CN117858876A - 自分解型cdk9抑制剂前药和包封其的脂质体 - Google Patents

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上冈正儿
岛田尚明
松冈诚
坂仁志
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Abstract

提供自分解型CDK9抑制剂前药和包封其的脂质体。式(1)所示的化合物或其制药学上可接受的盐，[式中，R1为任选取代的C1‑6烷基，R2及R3相同或不同，各自独立地为氢原子、或任选取代的C1‑6烷基，X为CH2或氧原子，n为1或2，p为0、1或2，q为1或2，r为0、1或2，其中，在X为氧原子时，q为2]。

Description

自分解型CDK9抑制剂前药和包封其的脂质体
技术领域
本公开涉及作为CDK9抑制剂的夫拉平度(alvocidib)的前药、其制药学上可接受的盐、或者它们的水合物或溶剂化物。另外，本公开涉及含有它们的药物组合物等。
背景技术
周期蛋白依赖性激酶(CDK)为调节细胞周期进程等的重要的调控因子，选择性CDK抑制剂成为有用的化疗剂。
夫拉平度(flavopiridol)是具有下述结构的合成黄酮。
[化学式5]
夫拉平度为CDK的强效且具选择性的抑制剂，对人的肺癌及乳腺癌等各种肿瘤细胞系具有抗肿瘤活性，并抑制小鼠荷癌模型的肿瘤生长。夫拉平度抑制基于CDK9抑制的聚合酶II驱动转录。通过用夫拉平度进行处置，形成作为阳性转录延伸因子或P-TEFb所公知的复合体的一部分的CDK9被抑制，减少了MYC等重要的癌基因、及MCL1等重要的抗细胞凋亡蛋白的表达。因此，夫拉平度作为一种有魅力的癌症治疗剂，目前正在推进以血癌为用途的临床开发。
一方面，夫拉平度具有优异的药理作用，但另一方面，报道了在临床试验中常出现涉及腹泻或嗜中性粒细胞减少症等的副作用，其临床应用可能受到限制。在迄今为止的临床试验中，以减轻副作用作为目的，研究了夫拉平度的长时间静脉施用(例如24小时或72小时连续施用)等，但未能使副作用得到明确的改善(非专利文献1)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2016/187316号
专利文献2：国际公开第2018/094275号
专利文献3：国际公开第2019/059344号
非专利文献
非专利文献1：Suoping Zhai等The Annals ofPharmacotherapy 36:905-911.(2002)
非专利文献2：Atiar M.rahman等International Journal of Nanomedicine 2(4):567-583.(2007)
非专利文献3：Yechezkel(Chezy)Barenholz.Journal of Controlled Release160:117-134.(2012)
非专利文献4：Xiaojuan Yang等International Journal of Pharmaceutics365；170-174.(2009)
发明内容
解决问题的技术手段
本公开提供一种具有优异的药理作用的夫拉平度衍生物。本公开的夫拉平度衍生物具有抗肿瘤活性。本公开的夫拉平度衍生物不具有限制临床应用的副作用。本公开的夫拉平度衍生物能够自脂质体缓释地释放。本公开提供一种夫拉平度前药，其通过主动载药法被高效率地包封至脂质体中，自脂质体缓释地释放，释放后在生物体内环境中效率良好地转化为夫拉平度。
近年来，将化合物包封至脂质体中而成的脂质体化制剂得到了临床应用。据报道，与以往的直接施用低分子化合物相比，这些脂质体化制剂改变化合物的生物体内分布，并提高其在生物体内的滞留性(非专利文献2)。
化合物向脂质体的包封多采用的是利用了溶解度梯度原理的主动载药法。主动载药法通常具有能够高效率地包封化合物的优点(非专利文献3)，但为了采用主动载药法，化合物需要具有较高的水溶性，同时需要显示依赖于pH或离子浓度的溶解度梯度。因此，能够适用主动载药法的化合物有限。
若能够高效率地将化合物包封至脂质体中，则可减少脂质体制剂化阶段的化合物的损失，故而极其重要。
非专利文献4中公开了通过主动载药法在脂质体中包封夫拉平度。然而，关于所制备的脂质体溶液的浓度，并无任何公开或暗示。进而，小鼠中的脂质体化夫拉平度的半衰期(T1/2β)为340分钟，与夫拉平度单体相比有所延长，但其效果并不充分。同样地，对于AUC，与夫拉平度单体(3.4minμmol/L)相比，脂质体化夫拉平度也停留在10.8minμmol/L(均以2.5mg/kg施用时)，未显示出理想的药物代谢动力学。
在专利文献1中，作为夫拉平度的磷酸型前药，记载有下述化合物。
[化学式6]
[式中，R1、R2或R3中的一者为-P(＝O)(OH)2，R1、R2及R3中的其他两者分别为氢原子]。
在专利文献2中，作为夫拉平度的前药，记载有下述化合物。
[化学式7]
[式中，R1、R2及R3独立地为氢原子或-C(＝O)Ra等，Ra为任选取代的直链C1-12烷基等]。
在专利文献3中，作为夫拉平度的前药，记载有下述化合物。
[化学式8]
[式中，X1及X2相同或不同，各自独立地为羟基、或-O-C(＝O)-Y-(C(R1A)(R1B))n-NH-R2，其中，X1及X2不同时为羟基，n为2、3或4，Y为氧原子或-NR4，R1A及R1B相同或不同，各自独立地为氢原子等，R2为氢原子等]。
专利文献1、2及3中记载的前药与本申请发明的前药相比，前药部分的结构存在较大差异。另外，并无任何关于包封至脂质体、并显示出优异的药物代谢动力学的公开或暗示。
本发明人等基于非专利文献4的见解，尝试采用主动载药法将夫拉平度包封至脂质体，结果可高效率地获得包封有高含量的夫拉平度的脂质体，但与预想相反，夫拉平度即刻自脂质体释放，未表现出本公开的目标的缓释性效果，从而发现新课题。
本申请发明人等经过努力研究，结果发现作为氨基甲酸酯型的夫拉平度前药的、氨基甲酸酯的氮原子上的取代基为“(1)烷基”与“(2)经环内具有1个仲胺的4～9元单环式饱和杂环基取代的甲基或乙基”的式(1)、式(1')、式(1A)及式(1A')的化合物无类别差异地通过化学分解而快速转化为夫拉平度。进而发现，本公开的夫拉平度前药可效率良好地包封至脂质体中，保存稳定性优异，显示优异的药物代谢动力学。而且，对小鼠荷癌模型施用本公开的夫拉平度前药包封脂质体制剂，结果发现具有表现出优异的抗肿瘤活性、且未引起作为副作用的体重减轻的特别且优异的效果，从而完成了本公开。
根据本公开，长时间的连续施用会对患者造成负担。可进行较短时间的施用，且能够实现使夫拉平度在生物体内的代谢动力学变化，能够减轻对患者的负担，能够降低副作用。本公开实现了显示这样的理想的药物代谢动力学及施用方法的夫拉平度制剂。
即，本公开如下所示。
[项1]化合物或其制药学上可接受的盐，该化合物由式(1)表示：
[化学式9]
[式中，R1为任选取代的C1-6烷基，
R2及R3相同或不同，各自独立地为氢原子、或任选取代的C1-6烷基，
X为CH2或氧原子，
n为1或2，
p为0、1或2，
q为1或2，
r为0、1或2，
其中，在X为氧原子时，q为2]。
[项2]项1所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中式(1)为式(1')表示的以下的结构：
[化学式10]
[项3]项1或2所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中R1、R2及R3中的任选取代的C1-6烷基的取代基分别独立地为
任选被选自
(1)卤素原子、
(2)羟基、
(3)羧基、
(4)亚磺酸基、
(5)磺酸基、
(6)磷酸基、
(7)任选取代的C3-8环烷基、
(8)任选取代的C6-10芳基、
(9)任选取代的5元～10元杂芳基、
(10)任选取代的C1-6烷氧基、
(11)任选取代的C3-10环烷氧基、
(12)任选取代的C1-6烷氧基羰基、
(13)任选取代的C1-6烷基羰基、
(14)任选取代的3～10元饱和杂环基、
(15)-NR4R5、
(16)-CO2R4、
(17)胍基、
(18)-CONR4R5、
(19)-SO2R4、
(20)-SO2NR4R5、及
(21)氰基
中的相同或不同的1～5个取代基取代的基团，
其中，上述(7)、(8)、(9)、(10)、(11)、(12)、(13)及(14)中的取代基为任选被选自
(a)卤素原子、
(b)羟基、
(c)C1-6烷基、
(d)C1-6烷氧基、
(e)氰基、
(f)羧基、
(g)亚磺酸基、
(h)磺酸基、
(i)磷酸基、
(j)C1-6烷氧基羰基、
(k)C1-6烷基羰基、
(l)-NR4R5、
(m)-CO2R4、
(n)胍基、
(o)-CONR4R5、
(p)-SO2R4、及
(q)-SO2NR4R5
中的相同或不同的1～5个取代基取代的基团，
R4及R5相同或不同，为氢原子、或者任选被选自卤素原子及羧基中的1～2个取代基取代的C1-10烷基，其中，在R4及R5均为C1-10烷基时，可与它们所结合的氮原子一起形成3～10元含氮饱和杂环基。
[项4]项1至3中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中R1、R2及R3中的任选取代的C1-6烷基的取代基分别独立地为
任选被选自
(1)卤素原子、
(2)羟基、
(3)羧基、
(4)亚磺酸基、
(5)磺酸基、
(6)磷酸基、
(7)C6-10芳基、
(8)C1-6烷氧基、
(9)-NR4R5、
(10)-CO2R4、
(11)-CONR4R5、
(12)-SO2R4、及
(13)-SO2NR4R5
中的相同或不同的1～5个取代基取代的基团，
R4及R5相同或不同，为氢原子、或者任选被选自卤素原子及羧基中的1～2个取代基取代的C1-10烷基，其中，在R4及R5均为C1-10烷基时，可与它们所结合的氮原子一起形成3～10元含氮饱和杂环基。
[项5]项1至4中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中p为0或1。
[项6]项1至5中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中p为0。
[项7]项1至6中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中q为1。
[项8]项1至7中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中r为2。
[项9]项1至8中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中n为1。
[项10]项1至9中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中R2及R3相同或不同，各自独立地为
(1)氢原子、或者
(2)任选被选自氟原子及C1-6烷氧基中的1～3个取代基取代的C1-6烷基。
[项11]项1至10中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中R2及R3相同或不同，各自独立地为
(1)氢原子、或者
(2)任选被1～3个氟原子取代的C1-6烷基。
[项12]项1至11中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中R2及R3相同或不同，各自独立地为氢原子或C1-3烷基。
[项13]项1至12中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中R2及R3为氢原子。
[项14]项1至13中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中X为CH2。
[项15]项1至14记载的化合物或其制药学上可接受的盐，其中式(1)为式(1A)表示的以下的结构式：
[化学式11]
[项16]项15记载的化合物或其制药学上可接受的盐，其中式(1A)为式(1A')表示的以下的结构：
[化学式12]
[项17]项1至16中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中R1为任选被选自卤素原子、C6-10芳基、羟基、羧基、亚磺酸基、磺酸基、磷酸基、C1-6烷氧基、-NR4R5、-CO2R4、-CONR4R5、-SO2R4及-SO2NR4R5中的1～3个取代基取代的C1-6烷基。
[项18]项1至17中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中R4及R5相同或不同，为氢原子、或者任选被选自氟原子及羧基中的1～2个取代基取代的C1-6烷基，其中，在R4及R5均为C1-6烷基时，可与它们所结合的氮原子一起形成3～8元含氮饱和杂环基。
[项19]项1至18中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中R4及R5相同或不同，为氢原子或C1-6烷基。
[项20]项1至19中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中R1为任选被选自卤素原子、苯基、C1-6烷氧基及-CO2R4中的1～3个取代基取代的C1-6烷基。
[项21]项1至20中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中R1为任选被选自氟原子及C1-6烷氧基中的1～3个取代基取代的C1-6烷基。
[项22]项1至21中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中R1为任选被1～3个氟原子取代的C1-6烷基。
[项23]项1至22中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中R1为C1-6烷基。
[项24]项1至23中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中R1为甲基、乙基或丙基。
[项25]项1至24中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中R1为乙基。
[项26]项1所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中该化合物选自以下的化合物：
乙基{[(2S)-哌啶-2-基]甲基}氨基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羟基-8-[(3S,4R)-3-羟基-1-甲基哌啶-4-基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-7-基酯(实施例1)、
乙基{[(2R)-哌啶-2-基]甲基}氨基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羟基-8-[(3S,4R)-3-羟基-1-甲基哌啶-4-基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-7-基酯(实施例2)、
甲基{[(2S)-哌啶-2-基]甲基}氨基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羟基-8-[(3S,4R)-3-羟基-1-甲基哌啶-4-基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-7-基酯(实施例3)、
甲基{[(2R)-哌啶-2-基]甲基}氨基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羟基-8-[(3S,4R)-3-羟基-1-甲基哌啶-4-基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-7-基酯(实施例4)、
{[(2S)-哌啶-2-基]甲基}丙基氨基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羟基-8-[(3S,4R)-3-羟基-1-甲基哌啶-4-基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-7-基酯(实施例5)、
{[(2R)-哌啶-2-基]甲基}丙基氨基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羟基-8-[(3S,4R)-3-羟基-1-甲基哌啶-4-基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-7-基酯(实施例6)、
乙基[(哌啶-2-基)甲基]氨基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羟基-8-[(3S,4R)-3-羟基-1-甲基哌啶-4-基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-7-基酯(实施例7)、
甲基[(哌啶-2-基)甲基]氨基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羟基-8-[(3S,4R)-3-羟基-1-甲基哌啶-4-基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-7-基酯(实施例8)、
[(哌啶-2-基)甲基]丙基氨基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羟基-8-[(3S,4R)-3-羟基-1-甲基哌啶-4-基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-7-基酯(实施例9)、
[(哌啶-2-基)甲基]丙烷-2-基氨基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羟基-8-[(3S,4R)-3-羟基-1-甲基哌啶-4-基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-7-基酯(实施例10)、
(2-氟乙基)[(哌啶-2-基)甲基]氨基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羟基-8-[(3S,4R)-3-羟基-1-甲基哌啶-4-基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-7-基酯(实施例11)、
(2-甲氧基乙基)[(哌啶-2-基)甲基]氨基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羟基-8-[(3S,4R)-3-羟基-1-甲基哌啶-4-基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-7-基酯(实施例12)、
[(哌啶-2-基)甲基](3,3,3-三氟丙基)氨基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羟基-8-[(3S,4R)-3-羟基-1-甲基哌啶-4-基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-7-基酯(实施例13)、
[(哌啶-2-基)甲基](4,4,4-三氟丁基)氨基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羟基-8-[(3S,4R)-3-羟基-1-甲基哌啶-4-基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-7-基酯(实施例14)、
苄基[(哌啶-2-基)甲基]氨基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羟基-8-[(3S,4R)-3-羟基-1-甲基哌啶-4-基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-7-基酯(实施例15)、
乙基[2-(哌啶-2-基)乙基]氨基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羟基-8-[(3S,4R)-3-羟基-1-甲基哌啶-4-基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-7-基酯(实施例16)、
甲基{[(3R)-吗啉-3-基]甲基}氨基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羟基-8-[(3S,4R)-3-羟基-1-甲基哌啶-4-基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-7-基酯(实施例17)、
乙基[(吡咯烷-2-基)甲基]氨基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羟基-8-[(3S,4R)-3-羟基-1-甲基哌啶-4-基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-7-基酯(实施例18)、
甲基{1-[(2R)-哌啶-2-基]乙基}氨基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羟基-8-[(3S,4R)-3-羟基-1-甲基哌啶-4-基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-7-基酯(实施例19)、
甲基{1-[(2S)-哌啶-2-基]乙基}氨基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羟基-8-[(3S,4R)-3-羟基-1-甲基哌啶-4-基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-7-基酯(实施例20)、
乙基[(哌啶-3-基)甲基]氨基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羟基-8-[(3S,4R)-3-羟基-1-甲基哌啶-4-基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-7-基酯(实施例21)、或
乙基[(吡咯烷-3-基)甲基]氨基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羟基-8-[(3S,4R)-3-羟基-1-甲基哌啶-4-基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-7-基酯(实施例22)。
[项27]项1、2、15或16中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中该化合物选自以下的化合物：
乙基{[(2S)-哌啶-2-基]甲基}氨基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羟基-8-[(3S,4R)-3-羟基-1-甲基哌啶-4-基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-7-基酯(实施例1)、
乙基{[(2R)-哌啶-2-基]甲基}氨基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羟基-8-[(3S,4R)-3-羟基-1-甲基哌啶-4-基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-7-基酯(实施例2)、
甲基{[(2S)-哌啶-2-基]甲基}氨基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羟基-8-[(3S,4R)-3-羟基-1-甲基哌啶-4-基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-7-基酯(实施例3)、
甲基{[(2R)-哌啶-2-基]甲基}氨基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羟基-8-[(3S,4R)-3-羟基-1-甲基哌啶-4-基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-7-基酯(实施例4)、
{[(2S)-哌啶-2-基]甲基}丙基氨基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羟基-8-[(3S,4R)-3-羟基-1-甲基哌啶-4-基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-7-基酯(实施例5)、
{[(2R)-哌啶-2-基]甲基}丙基氨基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羟基-8-[(3S,4R)-3-羟基-1-甲基哌啶-4-基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-7-基酯(实施例6)、
乙基[(哌啶-2-基)甲基]氨基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羟基-8-[(3S,4R)-3-羟基-1-甲基哌啶-4-基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-7-基酯(实施例7)、
甲基[(哌啶-2-基)甲基]氨基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羟基-8-[(3S,4R)-3-羟基-1-甲基哌啶-4-基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-7-基酯(实施例8)、
[(哌啶-2-基)甲基]丙基氨基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羟基-8-[(3S,4R)-3-羟基-1-甲基哌啶-4-基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-7-基酯(实施例9)、
[(哌啶-2-基)甲基]丙烷-2-基氨基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羟基-8-[(3S,4R)-3-羟基-1-甲基哌啶-4-基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-7-基酯(实施例10)、
(2-氟乙基)[(哌啶-2-基)甲基]氨基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羟基-8-[(3S,4R)-3-羟基-1-甲基哌啶-4-基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-7-基酯(实施例11)、
(2-甲氧基乙基)[(哌啶-2-基)甲基]氨基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羟基-8-[(3S,4R)-3-羟基-1-甲基哌啶-4-基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-7-基酯(实施例12)、
[(哌啶-2-基)甲基](3,3,3-三氟丙基)氨基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羟基-8-[(3S,4R)-3-羟基-1-甲基哌啶-4-基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-7-基酯(实施例13)、
[(哌啶-2-基)甲基](4,4,4-三氟丁基)氨基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羟基-8-[(3S,4R)-3-羟基-1-甲基哌啶-4-基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-7-基酯(实施例14)、或
苄基[(哌啶-2-基)甲基]氨基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羟基-8-[(3S,4R)-3-羟基-1-甲基哌啶-4-基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-7-基酯(实施例15)。
[项28]项1、2、15或16中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中该化合物选自以下的化合物：
乙基{[(2S)-哌啶-2-基]甲基}氨基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羟基-8-[(3S,4R)-3-羟基-1-甲基哌啶-4-基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-7-基酯(实施例1)、
乙基{[(2R)-哌啶-2-基]甲基}氨基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羟基-8-[(3S,4R)-3-羟基-1-甲基哌啶-4-基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-7-基酯(实施例2)、
甲基{[(2S)-哌啶-2-基]甲基}氨基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羟基-8-[(3S,4R)-3-羟基-1-甲基哌啶-4-基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-7-基酯(实施例3)、
甲基{[(2R)-哌啶-2-基]甲基}氨基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羟基-8-[(3S,4R)-3-羟基-1-甲基哌啶-4-基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-7-基酯(实施例4)、
{[(2S)-哌啶-2-基]甲基}丙基氨基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羟基-8-[(3S,4R)-3-羟基-1-甲基哌啶-4-基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-7-基酯(实施例5)、或
{[(2R)-哌啶-2-基]甲基}丙基氨基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羟基-8-[(3S,4R)-3-羟基-1-甲基哌啶-4-基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-7-基酯(实施例6)。
[项29]项1、2、15或16中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中该化合物选自以下的化合物：
乙基{[(2S)-哌啶-2-基]甲基}氨基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羟基-8-[(3S,4R)-3-羟基-1-甲基哌啶-4-基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-7-基酯(实施例1)、或
乙基{[(2R)-哌啶-2-基]甲基}氨基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羟基-8-[(3S,4R)-3-羟基-1-甲基哌啶-4-基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-7-基酯(实施例2)。
[项30]项1、2、15或16中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中该化合物选自以下的化合物：
乙基{[(2S)-哌啶-2-基]甲基}氨基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羟基-8-[(3S,4R)-3-羟基-1-甲基哌啶-4-基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-7-基酯(实施例1)。
[项31]药物组合物，其含有项1至30中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐。
[项32]脂质体，其包含项1至30中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐。
[项33]药物组合物，其含有包封有项1至30中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐的脂质体。
[项34]项33所述的药物组合物，其中上述脂质体包含
(1)项1至30中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐、及(2)磷脂。
[项35]项33所述的药物组合物，其中磷脂为选自磷脂酰胆碱、磷脂酰甘油、磷脂酸、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、神经鞘磷脂、大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂及氢化大豆卵磷脂中的一种或它们的两种以上的组合。
[项36]项33至35中任一项所述的药物组合物，其特征在于：上述脂质体进而包含固醇类。
[项37]项36所述的药物组合物，其中固醇类为胆固醇。
[项38]项33至37中任一项所述的药物组合物，其特征在于：上述脂质体进而包含聚合物修饰脂质。
[项39]项38所述的药物组合物，其中聚合物修饰脂质的聚合物部分为聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲氧基聚乙二醇、甲氧基聚丙二醇、甲氧基聚乙烯醇、甲氧基聚乙烯吡咯烷酮、乙氧基聚乙二醇、乙氧基聚丙二醇、乙氧基聚乙烯醇、乙氧基聚乙烯吡咯烷酮、丙氧基聚乙二醇、丙氧基聚丙二醇、丙氧基聚乙烯醇或丙氧基聚乙烯吡咯烷酮。
[项40]项38或项39中任一项所述的药物组合物，其中聚合物修饰脂质的脂质部分为磷脂酰乙醇胺或二酰基甘油。
[项41]项33至40中任一项所述的药物组合物，其特征在于：上述脂质体进而包含选自无机酸、无机酸盐、有机酸、有机酸盐、糖类、缓冲剂、抗氧化剂及聚合物类中的添加物。
[项42]癌症的治疗剂和/或预防剂，其含有项1至30中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐作为有效成分。
[项43]项42所述的治疗剂和/或预防剂，其中上述癌症为选自急性白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性骨髓性白血病、真性红细胞增多症、恶性淋巴瘤、浆细胞瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、脑瘤、头颈癌、食道癌、甲状腺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、胸腺瘤/胸腺癌、乳腺癌、胃癌、胆囊/胆管癌、肝癌、肝细胞癌、胰腺癌、结肠癌、直肠癌、肛门癌、胃肠道间质肿瘤、绒毛膜上皮癌、子宫癌、宫颈癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌、尿路上皮癌、肾癌、肾细胞癌、睾丸肿瘤、睾丸生殖细胞肿瘤、卵巢生殖细胞肿瘤、肾母细胞瘤、皮肤癌、恶性黑色素瘤、神经母细胞瘤、骨肉瘤、尤因氏肉瘤及软组织肉瘤中的至少一种癌症。
[项44]用于对受试者治疗和/或预防癌症的方法，其包括对需要治疗和/或预防的受试者施用治疗和/或预防上的有效量的项1至30中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐、或者项31、33至41中任一项所述的药物组合物、或者项42所述的脂质体、或者项42至43中任一项所述的治疗剂和/或预防剂。
[项45]项44所述的用于治疗和/或预防的方法，其中上述癌症为选自急性白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性骨髓性白血病、真性红细胞增多症、恶性淋巴瘤、浆细胞瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、脑瘤、头颈癌、食道癌、甲状腺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、胸腺瘤/胸腺癌、乳腺癌、胃癌、胆囊/胆管癌、肝癌、肝细胞癌、胰腺癌、结肠癌、直肠癌、肛门癌、胃肠道间质肿瘤、绒毛膜上皮癌、子宫癌、宫颈癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌、尿路上皮癌、肾癌、肾细胞癌、睾丸肿瘤、睾丸生殖细胞肿瘤、卵巢生殖细胞肿瘤、肾母细胞瘤、皮肤癌、恶性黑色素瘤、神经母细胞瘤、骨肉瘤、尤因氏肉瘤及软组织肉瘤中的至少一种癌症。
[项46]项1至30中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐、或者项31、33至41中任一项所述的药物组合物、或者项31所述的脂质体、或者项42至43中任一项所述的治疗剂和/或预防剂用于制造癌症的治疗剂和/或预防剂中的用途。
[项47]项46所述的化合物或其制药学上可接受的盐、或者药物组合物、或者脂质体、或者治疗剂和/或预防剂的用途，其中上述癌症为选自急性白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性骨髓性白血病、真性红细胞增多症、恶性淋巴瘤、浆细胞瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、脑瘤、头颈癌、食道癌、甲状腺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、胸腺瘤/胸腺癌、乳腺癌、胃癌、胆囊/胆管癌、肝癌、肝细胞癌、胰腺癌、结肠癌、直肠癌、肛门癌、胃肠道间质肿瘤、绒毛膜上皮癌、子宫癌、宫颈癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌、尿路上皮癌、肾癌、肾细胞癌、睾丸肿瘤、睾丸生殖细胞肿瘤、卵巢生殖细胞肿瘤、肾母细胞瘤、皮肤癌、恶性黑色素瘤、神经母细胞瘤、骨肉瘤、尤因氏肉瘤及软组织肉瘤中的至少一种癌症。
[项48]项1至30中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐、或者项31、33至41中任一项所述的药物组合物、或者项31所述的脂质体、或者项42至43中任一项的治疗剂和/或预防剂，其用于治疗和/或预防癌症。
[项49]项48所述的化合物或其制药学上可接受的盐、或者药物组合物、或者脂质体、或者治疗剂和/或预防剂，其中上述癌症为选自急性白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性骨髓性白血病、真性红细胞增多症、恶性淋巴瘤、浆细胞瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、脑瘤、头颈癌、食道癌、甲状腺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、胸腺瘤/胸腺癌、乳腺癌、胃癌、胆囊/胆管癌、肝癌、肝细胞癌、胰腺癌、结肠癌、直肠癌、肛门癌、胃肠道间质肿瘤、绒毛膜上皮癌、子宫癌、宫颈癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌、尿路上皮癌、肾癌、肾细胞癌、睾丸肿瘤、睾丸生殖细胞肿瘤、卵巢生殖细胞肿瘤、肾母细胞瘤、皮肤癌、恶性黑色素瘤、神经母细胞瘤、骨肉瘤、尤因氏肉瘤及软组织肉瘤中的至少一种癌症。
[项50]项1至30中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐、或者项32所述的脂质体、或者权利要求31、33至41中任一项所述的药物组合物、或者权利要求42至43中任一项所述的治疗剂和/或预防剂，其将项1至30中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐、或者项32所述的脂质体、或者权利要求31、33至41中任一项所述的药物组合物、或者权利要求42至43中任一项所述的治疗剂和/或预防剂与联用药物或其制药学上可接受的盐联用而用于治疗癌症，其中，该联用药物为选自激素疗法剂、化疗剂、免疫疗法剂以及抑制细胞增殖因子或其受体作用的药剂中的至少一种以上。
[项51]药物组合物、或者权利要求42至43中任一项所述的治疗剂和/或预防剂，其将含有项1至30中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐或者权利要求31所述的脂质体的药物组合物、或者项31、33至41中任一项所述的药物组合物、或者权利要求42至43中任一项所述的治疗剂和/或预防剂与联用药物组合而成，其中，该联用药物为选自激素疗法剂、化疗剂、免疫疗法剂以及抑制细胞增殖因子及其受体作用的药剂中的至少一种以上。
[项52]组合物，其是项1至30中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐、或者项31记载的脂质体、或者项31、33至41中任一项所述的药物组合物、或者项42至43中任一项所述的治疗剂和/或预防剂与联用药物的组合物，其中该联用药物为选自激素疗法剂、化疗剂、免疫疗法剂以及抑制细胞增殖因子及其受体作用的药剂中的至少一种以上。
[项53]化合物或其制药学上可接受的盐、或者药物组合物、或者脂质体、或者治疗剂和/或预防剂，其是项1至30中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐、或者项32所述的脂质体、或者项31、33至41中任一项所述的药物组合物、或者项42至43中任一项所述的治疗剂和/或预防剂，其中，该化合物或其制药学上可接受的盐、或者药物组合物、或者脂质体、或者治疗剂和/或预防剂的特征在于与联用药物或其制药学上可接受的盐组合施用，该联用药物为选自激素疗法剂、化疗剂、免疫疗法剂以及抑制细胞增殖因子及其受体作用的药剂中的至少一种以上。
另外，除上述以外，本公开还提供使用了本公开的化合物或其制药学上可接受的盐、脂质体包封体、药物组合物、治疗剂或预防剂的治疗方法、预防方法、用途等，本领域技术人员根据本说明书的记载，可理解这些方法、用途的详情、实施方式。
应当理解，上述特征可以使用1个或者进一步将多个组合使用。本领域技术人员可根据需要阅读并理解以下详细描述，从而认识到这些本公开的其它进一步的实施方式和优点。
发明的效果
夫拉平度为一种CDK的强效且具选择性的抑制剂，对人类肺癌及乳腺癌等各种肿瘤细胞系具有抗肿瘤活性，因此作为有魅力的癌症治疗剂而受到期待。然而，由于夫拉平度的基于药物代谢动力学的副作用，临床应用可能受到限制，但本公开能够解决这种限制。进而，本公开能够解决本发明人等发现的夫拉平度由于其物性而被限制向脂质体化制剂的应用这一课题。
具体实施方式
以下，对本公开进行更详细的说明。在本说明书的全文范围内，只要无特别说明，单数形式的表达应理解为也包括其复数形式的概念在内。因此，单数形式的冠词(例如英语的情况下的“a”、“an”、“the”等)只要无特别说明，应理解为也包括其复数形式在内的概念。另外，只要无特别说明，本说明书中使用的术语应理解为以该领域中常用的意思来使用。因此，只要没有另外定义，本说明书中使用的所有专业术语及科技术语具有与本公开所属领域的本领域技术人员通常所理解的含义相同的含义。在相矛盾的情况下，本说明书(包括定义)优先。
本公开的化合物有时也以水合物和/或溶剂化物的形式存在，因此，式(1)、式(1')、式(1A)、式(1A')表示的化合物或其制药学上可接受的盐的水合物和/或溶剂化物也包含于本公开的化合物中。
式(1)、式(1')、式(1A)、式(1A')表示的化合物有时具有1个或视情况具有1个以上的不对称碳原子，另外有时产生几何异构或轴手性(axial chirality)，因此有时以数种立体异构体的形式存在。在本公开中，这些立体异构体、它们的混合物及外消旋体也包含在本公开的化合物中。
另外，式(1)、式(1')、式(1A)、式(1A')表示的化合物的任意1个或2个以上的1H转化为2H(D)而成的氘转换体也包含在式(1)、式(1')、式(1A)、式(1A')表示的化合物中。
以结晶形式获得的式(1)、式(1')、式(1A)、式(1A')表示的化合物及其制药学上可接受的盐有时存在多晶型，本公开的化合物包含全部晶形的晶体。
其次，以下说明本说明书中的术语。
在本说明书中，以“任选取代的”定义的基团中的取代基的数量除特别说明的情况以外，只要能够取代，则无特别限制，为1个或多个。另外，除特别说明的情况以外，各基团的说明也适用于该基团为其他基团的一部分或取代基的情况。
作为本公开中的取代基，可列举：氢原子、羟基、羧基、亚磺酸基、磺酸基、磷酸基、胍基、氰基、卤素原子(氟原子、氯原子等)、烷基、烷硫基、环烷硫基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基羰基、烷基羰氧基、烷基亚磺酰基、环烷基亚磺酰基、烷氧基、环烷氧基、烷氧基羰基、环烷氧基羰基、烷基羰基、芳基、芳基羰基、芳硫基、芳氧基羰基、杂芳基、杂环基、氨基、环状氨基、氨基羰基、氨基亚磺酰基、氨基磺酰基、杂环氧基羰基、杂环亚磺酰基、杂环磺酰基、杂环羰基、烷基磺酰基、环烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰基、杂芳基亚磺酰基、三苯基鏻阳离子基团。上述取代基可进而被上述取代基取代。
在本说明书中，作为“卤素原子”，例如可列举：氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。优选为氟原子或氯原子。
“烷基”意指直链状或支链状的饱和烃基，例如“C1-4烷基”或“C6烷基”意指碳原子数为1～4或6的烷基。其他数字的情况也同样。
作为“C1-10烷基”，优选列举“C1-6烷基”。更优选列举“C1-3烷基”。
作为“C1-10烷基”的具体例，例如可列举：甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、2-甲基丙基、1-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、戊基、3-甲基丁基、2-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、1,1-二甲基丙基、己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、庚基、辛基、壬基、或癸基等。作为丙基，可列举：1-丙基(正丙基)及1-甲基乙基(异丙基)。
作为“C1-6烷基”的具体例，可列举“C1-10烷基”的具体例中的碳数1～6的示例。作为“C1-6烷基”的具体例，例如可列举：甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、2-甲基丙基、1-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、戊基、3-甲基丁基、2-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、1,1-二甲基丙基、己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基等。
作为“C1-3烷基”的具体例，可列举“C1-10烷基”的具体例中的碳数1～3的示例。作为“C1-3烷基”的具体例，例如可列举：甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基等。
“C3-8环烷基”意指碳原子数为3～8的环状烷基，也包括一部分交联而成的结构的基团。作为“C3-8环烷基”，优选列举“C3-6环烷基”。作为“C3-8环烷基”的具体例，例如可列举：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基等。
作为“C3-6环烷基”的具体例，可列举“C3-8环烷基”的具体例中的碳数3～6的示例。
上述“C3-8环烷基”也包括饱和双环基。作为具体例，例如可列举下述组表示的基团等。
[化学式13]
“C1-6烷氧基”意指“C1-6烷基氧基”，“C1-6烷基”部分与上述“C1-6烷基”同义。
作为“C1-6烷氧基”的具体例，例如可列举：甲氧基、乙氧基、丙氧基、1-甲基乙氧基、丁氧基、2-甲基丙氧基、1-甲基丙氧基、1,1-二甲基乙氧基、戊氧基、3-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、2,2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、1,1-二甲基丙氧基、己氧基、4-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、1-甲基戊氧基、3,3-二甲基丁氧基、2,2-二甲基丁氧基、1,1-二甲基丁氧基、或1,2-二甲基丁氧基等。
“C3-8环烷氧基”意指“C3-8环烷基氧基”，“C3-8环烷基”部分与上述“C3-8环烷基”同义。作为“C3-8环烷氧基”，优选列举“C3-6环烷氧基”。作为“C3-8环烷氧基”的具体例，例如可列举：环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基、环辛氧基等。
作为“C3-6环烷氧基”的具体例，可列举“C3-10环烷氧基”的具体例中的碳数3～6的示例。
“C1-6烷氧基羰基”的“C1-6烷氧基”部分与上述“C1-6烷氧基”同义。作为“C1-6烷氧基羰基”的具体例，可列举：甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、1-甲基乙氧基羰基、丁氧基羰基、2-甲基丙氧基羰基、1-甲基丙氧基羰基、或1,1-二甲基乙氧基羰基等。
“C1-6烷基羰基”的“C1-6烷基”部分与上述“C1-6烷基”同义。作为“C1-6烷基羰基”的具体例，例如可列举：甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、1-甲基乙基羰基、丁基羰基、2-甲基丙基羰基、1-甲基丙基羰基、或1,1-二甲基乙基羰基等。
“C6-10芳基”意指碳原子数为6～10的芳香族烃基。作为“C6-10芳基”的具体例，例如可列举：苯基、1-萘基、或2-萘基等。其中，优选列举苯基。
该“C6-10芳基”也包括芳香环基与C4-6环烷烃稠合而成的8元～14元多环式基团、或者芳香环基与具有例如选自氮原子、氧原子或硫原子中的相同或不同的1～3个原子的5元～6元杂环稠合而成的9元～14元多环式基团。作为具体例，例如可列举下述式子表示的基团等。
[化学式14]
作为“5元～10元杂芳基”，包含独立地选自氮原子、氧原子及硫原子中的1至4个原子，包括单环的5～7元芳香族杂环基(“5元～7元杂芳基”)及双环的8～10元芳香族杂环基(“8元～10元杂芳基”)。
作为“5元～10元杂芳基”，优选列举单环的5～7元芳香族杂环基(“5元～7元杂芳基”)，进而优选列举5元或6元单环的芳香族杂环基(“5元～6元杂芳基”)，最优选列举6元单环的芳香族杂环基(“6元杂芳基”)。
作为“5元～10元杂芳基”，具体而言，可列举：吡啶基、哒嗪基、异噻唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、嘧啶基、噻二唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、吡嗪基、三嗪基、三唑基、噁二唑基、四唑基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、苯并咪唑基、喹喔啉基、萘啶基、吡咯并[3,2-c]吡啶基、吡咯并[3,2-c]吡啶基、吡啶并[3,2-d]吡啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、咪唑并[4,5-c]吡啶基、或2-氧代-1,2-二氢-1,7-萘啶基等。
作为“5元～10元杂芳基”，优选为吡啶基、嘧啶基、咪唑基或哒嗪基，更优选为吡啶基、嘧啶基或咪唑基。
作为“3～10元饱和杂环基”，可列举：包含独立地选自氮原子、氧原子及硫原子中的1至4个原子的单环式或多环式饱和杂环基等。
上述氮原子、氧原子、硫原子均为构成环的原子。
该饱和杂环基也包括经氧代基取代的饱和杂环基、及具有交联结构的饱和杂环基。该饱和杂环基中的构成环的氮原子可成为“基团”的结合键。
作为“3～10元饱和杂环基”，优选列举“3元～6元饱和杂环基”，更优选列举“4元～6元饱和杂环基”。
作为“3～10元饱和杂环基”的具体例，可列举：环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢呋喃酮基(tetrahydrofuranonyl)、二氢呋喃基、二氧戊环基、二氧戊环酮基(dioxolanonyl)、四氢吡喃基、二氧杂环己基、吗啉基、吗啉酮基(morpholinonyl)、氧杂环庚基、二氧杂环庚基、氧硫杂环庚基(oxathiepanyl)、氧硫杂环庚酮基(oxathiepanonyl)、氧氮杂环庚基、氧氮杂环庚酮基、氧杂双环辛基、氧杂双环庚基、氧杂双环辛酮基、氧杂双环庚酮基、氧氮杂双环辛基、氧氮杂双环辛酮基、二氧杂螺壬基、八氢吡喃并吡啶基、氮丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、咪唑烷基、咪唑烷酮基、噁唑烷基、噁唑烷酮基、异噁唑烷基、异噁唑烷酮基、噻唑烷基、噻唑烷酮基、异噻唑烷基、异噻唑烷酮基、哌啶基、哌啶酮基、硫代吗啉基、硫代吗啉酮基、二氧化硫代吗啉基、四氢嘧啶酮基、哌嗪基、哌嗪酮基(piperazinonyl)、二酮哌嗪基、氮杂环庚基、硫氮杂环庚基、硫氮杂环庚酮基、二氮杂环庚基、二氮杂环庚酮基、氮杂双环辛基、氮杂双环辛酮基、氮杂双环庚基、氮杂双环庚酮基、二氮杂双环辛基、二氮杂双环辛酮基、二氮杂双环庚基、二氮杂双环庚酮基、氮杂螺壬基、十氢萘啶基、十氢喹啉基或十氢异喹啉基等。
作为“3～10元饱和杂环基”，优选列举：四氢吡喃基、四氢呋喃基、氧杂环丁烷基、哌啶基、吡咯烷基或氮杂环丁烷基。
作为“3～10元含氮饱和杂环基”，可列举：包含构成环的1至4个氮原子的单环式或多环式饱和杂环基等。
该含氮饱和杂环基也包括经氧代基取代的含氮饱和杂环基、及具有交联结构的含氮饱和杂环基。该含氮饱和杂环基中的构成环的氮原子可成为“基团”的结合键。
作为“3～10元含氮饱和杂环基”，优选列举“3元～6元含氮饱和杂环基”，更优选列举“4元～6元含氮饱和杂环基”。
作为“3～10元含氮饱和杂环基”的具体例，可列举：吗啉基、吗啉酮基、氧氮杂环庚基、氧氮杂环庚酮基、氧氮杂双环辛基、氧氮杂双环辛酮基、八氢吡喃并吡啶基、氮丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、咪唑烷基、咪唑烷酮基、噁唑烷基、噁唑烷酮基、异噁唑烷基、异噁唑烷酮基、噻唑烷基、噻唑烷酮基、异噻唑烷基、异噻唑烷酮基、哌啶基、哌啶酮基、硫代吗啉基、硫代吗啉酮基、二氧化硫代吗啉基、四氢嘧啶酮基、哌嗪基、哌嗪酮基、二酮哌嗪基、氮杂环庚基、硫氮杂环庚基、硫氮杂环庚酮基、二氮杂环庚基、二氮杂环庚酮基、氮杂双环辛基、氮杂双环辛酮基、氮杂双环庚基、氮杂双环庚酮基、二氮杂双环辛基、二氮杂双环辛酮基、二氮杂双环庚基、二氮杂双环庚酮基、氮杂螺壬基、十氢萘啶基、十氢喹啉基或十氢异喹啉基等。
作为“3～10元含氮饱和杂环基”，优选列举：哌啶基、吡咯烷基或氮杂环丁烷基。
“环内具有1个仲胺的4～9元单环式饱和杂环基”意指环内包含1个经氢取代的氮原子的4～9元单环式杂环基。作为“环内具有1个仲胺的4～9元单环式饱和杂环基”，优选列举“环内具有1个仲胺的4～7元单环式饱和杂环基”。更优选列举“环内具有1个仲胺的5～6元单环式饱和杂环基”。最优选列举“环内具有1个仲胺的6元单环式饱和杂环基”。
作为“环内具有1个仲胺的4～9元单环式饱和杂环基”，具体而言，可列举下述式子表示的基团等。
[化学式15]
在式(1)、式(1')、式(1A)、式(1A')表示的本公开的化合物中，对于R1、R2、R3、R4、R5、X、n、p、q及r，优选的情形如下所示，但本公开的技术范围并不限定于下述列举的化合物的范围。
作为R1，优选列举C1-6烷基(该烷基任选被选自卤素原子、C6-10芳基、羟基、羧基、亚磺酸基、磺酸基、磷酸基、C1-6烷氧基、-NR4R5、-CO2R4、-CONR4R5、-SO2R4及-SO2NR4R5中的1～3个取代基取代)。作为R1，更优选列举C1-6烷基(该烷基任选被选自氟原子及C1-6烷氧基中的1～3个取代基取代)。
作为R1，进而优选列举甲基、乙基或丙基。
作为R1，最优选列举乙基。
作为R2，优选列举氢原子或C1-6烷基(该烷基任选被选自氟原子及C1-6烷氧基中的1～3个取代基取代)。
作为R2，更优选列举氢原子、或任选被1～3个氟原子取代的C1-6烷基。
作为R2，进而优选列举氢原子或C1-3烷基。
作为R2，最优选列举氢原子。
作为R3，优选列举氢原子或C1-6烷基(该烷基任选被选自氟原子及C1-6烷氧基中的1～3个取代基取代)。
作为R3，更优选列举氢原子、或任选被1～3个氟原子取代的C1-6烷基。
作为R3，进而优选列举氢原子或C1-3烷基。
作为R3，最优选列举氢原子。
作为R4，优选列举氢原子、或任选被选自氟原子及羧基中的1～2个取代基取代的C1-6烷基。
作为R4，更优选列举氢原子或C1-6烷基。
作为R4，进而优选列举氢原子或C1-3烷基。
作为R4，最优选列举氢原子或甲基。
作为R5，优选列举氢原子、或任选被选自氟原子及羧基中的1～2个取代基取代的C1-6烷基。
作为R5，更优选列举氢原子或C1-6烷基。
作为R5，进而优选列举氢原子或C1-3烷基。
作为R5，最优选列举氢原子或甲基。
作为X，优选列举CH2或氧原子。
作为X，更优选列举CH2。
作为n，优选列举1或2。
作为n，更优选列举1。
作为n，更优选列举2。
作为p，优选列举0、1或2。
作为p，更优选列举0或1。
作为p，进而优选列举0。
作为q，优选列举1或2。
作为q，更优选列举1。
作为r，优选列举0、1或2。
作为r，更优选列举1或2。
作为r，进而优选列举2。
在式(1)表示的化合物中，作为优选的化合物，可列举以下这样的化合物或其制药学上可接受的盐。
在式(1)或式(1')表示的化合物中，作为优选的方式，可列举以下的(A)。
(A)一种化合物或其制药学上可接受的盐，其中R1为C1-6烷基(该烷基任选被选自卤素原子、C6-10芳基、羟基、羧基、亚磺酸基、磺酸基、磷酸基、C1-6烷氧基、-NR4R5、-CO2R4、-CONR4R5、-SO2R4及-SO2NR4R5中的1～3个取代基取代)，
R2及R3相同或不同，各自独立地为氢原子或C1-6烷基(该烷基任选被选自氟原子及C1-6烷氧基中的1～3个取代基取代)，
R4及R5相同或不同，各自独立地为氢原子、或者任选被选自氟原子及羧基中的1～2个取代基取代的C1-6烷基，其中，在R3及R4均为C1-10烷基时，也可与它们所结合的氮原子一起形成3～10元含氮饱和杂环基，
X为CH2或氧原子，
n为1或2，
p为0、1或2，
q为1或2，
r为0、1或2。
在式(1)或式(1')表示的化合物中，作为更优选的方式，可列举以下的(B)。
(B)一种化合物或其制药学上可接受的盐，其中R1为C1-6烷基(该烷基任选被选自氟原子及C1-6烷氧基中的1～3个取代基取代)，
R2及R3相同或不同，各自独立地为氢原子、或任选被1～3个氟原子取代的C1-6烷基，
X为CH2，
n为1或2，
p为0或1，
q为1，
r为1或2。
在式(1)或式(1')表示的化合物中，作为其他的更优选的方式，可列举以下的(C)。
(C)一种化合物或其制药学上可接受的盐，其中R1为C1-6烷基(该烷基任选被选自氟原子及C1-6烷氧基中的1～3个取代基取代)，
R2及R3相同或不同，各自独立地为氢原子、或任选被1～3个氟原子取代的C1-6烷基，
X为氧原子，
n为1或2，
p为0，
q为2，
r为1。
在式(1)或式(1')表示的化合物中，作为进而优选的方式，可列举以下的(D)。
(D)一种化合物或其制药学上可接受的盐，其中R1为甲基、乙基或丙基，
R2及R3相同或不同，各自独立地为氢原子或C1-3烷基，
X为CH2，
n为1，
p为0，
q为1，
r为2。
在式(1)或式(1')表示的化合物中，作为其他的进而优选的方式，可列举以下的(E)。
(E)一种化合物或其制药学上可接受的盐，其中R1为甲基、乙基或丙基，
R2及R3相同或不同，各自独立地为氢原子或C1-3烷基，
X为CH2，
n为2，
p为0，
q为1，
r为2。
在式(1)或式(1')表示的化合物中，作为最优选的方式，可列举以下的(F)。
(F)一种化合物或其制药学上可接受的盐，其中R1为乙基，
R2及R3为氢原子，
X为CH2，
n为1，
p为0，
q为1，
r为2。
作为“制药学上可接受的盐”，可列举酸加成盐及碱加成盐。例如，作为酸加成盐，可列举：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、磷酸盐等无机酸盐，或柠檬酸盐、草酸盐、邻苯二甲酸盐、反丁烯二酸盐、顺丁烯二酸盐、琥珀酸盐、苹果酸盐、乙酸盐、甲酸盐、丙酸盐、苯甲酸盐、三氟乙酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、樟脑磺酸盐等有机酸盐；作为碱加成盐，可列举：钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、钡盐、铝盐等无机碱盐，或三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇[三(羟基甲基)甲基胺]、叔丁基胺、环己基胺、二环己基胺、N,N-二苄基乙胺等有机碱盐等；进而可列举与精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸、天冬氨酸或谷氨酸等碱性或酸性氨基酸的盐。
起始化合物及目标化合物的适宜的盐及制药学上可接受的盐为惯用的无毒性盐，作为这些盐，存在有机酸盐(例如乙酸盐、三氟乙酸盐、顺丁烯二酸盐、反丁烯二酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲酸盐或对甲苯磺酸盐等)及无机酸盐(例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐或磷酸盐等)之类的酸加成盐、与氨基酸(例如精氨酸、天冬氨酸或谷氨酸等)的盐、碱金属盐(例如钠盐或钾盐等)及碱土金属盐(例如钙盐或镁盐等)等金属盐、铵盐、或有机碱盐(例如三甲胺盐、三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、二环己基胺盐或N,N'-二苄基乙二胺盐等)等，除此以外，本领域技术人员可适当选择。
欲获得本公开的化合物的盐时，在本公开的化合物以盐的形式获得的情况下，直接纯化即可，另外，在以游离的形式获得的情况下，使其溶解或悬浮于适当的有机溶剂中，添加酸或碱，通过通常的方法形成盐即可。
另外，本公开的化合物及其制药学上可接受的盐有时也以与水或各种溶剂的加成物的形式存在，这些加成物也包含于本公开中。
另外，本公开包括式(1)、式(1')、式(1A)、式(1A')表示的化合物或其制药学上可接受的盐。另外，也包括它们的水合物或乙醇溶剂化物等溶剂化物。进而，本公开也包括式(1)、式(1')、式(1A)、式(1A')表示的本公开的化合物的全部互变异构体、所存在的全部立体异构体、及全部晶形的晶体。
在式(1)、式(1')、式(1A)、式(1A')表示的本公开的化合物中，可存在基于光学活性中心的光学异构体、因分子内旋转的束缚而产生的基于轴手性或平面手性的阻转异构体、其他立体异构体、互变异构体及几何异构体等，而包括它们在内的所有可能的异构体及它们的混合物包含于本公开的范围内。
尤其是光学异构体或阻转异构体可分别以外消旋体的形式、或在使用光学活性的起始原料、中间体的情况下可作为光学活性体获得。视需要可在下述制造法的合适阶段，通过使用光学活性柱的方法、分级结晶法等公知的分离方法，将对应的原料、中间体或最终品的外消旋体物理性地或化学性地拆分成它们的光学对映体。具体而言，例如在非对映异构体法中，通过使用光学拆分剂的反应，由外消旋体形成2种非对映异构体。该不同的非对映异构体一般物理性质不同，因此可通过分级结晶等公知方法进行拆分。
以下说明本公开的化合物的制造方法。式(1)、式(1')、式(1A)、式(1A')表示的本公开的化合物或其制药学上可接受的盐可将例如以下的制造法A～F的方法及依据其的方法、或本领域技术人员周知的合成方法适当组合，由公知化合物制造。
应予说明，反应中的化合物也包括形成盐的情况，作为这样的盐，可使用与例如式(1)、式(1')、式(1A)、式(1A')表示的化合物中的盐相同的盐等。
另外，各工序中获得的化合物可直接将反应液或以组合物的形式用于下一反应，也可按照常规方法从反应混合物中分离，可通过重结晶、蒸馏、色谱法等分离方法容易地纯化。
只要无特别记载，以下反应中的化合物的各符号表示与上述相同的含义。
制造法A
式(1)表示的化合物例如可通过下述制法制造。
[化学式16]
[式中，R1、R2、R3、X、n、p、q及r如项1中所定义，P1意指醇的保护基，P2意指氨基的保护基，LG意指脱离基。]
保护基P1或P2分别可列举在Greene’s Protective Groups in OrganicSynthesis，5th Edition(Theodora W.Greene，Peter G.M.Wuts著、John Wiley&Sons，Inc.发行、2014年)中记载的、作为醇的保护基或氨基的保护基所记载的基团。
LG为脱离基，可列举：卤素、烷氧基、磺酰氧基或咪唑基等。作为磺酰氧基，可列举：苯基磺酰氧基等。
[化学式17]
[A-1工序]
本工序是自化合物a1获得化合物a2的工序。本工序可依据Greene’s ProtectiveGroups in Organic Synthesis，5th Edition(Theodora W.Greene，Peter G.M.Wuts著、John Wiley&Sons，Inc.发行、2014年)中记载的方法等进行。
[A-2工序]
本工序是通过在碱的存在下，在适当的溶剂中，使化合物a2与利用下述制造法获得的化合物a3反应而获得化合物a4的工序。本工序中使用的碱自下述例示的碱等中选择，优选列举：碳酸钾、碳酸铯、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺。本工序中使用的溶剂自下述例示的溶剂等中选择，优选列举：二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃(THF)、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基-2-吡咯烷酮、乙腈。反应时间通常为约0.5小时～约48小时，优选为约0.5小时～约10小时。反应温度通常为约-20℃～约180℃，优选为约0℃～约80℃。
[A-3工序]
本工序是通过在碱的存在下，在适当的溶剂中，使化合物a2与化合物a5反应而获得化合物a6的工序。化合物a5可使用市售品，或可适当组合本领域技术人员周知的合成方法、由公知化合物制造，优选列举三光气。本工序中使用的碱自下述例示的碱等中选择，优选列举：碳酸钾、碳酸铯、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺。本工序中使用的溶剂自下述例示的溶剂等中选择，优选列举：二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃(THF)、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基-2-吡咯烷酮、乙腈。反应时间通常为约0.5小时～约48小时，优选为约0.5小时～约10小时。反应温度通常为约-20℃～约180℃，优选为约0℃～约80℃。
[A-4工序]
本工序是通过在碱的存在下，在适当的溶剂中，使化合物a6与利用下述制造法获得的化合物a7反应而获得化合物a4的工序。本工序中使用的碱自下述例示的碱等中选择，优选列举：碳酸钾、碳酸铯、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺。本工序中使用的溶剂自下述例示的溶剂等中选择，优选列举：二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃(THF)、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基-2-吡咯烷酮、乙腈。反应时间通常为约0.5小时～约48小时，优选为约0.5小时～约10小时。反应温度通常为约-20℃～约180℃，优选为约0℃～约80℃。
[A-5工序]
本工序是自化合物a4获得式(1)表示的化合物的工序。本工序可依据Greene’sProtective Groups in Organic Synthesis，5th Edition(Theodora W.Greene，PeterG.M.Wuts著、John Wiley&Sons，Inc.发行、2014年)中记载的方法等进行。
制造法B
式(1)表示的化合物例如可通过下述制法制造。
[化学式18]
[式中，R1、R2、R3、X、n、p、q及r如项1中所定义，P1为醇的保护基，P2为氨基的保护基，P3为酚的保护基，LG意指脱离基。]。
保护基P1、P2或P3分别可列举Greene’s Protective Groups in OrganicSynthesis，5th Edition(Theodora W.Greene，Peter G.M.Wuts著、John Wiley&Sons，Inc.发行、2014年)中记载的、作为醇的保护基、氨基的保护基、或酚的保护基所记载的基团。
LG为脱离基，可列举：卤素、烷氧基、磺酰氧基或咪唑基等。作为磺酰氧基，可列举：苯基磺酰氧基等。
[化学式19]
[B-1工序]
本工序是自化合物a1获得化合物b1的工序。本工序可依据Greene’s ProtectiveGroups in Organic Synthesis，5th Edition(Theodora W.Greene，Peter G.M.Wuts著、John Wiley&Sons，Inc.发行、2014年)中记载的方法等进行。
[B-2工序]
本工序是通过在碱的存在下，在醇溶剂中，将化合物b1去除保护基P3而获得化合物b2的工序。本工序中使用的碱自下述例示的碱等中选择，优选列举：碳酸钾、碳酸铯、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺。本工序中使用的醇溶剂自下述例示的溶剂等中选择，优选列举：甲醇、乙醇。反应时间通常为约0.5小时～约48小时，优选为约0.5小时～约10小时。反应温度通常为约-20℃～约180℃，优选为室温～约100℃。室温优选为1～30℃。
[B-3工序]
本工序是通过在碱的存在下，在适当的溶剂中，使化合物b2与利用下述制造法获得的化合物a3反应而获得化合物b3的工序。本工序中使用的碱自下述例示的碱等中选择，优选列举：碳酸钾、碳酸铯、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺。本工序中使用的溶剂自下述例示的溶剂等中选择，优选列举：二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃(THF)、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基-2-吡咯烷酮、乙腈。反应时间通常为约0.5小时～约48小时，优选为约0.5小时～约10小时。反应温度通常为约-20℃～约180℃，优选为约0℃～约80℃。
[B-4工序]
本工序是通过在碱的存在下，在适当的溶剂中，使化合物b2与化合物a5反应而获得化合物b4的工序。化合物a5可使用市售品，或可适当组合本领域技术人员周知的合成方法、由公知化合物制造，优选列举三光气。本工序中使用的碱自下述例示的碱等中选择，优选列举：碳酸钾、碳酸铯、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺。本工序中使用的溶剂自下述例示的溶剂等中选择，优选列举：二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃(THF)、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基-2-吡咯烷酮、乙腈。反应时间通常为约0.5小时～约48小时，优选为约0.5小时～约10小时。反应温度通常为约-20℃～约180℃，优选为约0℃～约80℃。
[B-5工序]
本工序是通过在碱的存在下，在适当的溶剂中，使化合物b4与利用下述制造法获得的化合物a7反应而获得化合物b3的工序。本工序中使用的碱自下述例示的碱等中选择，优选列举：碳酸钾、碳酸铯、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺。本工序中使用的溶剂自下述例示的溶剂等中选择，优选列举：二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃(THF)、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基-2-吡咯烷酮、乙腈。反应时间通常为约0.5小时～约48小时，优选为约0.5小时～约10小时。反应温度通常为约-20℃～约180℃，优选为约0℃～约80℃。
[B-6工序]
本工序是自化合物b3获得式(1)的化合物的工序。本工序可依据Greene’sProtective Groups in Organic Synthesis，5th Edition(Theodora W.Greene，PeterG.M.Wuts著、John Wiley&Sons，Inc.发行、2014年)中记载的方法等进行。
制造法C(中间体的制法)
上述a3表示的化合物例如可通过下述制法制造。
[化学式20]
[式中，R1、R2、R3、X、n、p、q及r如项1中所定义，P2意指氨基的保护基，LG意指脱离基]。
保护基P2可列举Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis，5thEdition(Theodora W.Greene，Peter G.M.Wuts著、John Wiley&Sons，Inc.发行、2014年)中作为氨基的保护基所记载的基团。
LG为脱离基，可列举：卤素、烷氧基、磺酰氧基或咪唑基等。作为磺酰氧基，可列举：苯基磺酰氧基等。
[化学式21]
[C-1工序]
本工序是通过在还原剂的存在下，在适宜的酸及溶剂中，使化合物c1与化合物c2反应而获得化合物a7的工序。化合物c1及c2可使用市售品，或可适当组合本领域技术人员周知的合成方法、由公知化合物制造。作为本工序中使用的还原剂，例如可列举：三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、硼氢化钠。或也可在钯/碳、氢氧化钯/碳等催化剂的存在下，在氢氛围下反应。作为本工序中使用的酸，例如可列举：乙酸、三氟乙酸、盐酸。本工序中使用的溶剂自下述例示的溶剂等中选择，优选列举：甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃(THF)、乙酸乙酯、乙腈。反应时间通常为约0.5小时～约48小时，优选为约0.5小时～约10小时。反应温度通常为约-20℃～约180℃，优选为约0℃～约80℃。
[C-2工序]
本工序是通过在碱的存在下，在适当的溶剂中，使化合物a7与化合物a5反应而获得化合物a3的工序。化合物a5可使用市售品，或可适当组合本领域技术人员周知的合成方法、由公知化合物制造，优选为三光气。本工序中使用的碱自下述例示的碱等中选择，优选列举：碳酸钾、碳酸铯、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺。本工序中使用的溶剂自下述例示的溶剂等中选择，优选列举：二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃(THF)、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基-2-吡咯烷酮、乙腈。反应时间通常为约0.5小时～约48小时，优选为约0.5小时～约10小时。反应温度通常为约-20℃～约180℃，优选为约0℃～约80℃。
制造法D(中间体的制法)
上述a7表示的化合物例如可通过下述制法制造。
[化学式22]
[式中，R1、R2、R3、X、n、p、q及r如项1中所定义，P2意指氨基的保护基，A意指氨基的活化基，LG意指脱离基]
保护基P2可列举Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis，5thEdition(Theodora W.Greene，Peter G.M.Wuts著、John Wiley&Sons，Inc.发行、2014年)中作为氨基的保护基所记载的基团。
LG为脱离基，可列举：卤素、烷氧基、磺酰氧基或咪唑基等。作为磺酰氧基，可列举：苯基磺酰氧基等。
[化学式23]
A为活化基，可列举：三氟乙酰基、乙酰基、甲磺酰基、三氟甲磺酰基、对甲苯磺酰基、2-硝基苯磺酰基、4-硝基苯磺酰基或2,4-二硝基苯磺酰基等。
[D-1工序]
本工序是自化合物d1获得化合物d2的工序。本工序可依据Greene’s ProtectiveGroups in Organic Synthesis，5th Edition(Theodora W.Greene，Peter G.M.Wuts著、John Wiley&Sons，Inc.发行、2014年)中记载的方法等进行。
[D-2工序]
本工序是通过在碱的存在下，在适当的溶剂中，使化合物d2与化合物d3反应而获得化合物d4的工序。化合物d3可使用市售品，或可适当组合本领域技术人员周知的合成方法、由公知化合物制造。本工序中使用的碱自下述例示的碱等中选择，优选列举：碳酸钾、碳酸铯、氢化钠。本工序中使用的溶剂自下述例示的溶剂等中选择，优选列举：四氢呋喃(THF)、二噁烷、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基-2-吡咯烷酮、乙腈。反应时间通常为约0.5小时～约48小时，优选为约0.5小时～约10小时。反应温度通常为约-20℃～约180℃，优选为约0℃～约80℃。
[D-3工序]
本工序是自化合物d4获得化合物a7的工序。本工序可依据Greene’s ProtectiveGroups in Organic Synthesis，5th Edition(Theodora W.Greene，Peter G.M.Wuts著、John Wiley&Sons，Inc.发行、2014年)中记载的方法等进行。
在上述说明的制造法的各反应中，除具体地明示使用保护基的情况以外，也在反应点以外的任意官能团在所说明的反应条件下发生变化、或不适于实施所说明的方法的情况下，视需要对反应点以外的部位加以保护，反应结束后或经过一系列反应后进行去保护，由此可获得目标化合物。
作为保护基，可使用如文献(例如Greene’s Protective Groups in OrganicSynthesis，5th ed.，T.W.Greene，JohnWiley&Sons，Inc.(2014)等)中记载这样的常用的保护基，更具体而言，作为氨基的保护基，例如可列举：苄氧基羰基、叔丁氧基羰基、乙酰基或苄基等；另外，作为醇及酚的保护基，例如可列举：三甲基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基等三烷基甲硅烷基、苄氧基羰基、叔丁氧基羰基、乙酰基或苄基等。
保护基的导入及脱离可通过有机合成化学中常用的方法(例如参照上述Greene’sProtective Groups in Organic Synthesis，第五版)或依据它们的方法进行。
上述各工序中使用的碱应根据反应、原料化合物的种类等适当选择，例如可列举：碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、乙酸钠、氢化钠、氢化钙等碱性盐类，吡啶、二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、N,N-二甲基苯胺等芳香族胺类，三乙胺、三丙胺、三丁胺、环己基二甲胺、N,N-二异丙基乙胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基吗啉等叔胺类等。
上述各工序中使用的溶剂应根据反应、原料化合物的种类等适当选择，例如可列举：甲醇、乙醇、异丙醇之类的醇类，丙酮、乙基甲基酮之类的酮类，二氯甲烷、氯仿之类的卤化烃类，四氢呋喃(THF)、二噁烷之类的醚类，甲苯、苯之类的芳香族烃类，己烷、庚烷之类的脂肪族烃类，乙酸乙酯、乙酸丙酯之类的酯类，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基-2-吡咯烷酮之类的酰胺类，二甲基亚砜(DMSO)之类的亚砜类，乙腈之类的腈类；这些溶剂可单独使用或将2种以上混合使用。另外，根据反应的种类，也可使用有机碱类作为溶剂。
本公开的化合物例如作为抗癌剂提供，其适用的癌症不问种类，作为具体例，可列举：急性白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性骨髓性白血病、真性红细胞增多症、恶性淋巴瘤、浆细胞瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、脑瘤、头颈癌、食道癌、甲状腺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、胸腺瘤/胸腺癌、乳腺癌、胃癌、胆囊/胆管癌、肝癌、肝细胞癌、胰腺癌、结肠癌、直肠癌、肛门癌、胃肠道间质肿瘤、绒毛膜上皮癌、子宫癌、宫颈癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌、尿路上皮癌、肾癌、肾细胞癌、睾丸肿瘤、睾丸生殖细胞肿瘤、卵巢生殖细胞肿瘤、肾母细胞瘤、皮肤癌、恶性黑色素瘤、神经母细胞瘤、骨肉瘤、尤因氏肉瘤及软组织肉瘤。
在本说明书中，“癌症”和“癌”是指相同含义，可交换使用，其是包括由上皮细胞产生的癌、由非上皮细胞产生的肉瘤、由造血器产生的血癌的概念，血癌是包括淋巴瘤、白血病的概念。出于预防/或治疗癌症的目的，本公开的化合物具有缩小或消除癌肿或不增加癌肿的效果。应予说明，在本公开中，“预防”是对没有发病的健康人施用本公开的有效成分的行为，例如，以防止疾病的发病为目的。“治疗”是对医生诊断为患有疾病的人(患者或受试者)施用本公开的有效成分的行为，其目的在于例如减轻疾病或症状、不增大癌肿或恢复到疾病发病前的状态。另外，即使施用的目的是防止疾病或症状的恶化或防止癌肿的增大，如果施用的是患者或受试者，则也是治疗行为。
施用本公开的化合物等的情况下，其使用量根据症状、年龄、施用方法等而不同，例如在静脉内注射的情况下，成人平均每日的下限为0.01mg(优选为0.1mg)，上限为1000mg(优选为100mg)，根据症状而一次性施用或分数次施用，由此可期待效果。作为其施用日程，例如可列举：单次施用；1天1次，连续3天施用；或1天2次，连续1周施用等。进而，也可间隔约1天～约60天，重复实施上述记载的各施用方法。
本公开的化合物可通过非口服或口服来施用，优选通过非口服的方法、更优选静脉内注射来施用。另外，本公开的化合物具有施用后自制剂中缓释地释放并在生物体内环境中转化为夫拉平度的特性，因此，优选作为药学上可接受的载体、例如脂质体进行制剂化而施用。
本公开提供了包含本公开的化合物或其制药学上可接受的盐的脂质体。
包封本公开的化合物的脂质体包含至少一种以上的“磷脂”。
作为“磷脂”，例如可列举：磷脂酰胆碱、磷脂酰甘油、磷脂酸、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、神经鞘磷脂等。
作为“磷脂”，优选列举：磷脂酰胆碱、磷脂酰甘油、磷脂酰乙醇胺、神经鞘磷脂。
作为“磷脂”，更优选列举：磷脂酰胆碱、磷脂酰甘油、磷脂酰乙醇胺。
作为“磷脂”，进而优选列举：磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺。
作为“磷脂”，最优选列举：磷脂酰胆碱。
“磷脂”中的脂肪酸残基并无特别限定，例如可列举碳数14～18的饱和或不饱和的脂肪酸残基，具体而言，可列举：源自肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、亚油酸等脂肪酸的酰基。另外，也可使用蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂等源自天然物的磷脂、及使其不饱和脂肪酸残基氢化而成的氢化蛋黄卵磷脂、氢化大豆卵磷脂(也称为氢化大豆磷脂或氢化大豆磷脂酰胆碱)等。
磷脂相对于脂质体膜成分整体的配混量(摩尔分率)并无特别限定，优选列举30～80％，更优选列举40～70％。
另外，包封本公开的化合物的脂质体可包含固醇类。作为固醇类，可列举：胆固醇、β-谷甾醇、豆甾醇、菜油甾醇、菜籽甾醇、麦角甾醇及岩藻甾醇等。
作为固醇类，优选列举胆固醇。
固醇类相对于脂质体膜成分整体的配混量(摩尔分率)并无特别限定，优选列举0～60％，更优选列举10～50％，进而优选列举30～50％。
为了提高在体内(invivo)的滞留性，包封本公开的化合物的脂质体可包含聚合物修饰脂质。
聚合物修饰脂质意指经聚合物修饰的脂质。聚合物修饰脂质是以“‘脂质’-‘聚合物’”表示。聚合物修饰脂质可为脂质体的脂质膜的成分。
聚合物修饰脂质相对于脂质体膜成分整体的配混量(摩尔分率)并无特别限定，优选列举0～20％，更优选列举1～10％，进而优选列举2～6％。
作为聚合物修饰脂质的聚合物部分，优选为亲水性聚合物，更优选为不与脂质结合的聚合物的末端经烷氧基化的亲水性聚合物。作为聚合物修饰脂质的聚合物部分，进而优选列举不与脂质结合的聚合物的末端经甲氧基化、乙氧基化或丙氧基化的亲水性聚合物。作为聚合物修饰脂质的聚合物部分，最优选列举不与脂质结合的聚合物的末端经甲氧基化的亲水性聚合物。
作为聚合物修饰脂质的聚合物部分，并无特别限定，具体而言，例如可列举：聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲氧基聚乙二醇、甲氧基聚丙二醇、甲氧基聚乙烯醇、甲氧基聚乙烯吡咯烷酮、乙氧基聚乙二醇、乙氧基聚丙二醇、乙氧基聚乙烯醇、乙氧基聚乙烯吡咯烷酮、丙氧基聚乙二醇、丙氧基聚丙二醇、丙氧基聚乙烯醇、及丙氧基聚乙烯吡咯烷酮。作为聚合物修饰脂质的聚合物部分，优选列举：聚乙二醇、甲氧基聚乙二醇、甲氧基聚丙二醇、乙氧基聚乙二醇、乙氧基聚丙二醇、丙氧基聚乙二醇、及丙氧基聚丙二醇。作为聚合物修饰脂质的聚合物部分，更优选列举：聚乙二醇、甲氧基聚乙二醇、乙氧基聚乙二醇、乙氧基聚丙二醇、及丙氧基聚乙二醇。作为聚合物修饰脂质的聚合物部分，进而更优选列举：聚乙二醇、及甲氧基聚乙二醇。作为聚合物修饰脂质的聚合物部分，最优选列举：甲氧基聚乙二醇。聚合物修饰脂质的聚合物部分的分子量并无特别限定，例如可列举100～10000Da，优选列举500～8000Da，更优选列举1000～7000Da，进而优选列举1500～5000Da，最优选列举1500～3000Da。
作为聚合物修饰脂质的脂质部分，具体并无特别限定，例如可列举：磷脂酰乙醇胺、及二酰基甘油。作为聚合物修饰脂质的脂质部分，优选列举：具有碳数14～18的饱和或不饱和的脂肪酸残基的磷脂酰乙醇胺、及具有碳数14～18的饱和或不饱和的脂肪酸残基的二酰基甘油，更优选列举：具有碳数14～18的饱和脂肪酸残基的磷脂酰乙醇胺、及具有碳数14～18的饱和脂肪酸残基的二酰基甘油，进而优选列举：具有棕榈酰基或硬脂酰基的磷脂酰乙醇胺、及具有棕榈酰基或硬脂酰基的二酰基甘油。作为聚合物修饰脂质的脂质部分，最优选列举：二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺。
包封本公开的化合物的脂质体可包含药学上可接受的添加物。作为添加物，例如可列举：无机酸、无机酸盐、有机酸、有机酸盐、糖类、缓冲剂、抗氧化剂及聚合物类。
作为无机酸，例如可列举：磷酸、盐酸及硫酸。
作为无机酸盐，例如可列举：磷酸氢钠、氯化钠、硫酸铵及硫酸镁。
作为有机酸，例如可列举：柠檬酸、乙酸、琥珀酸及酒石酸。
作为有机酸盐，例如可列举：柠檬酸钠、乙酸钠、琥珀酸二钠及酒石酸钠。
作为糖类，例如可列举：葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨糖醇及海藻糖。
作为缓冲剂，例如可列举：L-精氨酸、L-组氨酸、氨丁三醇(三羟基甲基氨基甲烷、Tris)及它们的盐。
作为抗氧化剂，例如可列举：亚硫酸钠、L-半胱氨酸、巯基乙酸钠、硫代硫酸钠、抗坏血酸及生育酚。
作为聚合物类，例如可列举：聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧基乙烯基聚合物、及羧甲基纤维素钠。聚合物类为在通常的注射剂中使用的添加剂的一个例子。聚合物类与聚合物修饰脂质中的聚合物是不同的。
脂质体的制造方法
包封本公开的化合物的脂质体可通过例如以下的方式制作。
工序1：使磷脂、胆固醇等成膜成分溶解于氯仿等有机溶剂中，在烧瓶内蒸馏去除有机溶剂，由此在烧瓶内壁形成脂质混合物的薄膜。代替上述操作，也可以溶解于叔丁醇等中后进行冷冻干燥，由此作为冷冻干燥物而获得脂质混合物。
工序2：在工序1中获得的脂质混合物中添加硫酸铵水溶液等内水相溶液，进行分散，由此获得粗脂质体分散液。
工序3：使用挤压机，使工序2中获得的粗脂质体分散液通过过滤器，由此调整为所需粒径。或使用高压均质机，使工序2中获得的粗脂质体分散液在高压下自喷嘴喷出，由此调整为所需粒径。
脂质体的粒径并无特别限定，例如为10nm～200nm，优选为30nm～150nm，更优选为40nm～140nm，进而优选为50～120nm，最优选为60～100nm。脂质体的粒径为通过动态光散射法测定的平均值，例如可使用Zetasizer Nano ZS(Malvern Instruments)测定。
工序4：通过凝胶过滤、透析、切向流过滤(TangentialFlowFiltration)或超离心等，对工序3中获得的脂质体液进行外水相置换。
工序5：将工序4中获得的外水相置换后的脂质体液与欲包封的化合物一起孵育，由此将化合物包封至脂质体中。
工序6：对工序5中获得的包封有化合物的脂质体进行凝胶过滤、透析、切向流过滤或超离心等，由此去除未被包封的化合物。
认为无论所使用的化合物的形态(游离体、盐、水合物等)如何，化合物在脂质体制剂内的状态“取决于脂质体内水层的添加物”。例如，若脂质体内水层的添加物为“硫酸铵”，则认为化合物在脂质体制剂内以硫酸盐的形式存在。另外，若脂质体内水层的添加物为“柠檬酸”，则认为化合物在脂质体制剂内以柠檬酸盐的形式存在。另外，由于脂质体内存在水，因此也有以水合物的形式存在的可能性。
通过将(1)施用本公开的化合物的有效量与(2)选自(i)施用其他抗癌剂的有效量、(ii)施用激素疗法剂的有效量及(iii)非药剂疗法中的1至3种加以组合，能够更有效地预防治疗癌症。作为非药剂疗法，例如可列举：手术、放射线疗法、基因治疗、温热疗法、冷冻疗法、激光灼烧疗法等，也可将它们中的2种以上进行组合。
本公开的化合物为了增强其效果，可与其他药物联用。具体而言，本公开的化合物可与激素疗法剂、化疗剂、免疫疗法剂或抑制细胞增殖因子及其受体作用的药剂等药物联用。以下，将可与本公开的化合物联用的药物简记为联用药物。
本公开的化合物作为单剂使用时也表现出优异的抗癌作用，但通过进而与一种或几种上述联用药物联用(多剂联用)，能够进一步增强其效果或改善患者的QOL。
作为“激素疗法剂”，例如可列举：磷雌酚、己烯雌酚、氯烯雌醚、乙酸甲羟黄体酮、乙酸甲地孕酮、乙酸氯地孕酮、乙酸环丙孕酮、达那唑、地诺孕素、阿索普利(Asoprisnil)、烯丙雌醇、孕三烯酮、诺美孕酮(Nomegestrol)、通尿灵(Tadenan)、美帕曲星、雷洛昔芬、奥美昔芬、左美洛昔芬、抗雌激素(例如柠檬酸他莫昔芬、柠檬酸托瑞米芬等)、丸剂制剂、美雄烷、睾内酯、胺鲁米特、LH-RH衍生物(LH-RH激动剂(例如乙酸戈舍瑞林、布舍瑞林、亮丙瑞林等)、LH-RH拮抗剂)、屈洛昔芬、环硫雄醇、磺酸乙炔雌二醇酯、芳香酶抑制药(例如盐酸法倔唑、阿那曲唑、来曲唑、依西美坦、伏罗唑、福美司坦等)、抗雄激素(例如氟他胺、恩杂鲁胺、阿珀鲁胺、比卡鲁胺、尼鲁米特等)、肾上腺皮质激素系药剂(例如地塞米松、泼尼松龙、倍他米松、去炎松等)、雄激素合成抑制药(例如阿比特龙等)、类视黄素、及使类视黄素的代谢减缓的药剂(例如利阿唑等)等。
作为“化疗剂”，例如可使用烷基化剂、代谢拮抗剂、抗癌性抗生素、源自植物的抗癌剂、分子靶向治疗剂、免疫调节剂、其他化疗剂等。以下记载代表性的例子。
作为“烷基化剂”，例如可列举：氮芥、盐酸氮芥-N-氧化物、氯芥苯丁酸、环磷酰胺、异环磷酰胺、噻替派、卡波醌、英丙舒凡、白消安、盐酸尼莫司汀、二溴甘露醇、美法仑、达喀巴嗪、雷莫司汀、雌莫司汀磷酸钠、三乙撑三聚氰胺、卡莫司汀、洛莫司汀、链脲佐菌素(Streptozocin)、哌泊溴烷、伊托格鲁、卡铂、顺铂、米铂、奈达铂、奥沙利铂、六甲蜜胺、氨莫司汀、盐酸二溴螺铵、福莫司汀、泼尼莫司汀、嘌嘧替派、盐酸苯达莫司汀(Ribomustin)、替莫唑胺、曲奥舒凡(Treosulfan)、曲磷酰胺、净司他丁斯苯马聚合物、阿多来新、半胱莫司汀、比折来新及它们的DDS(Drug Delivery System，药物送达系统)制剂等。
作为“代谢拮抗剂”，例如可列举：巯基嘌呤、6-巯基嘌呤核苷、硫代肌苷、甲胺喋呤、培美曲塞、依诺他滨(Enocitabine)、阿糖胞苷、阿糖胞苷十八烷基磷酸盐、盐酸安西他滨、5-FU系药剂(例如氟尿嘧啶、替加氟、UFT、脱氧氟尿苷、卡莫氟、加洛他滨、乙嘧替氟、卡培他滨等)、氨基喋呤、奈拉滨、亚叶酸钙(leucovorin calcium)、硫鸟嘌呤(Tabloid)、甘氨硫嘌呤、甲酰四氢叶酸钙(calcium folinate)、左亚叶酸钙、克拉屈滨、乙嘧替氟、氟达拉滨、吉西他滨、羟基脲(Hydroxycarbamide)、喷司他丁、吡曲克辛、碘苷、米托胍腙、噻唑呋啉、氨莫司汀、苯达莫司汀及它们的DDS制剂等。
作为“抗癌性抗生素”，例如可列举：放线菌素D、放线菌素C、丝裂霉素C、色霉素A3、盐酸博来霉素、硫酸博来霉素、硫酸培洛霉素、盐酸柔红霉素、盐酸多柔比星、盐酸阿克拉霉素、盐酸吡柔比星、盐酸表柔比星、新抑癌素、光辉霉素、肉瘤霉素、嗜癌菌素、密妥坦、盐酸佐柔比星、盐酸米托蒽醌、盐酸埃达霉素、埃立布尔及它们的DDS制剂等。
作为“源自植物的抗癌剂”，例如可列举：依托泊苷、磷酸依托泊苷、硫酸长春花碱、硫酸长春新碱、硫酸长春地辛、替尼泊苷、紫杉醇、多西他赛、DJ-927、长春瑞宾、伊立替康、托泊替康及它们的DDS制剂等。
作为“分子靶向治疗剂”，例如可列举：伊马替尼、吉非替尼、埃罗替尼、索拉非尼、达沙替尼、舒尼替尼、尼洛替尼、拉帕替尼、帕唑帕尼、鲁索替尼、克唑替尼、维莫非尼、凡德他尼、泊那替尼、卡博替尼、托法替尼、瑞戈非尼、博舒替尼、阿西替尼、达拉非尼、曲美替尼、尼达尼布、艾德拉尼、色瑞替尼、乐伐替尼、帕布昔利布、艾乐替尼、阿法替尼、奥希替尼、瑞博西尼、阿贝西利(Abemaciclib)、布加替尼、来那替尼(Neratinib)、库潘尼西、考比替尼、伊鲁替尼、阿卡替尼(Acalabrutinib)、康奈非尼、贝美替尼、巴瑞替尼、福坦替尼(Fostamatinib)、劳拉替尼(Lorlatinib)、厄达替尼(Erdafitinib)、恩曲替尼(Entrectinib)、达可替尼、西罗莫司、依维莫司、替西罗莫司、奥拉帕尼、鲁卡帕尼(Rucaparib)、尼拉帕尼(Niraparib)、维奈托克(Venetoclax)、阿扎胞苷、地西他滨、伏立诺他、帕比司他、罗米地辛、硼替佐米、卡非佐米及伊沙佐米等。
作为“免疫调节剂”，例如可列举：来那度胺及泊马度胺等。
作为“其他化疗剂”，例如可列举：索布佐生等。
作为“免疫疗法剂(BRM，Biological Response Modifier)”，例如可列举：溶链菌制剂(Picibanil)、云芝多糖、裂褶菌多糖、香菇多糖、乌苯美司、干扰素、白细胞介素、巨噬细胞菌落刺激因子、粒细胞菌落刺激因子、促红细胞生成素、淋巴毒素、卡介苗(BacillusCalmette-Guérin(BCG)vaccine)、短棒状杆菌、左旋咪唑、多糖K、丙考达唑、抗CTLA4抗体、抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、Toll样受体激动剂(例如TLR7激动剂、TLR8激动剂、TLR9激动剂等)。
作为抑制细胞增殖因子及其受体的作用的药剂中的细胞增殖因子，只要为促进细胞增殖的物质，即可为任意物质，可列举分子量通常为20,000以下的肽、且通过与受体结合而在低浓度下发挥作用的因子。具体而言，可列举：EGF(epidermal growth factor，表皮生长因子)或与其具有实质上相同活性的物质(例如TGFα等)、胰岛素或与其具有实质上相同活性的物质(例如胰岛素、IGF(insulin-like growth factor，胰岛素样生长因子)-1、IGF-2等)、FGF(fibroblast growth factor，成纤维细胞生长因子)或与其具有实质上相同活性的物质(例如酸性FGF、碱性FGF、KGK(keratinocyte growth factor，角质形成细胞生长因子)、FGF-10等)、及其他细胞增殖因子(例如CSF(colony stimukating factor，集落刺激因子)、EPO(erythropoietin，促红细胞生成素)、IL-2(Interleukin-2，白细胞介素-2)、NGF(nerve growth factor，神经生长因子)、PDGF(platelet-derived growth factor，血小板源性生长因子)、TGF-beta(transforming growth factor beta，转化生长因子β)、HGF(hepatocyte growth factor，肝细胞生长因子)、VEGF(vascular endothelial growthfactor，血管内皮生长因子)、调蛋白、血管生成素等)。
本公开的化合物及联用药物的施用时间并无限定，可以对施用对象同时施用这些物质，也可以以时间差间隔施用。另外，也可制成本公开的化合物与联用药物的合剂。联用药物的施用量能够以临床上使用的用量为基准而适当选择。另外，本公开的化合物与联用药物的配混比可根据施用对象、施用途径、对象疾病、症状、组合等适当选择。例如在施用对象为人的情况下，相对于本公开的化合物1重量份，使用0.01～100重量份的联用药物即可。另外，为了抑制其副作用，可与止吐剂、睡眠引导剂、抗痉挛药等药剂(联用药物)组合使用。
式(1)、式(1')、式(1A)、式(1A')表示的化合物或其制药学上可接受的盐(有时也称为本公开的化合物)为氨基甲酸酯型的夫拉平度前药，且氨基甲酸酯的氮原子上具有“(1)烷基”与“(2)经环内具有1个仲胺的4～9元单环式饱和杂环基(哌啶)取代的甲基或乙基”。本公开的化合物的特征在于：氨基甲酸酯的氮原子未直接被环烷基、饱和杂环基这样的具有环状结构的取代基取代。
作为一实施方式，本公开的化合物中，氨基甲酸酯型的夫拉平度前药的氨基甲酸酯部分在氨基甲酸酯的氮原子上具有“(1)任选取代的C1-6烷基”与“(2)经环内具有1个仲胺的4～9元单环式饱和杂环基取代的甲基或乙基”。
作为一实施方式，本公开的化合物中，氨基甲酸酯型的夫拉平度前药的氨基甲酸酯部分在氨基甲酸酯的氮原子上具有“(1)任选取代的C1-3烷基”与“(2)经环内具有1个仲胺的5～6元单环式饱和杂环基取代的甲基或乙基”。
作为一实施方式，本公开的化合物中，氨基甲酸酯型的夫拉平度前药的氨基甲酸酯部分在氨基甲酸酯的氮原子上具有“(1)任选取代的甲基、乙基或丙基”与“(2)经哌啶基、吡咯烷基或吗啉基取代的甲基或乙基”。
本公开的化合物在酸性条件下的稳定性优异，在中性条件下无类别差异地通过化学分解而快速转化为夫拉平度。进而，本公开的夫拉平度前药可效率良好地包封至脂质体中，保存稳定性优异，显示出优异的药物代谢动力学。对小鼠荷癌模型施用本公开的夫拉平度前药包封脂质体制剂，结果表现出优异的抗肿瘤活性，同时未引起作为副作用的体重减少，可用作对癌症的预防和/或治疗有效的药物。
即，本公开的化合物保存稳定性优异，能够高效率地包封至脂质体中，本包封脂质体具有优异的血中滞留性。夫拉平度前药自本包封脂质体缓释地释放，释放的前药通过化学分解而快速转化为夫拉平度，因此副作用减轻，可用作对癌症的预防和/或治疗有效的药物。本公开的化合物的脂质体制剂稳定。本公开的化合物在体内(invivo)具有显著的肿瘤生长抑制效果。
式(1)、式(1')、式(1A)、式(1A')表示的本公开的化合物根据其结构特征，通过化学转化而转化为活性体。其中，化学转化意指在生物体内通过酶以外的路径转化为活性体。例如，如下述式所示：
[化学式24]
式(1')表示的式(1)的化合物在末端具有环状仲胺结构，在生物体内，侧链的环状仲胺的氮原子攻击氨基甲酸酯基的主干的羰基碳，由此化学性地转化为作为活性体的夫拉平度。
以下，列举参考例、实施例及试验例而更具体地说明本公开，但它们并不限定本公开。应予说明，通过元素分析值、质谱、高效液相色谱-质谱仪；LC-MS、NMR图谱、高效液相色谱法(HPLC)等进行化合物的鉴定。
实施例
以下，通过参考例、实施例及试验例更具体地说明本公开，但本公开当然并不限定于此。应予说明，以下的参考例及实施例中出现的化合物名未必遵循IUPAC命名法。应予说明，为了简化记载，有时也使用缩写，这些缩写符号与上述记载同义。
本说明书中有时也使用以下的缩写符号。
参考例及实施例的NMR、MS数据中使用以下的缩写符号。
Me：甲基
tert：叔
t-Bu：叔丁基
CPME：环戊基甲基醚
s：单峰(singlet)
brs：宽单峰(broad singlet)
d：二重峰(doublet)
dd：双二重峰(doublet of doublets)
t：三重峰(triplet)
td：三双重峰(triplet of doublets)
m：多重峰(multiplet)
J：偶合常数(coupling constant)
Hz：赫兹(Hertz)
CDCl3：氘代氯仿
DMSO-D6：氘代二甲基亚砜
hr：小时
min：分钟
高效液相色谱-质谱仪LC-MS的测定条件如下所示，以[M+H]+或[M+2H]2+表示所观察到的质谱值[MS(m/z)]，以Rt(分钟、min)表示保留时间。
测定条件A
检测机器：Waters ACQUITY
柱子：ACQUITY UPLC BEH 1.7μm C182.1 mm×30mm
溶剂：A液：0.06％甲酸/H2O、B液：0.06％甲酸/MeCN
梯度条件(Gradient condition)：0～1.3min：B的浓度以线性梯度从2％变化至96％
流速：0.8mL/min
UV：220nm和254nm
测定条件B
检测机器：Shimadzu LCMS-2020
柱子：Phenomenex Kinetex 1.7μm C18 2.1mm×50mm
溶液：A液：MeCN、B液：0.05％TFA/H2O
梯度条件：0min：A/B＝10：90
0～1.70min：A/B＝10：90～99：1(线性梯度)
1.71～1.90min：A/B＝99：1
1.91～3.00min：A/B＝10：90
流速：0.5mL/min
UV：220nm
柱温：40℃
化合物鉴定所采用的NMR(核磁共振)数据利用日本电子株式会社的JNM-ECS400型核磁共振装置(400MHz)取得。
作为NMR的测定结果中使用的记号，s表示单峰、d表示二重峰、dd表示双二重峰、t表示三重峰、td表示双三重峰、m表示多重峰、brs表示宽单峰及J表示偶合常数。
参考例1
(S)-2-[(2,2,2-三氟乙酰胺)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式25]
在(S)-2-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯及三乙胺的二氯甲烷溶液中添加三氟乙酸酐，在室温下彻夜搅拌。在反应液中添加饱和碳酸氢钠水溶液，利用氯仿进行萃取。使有机层经无水硫酸钠干燥后，进行过滤，将滤液减压浓缩，由此获得参考例1。
(LC-MS：[M+H]+/Rt(min))＝311/0.951(测定条件A)
参考例2
(S)-2-[(N-乙基-2,2,2-三氟乙酰胺)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式26]
将参考例1(3.0g)的N,N-二甲基甲酰胺(30mL)溶液冰浴冷却，添加氢化钠(0.548g，＞55％，分散于液态石蜡中(dispersion in paraffin liquid))，在冰浴中搅拌30分钟。在反应液中添加碘乙烷(1.56mL)，加热至70℃，搅拌3小时。在反应液中添加水，利用二乙醚进行萃取。使有机层经无水硫酸钠干燥后，进行过滤，将滤液减压浓缩，通过硅胶柱层析法(己烷/乙酸乙酯)纯化残渣，获得参考例2(1.93g)。
(LC-MS：[M+H]+/Rt(min))＝339/1.101(测定条件A)
参考例3
(S)-2-[(乙基氨基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式27]
在参考例2(1.93g)的甲醇(20mL)溶液中添加氢氧化钠(0.228g)及(水(2mL)，加热回流5小时。将反应液减压浓缩，在残渣中添加水，利用氯仿进行萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥后，进行过滤，将滤液减压浓缩，由此获得参考例3(1.27g)。
(LC-MS：[M+H]+/Rt(min))＝243/0.525(测定条件A)
参考例4～8(参考例3类似化合物)
使用对应的原料化合物，进行参考例1、参考例2及参考例3中记载的反应/处理，获得表1所示的化合物。
[表1]
参考例92-[(乙基氨基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式28]
在2-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(10g)的四氢呋喃(100mL)-甲醇(100mL)溶液中，在冰浴冷却下添加乙胺(117mL，2mol/L四氢呋喃溶液)、氰基硼氢化钠(5.3g)及乙酸(26.8mL)，在室温下搅拌3小时。在反应液中添加饱和碳酸氢钠水溶液，利用氯仿进行萃取。使有机层经无水硫酸镁干燥后，进行过滤，将滤液减压浓缩，通过硅胶柱层析法(氯仿/甲醇)纯化残渣，由此获得参考例9(8.0g)。
(LC-MS：[M+H]+/Rt(min))＝243/0.582(测定条件A)
参考例10～17(参考例9类似化合物)
使用对应的原料化合物，进行参考例9中记载的反应/处理，获得表2所示的化合物。
[表2]
参考例18
叔丁基碳酸(3S,4R)-4-{5-[(叔丁氧基羰基)氧基]-2-(2-氯苯基)-7-羟基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-8-基}-1-甲基哌啶-3-基酯
[化学式29]
将2-(2-氯苯基)-5,7-二羟基-8-[(3S,4R)-3-羟基-1-甲基哌啶-4-基]-4H-色烯-4-酮·盐酸盐(10.0g)、二碳酸二叔丁酯(19.92g)、N,N-二异丙基乙胺(17.93mL)及N,N-二甲氨基吡啶(279mg)的乙腈溶液(150mL)在室温下彻夜搅拌。在反应溶液中添加甲醇(150mL)、碳酸钾(9.46g)后，在加热回流下搅拌2小时。在反应溶液中添加水后，利用乙酸乙酯进行萃取。使有机层经无水硫酸钠干燥后，进行浓缩，通过硅胶柱层析法(氯仿/甲醇)纯化残渣，由此获得参考例18(15.0g)。
(LC-MS：[M+H]+/Rt(min))＝602/0.851(测定条件A)
参考例19
(2S)-2-({[({5-[(叔丁氧基羰基)氧基]-8-{(3S,4R)-3-[(叔丁氧基羰基)氧基]-1-甲基哌啶-4-基}-2-(2-氯苯基)-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-7-基}氧基)羰基](乙基)氨基}甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式30]
在参考例3(0.805g)及N,N-二异丙基乙胺(1.16mL)的二氯甲烷(5mL)溶液中，在冰浴冷却下添加三光气(0.394g)，在室温下搅拌1小时后，将反应液减压浓缩。使残渣溶解于二氯甲烷(5mL)，添加参考例18(1.0g)、N,N-二异丙基乙胺(1.16mL)及N,N-二甲氨基吡啶(0.020g)，在室温下彻夜搅拌。将反应液减压浓缩，通过硅胶柱层析法(氯仿/甲醇)纯化残渣，由此获得参考例19(1.52g)。
(LC-MS：[M+H]+/Rt(min))＝870/1.056(测定条件A)
参考例20～24(参考例19类似化合物)
使用对应的原料化合物，进行参考例19中记载的反应/处理，获得表3所示的化合物。
[表3]
参考例25
2-({[({5-[(叔丁氧基羰基)氧基]-8-{(3S,4R)-3-[(叔丁氧基羰基)氧基]-1-甲基哌啶-4-基}-2-(2-氯苯基)-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-7-基}氧基)羰基](乙基)氨基}甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式31]
在参考例18(1.8g)及三乙胺(2.084mL)的二氯甲烷(20mL)溶液中添加三光气(0.293g)，在室温下搅拌1小时后，添加参考例9(1.449g)及N,N-二甲氨基吡啶(0.037g)，在室温下搅拌4小时。将反应液减压浓缩，通过硅胶柱层析法(氯仿/甲醇)纯化残渣，由此获得参考例25(0.908g)。
(LC-MS：[M+H]+/Rt(min))＝870/1.352(测定条件A)
参考例26～33(参考例25类似化合物)
使用对应的原料化合物，进行参考例25中记载的反应/处理，获得表4所示的化合物。
[表4-1]
[表4-2]
实施例1
乙基{[(2S)-哌啶-2-基]甲基}氨基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羟基-8-[(3S，4R)-3-羟基-1-甲基哌啶-4-基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-7-基酯二(三氟乙酸盐)
[化学式32]
在参考例19(1.52g)中添加4mol/L盐酸/CPME溶液(21.8mL)，在室温下搅拌3小时。将反应液减压浓缩，通过硅胶柱层析法(ODS柱，水/乙腈/0.05％三氟乙酸)纯化残渣，由此获得实施例1(0.775g)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：12.96-12.83(1H，m)，9.37(1H，brs)，9.008.70(1H，m)，8.52(1H，brs)，7.89-7.82(1H，m)，7.72(1H，d，J＝7.9Hz)，7.65(1H，td，J＝7.6，1.2Hz)，7.59(1H，t，J＝7.6Hz)，7.04-6.88(1H，m)，6.80-6.74(1H，m)，5.63(1H，brs)，4.01(1H，s)，3.91-2.83(13H，m)，2.77-2.69(3H，m)，1.97-1.69(4H，m)，1.67-1.33(3H，m)，1.28-1.07(3H，m).
(LC-MS：[M+2H]2+/Rt(min))＝286/0.599(测定条件A)
实施例2～6(实施例1类似化合物)
使用对应的原料化合物，进行实施例1中记载的反应/处理，获得表5所示的化合物。
[表5-1]
[表5-2]
[表5-3]
实施例7
乙基[(哌啶-2-基)甲基]氨基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羟基-8-[(3S，4R)-3-羟基-1-甲基哌啶-4-基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-7-基酯二盐酸盐
[化学式33]
在参考例25(0.908g)中添加4mol/L盐酸/CPME溶液(26.1mL)，在室温下搅拌2小时。将反应液减压浓缩，利用二异丙醚将残渣洗涤，由此获得实施例7(0.705g)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：12.99-12.78(1H，m)，9.74-8.72(3H，m)，7.93-7.86(1H，m)，7.74-7.69(1H，m)，7.67-7.57(2H，m)，6.91-6.74(2H，m)，5.68-5.55(1H，m)，4.02-3.95(1H，m)，3.64-2.78(13H，m)，2.76-2.68(3H，m)，1.93-1.36(7H，m)，1.28-1.08(3H，m).
(LC-MS：[M+2H]2-/Rt(min))＝286/0.652(测定条件A)
实施例8～15(实施例7类似化合物)
使用对应的原料化合物，进行实施例7中记载的反应/处理，获得表6所示的化合物。
[表6-1]
[表6-2]
[表6-3]
实施例16～22
使用对应的原料化合物，进行参考例1、参考例2、参考例3、参考例9、参考例19、参考例25、实施例1及实施例7中记载的反应/处理，获得表7所示的化合物。
[表7-1]
[表7-2]
[表7-3]
试验例
以下，对于本公开的代表性化合物，示出试验结果，说明针对该化合物的化学特征、药物代谢动力学及药效，但本公开并不限定于这些试验例。
比较例化合物的说明
在以下所示的试验例中，进行与专利文献1～3记载的化合物的比较试验。作为比较例所使用的化合物如下所示。
[表8-1]
[表8-2]
[表8-3]
试验例1.缓冲液中的向活性体的转化率评价
针对实施例1～16、比较例1～14，通过以下的方法算出试验化合物在缓冲液中的减少率及向夫拉平度的转化率。
在pH调整为5.0、5.5、6.0、6.5、7.0及7.4的各缓冲液中分别以25μmol/L的浓度添加实施例1～16、比较例1～14，在37℃下放置，0、0.5、1、2及3小时后，通过HPLC测定实施例1～22及比较例3～14的化合物的残存率及夫拉平度的生成率。
在各pH下所使用的缓冲液如下所示。
pH 5.0：50mM柠檬酸缓冲液(pH 5.0)
pH 5.5：50mM柠檬酸缓冲液(pH 5.5)
pH 6.0：50mM磷酸缓冲液(pH 6.0)
pH 6.5：50mM磷酸缓冲液(pH 6.5)
pH 7.0：50mM磷酸缓冲液(pH 7.0)
pH 7.4：50mM磷酸缓冲液(pH 7.4)
HPLC的测定条件如下所示。
＜HPLC条件＞
柱子：Acquity UPLC BEH C18，1.7μm，50×2.1mm
柱温：40℃
流动相：A：含0.1％三氟乙酸的水
B：乙腈
A/B(min)：95/5(0)→0/100(3.5)→0/100(4)→95/5(4.01)→95/5(5)或
A/B(min)：80/20(0)→70/30(3)→0/100(3.5)→0/100(4)→80/20(4.01)→80/20(5)或
A/B(min)：80/20(0)→75/25(3)→0/100(3.5)→0/100(4)→80/20(4.01)→80/20(5)或
A/B(min)：95/5(0)→50/50(3)→0/100(3.5)→0/100(4)→95/5(4.01)→95/5(5)
流速：0.8mL/min
检测：紫外可见光检测器，
测定波长254nm
注入量：2～5μL
将试验例1的试验结果示于表9～表68。可确认，实施例1、实施例2、实施例3、实施例4、实施例5、实施例6、实施例7、实施例8、实施例9、实施例10、实施例11、实施例12、实施例13、实施例14、实施例15及实施例16的化合物在pH 5的条件下稳定，即便经过2小时后或3小时后，也显示较高的化合物残存率，相对于此，在pH 7.4的条件下则快速转化为夫拉平度。在实施例1、实施例5、实施例9及实施例10中，确认到特别高效率地转化为夫拉平度。
另一方面，可确认，比较例1、比较例2、比较例7、比较例8、比较例9、比较例13及比较例14的化合物在pH 5的条件下也不稳定，夫拉平度生成率随时间经过而增加，直至3小时后。特别地，比较例1、比较例2及比较例14在pH 5的条件下不稳定，确认到大部分在3小时后转化为夫拉平度。
另外，可确认，比较例3、比较例4、比较例5、比较例6、比较例10、比较例11及比较例12的化合物在pH 7.4的条件下向夫拉平度的转化也较慢，即便在3小时后，大部分也未转化为夫拉平度。
综上可知，本公开的化合物的特征在于：在酸性条件下稳定，相对于此，在中性条件下快速分解，因此，作为能够稳定保存、且在血中快速分解转化为夫拉平度的药物制剂而具有特别的效果。
[表9]
(实施例1的残存率％)
[表10]
(由实施例1向夫拉平度的生成率％)
[表11]
(实施例2的残存率％)
[表12]
(由实施例2向夫拉平度的生成率％)
[表13]
(实施例3的残存率％)
[表14]
(由实施例3向夫拉平度的生成率％)
[表15]
(实施例4的残存率％)
[表16]
(由实施例4向夫拉平度的生成率％)
[表17]
(实施例5的残存率％)
[表18]
(由实施例5向夫拉平度的生成率％)
[表19]
(实施例6的残存率％)
[表20]
(由实施例6向夫拉平度的生成率％)
[表21]
(实施例7的残存率％)
[表22]
(由实施例7向夫拉平度的生成率％)
[表23]
(实施例8的残存率％)
[表24]
(由实施例8向夫拉平度的生成率％)
[表25]
(实施例9的残存率％)
[表26]
(由实施例9向夫拉平度的生成率％)
[表27]
(实施例10的残存率％)
[表28]
(由实施例10向夫拉平度的生成率％)
[表29]
(实施例11的残存率％)
[表30]
(由实施例11向夫拉平度的生成率％)
[表31]
(实施例12的残存率％)
[表32]
(由实施例12向夫拉平度的生成率％)
[表33]
(实施例13的残存率％)
[表34]
(由实施例13向夫拉平度的生成率％)
[表35]
(实施例14的残存率％)
[表36-1]
(由实施例14向夫拉平度的生成率％)
试验例1中进行试验的实施例14以与28.2％的夫拉平度的混合物的形式取得。在表36-1中，为了明确依据pH所生成的夫拉平度的量，从整体去除该28.2％，而制成表36-2。
[表36-2]
[表37]
(实施例5的残存率％)
[表38]
(由实施例15向夫拉平度的生成率％)
[表39]
(实施例16的残存率％)
[表40]
(由实施例16向夫拉平度的生成率％)
[表41]
(比较例1的残存率％)
[表42]
(由比较例1向夫拉平度的生成率％)
[表43]
(比较例2的残存率％)
[表44]
(由比较例2向夫拉平度的生成率％)
[表45]
(比较例3的残存率％)
[表46]
(由比较例3向夫拉平度的生成率％)
[表47]
(比较例4的残存率％)
[表48]
(由比较例4向夫拉平度的生成率％)
[表49]
(比较例5的残存率％)
[表50]
(由比较例5向夫拉平度的生成率％)
[表51]
(比较例6的残存率％)
[表52]
(由比较例6向夫拉平度的生成率％)
[表53]
(比较例7的残存率％)
[表54]
(由比较例7向夫拉平度的生成率％)
[表55]
(比较例8的残存率％)
[表56]
(由比较例8向夫拉平度的生成率％)
[表57]
(比较例9的残存率％)
[表58]
(由比较例9向夫拉平度的生成率％)
[表59]
(比较例10的残存率％)
[表60]
(由比较例10向夫拉平度的生成率％)
[表61]
(比较例11的残存率％)
[表62]
(由比较例11向夫拉平度的生成率％)
[表63]
(比较例12的残存率％)
[表64]
(由比较例12向夫拉平度的生成率％)
[表65]
(比较例13的残存率％)
[表66]
(由比较例13向夫拉平度的生成率％)
[表67]
(比较例14的残存率％)
[表68]
(由比较例14向夫拉平度的生成率％)
试验例2.溶液制剂的稳定性评价
对于实施例1、实施例2、实施例5、实施例6、比较例13及比较例14，通过以下的方法算出试验化合物在溶液制剂中的减少率及向夫拉平度的转化率。
在pH调整为3.0、4.0及5.0的各缓冲液中分别以0.1mg/mL的浓度添加实施例1、实施例2、实施例5、实施例6、比较例13及比较例14，在5℃下放置，0、1、2及4周后，通过HPLC测定实施例1、实施例2、实施例3、实施例4、比较例13及比较例14的化合物的残存率及夫拉平度的生成率。
在各pH下所使用的缓冲液如下所示。
pH 3.0：5mM酒石酸缓冲液/10％蔗糖溶液(pH 3.0)
pH 4.0：5mM酒石酸缓冲液/10％蔗糖溶液(pH 4.0)
pH 5.0：5mM酒石酸缓冲液/10％蔗糖溶液(pH 5.0)
HPLC的测定条件如下所示。
<HPLC条件>
柱子：Acquity UPLC BEH C18，1.7μm，50×2.1mm
柱温：40℃
流动相：A：含0.1％三氟乙酸的水
B：乙腈
A/B(min)：80/20(0)→75/25(3)→0/100(3.5)→0/100(4)→80/20(4.01)→80/20(5)
流速：0.8mL/min
检测：紫外可见光检测器，
测定波长254nm
注入量：3μL
将试验例2的试验结果示于表69～表80。实施例1、实施例2、实施例5及实施例6的化合物在pH3及pH4的条件下稳定，即便经过4周后也几乎未向夫拉平度发生转化。在pH5的条件下缓慢地向夫拉平度发生转化，但夫拉平度的生成率为5％以下。
另一方面，比较例13的化合物虽然在pH3的条件下稳定，但在pH4的条件下缓慢地向夫拉平度发生转化，在pH5的条件下4周后约40％转化为夫拉平度。另外，比较例14的化合物在pH3的条件下缓慢地向夫拉平度发生转化，在pH5的条件下4周后确认到几乎完全转化为夫拉平度。
综上可知，本公开的化合物的特征在于：在5℃、pH3～pH5的保存条件下稳定，因此，作为能够稳定保存的溶液制剂而具有特别的效果。
[表69]
(实施例1的残存率％)
[表70]
(由实施例1向夫拉平度的生成率％)
[表71]
(实施例2的残存率％)
[表72]
(由实施例2向夫拉平度的生成率％)
[表73]
(实施例5的残存率％)
[表74]
(由实施例5向夫拉平度的生成率％)
[表75]
(实施例6的残存率％)
[表76]
(由实施例6向夫拉平度的生成率％)
[表77]
(比较例13的残存率％)
[表78]
(由比较例13向夫拉平度的生成率％)
[表79]
(比较例14的残存率％)
[表80]
(由比较例14向夫拉平度的生成率％)
试验例3.人血浆及BALB/c小鼠血浆中的向活性体的转化率评价
对于实施例1、实施例2、实施例3、实施例4、实施例5、实施例6、比较例3、比较例4、比较例6、比较例7、比较例8、比较例9、比较例10及比较例12，通过以下的方法算出试验化合物在人血浆及BALB/c小鼠血浆中的减少率及向夫拉平度的转化率。
在人血浆或BALB/c小鼠血浆中以0.2μmol/L的浓度添加试验化合物后，在37℃下孵育。对于实施例1、实施例2、实施例3、实施例4、实施例5及实施例6，在0、30及60分钟后通过LC-MS/MS算出样品中的试验化合物及夫拉平度的峰面积，对于比较例3、比较例4、比较例6、比较例7、比较例8、比较例9、比较例10及比较例12，在0、60及120分钟后通过LC-MS/MS算出样品中的试验化合物及夫拉平度的峰面积，根据下式，算出试验化合物的减少率及向夫拉平度的转化率。
试验化合物的减少率(％)：(样品中的试验化合物的峰面积/0分钟后的样品中的试验化合物的峰面积)×100
向夫拉平度的转化率(％)：(样品中的夫拉平度的峰面积/含0.2μmol/L夫拉平度的反应溶液中的夫拉平度的峰面积)×100
LC-MS/MS的测定条件如下所示。
HPLC：Prominence系统(岛津制作所)
MS/MS：
实施例1、实施例2、实施例3、实施例4、实施例5、实施例6、比较例8(小鼠)、比较例10(小鼠)及比较例12(小鼠)
QTRAP5500(SCIEX)
比较例6、比较例7、比较例8(人)、比较例9、比较例10(人)及比较例12(人)
4000QTRAP(SCIEX)
柱子：
除实施例3及实施例4以外Cadenza CD-C18，3μm，50×2mm(インタクト株式会社)
实施例3及实施例4Kinetex C8，2.6μm，50×2.1mm(Phenomenex)
柱温：40℃
流动相：A：含0.1％甲酸的水B：含0.1％甲酸的乙腈
A/B(min)：
实施例1、实施例2、实施例5、实施例6、比较例8(小鼠)、比较例10(小鼠)及比较例12(小鼠)
90/10(0)→40/60(5.0)→10/90(5.1)→10/90(6.5)→90/10(6.6)→90/10(8.0)
实施例3及实施例4
86/14(0)→86/14(3.5)→10/90(5.5)→10/90(6.5)→86/14(6.6)→86/14(9.5)
比较例6、比较例7、比较例8(人)、比较例9、比较例10(人)及比较例12(人)
90/10(0)→10/90(2.5)→10/90(3.5)→90/10(3.6)→90/10(5.0)
流速：0.4mL/min
检测：ESI(正离子模式(positive mode))
注入量：1～5μL
将试验例3的试验结果示于表81。可确认，实施例1、实施例2、实施例3、实施例4、实施例5及实施例6的化合物向夫拉平度的转化在人血浆及BALB/c小鼠血浆的任一条件下均快速进行，类别间差异较小。
另一方面，可确认，对于比较例3、比较例4、比较例6、比较例7、比较例8、比较例9、比较例10及比较例12的化合物，在人血浆中，大部分经过120分钟后也未转化为夫拉平度，依然保持未变化体。另外，比较例6及比较例7在BALB/c小鼠血浆中有效率地转化为夫拉平度，另一方面，在人血浆中的转化率较低，类别间差异较大。
综上可知，本公开的化合物作为在人血浆及BALB/c小鼠血浆中无类别间差异地快速分解并转化为夫拉平度的前药而具有特别的效果。
[表81-1]
[表81-2]
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试验例4.脂质体包封试验
对于实施例1、实施例2、实施例3、实施例4、实施例5、实施例6、实施例7、实施例8、实施例9、实施例10、实施例11、实施例12、实施例13、实施例14、实施例15、实施例16、实施例17、及夫拉平度，通过主动载药法实施向脂质体的包封试验。
＜实施例1、实施例2、实施例5、实施例6、实施例9、实施例10、实施例11、实施例12、实施例13、实施例14、实施例15及实施例16的脂质体包封试验＞
使氢化大豆磷脂酰胆碱(COATSOME NC-21E，日油株式会社制造)7.77g、胆固醇(Sigma公司制造)2.78g及二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-甲氧基聚乙二醇2000(SUNBRIGHT DSPE-020CN，日油株式会社制造)2.47g溶解于已加热至65℃的叔丁醇720mL中。将该溶液装入茄型烧瓶内，经过干冰·丙酮浴冷冻后，通过减压蒸馏去除叔丁醇，获得脂质混合物。
在上述脂质混合物中添加250mM硫酸铵溶液240mL，加热至65℃，利用均质机(ULTRA-TURRAX，IKA公司制造)进行分散而获得粗脂质体分散液。进而，利用高压均质机(Nano-MizerNM2，吉田机械兴业制造)以100MPa的压力对粗脂质体分散液进行分散，获得平均粒径(Z-average)约80nm的脂质体。使用透析盒(Slide-A-Lyzer G2 DialysisCassettes 20K MWCO，Thermo Scientific公司制造)，将脂质体外液置换成10mM L-组氨酸/10％蔗糖溶液(pH 6.5)，由此获得空脂质体液。经0.22μm膜滤器过滤后，添加10mM L-组氨酸/10％蔗糖溶液(pH 6.5)而将总脂质浓度调整至50mM(50μmol/mL)。通过HPLC定量分析胆固醇，根据脂质混合比率算出总脂质浓度，由此进行脂质浓度的定量。应予说明，制备量适当增减。
称取化合物10mg，添加总脂质浓度50mM的空脂质体液1mL，视需要添加1mol/L盐酸或1mol/L氢氧化钠水溶液而将pH调整至5～6，在65℃的水浴中加热2～3分钟后进行冰浴冷却。以15,000×g离心分离5分钟，使不溶物沉淀并去除。
将去除不溶物后的脂质体液100μL置于超滤器(Amicon Ultra，100K，0.5mL，Merck公司制造)中，在4℃、15,000×g的条件下离心分离10分钟。通过HPLC测定去除不溶物后的脂质体液、和超滤后的滤液中的化合物浓度，根据下式算出包封率、包封效率及每50μmol脂质的化合物包封量。
包封率(％)＝(脂质体液中的化合物浓度－滤液中的化合物浓度)×100/脂质体液中的化合物浓度
包封效率(％)＝(脂质体液中的化合物浓度－滤液中的化合物浓度)×100/化合物导入时浓度
每50μmol脂质的化合物包封量(mg)＝脂质体液中的化合物浓度×包封率(％)/100
HPLC的测定条件如下所示。
HPLC条件
柱子：Acquity UPLC BEH C18，1.7μm，50×2.1mm
柱温：40℃
流动相：A：含0.1％三氟乙酸的水
B：乙腈
A/B(min)：95/5(0)→0/100(3.5)→0/100(4)→95/5(4.01)→95/5(5)或
A/B(min)：80/20(0)→70/30(3)→0/100(3.5)→0/100(4)→80/20(4.01)→80/20(5)或
A/B(min)：80/20(0)→75/25(3)→0/100(3.5)→0/100(4)→80/20(4.01)→80/20(5)或
A/B(min)：95/5(0)→70/30(7)→0/100(8)→0/100(8.5)→95/5(8.51)→95/5(10)
流速：0.8mL/min
检测：紫外可见光检测器，测定波长254nm
注入量：2～5μL
＜实施例3及实施例4的脂质体包封试验＞
通过与上述实施例化合物组相同的步骤，制备总脂质浓度75mM的空脂质体液。称取各化合物，以使化合物浓度成为15mg/mL的方式添加总脂质浓度75mM的空脂质体液，添加1mol/L盐酸或1mol/L氢氧化钠水溶液而将pH调整至5～6，在65℃的水浴中加热3分钟后进行冰浴冷却。以下，通过与上述实施例化合物组相同的步骤，算出包封率及包封效率。根据下式算出每50μmol脂质的化合物包封量。
每50μmol脂质的化合物包封量(mg)＝脂质体液中的化合物浓度×包封率(％)×50/75/100
＜实施例7、实施例8及实施例17的脂质体包封试验＞
使氢化大豆磷脂酰胆碱(COATSOME NC-21E，日油株式会社制造)1.727g、胆固醇(Sigma公司制造)0.619g及二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-甲氧基聚乙二醇2000(SUNBRIGHTDSPE-020CN，日油株式会社制造)0.550g溶解于已加热至60℃的叔丁醇130mL中。将该溶液装入玻璃瓶内，经过干冰·丙酮浴冷冻后，通过减压蒸馏去除叔丁醇，获得脂质混合物。
在上述脂质混合物中添加250mM硫酸铵溶液80mL，加热至65℃，通过超声波照射进行分散而获得粗脂质体分散液。进而，利用高压均质机(Nano-Mizer NM2，吉田机械兴业制造)以100MPa的压力对粗脂质体分散液进行分散，获得平均粒径(Z-average)约80nm的脂质体。使用透析盒(Slide-A-Lyzer G2 Dialysis Cassettes 20K MWCO，Thermo Scientific公司制造)，将脂质体外液置换成10mM磷酸缓冲液/10％蔗糖溶液(pH 6.5)，由此获得空脂质体液。经0.22μm膜滤器过滤后，添加10mM磷酸缓冲液/10％蔗糖溶液(pH 6.5)而将总脂质浓度调整至50mM(50μmol/mL)。应予说明，制备量适当增减。
通过在脂质体液中添加10％Triton X-100，并在65℃下加温10分钟而破坏脂质体后，使用磷脂测定试剂盒(Lab Assay phospholipid，FUJIFILM Wako Pure Chemical株式会社制造)定量分析氢化大豆磷脂酰胆碱，根据脂质混合比率，算出总脂质浓度，由此进行脂质浓度的定量。
称取化合物10mg，添加上述总脂质浓度50mM的空脂质体液1mL，视需要添加1mol/L盐酸或1mol/L氢氧化钠水溶液而将pH调整至3～6，在65℃的水浴中加热10～30分钟后进行冰浴冷却。以下，通过与上述实施例化合物组相同的步骤，算出包封率、包封效率及每50μmol脂质的化合物包封量。
＜夫拉平度盐酸盐的脂质体包封试验＞
通过与实施例7、实施例8及实施例17的化合物相同的步骤，制备总脂质浓度50mM的空脂质体液。称取夫拉平度盐酸盐2.5mg及5mg，添加总脂质浓度50mM的空脂质体液0.5mL，在65℃的水浴中加热60分钟后进行冰浴冷却。以下，通过与实施例2的化合物相同的步骤，算出包封率、包封效率及每50μmol脂质的化合物包封量。
将试验例4的试验结果示于表82。
特别地，可确认实施例1、实施例2、实施例3、实施例4、实施例5、实施例6、实施例7、实施例8及实施例9的各化合物能够实现高的包封率、包封效率及每50μmol脂质的化合物包封量。另外，夫拉平度盐酸盐在10mg/mL时溶液凝胶化而无法包封至脂质体中，通过将化合物浓度降低至5mg/mL，可向脂质体中进行包封。
综上所述，本公开的化合物具有可效率良好地包封至脂质体中的特别效果。
[表82]
试验例5.脂质体制剂在保存条件下的稳定性评价
对于实施例1、实施例2、实施例5、实施例6、实施例7、实施例8、比较例7及比较例9，通过以下的方法评价脂质体制剂的保存稳定性。
对于实施例1、实施例2、实施例5、实施例6、实施例7、实施例8、比较例7及比较例9的脂质体制剂，使用Sephadex G-25柱子(PD-10，GE Healthcare公司制造)或透析盒(Slide-A-Lyzer G2 Dialysis Cassettes 20K MWCO，Thermo Scientific公司制造)，将脂质体外液置换成10％蔗糖溶液或10mM酒石酸缓冲液/10％蔗糖溶液(pH 4)，由此去除未包封化合物。使该脂质体制剂经0.22μm膜滤器过滤后，在5℃下保管。0～18个月后，通过HPLC测定实施例1、实施例2、实施例5、实施例6、实施例7、实施例8、比较例7及比较例9的脂质体制剂中的夫拉平度的含有率。
HPLC的测定条件如下所示。
＜HPLC条件＞
柱子：Acquity UPLC BEH C18，1.7μm，50×2.1mm
柱温：40℃
流动相：A：含0.1％三氟乙酸的水
B：乙腈
A/B(min)：95/5(0)→0/100(3.5)→0/100(4)→95/5(4.01)→95/5(5)或
A/B(min)：80/20(0)→70/30(3)→0/100(3.5)→0/100(4)→80/20(4.01)→80/20(5)或
A/B(min)：80/20(0)→75/25(3)→0/100(3.5)→0/100(4)→80/20(4.01)→80/20(5)
流速：0.8mL/min
检测：紫外可见光检测器
测定波长254nm
注入量：3～5μL
将试验例5的试验结果示于表83及表84。可确认，实施例1、实施例2、实施例5、实施例6、实施例7及实施例8的化合物的脂质体制剂在5℃条件下稳定3个月以上。尤其是实施例7在15个月后、实施例8在18个月后，夫拉平度的含有率也几乎未增加。
另一方面，可确认，比较例7及比较例9的化合物的脂质体制剂在5℃条件下，经过6～7个月后夫拉平度的含有率明显增加。
综上所述，本公开的化合物显示了具有可用作保存稳定性优异的脂质体制剂的特别效果。
[表83]
(脂质体制剂中的夫拉平度的含有率％)
时间(个月) 实施例1 实施例2 实施例5 实施例6 实施例7 实施例8
0 0.88 0.88 2..64 1.63 0.89 1.86
1 0.88 0.87 2.59 1.60 - 1.93
2 0.89 0.89 2.66 1.64 - -
3 0.90 0.91 2.69 1.66 - -
15 - - - - 1.17 -
18 - - - - - 2.03
[表84]
(脂质体制剂中的夫拉平度的含有率％)
时间(个月) 比较例7 比较例9
0 0.56 1.17
6 - 27.2
7 23.2 -
试验例6.药物代谢动力学试验
对于实施例1、实施例2、实施例3、实施例4、实施例5、实施例6、实施例11及比较例6的各溶液制剂及脂质体制剂，进行小鼠静脉内施用，测定血液中的化合物及夫拉平度的浓度。
实施例1、实施例2、实施例3、实施例4、实施例5、实施例6、实施例11及比较例6的溶液制剂使用如下的溶液制剂：使试验化合物溶解于含5％甘露醇的10mmol/L甘氨酸水溶液(pH 2)中后，经0.22μm膜滤器进行过滤而得的溶液制剂。
实施例1、实施例2、实施例3、实施例4、实施例5、实施例6、实施例11及比较例6的脂质体制剂使用如下的脂质体制剂：通过与试验例4相同的方法制备包封有试验化合物的脂质体，使用Sephadex G-25柱子(PD-10，GE Healthcare公司制造)，将脂质体外液置换成10％蔗糖溶液、10mM磷酸缓冲液/10％蔗糖溶液(pH 6.5)、或10mM酒石酸缓冲液/10％蔗糖溶液(pH 4)后，经0.22μm膜滤器进行过滤、调整浓度而得的脂质体制剂。
实施例1的脂质体制剂除使用通过上述方法制备的制剂以外，也使用通过以下方法制备的脂质体制剂(脂质体制剂B)。
使氢化大豆磷脂酰胆碱(COATSOME NC-21E，日油株式会社制造)3.238g、胆固醇(Sigma公司制造)1.160g及1,2-二硬脂酰-rac-甘油-3-甲基聚氧乙烯2000(SUNBRIGHT GS-020，日油株式会社制造)0.983g溶解于加热至65℃的叔丁醇300mL中。将该溶液装入茄型烧瓶内，经过干冰·丙酮浴冷冻后，通过减压蒸馏去除叔丁醇，获得脂质混合物。
在上述脂质混合物中添加250mM硫酸铵溶液100mL，加热至65℃，利用均质机(ULTRA-TURRAX，IKA公司制造)进行分散而获得粗脂质体分散液。进而，利用高压均质机(Nano-MizerNM2，吉田机械兴业制造)以100MPa的压力对粗脂质体分散液进行分散，获得平均粒径(Z-average)约80nm的脂质体。使用透析盒(Slide-A-Lyzer G2 DialysisCassettes 20K MWCO，Thermo Scientific公司制造)，将脂质体外液置换成10mM L-组氨酸/9.4％蔗糖溶液(pH 6.5)，由此获得空脂质体液。经0.22μm膜滤器过滤后，将总脂质浓度调整成为75mM(75μmol/mL)。称取实施例1的化合物150mg，添加总脂质浓度75mM的空脂质体液10mL，添加1mol/L氢氧化钠水溶液而将pH调整至5～6，在65℃的水浴中加热3分钟后进行冰浴冷却。使用透析盒(Slide-A-Lyzer G2Dialysis Cassettes 20KMWCO，ThermoScientific公司制造)，将脂质体外液置换成10mM酒石酸缓冲液/10％蔗糖溶液(pH4)后，经0.22μm膜滤器过滤并调整浓度。
对于7周龄、雌性BALB/c小鼠在静脉内瞬时施用溶液制剂或脂质体制剂，溶液制剂施用组在施用后24小时之前，脂质体制剂施用组在施用后72小时之前，于无麻醉状态下自颈静脉经时地采集血液。在所采集的血液中添加1％量的46％柠檬酸，进行离心而获得血浆。在所获得的血浆中添加20倍量(其中，仅实施例1及实施例5溶液制剂为33倍量)的含0.1mol/L HCl的乙腈，制成血浆试样。对血浆试样进行离心分离，通过LC-MS/MS定量所获得的上清液中的试验化合物及夫拉平度浓度。
LC-MS/MS的测定条件如下所示。
HPLC：Prominence系统(岛津制作所)
MS/MS：
实施例1、实施例2、实施例3、实施例4、实施例5及实施例6
QTRAP5500(SCIEX)
实施例11
4000QTRAP(SCIEX)
柱子：Cadenza CD-C18，3μm，50×2mm(Imtakt株式会社)
柱温：40℃
流动相：A：含0.1％甲酸的水
B：含0.1％甲酸的乙腈
A/B(min)：实施例1、实施例2、实施例5及实施例6
90/10(0)→40/60(5.0)→10/90(5.1)→10/90(6.5)→90/10(6.6)→90/10(8.0)
实施例3及实施例4
90/10(0)→50/50(4.0)→10/90(4.2)→10/90(5.2)→90/10(5.3)→90/10(7.0)
实施例11及比较例6
90/10(0)→10/90(2.5)→10/90(3.5)→90/10(3.6)→90/10(5.0)
流速：0.4mL/min
检测：ESI(正离子模式)
注入量：0.1～5μL
将试验例6的试验结果示于表85～102。表中，“mean”意指平均，“S.D.”意指标准偏差。静脉内施用内包有实施例1、实施例2、实施例3、实施例4、实施例5、实施例6或实施例11的脂质体制剂，结果相较于对应的溶液制剂，显示较高的血中滞留性。另一方面，静脉内施用内包有比较例6的脂质体制剂，结果相较于比较例6的溶液制剂，未显示血中滞留性的提高。
通过考虑本试验结果，并且考虑试验例1及试验例3的结果，本公开的一系列化合物在应用于人时，也与应用于小鼠的情况一样可期待活性体的生成，从而可期待扩大作为脂质体制剂的利用受到限制的夫拉平度的使用，极其有用。
[表85]
实施例1溶液制剂
[表86]
实施例1包封脂质体
[表87]
实施例1包封脂质体(脂质体制剂B)
[表88]
实施例2溶液制剂
[表89]
实施例2包封脂质体
[表90]
实施例3溶液制剂
[表91]
实施例3包封脂质体
[表92]
实施例4溶液制剂
[表93]
实施例4包封脂质体
[表94]
实施例5溶液制剂
[表95]
实施例5包封脂质体
[表96]
实施例6溶液制剂
[表97]
实施例6包封脂质体
[表98]
实施例11溶液制剂
[表99]
实施例11包封脂质体
[表100]
比较例6溶液制剂
[表101]
比较例6包封脂质体
[表102]
试验例7.使用细胞移植了EMT6的荷癌小鼠的药效评价试验
处理包封有本公开的化合物的脂质体制剂，评价抗肿瘤作用。
脂质体制剂使用如下的脂质体制剂：通过与试验例4相同的方法，制备包封有实施例3及实施例4的化合物的脂质体，使用Sephadex G-25柱子(PD-10，GE Healthcare公司制造)，将脂质体外液置换成10mM酒石酸缓冲液/10％蔗糖溶液(pH4)后，利用超滤器(AmiconUltra，100K，15mL，Merck公司制造)进行浓缩，并经0.22μm膜滤器进行过滤而得的脂质体制剂。
对于5周龄的BALB/c小鼠(BALB/cAnNCrlCrlj，雌性，Charles Rive Japan,Inc.)，以5×105个细胞/小鼠，在腹侧部周围皮内移植EMT6细胞(ATCC)。在移植5天后，确认EMT6细胞粘附生长后，根据肿瘤直径及体重实施分组，以25mg/kg及50mg/kg的剂量，1周2次尾静脉施用包封有实施例3及实施例4的脂质体制剂。施用开始后经时地测定肿瘤体积，评价由化合物施用而产生的肿瘤体积的缩小作用。使用通过电子游标卡尺(Mitutoyo)测量的肿瘤的短径、长径，代入下式算出肿瘤体积。作为本试验的比较，使用通过与试验例1相同的方法制备的空脂质体液。
肿瘤体积[mm3]＝0.5×(短径[mm])2×长径[mm]
将施用空脂质体液的对照施用组与本公开的化合物施用组进行比较，根据下式算出T/C，评价抗肿瘤效果。
T/C(％)＝(本公开的化合物施用组在施用结束时的肿瘤体积－本公开的化合物施用组在施用开始时的肿瘤体积)/(对照施用组在施用结束时的肿瘤体积－对照施用组在施用开始时的肿瘤体积)×100
表103中示出了本公开的化合物的各施用量、在施用期间对于细胞移植了EMT6的荷癌小鼠的T/C(％)。包封有实施例3及实施例4的化合物的脂质体制剂显著抑制肿瘤体积的增大。
[表103]
试验例8.使用细胞移植了A673的荷癌小鼠的药效评价试验
处理包封有本公开的化合物的脂质体制剂，评价抗肿瘤作用及体重减少作用。
脂质体制剂系使用如下的脂质体制剂：通过与试验例4相同的方法，制备包封有实施例1、实施例2、实施例5及实施例6的化合物的脂质体，使用透析盒(Slide-A-Lyzer G2Dialysis Cassettes 20K MWCO，Thermo Scientific公司制造)，将脂质体外液置换成10mM酒石酸缓冲液/10％蔗糖溶液(pH 4.0)后，经0.22μm膜滤器进行过滤而得到的脂质体制剂。
对于5周龄的BALB/c-nu小鼠(CAnN.Cg-Foxn1nu/CrlCrlj，雌性，Charles RiveJapan,Inc.)，以3×106个细胞/小鼠，在腹侧部周围皮内移植A673细胞(ATCC)。在移植6天后，确认A673细胞粘附生长后，根据肿瘤直径及体重实施分组，以50mg/kg的剂量，1周2次尾静脉施用包封有实施例1、实施例2、实施例5及实施例6的化合物的脂质体制剂。应予说明，在化合物施用组中观察到与施用开始时相比出现10％以上的体重减少作用的情况下停药或将剂量减少至37.5mg/kg。施用开始后经时地测定肿瘤体积，评价由化合物施用而产生的肿瘤体积的缩小作用。使用通过电子游标卡尺(Mitutoyo)测量的肿瘤的短径、长径，代入下式算出肿瘤体积。作为本试验的比较，使用通过与试验例1相同的方法制备的空脂质体液。
肿瘤体积[mm3]＝0.5×(短径[mm])2×长径[mm]
将施用空脂质体液的对照施用组与本公开的化合物施用组进行比较，根据下式算出T/C，评价抗肿瘤效果。
T/C(％)＝(本公开的化合物施用组在施用结束时的肿瘤体积－本公开的化合物施用组在施用开始时的肿瘤体积)/(对照施用组在施用结束时的肿瘤体积－对照施用组在施用开始时的肿瘤体积)×100
表104中示出了本公开的化合物的各施用期、施用量、施用日程中对于细胞移植了A673的荷癌小鼠的T/C(％)、及与施用开始时相比有无10％以上的体重减少作用。
包封有实施例1、实施例2、实施例5及实施例6的脂质体制剂抑制肿瘤体积的增大。其中，包封有实施例1及实施例2的脂质体制剂抑制肿瘤体积的增大，且未引起体重减少作用。尤其是包封有实施例1的脂质体制剂显著抑制肿瘤体积的增大，且未引起体重减少作用。
[表104]
本公开是关于夫拉平度的前药。本发明人等尝试将夫拉平度包封至脂质体中，结果发现了与预想相反，夫拉平度即刻自脂质体释放的课题。本发明人等经过努力研究，发现式(1)、式(1')、式(1A)及式(1A')的化合物克服了该课题，其中，式(1A)或式(1A')表示的化合物具有显示出优异的抗肿瘤活性、且未引起作为副作用的体重减轻的特别且优异的效果，从而完成本公开。
具体而言，发现尤其是式(1A)或式(1A')表示的一系列化合物具有在酸性条件下稳定，而在中性条件下快速分解的特征，因此，作为能够稳定保存、且在血中快速分解转化为夫拉平度的药物制剂，具有特别显著的效果。专利文献2或3中记载的化合物在pH 5的缓冲液中不稳定、或在pH 7.4的条件下未转化为活性体，未确认到以往技术文献中记载的化合物具有该特别显著的效果(试验例1)。另外，专利文献3记载的化合物存在溶液稳定性的问题，相对于此，尤其是式(1A)或式(1A')表示的一系列化合物在溶液中稳定(试验例2)。
尤其是式(1A)或式(1A')表示的一系列化合物在人血浆及小鼠血浆中，无类别间差异地快速转化为夫拉平度(试验例3)。另一方面，专利文献2记载的化合物在人血浆中没有效率良好地转化为活性体。
尤其是式(1A)或式(1A')表示的一系列化合物效率良好地包封至脂质体中(试验例4)，该脂质体制剂稳定(试验例5)、且显示较高的血中滞留性(试验例6)。另一方面，专利文献2记载的化合物在脂质体制剂中不稳定。
尤其是式(1A)或式(1A')表示的一系列化合物的脂质体制剂在模型小鼠体内表现出显著抑制肿瘤体积的增大的特别显著的效果(试验例7、8)。并发现式(1A)或式(1A')表示的化合物中，实施例1及2在模型小鼠体内表现出显著抑制肿瘤体积的增大、且不显示体重减轻作用的特别显著的效果及优异的效果(试验例8)，从而完成本申请发明。
根据本申请发明，能够进行较短时间的施用而不是对患者的负担较大的长时间的连续施用，从而减轻副作用，同时能够期待显著的抗癌作用。
如上所示，显示本公开的化合物具有抗肿瘤效果方面的特别效果。
如上所述，使用本公开的优选实施方式对本公开进行了例示，但应理解，本公开仅应通过权利要求书对其范围进行解释。本申请对日本专利申请特愿2021-135603(2021年8月23日提出申请)主张优先权，其内容整体以参考的形式引用至本说明书中。关于本说明书中所引用的专利、专利申请及其他文献，应理解应与其内容本身具体地记载在本说明书中同样地将其内容作为对于本说明书的参考引用。
产业上的可利用性
含有夫拉平度前药、其制药学上可接受的盐、或者其水合物或溶剂化物的药物组合物通过对夫拉平度导入具有特定结构的侧链，而表现出优异的向夫拉平度的转化效率、保存稳定性、向脂质体的包封效率、及血中滞留性。进而，自脂质体释放的药剂快速转化为夫拉平度，由此能够显示药效。因此，本公开的化合物通过其自脂质体的快速释放，能够扩大夫拉平度受到制限的脂质体制剂形式的使用，因此极其有用。

Claims (53)

1.一种由式(1)表示的化合物或其制药学上可接受的盐，
[化学式1]
式中，R1为任选取代的C1-6烷基，
R2及R3相同或不同，各自独立地为氢原子、或任选取代的C1-6烷基，
X为CH2或氧原子，
n为1或2，
p为0、1或2，
q为1或2，
r为0、1或2，
其中，在X为氧原子时，q为2。
2.根据权利要求1所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中式(1)为式(1')表示的以下的结构：
[化学式2]
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中R1、R2及R3中的任选取代的C1-6烷基分别独立地为
任选被独立地选自
(1)卤素原子、
(2)羟基、
(3)羧基、
(4)亚磺酸基、
(5)磺酸基、
(6)磷酸基、
(7)任选取代的C3-8环烷基、
(8)任选取代的C6-10芳基、
(9)任选取代的5元～10元杂芳基、
(10)任选取代的C1-6烷氧基、
(11)任选取代的C3-10环烷氧基、
(12)任选取代的C1-6烷氧基羰基、
(13)任选取代的C1-6烷基羰基、
(14)任选取代的3～10元饱和杂环基、
(15)-NR4R5、
(16)-CO2R4、
(17)胍基、
(18)-CONR4R5、
(19)-SO2R4、
(20)-SO2NR4R5、及
(21)氰基
中的相同或不同的1～5个取代基取代的C1-6烷基，
其中，上述(7)、(8)、(9)、(10)、(11)、(12)、(13)及(14)中的取代基为任选被选自
(a)卤素原子、
(b)羟基、
(c)C1-6烷基、
(d)C1-6烷氧基、
(e)氰基、
(f)羧基、
(g)亚磺酸基、
(h)磺酸基、
(i)磷酸基、
(j)C1-6烷氧基羰基、
(k)C1-6烷基羰基、
(l)-NR4R5、
(m)-CO2R4、
(n)胍基、
(o)-CONR4R5、
(p)-SO2R4、及
(q)-SO2NR4R5
中的相同或不同的1～5个取代基取代的基团，
R4及R5相同或不同，为氢原子、或者任选被选自卤素原子及羧基中的各自独立的相同或不同的1～2个取代基取代的C1-10烷基，其中，在R4及R5均为C1-10烷基时，也可与它们所结合的氮原子一起形成3～10元含氮饱和杂环基。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中R1、R2及R3中的任选取代的C1-6烷基分别独立地为
任选被独立地选自
(1)卤素原子、
(2)羟基、
(3)羧基、
(4)亚磺酸基、
(5)磺酸基、
(6)磷酸基
(7)C6-10芳基、
(8)C1-6烷氧基、
(9)-NR4R5、
(10)-CO2R4、
(11)-CONR4R5、
(12)-SO2R4、及
(13)-SO2NR4R5
中的相同或不同的1～5个取代基取代的C1-6烷基，
R4及R5相同或不同，为氢原子、或者任选被选自卤素原子及羧基中的各自独立的相同或不同的1～2个取代基取代的C1-10烷基，其中，在R4及R5均为C1-10烷基时，也可与它们所结合的氮原子一起形成3～10元含氮饱和杂环基。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中p为0或1。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中p为0。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中q为1。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中r为2。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中n为1。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中R2及R3相同或不同，各自独立地为
(1)氢原子、或者
(2)任选被选自氟原子及C1-6烷氧基中的各自独立的相同或不同的1～3个取代基取代的C1-6烷基。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中R2及R3相同或不同，各自独立地为
(1)氢原子、或者
(2)任选被1～3个氟原子取代的C1-6烷基。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中R2及R3相同或不同，各自独立地为氢原子或C1-3烷基。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中R2及R3为氢原子。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中X为CH2。
15.根据权利要求14的化合物或其制药学上可接受的盐，其中式(1)为式(1A)表示的以下的结构式：
[化学式3]
16.根据权利要求15的化合物或其制药学上可接受的盐，其中式(1A)为式(1A')表示的以下的结构：
[化学式4]
17.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中R1为任选被选自卤素原子、C6-10芳基、羟基、羧基、亚磺酸基、磺酸基、磷酸基、C1-6烷氧基、-NR4R5、-CO2R4、-CONR4R5、-SO2R4及-SO2NR4R5中的各自独立的相同或不同的1～3个取代基取代的C1-6烷基。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中R4及R5相同或不同，为氢原子、或者任选被选自氟原子及羧基中的各自独立的相同或不同的1～2个取代基取代的C1-6烷基，其中，在R4及R5均为C1-6烷基时，也可与它们所结合的氮原子一起形成3～8元含氮饱和杂环基。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中R4及R5相同或不同，为氢原子或C1-6烷基。
20.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中R1为任选被选自卤素原子、苯基、C1-6烷氧基及-CO2R4中的各自独立的相同或不同的1～3个取代基取代的C1-6烷基。
21.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中R1为任选被选自氟原子及C1-6烷氧基中的各自独立的相同或不同的1～3个取代基取代的C1-6烷基。
22.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中R1为任选被1～3个氟原子取代的C1-6烷基。
23.根据权利要求1至22中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中R1为C1-6烷基。
24.根据权利要求1至23中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中R1为甲基、乙基或丙基。
25.根据权利要求1至24中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中R1为乙基。
26.根据权利要求1的化合物或其制药学上可接受的盐，其中该化合物选自以下的化合物：
乙基{[(2S)-哌啶-2-基]甲基}氨基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羟基-8-[(3S,4R)-3-羟基-1-甲基哌啶-4-基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-7-基酯、
乙基{[(2R)-哌啶-2-基]甲基}氨基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羟基-8-[(3S,4R)-3-羟基-1-甲基哌啶-4-基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-7-基酯、
甲基{[(2S)-哌啶-2-基]甲基}氨基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羟基-8-[(3S,4R)-3-羟基-1-甲基哌啶-4-基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-7-基酯、
甲基{[(2R)-哌啶-2-基]甲基}氨基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羟基-8-[(3S,4R)-3-羟基-1-甲基哌啶-4-基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-7-基酯、
{[(2S)-哌啶-2-基]甲基}丙基氨基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羟基-8-[(3S,4R)-3-羟基-1-甲基哌啶-4-基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-7-基酯、
{[(2R)-哌啶-2-基]甲基}丙基氨基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羟基-8-[(3S,4R)-3-羟基-1-甲基哌啶-4-基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-7-基酯、
乙基[(哌啶-2-基)甲基]氨基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羟基-8-[(3S,4R)-3-羟基-1-甲基哌啶-4-基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-7-基酯、
甲基[(哌啶-2-基)甲基]氨基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羟基-8-[(3S,4R)-3-羟基-1-甲基哌啶-4-基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-7-基酯、
[(哌啶-2-基)甲基]丙基氨基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羟基-8-[(3S,4R)-3-羟基-1-甲基哌啶-4-基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-7-基酯、
[(哌啶-2-基)甲基]丙烷-2-基氨基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羟基-8-[(3S,4R)-3-羟基-1-甲基哌啶-4-基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-7-基酯、
(2-氟乙基)[(哌啶-2-基)甲基]氨基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羟基-8-[(3S,4R)-3-羟基-1-甲基哌啶-4-基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-7-基酯、
(2-甲氧基乙基)[(哌啶-2-基)甲基]氨基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羟基-8-[(3S,4R)-3-羟基-1-甲基哌啶-4-基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-7-基酯、
[(哌啶-2-基)甲基](3,3,3-三氟丙基)氨基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羟基-8-[(3S,4R)-3-羟基-1-甲基哌啶-4-基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-7-基酯、
[(哌啶-2-基)甲基](4,4,4-三氟丁基)氨基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羟基-8-[(3S,4R)-3-羟基-1-甲基哌啶-4-基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-7-基酯、
苄基[(哌啶-2-基)甲基]氨基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羟基-8-[(3S,4R)-3-羟基-1-甲基哌啶-4-基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-7-基酯、
乙基[2-(哌啶-2-基)乙基]氨基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羟基-8-[(3S,4R)-3-羟基-1-甲基哌啶-4-基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-7-基酯、
甲基{[(3R)-吗啉-3-基]甲基}氨基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羟基-8-[(3S,4R)-3-羟基-1-甲基哌啶-4-基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-7-基酯、
乙基[(吡咯烷-2-基)甲基]氨基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羟基-8-[(3S,4R)-3-羟基-1-甲基哌啶-4-基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-7-基酯、
甲基{1-[(2R)-哌啶-2-基]乙基}氨基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羟基-8-[(3S,4R)-3-羟基-1-甲基哌啶-4-基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-7-基酯、
甲基{1-[(2S)-哌啶-2-基]乙基}氨基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羟基-8-[(3S,4R)-3-羟基-1-甲基哌啶-4-基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-7-基酯、
乙基[(哌啶-3-基)甲基]氨基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羟基-8-[(3S,4R)-3-羟基-1-甲基哌啶-4-基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-7-基酯、或
乙基[(吡咯烷-3-基)甲基]氨基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羟基-8-[(3S,4R)-3-羟基-1-甲基哌啶-4-基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-7-基酯。
27.根据权利要求1、2、15或16中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中该化合物选自以下的化合物：
乙基{[(2S)-哌啶-2-基]甲基}氨基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羟基-8-[(3S,4R)-3-羟基-1-甲基哌啶-4-基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-7-基酯、
乙基{[(2R)-哌啶-2-基]甲基}氨基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羟基-8-[(3S,4R)-3-羟基-1-甲基哌啶-4-基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-7-基酯、
甲基{[(2S)-哌啶-2-基]甲基}氨基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羟基-8-[(3S,4R)-3-羟基-1-甲基哌啶-4-基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-7-基酯、
甲基{[(2R)-哌啶-2-基]甲基}氨基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羟基-8-[(3S,4R)-3-羟基-1-甲基哌啶-4-基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-7-基酯、
{[(2S)-哌啶-2-基]甲基}丙基氨基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羟基-8-[(3S,4R)-3-羟基-1-甲基哌啶-4-基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-7-基酯、
{[(2R)-哌啶-2-基]甲基}丙基氨基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羟基-8-[(3S,4R)-3-羟基-1-甲基哌啶-4-基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-7-基酯、
乙基[(哌啶-2-基)甲基]氨基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羟基-8-[(3S,4R)-3-羟基-1-甲基哌啶-4-基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-7-基酯、
甲基[(哌啶-2-基)甲基]氨基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羟基-8-[(3S,4R)-3-羟基-1-甲基哌啶-4-基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-7-基酯、
[(哌啶-2-基)甲基]丙基氨基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羟基-8-[(3S,4R)-3-羟基-1-甲基哌啶-4-基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-7-基酯、
[(哌啶-2-基)甲基]丙烷-2-基氨基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羟基-8-[(3S,4R)-3-羟基-1-甲基哌啶-4-基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-7-基酯、
(2-氟乙基)[(哌啶-2-基)甲基]氨基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羟基-8-[(3S,4R)-3-羟基-1-甲基哌啶-4-基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-7-基酯、
(2-甲氧基乙基)[(哌啶-2-基)甲基]氨基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羟基-8-[(3S,4R)-3-羟基-1-甲基哌啶-4-基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-7-基酯、
[(哌啶-2-基)甲基](3,3,3-三氟丙基)氨基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羟基-8-[(3S,4R)-3-羟基-1-甲基哌啶-4-基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-7-基酯、
[(哌啶-2-基)甲基](4,4,4-三氟丁基)氨基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羟基-8-[(3S,4R)-3-羟基-1-甲基哌啶-4-基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-7-基酯、
苄基[(哌啶-2-基)甲基]氨基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羟基-8-[(3S,4R)-3-羟基-1-甲基哌啶-4-基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-7-基酯。
28.根据权利要求1、2、15或16中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中该化合物选自以下的化合物：
乙基{[(2S)-哌啶-2-基]甲基}氨基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羟基-8-[(3S,4R)-3-羟基-1-甲基哌啶-4-基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-7-基酯、
乙基{[(2R)-哌啶-2-基]甲基}氨基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羟基-8-[(3S,4R)-3-羟基-1-甲基哌啶-4-基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-7-基酯、
甲基{[(2S)-哌啶-2-基]甲基}氨基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羟基-8-[(3S,4R)-3-羟基-1-甲基哌啶-4-基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-7-基酯、
甲基{[(2R)-哌啶-2-基]甲基}氨基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羟基-8-[(3S,4R)-3-羟基-1-甲基哌啶-4-基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-7-基酯、
{[(2S)-哌啶-2-基]甲基}丙基氨基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羟基-8-[(3S,4R)-3-羟基-1-甲基哌啶-4-基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-7-基酯、或
{[(2R)-哌啶-2-基]甲基}丙基氨基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羟基-8-[(3S,4R)-3-羟基-1-甲基哌啶-4-基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-7-基酯。
29.根据权利要求1、2、15或16中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中该化合物选自以下的化合物：
乙基{[(2S)-哌啶-2-基]甲基}氨基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羟基-8-[(3S,4R)-3-羟基-1-甲基哌啶-4-基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-7-基酯、或
乙基{[(2R)-哌啶-2-基]甲基}氨基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羟基-8-[(3S,4R)-3-羟基-1-甲基哌啶-4-基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-7-基酯。
30.根据权利要求1、2、15或16中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中该化合物选自以下的化合物：
乙基{[(2S)-哌啶-2-基]甲基}氨基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羟基-8-[(3S,4R)-3-羟基-1-甲基哌啶-4-基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-7-基酯。
31.一种药物组合物，其含有根据权利要求1至30中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐。
32.一种脂质体，其包含根据权利要求1至30中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐。
33.一种药物组合物，其含有包封有根据权利要求1至30中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐的脂质体、或者根据权利要求32所述的脂质体。
34.根据权利要求33所述的药物组合物，其中上述脂质体包含(1)根据权利要求1至30中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐、及(2)磷脂。
35.根据权利要求34所述的药物组合物，其中磷脂为选自磷脂酰胆碱、磷脂酰甘油、磷脂酸、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、神经鞘磷脂、大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂及氢化大豆卵磷脂中的一种或它们的两种以上的组合。
36.根据权利要求33至35中任一项所述的药物组合物，其中上述脂质体进而包含固醇类。
37.根据权利要求36所述的药物组合物，其中固醇类为胆固醇。
38.根据权利要求33至37中任一项所述的药物组合物，其中上述脂质体进而包含聚合物修饰脂质。
39.根据权利要求38所述的药物组合物，其中聚合物修饰脂质的聚合物部分为聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲氧基聚乙二醇、甲氧基聚丙二醇、甲氧基聚乙烯醇、甲氧基聚乙烯吡咯烷酮、乙氧基聚乙二醇、乙氧基聚丙二醇、乙氧基聚乙烯醇、乙氧基聚乙烯吡咯烷酮、丙氧基聚乙二醇、丙氧基聚丙二醇、丙氧基聚乙烯醇或丙氧基聚乙烯吡咯烷酮。
40.根据权利要求38或权利要求39中任一项所述的药物组合物，其中聚合物修饰脂质的脂质部分为磷脂酰乙醇胺或二酰基甘油。
41.根据权利要求33至40中任一项所述的药物组合物，其中上述脂质体进而包含选自无机酸、无机酸盐、有机酸、有机酸盐、糖类、缓冲剂、抗氧化剂和聚合物类中的添加物。
42.一种癌症的治疗剂和/或预防剂，其含有根据权利要求1至30中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐作为有效成分。
43.根据权利要求42所述的治疗剂和/或预防剂，其中上述癌症为选自急性白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性骨髓性白血病、真性红细胞增多症、恶性淋巴瘤、浆细胞瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、脑瘤、头颈癌、食道癌、甲状腺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、胸腺瘤/胸腺癌、乳腺癌、胃癌、胆囊/胆管癌、肝癌、肝细胞癌、胰腺癌、结肠癌、直肠癌、肛门癌、胃肠道间质肿瘤、绒毛膜上皮癌、子宫癌、宫颈癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌、尿路上皮癌、肾癌、肾细胞癌、睾丸肿瘤、睾丸生殖细胞肿瘤、卵巢生殖细胞肿瘤、肾母细胞瘤、皮肤癌、恶性黑色素瘤、神经母细胞瘤、骨肉瘤、尤因氏肉瘤及软组织肉瘤中的至少一种癌症。
44.一种用于对受试者治疗和/或预防癌症的方法，其包括对需要治疗和/或预防的受试者施用治疗和/或预防上的有效量的根据权利要求1至30中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐、或者根据权利要求31、33至41中任一项所述的药物组合物、或者根据权利要求32所述的脂质体、或者根据权利要求42至43中任一项所述的治疗剂和/或预防剂。
45.根据权利要求44所述的方法，其中上述癌症为选自急性白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性骨髓性白血病、真性红细胞增多症、恶性淋巴瘤、浆细胞瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、脑瘤、头颈癌、食道癌、甲状腺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、胸腺瘤/胸腺癌、乳腺癌、胃癌、胆囊/胆管癌、肝癌、肝细胞癌、胰腺癌、结肠癌、直肠癌、肛门癌、胃肠道间质肿瘤、绒毛膜上皮癌、子宫癌、宫颈癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌、尿路上皮癌、肾癌、肾细胞癌、睾丸肿瘤、睾丸生殖细胞肿瘤、卵巢生殖细胞肿瘤、肾母细胞瘤、皮肤癌、恶性黑色素瘤、神经母细胞瘤、骨肉瘤、尤因氏肉瘤及软组织肉瘤中的至少一种癌症。
46.根据权利要求1至30中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐、或者根据权利要求31、33至41中任一项所述的药物组合物、或者根据权利要求32所述的脂质体、或者根据权利要求42至43中任一项所述的治疗剂和/或预防剂用于制造用以治疗和/或预防癌症的药物的用途。
47.根据权利要求46所述的化合物或其制药学上可接受的盐、或者药物组合物、或者脂质体、或者治疗剂和/或预防剂的用途，其中上述癌症为选自急性白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性骨髓性白血病、真性红细胞增多症、恶性淋巴瘤、浆细胞瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、脑瘤、头颈癌、食道癌、甲状腺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、胸腺瘤/胸腺癌、乳腺癌、胃癌、胆囊/胆管癌、肝癌、肝细胞癌、胰腺癌、结肠癌、直肠癌、肛门癌、胃肠道间质肿瘤、绒毛膜上皮癌、子宫癌、宫颈癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌、尿路上皮癌、肾癌、肾细胞癌、睾丸肿瘤、睾丸生殖细胞肿瘤、卵巢生殖细胞肿瘤、肾母细胞瘤、皮肤癌、恶性黑色素瘤、神经母细胞瘤、骨肉瘤、尤因氏肉瘤及软组织肉瘤中的至少一种癌症。
48.根据权利要求1至30中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐、或者根据权利要求31、33至41中任一项所述的药物组合物、或者根据权利要求32的脂质体、或者根据权利要求42至43中任一项所述的治疗剂和/或预防剂，其用于治疗和/或预防癌症。
49.根据权利要求48所述的化合物或其制药学上可接受的盐、或者药物组合物、或者脂质体、或者治疗剂和/或预防剂，其中上述癌症为选自急性白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性骨髓性白血病、真性红细胞增多症、恶性淋巴瘤、浆细胞瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、脑瘤、头颈癌、食道癌、甲状腺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、胸腺瘤/胸腺癌、乳腺癌、胃癌、胆囊/胆管癌、肝癌、肝细胞癌、胰腺癌、结肠癌、直肠癌、肛门癌、胃肠道间质肿瘤、绒毛膜上皮癌、子宫癌、宫颈癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌、尿路上皮癌、肾癌、肾细胞癌、睾丸肿瘤、睾丸生殖细胞肿瘤、卵巢生殖细胞肿瘤、肾母细胞瘤、皮肤癌、恶性黑色素瘤、神经母细胞瘤、骨肉瘤、尤因氏肉瘤及软组织肉瘤中的至少一种癌症。
50.根据权利要求1至30中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐、或者根据权利要求32所述的脂质体、或者根据权利要求31、33至41中任一项所述的药物组合物、或者根据权利要求42至43中任一项所述的治疗剂和/或预防剂，其将根据权利要求1至30中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐、或者根据权利要求32所述的脂质体、或者根据权利要求31、33至41中任一项所述的药物组合物、或者根据权利要求42至43中任一项所述的治疗剂和/或预防剂与联用药物或其制药学上可接受的盐联用而治疗癌症，其中，该联用药物为选自激素疗法剂、化疗剂、免疫疗法剂以及抑制细胞增殖因子或其受体作用的药剂中的至少一种以上。
51.一种药物组合物、或者治疗剂和/或预防剂，其将含有根据权利要求1至30中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐或者根据权利要求32所述的脂质体的药物组合物、或者根据权利要求31、33至41中任一项所述的药物组合物、或者根据权利要求42至43中任一项所述的治疗剂和/或预防剂与联用药物或其制药学上可接受的盐组合而成，其中，该联用药物为选自激素疗法剂、化疗剂、免疫疗法剂以及抑制细胞增殖因子及其受体作用的药剂中的至少一种以上。
52.一种组合物，其是根据权利要求1至30中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐、或者根据权利要求32所述的脂质体、或者根据权利要求31、33至41中任一项所述的药物组合物、或者根据权利要求42至43中任一项所述的治疗剂和/或预防剂与联用药物或其制药学上可接受的盐的组合物，其中，该联用药物为选自激素疗法剂、化疗剂、免疫疗法剂以及抑制细胞增殖因子及其受体作用的药剂中的至少一种以上。
53.一种化合物或其制药学上可接受的盐、或者药物组合物、或者脂质体、或者治疗剂和/或预防剂，其是根据权利要求1至30中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐、或者根据权利要求32所述的脂质体、或者根据权利要求31、33至41中任一项所述的药物组合物、或者根据权利要求42至43中任一项所述的治疗剂和/或预防剂，其特征在于，该化合物或其制药学上可接受的盐、或者药物组合物、或者脂质体、或者治疗剂和/或预防剂与联用药物或其制药学上可接受的盐组合施用，该联用药物为选自激素疗法剂、化疗剂、免疫疗法剂以及抑制细胞增殖因子及其受体作用的药剂中的至少一种以上。
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