자 및 카르복실기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 ∼ 2 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬기를 들 수 있다.
R5 로서 보다 바람직하게는 수소 원자, 또는 C1-6 알킬기를 들 수 있다.
R5 로서 더욱 바람직하게는 수소 원자, 또는 C1-3 알킬을 들 수 있다.
R5 로서 가장 바람직하게는 수소 원자, 또는 메틸기를 들 수 있다.
X 로서 바람직하게는 CH2 또는 산소 원자를 들 수 있다.
X 로서 보다 바람직하게는 CH2 를 들 수 있다.
n 으로서 바람직하게는 1 또는 2 를 들 수 있다.
n 으로서 보다 바람직하게는 1 을 들 수 있다.
n 으로서 보다 바람직하게는 2 를 들 수 있다.
p 로서 바람직하게는 0, 1 또는 2 를 들 수 있다.
p 로서 보다 바람직하게는 0 또는 1 을 들 수 있다.
p 로서 더욱 바람직하게는 0 을 들 수 있다.
q 로서 바람직하게는 1 또는 2 를 들 수 있다.
q 로서 보다 바람직하게는 1 을 들 수 있다.
r 로서 바람직하게는 0, 1 또는 2 를 들 수 있다.
r 로서 보다 바람직하게는 1 또는 2 를 들 수 있다.
r 로서 더욱 바람직하게는 2 를 들 수 있다.
식 (1) 로 나타내는 화합물 중에서, 바람직한 화합물로는, 이하와 같은 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 들 수 있다.
식 (1) 또는 식 (1') 로 나타내는 화합물 중에서, 바람직한 양태로는, 이하의 (A) 를 들 수 있다.
(A)
R1 이, C1-6 알킬기 (그 알킬기는, 할로겐 원자, C6-10 아릴기, 수산기, 카르복실기, 술핀산기, 술폰산기, 인산기, C1-6 알콕시, -NR4R5, -CO2R4, -CONR4R5, -SO2R4, 및 -SO2NR4R5 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다.) 이고,
R2 및 R3 이, 동일 또는 상이하고, 각각 독립적으로, 수소 원자 또는 C1-6 알킬기 (그 알킬기는, 불소 원자, 및 C1-6 알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다.) 이고,
R4 및 R5 가, 동일 또는 상이하고, 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 불소 원자 및 카르복실기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 ∼ 2 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬기이고, 여기에 있어서, R3 및 R4 가 모두 C1-10 알킬기일 때, 그들이 결합하는 질소 원자와 하나가 되어, 3 ∼ 10 원의 함질소 포화 복소 고리기를 형성하고 있어도 되고,
X 가, CH2 또는 산소 원자이고,
n 이, 1 또는 2 이고,
p 가, 0, 1 또는 2 이고,
q 가, 1 또는 2 이고,
r 이, 0, 1 또는 2 인, 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
식 (1) 또는 식 (1') 로 나타내는 화합물 중에서, 보다 바람직한 양태로는, 이하의 (B) 를 들 수 있다.
(B)
R1 이, C1-6 알킬기 (그 알킬기는, 불소 원자, 및 C1-6 알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다.) 이고,
R2 및 R3 이, 동일 또는 상이하고, 각각 독립적으로, 수소 원자 또는 1 ∼ 3 개의 불소 원자로 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬기이고,
X 가, CH2 이고,
n 이, 1 또는 2 이고,
p 가, 0 또는 1 이고,
q 가, 1 이고,
r 이, 1 또는 2 인, 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
식 (1) 또는 식 (1') 로 나타내는 화합물 중에서, 다른 보다 바람직한 양태로는, 이하의 (C) 를 들 수 있다.
(C)
R1 이, C1-6 알킬기 (그 알킬기는, 불소 원자, 및 C1-6 알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다.) 이고,
R2 및 R3 이, 동일 또는 상이하고, 각각 독립적으로, 수소 원자 또는 1 ∼ 3 개의 불소 원자로 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬기이고,
X 가, 산소 원자이고,
n 이, 1 또는 2 이고,
p 가, 0 이고,
q 가, 2 이고,
r 이, 1 인, 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
식 (1) 또는 식 (1') 로 나타내는 화합물 중에서, 더욱 바람직한 양태로는, 이하의 (D) 를 들 수 있다.
(D)
R1 이, 메틸기, 에틸기 또는 프로필기이고,
R2 및 R3 이, 동일 또는 상이하고, 각각 독립적으로, 수소 원자 또는 C1-3 알킬기이고,
X 가, CH2 이고,
n 이, 1 이고,
p 가, 0 이고,
q 가, 1 이고,
r 이, 2 인, 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
식 (1) 또는 식 (1') 로 나타내는 화합물 중에서, 다른 더욱 바람직한 양태로는, 이하의 (E) 를 들 수 있다.
(E)
R1 이, 메틸기, 에틸기 또는 프로필기이고,
R2 및 R3 이, 동일 또는 상이하고, 각각 독립적으로, 수소 원자 또는 C1-3 알킬기이고,
X 가, CH2 이고,
n 이, 2 이고,
p 가, 0 이고,
q 가, 1 이고,
r 이, 2 인, 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
식 (1) 또는 식 (1') 로 나타내는 화합물 중에서, 가장 바람직한 양태로는, 이하의 (F) 를 들 수 있다.
(F)
R1 이, 에틸기이고,
R2 및 R3 이, 수소 원자이고,
X 가, CH2 이고,
n 이, 1 이고,
p 가, 0 이고,
q 가, 1 이고,
r 이, 2 인, 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
「제약학적으로 허용되는 염」으로는, 산 부가염 및 염기 부가염을 들 수 있다. 예를 들어, 산 부가염으로는, 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 요오드화수소산염, 질산염, 인산염 등의 무기산염, 또는 시트르산염, 옥살산염, 프탈산염, 푸마르산염, 말레산염, 숙신산염, 말산염, 아세트산염, 포름산염, 프로피온산염, 벤조산염, 트리플루오로아세트산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 파라톨루엔술폰산염, 캠퍼술폰산염 등의 유기산염을 들 수 있고, 염기 부가염으로는, 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 마그네슘염, 바륨염, 알루미늄염 등의 무기 염기염, 또는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 2,6-루티딘, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민 [트리스(하이드록시메틸)메틸아민], tert-부틸아민, 시클로헥실아민, 디시클로헥실아민, N,N-디벤질에틸아민 등의 유기 염기염 등을 들 수 있고, 나아가서는 아르기닌, 리신, 오르니틴, 아스파르트산, 또는 글루탐산 등의 염기성 또는 산성 아미노산과의 염을 들 수 있다.
출발 화합물 및 목적 화합물의 바람직한 염 및 제약학적으로 허용되는 염은, 관용의 무독성 염이고, 그들로는, 유기산염 (예를 들어 아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 말레산염, 푸마르산염, 시트르산염, 타르타르산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 포름산염 또는 파라톨루엔술폰산염 등) 및 무기산염 (예를 들어 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 황산염, 질산염 또는 인산염 등) 과 같은 산 부가염, 아미노산 (예를 들어 아르기닌, 아스파르트산 또는 글루탐산 등) 과의 염, 알칼리 금속염 (예를 들어 나트륨염 또는 칼륨염 등) 및 알칼리 토금속염 (예를 들어 칼슘염 또는 마그네슘염 등) 등의 금속염, 암모늄염, 또는 유기 염기염 (예를 들어 트리메틸아민염, 트리에틸아민염, 피리딘염, 피콜린염, 디시클로헥실아민염 또는 N,N'-디벤질에틸렌디아민염 등) 등 외에, 당업자가 적절히 선택할 수 있다.
본 개시의 화합물의 염을 취득하고자 할 때, 본 개시의 화합물이 염의 형태로 얻어지는 경우에는, 그대로 정제하면 되고, 또, 유리의 형태로 얻어지는 경우에는, 적당한 유기 용매에 용해 혹은 현탁시키고, 산 또는 염기를 첨가하여 통상적인 방법에 의해 염을 형성시키면 된다.
또, 본 개시의 화합물 및 그 제약학적으로 허용되는 염은, 물 혹은 각종 용매와의 부가물의 형태로 존재하는 경우도 있는데, 이들 부가물도 본 개시에 포함된다.
또, 본 개시에는, 식 (1), 식 (1'), 식 (1A), 식 (1A') 로 나타내는 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염이 포함된다. 또, 이들의 수화물 또는 에탄올 용매화물 등의 용매화물도 포함된다. 또한, 본 개시에는, 식 (1), 식 (1'), 식 (1A), 식 (1A') 로 나타내는 본 개시의 화합물의 모든 호변 이성체, 존재하는 모든 입체 이성체, 및 모든 양태의 결정형의 것도 포함된다.
식 (1), 식 (1'), 식 (1A), 식 (1A') 로 나타내는 본 개시의 화합물 중에는, 광학 활성 중심에 기초하는 광학 이성체, 분자 내 회전의 속박에 의해 발생한 축성 또는 면성 키랄리티에 기초하는 아트로프 이성체, 그 밖의 입체 이성체, 호변 이성체, 및 기하 이성체 등이 존재할 수 있는 것이 있는데, 이들을 포함하여, 모든 가능한 이성체 및 그들의 혼합물은 본 개시의 범위에 포함된다.
특히 광학 이성체나 아트로프 이성체는, 라세미체로서, 또는 광학 활성의 출발 원료나 중간체가 사용된 경우에는 광학 활성체로서, 각각 얻을 수 있다. 필요하면, 하기 제조법의 적절한 단계에서, 대응하는 원료, 중간체 또는 최종품의 라세미체를, 광학 활성 칼럼을 사용한 방법, 분별 결정화법 등의 공지된 분리 방법에 의해, 물리적으로 또는 화학적으로 그들의 광학 대장체로 분할할 수 있다. 구체적으로는, 예를 들어 디아스테레오머법에서는, 광학 분할제를 사용하는 반응에 의해 라세미체로부터 2 종의 디아스테레오머를 형성한다. 이 상이한 디아스테레오머는 일반적으로 물리적 성질이 상이하기 때문에, 분별 결정화 등의 공지된 방법에 의해 분할할 수 있다.
본 개시에 관련된 화합물의 제조 방법에 대해 이하에 서술한다. 식 (1), 식 (1'), 식 (1A), 식 (1A') 로 나타내는 본 개시에 관련된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염은, 공지 화합물로부터, 예를 들어 이하의 제조법 A ∼ F 의 방법 및 그것에 준한 방법, 또는 당업자에게 주지된 합성 방법을 적절히 조합하여 제조할 수 있다.
또한, 반응 중의 화합물은, 염을 형성하고 있는 경우도 포함하며, 이와 같은 염으로는, 예를 들어 식 (1), 식 (1'), 식 (1A), 식 (1A') 로 나타내는 화합물에 있어서의 염과 동일한 것 등이 사용된다.
또, 각 공정에서 얻어진 화합물은 반응액인 채로나 조성물로 하여 다음의 반응에 사용할 수도 있지만, 통상적인 방법에 따라, 반응 혼합물로부터 단리할 수도 있으며, 재결정, 증류, 크로마토그래피 등의 분리 수단에 의해 용이하게 정제할 수 있다.
이하의 반응에 있어서의 화합물의 각 기호는, 특별히 기재가 없는 한, 상기와 동일한 의의를 나타낸다.
제조법 A
식 (1) 로 나타내는 화합물은, 예를 들어 하기의 제법에 의해 제조할 수 있다.
[화학식 16]
[식 중, R1, R2, R3, X, n, p, q 및 r 은 항 1 에 정의되는 바와 같고, P1 은 알코올의 보호기를 의미하고, P2 는 아미노기의 보호기를 의미하고, LG 는 탈리기를 의미한다.]
보호기 P1 또는 P2 는, 각각, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 5th Edition (Theodora W. Greene, Peter G.M. Wuts 저술, John Wiley & Sons, Inc. 발행, 2014년) 에 기재되어 있는, 알코올의 보호기 또는 아미노기의 보호기로서 기재되어 있는 것을 들 수 있다.
LG 는, 탈리기이고, 할로겐, 알콕시기, 술포닐옥시기 또는 이미다졸기 등을 들 수 있다. 술포닐옥시기로는, 페닐술포닐옥시기
[화학식 17]
등을 들 수 있다.
[A-1 공정]
본 공정은 화합물 a1 로부터 화합물 a2 를 얻는 공정이다. 본 공정은 Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 5th Edition (Theodora W. Greene, Peter G.M. Wuts 저술, John Wiley & Sons, Inc. 발행, 2014년) 에 기재되어 있는 방법 등에 준하여 실시할 수 있다.
[A-2 공정]
본 공정은 화합물 a2 에, 염기 존재하, 적당한 용매 중, 하기의 제조법에 의해 얻어지는 화합물 a3 을 반응시킴으로써 화합물 a4 를 얻는 공정이다. 본 공정에 있어서 사용되는 염기는, 후기에 예시하는 염기 등에서 선택되지만, 바람직하게는 탄산칼륨, 탄산세슘, 4-디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민을 들 수 있다. 본 공정에 있어서 사용되는 용매는, 후기에 예시하는 용매 등에서 선택되지만, 바람직하게는 염화메틸렌, 클로로포름, 테트라하이드로푸란 (THF), 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드 (DMF), N-메틸-2-피롤리돈, 아세토니트릴을 들 수 있다. 반응 시간은, 통상적으로, 약 0.5 시간 ∼ 약 48 시간이고, 바람직하게는 약 0.5 시간 ∼ 약 10 시간이다. 반응 온도는, 통상적으로, 약 -20 ℃ ∼ 약 180 ℃, 바람직하게는 약 0 ℃ ∼ 약 80 ℃ 이다.
[A-3 공정]
본 공정은 화합물 a2 에, 염기 존재하, 적당한 용매 중, 화합물 a5 를 반응시킴으로써 화합물 a6 을 얻는 공정이다. 화합물 a5 는, 시판되는 것을 사용하거나, 또는 공지 화합물로부터 당업자에게 주지된 합성 방법을 적절히 조합하여 제조할 수 있고, 바람직하게는 트리포스겐을 들 수 있다. 본 공정에 있어서 사용되는 염기는, 후기에 예시하는 염기 등에서 선택되지만, 바람직하게는 탄산칼륨, 탄산세슘, 4-디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민을 들 수 있다. 본 공정에 있어서 사용되는 용매는, 후기에 예시하는 용매 등에서 선택되지만, 바람직하게는 염화메틸렌, 클로로포름, 테트라하이드로푸란 (THF), 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드 (DMF), N-메틸-2-피롤리돈, 아세토니트릴을 들 수 있다. 반응 시간은, 통상적으로, 약 0.5 시간 ∼ 약 48 시간이고, 바람직하게는 약 0.5 시간 ∼ 약 10 시간이다. 반응 온도는, 통상적으로, 약 -20 ℃ ∼ 약 180 ℃, 바람직하게는 약 0 ℃ ∼ 약 80 ℃ 이다.
[A-4 공정]
본 공정은 화합물 a6 에, 염기 존재하, 적당한 용매 중, 하기의 제조법에 의해 얻어지는 화합물 a7 을 반응시킴으로써 화합물 a4 를 얻는 공정이다. 본 공정에 있어서 사용되는 염기는, 후기에 예시하는 염기 등에서 선택되지만, 바람직하게는 탄산칼륨, 탄산세슘, 4-디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민을 들 수 있다. 본 공정에 있어서 사용되는 용매는, 후기에 예시하는 용매 등에서 선택되지만, 바람직하게는 염화메틸렌, 클로로포름, 테트라하이드로푸란 (THF), 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드 (DMF), N-메틸-2-피롤리돈, 아세토니트릴을 들 수 있다. 반응 시간은, 통상적으로, 약 0.5 시간 ∼ 약 48 시간이고, 바람직하게는 약 0.5 시간 ∼ 약 10 시간이다. 반응 온도는, 통상적으로, 약 -20 ℃ ∼ 약 180 ℃, 바람직하게는 약 0 ℃ ∼ 약 80 ℃ 이다.
[A-5 공정]
본 공정은 화합물 a4 로부터 식 (1) 로 나타내는 화합물을 얻는 공정이다. 본 공정은 Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 5th Edition (Theodora W. Greene, Peter G.M. Wuts 저술, John Wiley & Sons, Inc. 발행, 2014년) 에 기재되어 있는 방법 등에 준하여 실시할 수 있다.
제조법 B
식 (1) 로 나타내는 화합물은, 예를 들어 하기의 제법에 의해 제조할 수 있다.
[화학식 18]
[식 중, R1, R2, R3, X, n, p, q 및 r 은 항 1 에 정의되는 바와 같고, P1 은 알코올의 보호기이고, P2 는 아미노기의 보호기이고, P3 은 페놀의 보호기이고, LG 는 탈리기를 의미한다.]
보호기 P1, P2, 또는 P3 은, 각각, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 5th Edition (Theodora W. Greene, Peter G.M. Wuts 저술, John Wiley & Sons, Inc. 발행, 2014년) 에 기재되어 있는, 알코올의 보호기, 아미노기의 보호기, 또는 페놀의 보호기로서 기재되어 있는 것을 들 수 있다.
LG 는, 탈리기이고, 할로겐, 알콕시기, 술포닐옥시기, 또는 이미다졸기 등을 들 수 있다. 술포닐옥시기로는, 페닐술포닐옥시기
[화학식 19]
등을 들 수 있다.
[B-1 공정]
본 공정은 화합물 a1 로부터 화합물 b1 을 얻는 공정이다. 본 공정은 Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 5th Edition (Theodora W. Greene, Peter G.M. Wuts 저술, John Wiley & Sons, Inc. 발행, 2014년) 에 기재되어 있는 방법 등에 준하여 실시할 수 있다.
[B-2 공정]
본 공정은 화합물 b1 에, 염기 존재하, 알코올 용매 중, 보호기 P3 을 제거함으로써 화합물 b2 를 얻는 공정이다. 본 공정에 있어서 사용되는 염기는, 후기에 예시하는 염기 등에서 선택되지만, 바람직하게는 탄산칼륨, 탄산세슘, 4-디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민을 들 수 있다. 본 공정에 있어서 사용되는 알코올 용매는, 후기에 예시하는 용매 등에서 선택되지만, 바람직하게는 메탄올, 에탄올을 들 수 있다. 반응 시간은, 통상적으로, 약 0.5 시간 ∼ 약 48 시간이고, 바람직하게는 약 0.5 시간 ∼ 약 10 시간이다. 반응 온도는, 통상적으로, 약 -20 ℃ ∼ 약 180 ℃, 바람직하게는 실온 ∼ 약 100 ℃ 이다. 바람직하게는 실온은 1 ∼ 30 ℃ 이다.
[B-3 공정]
본 공정은 화합물 b2 에, 염기 존재하, 적당한 용매 중, 하기의 제조법에 의해 얻어지는 화합물 a3 을 반응시킴으로써 화합물 b3 을 얻는 공정이다. 본 공정에 있어서 사용되는 염기는, 후기에 예시하는 염기 등에서 선택되지만, 바람직하게는 탄산칼륨, 탄산세슘, 4-디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민을 들 수 있다. 본 공정에 있어서 사용되는 용매는, 후기에 예시하는 용매 등에서 선택되지만, 바람직하게는 염화메틸렌, 클로로포름, 테트라하이드로푸란 (THF), 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드 (DMF), N-메틸-2-피롤리돈, 아세토니트릴을 들 수 있다. 반응 시간은, 통상적으로, 약 0.5 시간 ∼ 약 48 시간이고, 바람직하게는 약 0.5 시간 ∼ 약 10 시간이다. 반응 온도는, 통상적으로, 약 -20 ℃ ∼ 약 180 ℃, 바람직하게는 약 0 ℃ ∼ 약 80 ℃ 이다.
[B-4 공정]
본 공정은 화합물 b2 에, 염기 존재하, 적당한 용매 중, 화합물 a5 를 반응시킴으로써 화합물 b4 를 얻는 공정이다. 화합물 a5 는, 시판되는 것을 사용하거나, 또는 공지 화합물로부터 당업자에게 주지된 합성 방법을 적절히 조합하여 제조할 수 있고, 바람직하게는 트리포스겐을 들 수 있다. 본 공정에 있어서 사용되는 염기는, 후기에 예시하는 염기 등에서 선택되지만, 바람직하게는 탄산칼륨, 탄산세슘, 4-디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민을 들 수 있다. 본 공정에 있어서 사용되는 용매는, 후기에 예시하는 용매 등에서 선택되지만, 바람직하게는 염화메틸렌, 클로로포름, 테트라하이드로푸란 (THF), 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드 (DMF), N-메틸-2-피롤리돈, 아세토니트릴을 들 수 있다. 반응 시간은, 통상적으로, 약 0.5 시간 ∼ 약 48 시간이고, 바람직하게는 약 0.5 시간 ∼ 약 10 시간이다. 반응 온도는, 통상적으로, 약 -20 ℃ ∼ 약 180 ℃, 바람직하게는 약 0 ℃ ∼ 약 80 ℃ 이다.
[B-5 공정]
본 공정은 화합물 b4 에, 염기 존재하, 적당한 용매 중, 하기의 제조법에 의해 얻어지는 화합물 a7 을 반응시킴으로써 화합물 b3 을 얻는 공정이다. 본 공정에 있어서 사용되는 염기는, 후기에 예시하는 염기 등에서 선택되지만, 바람직하게는 탄산칼륨, 탄산세슘, 4-디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민을 들 수 있다. 본 공정에 있어서 사용되는 용매는, 후기에 예시하는 용매 등에서 선택되지만, 바람직하게는 염화메틸렌, 클로로포름, 테트라하이드로푸란 (THF), 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드 (DMF), N-메틸-2-피롤리돈, 아세토니트릴을 들 수 있다. 반응 시간은, 통상적으로, 약 0.5 시간 ∼ 약 48 시간이고, 바람직하게는 약 0.5 시간 ∼ 약 10 시간이다. 반응 온도는, 통상적으로, 약 -20 ℃ ∼ 약 180 ℃, 바람직하게는 약 0 ℃ ∼ 약 80 ℃ 이다.
[B-6 공정]
본 공정은 화합물 b3 으로부터 식 (1) 의 화합물을 얻는 공정이다. 본 공정은 Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 5th Edition (Theodora W. Greene, Peter G.M. Wuts 저술, John Wiley & Sons, Inc. 발행, 2014년) 에 기재되어 있는 방법 등에 준하여 실시할 수 있다.
제조법 C (중간체의 제법)
상기 a3 으로 나타내는 화합물은, 예를 들어 하기의 제법에 의해 제조할 수 있다.
[화학식 20]
[식 중, R1, R2, R3, X, n, p, q 및 r 은 항 1 에 정의되는 바와 같고, P2 는 아미노기의 보호기를 의미하고, LG 는 탈리기를 의미한다.]
보호기 P2 는, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 5th Edition (Theodora W. Greene, Peter G.M. Wuts 저술, John Wiley & Sons, Inc. 발행, 2014년) 에 아미노기의 보호기로서 기재되어 있는 것을 들 수 있다.
LG 는, 탈리기이고, 할로겐, 알콕시기, 술포닐옥시기 또는 이미다졸기 등을 들 수 있다. 술포닐옥시기로는, 페닐술포닐옥시기
[화학식 21]
등을 들 수 있다.
[C-1 공정]
본 공정은 화합물 c1 에, 환원제 존재하, 적당한 산 및 용매 중, 화합물 c2 를 반응시킴으로써 화합물 a7 을 얻는 공정이다. 화합물 c1 및 c2 는, 시판되는 것을 사용하거나, 또는 공지 화합물로부터 당업자에게 주지된 합성 방법을 적절히 조합하여 제조할 수 있다. 본 공정에 있어서 사용되는 환원제로는, 예를 들어, 수소화트리아세톡시붕소나트륨, 시아노수소화붕소나트륨, 수소화붕소나트륨을 들 수 있다. 또는, 팔라듐/탄소, 수산화팔라듐/탄소 등의 촉매 존재하, 수소 분위기하에서 반응시킬 수도 있다. 본 공정에 있어서 사용되는 산으로는, 예를 들어, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 염산을 들 수 있다. 본 공정에 있어서 사용되는 용매는, 후기에 예시하는 용매 등에서 선택되지만, 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 염화메틸렌, 클로로포름, 테트라하이드로푸란 (THF), 아세트산에틸, 아세토니트릴을 들 수 있다. 반응 시간은, 통상적으로, 약 0.5 시간 ∼ 약 48 시간이고, 바람직하게는 약 0.5 시간 ∼ 약 10 시간이다. 반응 온도는, 통상적으로, 약 -20 ℃ ∼ 약 180 ℃, 바람직하게는 약 0 ℃ ∼ 약 80 ℃ 이다.
[C-2 공정]
본 공정은 화합물 a7 에, 염기 존재하, 적당한 용매 중, 화합물 a5 를 반응시킴으로써 화합물 a3 을 얻는 공정이다. 화합물 a5 는, 시판되는 것을 사용하거나, 또는 공지 화합물로부터 당업자에게 주지된 합성 방법을 적절히 조합하여 제조할 수 있고, 바람직하게는 트리포스겐이다. 본 공정에 있어서 사용되는 염기는, 후기에 예시하는 염기 등에서 선택되지만, 바람직하게는 탄산칼륨, 탄산세슘, 4-디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민을 들 수 있다. 본 공정에 있어서 사용되는 용매는, 후기에 예시하는 용매 등에서 선택되지만, 바람직하게는 염화메틸렌, 클로로포름, 테트라하이드로푸란 (THF), 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드 (DMF), N-메틸-2-피롤리돈, 아세토니트릴을 들 수 있다. 반응 시간은, 통상적으로, 약 0.5 시간 ∼ 약 48 시간이고, 바람직하게는 약 0.5 시간 ∼ 약 10 시간이다. 반응 온도는, 통상적으로, 약 -20 ℃ ∼ 약 180 ℃, 바람직하게는 약 0 ℃ ∼ 약 80 ℃ 이다.
제조법 D (중간체의 제법)
상기 a7 로 나타내는 화합물은, 예를 들어 하기의 제법에 의해 제조할 수 있다.
[화학식 22]
[식 중, R1, R2, R3, X, n, p, q 및 r 은 항 1 에 정의되는 바와 같고, P2 는 아미노기의 보호기를 의미하고, A 는 아미노기의 활성화기를 의미하고, LG 는 탈리기를 의미한다.]
보호기 P2 는, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 5th Edition (Theodora W. Greene, Peter G.M. Wuts 저술, John Wiley & Sons, Inc. 발행, 2014년) 에 아미노기의 보호기로서 기재되어 있는 것을 들 수 있다.
LG 는, 탈리기이고, 할로겐, 알콕시기, 술포닐옥시기 또는 이미다졸기 등을 들 수 있다. 술포닐옥시기로는, 페닐술포닐옥시기
[화학식 23]
등을 들 수 있다.
A 는, 활성화기이고, 트리플루오로아세틸기, 아세틸기, 메탄술포닐기, 트리플루오로메탄술포닐기, p-톨루엔술포닐기, 2-니트로벤젠술포닐기, 4-니트로벤젠술포닐기 또는 2,4-디니트로벤젠술포닐기 등을 들 수 있다.
[D-1 공정]
본 공정은 화합물 d1 로부터 화합물 d2 를 얻는 공정이다. 본 공정은 Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 5th Edition (Theodora W. Greene, Peter G.M. Wuts 저술, John Wiley & Sons, Inc. 발행, 2014년) 에 기재되어 있는 방법 등에 준하여 실시할 수 있다.
[D-2 공정]
본 공정은 화합물 d2 에, 염기 존재하, 적당한 용매 중, 화합물 d3 을 반응시킴으로써 화합물 d4 를 얻는 공정이다. 화합물 d3 은, 시판되는 것을 사용하거나, 또는 공지 화합물로부터 당업자에게 주지된 합성 방법을 적절히 조합하여 제조할 수 있다. 본 공정에 있어서 사용되는 염기는, 후기에 예시하는 염기 등에서 선택되지만, 바람직하게는 탄산칼륨, 탄산세슘, 수소화나트륨을 들 수 있다. 본 공정에 있어서 사용되는 용매는, 후기에 예시하는 용매 등에서 선택되지만, 바람직하게는 테트라하이드로푸란 (THF), 디옥산, 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드 (DMF), N-메틸-2-피롤리돈, 아세토니트릴을 들 수 있다. 반응 시간은, 통상적으로, 약 0.5 시간 ∼ 약 48 시간이고, 바람직하게는 약 0.5 시간 ∼ 약 10 시간이다. 반응 온도는, 통상적으로, 약 -20 ℃ ∼ 약 180 ℃, 바람직하게는 약 0 ℃ ∼ 약 80 ℃ 이다.
[D-3 공정]
본 공정은 화합물 d4 로부터 화합물 a7 을 얻는 공정이다. 본 공정은 Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 5th Edition (Theodora W. Greene, Peter G.M. Wuts 저술, John Wiley & Sons, Inc. 발행, 2014년) 에 기재되어 있는 방법 등에 준하여 실시할 수 있다.
상기에 있어서 설명한 제조법의 각 반응에 있어서, 구체적으로 보호기의 사용을 명시한 경우 이외에도, 반응점 이외의 어느 관능기가 설명한 반응 조건하에서 변화하거나, 혹은, 설명한 방법을 실시하기에 부적절한 경우에는, 반응점 이외를 필요에 따라 보호하고, 반응 종료 후 또는 일련의 반응을 실시한 후에 탈보호함으로써 목적 화합물을 얻을 수 있다.
보호기로는, 문헌 (예를 들어, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 5th ed., T. W. Greene, JohnWiley & Sons, Inc. (2014) 등) 에 기재되어 있는 통상적인 보호기를 사용할 수 있고, 더욱 구체적으로는, 아미노기의 보호기로는, 예를 들어 벤질옥시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 아세틸 또는 벤질 등을, 또 알코올 및 페놀의 보호기로는, 예를 들어 트리메틸실릴 또는 tert-부틸디메틸실릴 등의 트리알킬실릴기, 벤질옥시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 아세틸 또는 벤질 등을, 각각 들 수 있다.
보호기의 도입 및 탈리는, 유기 합성 화학에서 상용되는 방법 (예를 들어 전술한 Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 5th ed. 참조) 또는 그들에 준한 방법에 의해 실시할 수 있다.
상기의 각 공정에 있어서 사용되는 염기는, 반응이나 원료 화합물의 종류 등에 따라 적절히 선택되어야 하지만, 예를 들어 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 아세트산나트륨, 수소화나트륨, 수소화칼슘 등의 염기성 염류, 피리딘, 루티딘, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린 등의 방향족 아민류, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 시클로헥실디메틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, N-메틸피페리딘, N-메틸피롤리딘, N-메틸모르폴린 등의 제 3 급 아민류 등을 들 수 있다.
상기의 각 공정에 있어서 사용되는 용매는, 반응이나 원료 화합물의 종류 등에 따라 적절히 선택되어야 하지만, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 이소프로판올과 같은 알코올류, 아세톤, 에틸메틸케톤과 같은 케톤류, 염화메틸렌, 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소류, 테트라하이드로푸란 (THF), 디옥산과 같은 에테르류, 톨루엔, 벤젠과 같은 방향족 탄화수소류, 헥산, 헵탄과 같은 지방족 탄화수소류, 아세트산에틸, 아세트산프로필과 같은 에스테르류, N,N-디메틸포름아미드 (DMF), N-메틸-2-피롤리돈과 같은 아미드류, 디메틸술폭시드 (DMSO) 와 같은 술폭시드류, 아세토니트릴과 같은 니트릴류를 들 수 있고, 이들 용매는 단독 혹은 2 종류 이상 혼합하여 사용할 수 있다. 또 반응의 종류에 따라서는, 유기 염기류를 용매로서 사용해도 된다.
본 개시의 화합물은, 예를 들어 항암제로서 제공되며, 그 적용되는 암종은 불문하지만, 구체예로는 급성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 진성 다혈증, 악성 림프종, 형질 세포 종양, 다발성 골수종, 골수 이형성 증후군, 뇌종양, 두경부암, 식도암, 갑상선암, 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 흉선종·흉선암, 유방암, 위암, 담낭·담관암, 간암, 간세포암, 췌장암, 결장암, 직장암, 항문암, 소화관 간질 종양, 융모 상피암, 자궁체암, 자궁경암, 난소암, 방광암, 전립선암, 요로 상피암, 신장암, 신세포암, 고환 종양, 정소 배세포 종양, 난소 배세포 종양, 윌름스 종양, 피부암, 악성 흑색종, 신경 아세포종, 골육종, 유잉 육종, 및 연부 육종을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서,「암」및「암종」은, 교환 가능하게 동일한 의미를 가리키는 것으로서 사용되며, 상피 세포로부터 발생하는 암종, 비상피 세포로부터 발생하는 육종, 조혈기로부터 발생하는 혈액암을 포함하는 개념이며, 혈액암이란, 림프종, 백혈병을 포함하는 개념이다. 본 개시의 화합물은, 암을 예방/또는 치료하는 목적에서, 암종을 축소 혹은 소멸시키거나 또는 암종을 증대시키지 않는 효과를 갖는 것이다. 또한, 본 개시에 있어서,「예방」이란, 질환을 발증하지 않은 정상인에 대해 본 개시의 유효 성분을 투여하는 행위이며, 예를 들어, 질환의 발증을 방지하는 것을 목적으로 하는 것이다. 「치료」란, 의사에 의해 질환을 발증했다고 진단을 받은 사람 (환자 또는 피험자) 에 대해 본 개시의 유효 성분을 투여하는 행위이며, 예를 들어, 질환이나 증상을 경감시키는 것, 암종을 증대시키지 않는 것 또는 질환 발증 전의 상태로 되돌리는 것을 목적으로 하는 것이다. 또, 투여의 목적이 질환이나 증상의 악화 방지 또는 암종의 증대 방지여도, 투여되는 것이 환자 또는 피험자이면, 치료 행위이다.
본 개시의 화합물 등을 투여하는 경우, 그 사용량은, 증상, 연령, 투여 방법 등에 따라 상이하지만, 예를 들어, 정맥내 주사인 경우에는, 성인에 대해, 1 일당, 하한으로서 0.01 mg (바람직하게는 0.1 mg), 상한으로서 1000 mg (바람직하게는 100 mg) 을, 1 회 또는 수회로 나누어, 증상에 따라 투여함으로써 효과가 기대된다. 그 투여 스케줄로는, 예를 들어 단회 투여, 1 일 1 회 3 일간 연일 투여, 또는 1 일 2 회 1 주간 연속 투여 등을 들 수 있다. 또한 상기에 기재된 각 투여 방법을, 약 1 일간 ∼ 약 60 일간의 간격을 두고 반복할 수도 있다.
본 개시의 화합물은, 비경구 투여 또는 경구 투여에 의해 투여할 수 있지만, 바람직하게는 비경구적 방법, 보다 바람직하게는 정맥내 주사에 의해 투여된다. 또, 본 개시의 화합물은, 투여 후에 제제 중으로부터 서방적인 방출이 이루어지고, 생체 내 환경에 있어서 알보시딥으로 변환된다는 특성을 갖는 점에서, 의약적으로 허용되는 캐리어, 예를 들어 리포솜으로서 제제화하여 투여되는 것이 바람직하다.
본 개시는, 본 개시의 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는 리포솜을 제공한다.
본 개시의 화합물을 내봉하는 리포솜은, 적어도 1 종 이상의「인지질」을 포함한다.
「인지질」로는, 예를 들어, 포스파티딜콜린, 포스파티딜글리세롤, 포스파티드산, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜세린, 포스파티딜이노시톨, 스핑고미엘린 등을 들 수 있다.
「인지질」로서 바람직하게는 포스파티딜콜린, 포스파티딜글리세롤, 포스파티딜에탄올아민, 스핑고미엘린을 들 수 있다.
「인지질」로서 보다 바람직하게는 포스파티딜콜린, 포스파티딜글리세롤, 포스파티딜에탄올아민을 들 수 있다.
「인지질」로서 더욱 바람직하게는 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민을 들 수 있다.
「인지질」로서 가장 바람직하게는 포스파티딜콜린을 들 수 있다.
「인지질」에 있어서의 지방산 잔기는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 탄소수 14 ∼ 18 의 포화 또는 불포화의 지방산 잔기를 들 수 있고, 구체적으로는, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 올레산, 리놀레산 등의 지방산 유래의 아실기를 들 수 있다. 또, 난황 레시틴, 대두 레시틴 등의 천연물 유래의 인지질, 및 그 불포화 지방산 잔기에 수소 첨가한 수소 첨가 난황 레시틴, 수소 첨가 대두 레시틴 (수소 첨가 대두 인지질, 또는 수소 첨가 대두 포스파티딜콜린이라고도 한다) 등을 사용할 수도 있다.
리포솜막 성분 전체에 대한 인지질의 배합량 (몰 분율) 은 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 30 ∼ 80 % 를 들 수 있고, 보다 바람직하게는 40 ∼ 70 % 를 들 수 있다.
또, 본 개시의 화합물을 내봉하는 리포솜은, 스테롤류를 포함할 수 있다. 스테롤류로는, 콜레스테롤, β-시토스테롤, 스티그마스테롤, 캄페스테롤, 브라시카스테롤, 에르고스테롤, 및 푸코스테롤 등을 들 수 있다.
스테롤류로서 바람직하게는 콜레스테롤을 들 수 있다.
리포솜막 성분 전체에 대한 스테롤류의 배합량 (몰 분율) 은 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 0 ∼ 60 % 를 들 수 있고, 보다 바람직하게는 10 ∼ 50 % 를 들 수 있고, 더욱 바람직하게는 30 ∼ 50 % 를 들 수 있다.
본 개시의 화합물을 내봉하는 리포솜은, in vivo 에 있어서의 체류성을 향상시키기 위해, 폴리머 수식 지질을 포함할 수 있다.
폴리머 수식 지질이란, 폴리머로 수식된 지질을 의미한다. 폴리머 수식 지질은,「「지질」-「폴리머」」로 나타낸다. 폴리머 수식 지질은, 리포솜의 지질막의 성분일 수 있다.
리포솜막 성분 전체에 대한 폴리머 수식 지질의 배합량 (몰 분율) 은 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 0 ∼ 20 % 를 들 수 있고, 보다 바람직하게는 1 ∼ 10 % 를 들 수 있고, 더욱 바람직하게는 2 ∼ 6 % 를 들 수 있다.
폴리머 수식 지질의 폴리머 부분으로는, 친수성 폴리머가 바람직하고, 보다 바람직하게는, 지질과 결합되어 있지 않은 폴리머의 말단이 알콕시화되어 있는 친수성 폴리머가 바람직하다. 폴리머 수식 지질의 폴리머 부분으로서 더욱 바람직하게는, 지질과 결합되어 있지 않은 폴리머의 말단이 메톡시화, 에톡시화 또는 프로폭시화되어 있는 친수성 폴리머를 들 수 있다. 폴리머 수식 지질의 폴리머 부분으로서 가장 바람직하게는, 지질과 결합되어 있지 않은 폴리머의 말단이 메톡시화되어 있는 친수성 폴리머를 들 수 있다.
폴리머 수식 지질의 폴리머 부분으로는, 구체적으로는, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 폴리에틸렌글리콜, 폴리프로필렌글리콜, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 메톡시폴리에틸렌글리콜, 메톡시폴리프로필렌글리콜, 메톡시폴리비닐알코올, 메톡시폴리비닐피롤리돈, 에톡시폴리에틸렌글리콜, 에톡시폴리프로필렌글리콜, 에톡시폴리비닐알코올, 에톡시폴리비닐피롤리돈, 프로폭시폴리에틸렌글리콜, 프로폭시폴리프로필렌글리콜, 프로폭시폴리비닐알코올, 및 프로폭시폴리비닐피롤리돈을 들 수 있다. 폴리머 수식 지질의 폴리머 부분으로서, 바람직하게는 폴리에틸렌글리콜, 메톡시폴리에틸렌글리콜, 메톡시폴리프로필렌글리콜, 에톡시폴리에틸렌글리콜, 에톡시폴리프로필렌글리콜, 프로폭시폴리에틸렌글리콜, 및 프로폭시폴리프로필렌글리콜을 들 수 있다. 폴리머 수식 지질의 폴리머 부분으로서, 보다 바람직하게는 폴리에틸렌글리콜, 메톡시폴리에틸렌글리콜, 에톡시폴리에틸렌글리콜, 에톡시폴리프로필렌글리콜, 및 프로폭시폴리에틸렌글리콜을 들 수 있다. 폴리머 수식 지질의 폴리머 부분으로서, 보다 더욱 바람직하게는 폴리에틸렌글리콜, 및 메톡시폴리에틸렌글리콜을 들 수 있다. 폴리머 수식 지질의 폴리머 부분으로서, 가장 바람직하게는 메톡시폴리에틸렌글리콜을 들 수 있다. 폴리머 수식 지질의 폴리머 부분의 분자량은 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 100 ∼ 10000 돌턴을 들 수 있고, 바람직하게는 500 ∼ 8000 돌턴을 들 수 있고, 보다 바람직하게는 1000 ∼ 7000 돌턴을 들 수 있고, 더욱 바람직하게는 1500 ∼ 5000 돌턴을 들 수 있고, 가장 바람직하게는 1500 ∼ 3000 돌턴을 들 수 있다.
폴리머 수식 지질의 지질 부분으로는, 구체적으로는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 포스파티딜에탄올아민, 및 디아실글리세롤을 들 수 있다. 폴리머 수식 지질의 지질 부분으로서 바람직하게는 탄소수 14 ∼ 18 의 포화 또는 불포화의 지방산 잔기를 갖는 포스파티딜에탄올아민, 및 탄소수 14 ∼ 18 의 포화 또는 불포화의 지방산 잔기를 갖는 디아실글리세롤을 들 수 있고, 보다 바람직하게는 탄소수 14 ∼ 18 의 포화 지방산 잔기를 갖는 포스파티딜에탄올아민, 및 탄소수 14 ∼ 18 의 포화 지방산 잔기를 갖는 디아실글리세롤을 들 수 있고, 더욱 바람직하게는 팔미토일기 또는 스테아로일기를 갖는 포스파티딜에탄올아민, 및 팔미토일기 또는 스테아로일기를 갖는 디아실글리세롤을 들 수 있다. 폴리머 수식 지질의 지질 부분으로서 가장 바람직하게는 디스테아로일포스파티딜에탄올아민을 들 수 있다.
본 개시의 화합물을 내봉하는 리포솜은, 의약적으로 허용되는 첨가물을 포함할 수 있다. 첨가물로서, 예를 들어, 무기산, 무기산염, 유기산, 유기산염, 당류, 완충제, 항산화제, 및 폴리머류를 들 수 있다.
무기산으로는, 예를 들어, 인산, 염산, 및 황산을 들 수 있다.
무기산염으로는, 예를 들어, 인산수소나트륨, 염화나트륨, 황산암모늄, 및 황산마그네슘을 들 수 있다.
유기산으로는, 예를 들어, 시트르산, 아세트산, 숙신산, 및 타르타르산을 들 수 있다.
유기산염으로는, 예를 들어, 시트르산나트륨, 아세트산나트륨, 숙신산이나트륨, 및 타르타르산나트륨을 들 수 있다.
당류로는, 예를 들어, 글루코오스, 수크로오스, 만니톨, 소르비톨, 및 트레할로오스를 들 수 있다.
완충제로는, 예를 들어, L-아르기닌, L-히스티딘, 트로메타몰 (트리스하이드록시메틸아미노메탄, Tris) 및 그들의 염을 들 수 있다.
항산화제로는, 예를 들어, 아황산나트륨, L-시스테인, 티오글리콜산나트륨, 티오황산나트륨, 아스코르브산, 및 토코페롤을 들 수 있다.
폴리머류로는, 예를 들어, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 카르복시비닐 폴리머, 및 카르복시메틸셀룰로오스나트륨을 들 수 있다. 폴리머류는, 일반적인 주사제에 사용되는 첨가제의 하나의 예이다. 폴리머류는, 폴리머 수식 지질에 있어서의 폴리머는 별개이다.
리포솜의 제조 방법
본 개시의 화합물을 내봉하는 리포솜은, 예를 들어 이하와 같이 하여 제조할 수 있다.
공정 1 : 인지질, 콜레스테롤 등의 막 구성 성분을 클로로포름 등의 유기 용매에 용해시키고, 플라스크 내에서 유기 용매를 증류 제거함으로써 플라스크 내벽에 지질 혼합물의 박막을 형성시킨다. 상기 대신에, tert-부틸알코올 등에 용해 후, 동결 건조시킴으로써 동결 건조물로서 지질 혼합물을 얻는 것이어도 된다.
공정 2 : 공정 1 에서 얻어진 지질 혼합물에 황산암모늄 수용액 등의 내수상 (內水相) 용액을 첨가하고, 분산시킴으로써, 미정제 리포솜 분산액을 얻는다.
공정 3 : 익스트루더를 사용하여, 공정 2 에서 얻어진 미정제 리포솜 분산액을 필터에 통과시킴으로써, 원하는 입자경으로 한다. 또는, 공정 2 에서 얻어진 미정제 리포솜 분산액을 고압 호모게나이저를 사용하여 고압으로 노즐로부터 토출시킴으로써 원하는 입자경으로 한다.
리포솜의 입자경은 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 10 ㎚ ∼ 200 ㎚, 바람직하게는 30 ㎚ ∼ 150 ㎚, 보다 바람직하게는 40 ㎚ ∼ 140 ㎚, 더욱 바람직하게는 50 ∼ 120 ㎚, 가장 바람직하게는 60 ∼ 100 ㎚ 이다. 리포솜의 입자경은, 동적 광 산란법에 의해 측정되는 평균값이며, 예를 들어, Zetasizer Nano ZS (Malvern Instruments) 를 사용하여 측정할 수 있다.
공정 4 : 공정 3 에서 얻어진 리포솜액을, 겔 여과, 투석, 탄젠셜 플로 필트레이션 또는 초원심 등에 의해 외수상 (外水相) 을 치환한다.
공정 5 : 공정 4 에서 얻어진 외수상을 치환한 리포솜액을, 내봉하고자 하는 화합물과 함께 인큐베이션함으로써, 화합물을 리포솜에 내봉한다.
공정 6 : 공정 5 에서 얻은 화합물을 내봉한 리포솜을, 겔 여과, 투석, 탄젠셜 플로 필트레이션 또는 초원심 등을 실시함으로써, 내봉되어 있지 않은 화합물을 제거한다.
리포솜 제제 내에서의 화합물의 상태는, 사용하는 화합물의 형태 (프리체, 염, 수화물 등) 에 상관없이,「리포솜 내 수층의 첨가물에 의거하는」것으로 생각된다. 예를 들어, 리포솜 내 수층의 첨가물이「황산암모늄」이면, 리포솜 제제 내에서 화합물은 황산염의 형태로 존재하는 것으로 생각된다. 또, 리포솜 내 수층의 첨가물이「시트르산」이면, 리포솜 제제 내에서 화합물은 시트르산염의 형태로 존재하는 것으로 생각된다. 이 밖에, 리포솜 내에는 물이 존재하기 때문에, 수화물의 형태로 존재하고 있을 가능성도 있다.
(1) 본 개시의 화합물의 유효량을 투여하는 것과, (2) (i) 다른 항암제의 유효량을 투여하는 것, (ii) 호르몬 요법제의 유효량을 투여하는 것, 및 (iii) 비약제 요법으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3 종을 조합함으로써, 보다 효과적으로 암을 예방 치료할 수 있다. 비약제 요법으로는, 예를 들어, 수술, 방사선 요법, 유전자 치료, 온열 요법, 동결 요법, 레이저 작열 요법 등을 들 수 있고, 이들을 2 종 이상 조합할 수도 있다.
본 개시의 화합물은, 그 효과의 증강을 목적으로 하여, 다른 약물과 병용하여 사용할 수 있다. 구체적으로는, 본 개시의 화합물은, 호르몬 요법제, 화학 요법제, 면역 요법제 또는 세포 증식 인자 그리고 그 수용체 작용을 저해하는 약제 등의 약물과 병용하여 사용할 수 있다. 이하, 본 개시의 화합물과 병용할 수 있는 약물을 병용 약물로 약기한다.
본 개시의 화합물은 단제로서 사용해도 우수한 항암 작용을 나타내지만, 추가로 상기 병용 약물 중 1 개 또는 몇 개와 병용 (다제 병용) 함으로써, 그 효과를 보다 한층 증강 또는 환자의 QOL 를 개선시킬 수 있다.
「호르몬 요법제」로는, 예를 들어, 포스페스트롤, 디에틸스틸베스트롤, 클로로트리아니센, 아세트산메드록시프로게스테론, 아세트산메게스트롤, 아세트산클로르마디논, 아세트산시프로테론, 다나졸, 디에노게스트, 아소프리스닐, 알릴에스트레놀, 게스트리논, 노메게스트롤, 타데난, 메파르트리신, 라록시펜, 오르멜록시펜, 레보르멜록시펜, 항에스트로겐 (예를 들어, 시트르산타목시펜, 시트르산토레미펜 등), 필 제제, 메피티오스탄, 테스톨로락톤, 아미노글루테티미드, LH-RH 유도체 (LH-RH 아고니스트 (예를 들어, 아세트산고세렐린, 부세렐린, 류프로렐린 등), LH-RH 안타고니스트), 드롤록시펜, 에피티오스타놀, 술폰산에티닐에스트라디올, 아로마타아제 저해약 (예를 들어, 염산파드로졸, 아나스트로졸, 레트로졸, 엑스메스탄, 보로졸, 포르메스탄 등), 항안드로겐 (예를 들어, 플루타미드, 엔잘루타미드, 아팔루타미드, 비칼루타미드, 닐루타미드 등), 부신 피질 호르몬계 약제 (예를 들어, 덱사메타손, 프레드니솔론, 베타메타손, 트리암시놀론 등), 안드로겐 합성 저해약 (예를 들어, 아비라테론 등), 레티노이드, 및 레티노이드의 대사를 늦추는 약제 (예를 들어, 리아로졸 등) 등을 들 수 있다.
「화학 요법제」로는, 예를 들어, 알킬화제, 대사 길항제, 항암성 항생 물질, 식물 유래 항암제, 분자 표적 치료제, 면역 조절제, 그 밖의 화학 요법제 등이 사용된다. 대표적인 예를 다음에 기재한다.
「알킬화제」로는, 예를 들어, 나이트로젠 머스터드, 염산나이트로젠 머스터드-N-옥사이드, 클로람부실, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 티오테파, 카르보쿠온, 토실산임프로술판, 부술판, 염산니무스틴, 미토브로니톨, 멜팔란, 다카바진, 라니무스틴, 인산에스트라무스틴나트륨, 트리에틸렌멜라민, 카르무스틴, 로무스틴, 스트렙토조신, 피포브로만, 에토글루시드, 카보플라틴, 시스플라틴, 미리플라틴, 네다플라틴, 옥살리플라틴, 알트레타민, 암바무스틴, 염산디브로스피듐, 포테무스틴, 프레드니무스틴, 푸미테파, 리보무스틴, 테모졸로미드, 트레오술판, 트로포스파미드, 지노스타틴 스티말라머, 아도젤레신, 시스테무스틴, 비젤레신 및 그들의 DDS 제제 등을 들 수 있다.
「대사 길항제」로는, 예를 들어, 메르캅토퓨린, 6-메르캅토퓨린리보시드, 티오이노신, 메토트렉세이트, 페메트렉시드, 에오시타빈, 시타라빈, 시타라빈옥포스페이트, 염산안시타빈, 5-FU 계 약제 (예를 들어, 플루오로우라실, 테가푸르, UFT, 독시플루리딘, 카르모푸르, 갈로시타빈, 에미테푸르, 카페시타빈 등), 아미노프테린, 넬자라빈, 류코보린칼슘, 타블로이드, 부토신, 폴리네이트칼슘, 레보폴리네이트칼슘, 클라드리빈, 에미테푸르, 플루다라빈, 젬시타빈, 하이드록시카르바미드, 펜토스타틴, 피리트렉심, 이독수리딘, 미토구아존, 티아조푸린, 암바무스틴, 벤다무스틴, 및 그들의 DDS 제제 등을 들 수 있다.
「항암성 항생 물질」로는, 예를 들어, 악티노마이신 D, 악티노마이신 C, 마이토마이신 C, 크로모마이신 A3, 염산블레오마이신, 황산블레오마이신, 황산페플로마이신, 염산다우노루비신, 염산독소루비신, 염산아클라루비신, 염산피라루비신, 염산에피루비신, 네오카르지노스타틴, 미트라마이신, 사르코마이신, 카르치노필린, 미토탄, 염산조루비신, 염산미톡산트론, 염산이다루비신, 에리불린, 및 그들의 DDS 제제 등을 들 수 있다.
「식물 유래 항암제」로는, 예를 들어, 에토포시드, 인산에토포시드, 황산빈블라스틴, 황산빈크리스틴, 황산빈데신, 테니포시드, 파클리탁셀, 도세탁셀, DJ-927, 비노렐빈, 이리노테칸, 토포테칸, 및 그들의 DDS 제제 등을 들 수 있다.
「분자 표적 치료제」로는, 예를 들어, 이매티닙, 게피티닙, 엘로티닙, 소라페닙, 다사티닙, 수니티닙, 닐로티닙, 라파티닙, 파조파닙, 룩소리티닙, 크리조티닙, 베무라페닙, 반데타닙, 포나티닙, 카보잔티닙, 토파시티닙, 레고라페닙, 보수티닙, 액시티닙, 다브라페닙, 트라메티닙, 닌테다닙, 이델라리십, 세리티닙, 렌바티닙, 팔보시클립, 알렉티닙, 아파티닙, 오시머티닙, 리보시클립, 아베마시클립, 브리가티닙, 네라티닙, 코판리십, 코비메티닙, 이브루티닙, 아칼라브루티닙, 엔코라페닙, 비니메티닙, 바리시티닙, 포스타마티닙, 로라티닙, 에르다피티닙, 엔트렉티닙, 다코미티닙, 시롤리무스, 에베롤리무스, 템시롤리무스, 올라파립, 루카파립, 니라파립, 베네토클락스, 아자시티딘, 데시타빈, 보리노스탓, 파노비노스탓, 로미뎁신, 보르테조밉, 카필조밉, 및 익사조밉 등을 들 수 있다.
「면역 조절제」로는, 예를 들어, 레날리도마이드 및 포말리도마이드 등을 들 수 있다.
「그 밖의 화학 요법제」로는, 예를 들어, 소부족산 등을 들 수 있다.
「면역 요법제 (Biological Response Modifier ; BRM)」로는, 예를 들어, 피시바닐, 크레스틴, 시조피란, 렌티난, 우베니멕스, 인터페론, 인터류킨, 매크로파지 콜로니 자극 인자, 과립구 콜로니 자극 인자, 에리스로포이에틴, 림포톡신, BCG 백신, 코리네박테리움 파붐, 레바미솔, 폴리사카라이드 K, 프로코다졸, 항 CTLA4 항체, 항 PD-1 항체, 항 PD-L1 항체, Toll-like Receptors 작동약 (예를 들어, TLR7 작동약, TLR8 작동약, TLR9 작동약 등) 을 들 수 있다.
세포 증식 인자 그리고 그 수용체의 작용을 저해하는 약제에 있어서의 세포 증식 인자로는, 세포 증식을 촉진시키는 물질이면, 어떠한 것이어도 되고, 통상적으로, 분자량이 20,000 이하인 펩티드이고, 수용체와의 결합에 의해 저농도에서 작용이 발휘되는 인자를 들 수 있다. 구체적으로는, EGF (epidermal growth factor) 또는 그것과 실질적으로 동일한 활성을 갖는 물질 (예를 들어, TGFalpha 등), 인슐린 또는 그것과 실질적으로 동일한 활성을 갖는 물질 (예를 들어, 인슐린, IGF (insulin-like growth factor)-1, IGF-2 등), FGF (fibroblast growth factor) 또는 그것과 실질적으로 동일한 어세이를 갖는 물질 (예를 들어, 산성 FGF, 염기성 FGF, KGK (keratinocyte growth factor), FGF-10 등), 및, 그 밖의 세포 증식 인자 (예를 들어, CSF (colony stimukating factor), EPO (erythropoietin), IL-2 (interleukin-2), NGF (nerve growth factor), PDGF (platelet-derived growth factor), TGF-beta (transforming growth factor beta), HGF (hepatocyte growth factor), VEGF (vascular endothelial growth factor), 헤레굴린, 안지오포이에틴 등) 를 들 수 있다.
본 개시의 화합물, 및 병용 약물의 투여 기간은 한정되지 않고, 이들을 투여 대상에 대해, 동시에 투여해도 되고, 시간차를 두고 투여해도 된다. 또, 본 개시의 화합물과 병용 약물의 합제로 해도 된다. 병용 약물의 투여량은, 임상상 사용되고 있는 용량을 기준으로 하여 적절히 선택할 수 있다. 또, 본 개시의 화합물과 병용 약물의 배합비는, 투여 대상, 투여 루트, 대상 질환, 증상, 조합 등에 따라 적절히 선택할 수 있다. 예를 들어 투여 대상이 인간인 경우, 본 개시의 화합물 1 중량부에 대해, 병용 약물을 0.01 ∼ 100 중량부 사용하면 된다. 또, 그 부작용 억제의 목적으로서, 제토제, 수면 도입제, 항경련약 등의 약제 (병용 약물) 와 조합하여 사용할 수 있다.
식 (1), 식 (1'), 식 (1A), 식 (1A') 로 나타내는 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염 (본 개시의 화합물이라고 칭하는 경우도 있다.) 은, 카르바메이트형의 알보시딥 프로드러그로서, 카르바메이트의 질소 원자 상에「(1) 알킬기」와「(2) 고리 내에 제 2 급 아민을 1 개 갖는 4 ∼ 9 원의 단고리형의 포화 복소 고리기 (피페리딘) 로 치환된 메틸기, 또는 에틸기」를 갖는다. 본 개시의 화합물은, 카르바메이트의 질소 원자가, 시클로알킬이나 포화 복소 고리기와 같은 고리형 구조를 갖는 치환기로 직접 치환되어 있지 않은 특징을 갖는다.
하나의 실시형태로서, 본 개시의 화합물은, 카르바메이트형의 알보시딥 프로드러그의 카르바메이트 부분은, 카르바메이트의 질소 원자 상에「(1) 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬기」와「(2) 고리 내에 제 2 급 아민을 1 개 갖는 4 ∼ 9 원의 단고리형의 포화 복소 고리기로 치환된 메틸기, 또는 에틸기」를 갖는다.
하나의 실시형태로서, 본 개시의 화합물은, 카르바메이트형의 알보시딥 프로드러그의 카르바메이트 부분은, 카르바메이트의 질소 원자 상에「(1) 치환되어 있어도 되는 C1-3 알킬기」와「(2) 고리 내에 제 2 급 아민을 1 개 갖는 5 ∼ 6 원의 단고리형의 포화 복소 고리기로 치환된 메틸기, 또는 에틸기」를 갖는다.
하나의 실시형태로서, 본 개시의 화합물은, 카르바메이트형의 알보시딥 프로드러그의 카르바메이트 부분은, 카르바메이트의 질소 원자 상에「(1) 치환되어 있어도 되는 메틸기, 에틸기, 또는 프로필기」와「(2) 피페리디닐기, 피롤리디닐기 또는 모르폴리닐기로 치환된 메틸기, 또는 에틸기」를 갖는다.
본 개시의 화합물은, 산성 조건하에서의 안정성이 우수하고, 중성 조건하에서는 종간차 없이 화학적 분해에 의해 신속하게 알보시딥으로 변환된다. 또한, 본 개시에 관련된 알보시딥 프로드러그는, 리포솜에 효율적으로 내봉되고, 보존 안정성이 우수하고, 우수한 약물 동태를 나타낸다. 본 개시에 관련된 알보시딥 프로드러그 내봉 리포솜 제제를 마우스 담암 모델에 투여한 결과, 우수한 항종양 활성을 나타내면서, 부작용인 체중 감소를 일으키지 않고, 암의 예방 및/또는 치료에 주공 (奏功) 하는 의약으로서 유용하다.
즉, 본 개시의 화합물은, 보존 안정성이 우수하고, 고효율로 리포솜에 내봉될 수 있고, 본 내봉 리포솜은 우수한 혈중 체류성을 갖는다. 본 내봉 리포솜으로부터 알보시딥 프로드러그가 서방적으로 방출되고, 방출된 프로드러그는 화학적 분해에 의해 신속하게 알보시딥으로 변환되는 점에서, 부작용이 저감되어, 암의 예방 및/또는 치료에 주공하는 의약으로서 유용하다. 본 개시의 화합물의 리포솜 제제는 안정적이다. 본 개시의 화합물은, in vivo 에 있어서, 현저한 종양 증식 억제 효과를 갖는다.
식 (1), 식 (1'), 식 (1A), 식 (1A') 로 나타내는 본 개시의 화합물은, 그 구조적 특징에 의해, 화학적 변환에 의해 활성화체로 변환된다. 여기에 있어서, 화학적 변환이란, 생체 내에서 효소 이외의 경로에 의해 활성화체로 변환되는 것을 의미한다. 예를 들어, 하기 식 :
[화학식 24]
으로 나타내는 바와 같이, 식 (1') 로 나타내는 식 (1) 의 화합물은, 말단에 고리형 제 2 급 아민 구조를 갖고, 생체 내에 있어서 측사슬의 고리형 제 2 급 아민의 질소 원자가 카르바메이트기의 근본의 카르보닐탄소를 공격함으로써, 화학적으로 활성체인 알보시딥으로 변환된다.
이하에 참고예, 실시예 및 시험예를 들어 본 개시를 더욱 구체적으로 설명하지만, 이들은 본 개시를 한정하는 것은 아니다. 또한, 화합물의 동정은 원소 분석값, 매스·스펙트럼, 고속 액체 크로마토 질량 분석계 ; LC-MS, NMR 스펙트럼, 고속 액체 크로마토그래피 (HPLC) 등에 의해 실시하였다.
실시예
이하에 본 개시를, 참고예, 실시예 및 시험예에 의해 더욱 구체적으로 설명하지만, 본 개시는 원래 이것에 한정되는 것은 아니다. 또한, 이하의 참고예 및 실시예에 있어서 나타낸 화합물명은, 반드시 IUPAC 명명법에 따르는 것은 아니다. 또한, 기재의 간략화를 위해 약어를 사용하는 경우도 있지만, 이들 약호는 상기 기재와 동일한 의미이다.
본 명세서에 있어서 다음의 약호를 사용하는 경우도 있다.
참고예 그리고 실시예의 NMR, MS 데이터에 있어서는 이하의 약호를 사용한다.
Me : 메틸기
tert : 터셔리
t-Bu : tert-부틸기
CPME : 시클로펜틸메틸에테르
s : 싱글렛 (singlet)
brs : 브로드 싱글렛 (broad singlet)
d : 더블렛 (doublet)
dd : 더블렛 오브 더블렛 (doublet of doublets)
t : 트리플렛 (triplet)
td : 트리플렛 오브 더블렛 (triplet of doublets)
m : 멀티플렛 (multiplet)
J : 커플링 정수 (定數) (coupling constant)
Hz : 헤르츠 (Hertz)
CDCl3 : 중클로로포름
DMSO-D6 : 중디메틸술폭시드
hr : 시간
min : 분
고속 액체 크로마토 질량 분석계 ; LC-MS 의 측정 조건은, 이하와 같고, 관찰된 질량 분석의 값 [MS (m/z)] 을 [M+H]+ 또는 [M+2H]2+, 유지 시간을 Rt (분, min) 로 나타낸다.
측정 조건 A
검출 기기 : Waters ACQUITY
Column : ACQUITY UPLC BEH 1.7 ㎛ C18 2.1 ㎜ × 30 ㎜
Solvent : A 액 : 0.06 % 포름산/H2O, B 액 : 0.06 % 포름산/MeCN
Gradient condition : 0-1.3 min : linear gradient from B 2 % to 96 %
Flow rate : 0.8 mL/min
UV : 220 ㎚ and 254 ㎚
측정 조건 B
검출 기기 : Shimadzu LCMS-2020
Column : Phenomenex Kinetex 1.7 ㎛ C18 2.1 ㎜ × 50 ㎜
Solvent : A 액 : MeCN, B 액 : 0.05 % TFA/H2O
Gradient condition :
0 min : A/B = 10 : 90
0-1.70 min : A/B = 10 : 90-99 : 1 (linear gradient)
1.71-1.90 min : A/B = 99 : 1
1.91-3.00 min : A/B = 10 : 90
Flow Rate : 0.5 mL/min
UV : 220 ㎚
칼럼 온도 : 40 ℃
화합물 동정에 사용한 NMR (Nuclear Magnetic Resonance) 데이터는, 일본 전자 주식회사의 JNM-ECS400 형 핵 자기 공명 장치 (400 ㎒) 에 의해 취득하였다.
NMR 의 측정 결과에 사용되는 기호로는, s 는 일중선, d 는 이중선, dd 는 이중선의 이중선, t 는 삼중선, td 는 삼중선의 이중선, m 은 다중선, brs 는 폭넓은 일중선 및 J 는 결합 정수를 의미한다.
참고예 1
tert-부틸 (S)-2-[(2,2,2-트리플루오로아세트아미도)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 25]
tert-부틸 (S)-2-(아미노메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 및 트리에틸아민의 디클로로메탄 용액에 트리플루오로아세트산 무수물을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 여과시키고, 여과액을 감압 농축시킴으로써 참고예 1 을 얻었다.
(LC-MS : [M+H]+/Rt (min)) = 311/0.951 (측정 조건 A)
참고예 2
tert-부틸 (S)-2-[(N-에틸-2,2,2-트리플루오로아세트아미도)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 26]
참고예 1 (3.0 g) 의 N,N-디메틸포름아미드 (30 mL) 용액을 빙랭시키고, 수소화나트륨 (0.548 g, > 55 %, dispersion in paraffin liquid) 을 첨가하고 빙랭하에서 30 분 교반하였다. 반응액에 요오드에탄 (1.56 mL) 을 첨가하고, 70 ℃ 로 가열하고, 3 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 여과시키고, 여과액을 감압 농축시키고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸) 로 정제하여, 참고예 2 (1.93 g) 를 얻었다.
(LC-MS : [M+H]+/Rt (min)) = 339/1.101 (측정 조건 A)
참고예 3
tert-부틸 (S)-2-[(에틸아미노)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 27]
참고예 2 (1.93 g) 의 메탄올 (20 mL) 용액에 수산화나트륨 (0.228 g) 및 물 (2 mL) 을 첨가하고, 5 시간 가열 환류시켰다. 반응액을 감압 농축시키고, 잔사에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 여과시키고, 여과액을 감압 농축시킴으로써 참고예 3 (1.27 g) 을 얻었다.
(LC-MS : [M+H]+/Rt (min)) = 243/0.525 (측정 조건 A)
참고예 4 ∼ 8 (참고예 3 유사 화합물)
대응하는 원료 화합물을 사용하여, 참고예 1, 참고예 2 및 참고예 3 에서 기재된 반응·처리를 실시하여 표 1 에 나타내는 화합물을 얻었다.
[표 1]
참고예 9
tert-부틸 2-[(에틸아미노)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 28]
tert-부틸 2-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트 (10 g) 의 테트라하이드로푸란 (100 mL)-메탄올 (100 mL) 용액에 에틸아민 (117 mL, 2 mol/L 테트라하이드로푸란 용액), 시아노수소화붕소나트륨 (5.3 g) 및 아세트산 (26.8 mL) 을 빙랭하에서 첨가하고, 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과시키고, 여과액을 감압 농축시키고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올) 로 정제함으로써, 참고예 9 (8.0 g) 를 얻었다.
(LC-MS : [M+H]+/Rt (min)) = 243/0.582 (측정 조건 A)
참고예 10 ∼ 17 (참고예 9 유사 화합물)
대응하는 원료 화합물을 사용하여, 참고예 9 에서 기재된 반응·처리를 실시하여 표 2 에 나타내는 화합물을 얻었다.
[표 2]
참고예 18
(3S,4R)-4-{5-[(tert-부톡시카르보닐)옥시]-2-(2-클로로페닐)-7-하이드록시-4-옥소-4H-1-벤조피란 8-일}-1-메틸피페리딘-3-일 tert-부틸 카보네이트
[화학식 29]
2-(2-클로로페닐)-5,7-디하이드록시-8-[(3S,4R)-3-하이드록시-1-메틸피페리딘-4-일]-4H-크로멘-4-온·염산염 (10.0 g), 디-tert-부틸디카보네이트 (19.92 g), N,N-디이소프로필에틸아민 (17.93 mL), 및 N,N-디메틸아미노피리딘 (279 mg) 의 아세토니트릴 용액 (150 mL) 을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액에 메탄올 (150 mL), 탄산칼륨 (9.46 g) 을 첨가한 후, 가열 환류하에서 2 시간 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가한 후에 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 농축시키고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올) 에 의해 정제함으로써, 참고예 18 (15.0 g) 을 얻었다.
(LC-MS : [M+H]+/Rt (min)) = 602/0.851 (측정 조건 A)
참고예 19
tert-부틸 (2S)-2-({[({5-[(tert-부톡시카르보닐)옥시]-8-{(3S,4R)-3-[(tert-부톡시카르보닐)옥시]-1-메틸피페리딘-4-일}-2-(2-클로로페닐)-4-옥소-4H-1-벤조피란-7-일}옥시)카르보닐](에틸)아미노}메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 30]
참고예 3 (0.805 g) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.16 mL) 의 디클로로메탄 (5 mL) 용액에 빙랭하에서 트리포스겐 (0.394 g) 을 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반한 후 반응액을 감압 농축시켰다. 잔사를 디클로로메탄 (5 mL) 에 용해시키고, 참고예 18 (1.0 g), N,N-디이소프로필에틸아민 (1.16 mL) 및 N,N-디메틸아미노피리딘 (0.020 g) 을 첨가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 감압 농축시키고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올) 로 정제함으로써, 참고예 19 (1.52 g) 를 얻었다.
(LC-MS : [M+H]+/Rt (min)) = 870/1.056 (측정 조건 A)
참고예 20 ∼ 24 (참고예 19 유사 화합물)
대응하는 원료 화합물을 사용하여, 참고예 19 에서 기재된 반응·처리를 실시하여 표 3 에 나타내는 화합물을 얻었다.
[표 3]
참고예 25
tert-부틸 2-({[({5-[(tert-부톡시카르보닐)옥시]-8-{(3S,4R)-3-[(tert-부톡시카르보닐)옥시]-1-메틸피페리딘-4-일}-2-(2-클로로페닐)-4-옥소-4H-1-벤조피란-7-일}옥시)카르보닐](에틸)아미노}메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 31]
참고예 18 (1.8 g) 및 트리에틸아민 (2.084 mL) 의 디클로로메탄 (20 mL) 용액에 트리포스겐 (0.293 g) 을 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반한 후, 참고예 9 (1.449 g), 및 N,N-디메틸아미노피리딘 (0.037 g) 을 첨가하고 실온에서 4 시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축시키고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올) 로 정제함으로써, 참고예 25 (0.908 g) 를 얻었다.
(LC-MS : [M+H]+/Rt (min)) = 870/1.352 (측정 조건 A)
참고예 26 ∼ 33 (참고예 25 유사 화합물)
대응하는 원료 화합물을 사용하여, 참고예 25 에서 기재된 반응·처리를 실시하여 표 4 에 나타내는 화합물을 얻었다.
[표 4-1]
[표 4-2]
실시예 1
2-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-8-[(3S,4R)-3-하이드록시-1-메틸피페리딘-4-일]-4-옥소-4H-1-벤조피란-7-일 에틸{[(2S)-피페리딘-2-일]메틸}카르바메이트 이트리플루오로아세트산염
[화학식 32]
참고예 19 (1.52 g) 에 4 mol/L 염산/CPME 용액 (21.8 mL) 을 첨가하고, 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축시키고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (ODS 칼럼, 물/아세토니트릴/0.05 % 트리플루오로아세트산) 로 정제함으로써, 실시예 1 (0.775 g) 을 얻었다.
(LC-MS : [M+2H]2+/Rt (min)) = 286/0.599 (측정 조건 A)
실시예 2 ∼ 6 (실시예 1 유사 화합물)
대응하는 원료 화합물을 사용하여, 실시예 1 에서 기재된 반응·처리를 실시하여 표 5 에 나타내는 화합물을 얻었다.
[표 5-1]
[표 5-2]
[표 5-3]
실시예 7
2-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-8-[(3S,4R)-3-하이드록시-1-메틸피페리딘-4-일]-4-옥소-4H-1-벤조피란-7-일 에틸[(피페리딘-2-일)메틸]카르바메이트 이염산염
[화학식 33]
참고예 25 (0.908 g) 에 4 mol/L 염산/CPME 용액 (26.1 mL) 을 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축시키고, 잔사를 디이소프로필에테르로 세정함으로써, 실시예 7 (0.705 g) 을 얻었다.
(LC-MS : [M+2H]2+/Rt (min)) = 286/0.652 (측정 조건 A)
실시예 8 ∼ 15 (실시예 7 유사 화합물)
대응하는 원료 화합물을 사용하여, 실시예 7 에서 기재된 반응·처리를 실시하여 표 6 에 나타내는 화합물을 얻었다.
[표 6-1]
[표 6-2]
[표 6-3]
실시예 16 ∼ 22
대응하는 원료 화합물을 사용하여, 참고예 1, 참고예 2, 참고예 3, 참고예 9, 참고예 19, 참고예 25, 실시예 1 및 실시예 7 에서 기재된 반응·처리를 실시하여 표 7 에 나타내는 화합물을 얻었다.
[표 7-1]
[표 7-2]
[표 7-3]
시험예
이하에, 본 개시의 대표적 화합물에 대해 시험 결과를 나타내고, 그 화합물에 대한 화학적 특징, 약물 동태 및 약효를 설명하지만, 본 개시는 이들 시험예에 한정되는 것은 아니다.
비교예 화합물의 설명
이하에 나타내는 시험예에 있어서는, 특허문헌 1 ∼ 3 에 기재된 화합물과의 비교 시험을 실시하였다. 비교예로서 사용한 화합물은, 이하와 같다.
[표 8-1]
[표 8-2]
[표 8-3]
시험예 1. 완충액 중에 있어서의 활성체로의 변환율 평가
실시예 1 ∼ 16, 비교예 1 ∼ 14 에 대해, 완충액 중에 있어서의 시험 화합물의 감소율 및 알보시딥으로의 변환율을 이하의 방법에 의해 산출하였다.
실시예 1 ∼ 16, 비교예 1 ∼ 14 를, 각각 pH 5.0, 5.5, 6.0, 6.5, 7.0, 및 7.4 로 조정한 완충액 중에 25 umol/L 의 농도로, 37 ℃ 에서 방치하고, 0, 0.5, 1, 2, 및 3 시간 후에, 실시예 1 ∼ 22, 및 비교예 3 ∼ 14 의 화합물의 잔존율 및 알보시딥의 생성률을 HPLC 로 측정하였다.
각 pH 에서 사용한 완충액은 하기와 같다.
pH 5.0 : 50 mM 시트르산 완충액 (pH 5.0)
pH 5.5 : 50 mM 시트르산 완충액 (pH 5.5)
pH 6.0 : 50 mM 인산 완충액 (pH 6.0)
pH 6.5 : 50 mM 인산 완충액 (pH 6.5)
pH 7.0 : 50 mM 인산 완충액 (pH 7.0)
pH 7.4 : 50 mM 인산 완충액 (pH 7.4)
HPLC 의 측정 조건은 하기와 같다.
<HPLC 조건>
칼럼 : Acquity UPLC BEH C18, 1.7 um, 50 x 2.1 ㎜
칼럼 온도 : 40 ℃
이동상 : A : 0.1 % 트리플루오로아세트산 함유수
B : 아세토니트릴
A/B (min) : 95/5 (0) → 0/100 (3.5) → 0/100 (4) → 95/5 (4.01) → 95/5 (5)
또는
A/B (min) : 80/20 (0) → 70/30 (3) → 0/100 (3.5) → 0/100 (4) → 80/20 (4.01) → 80/20 (5)
또는
A/B (min) : 80/20 (0) → 75/25 (3) → 0/100 (3.5) → 0/100 (4) → 80/20 (4.01) → 80/20 (5)
또는
A/B (min) : 95/5 (0) → 50/50 (3) → 0/100 (3.5) → 0/100 (4) → 95/5 (4.01) → 95/5 (5)
유속 : 0.8 mL/min
검출 : 자외 가시 검출기 측정 파장 254 ㎚
주입량 : 2 ∼ 5 μL
시험예 1 의 시험 결과를 표 9 ∼ 표 68 에 나타낸다. 실시예 1, 실시예 2, 실시예 3, 실시예 4, 실시예 5, 실시예 6, 실시예 7, 실시예 8, 실시예 9, 실시예 10, 실시예 11, 실시예 12, 실시예 13, 실시예 14, 실시예 15, 및 실시예 16 의 화합물은, pH 5 에 있어서는 안정적이고, 2 시간 후 또는 3 시간 후에 있어서도 높은 화합물 잔존율을 나타내는 반면, pH 7.4 에 있어서는 신속하게 알보시딥으로 변환되는 것이 확인되었다. 실시예 1, 실시예 5, 실시예 9, 및 실시예 10 에 있어서는 특히 고효율로 알보시딥으로 변환되어 있는 것이 확인되었다.
한편, 비교예 1, 비교예 2, 비교예 7, 비교예 8, 비교예 9, 비교예 13, 및 비교예 14 의 화합물은, pH 5 에 있어서도 불안정하고, 3 시간 후까지 알보시딥 생성률이 경시적으로 증가하는 것이 확인되었다. 특히, 비교예 1, 비교예 2 및 비교예 14 는 pH 5 에 있어서 불안정하고, 대부분이 3 시간 후까지 알보시딥으로 변환되는 것이 확인되었다.
또, 비교예 3, 비교예 4, 비교예 5, 비교예 6, 비교예 10, 비교예 11, 및 비교예 12 의 화합물은, pH 7.4 에 있어서도 알보시딥으로의 변환이 느리고, 3 시간 후에 있어서도 대부분이 알보시딥으로 변환되어 있지 않은 것이 확인되었다.
이상으로부터, 본 개시의 화합물은, 산성 조건하에서는 안정적인 반면, 중성 조건하에서는 신속하게 분해된다는 특징을 갖는 점에서, 안정적으로 보존 가능하고, 또한 혈중에서 신속하게 분해되어 알보시딥으로 변환되는 의약 제제로서의 각별한 효과를 갖는 것이 나타났다.
[표 9]
[표 10]
[표 11]
[표 12]
[표 13]
[표 14]
[표 15]
[표 16]
[표 17]
[표 18]
[표 19]
[표 20]
[표 21]
[표 22]
[표 23]
[표 24]
[표 25]
[표 26]
[표 27]
[표 28]
[표 29]
[표 30]
[표 31]
[표 32]
[표 33]
[표 34]
[표 35]
[표 36-1]
시험예 1 에서 시험한 실시예 14 는, 28.2 % 의 알보시딥과의 혼합물로서 취득되었다. 표 36-1 에 있어서, pH 에 의거하여 생성된 알보시딥의 양을 분명하게 하기 위해, 전체에서 당해 28.2 % 를 빼서, 표 36-2 를 작성하였다.
[표 36-2]
[표 37]
[표 38]
[표 39]
[표 40]
[표 41]
[표 42]
[표 43]
[표 44]
[표 45]
[표 46]
[표 47]
[표 48]
[표 49]
[표 50]
[표 51]
[표 52]
[표 53]
[표 54]
[표 55]
[표 56]
[표 57]
[표 58]
[표 59]
[표 60]
[표 61]
[표 62]
[표 63]
[표 64]
[표 65]
[표 66]
[표 67]
[표 68]
시험예 2. 용액 제제의 안정성 평가
실시예 1, 실시예 2, 실시예 5, 실시예 6, 비교예 13 및 비교예 14 에 대해, 용액 제제 중에 있어서의 시험 화합물의 감소율 및 알보시딥으로의 변환율을 이하의 방법에 의해 산출하였다.
실시예 1, 실시예 2, 실시예 5, 실시예 6, 비교예 13 및 비교예 14 를 각각 pH 3.0, 4.0, 및 5.0 으로 조정한 완충액 중에 0.1 mg/mL 의 농도로 첨가하고, 5 ℃ 에서 방치하여, 0, 1, 2 및 4 주일 후에, 실시예 1, 실시예 2, 실시예 3, 실시예 4, 비교예 13 및 비교예 14 의 화합물의 잔존율 및 알보시딥의 생성률을 HPLC 로 측정하였다.
각 pH 에서 사용한 완충액은 하기와 같다.
pH 3.0 : 5 mM 타르타르산 완충액/10 % 수크로오스 용액 (pH 3.0)
pH 4.0 : 5 mM 타르타르산 완충액/10 % 수크로오스 용액 (pH 4.0)
pH 5.0 : 5 mM 타르타르산 완충액/10 % 수크로오스 용액 (pH 5.0)
HPLC 의 측정 조건은 하기와 같다.
<HPLC 조건>
칼럼 : Acquity UPLC BEH C18, 1.7 um, 50 x 2.1 ㎜
칼럼 온도 : 40 ℃
이동상 : A : 0.1 % 트리플루오로아세트산 함유수
B : 아세토니트릴
A/B (min) : 80/20 (0) → 75/25 (3) → 0/100 (3.5) → 0/100 (4) → 80/20 (4.01) → 80/20 (5)
유속 : 0.8 mL/min
검출 : 자외 가시 검출기 측정 파장 254 ㎚
주입량 : 3 μL
시험예 2 의 시험 결과를 표 69 ∼ 표 80 에 나타낸다. 실시예 1, 실시예 2, 실시예 5 및 실시예 6 의 화합물은, pH 3 및 pH 4 에 있어서는 안정적이고, 4 주일 후에 있어서도 거의 알보시딥으로의 변환이 진행되지 않았다. pH 5 에 있어서는, 서서히 알보시딥으로 변환됐지만, 알보시딥의 생성률은 5 % 이하였다.
한편, 비교예 13 의 화합물은, pH 3 에 있어서는 안정적이었지만, pH 4 에 있어서는 서서히 알보시딥으로 변환되고, pH 5 에 있어서는 4 주일 후에 약 40 % 가 알보시딥으로 변환되었다. 또, 비교예 14 의 화합물은, pH 3 에 있어서 서서히 알보시딥으로 변환되고, pH 5 에 있어서는 4 주일 후에는 거의 완전히 알보시딥으로 변환되는 것이 확인되었다.
이상으로부터, 본 개시의 화합물은, 5 ℃, pH 3 ∼ pH 5 에 있어서의 보존 조건하에서는 안정적이라는 특징을 갖는 점에서, 안정적으로 보존 가능한 용액 제제로서의 각별한 효과를 갖는 것이 나타났다.
[표 69]
[표 70]
[표 71]
[표 72]
[표 73]
[표 74]
[표 75]
[표 76]
[표 77]
[표 78]
[표 79]
[표 80]
시험예 3. 인간 혈장, 및 BALB/c 마우스 혈장에 있어서의 활성체로의 변환율 평가
실시예 1, 실시예 2, 실시예 3, 실시예 4, 실시예 5, 실시예 6, 비교예 3, 비교예 4, 비교예 6, 비교예 7, 비교예 8, 비교예 9, 비교예 10 및 비교예 12 에 대해, 인간 혈장, 및 BALB/c 마우스 혈장에 있어서의 시험 화합물의 감소율 및 알보시딥으로의 변환율을 이하의 방법에 의해 산출하였다.
인간 혈장 혹은 BALB/c 마우스 혈장에 시험 화합물을 0.2 μmol/L 의 농도가 되도록 첨가한 후 37 ℃ 에서 인큐베이트하였다. 실시예 1, 실시예 2, 실시예 3, 실시예 4, 실시예 5 및 실시예 6 에 대해서는 0, 30 및 60 분 후, 비교예 3, 비교예 4, 비교예 6, 비교예 7, 비교예 8, 비교예 9, 비교예 10 및 비교예 12 에 대해서는 0, 60 및 120 분 후의 샘플 중에 있어서의 시험 화합물 및 알보시딥의 피크 에어리어를 LC-MS/MS 로 산출하고, 이하의 식으로부터 시험 화합물의 감소율 및 알보시딥으로의 변환율을 산출하였다.
시험 화합물의 감소율 (%) : (샘플 중에 있어서의 시험 화합물의 피크 에어리어/0 분 후의 샘플 중에 있어서의 시험 화합물의 피크 에어리어) × 100
알보시딥으로의 변환율 (%) : (샘플 중에 있어서의 알보시딥의 피크 에어리어/0.2 μmol/L 알보시딥 함유 반응 용액 중에 있어서의 알보시딥의 피크 에어리어) × 100
LC-MS/MS 의 측정 조건은 하기와 같다.
HPLC : Prominence 시스템 (시마즈 제작소)
MS/MS :
실시예 1, 실시예 2, 실시예 3, 실시예 4, 실시예 5, 실시예 6, 비교예 8 (마우스), 비교예 10 (마우스) 및 비교예 12 (마우스)
QTRAP5500 (SCIEX)
비교예 6, 비교예 7, 비교예 8 (인간), 비교예 9, 비교예 10 (인간) 및 비교예 12 (인간)
4000 QTRAP (SCIEX)
칼럼 :
실시예 3 및 실시예 4 이외
Cadenza CD-C18, 3 ㎛, 50 × 2 ㎜ (임택트 주식회사)
실시예 3 및 실시예 4
Kinetex C8, 2.6 ㎛, 50 × 2.1 ㎜ (Phenomenex)
칼럼 온도 : 40 ℃
이동상 : A : 0.1 % 포름산 함유수
B : 0.1 % 포름산 함유 아세토니트릴
A/B (min) :
실시예 1, 실시예 2, 실시예 5, 실시예 6, 비교예 8 (마우스), 비교예 10 (마우스) 및 비교예 12 (마우스)
90/10 (0) → 40/60 (5.0) → 10/90 (5.1) → 10/90 (6.5) → 90/10 (6.6) → 90/10 (8.0)
실시예 3 및 실시예 4
86/14 (0) → 86/14 (3.5) → 10/90 (5.5) → 10/90 (6.5) → 86/14 (6.6) → 86/14 (9.5)
비교예 6, 비교예 7, 비교예 8 (인간), 비교예 9, 비교예 10 (인간) 및 비교예 12 (인간)
90/10 (0) → 10/90 (2.5) → 10/90 (3.5) → 90/10 (3.6) → 90/10 (5.0)
유속 : 0.4 mL/min
검출 : ESI (positive mode)
주입량 : 1 ∼ 5 μL
시험예 3 의 시험 결과를 표 81 에 나타낸다. 실시예 1, 실시예 2, 실시예 3, 실시예 4, 실시예 5 및 실시예 6 의 화합물의 알보시딥으로의 변환은, 인간 혈장 및 BALB/c 마우스 혈장 어느 조건에 있어서도 신속하게 진행되어, 종간차가 작은 것이 확인되었다.
한편, 비교예 3, 비교예 4, 비교예 6, 비교예 7, 비교예 8, 비교예 9, 비교예 10 및 비교예 12 의 화합물에 있어서는, 인간 혈장에서는 120 분 후에 있어서도 대부분이 알보시딥으로 변환되지 않고, 미변화체인 채였다. 또, 비교예 6 및 비교예 7 에 있어서는, BALB/c 마우스 혈장에서는 효율적으로 알보시딥으로 변환된 한편, 인간 혈장에서는 변환율이 낮아, 종간차가 큰 것이 확인되었다.
이상으로부터, 본 개시의 화합물은, 인간 혈장 및 BALB/c 마우스 혈장에서 종간차 없이 신속하게 분해되어 알보시딥으로 변환되는 프로드러그로서의 각별한 효과를 갖는 것이 나타났다.
[표 81-1]
[표 81-2]
시험예 4. 리포솜 내봉 시험
실시예 1, 실시예 2, 실시예 3, 실시예 4, 실시예 5, 실시예 6, 실시예 7, 실시예 8, 실시예 9, 실시예 10, 실시예 11, 실시예 12, 실시예 13, 실시예 14, 실시예 15, 실시예 16, 실시예 17, 및 알보시딥에 대해 리모트 로딩법에 의한 리포솜으로의 내봉 시험을 실시하였다.
<실시예 1, 실시예 2, 실시예 5, 실시예 6, 실시예 9, 실시예 10, 실시예 11, 실시예 12, 실시예 13, 실시예 14, 실시예 15, 및 실시예 16 의 리포솜 내봉 시험>
수소 첨가 대두 포스파티딜콜린 (COATSOME NC-21E, 니치유 주식회사 제조) 7.77 g, 콜레스테롤 (Sigma 사 제조) 2.78 g 및 디스테아로일포스파티딜에탄올아민-메톡시폴리에틸렌글리콜 2000 (SUNBRIGHT DSPE-020CN, 니치유 주식회사 제조) 2.47 g 을 65 ℃ 로 가온한 tert-부틸알코올 720 mL 에 용해시켰다. 이 용액을 가지형 플라스크에 넣고 드라이아이스·아세톤욕에 의해 동결시킨 후, 감압 증류 제거에 의해 tert-부틸알코올을 제거하여, 지질 혼합물을 얻었다.
상기 지질 혼합물에 250 mM 황산암모늄 용액 240 mL 를 첨가하여 65 ℃ 로 가온하고, 호모게나이저 (ULTRA-TURRAX, IKA 사 제조) 로 분산시켜 미정제 리포솜 분산액을 얻었다. 추가로, 미정제 리포솜 분산액을 고압 호모게나이저 (Nano-Mizer NM2, 요시다 기계 흥업제) 로 100 ㎫ 의 압력으로 분산시켜, 평균 입자경 (Z-average) 약 80 ㎚ 의 리포솜을 얻었다. 투석 카세트 (Slide-A-Lyzer G2 Dialysis Cassettes 20K MWCO, Thermo Scientific 사 제조) 를 사용하여, 리포솜 외액을 10 mM L-히스티딘/10 % 수크로오스 용액 (pH 6.5) 으로 치환함으로써, 빈 리포솜액을 얻었다. 0.22 ㎛ 멤브레인 필터로 여과시키고, 10 mM L-히스티딘/10 % 수크로오스 용액 (pH 6.5) 을 첨가하여 총 지질 농도가 50 mM (50 μmol/mL) 가 되도록 조정하였다. 지질 농도의 정량은, HPLC 로 콜레스테롤을 정량 분석하고, 지질 혼합 비율로부터 총 지질 농도를 산출함으로써 실시하였다. 또한, 조제량은 적절히 증감시켰다.
화합물 10 mg 을 칭량하여 취하고, 총 지질 농도 50 mM 의 빈 리포솜액 1 mL 를 첨가하고, 필요에 따라 1 mol/L 염산 또는 1 mol/L 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 pH 5 ∼ 6 으로 조정하고, 65 ℃ 의 수욕에서 2 ∼ 3 분간 가온한 후 빙랭시켰다. 15,000 × g 으로 5 분간 원심하고, 불용물을 침전시켜 제거하였다.
불용물 제거 후의 리포솜액 100 μL 를 한외 여과 필터 (Amicon Ultra, 100K, 0.5 mL, 머크사 제조) 에 취하고, 4 ℃, 15,000 × g 으로 10 분간 원심하였다. 불용물 제거 후의 리포솜액과, 한외 여과 후의 여과액 중의 화합물 농도를 HPLC 로 측정하고, 하기 식에 의해 내봉률, 내봉 효율 및 지질 50 μmol 당 화합물 내봉량을 산출하였다.
내봉률 (%) = (리포솜액 중의 화합물 농도 - 여과액 중의 화합물 농도) × 100/리포솜액 중의 화합물 농도
내봉 효율 (%) = (리포솜액 중의 화합물 농도 - 여과액 중의 화합물 농도) × 100/화합물 도입시 농도
지질 50 μmol 당 화합물 내봉량 (mg) = 리포솜액 중의 화합물 농도 × 내봉률 (%)/100
HPLC 의 측정 조건은 하기와 같다.
HPLC 조건
칼럼 : Acquity UPLC BEH C18, 1.7 um, 50 x 2.1 ㎜
칼럼 온도 : 40 ℃
이동상 : A : 0.1 % 트리플루오로아세트산 함유수
B : 아세토니트릴
A/B (min) : 95/5 (0) → 0/100 (3.5) → 0/100 (4) → 95/5 (4.01) → 95/5 (5)
또는
A/B (min) : 80/20 (0) → 70/30 (3) → 0/100 (3.5) → 0/100 (4) → 80/20 (4.01) → 80/20 (5)
또는
A/B (min) : 80/20 (0) → 75/25 (3) → 0/100 (3.5) → 0/100 (4) → 80/20 (4.01) → 80/20 (5)
또는
A/B (min) : 95/5 (0) → 70/30 (7) → 0/100 (8) → 0/100 (8.5) → 95/5 (8.51) → 95/5 (10)
유속 : 0.8 mL/min
검출 : 자외 가시 검출기 측정 파장 254 ㎚
주입량 : 2 ∼ 5 μL
<실시예 3 및 실시예 4 의 리포솜 내봉 시험>
상기 실시예 화합물군과 동일한 순서에 의해, 총 지질 농도 75 mM 의 빈 리포솜액을 조제하였다. 각 화합물을 칭량하여 취하고, 화합물 농도가 15 mg/mL 가 되도록 총 지질 농도 75 mM 의 빈 리포솜액을 첨가하고, 1 mol/L 염산 또는 1 mol/L 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 pH 5 ∼ 6 으로 조정하고, 65 ℃ 의 수욕에서 3 분간 가온한 후 빙랭시켰다. 이하, 상기 실시예 화합물군과 동일한 순서에 의해, 내봉률 및 내봉 효율을 산출하였다. 지질 50 μmol 당 화합물 내봉량은 이하에 의해 산출하였다.
지질 50 μmol 당 화합물 내봉량 (mg) = 리포솜액 중의 화합물 농도 × 내봉률 (%) × 50/75/100
<실시예 7, 실시예 8 및 실시예 17 의 리포솜 내봉 시험>
수소 첨가 대두 포스파티딜콜린 (COATSOME NC-21E, 니치유 주식회사 제조) 1.727 g, 콜레스테롤 (Sigma 사 제조) 0.619 g 및 디스테아로일포스파티딜에탄올아민-메톡시폴리에틸렌글리콜 2000 (SUNBRIGHT DSPE-020CN, 니치유 주식회사 제조) 0.550 g 을 60 ℃ 로 가온한 tert-부틸알코올 130 mL 에 용해시켰다. 이 용액을 유리병에 넣고 드라이아이스·아세톤욕에 의해 동결시킨 후, 감압 증류 제거에 의해 tert-부틸알코올을 제거하여, 지질 혼합물을 얻었다.
상기 지질 혼합물에 250 mM 황산암모늄 용액 80 mL 를 첨가하여 65 ℃ 로 가온하고, 초음파 조사로 분산시켜 미정제 리포솜 분산액을 얻었다. 추가로, 미정제 리포솜 분산액을 고압 호모게나이저 (Nano-Mizer NM2, 요시다 기계 흥업제) 로 100 ㎫ 의 압력으로 분산시켜, 평균 입자경 (Z-average) 약 80 ㎚ 의 리포솜을 얻었다. 투석 카세트 (Slide-A-Lyzer G2 Dialysis Cassettes 20K MWCO, Thermo Scientific 사 제조) 를 사용하여, 리포솜 외액을 10 mM 인산 완충액/10 % 수크로오스 용액 (pH 6.5) 으로 치환함으로써, 빈 리포솜액을 얻었다. 0.22 ㎛ 멤브레인 필터로 여과시키고, 10 mM 인산 완충액/10 % 수크로오스 용액 (pH 6.5) 을 첨가하여 총 지질 농도가 50 mM (50 μmol/mL) 가 되도록 조정하였다. 또한, 조제량은 적절히 증감시켰다.
지질 농도의 정량은, 리포솜액에 10 % Triton X-100 을 첨가하여 65 ℃ 10 분간 가온함으로써 리포솜을 파괴한 후, 인지질 측정 키트 (래버러토리 어세이 인지질, 후지 필름 와코 순약 주식회사 제조) 로 수소 첨가 대두 포스파티딜콜린을 정량 분석하고, 지질 혼합 비율로부터 총 지질 농도를 산출함으로써 실시하였다.
화합물 10 mg 을 칭량하여 취하고, 상기 총 지질 농도 50 mM 의 빈 리포솜액 1 mL 를 첨가하고, 필요에 따라 1 mol/L 염산 또는 1 mol/L 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 pH 3 ∼ 6 으로 조정하고, 65 ℃ 의 수욕에서 10 ∼ 30 분간 가온한 후 빙랭시켰다. 이하, 상기 실시예 화합물군과 동일한 순서에 의해, 내봉률, 내봉 효율 및 지질 50 μmol 당 화합물 내봉량을 산출하였다.
<알보시딥 염산염의 리포솜 내봉 시험>
실시예 7, 실시예 8 및 실시예 17 의 화합물과 동일한 순서에 의해, 총 지질 농도 50 mM 의 빈 리포솜액을 조제하였다. 알보시딥 염산염 2.5 mg 및 5 mg 을 칭량하여 취하고, 총 지질 농도 50 mM 의 빈 리포솜액 0.5 mL 를 첨가하고, 65 ℃ 의 수욕에서 60 분간 가온한 후 빙랭시켰다. 이하, 실시예 2 의 화합물과 동일한 순서에 의해, 내봉률, 내봉 효율 및 지질 50 μmol 당 화합물 내봉량을 산출하였다.
시험예 4 의 시험 결과를 표 82 에 나타낸다.
특히, 실시예 1, 실시예 2, 실시예 3, 실시예 4, 실시예 5, 실시예 6, 실시예 7, 실시예 8 및 실시예 9 의 각 화합물은, 높은 내봉률, 내봉 효율 및 지질 50 μmol 당 화합물 내봉량을 달성할 수 있는 것이 확인되었다. 또, 알보시딥 염산염을 10 mg/mL 에서는 액이 겔화되어 리포솜에 내봉할 수 없고, 화합물 농도를 5 mg/mL 까지 내림으로써 리포솜으로의 내봉이 가능해졌다.
이상으로부터, 본 개시의 화합물은, 리포솜에 효율적으로 내봉된다는 각별한 효과를 갖는다.
[표 82]
시험예 5. 리포솜 제제의 보존 조건하에서의 안정성 평가
실시예 1, 실시예 2, 실시예 5, 실시예 6, 실시예 7, 실시예 8, 비교예 7, 및 비교예 9 에 대해, 리포솜 제제의 보존 안정성을 이하의 방법에 의해 평가하였다.
실시예 1, 실시예 2, 실시예 5, 실시예 6, 실시예 7, 실시예 8, 비교예 7, 및 비교예 9 의 리포솜 제제에 대해, Sephadex G-25 칼럼 (PD-10, GE Healthcare 사 제조) 또는 투석 카세트 (Slide-A-Lyzer G2 Dialysis Cassettes 20K MWCO, Thermo Scientific 사 제조) 를 사용하여, 리포솜 외액을 10 % 수크로오스 용액, 또는 10 mM 타르타르산 완충액/10 % 수크로오스 용액 (pH 4) 으로 치환함으로써, 미내봉 화합물을 제거하였다. 이 리포솜 제제를 0.22 ㎛ 멤브레인 필터로 여과시키고, 5 ℃ 에서 보관하였다. 0 ∼ 18 개월 후에, 실시예 1, 실시예 2, 실시예 5, 실시예 6, 실시예 7, 실시예 8, 비교예 7, 및 비교예 9 의 리포솜 제제 중의 알보시딥의 함유율을 HPLC 로 측정하였다.
HPLC 의 측정 조건은 하기와 같다.
<HPLC 조건>
칼럼 : Acquity UPLC BEH C18, 1.7 um, 50 x 2.1 ㎜
칼럼 온도 : 40 ℃
이동상 : A : 0.1 % 트리플루오로아세트산 함유수
B : 아세토니트릴
A/B (min) : 95/5 (0) → 0/100 (3.5) → 0/100 (4) → 95/5 (4.01) → 95/5 (5)
또는
A/B (min) : 80/20 (0) → 70/30 (3) → 0/100 (3.5) → 0/100 (4) → 80/20 (4.01) → 80/20 (5)
또는
A/B (min) : 80/20 (0) → 75/25 (3) → 0/100 (3.5) → 0/100 (4) → 80/20 (4.01) → 80/20 (5)
유속 : 0.8 mL/min
검출 : 자외 가시 검출기 측정 파장 254 ㎚
주입량 : 3 ∼ 5 μL
시험예 5 에서의 시험 결과를 표 83 및 표 84 에 나타낸다. 실시예 1, 실시예 2, 실시예 5, 실시예 6, 실시예 7 및 실시예 8 의 화합물의 리포솜 제제는, 5 ℃ 조건하에서 3 개월 이상 안정적인 것이 확인되었다. 특히, 실시예 7 에서는 15 개월 후, 실시예 8 에 있어서는 18 개월 후에 있어서도 알보시딥의 함유율은 거의 증가하지 않았다.
한편, 비교예 7, 및 비교예 9 의 화합물의 리포솜 제제에 있어서는, 5 ℃ 조건하에서 6 ∼ 7 개월 후의 시점에 있어서, 알보시딥의 함유율의 현저한 증가가 확인되었다.
이상으로부터, 본 개시의 화합물은, 보존 안정성이 우수한 리포솜 제제로서 이용할 수 있는 각별한 효과를 갖는 것이 나타났다.
[표 83]
[표 84]
시험예 6. 약물 동태 시험
실시예 1, 실시예 2, 실시예 3, 실시예 4, 실시예 5, 실시예 6, 실시예 11 및 비교예 6 의 각 용액 제제, 및 리포솜 제제에 대해, 마우스 정맥내 투여를 실시하여, 혈액 중에 있어서의 화합물 및 알보시딥의 농도 측정을 실시하였다.
실시예 1, 실시예 2, 실시예 3, 실시예 4, 실시예 5, 실시예 6, 실시예 11 및 비교예 6 의 용액 제제에는, 피험 화합물을 5 % 만니톨 함유 10 mmol/L 글리신 수용액 (pH 2) 에 용해 후, 0.22 ㎛ 멤브레인 필터로 여과시킨 것을 사용하였다.
실시예 1, 실시예 2, 실시예 3, 실시예 4, 실시예 5, 실시예 6, 실시예 11 및 비교예 6 의 리포솜 제제는, 시험예 4 와 동일한 방법에 의해 피험 화합물을 내봉한 리포솜을 조제하고, Sephadex G-25 칼럼 (PD-10, GE Healthcare 사 제조) 을 사용하여, 리포솜 외액을 10 % 수크로오스 용액, 10 mM 인산 완충액/10 % 수크로오스 용액 (pH 6.5), 또는 10 mM 타르타르산 완충액/10 % 수크로오스 용액 (pH 4) 으로 치환 후, 0.22 ㎛ 멤브레인 필터로 여과시키고, 농도를 조정한 것을 사용하였다.
실시예 1 의 리포솜 제제는, 상기 방법으로 조제한 것 외에, 이하의 방법으로 조제한 리포솜 제제도 사용하였다 (리포솜 제제 B).
수소 첨가 대두 포스파티딜콜린 (COATSOME NC-21E, 니치유 주식회사 제조) 3.238 g, 콜레스테롤 (Sigma 사 제조) 1.160 g 및 1,2-Disteroyl-rac-glycero-3-methylpolyoxyethylen2000 (SUNBRIGHT GS-020, 니치유 주식회사 제조) 0.983 g 을 65 ℃ 로 가온한 tert-부틸알코올 300 mL 에 용해시켰다. 이 용액을 가지형 플라스크에 넣고 드라이아이스·아세톤욕에 의해 동결시킨 후, 감압 증류 제거에 의해 tert-부틸알코올을 제거하여, 지질 혼합물을 얻었다.
상기 지질 혼합물에 250 mM 황산암모늄 용액 100 mL 를 첨가하여 65 ℃ 로 가온하고, 호모게나이저 (ULTRA-TURRAX, IKA 사 제조) 로 분산시켜 미정제 리포솜 분산액을 얻었다. 추가로, 미정제 리포솜 분산액을 고압 호모게나이저 (Nano-Mizer NM2, 요시다 기계 흥업제) 로 100 ㎫ 의 압력으로 분산시켜, 평균 입자경 (Z-average) 약 80 ㎚ 의 리포솜을 얻었다. 투석 카세트 (Slide-A-Lyzer G2 Dialysis Cassettes 20K MWCO, Thermo Scientific 사 제조) 를 사용하여, 리포솜 외액을 10 mM L-히스티딘/9.4 % 수크로오스 용액 (pH 6.5) 으로 치환함으로써, 빈 리포솜액을 얻었다. 0.22 ㎛ 멤브레인 필터로 여과시키고, 총 지질 농도가 75 mM (75 μmol/mL) 가 되도록 조정하였다. 실시예 1 의 화합물 150 mg 을 칭량하여 취하고, 총 지질 농도 75 mM 의 빈 리포솜액 10 mL 를 첨가하고, 1 mol/L 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 pH 5 ∼ 6 으로 조정하고, 65 ℃ 의 수욕에서 3 분간 가온한 후 빙랭시켰다. 투석 카세트 (Slide-A-Lyzer G2 Dialysis Cassettes 20K MWCO, Thermo Scientific 사 제조) 를 사용하여, 리포솜 외액을 10 mM 타르타르산 완충액/10 % 수크로오스 용액 (pH 4) 으로 치환 후, 0.22 ㎛ 멤브레인 필터로 여과시키고, 농도를 조정하였다.
용액 제제 혹은 리포솜 제제를 7 주령, 암컷의 BALB/c 마우스에 정맥내 순시 투여하고, 용액 제제 투여군은 투여 후 24 시간까지, 리포솜 제제 투여군은 투여 후 72 시간까지, 무마취하에서 경정맥으로부터 경시적으로 혈액을 채취하였다. 얻어진 혈액에 46 % 시트르산을 1 % 량 첨가하고, 원심하여 혈장을 얻었다. 채취한 혈장에 0.1 mol/L HCl 함유 아세토니트릴을 20 배량 (단 실시예 1 및 실시예 5 용액 제제만 33 배량) 첨가하여, 혈장 시료로 하였다. 혈장 시료를 원심 분리하여, 얻어진 상청 중의 피험 화합물 및 알보시딥 농도를 LC-MS/MS 로 정량하였다.
LC-MS/MS 의 측정 조건은 하기와 같다.
HPLC : Prominence 시스템 (시마즈 제작소)
MS/MS :
실시예 1, 실시예 2, 실시예 3, 실시예 4, 실시예 5 및 실시예 6
QTRAP5500 (SCIEX)
실시예 11
4000 QTRAP (SCIEX)
칼럼 : Cadenza CD-C18, 3 ㎛, 50 × 2 ㎜ (임택트 주식회사)
칼럼 온도 : 40 ℃
이동상 : A : 0.1 % 포름산 함유수
B : 0.1 % 포름산 함유 아세토니트릴
A/B (min) :
실시예 1, 실시예 2, 실시예 5, 및 실시예 6
90/10 (0) → 40/60 (5.0) → 10/90 (5.1) → 10/90 (6.5) → 90/10 (6.6) → 90/10 (8.0)
실시예 3 및 실시예 4
90/10 (0) → 50/50 (4.0) → 10/90 (4.2) → 10/90 (5.2) → 90/10 (5.3) → 90/10 (7.0)
실시예 11 및 비교예 6
90/10 (0) → 10/90 (2.5) → 10/90 (3.5) → 90/10 (3.6) → 90/10 (5.0)
유속 : 0.4 mL/min
검출 : ESI (positive mode)
주입량 : 0.1 ∼ 5 μL
시험예 6 의 시험 결과를 표 85 ∼ 102 에 나타낸다. 표 중,「mean」은 평균을,「S.D.」는 표준 편차를 각각 의미한다. 실시예 1, 실시예 2, 실시예 3, 실시예 4, 실시예 5, 실시예 6 또는 실시예 11 을 내포하는 리포솜 제제를 정맥내 투여한 결과, 대응하는 용액 제제와 비교하여, 높은 혈중 체류성을 나타냈다. 한편으로, 비교예 6 을 내포하는 리포솜 제제를 정맥내 투여한 결과, 비교예 6 의 용액 제제와 비교하여, 혈중 체류성의 향상을 나타내지 않았다.
본 시험 결과에 더하여, 시험예 1 및 시험예 3 의 결과를 고려함으로써, 일련의 본 개시의 화합물은, 인간에 있어서도 마우스의 경우와 마찬가지로, 활성체의 생성을 기대할 수 있는 점에서, 리포솜 제제로서의 이용이 제한되는 알보시딥의 사용 확대를 기대할 수 있어, 매우 유용하다.
[표 85]
[표 86]
[표 87]
[표 88]
[표 89]
[표 90]
[표 91]
[표 92]
[표 93]
[표 94]
[표 95]
[표 96]
[표 97]
[표 98]
[표 99]
[표 100]
[표 101]
[표 102]
시험예 7. EMT6 을 세포 이식한 담암 마우스를 사용한 약효 평가 시험
본 개시의 화합물을 내봉한 리포솜 제제를 처치하여, 항종양 작용을 평가하였다.
리포솜 제제는, 시험예 4 와 동일한 방법에 의해 실시예 3, 및 실시예 4 의 화합물을 내봉한 리포솜을 조제하고, Sephadex G-25 칼럼 (PD-10, GE Healthcare 사 제조) 을 사용하여, 리포솜 외액을 10 mM 타르타르산 완충액/10 % 수크로오스 용액 (pH 4) 으로 치환 후, 한외 여과 필터 (AmiconUltra, 100K, 15 mL, 머크사 제조) 로 농축, 0.22 ㎛ 멤브레인 필터로 여과시킨 것을 사용하였다.
5 주령의 BALB/c 마우스 (BALB/cAnNCrlCrlj, 자성, 일본 찰스·리버) 에 EMT6 세포 (ATCC) 를 5 × 105 cells/mouse 가 되도록 복측부 주변에 피내 이식하였다. 이식 5 일 후에 EMT6 세포의 생착을 확인한 후, 종양 직경 및 체중에 의해 군 분류를 실시하고, 실시예 3, 및 실시예 4 를 내봉한 리포솜 제제를 25 mg/㎏ 및 50 mg/㎏ 의 용량으로 1 주일에 2 회 미정맥 투여하였다. 투여 개시부터 경시적으로 종양 용적을 측정하여, 화합물 투여에 의한 종양 용적의 축소 작용을 평가하였다. 종양 용적은 전자 버니어 캘리퍼스 (Mitutoyo) 로 계측한 종양의 단경, 장경을 사용하여, 다음 식으로 산출하였다. 본 시험의 비교에는 시험예 1 과 동일한 방법에 의해 조제한 빈 리포솜액을 사용하였다.
종양 용적 [㎣] = 0.5 × (단경 [㎜])2 × 장경 [㎜]
빈 리포솜액을 투여한 대조 투여군과, 본 개시의 화합물 투여군을 비교하고, 이하의 식으로 T/C 를 산출하여, 항종양 효과를 평가하였다.
T/C (%) = (본 개시의 화합물 투여군의 투여 종료시의 종양 용적 - 본 개시의 화합물 투여군의 투여 개시시의 종양 용적)/(대조 투여군의 투여 종료시의 종양 용적 - 대조 투여군의 투여 개시시의 종양 용적) × 100
표 103 에, 본 개시의 화합물의 각 투여량, 투여 기간에 있어서의, EMT6 을 세포 이식한 담암 마우스에 대한 T/C (%) 를 나타낸다. 실시예 3 및 실시예 4 의 화합물을 내봉한 리포솜 제제는, 종양 용적의 증대를 현저하게 억제하였다.
[표 103]
시험예 8. A673 을 세포 이식한 담암 마우스를 사용한 약효 평가 시험
본 개시의 화합물을 내봉한 리포솜 제제를 처치하여, 항종양 작용 및 체중 감소 작용을 평가하였다.
리포솜 제제는, 시험예 4 와 동일한 방법에 의해 실시예 1, 실시예 2, 실시예 5 및 실시예 6 의 화합물을 내봉한 리포솜을 조제하고, 투석 카세트 (Slide-A-Lyzer G2 Dialysis Cassettes 20K MWCO, Thermo Scientific 사 제조) 를 사용하여 리포솜 외액을 10 mM 타르타르산 완충액/10 % 수크로오스 용액 (pH 4.0) 으로 치환 후, 0.22 ㎛ 멤브레인 필터로 여과시킨 것을 사용하였다.
5 주령의 BALB/c-nu 마우스 (CAnN.Cg-Foxn1nu/CrlCrlj, 자성, 일본 찰스·리버) 에 A673 세포 (ATCC) 를 3 × 106 cells/mouse 가 되도록 복측부 주변에 피내 이식하였다. 이식 6 일 후에 A673 세포의 생착을 확인한 후, 종양 직경 및 체중에 의해 군 분류를 실시하고, 실시예 1, 실시예 2, 실시예 5 및 실시예 6 의 화합물을 내봉한 리포솜 제제를 50 mg/㎏ 의 용량으로 1 주일에 2 회 미정맥 투여하였다. 또한, 화합물 투여군에 있어서 투여 개시시와 비교하여 10 % 이상의 체중 감소 작용이 보인 경우에는 휴약 또는 37.5 mg/㎏ 의 용량으로 감량하였다. 투여 개시부터 경시적으로 종양 용적을 측정하여, 화합물 투여에 의한 종양 용적의 축소 작용을 평가하였다. 종양 용적은 전자 버니어 캘리퍼스 (Mitutoyo) 로 계측한 종양의 단경, 장경을 사용하여, 다음 식으로 산출하였다. 본 시험의 비교에는 시험예 1 과 동일한 방법에 의해 조제한 빈 리포솜액을 사용하였다.
종양 용적 [㎣] = 0.5 × (단경 [㎜])2 × 장경 [㎜]
빈 리포솜액을 투여한 대조 투여군과, 본 개시의 화합물 투여군을 비교하고, 이하의 식으로 T/C 를 산출하여, 항종양 효과를 평가하였다.
T/C (%) = (본 개시의 화합물 투여군의 투여 종료시의 종양 용적 - 본 개시의 화합물 투여군의 투여 개시시의 종양 용적)/(대조 투여군의 투여 종료시의 종양 용적 - 대조 투여군의 투여 개시시의 종양 용적) × 100
표 104 에, 본 개시의 화합물의 각 투여 기간, 투여량, 투여 스케줄에 있어서의, A673 을 세포 이식한 담암 마우스에 대한 T/C (%) 및 투여 개시시와 비교하여 10 % 이상의 체중 감소 작용의 유무를 나타낸다.
실시예 1, 실시예 2, 실시예 5 및 실시예 6 을 내봉한 리포솜 제제는, 종양 용적의 증대를 억제하였다. 그 중에서도, 실시예 1 및 실시예 2 를 내봉한 리포솜 제제는 체중 감소 작용을 나타내지 않고 종양 용적의 증대를 억제하였다. 특히, 실시예 1 을 내봉한 리포솜 제제는 체중 감소 작용을 나타내지 않고 현저하게 종양 용적의 증대를 억제하였다.
[표 104]
본 개시는, 알보시딥의 프로드러그에 관한 것이다. 본 발명자들은, 리포솜에 알보시딥의 내봉을 시도한 결과, 예상에 반하여 즉시 알보시딥이 리포솜으로부터 방출되는 과제를 알아냈다. 본 발명자들은 예의 검토를 실시한 결과, 식 (1), 식 (1'), 식 (1A), 및 식 (1A') 의 화합물이, 당해 과제를 극복하고, 그 중에서도 식 (1A) 또는 식 (1A') 로 나타내는 화합물이, 우수한 항종양 활성을 나타내면서, 부작용인 체중 감소를 일으키지 않는 각별하고 또한 이질적인 효과를 알아내어, 본 개시를 완성시키기에 이르렀다.
구체적으로는, 특히 식 (1A) 또는 식 (1A') 로 나타내는 일련의 화합물은, 산성 조건하에서는 안정적인 반면, 중성 조건하에서는 신속하게 분해된다는 특징을 갖는 점에서, 안정적으로 보존 가능하고, 또한 혈중에서 신속하게 분해되어 알보시딥으로 변환되는 의약 제제로서의 각별 현저한 효과를 갖는 것을 알아냈다. 특허문헌 2 또는 3 에서 기재된 화합물은 pH 5 의 완충액 중에서 불안정하거나, pH 7.4 에서 활성화체로 변환되지 않아, 당해 각별 현저한 효과는 선행 기술 문헌에 기재된 화합물에서는 확인되지 않았다 (시험예 1). 또 특허문헌 3 에 기재된 화합물은, 용액 안정성에 과제가 있었던 반면, 특히 식 (1A) 또는 식 (1A') 로 나타내는 일련의 화합물은, 용액 중에서 안정적이었다 (시험예 2).
특히 식 (1A) 또는 식 (1A') 로 나타내는 일련의 화합물은, 인간 혈장 및 마우스 혈장에 있어서, 종간차 없이 신속하게 알보시딥으로 변환되었다 (시험예 3). 한편, 특허문헌 2 에 기재된 화합물에서는, 인간 혈장에서 활성화체로 효율적으로 변환되지 않았다.
특히 식 (1A) 또는 식 (1A') 로 나타내는 일련의 화합물은, 효율적으로 리포솜에 내봉되고 (시험예 4), 당해 리포솜 제제는 안정적이고 (시험예 5), 또한 높은 혈중 체류성을 나타냈다 (시험예 6). 한편, 특허문헌 2 에 기재된 화합물은, 리포솜 제제 중에서 불안정하였다.
특히 식 (1A) 또는 식 (1A') 로 나타내는 일련의 화합물의 리포솜 제제는, in vivo 모델 마우스에 있어서, 종양 용적의 증대를 현저하게 억제한다는 각별 현저한 효과를 나타냈다 (시험예 7, 8). 식 (1A) 또는 식 (1A') 로 나타내는 화합물 중에서도, 실시예 1 및 2 는, in vivo 모델 마우스에 있어서, 체중 감소 작용을 나타내지 않고, 종양 용적의 증대를 현저하게 억제한다는 각별 현저한 효과 및 이질적인 효과를 나타내는 것을 알아내어 (시험예 8), 본원 발명을 완성시켰다.
본원 발명에 의해, 환자에 대한 부담이 큰 장시간의 연속 투여가 아니라, 비교적 단시간 투여가 가능해져, 부작용을 저감시키면서, 현저한 항암 작용을 기대할 수 있다.
이상에 나타내는 바와 같이, 본 개시의 화합물은 항종양 효과에 관련된 각별한 효과를 갖는 것이 나타났다.
이상과 같이, 본 개시의 바람직한 실시형태를 사용하여 본 개시를 예시해 왔지만, 본 개시는, 특허 청구의 범위에 의해서만 그 범위가 해석되어야 하는 것이 이해된다. 본원은, 일본 출원인 일본 특허출원 2021-135603호 (2021년 8월 23 일 출원) 에 대해 우선권을 주장하는 것이며, 그 내용은 그 전체가 본 명세서에 있어서 참고로서 원용된다. 본 명세서에 있어서 인용한 특허, 특허출원 및 다른 문헌은, 그 내용 자체가 구체적으로 본 명세서에 기재되어 있는 것과 동일하게 그 내용이 본 명세서에 대한 참고로서 원용되어야 하는 것이 이해된다.
알보시딥 프로드러그, 그 제약학적으로 허용되는 염, 또는 그 수화물 혹은 용매화물을 함유하는 의약 조성물은, 알보시딥에 특정한 구조를 갖는 측사슬을 도입함으로써, 우수한 알보시딥으로의 변환 효율, 보존 안정성, 리포솜으로의 내봉 효율, 및 혈중 체류성을 나타낸다. 또한 리포솜으로부터 방출된 약제는 신속하게 알보시딥으로 변환됨으로써 약효를 나타낼 수 있다. 따라서 본 개시의 화합물은, 그 리포솜으로부터의 신속한 방출에 의해, 리포솜 제제로서의 사용이 제한되어 있는 알보시딥의 사용 확대를 실시할 수 있기 때문에, 매우 유용하다.
Claims (53)
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
R1, R2, 및 R3 에 있어서의 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬기가, 각각 독립적으로
(1) 할로겐 원자,
(2) 수산기,
(3) 카르복실기,
(4) 술핀산기,
(5) 술폰산기,
(6) 인산기,
(7) 치환되어 있어도 되는 C3-8 시클로알킬기,
(8) 치환되어 있어도 되는 C6-10 아릴기,
(9) 치환되어 있어도 되는 5 원 ∼ 10 원의 헤테로아릴기,
(10) 치환되어 있어도 되는 C1-6 알콕시기,
(11) 치환되어 있어도 되는 C3-10 시클로알콕시기,
(12) 치환되어 있어도 되는 C1-6 알콕시카르보닐기,
(13) 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬카르보닐기,
(14) 치환되어 있어도 되는 3 ∼ 10 원의 포화 복소 고리기,
(15) -NR4R5,
(16) -CO2R4,
(17) 구아니딘기,
(18) -CONR4R5,
(19) -SO2R4,
(20) -SO2NR4R5, 및
(21) 시아노
로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 5 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬기이고,
여기에 있어서, 상기 (7), (8), (9), (10), (11), (12), (13), 및 (14) 에 있어서의 치환기는,
(a) 할로겐 원자,
(b) 수산기,
(c) C1-6 알킬기,
(d) C1-6 알콕시기,
(e) 시아노기,
(f) 카르복실기,
(g) 술핀산기,
(h) 술폰산기,
(i) 인산기,
(j) C1-6 알콕시카르보닐기,
(k) C1-6 알킬카르보닐기,
(l) -NR4R5,
(m) -CO2R4,
(n) 구아니딘기,
(o) -CONR4R5,
(p) -SO2R4, 및
(q) -SO2NR4R5
로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 5 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 기이고,
R4 및 R5 가, 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 또는 할로겐 원자 및 카르복실기로 이루어지는 군에서 선택되는 각각 독립적으로 동일 또는 상이한 1 ∼ 2 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-10 알킬기이고, 여기에 있어서, R4 및 R5 가 모두 C1-10 알킬기일 때, 그들이 결합하는 질소 원자와 하나가 되어, 3 ∼ 10 원의 함질소 포화 복소 고리기를 형성하고 있어도 되는, 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염. - 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
R1, R2, 및 R3 에 있어서의 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬기가, 각각 독립적으로
(1) 할로겐 원자,
(2) 수산기,
(3) 카르복실기,
(4) 술핀산기,
(5) 술폰산기,
(6) 인산기
(7) C6-10 아릴기,
(8) C1-6 알콕시,
(9) -NR4R5,
(10) -CO2R4,
(11) -CONR4R5,
(12) -SO2R4, 및
(13) -SO2NR4R5
로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 5 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬기이고,
R4 및 R5 가, 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 또는 할로겐 원자 및 카르복실기로 이루어지는 군에서 선택되는 각각 독립적으로 동일 또는 상이한 1 ∼ 2 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-10 알킬기이고, 여기에 있어서, R4 및 R5 가 모두 C1-10 알킬기일 때, 그들이 결합하는 질소 원자와 하나가 되어, 3 ∼ 10 원의 함질소 포화 복소 고리기를 형성하고 있어도 되는, 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염. - 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
p 가, 0, 또는 1 인, 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염. - 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
p 가, 0 인, 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염. - 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
q 가, 1 인, 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염. - 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
r 이, 2 인, 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염. - 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
n 이, 1 인, 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염. - 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
R2 및 R3 이, 동일 또는 상이하고, 각각 독립적으로,
(1) 수소 원자, 또는
(2) 불소 원자, 및 C1-6 알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 각각 독립적으로 동일 또는 상이한 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬기인, 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염. - 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
R2 및 R3 이, 동일 또는 상이하고, 각각 독립적으로,
(1) 수소 원자, 또는
(2) 1 ∼ 3 개의 불소 원자로 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬기인, 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염. - 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
R2 및 R3 이, 동일 또는 상이하고, 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 C1-3 알킬기인, 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염. - 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
R2 및 R3 이, 수소 원자인, 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염. - 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
X 가, CH2 인, 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염. - 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
R1 이, 할로겐 원자, C6-10 아릴기, 수산기, 카르복실기, 술핀산기, 술폰산기, 인산기, C1-6 알콕시, -NR4R5, -CO2R4, -CONR4R5, -SO2R4, 및 -SO2NR4R5 로 이루어지는 군에서 선택되는 각각 독립적으로 동일 또는 상이한 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬기인, 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염. - 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
R4 및 R5 가, 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 또는 불소 원자 및 카르복실기로 이루어지는 군에서 선택되는 각각 독립적으로 동일 또는 상이한 1 ∼ 2 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬기이고, 여기에 있어서, R4 및 R5 가 모두 C1-6 알킬기일 때, 그들이 결합하는 질소 원자와 하나가 되어, 3 ∼ 8 원의 함질소 포화 복소 고리기를 형성하고 있어도 되는, 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염. - 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,
R4 및 R5 가, 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 또는 C1-6 알킬기인, 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염. - 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서,
R1 이, 할로겐 원자, 페닐기, C1-6 알콕시, 및 -CO2R4 로 이루어지는 군에서 선택되는 각각 독립적으로 동일 또는 상이한 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬기인, 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염. - 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서,
R1 이, 불소 원자, 및 C1-6 알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 각각 독립적으로 동일 또는 상이한 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬기인, 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염. - 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서,
R1 이, 1 ∼ 3 개의 불소 원자로 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬기인, 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염. - 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서,
R1 이, C1-6 알킬기인, 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염. - 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서,
R1 이, 메틸기, 에틸기, 또는 프로필기인, 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염. - 제 1 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서,
R1 이, 에틸기인, 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염. - 제 1 항에 있어서,
이하의 화합물에서 선택되는, 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염 :
2-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-8-[(3S,4R)-3-하이드록시-1-메틸피페리딘-4-일]-4-옥소-4H-1-벤조피란-7-일 에틸{[(2S)-피페리딘-2-일]메틸}카르바메이트,
2-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-8-[(3S,4R)-3-하이드록시-1-메틸피페리딘-4-일]-4-옥소-4H-1-벤조피란-7-일 에틸{[(2R)-피페리딘-2-일]메틸}카르바메이트,
2-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-8-[(3S,4R)-3-하이드록시-1-메틸피페리딘-4-일]-4-옥소-4H-1-벤조피란-7-일 메틸{[(2S)-피페리딘-2-일]메틸}카르바메이트,
2-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-8-[(3S,4R)-3-하이드록시-1-메틸피페리딘-4-일]-4-옥소-4H-1-벤조피란-7-일 메틸{[(2R)-피페리딘-2-일]메틸}카르바메이트,
2-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-8-[(3S,4R)-3-하이드록시-1-메틸피페리딘-4-일]-4-옥소-4H-1-벤조피란-7-일 {[(2S)-피페리딘-2-일]메틸}프로필카르바메이트,
2-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-8-[(3S,4R)-3-하이드록시-1-메틸피페리딘-4-일]-4-옥소-4H-1-벤조피란-7-일 {[(2R)-피페리딘-2-일]메틸}프로필카르바메이트,
2-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-8-[(3S,4R)-3-하이드록시-1-메틸피페리딘-4-일]-4-옥소-4H-1-벤조피란-7-일 에틸[(피페리딘-2-일)메틸]카르바메이트,
2-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-8-[(3S,4R)-3-하이드록시-1-메틸피페리딘-4-일]-4-옥소-4H-1-벤조피란-7-일 메틸[(피페리딘-2-일)메틸]카르바메이트,
2-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-8-[(3S,4R)-3-하이드록시-1-메틸피페리딘-4-일]-4-옥소-4H-1-벤조피란-7-일 [(피페리딘-2-일)메틸]프로필카르바메이트,
2-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-8-[(3S,4R)-3-하이드록시-1-메틸피페리딘-4-일]-4-옥소-4H-1-벤조피란-7-일 [(피페리딘-2-일)메틸]프로판-2-일카르바메이트,
2-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-8-[(3S,4R)-3-하이드록시-1-메틸피페리딘-4-일]-4-옥소-4H-1-벤조피란-7-일 (2-플루오로에틸)[(피페리딘-2-일)메틸]카르바메이트,
2-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-8-[(3S,4R)-3-하이드록시-1-메틸피페리딘-4-일]-4-옥소-4H-1-벤조피란-7-일 (2-메톡시에틸)[(피페리딘-2-일)메틸]카르바메이트,
2-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-8-[(3S,4R)-3-하이드록시-1-메틸피페리딘-4-일]-4-옥소-4H-1-벤조피란-7-일 [(피페리딘-2-일)메틸](3,3,3-트리플루오로프로필)카르바메이트,
2-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-8-[(3S,4R)-3-하이드록시-1-메틸피페리딘-4-일]-4-옥소-4H-1-벤조피란-7-일 [(피페리딘-2-일)메틸](4,4,4-트리플루오로부틸)카르바메이트,
2-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-8-[(3S,4R)-3-하이드록시-1-메틸피페리딘-4-일]-4-옥소-4H-1-벤조피란-7-일 벤질[(피페리딘-2-일)메틸]카르바메이트,
2-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-8-[(3S,4R)-3-하이드록시-1-메틸피페리딘-4-일]-4-옥소-4H-1-벤조피란-7-일 에틸[2-(피페리딘-2-일)에틸]카르바메이트,
2-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-8-[(3S,4R)-3-하이드록시-1-메틸피페리딘-4-일]-4-옥소-4H-1-벤조피란-7-일 메틸{[(3R)-모르폴린-3-일]메틸}카르바메이트,
2-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-8-[(3S,4R)-3-하이드록시-1-메틸피페리딘-4-일]-4-옥소-4H-1-벤조피란-7-일 에틸[(피롤리딘-2-일)메틸]카르바메이트,
2-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-8-[(3S,4R)-3-하이드록시-1-메틸피페리딘-4-일]-4-옥소-4H-1-벤조피란-7-일 메틸{1-[(2R)-피페리딘-2-일]에틸}카르바메이트,
2-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-8-[(3S,4R)-3-하이드록시-1-메틸피페리딘-4-일]-4-옥소-4H-1-벤조피란-7-일 메틸{1-[(2S)-피페리딘-2-일]에틸}카르바메이트,
2-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-8-[(3S,4R)-3-하이드록시-1-메틸피페리딘-4-일]-4-옥소-4H-1-벤조피란-7-일 에틸[(피페리딘-3-일)메틸]카르바메이트, 또는
2-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-8-[(3S,4R)-3-하이드록시-1-메틸피페리딘-4-일]-4-옥소-4H-1-벤조피란-7-일 에틸[(피롤리딘-3-일)메틸]카르바메이트. - 제 1 항, 제 2 항, 제 15 항, 또는 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
이하의 화합물에서 선택되는, 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염 :
2-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-8-[(3S,4R)-3-하이드록시-1-메틸피페리딘-4-일]-4-옥소-4H-1-벤조피란-7-일 에틸{[(2S)-피페리딘-2-일]메틸}카르바메이트,
2-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-8-[(3S,4R)-3-하이드록시-1-메틸피페리딘-4-일]-4-옥소-4H-1-벤조피란-7-일 에틸{[(2R)-피페리딘-2-일]메틸}카르바메이트,
2-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-8-[(3S,4R)-3-하이드록시-1-메틸피페리딘-4-일]-4-옥소-4H-1-벤조피란-7-일 메틸{[(2S)-피페리딘-2-일]메틸}카르바메이트,
2-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-8-[(3S,4R)-3-하이드록시-1-메틸피페리딘-4-일]-4-옥소-4H-1-벤조피란-7-일 메틸{[(2R)-피페리딘-2-일]메틸}카르바메이트,
2-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-8-[(3S,4R)-3-하이드록시-1-메틸피페리딘-4-일]-4-옥소-4H-1-벤조피란-7-일 {[(2S)-피페리딘-2-일]메틸}프로필카르바메이트,
2-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-8-[(3S,4R)-3-하이드록시-1-메틸피페리딘-4-일]-4-옥소-4H-1-벤조피란-7-일 {[(2R)-피페리딘-2-일]메틸}프로필카르바메이트,
2-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-8-[(3S,4R)-3-하이드록시-1-메틸피페리딘-4-일]-4-옥소-4H-1-벤조피란-7-일 에틸[(피페리딘-2-일)메틸]카르바메이트,
2-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-8-[(3S,4R)-3-하이드록시-1-메틸피페리딘-4-일]-4-옥소-4H-1-벤조피란-7-일 메틸[(피페리딘-2-일)메틸]카르바메이트,
2-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-8-[(3S,4R)-3-하이드록시-1-메틸피페리딘-4-일]-4-옥소-4H-1-벤조피란-7-일 [(피페리딘-2-일)메틸]프로필카르바메이트,
2-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-8-[(3S,4R)-3-하이드록시-1-메틸피페리딘-4-일]-4-옥소-4H-1-벤조피란-7-일 [(피페리딘-2-일)메틸]프로판-2-일카르바메이트,
2-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-8-[(3S,4R)-3-하이드록시-1-메틸피페리딘-4-일]-4-옥소-4H-1-벤조피란-7-일 (2-플루오로에틸)[(피페리딘-2-일)메틸]카르바메이트,
2-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-8-[(3S,4R)-3-하이드록시-1-메틸피페리딘-4-일]-4-옥소-4H-1-벤조피란-7-일 (2-메톡시에틸)[(피페리딘-2-일)메틸]카르바메이트,
2-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-8-[(3S,4R)-3-하이드록시-1-메틸피페리딘-4-일]-4-옥소-4H-1-벤조피란-7-일 [(피페리딘-2-일)메틸](3,3,3-트리플루오로프로필)카르바메이트,
2-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-8-[(3S,4R)-3-하이드록시-1-메틸피페리딘-4-일]-4-옥소-4H-1-벤조피란-7-일 [(피페리딘-2-일)메틸](4,4,4-트리플루오로부틸)카르바메이트,
2-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-8-[(3S,4R)-3-하이드록시-1-메틸피페리딘-4-일]-4-옥소-4H-1-벤조피란-7-일 벤질[(피페리딘-2-일)메틸]카르바메이트. - 제 1 항, 제 2 항, 제 15 항, 또는 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
이하의 화합물에서 선택되는, 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염 :
2-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-8-[(3S,4R)-3-하이드록시-1-메틸피페리딘-4-일]-4-옥소-4H-1-벤조피란-7-일 에틸{[(2S)-피페리딘-2-일]메틸}카르바메이트,
2-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-8-[(3S,4R)-3-하이드록시-1-메틸피페리딘-4-일]-4-옥소-4H-1-벤조피란-7-일 에틸{[(2R)-피페리딘-2-일]메틸}카르바메이트,
2-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-8-[(3S,4R)-3-하이드록시-1-메틸피페리딘-4-일]-4-옥소-4H-1-벤조피란-7-일 메틸{[(2S)-피페리딘-2-일]메틸}카르바메이트,
2-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-8-[(3S,4R)-3-하이드록시-1-메틸피페리딘-4-일]-4-옥소-4H-1-벤조피란-7-일 메틸{[(2R)-피페리딘-2-일]메틸}카르바메이트,
2-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-8-[(3S,4R)-3-하이드록시-1-메틸피페리딘-4-일]-4-옥소-4H-1-벤조피란-7-일 {[(2S)-피페리딘-2-일]메틸}프로필카르바메이트, 또는
2-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-8-[(3S,4R)-3-하이드록시-1-메틸피페리딘-4-일]-4-옥소-4H-1-벤조피란-7-일 {[(2R)-피페리딘-2-일]메틸}프로필카르바메이트. - 제 1 항, 제 2 항, 제 15 항, 또는 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
이하의 화합물에서 선택되는, 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염 :
2-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-8-[(3S,4R)-3-하이드록시-1-메틸피페리딘-4-일]-4-옥소-4H-1-벤조피란-7-일 에틸{[(2S)-피페리딘-2-일]메틸}카르바메이트, 또는
2-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-8-[(3S,4R)-3-하이드록시-1-메틸피페리딘-4-일]-4-옥소-4H-1-벤조피란-7-일 에틸{[(2R)-피페리딘-2-일]메틸}카르바메이트. - 제 1 항, 제 2 항, 제 15 항, 또는 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
이하의 화합물에서 선택되는, 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염 :
2-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-8-[(3S,4R)-3-하이드록시-1-메틸피페리딘-4-일]-4-옥소-4H-1-벤조피란-7-일 에틸{[(2S)-피페리딘-2-일]메틸}카르바메이트. - 제 1 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는 의약 조성물.
- 제 1 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는 리포솜.
- 제 1 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 내봉한 리포솜, 또는 제 32 항에 기재된 리포솜을 함유하는 의약 조성물.
- 제 33 항에 있어서,
상기 리포솜이,
(1) 제 1 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염, 및
(2) 인지질을 포함하는, 의약 조성물. - 제 34 항에 있어서,
인지질이, 포스파티딜콜린, 포스파티딜글리세롤, 포스파티드산, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜세린, 포스파티딜이노시톨, 스핑고미엘린, 대두 레시틴, 난황 레시틴, 수소 첨가 난황 레시틴, 및 수소 첨가 대두 레시틴으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 또는 그들의 2 종 이상의 조합물인, 의약 조성물. - 제 33 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 리포솜이, 추가로 스테롤류를 포함하는 것을 특징으로 하는, 의약 조성물. - 제 36 항에 있어서,
스테롤류가, 콜레스테롤인, 의약 조성물. - 제 33 항 내지 제 37 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 리포솜이, 추가로 폴리머 수식 지질을 포함하는 것을 특징으로 하는, 의약 조성물. - 제 38 항에 있어서,
폴리머 수식 지질의 폴리머 부분이, 폴리에틸렌글리콜, 폴리프로필렌글리콜, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 메톡시폴리에틸렌글리콜, 메톡시폴리프로필렌글리콜, 메톡시폴리비닐알코올, 메톡시폴리비닐피롤리돈, 에톡시폴리에틸렌글리콜, 에톡시폴리프로필렌글리콜, 에톡시폴리비닐알코올, 에톡시폴리비닐피롤리돈, 프로폭시폴리에틸렌글리콜, 프로폭시폴리프로필렌글리콜, 프로폭시폴리비닐알코올, 또는 프로폭시폴리비닐피롤리돈인, 의약 조성물. - 제 38 항 또는 제 39 항에 있어서,
폴리머 수식 지질의 지질 부분이, 포스파티딜에탄올아민 또는 디아실글리세롤인, 의약 조성물. - 제 33 항 내지 제 40 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 리포솜이, 추가로, 무기산, 무기산염, 유기산, 유기산염, 당류, 완충제, 산화 방지제, 및 폴리머류로 이루어지는 군에서 선택되는 첨가물을 포함하는 것을 특징으로 하는, 의약 조성물. - 제 1 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는, 암의 치료제 및/또는 예방제.
- 제 42 항에 있어서,
상기 암이, 급성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 진성 다혈증, 악성 림프종, 형질 세포 종양, 다발성 골수종, 골수 이형성 증후군, 뇌종양, 두경부암, 식도암, 갑상선암, 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 흉선종·흉선암, 유방암, 위암, 담낭·담관암, 간암, 간세포암, 췌장암, 결장암, 직장암, 항문암, 소화관 간질 종양, 융모 상피암, 자궁체암, 자궁경암, 난소암, 방광암, 전립선암, 요로 상피암, 신장암, 신세포암, 고환 종양, 정소 배세포 종양, 난소 배세포 종양, 윌름스 종양, 피부암, 악성 흑색종, 신경 아세포종, 골육종, 유잉 육종, 및 연부 육종으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종의 암인, 치료제 및/또는 예방제. - 치료 및/또는 예방이 필요한 피험자에게, 치료 및/또는 예방상의 유효량의 제 1 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염, 혹은 제 31 항, 제 33 항 내지 제 41 항 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물, 혹은 제 32 항에 기재된 리포솜, 혹은 제 42 항 내지 제 43 항 중 어느 한 항 기재된 치료제 및/또는 예방제를 투여하는 것을 포함하는, 그 피험자에 있어서 암의 치료 및/또는 예방하기 위한 방법.
- 제 44 항에 있어서,
상기 암이, 급성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 진성 다혈증, 악성 림프종, 형질 세포 종양, 다발성 골수종, 골수 이형성 증후군, 뇌종양, 두경부암, 식도암, 갑상선암, 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 흉선종·흉선암, 유방암, 위암, 담낭·담관암, 간암, 간세포암, 췌장암, 결장암, 직장암, 항문암, 소화관 간질 종양, 융모 상피암, 자궁체암, 자궁경암, 난소암, 방광암, 전립선암, 요로 상피암, 신장암, 신세포암, 고환 종양, 정소 배세포 종양, 난소 배세포 종양, 윌름스 종양, 피부암, 악성 흑색종, 신경 아세포종, 골육종, 유잉 육종, 및 연부 육종으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종의 암인, 방법. - 암의 치료 및/또는 예방을 위한 의약을 제조하기 위한, 제 1 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염, 혹은 제 31 항, 제 33 항 내지 제 41 항 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물, 혹은 제 32 항에 기재된 리포솜, 혹은 제 42 항 내지 제 43 항 중 어느 한 항에 기재된 치료제 및/또는 예방제의 사용.
- 제 46 항에 있어서,
상기 암이, 급성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 진성 다혈증, 악성 림프종, 형질 세포 종양, 다발성 골수종, 골수 이형성 증후군, 뇌종양, 두경부암, 식도암, 갑상선암, 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 흉선종·흉선암, 유방암, 위암, 담낭·담관암, 간암, 간세포암, 췌장암, 결장암, 직장암, 항문암, 소화관 간질 종양, 융모 상피암, 자궁체암, 자궁경암, 난소암, 방광암, 전립선암, 요로 상피암, 신장암, 신세포암, 고환 종양, 정소 배세포 종양, 난소 배세포 종양, 윌름스 종양, 피부암, 악성 흑색종, 신경 아세포종, 골육종, 유잉 육종, 및 연부 육종으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종의 암인, 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염, 혹은 의약 조성물, 혹은 리포솜, 혹은 치료제 및/또는 예방제의 사용. - 암의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 제 1 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염, 혹은 제 31 항, 제 33 항 내지 제 41 항 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물 혹은 제 32 항에 기재된 리포솜, 혹은 제 42 항 내지 제 43 항 중 어느 한 항에 기재된 치료제 및/또는 예방제.
- 제 48 항에 있어서,
상기 암이, 급성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 진성 다혈증, 악성 림프종, 형질 세포 종양, 다발성 골수종, 골수 이형성 증후군, 뇌종양, 두경부암, 식도암, 갑상선암, 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 흉선종·흉선암, 유방암, 위암, 담낭·담관암, 간암, 간세포암, 췌장암, 결장암, 직장암, 항문암, 소화관 간질 종양, 융모 상피암, 자궁체암, 자궁경암, 난소암, 방광암, 전립선암, 요로 상피암, 신장암, 신세포암, 고환 종양, 정소 배세포 종양, 난소 배세포 종양, 윌름스 종양, 피부암, 악성 흑색종, 신경 아세포종, 골육종, 유잉 육종, 및 연부 육종으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종의 암인, 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염, 혹은 의약 조성물, 혹은 리포솜, 혹은 치료제 및/또는 예방제. - 병용 약물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염과 병용하여, 암을 치료하기 위한, 제 1 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염, 혹은 제 32 항에 기재된 리포솜, 혹은 제 31 항, 제 33 항 내지 제 41 항 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물, 혹은 제 42 항 내지 제 43 항 중 어느 한 항에 기재된 치료제 및/또는 예방제로서, 당해 병용 약물이, 호르몬 요법제, 화학 요법제, 면역 요법제, 및 세포 증식 인자 또는 그 수용체 작용을 저해하는 약제로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종 이상인, 제 1 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염, 혹은 제 32 항에 기재된 리포솜, 혹은 제 31 항, 제 33 항 내지 제 41 항 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물, 혹은 제 42 항 내지 제 43 항 중 중 어느 한 항에 기재된 치료제 및/또는 예방제.
- 병용 약물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염과 조합하여 이루어지는, 제 1 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염, 혹은 제 32 항에 기재된 리포솜을 포함하는 의약 조성물, 혹은 제 31 항, 제 33 항 내지 제 41 항 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물, 혹은 제 42 항 내지 제 43 항 중 어느 한 항에 기재된 치료제 및/또는 예방제로서, 당해 병용 약물이, 호르몬 요법제, 화학 요법제, 면역 요법제 그리고 세포 증식 인자 및 그 수용체 작용을 저해하는 약제로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종 이상인, 의약 조성물, 혹은 치료제 및/또는 예방제.
- 제 1 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염, 혹은 제 32 항에 기재된 리포솜, 혹은 제 31 항, 제 33 항 내지 제 41 항 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물, 혹은 제 42 항 내지 제 43 항 중 어느 한 항에 기재된 치료제 및/또는 예방제와 병용 약물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염의 조합물로서, 당해 병용 약물이, 호르몬 요법제, 화학 요법제, 면역 요법제 그리고 세포 증식 인자 및 그 수용체 작용을 저해하는 약제로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종 이상인, 조합물.
- 제 1 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염, 혹은 제 32 항에 기재된 리포솜, 혹은 제 31 항, 제 33 항 내지 제 41 항 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물, 혹은 제 42 항 내지 제 43 항 중 어느 한 항에 기재된 치료제 및/또는 예방제로서, 그 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염, 혹은 의약 조성물, 혹은 리포솜, 혹은 치료제 및/또는 예방제는, 병용 약물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염과 조합하여 투여되는 것을 특징으로 하고, 그 병용 약물이, 호르몬 요법제, 화학 요법제, 면역 요법제 그리고 세포 증식 인자 및 그 수용체 작용을 저해하는 약제로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종 이상인, 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염, 혹은 의약 조성물, 혹은 리포솜, 혹은 치료제 및/또는 예방제.
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