PT1562936E - Compostos terapêuticos de piperazina - Google Patents

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PT1562936E PT03754883T PT03754883T PT1562936E PT 1562936 E PT1562936 E PT 1562936E PT 03754883 T PT03754883 T PT 03754883T PT 03754883 T PT03754883 T PT 03754883T PT 1562936 E PT1562936 E PT 1562936E
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Description

DESCRIÇÃO
COMPOSTOS TERAPÊUTICOS DE PIPERAZINA 0 presente pedido de patente de invenção reivindica o benefício do pedido de patente provisional norte-americano n°. 60/412.847, registado em 24 de Setembro de 2002, cuja descrição completa se incorpora aqui corno referência.
1. ÂMBITO DA INVENÇÃO A presente invenção tem por cbjecto compostos de hidroxi-iminopiperazina, composições que compreendem uma quantidade efectiva de um composto de hidroxi-iminopiperazina e processos para o tratamento ou a prevenção de uma condição, tal como dor, que compreendem a administração, a um animal que dela necessite, de uma quantidade efectiva de um composto de hidroxi-iminopiperazina.
2. ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A der é o sintoma maís comum pelo qual os pacientes procuram conselho e tratamento médico. A dor pode ser aguda ou crónica. Embora a dor aguda esteia normalmente auto-limitada, a dor crónica persiste durante 3 meses ou mais e pode levar a alterações significativas na personalidade do paciente, no seu estilo de vida, na sua capacidade funcional e na sua qualidade de vida em geral (K. M. Foley, Paín, em Cecil Textbook of Medicine 100-107 (J. C. Bennett e F. PI um eds., 20a ed. 1996ι) ada por meio da tais como, ácido magnésio, aceta- A dor tem sido tradicionalmente trat administração ce analgésicos não opióides, acetíIsalícílico, trísalicilato de colina e mínofeno, ibuprofen, fenoprofen, diflusinal e naproxen; ou analgésicos opióides, incluindo morfina, hidromorfona, meta-dona, levorfanol, fentanilo, oxicoaona e oximorfcna. lai A incontinência urinária (IU) é uma situação cm que o paciente urina de forma incontrolada, geralmente causada pela instabilidade do músculo decrusor da bexiga. A IU afecta pessoas de todas as idades e em todos os níveis de saúde física, tanto nas unidades de cuidados de saúde como na comunidade em geral. Presentemente, a IU aflige 15-30 % das pessoas mais velhas que vivem em casa, um terço das pessoas que vivem em unidades de cuidados agudos e pelo menos metade daqueles que vivem em instituições de cuidados de longo prazo (R. M. Resnick, Lancet 346: 94 (1995)). As pessoas que têm IU estão predispostas para terem também ínfecções do tracto urinário, úlceras de stress, rashes perineais e urc-sépsia. Psicologicamente, a IU está associada a um embaraço, estigma-tízação social, depressão e risco de institucionalização (Herzo et al. , Annu. Rev. Gerontol. Geriatr. 9: 74 (1989)).
Economicamente, os custos da IU são enormes. Nos Estados Unidos apenas, os custos de cuidados de saúde associados com a. IU ultrapassam 15 biliões de dólares por ano. A contracção fisiológica de bexiga resulta, em grande parte, da estimulação induzida pela acetílcolina dos sitios receptores muscaríniccs pós-ganglionares no músculo liso da bexiga. Os tratamentos da IU incluem a administração de fármacos que têm propriedades reiaxantes da bexiga, que ajudam a controlar a sobre-actividade do músculo detrusor da bexiga. Por exemplo, anti-colínérgícos, tais como brometo de propanotelina e glicopirrolato e combinações de reiaxantes do músculo liso, tal como uma combinação de oxibutínina racémics e díciclomína ou um anti-coiir.érgico, têm sido ut l._LlZa.QOS para tratar a IU (ver, per exemplo, A. J. Wein, Uro j_, Clin. 2 Λτ. Am. 22: 557-577 (1995); Levin et ai. , J. Urol. 128: 396-398 (1982); Cooke et a2., £. Afr. Med. J. 63: 3 (1983); R. K. et •n 7 Q.J. . / Anaesthesia 38: Π3 0 são, cont udo f eficaze racç ões di a bexiga nãc- in. .195-1204 (1983)) . Estes uma medicação com anti-colinérgicos representa o principal suporte deste tipo de tratamento.
Contudo, nenhum aos actuais tratamentos com fármacos comerciais para a IU tem tido um sucesso completo em todas as classes de pacientes com IU e também esse tratamento não ocorre sem efeitos colaterais adversos significativos. Por exemplo, sonolência, secura da boca, obstipação, visão perturbada, dores de cabeça, taquicárdia e arritmia cardíaca, que estão relacionados com a actividade anti-colinérgica dos fármacos anti-IU tradicionais, que podem ocorrer com frequência e afectam de forma adversa o comportamento do paciente. Apesar da prevalência de efeitos anti-colinérgicos indeseja-dos em muitos pacientes, os fármacos anti-colinérgicos são actualmente prescritos para pacientes que têm IU. The Merck Manual of Medicai Information 631-634 (R. Berkow ed., 1997).
Cerca de 1 em cada 10 pessoas desenvolvem uma úlcera. As úlceras desenvolvem-se como resultado de um desequilíbrio entre factores de segregação de ácidos, também conhecidos como "factores agressivos", tais como, acidez do estômago, pepsína e infecção pela Helicohacter pylori e factores locais de protecçãc da mucosa, tal como, secreção de bicarbonato, muco e prostaglandinas. o 0 tratamento das úlceras envolve normalmente a inibição dos factores agressivos. Por exem a redução lo, podem utilizar-se antiácidos, tais como hidróxido de alumínio, bicarbonato de sódio e bicarbonato de hidróxido de magnésio, ácidos do estômago. Contudo, os cálcio, para neutralizar os antiácidos podem causar alcalose, levando a náusea, dor de cabeça e fraqueza. Cs antiácidos podem também interferir com a absorção de outros fãrmacos na corrente sanguínea e causam assim diarreia.
Cs antagonistas de H?, tais como, cimetidína, ranitidi-na, famotidina e nizatidina, são também utilizados para tratar úlceras. Os antagonistas de H2 promovem a cura da úlcera por meio da redução do ácido gástrico e da secreção de enzimas digestivas provocadas por estamina e outros agonistas de H? no estômago e no duodeno. Contudo, os antagonistas de H2 podem causar aumento do peito e impotência r.os homens, alterações mentais (especialmente nos idosos), dores de cabeça, vertigem, náuseas, mialgia, diarreia, rash e febre.
Os inibidores de H+, K+-ÂTPase, tais como, omeprazole e ianscprazole, são também utilizados para tratar úlceras. Os inibidores de HT, K+-ATPase inibem a produção de enzimas utilizadas pelo estômago para segregar ácido. Os efeitos colaterais associados com os inibidores de H+, K+-ATPase incluem náusea, diarreia, cólicas abdominais, dores de cabeça, vertigem, sonolência, rashes na pele e aumentos transientes das actividades de amínotransferases no plasma. 0 sucraflato é também utilizado para tratar úlceras. 0 sucraflato adere às células epíteliais e crê-se que forma o revestimento protector na base de uma úlcera para promover a sua cura. 0 sucraflato, contudo, pode causar obstipação, boca seca e interfere com a absorção de outros fármacos.
Utilizam-se aniíbíótíccs quando a causa subjacente à úlcera é a Helícobacter pylorí. Muitas vezes a terapia com antibióticos é acoplada à administração de compostos de bismuto, tais como, subsalíci lato de bismuto e um citracto col a i ^ q 1 OlUu -i. de b ísnuto. Crê-se f~r' 1 m 04 tl os compostos de bismuto aurr entam a S6c c e ç a o da mucosa e de HCO3 , inibem 3 dC tividade oa pepsi na e a ctuam como agen tes d Γ 11 ” b α C t θ Γ1 β Π 0 S C d d ij τ 3 H. pyl ori. Contuc o, a ingestão de compostos de bisrriL to pode 1 ar a conce atrações elevad as no plasma de _ , λ. p BI e pode Int erf er ir com a abs orção de o utro 3 fármacos. r\ Kj d análogos de prostagla ndír a, tal como, miso orostal, inibem a secreção de ácido e estimulam a secreção de mucosa e bicarbonato e são também utilizados para tratar úlceras, especialmente úlceras em pacientes que requerem fármacos anti-inflamatórios não esteroídais. Contudo, as doses orais efectivas de análogos de prostaglandína podem causar diarreia e dores abdominais. Além disse, alguns análogos de prostaglandína são abortivos. A carbenoxolona, um corticóide inorgânico pode também ser utilizado para tratar úlceras. A carbenoxolona parece alterar a composição e a quantidade de mucosa, aumentando assim a barreira da mucosa. A carbenoxolona, contudo, pode levar a uma retenção de Naf e de fluídos, à hipertensão, à hípocalémía e uma tolerância prejudicial à glicose.
Os antagonistas colinérgicos muscarínicos, tais como, pirenzapina e telenzapí na podem também ser utilizados P3 ιό. reduzir a secreção de ácido e 0 tratamento de úlceras . Os efeitos colaterais dos antagonistas colínérg ícos irruscar 1 pt 1 — cos, ir. cluem boca seca, visão perturbada e obstipação. rrt k me Merck K anual of Medicai Information 496-500 (R. Berkow ed., joodman e GíliUc s Tra 1997) e Therapew 1 €) Q g | :s 901- .5 (J. Hardman 3harmacological Basís oi L. Límbird eds., 9 a ed. A doença inflamatória do ínoestíno (D11) é um distúrbio crónico, cm que c intestino fica inflamado, causando muitas vezes dores abdominais recorrentes e diarreia. Os dois tipos de DII são a doença de Crobn e a colite ulcerosa. A doença de Crohn, que pode incluir enterite regional, ileite granuiomatosa e ileocolite, é uma inflamação crónica da parede do intestino. A doença de Crohn ocorre de igual forma em ambos os sexos e é muito comum nos judeus e nos antigos países da Europa de Leste. A maior parte dos casos de doença de Crohn começa antes dos 30 anos e a maioria começa entre as idades de 14 e 24 anos. A doença afecta normalmente toda a espessura da parede intestinal. Geralmente a doença afecta a porção mais baixa do intestino delgado (íleo) e do intestino grosso, mas pode ocorrer em qualquer parte do tracto digestivo.
Os primeiros sintomas da doença de Crohn são diarreia crónica, dor abdominal espasmódica, febre, perda de apetite e perda de peso. As complicações associadas com a doença de Crohn incluem o desenvolvimento de obstruções intestinais, canais de ligação anormais (fístulas) e abcessos. O risco de cancro do intestino delgado está aumentado nas pessoas que têm dcenç a de Crohn. Muitas vezes a doença de Crohn est associada com outros distúrbios, tais como, pedra s na bílis absorção inad equada de nutrientes, amíioidose , artrite epís o b te, est omatite aitosa, ΘΧΊ. tema nodoso, políc ierma gang ren os o, espondilite anquilosante , sacroílite, uveí te e cola r - i4y~ t Θ pr imárí .d Θ 3 C-L0 j :osance. Não se conhece ner muma cura pdTã d do enç a de Crohn. Os e spasmos β s cia: creia, efeitc >s colaterais £ tssoci _ados com a QO1 0 H, Ç 3, 00 Crohn, podem ser a; Lívíados pelos fármacos anil -co li nén gí cos , difenoxilato, lope rainida, tincur a Ge ópio 6 desodorizada ou codeína. Geralmente o fármaco é tomado oralmente antes de uma refeição.
Muitas vezes administram-se antibióticos de largo espectro para tratar os sintomas da doença de Crohn. 0 antibiótico metronidazole é muitas vezes administrado quando a doença afecta o intestino grosso ou causa abcessos e fistulas à volta do ânus. A utilização durante longos prazos de metronidazole pode, contudo, danificar os nervos, resultando em sensações como alfinetadas e agulhadas nos braços e nas pernas. A sulfasalazina e os fármacos quimicamente relacionados podem suprimir inflamações não graves, especíalmente no intestino grosso. Estes fármacos, contudo, são menos eficazes em acontecimentos severos e súbitos. Os corticosteróides, tal como, prednisona, reduzem a febre e a diarreia e aliviam a dor e a tensão abdominal. Contudo, a terapia de longo prazo com corticosteróides, resulta invariavelmente em. efeitos colaterais sérios, tais como, níveis elevados de açúcar no sangue, risco acrescido de infecção, osteoporose, retenção de água e fragilidade da pele. Fármacos, tais como, azatioprina e mercaptourina podem comprometer o sistema imunitário e são muitas vezes eficazes para a doença de Crohn em pacientes que não respondem a quaisquer outros fármacos. Contudo, estes fármacos normaimente necessitam de 3 a 6 meses antes de produzirem efeitos benéficos e podem causar efeitos colaterais sérios, tais como, alergia, pancreatite e uma contagem baixa dos glóbulos brancos do sangue.
Quando a doença de Crohn causa uma obstrução do intestino ou quando os abcessos ou as fistulas não se curam, pode ser necessária a cirurgia para remover secções do intestino doenres. A cirurgia, contudo, não cura a doença e a inflamação tende a ser recorrente quando o intestino é 7 novamente .ligado. Em cerca de metade dos casos é necessária uma segunda operação. The Merck Manual of Medicai Information 528-530 (R. Berkowed., 1937). A colite ulcerosa é uma doença crónica em que o intestino grosso se torna inflamado e ulcerado levando a episódios de diarreia com sangue, espasmos abdominais e febre. A colite ulcerosa normalmente começa entre as idades de 15 e 30 anos, contudo, há um pequeno grupo de pessoas que têm o seu primeiro ataque entre as idades de 50 e 70 anos. Ao contrário da doença de Crohn, a colite ulcerosa nunca afects o intestino delgado e não afecta toda a espessura do intestino. A doença normalmente começas no recto e no cólon sigmóide e eventualmente espalha-se parcial ou completamente através do intestino grosso. A causa da colite ulcerosa é desconhecida. O tratamento da colite ulcerosa é dirigido para o controlo da informação, reduzindo os sintomas e substituindo a perda de fluidos e de nutrientes. 0 síndroma do intestino irritável (S11) é um distúrbio de motilidade de todo c tracto gastrointestinal que causa dores abdominais, obstipação e/ou diarreia. O SII afecta três vezes mais as mulheres do que os homens. Há dois tipos principais de SII. O primeiro tipo, do tipo cólon espástico, é normalmente activado pela alimentação e produz vulgarmente obstipação periódica e diarreia com dor. A mucosa muitas vezes aparece nas fezes. A dor pode vir em ciclos de uma dor dolorosa entorpedecente contínua ou espasmos, norma Imente no abdómen inferior. A pessoa que sofre de SII dc tipo do cólon espástico, também pode experimentar inchaço, g 3 S 6 S f náuseas, cores de cabeça, fadiga, depressão,
ansiedade e dificuldades de concentração. O segundo tipo de SII produz normalmente diarreia ou obstipação indolores. A 8 diarreia pode começar subitamente e com extrema urgência. Muitas vezes a diarreia ocorre logo a seguir de uma refeição e pode algumas vezes ocorrer imed.1 atamente após o acordar. 0 tratamento de SII ncrmalmente envolve uma modificação da dieta do paciente com SII. Muitas vezes recomenda-se que um doente com SII evite comer couves, feijão, sorbitoi e frutose. Uma dieta com pouca gordura e muitas fibras pode auxiliar de alguma forma os pacientes com SII. A actívidade física regular pode também ajudar a manter um adequado funcionamento do tracto gastrointestinal. Fármacos, cais como, propantelina que desaceleram a função do tracto gastrointestinal geraimente não sâo eficazes no tratamento de SII. Os fármacos antidiarreia, tal como, difenoxilato e lopera-mida, ajudam no caso das diarreias. The Merck Mânuâl of Medicai Information 525-526 (R. Berkow ed., 1997).
Alguns agentes farmacêuticos têm sido administrados para o tratamento da dependência de drogas. A patente de invenção norte-americana U.S. N° . 5.556.838 para Mayer et al.r descreve a utilização de agentes de bloqueio de NMDÂ não tóxicos, co-administrados com uma substância aditiva para prevenir o desenvolvimento da tolerância ou sintomas de privação. A patente de invenção norte-americana U.S. N°. 5.574.052 para Rose et ai., descreve a co-administração de uma substância de adição com um antagonista para bloquear parcialmente os efeitos farmacológicos da substância. A patente de invenção norte-americana U.S. N°. 5.075.341 para Mendelson et ai,, descrevem a utilização de um agonísta/antagonista misto de opiato para tratar a adição à cocaína e a opiatos. A patente de invenção norte-americana U.S. N°. 5,232.934 para Downs, descreve a administração de 3-fenoxipiridina para tratar a dependência de drogas. As patentes de invenção norte-americanas U.S. N°s. 5.039.680 e 9 5.198.459 para Imperato et al. , descrevem a utilização um, antagonista de serotonina para tratar a dependência química. A patente de invenção norte-americana U.S. N°. 5.556,837 para Nestler st. al. descrevem a infusão de 5DNF ou de factores de crescimento NT-4 para inibir ou reverter alterações adaptativas neurológicas que estão relacionadas com alterações do comportamento em indivíduos dependentes de drogas. A patente de invenção norte-americana 0.5. N°. 5.762.925 para Sagan, descreve a implantação de células de medula da supra-renal encapsuladas no sistema nervoso central de animais, para inibir o desenvolvimento da intolerância a opióides. A patente de invenção norte-americana U.S. N°. 6.204.284 para Beer et al., descrevem (+)-1-(3,4-díclorofeniI)-3-azabicíclo[3.1.0]hexano racémico para ser utilizado na prevenção ou no alívio de um síndroma de privação, que resulta da dependência a drogas e para o tratamento de dependências químicas. A doença de Parkinson é um síndroma clínico, que compreende a bradicinésía (retardamento e empobrecimento dos movimentos), rigidez muscular, tremor em repouso (que normalmente se abate durante o movimento voluntário) e um agravamento do equilíbrio postural que leva a distúrbios do andamento e a quedas. As características da doença de Parkinson são uma perda dos neurónios dopaminérgicos, pigmentados da substância negra, compacta e o aparecimento de inclusões intracelulares conhecidas como corpos Lewy [Goodman e Gillman's The Pharmaceutical Basis of Therapeutics 506 (9* ed. 1996)). Sem tratamento, a doença de Parkinson a um estado aeínétíco rigido em que os pacientes são incapazes de cuidarem de si próprios. A morte resulta frequentemente de complicações de imobilidade, incluindo pneumonia de aspiração ou embolia pulmonar. Os fármacos normalmente utilizados para o tratamento da doença de Parkinson incluem carbido- 10 pa/levodopa, pergolíde, bromocriptina, selegílina, amantadina e clcridrato tri-exífenidílo. Contudo, permanece a necessidade de fármacos úteis para o tratamento da doença de Parkínson e com um perfil terapêutico melhor. A ansiedade é um medo, apreensão ou receio de enfrentar um perigo muitas vezes acompanhado por intranquilidade, tensão, taquicárdis e dispneia. Normalmente, as benzodiaze-pinas são os agentes antí-ansiedade que são mais vulgarmente utilizados para distúrbios generalizados de ansiedade. As benzodiazepinas, contudo, comportam, o risco de produzir danos no conhecimento e nas funções motoras, particularmente nas pessoas mais velhas, o que pode resultar em confusão, delírio e quedas com fracturas. Cs sedativos são também normalmente prescritos para o tratamento da ansiedade. As azapironas, tais como, a buspirona, são também utilizadas para tratar ansiedade moderada. As azapironas, contudo, são menos úteis para o tratamento de ansiedade severa acompanhada de ataques de pânico. A epilepsia é um distúrbio caracterizado pela tendência para ter ataques apopléctícos recorrentes. Exemplos de fármacos para o tratamento de um ataque apopiéctíco e epilepsia incluem carbamazepina, eto-suximida, gabapentina, lamotrígnína, fenobarbital, fenitoína, primidona, ácido valpróico, trimetadiona, benzodiazepinas, gabapentina, iamo-trigina, γ-vinil-GABA, acetazolamida e felbamato. Os fármacos anti-ataques apopléctícos, contudo, podem ter efeitos colaterais, tais como, sonolência; híperactividade; alucinações; incapacidade para a concentração; toxicidade do sistema nervoso central e periférico, tal comc, nistagmos, ataxia, díplopía e vertigens; hiperplasía gengiva1; distúrbios gastrointestinais, tais como, náusea, vómitos, dor epigástrica e anorexia; efeitos endócrínos, cais corno, normona .nibição da hormona antí-diurética, hiperglicémia, jlicosúría, osteomalácia; e hípersensibilidade, tal coir.o, rash escariacinifí ;n rie, Stev en s-Jchnson, j .Úpus € hepá ti ca; e reacçõ es hema glób ul os vermelhos, agram aplá s t ica e anemi a mega( Medi ca 1 Information 3 45-35( rash morbiliforme, síndroma de erítematoso sistémico e necrose eacções hematológicas, tais como, apiasia dos
Um ataque ou um acidente cerebrovascular é a morte do cecido do cérebro (enfarte cerebral) resultante da perda de corrente sanguínea e oxigénio insuficiente a chegar ao cérebro. Um ataque pode ser isquémico ou hemorrágico. Exemplos de fármacos para tratar ataques incluem antícoagulantes, tais como, heparina, fármacos para desfazer coágulos, tais como, estreptocinase ou activador do plasminogénio do tecido e fármacos que reduzem o aumento de volume, tais como, manitol ou corticosteróides. The Merck Manual of Medicai Information 352-355 (R. Berkow ed., 1997).
Prurido é uma sensação desagradável pela qual a pessoa sente vontade de se coçar. 0 prurido pode ser atribuído à secura da pele, sarna, dermatite, berpetiformes, dermatite atópica, pruritus vulvae et ani, miliáría, picadas de insectos, pediculose, dermatite de contacto, reacções a medicamentos, urticária, erupções urticárias da gravidez, psoríase, líquen planos, líquen simplex crónico, dermatite esfoliativa, foliculite, penfigóide bolhoso e dermatite de fibra de vidro. Convencionalmente, trata-se o prurido por fototerapia com raios ultravioleta B ou PUVA ou com agentes terapêuticos, tais como, naltrexona, naimefeno, danazol, tricíciicos e antidepressívcs.
Os antagonistas selectivos do receptor 5 do glutamato metabotrópico ("mGluRS") têm mostrado exercer actívidade analgésica em modelos de animais in νίνυ (K. Walker et al., Neurcpharmacology 40: 1-9 (2000) e A. Dogrul et al.,
Neurcscience Letters, 292 (2): 115-118 (2000)'.
Os antagonistas selectivos do receptor rnGiuRS têm também mostrado exercer actívidade anxioiitíca e antidepressiva em modelos de animais in vivo (E. Tatarczynska et al. , Br. J. Pharmacol. 132 (7): 1423-1430 (2001) e P. J. M. Will et al., Trends in Pharmacclogical Sciences 2_2 (7) : 331-37 (2001)).
Os antagonistas selectivos do receptor mGluR5 têm também mostrado exercer actívidade anti-Parkinson in vive (K. J. Osscwska et al., Neuropharmacolcgy 41 (4)_: 413-20 (2001) e P. J. M. Will et ai., Trends in Pharmacological Sciences 22 (7|: 331-37 (2001)).
Os antagonistas selectivos do receptor mGluRõ têm também mostrado que exercem uma actívidade anti-dependência in vivo (C. Chiamulera et ai., Nature Neuroscience 4_ (9) : 873-74 (2001)).
Contudo, permanece uma clara necessidade na técnica de novos fármacos úteis para o tratamento ou a prevenção da dor, da IU, da úlcera, de DII, de SII, de distúrbios de adição, doença de Parkinson, parkinsonismo, ansiedade, epilepsia, ataques, ataques apoplécticcs, condições de pruridos, psicoses, distúrbios cognitivos, deficiência da memória, restrições da função cerebral, coreia de Huntington, esclerose arníotróf i ca lateral ("EAL") , demência, retinepatía, espasmos dos músculos, enxaquecas, vómitos, discinésia ou depressão. 13 A citação de qualquer referência na secção 2 no presente pedido de patente de invenção, não é feita como uma admissão cnica anterí or do p. resente invenção in iternacio nal WG piperazína que têm forte toxicidade, em que um dos está sempre ligado a um que essa referência constitui té pedido de patente de invenção. A publicação da patente de 00/52001 descreve derivados de actividade anti-tumor, uma baixa átomos de azoto da piperazina substituinte de fenilo.
3. SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção tem por objectc compostos de fórmula geral (I):
0) e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, em que: o símbolo Ri representa um átomo de halogénio ou um grupo -CK3, -N02, -cm, -OH, — OCH3, -NH2, -C (halo) 3, -CH (halo}2 ou - CH2(halo); cada símbolo R2 representa, independentemente: (a) átomos de halogénio ou grupos -CN, -OH, N02, 14 O-alquilo (Ci-Ce) ou -NH2; .quilo (Ci—Cio) ' -i f (b t - alcinilo (C2- -Ci 0) t lo ( r-i cg - C14 , -1 r i c ic 1 0- -Cio } r -biciclo alce- r> 1 4 \ } r -heteroc i c los -bi Ci cio- -heteroc i c los -alcenilo (C2-Ci0) , -cicioalquiio{C3-C10), -bicicloal alquilo (Cg-Cu) , -cicloalcenilo (C5-Ci0) , nílo {C8—Ci4), -tricicloalcenilo(C8 (com 3 a 7 átomos no núcleo) ou (com 7 a 10 átomos no núcleo) , cada um dos quais pode ser insubstituído ou substituído com um ou ma is grupos representados pelo símbolo R7; ou (c) um grupo -fenilo, -naftilo, ~arilo(Ci/|) ou -heteroarilo (com 5 a 10 átomos no núcleo), cada um dos quais pode ser insubstituído ou substituído com um ou mais grupos representados pelo símbolo R8; cada símbolo R3 representa, independentemente: (a) átomos de halogénio ou grupos -CN, -OH, N02, -O-al-quilo (Ci-C6) cu -NH2; (b) -alquilo (C1-C10), -alcenilo (C2-Ci0), -alcinilo (C2-Ci0), -cicloalquílo (Ο3-Ο10) , -bicicloalquílo ί08-0ι4) , -triciclo-alquilo(C8-Ci4)/ -cicloalcenilo (C5—C10), -bicicloalce- nilo (C8-Ci4) , -tricicloalcenilo (Cg-Cií) , -heterociclos (com 3 a 7 átomos no núcleo) ou -bíciclo-heterociclos (com 7 a 10 átomos no núcleo) , cada um dos quais pode ser insubstituído ou substituído com um ou mais grupos representados pelo símbolo R7; ou (c) um grupo -fenilo, -nafcilo, -arilo(Ci4) ou -heteroarilo (com 5 a 10 átomos no núcleo) , cada um dos quais pode ser insubstituído ou substituído com um ou mais grupos representados pelo símbolo Re; c símbolo R4 representa um átomo de H ou um grupo -alquilo (Ci-Ciq), um grupo de fórmula geral -C(0)R3 ou ~CÍO)MHFU; o símbolo Rs representa um átomo de H ou um grupo -alqui-o símbolo R6 representa: (a) um grupo -alquilo (C1-C10) , -alcenilo (C2-C10) , -alcini- lo(C2-Cio), -cicloalquilo (Ca-Cio) , -bicicloalquilo (Cg-
Ci4), -triciclo-alquilo (C8-Ci4) , -cicloalcenilo (C5-C10) , -bicicloalcenilo (Ca_Ci4) , -tricicloalcenilo (C8-Ci4), -he-terociclos (com 3 a 7 átomos no núcleo) ou -biciclo-heterociclos (com 7 a 10 átomos no núcleo) , cada um dos quais pode ser insubstituído ou substituído com um ou mais grupos representados pelo simboio R7; ou (b) um grupo -fenilo, -naftilo, -arilo(Ci4) ou -heteroarilo (com 5 a 10 átomos no núcleo) , cada um dos quais pode ser insubstituído ou substituído com um ou mais grupos representados pelo símbolo Re; cada símbolo R7 e R8 representa, independentemente, um grupo -alquilo (Ci-C6), -alcenilo (C2-C6) , -alcinilo (C2-C6) , -eicloal-quílo (C3—Cg) , -cicloalcenilo (Cs-Cg) , -fenilo, -heterociclo ícom 3 a 5 átomos no núcleo), -C(halo)3, -CK(halo)2, -CH2 (nulo) , -CN, -OH, -halo, -N5, -N02/ -N(R10)2, -CH=NRi0, -NRioOH, -OR10, -COR10, -C(O)OE-0, -OC(O)R10, -CC(O)ORi0, -SR10, -S (O) Rio ou -S (0) 2R10; cada símbolo Rs representa um átomo de K cu um grupo -alquilo íCi-Ce) , -alcenilo íC2-C6) , -alcinilo íC2-Ce) , -cicloalqui-lo(C3“Cg), -cicloalcenilo (C5-C8) , -fenilo, -hetercciclo (com 3 16 a 5 átomos no núcleo}, -C(halo)3, -CH(halo)2, ~nÍRio)2/ -CH=NR10, -NR10OH, -OR10 OU -SR10; -0¾ (halo) , -OH, ^£Gct 5 ímbolo Ki0 representa H r um grupo -alquilo (Cx-Ce) cê), -cicloaiquilo(C3—Ce), -heterc 3 c i c 10 (com 3 a 5 ~CH(halo)2, -CH2(halo); mdependentemente, um átomo de -alcenílo (C2~C6) , -alcinilo(C2--cícloalceniloÍC5-C8) , -fenilo, átomos no núcleo), -C (halo) 3, cada símbolo halo representa, independentemente, átomos de F, ó r, br ou r, 0 símbolo n representa um número inteiro variando de 0 a 3; e o símbolo m representa um grupo inteiro variando de 0 a 2. A presente invenção também tem por objecto compostos de fórmula geral (II):
vista farmacêutico. e os seus sais aceitáveis sob 0 ponto dc em gue: o símbolo Ri representa um átomo de halogeni0 ou um 9ruP° -CH3, -N02, -CN, -CH, -OCK3, -NH2, -C (halo) 3, -CH(halo)2 ou -CH2(halo;; cada símbolo R2 representa, independentemente: (a) átomos de halogénio ou grupos -CN, -OH, N02, -0- alquilo (Ci-Ce) ou -NH2; (b) -alquilo (C1-C10) , -alcení_o (C2—Cic) , -aicmilo (Cj-Cio), -cicloalquilo (C3-C10), -bicicloalquílo (C8-C14), -tricicio- alauilo (C8-Ci4) , -cícloalcenilo íC5-Clc) , -bicícloalce- 11110(08-014), -tricicloalcenilo (C8-C14) , -heterociclos (com 3 a 7 átomos no núcleo) ou -biciclo-heterociclos (com 7 a 10 átomos no núcleo) , cada um dos quais poae ser insubstituído ou substituído com um ou mais grupos representados pelo símbolo R7; ou (c) um grupo -fenilo, -naftilo, -arilo (C-l4) ou -heteroarilo (com 5 a 10 átomos no núcleo) , cada um dos quais pode ser insubstituÍGO ou substituído com um ou mais grupos representados pelo símbolo Rg; cada símbolo R3 representa, independentemente: (a) átomos de halogénio ou grupos -CN, -0H, N02, -0-alquilo (Ci-C6) ou -NH2; (b) -alquilo (C1-C10) , -alcenilo (C2-C10) , -alcínilo (C2-C:o) , -cicloalquilo (C3-C10) , -bicicloalquílo [Cq-Cu) , -triciclc-alquilo (Cb-Ch) , -cicloalcenilo (C5-C10) , -bícicloalcení-lo (Cs“Ci4), -tricicloalcenilo(C8—C14) , -heterociclos (com 3 a 7 átomos no núcleo) ou -biciclo-heterociclos (com 7 a 10 ácomos no núcleo) , cada um dos quais pode ser insubstituído ou substituído com um ou mais grupos representados pelo símbolo R7; ou (c) um grupo -fenilo, -naftilo, -arilo[Cu) cu -heteroarilo (com 5 a 10 átomos no núcleo), cada um dos quais pode 18 ser insubstituído cu substituído com um ou roais grupos representados pelo símbolo Re; o símbolo R4 representa um átomo de H ou um grupo -alquilo (Ci-Cio) r um grupo de fórmula geral -C (0) R9 ou -C (0)NHR9; o símbolo R5 representa um átomo de H ou um grupo -alqui lo (Cí-Cío) ; o símbolo Rg representa: (a) -alquilo (Ci~C10) , -alcenilo ÍC2-Cio) , -alcinílo (C2-Ci0), -cicloalquilo (C3-C3.0) , -bicicloalquilo {Cs-C14) , -triciclo-alquilo(Cg-Cn), -cicloalcenilo(C 5—C χ 0), -bicicloalceni- lo(C8-C14), -tricicloalcenilo (C6-C14) , -heterociclos (com 3 a 7 átomos no núcleo) ou -bicicio-heterociclos (com 7 a 10 átomos no núcleo) , cada um dos quais pode ser insubstituído ou substituído com um ou mais grupos representados pelo símbolo R7; ou (b) um grupo -fenilo, -naftilo, -arilofCn) ou -heteroarilo (com 5 a 10 átomos no núcleo) , cada um dos quais pode ser insubstituído ou substituído com um ou mais grupos representados pelo símbolo R8; cada símbolo R7 e Rs representa, independentemente, um grupo -alquilo (C1—C6) > -alcenilo (C^-Cg) , -alcinílo {C2—C6} , -cicloal-quilofC3—Ce) , -cicloalcenilo(Cs-Cs), -fenilo, -heterociclo (com 3 a 5 átomos no núcleo), -C(halo)3, -CH(halo) CH2 (halo) , -CN, -OH, -halo, -N3, -N02, -N (Rio) 2, -CH=NR:0, - -CORio, -C (0) OR10, -0C (0) R10, NRinOH, -OR10, -0C (0) OR10, -SRxo, - cada símbolo
Rq representa átomos de H, grupos -alquilo(Οχ-lilo (C2—C6í , -alcinilo (C2~C6) , -cícloalquilo (C3-C8) , -ciclcalcenílo(C5-C8) , -fenilo, -heterociclo (com 3 a 5
tomos no núcleo), -C (halo)3, -CH (halo)2, -CH2(halo), -OH N (Rio) 2, -CH-NR10, -NRíqOH, -ORio ou -SR10; cada símbolo Rio representa, independentemente, átomos de H, grupos -alquilo (Ci-C6) , -alcenilo (C2—C6) , -alcinilo (C2-C5) cícloalquílo(C3-C8) , -cicloalcenilo(C5-C8) , -fenilo, heterociclo (com 3 a 5 átomos no núcleo), -C (halo)3,
cada símbolo halo representa, independentemente, de átomos de F, Cl, Br ou I; o símbolo p representa um número inteiro variando de 0 a 2; e o símbolo m representa um grupo inteiro variando de 0 a 2. A presente invenção também tem por objecto compostos de fórmula geral (III) :
1
Ftr-o-hr^w-Rs P)
o símbolo Ri representa um átomo de halogénio ou um grupo -CH3, -NO2, -CN, -OH, -OCH3, -NH2, -C (halo) 3, -CH (halo) 2 ou - CH2(halo); cada símbolo R2 representa, independer.remente: (a) átomos de halogénio ou grupos -CN, -OH, N02, -0- alquilo (C:-C6) ou -NH2; (b) -alquilo (C1-C10) , -alcenilo (C2-Ci0) , -alcinilo (C2-Cic) , -cicloalquilo (C3—C10} , -bicicloalquilo (Cs—C14) , -triciclo-alquilo (C8-C14) , -cicloalcenilo (C5-C10) , -bicícloalceni-lo (Cg—Ci/:) , -tricicloalcenilo (Cg—C14) , -heterociclos (com 3 a 7 átomos no núcleo) ou -bíciclo-heterociclos (com 7 a 10 átomos no núcleo) , cada um dos quais pode ser ínsubstituítío ou substituído com um ou mais grupos representados pelo símbolo R7; ou (c) um grupo -fenilo, -naftilo, -arilo(Ci4) ou -heteroarilo (com 5 a 10 átomos no núcleo) , cada um dos quais pode ser insubstítuído ou substituído com um ou mais grupos representados pelo símbolo Rg; cada símbolo R3 representa, independentemente: (a) átomos de halogénio ou grupos -CN, -OH, N02, -0- alquilo (Ci“C6) ou -NH2; (b) -alquilo (C1-C10) , -alcenilo (C2-Ci0) , -alcinilo (C2-Ci0) , -cicloalquilo (C3-C30! , -bicicloalquilo {C8—C14), -triciclo-alquilo (C8-Ci4) , -cicloalcenilo (Cg-Cio) , -bicicloalceni-lo (Cs-Cu) , -tricicloalcenilo (Ca-Ci4) , -heterociclos (com 3 a 7 átomos no núcleo) ou -biciclo-heterocicJos (com 7 a 10 átomos no núcleo), cada um dos quais pode ser insubsti tulcio ou substituído com um ou rnais grupos representados pelo símbolo R7; ou (c) um grupo -fenilo, -nafti lo, -aríloíCn) ou -heteroariio (com 5 a 10 átomos no núcleo) , cada um. dos quais pode ser ínsubstituído ou substituído com um ou mais grupos representados pelo símbolo Rg; o símbolo R4 representa um átomo de H ou um grupo - alquilo (Ci-Cio) , um grupo de fórmula gerai. -C (O) Rg ou C(0)NHR9; o símbolo R5 representa um átomo de H ou um grupo alquilo(C1—C10) ; o símbolo R6 representa: (a) -alquilo (C1-C10) , -alcenílo (C2-Ci0) , -alcinilo (C2-C10) , -eicloalquilo(C3-C10) , -bicicloalquilo(C8-C14) , -triciclo-alquilo (C8-C:4) , -cicloalcenilo (Cs-Cic) , -bicicloalceni-lo (Cg—C14) , -trícicloalcenílo (Cg-Ci4) , -heterociclos (com 3 a 7 átomos no núcleo) ou -biciclo-heterociclos (com 7 a 10 átomos no núcleo) , cada um dos quais pode ser ínsubstituído ou substituído com um ou mais grupos representados pelo símbolo R7; ou (b) um grupo -fenilo, -naftilo, -arilo {Cu) ou -heteroariio (com 5 a 10 átomos no núcleo) , cada um dos quais pode ser ínsubstituído ou substituído com um ou mais grupos representados pelo símbolo Rg; cada símbolo R7 e Rg representa, independenceraenre, um grupo -alquilo (Ci-Cg) , -alcenílo (C2—Ce) , -alcinilo (C2-Cg), -cíclo-alquiio (Cj-Ce) , -cicloalcenilo (C5-C3), -fenilo, -heteroc:cio 22 (com 3 a 5 átomos no núcleo), -C(halo)3, -CH (halo)2,
cada símbolo R3 representa átomos de H, grupos -alquilo(Cj.- C6) , -alcenilo (C2-C6) , -alcinilo (C2-C6) , -cicloalquilo (C3-Ce) , -clcloalcenllo(C5-C8), -fenílo, -heterocíclo (com 3 a 5 ácomos no núcleo), -C(halo)3, -CH(halo)2, -CH2(halo), -OH, -
cada símbolo R10 representa, independentemente, átomos de H, grupos -alquilo (Ci-Cg) , -alcenilo (C2-C6) , -alcinilo (C2~Ce) , -cicloalquilo(C3~C8) , -cicloalcenilo(C5-C3) , -fenilo, -hetero-ciclo (com 3 a 5 átomos no núcleo), -C (halo) 3, -CH (halo) 2, -CH2(halo); cada símbolo halo representa, independentemente, de átomos de F, Cl, Br ou I; o símbolo p representa um número inteiro variando de 0 a 2; e o símbolo m representa um grupo inteiro variando de 0 a 2. A presente invenção também tem por objecto compostos de fórmula geral (IV):
23 (IV) e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, βΐΓί que : o símbolo Ri representa um átomo de halogénío ou um grupo -CH3, -N02, -CN, -OH, -OCH3, -NH2, -C (halo) 3f -CH(halo)2 ou - CH2(halo); cada simbolo K2 representa, independentemente: (a) átomcs de halogénio ou grupos -CN, -OH, N02, -O-alqui-lo(Ci-C6) ou -NH2; (b) -alquilo (Ci-Cio) , -alcenilo (C2-Cio) , -alciniio (C2-Cio) , -cicloalquílo (C3-C10) , -bicicloalquilo (C8“Ci4) , -triciclo-alquilo (C8-Ci4) , -cicloalcenilo (C5-C10) , -bicicloalceni-ioíCg-Cií), -tricicloalcenilo(C8-C14), -heterociclos (com 3 a 7 átomos no núcleo) ou -bicicio-heterociclos (com 7 a 10 átomos no núcleo) , cada um dos quais pode ser insubstituído ou substituído com um ou maís grupos representados pelo símbolo R2; cu (c) um grupo -fenilo, -naftilo, -arilo (C14) ou -heteroarilo (com 5 a 10 átomos no núcleo) , cada um dos quais pode ser insubstituído ou substituído com um ou mais grupos representados pelo símbolo R8; cada símbolo R3 representa, independentemente: (a) átomos de halogénio ou grupos -CN, -OH, N02, -C- alquilo (Ci-Cg) ou -NH2; (b -arauiio · \ -10) -alcenilo(Co-í 10/ .ciruio {l -cicloalquiloCC3—Οχη), -bicicloalquiio(C3—C14), -triciclo-alquilo iCg~C14) , -cicloalcenilo (C5-C10) , -bicicloaiceni- 24 lo (Cg-Cií) , -tricicloalcenilo (C8-C14) , -heterociclos (com 3 a 7 átomos no núcleo) ou -biciclo-heterociclos ;ccm 7 a 10 átomos no núcleo), cada um dos quais pode ser insubstituído ou substituído com um ou mais grupos representados pelo símbolo R7; ou (c) um grupo -fenilo, -naftílo, -arilo(Cu) ou -heteroarilo (com 5 a 10 átomos no núcleo), cada um dos quais pode ser insubstituído ou substituído com um ou ma is grupos representados pele símbolo R8; o símbolo R4 representa um átomo de H ou um grupo - alquilo (Ci-Cio) , um grupo de fórmula geral -C(0)R9 ou - C (0)NHR9; o símbolo R5 representa um átomo de H ou um grupo alquiio(Ci—Cx0 > ! o símbolo Re representa: (a) um grupo -alquilo (Ci—C10) , -alceniio (C2-C10) , -alcini-lo (C2—Ci.o) r -cicloalquilo (C3-C10), -bicicloalquiio (C3-C14) , -tricicloalquilo (08-014) , -cicloalcenilo (C5-C10) , -bici-cloalcenilo (C8-Ci4), -tricicloalcenilo (C8-Ci4) , -heterociclos (com 3 a 7 átomos no núcleo) ou -biciclo-beterociclos (com 7 a 10 átomos no núcleo), cada um dos quais pode ser insubstituído ou substituído com um ou mais grupos representados pelo símbolo R7; ou b) um grupo -fenilo, -naftílo, - arí lo{C14) ou -heteroarilo (com 5 a 10 átonos no núcleo) t cada um dos quais pode ser insut >StÍtUÍGO OU SUbstitUj .do com um ou mais grupos representados pelo símbolo R0; 25 cada simboio R? e R§ representa, -alquilo (Ci-Cg) , -alceniio (C2-C6) , independentemente, um grupo -alcinilo (C2-C6) , -ciclo-
Cs) , -cicioa_cemlo :enilo, -het :1o (cora 3 a 5 átomos -CH2(halo}, -CN, -OH, -NR10O.H , ~OR10, -CORio, -S(O)R10 OU -S(0)2Rio; -CH(halo)2 r M \isioi 2, -CH=NRiOf 0) OR10, -0C (0) R10, -0C (0) ORi0, -SRW, no nucieo;, -r ( unaio)
-halo, -N3, -N02, -N(R cada símbolo Rg representa átomos de H, grupos -alquilo (CH-Ce) , -alceniio (C2-C6) , -alcinilo (C2-C6) , -cicloalquilc (C3-C8), -cicloalcenilo (Ck.-Cb) , -fenilo, -heterociclo (com 3 a 5 átomos no núcleo), -C(halc)3, -CH(halo)2r -CH2(halo), -OH, -N (Rio) 2, -CH=NRi0, -NR10OH, -OR10 cu -SRi0; cada simboio R10 representa, independentemente, átomos de H, grupos -alquilo (Q-Cg) , -alceniio (C2-Cs) , -alcinilo (C2—C6) , -cicloalquilo (Ca-Cg) , -cicloalcenilo (Cs-Ce) , -fenilo, -heterociclo (com 3 a 5 átomos no núcleo), -C(halo)3, -CH(halo)2, -CH2(halo); cada símbolo halo representa, independentemente, de átomos de F, Cl, Br ou I; o símbolo p representa um número inteiro variando de 0 a 2; e o símbolo m representa um grupo inteiro variando de 0 a 2. A presente invenção também tem por objecto compostos de fórmula geral (V): 26
Re (V) e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, em que: o símbolo Ri representa um átomo de halogénio ou um grupo —CH3, -NO2, -CN, -OH, -OCH3, — NH2, -C (halo) 3, -CH (halo) 2 ou -CH2(halo); cada símbolo R2 representa, independentemente: (a) átomos de halogénio ou grupos -CN, -OH, N02, -0- alquilo (C1—Ce) ou -NH2; (b) -alquilo (Ci-C10) , -alcenilo (C2-C:0) , -alcinilo (C2-Cic) , -cicloalquilo (C3-C10) , -bicicloalquilo (C8-C14) , -triciclo-alquilo (C8-Ci4) , -cicloalcenilo (C5-C10) , -bicicloalce- níio (Ce-Cid), -tricicloalcenilo (C8-Ci4) , -heterociclos (com 3 a 7 átomos no núcleo) ou -biciclo-hete roei cios (com 7 a 10 átomos no núcleo) , cada um des quais pode ser insubstituído ou substituído com um ou ma is grupos representados peio símbolo R7; ou (c) um grupo -fenilo, -naftilo, -ariloíCu) ou -heteroarilo (com b a 10 átomos no núcleo), cada um dos quais pode ser insubstituído ou substituído com um ou mais grupes representados pelo símbolo R8; 27 cada símbolo R3 representa, índependentemente: (a) átomos de halogénio ou grupes -CN, -OH, NCp, -0- aiquiio{Ci—Cg) ou -NH2; (b) -alquilo (Ci-C10) , -alcenílo (C2-C10) , -alc.inilo (C2-C10), -cícloalquilo(C3-Ci3) , -bicicloalquilo(C8-Cu), -tricicio-alquilo (C8-Ci4) , -cícloalcenilo 1 C5-C10) , -bícicloalce- nilo (C8“Ci4) , -tricicloalcenilo (C8-Ci4) , -heterociclos (com 3 a 7 átomos no núcleo) ou -biciclo-heterociclos (com 7 a 10 átomos no núcleo) , cada um dos quais pode ser insubstituído ou substituído com um ou mais grupos representados pelo símbolo R7; ou (c) um grupo -fenilo, -naftílo, -arilo(Ci4) ou -heteroarilo (com 5 a 10 átomos no núcleo), cada um dos quais pode ser insubstituído ou substituído com um ou mais grupos representados pelo símbolo R8; o símbolo R4 representa um átomo de H ou um grupo alquilo (Ci“C10) , um grupo de fórmula geral -C(0)R« ou -C (0)NHR9; o símbolo R5 representa um átomo de H ou um grupo -alquilo (C1-C10) ; o símbolo Rg representa; (a) um grupo CÍ _L ÚH dl _ .0 (Ci Clo) r -alcenílo (C2-C10) lo ÍC2-C10) , -cícloalquilo (C3-C10) , -bicicloalquilo (Cg-Cip , -tricicloalquilo (C8-Ci4), -cicloaicenilo (C5-C10), -bicí-cloalcenilo (Cg-Cií) , -tricicloalcenilo íCs—C14), -heterocí-clos (com Δ a / átomos no núcleo) ou -biciclo-heterociclos (com í a 10 átomos no núcleo) , ceda um dos 28 quais pode ser insubstituído ou substituído com um ou mais grupos representados pelo símbolo R7; ou (b) um grupo -fenilo, -naftilo, -arílo(Ci4) ou -heteroarilo (com 5 a 10 átomos no núcleo) , cada um dos quais pode ser insubstituído ou substituído com um ou mais grupos representados pelo símbolo Rg; cada símbolo R7 e Rg representa, índependentemente, um grupo -alquilo (Ci~C5) , -alcenilo (C2-Cê) , -alcinilo (C2-C6) , -cicloal-quilo{C3-CQ) , -cicloalcenilo(C5-C8) , -fenilo, -heterociclo (com 3 a 5 átomos no núcleo), -C(halo)3, -CH(halo)2, -CH2(halo), -CN, -OH, -halo, -N3/ -N02, -N(R10)2, -CH=NRi0, -NRi0OH, ~QR10, -COR10, -C(O)OR10, -OC (O)R10, -OC(O)OR10, -SR10, -S (0) R10 ou -SÍO)2Rxo; cada símbolo Rg representa átomos de H, grupos -alquilo(Οχ-C6), -alcenilo (C2-C6) , -alcinilo (C2-C5) , -cicloalquilo (C3-C8) , -cicloalcenilo(Cg-Cg), -fenilo, -heterociclo (com 3 a 5 átomos no núcleo), -C(halo)3, -CH(halo)2, -CH2(halo), -OH, -N (R10) 2, ~CH=NR10, -NR10OH, -OR10 ou -SR10; cada símbolo Ri0 representa, independentemente, átomos de H, grupos -alquilo (0χ-06) , -alcenilo (C2-C6) , -alcinilo (C2-C6), -cicloalquilo (C3-C8) , -cicloalcenilo(C5—Cg) , -fenilo, -heterociclo (com 3 a 5 átomos no núcleo), -C(halo)3, -CH(halo)2^ _ CH2 (halo); cada símbolo halo representa, independentemente, de átomos de F, Cl, Br ou I; e o símbolo m representa um grupo inteiro variando de 0 a 2. 29 A presente invenção também tem por objecto compostos d fórmula geral (VI):
(VI) e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico em gue:
ou ΆΛ/V' o símbolo Ar2 representa ura grupo de fórmula geral
o símbolo Ri representa um átomo de halogénío ou um grupo -CH3, -N02, -CN, -OH, -OCHj, -NH2, -C (halo) 3, -CH(halo)2 ou -CH2 (halo) ; cada símbolo R2 representa, independentemente: (a) átomos de halogénío ou grupos -CN, -OH, N02/ -O- alquil olCi-Ce! /N ’ * -NH2; -alqui lo(Ci-Ci \ 0 i r -alcenilo(C2- "Cio) t alcini lo (C2-C10) , -ciclo alquile (C3-C10) r -bicícloa Iquil 0 (Cg — Cl<j) , -triciclo- alquil O (CS-Ci4 ' / -cicloalcenilo ÍC5-C .0/ r -bici cloalceni- 1°(C8- "-l \ J_ *-14 i t L rící cloalcenilo (C8- -C14) , -h eterocíclos (com O _ n 3 a / átomos no núcleo) ou -bic :íclo -het erocic ios (com 7 Λ IA a _L u átomos no núcleo), cada um dos quais pode ser insubs tituído ou substituído com um ou ma is grupos ΓβρΓΘ s entacos pel 0 símbolo R7; ou (c) um grupo -fenílo, -naftílo, -arilo(Cu) ou -heteroarílo (com 5 a 10 átomos no núcleo), cada um dos quais pode 3 ser insubstituído ou substituído com um ou mais grupos representados pelo símbolo R8; cada símbolo R3 representa, índependentemente: (a) átomos de halogénio ou grupos -CN, -OH, NC2, -0-alquilo (Ci-Cg) ou -NH2; {b) -alquilo (Ci-Cio) , -alcenilo (C2~Cio) , -alcinilo (C2—Ci0} , -cicloaiquilo (C3-C10) , -bicícloalquilo(Cg-C^) , -triciclo-alquilo (C8-Ci4) , -cicloalcenilo (C5-C10) , -bicicloalceni-lo(Cg-Ci4), -tricicloalcenilo (Cg-Ci4) , -heterociclos (com 3 a 7 átomos no núcleo) ou -bíciclo-heterociclos (com 7 a 10 átomos no núcleo) , cada um dos quais pode ser insubstituído ou substituído com um ou mais grupos representados pelo símbolo R7; ou (c) um grupo -fenilo, -naftilo, -arilo(Ci4) ou -heteroarilo (com 5 a 10 átomos no núcleo) , cada um dos quais pode ser insubstituído ou substituído com um ou mais grupos representados pelo símbolo Rs; o símbolo R4 representa um átomo de H ou um grupo alquilo(C1-C10), um grupo de fórmula geral —C(O)R9 ou - C (0)NHR9; o símbolo R5 representa um átomo de H ou um grupo alquilo (Cj-Ci0) ; o símbolo Rg representa: (a) -alquilo (C1-C10) , -alcenilo (C2—C1 c) , -alcinilo (C2-C10), -cicloaiquilo (C3-C10) , -bícicloalquilo (C8_C14) , -triciclo-aiquílo (C9—C14), -cicloalcenilo(C^—C10), -bícicloaiceni- 32 lo (Cs-Ci4) , -tricicloalcenilo (Cg-C14) , -heterocíclos (com 3 a 7 átomos no núcleo) ou -biciclo-heterociclos (com 7 a 10 átomos no núcleo) , cada um dos quais pode ser insubstítuído ou substituído com um ou maís grupos representados pelo símbolo R7; ou (b) um grupo -fenilo, -naftilo, -ariloíCií) ou -heteroarilo (com 5 a 10 átomos no núcleo), cada um dos quais pode ser insubstítuído ou substituído com um ou mais grupes representados pelo símbolo Re; cada símbolo R7 e Rg representa,, independentemente, um grupo -alquilo (Cx-C6) , -alcenilo {C2—Cg) , -alcinilo (C2-C6) , -ci- cloalquiio (C3-C8) , -cicloalcenilo (Cs-Cs) , -fenilo, -heteroci-clo (com 3 a 5 átomos no núcleo), -C(halo)3, -CH(halo)2, -CH2 (halo) , -CN, -OH, -halo, -N3, -N02, -N (Rio) 2/ -CH=NR10, -NR10OH, -OR10, -COR10, -C(O)ORi0, -OC(O)R10, -OC(O)OR10, -SR10, -S (O) Rio ou -S(0)2Rio,‘ cada símbolo R9 representa átomos de H, grupos -alquilo(Ci-C6), -alcenilo (C2-C6) , -alcinilo (C2-C6) , -cicloalquilo (C3-C8) , -cicloalceniio (Cs-Cg) , -fenilo, -heterociclo (ccrn 3 a 5 átomos no núcleo), -C(halo)3, -CH(halo)2, -CH2(halo), -OH, -N (Rio) 2, -CH-NRic, -NR10OH, -OR10 ou -SR10; cada símbolo Rio grupos -alquilo -cicloalquilo(C3- representa, independentemente, átomos de H, (Ci-C6), -alcenilo (C2-C6), -alcinilo (C2-C6) , Cg), -cícloalcenílo(C5-C8), -fenilo, -hetero -CH(halo) ciclo (com 3 a 5 átomos no núcleo), -C (halo) CH2(halo); cada símbolo Ru e Ru representa, independentemente, grupos -alquilo (Ci-Cg) , -alcenilo (C2-C6) , -alcinilo (C2-C6), -cícloal- quilo (C3-C8) , -cícloalcenílo (C5-Cs) , -fenilo, -heterociclo 33 (com 3 a 5 átomos no núcleo), -C(halo)3, -CH(halc)2,
CH2 (halo) , -CN, -OH, -halo, -N3, -N02, -N (R?) 2r -CH=NR7, NR7OH, -0R7, -COR7, -C (0) 0R7, -oc (0) R7, .0C(0)0R7, -SR7, -S(0)R7 OU -S (0) 2R7; cada símbolo R13 representa, independentemente, grupos -alquilo (Ci~Cg) , -alcenilo (C2-C6) , -alcinilo (C2—Ce) , -cicloalqui-lo(C3-C8), -cicloalcenilo(C5—C8Ϊ, -fenilo, -heterociclo (com 3 a 5 átomos no núcleo), -C (halo)3, -CH(halo)2, -CH2(halo) ou -halo; cada símbolo halo representa, independentemente, de átomos de F, Cl, Br ou I; 0 símbolo s representa um número inteiro variando de 0 a 4; 0 símbolo o representa um número inteiro variando de 0 a 4; 0 símbolo q representa um número irrceiro variando de G a 6; 0 símbolo r representa um número inteire variando de 0 a 5; 0 símbolo t representa um número inteiro variando de 0 a 2; 0 símbolo p representa um número inteiro variando de 0 a 2; 0 símbolo n representa um número inteiro variando de 0 a 3; e o símbolo m representa um grupo inteiro variando de 0 a 2. A presente invenção também tem per objecto compostos de fórmula geral (VII): 34
(VH) e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, em que: imbolo Ari representa um grupo de fórmula geral
o símbolo Ar2 representa um grupo de fórmula geral
o símbolo Ri representa um átomo de halogénio ou um grupo -CH3, -N02, -CN, -OH, -GCHa, -NH2, -C (halo) 3, -CH(halo)2 ou - CH2(halo); cada símbolo R2 representa, independentemente: (a) átomos de halogénio ou grupos -CN, -OH, N02, -0-alquilo ÍCi~C6) ou -NH2; (b) -alquilo (Ci-Ciol , -alcení lo (C2-Ci0) , -alcinilo (C2-Cio) , -cicloalquilo (C3-C10) , -bícicloalquílo {Ca~Ci4), -triciclo-alquilo (C3-C14) , -cicloalcenilo (C5-C13) , -bicicloalceni-lo (Cg-Ci4) , -tricícloalcenilo (Cg-Ci4) , -heterociclos (com 3 a 7 átomos no núcleo) ou -bicíclo-heteroeicios (com 7 a 10 átomos no núcleo) , caca um dos quais pode ser insubstituído ou substituído com um ou ma is grupos representados pelo símbolo R7; ou (c) um grupo -fenílo, -naftilo, -arilo(C14) ou -heteroarilo (com 5 a 10 átomos no núcleo) , cada um dos quais pode 36 ser insubstituído ou substituído com um ou mais grupos representados pelo símbolo Re; cada símbolo R3 representa, independentemente: (a) átomos de halogénio ou grupos -CN, -OH, NQ2, -0-alquilo (Ci-C6) ou -NH2; (b) grupos -alquilo (Οχ—Ci0) , -alcenilo (C?-C10) , -alcinilo (C2-Cio) , -cicloalquilo (C3-Cic) , -bicicloalquilo (C8-Ci4), -tricicloalquílo(C8-Ci4) , -cicloalcenilo (C5—C20), -bici-cloalcenilo (Cg-Cií) , -trícicloalcenílo (C8-Ci4} , -heteroci-clos ícom 3 a 7 átomos no núcleo) ou -biciclo-heterocíclos (com 7 a 10 átomos no núcleo), cada um dos quais pode ser insubstituído ou substituído com um ou mais grupos representados pelo símbolo R7; ou (c) um grupo -fenílo, -naftilo, -arilo(Ci4) ou -heteroarilo (com 5 a 10 átomos no núcleo) , cada um dos quais pode ser insubstituído ou substituído com um ou mais grupos representados pelo símbolo R3; o símbolo Po representa um átomo de H ou um grupo - alquilo(Ci-Cio)4 um grupo de fórmula geral -C(O)R9 ou - C(0)NHR9; o símbolo Rs representa um átomo de H ou um grupo - alquilo (Ci-Cio) / o símbolo R6 representa: (a) -alquile (ur -alcenilo (C2-C1; -alc muo i ( 0-10/ cicloalquilo(C3- alquilo (C8_C14) ,
Cio), -bícícloalquilo [Cq-Cu) , -triciclo--cícloalcenilo (C5-C10) , -bicicloalceni- 37 lo(C8“Ci4), -tricicloalc 3 a 7 átomos no núcleo] nilo (C3-C14} , -heterociclos (com ou -biciclo-heterociclos (com 7 a 10 átomos no núcleo) , cada um dos quais pode ser insubstituído ou substituído com um ou mais grupos representados pelo símbolo R7; ou (b) um grupo -fenilo, -naftilo, -arilo(Cu) ou -heteroarilo (com 5 a 10 átomos no núcleo) , cada um dos quais pode ser insubstituído ou substituído com um ou mais grupos represenuados pelo símbolo R8; cada símbolo R- e Rb representa, independentemente, um grupo -alquilo (Ci-C6) , -alcenilo (C3-C6) , -alcinilo (C2-C6; , -ci- cloalquílo (C3-C8) , -cicloalcenílo (C5-C8) , -fenilo, -heteroci-clo (com 3 a 5 átomos no núcleo), -C(halo)3, -CH(halo)2r -CH2 (halo) , -CN, -OH, -halo, -N3, -N02, -NfRiob, -CH=NRi0, -NRioOH, -ORxo, -COR10/ -C(O)OR10, -OC(O)R10, -OC(O)ORi0, -SR10, -S (0) Rio OU -S(0)2Rio; cada símbolo Rg representa átomos de H, grupos -alquilo(Ci-C6), -alcenilo (C2-C6) , -alcinilo (C2-C6) , -cicloalquilo (C3-Cg) , -cicloalcenilo(C5-Cs), -fenilc, -heterociclo (com 3 a 5 átomos no núcleo), -C(halo)3, -CH(halo)2, -CH2(halo), -OH, -N(Rio)2/ -CH=NRio, -NR10OH, -ORiC ou -SR10; cada símbolo R10 representa, independentemente, átomos de H, grupos -alquilo (Ci~C6) , -alcenilo (C2-C6) , -alcinilo (C2-C6) , -cicloalquilo(C3-C8), -cicloalcenilo (C5-C8), -fenilo, -heterociclo (com 3 a 5 átomos no núcleo), -C(halo)3, -CH(halo)2, -CH2(halo); ir.áecendentemente, qruoos i · -í i. -alcinilo (Cj-Cfi) , -ciclo- cada símbolo Rn e Ri2 representa, -alquilo (Ci-C6), -alcenilo (C2-Cfi) , diQU. (C; — cicloalcenilo (C5-C8, -renno, 38 (com 3 a 5 átomos -CH?(h alo), -CN, -OH, NR7OH, -or7, -C0R?, -S(0)R7 ou — S (0) 2R7/ no núcleo), -C(halo) 3, -CH(halo)2, -halo, -N3, -NO?, -N(Rt)2/ -CH=NR7, C(0)0R7, -0C(0)R7, -0C(0)0R7, -sr7, cada símbolo R13 representa, independentemente, grupos -alquilo (Ci-Cj) , -alcenilo (C?-C6) , -alcinilo (C2-C6) , -crcloalqui-lo{C3—C8) , -cicloalcenilo(Cs-Co), -fenilo, -heterociclo (com 3 a 5 átomos no núcleo), -C(halo)3, -CH(halo)2, -CH?(halo) ou átomos de halcaénio; cada átomo de halogénio representa, independentemente, átomos de F, Cl, Br ou I; 0 símbolo s representa um número inteiro variando de 0 a 4; o símbolo o representa um número inteiro variando de 0, a 4; 0 símbolo q representa um número inteiro variando de 0 a 6; o símbolo r representa um número inteiro variando de 0 a 5; o símbolo t representa um número inteiro variando de 0 a 2; o símbolo p representa um número inteiro variando de 0 a 2; o símbolo n representa um número inteiro variando de 0 a 3; e o símbolo m representa um grupo inteiro variando de 0 a ?
Um composto de fórn rala geral d)-(vi: ) ou seu sal aceitável sob 0 ponto de vista farmacêutico (um conposto de hidroxí-iminopiperazína") é útil para 0 tiacdirierito ou £ prevenção da dor, da IU, de uma úl cera, de Dl I, de sil e de 39 um distúr •bio de adição, doença de Parkinson, par kinsoni smo, ansi eda de , epi .lepsia, ata que, ataque apoplécti co, condiçâ o de prur ido r psic ose, distúrbio cognit ivo, défií ce de memó ria, funç ão restri .ta do cér ebro, core ia de Eu ntin gton, EAL, demê ncí a, re tinopatia, espasmos musculare s, enxaqu eca, vómi tos r discinésia ou depressão (sendo i 3adâ uma, uma "con H í r • ' ' âO "} nu m animal. A presente invenção também tem por objecto composições que compreendem uma quantidade efectíva de um composto de hidroxi-iminopiperazina e um veículo ou excipiente aceitáveis scb o ponto de vista farmacêutico. As composições são úteis para o tratamento ou a prevenção de uma condição num animal. A presente invenção ainda tem por objecto processos para o tratamento de uma condição, que compreendem a administração a um animal que dela necessite, de uma quantidade efectíva, de um composto de hidroxi-iminopiperazina. A presente invenção tem ainda por objecto processos para a prevenção de uma condição, que compreendem a administração a um animal que dela necessite, de uma quantidade efectíva, de um composto de hidroxi-iminopiperazina. A presente invenção ainda tem por objecto processos para inibir a função do receptor 1 de vanilóide ("VRl") numa célula, compreendendo o contacto de uma célula capaz de expressar VRl com uma quantidade efectíva de um composto de hidroxi-iminopiperazina. A oresente invenção ainda tem por objecto processos para inibir a função mGiuRS numa célula, compreendendo o contacto de uma célula capaz de expressar mGiuRS com uma quantidade efectíva de um composto de hidroxi-iminopiperazina. 40 A presente invenção ainda nem por objecto processos para inibir a função do receptor 1 de glutamato metabotrópico ("mGluRl") numa célula, compreendendo o contacto de uma célula capaz de expressar mGluRl com uma quantidade efectiva. de um composto de hídrcxi-imínopiperazina. A presente invenção ainda tem por objecto um processo para a preparação de uma composição, compreendendo a etapa de mistura de um composto de hidroxi-iminopiperazina e um veículo ou excipiente aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. A presente invenção ainda tem por objecto um kit compreendendo uma embalagem contendo uma quantidade efectiva de um composto de hidroxi-iminopiperazina. A presente invenção pode ser mais bem compreendida com referência à descrição detalhada que se segue e aos exemplos ilustrativos, que são dados para exemplificar e não como enquadramentos limitativos da presente invenção.
4. DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
4.1 OS COMPOSTOS DE HIDROXI-IMINOPIPERAZINA DE FÓRMULA GERAL SIl
Como se disse antes, a presente invenção tem por objecto compostos de fórmula gerai (I) 41
e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, em que os símbolos Ri~R6, nem têm cs significados definidos antes para o composto de hidroxi-iminopiperazina de fórmula geral (I) .
Num enquadramento, o símbolo n representa 0. ímbolo n representa 1. êmbolo n representa 2. ímbolo n representa 3.
Num outro enquadramento, o
Num outro enquadramento, o
Num outro enquadramento, o
Num curro enquadramento, número inteiro variando de 0 a o símbolo n representa um
Num outro enquadramento, o símbolo m representa 0.
Num outro enquadramento, c símbolo m representa 1.
Num outro enquadramento, o símbolo m representa 2.
Num outro enquadramento, o símbolo Rj representa -halo.
Num outro enquadramento, o símbolo Ri representa -Cl. 42
Num outro enquadramento, o símbolo Ri representa -Br.
Num outro enquadramento, o símbolo Rx representa -I.
Num outro enquadramento, o símbolo Ri reoresenta -F.
Num outro enquadramento, o símbolo R2 representa -CH3.
Num outro enquadramento, o símbolo Ri representa -NO2.
Num outro enquadramento, 0 símbolo Ri representa -OH.
Num outro enquadramento, o símbolo Rx representa -OCH3. Num outro enquadramento, o símbolo Rx representa -NH2.
Num outro enquadramento, 0 símbolo Rx representa -C(halo)3.
Num outro enquadramento, 0 símbolo Ri representa -CH(halo)2.
Num outro enquadramento, o símbolo Rx representa -C% (halo) .
Num outro enquadramento, 0 símbolo n representa 1 e o símbolo R2 representa -halo, -CN, -N02, -O-alquílo (Ci-Cg) ou -NHo.
Num outro enquadramento, o símbolo n representa 1 e o símbolo R? representa um grupo -alquilo(Cx-CXq) , -alcenilo(C2-C10) , -alcinílo (C2-C10), -cicloalquílo (C3-C10), -bicicloal-quílo (C8-C14) , -tricicloalquilo (Cs~Cu) , -cicloalcenilc (C5-C10) , -bicicloalcení lo (C8-Ci4) , -tricicloaIcenílo (C8-Ci4) , -heterero- 4 ciclo (com 3 a 7 átomos no núcleo) ou -biciclo-heterociclo (com 7 a 10 átomos no núcleo) , cada um dos quais pode ser ínsubstituído ou substituído ccm um ou mais grupos representados pelo símbolo R7.
Num outro enquadramento, o símbolo n representa 1 e 0 símbolo R2 representa um grupo -fenilo, -nafta lo, -arilo (C14) ou -heteroarilo (com 5 a 10 átomos no núcleo) , cada um dos quais pode ser ínsubstituído ou substituído com um ou mais grupos representados pelo símbolo Rg.
Num outro enquadramento, o símbolo m representa 1 e o símbolo R3 representa -halo ou grupos -CN, -OH, N02, -0- alquiic (Οχ—Cg) ou ~NH2.
Num outro enquadramento, 0 símbolo m representa 1 e o símbolo R3 representa um grupo -alquile(C1-C10) , -alcenilo (C2-C10) , -alcínilo (C2-Cio) , -cicloalquilo (C3-C10) , -biciclosl-quilo {Cg—Ci4) , -tricicloalquilo (C8-Ci4) , -cicloalcenilo (C5-C10) , -bicicloalcenilo (C8-Ci4) , -trícícloalcenilo (C3-C14) , -heteroci-clos (com 3 5 7 átomos no núcleo) ou -biciclo-heterociclos (com 7 a 10 átomos no núcleo), cada um dos quais pode ser ínsubstituído ou substituído com um ou mais grupos representados pelo símbolo R7.
Num outro enquadramento, 0 símbolo m representa 1 e o símbolo R3 representa um grupo -fenilo, -naftilo, -arilo(C14) ou -heteroarilo (com 5 a 10 átomos no núcleo), cada um dos quais pode ser ínsubstituído ou substituído com um ou mais grupos representados pelo símbolo Rb.
Num outro enquadramento, 0 símbolo m representa 1 e 0 símbolo R3 representa um grupo -alquilo (C1-C10S . 44
Num outro enquadramento, o símbolo m representa 1 e o símbolo R3 representa um grupo -alquilo (C3.-C10) e o átomo de carbono ao qual o grupo representado pelo R3 está ligado, está na configuração (R).
Num outro enquadramento, o símbolo rn representa 1 e o símbolo R3 representa um grupo -alquilo (όχ-Οχο) e o átomo de carbono ao qual o grupo representado pelo R3 está ligado, está na configuração (S).
Num outro enquadramento, o símbolo m representa 1 e o símbolo R3 representa um grupo metilo.
Num outro enquadramento, o símbolo m representa 1 e o símbolo R3 representa um grupo metilo e 0 átomo de carbono ao qual o grupo representado pelo R3 está ligado, está na configuração (R).
Num outro enquadramento, o símbolo m representa 1 e o símbolo R3 representa um grupo metilo e c átorno de carbono ao qual o grupo representado pelo R3 está ligado, está na configuração (S j .
Num outro enquadramento, o símbolo R4 representa um átomo de H,
Num outro enquadramento, 0 símbolo R4 representa um grupo -alquilo (Cj-Ci0) .
Num outro enquadramento, o símbolo R4 representa um grupo de fórmula geral -C(0)R9.
Num outro enquadramento, o símbolo R4 representa um grupo de fórmula geral -C(0}NHRg. 45
Re representa um
Rj representa um
Num outro enquadramento, o símbolo átomo de H.
Num outro enauadramento, o símbolo grupo -alquilo (C1-C10) .
Num outro enquadramento, o símbolo Rg representa um grupo -alquilo (C1-C10) , -alcenilo (C2-C10) , -alcinilo ÍC?-Cia), -cicloalquilo (C3-C10) , -bicicloalquilo (C8-C14) , -tricicloal- quílo (C8—C14) , -cicloalcenilo (C5-C10) , -bíci cl oalcenílo (Cg-Cib , -trícicloalcenílo (Cs-Cn), -hetercciclos (com 3 a 7 átomos no núcleo) ou -bicicio-heterocíclos (com 7 a 10 áromos no núcleo), cada um dos quais pode ser insubstituído ou substituído com um ou maís grupos representados peio símbolo R7.
Num outro enquadramento, 0 símbolo Rg representa um grupo -fenilo, -naftilo, -ariloíCgb ou -heteroarilo (com 5 a 10 átomos no núcleo) , cada um dos quais pode ser insubstituído ou substituído com um ou maís grupos representados pelo símbolo Rg.
Num outro enquadramento, 0 símbolo R6 representa um grupo -fenilo.
Num outro enquadramento, os símbolos nem representam 0, 0 símbolo R: representa um grupo -CH3, o símbolo R4 representa um átomo de Η, o símbolo Rg representa um átomo de H e 0 símbolo Rg representa um grupo -fenilo. Num outro enquadramento, 0 símbolo R6 representa um grupo ~ £ θ γρ lo, cjue está substitu t H rs por um grupo -alquile(Cg-Cg) Num 01 itro enquadramento, o grupo -alquilo(C χ — C 6) está substituído na posição para do -fenilo do símbolo Rg. Num outro enquadramento, 0 grupo -alquilo(Cg-Cg) representa um grupo t- 4 do fenilo do símbolo Rg. -alquilo (Cd-Ce) representa posição para do fenilo do butilo substituído na posição para Num outro enquadramento, o grupo um grupo iso-propilo substituído na símbolo Rg.
Num outro enquadramento, os símbolos n e m representam 0, o símbolo Ri representa um grupo -CF3, o símbolo R4 representa urn átomo de Η, o símbo_o R5 representa um átomo de H e 0 símbolo Rê representa um grupo -fenilo. Num outro enquadramento, o símbolo Re representa um grupo -fenilo, que está substituído por um grupo -alquilo (Cg-Cg) . Num outro enquadramento, o grupo -alquilo (Cg-Cg) está substituído na posição para do -fenilo do símbolo R6. Num outro enquadramento, o grupo -alquilo(Cg-C6) representa um grupo t-butilo substituído na posição para do fenilo do símbolo R6. Num outro enquadramento, o grupo -alquilo{C1—C6) representa um grupo íso-propilo substituído na posição para do fenilo dc símbolo R6.
Num outro enquadramento, os símbolos n e m representam 0, 0 símbolo Ri representa um átomo de Cl, o símbolo R4 representa um átomo de Η, o símbolo R5 representa um átomo de H e 0 símbolo Rg representa um grupo -fenilo. Num outro enquadramento, 0 símbolo Rg representa um grupo -fenilo, que está substituído por um grupo -alquilo (C]-C6) . Num outro enquadramento, 0 grupo -alquilo(Cg-Cg) está substituído na posição para do -fenilo do símbolo R6. Num outro enquadramento, o grupo -alquilo(C1—Cg) representa um grupo t-butilo substituído na posição para do fenilo do símbolo Rg. Num outro enquadramento, o grupo -alquilo(Ci-Cs) representa um grupo íso-propilo substituído na posição para do fenilo do símbolo Rg.
Num outro enquadramento, os símbolos nem representam 0, o símbolo Ri representa um grupo -CH3, o símbolo R4 representa um grupo -CH3, o símbolo R5 representa um átomo de H e 0 símbolo P.6 representa um grupo -fenilo. Num outro enquadramento, o símbolo R6 representa um grupo -fenilo, que está substituído por um grupo -alquilo (Ci-C6) . Num outro enquadramento, o grupo -alquilo(C1-C5) está substituído na posição para do -fenilo do símbolo R6. Num outro enquadramento, o grupo -alquilo(CR-Cs) representa um grupo t-butilo substituído na posição para do fenilo do símbolo Re. Num outro enquadramento, o grupo -alquilo(Cq-Cg) representa um grupo íso-propílo substituído na posição para do fenilo do símbolo Rg.
Num outro enquadramento, os símbolos nem representam 0, 0 símbolo Ri representa um grupo -CF3, o símbolo R4 representa um grupo ~CH3, o símbolo R5 representa um átomo de H e 0 símbolo R6 representa um grupo -fenilo. Num outro enquadramento, o símbolo R6 representa um grupo -fenilo, que está substituído por um grupo -alquilo (C1-C5) . Num outro enquadramento, 0 grupo -alquilo (Cq-Cg) está substituído na posição para do -fenilo do símbolo R6. Num outro enquadramento, 0 grupo -alquilo(Ci-Cg) representa um grupo t-butilo substituído na posição para do fenilo do símbolo Re· Num outro enquadramento, o grupo -alquilo(Ci~C6) representa um grupo íso-propilo substituído na posição para do fenilo do símbolo Rg.
Num outro enquadramento, os símbolos nem representam 0, o símbolo Ri representa um átomo Cl, o símbolo R$ representa um grupo -CH3, 0 símbol 0 R5 representa um átomo de H e 0 símbol 0 Rg representa um grupo -fenilo. Num outro enquadramento, 0 símbolo Rg repreí íenta um grupo - fenilo, que está substitu ido por um grupo -alquilo (Ci—Cg) · Num outro 48 enquad .ramento, o grupo -alqu. rio ( Ci-Cg) e; 3tá substituído na posiçã o para dc -fenilo do s. ímbo lo R6. N um outro enquadr α — mento, o grupo -alquilo (Ci-Cg) re presenta un i grupo t-butí lo substi cuido na pOSlÇaO para do fenilo c lo símbolo Rg. N um outro enquadram ento, o grupo â X QIIX 10 \ O i '-· b } x' e ρ r e s e π L o um grupo iso-propi. Lo substi tuído Ilâ posição Ό α ra do fenilo do símbol o R6. N um outro enquadramento, o símbolo n representa 0, 0 símbolo m representa 1, o símbolo Ri representa um grupo -CH3, o símbolo R3 representa um grupo -CH3, o símbolo R4 representa um átomo de Η, o símbolo R5 representa um átomo de H e o símbolo Rg representa um grupo -fenilo. Num outro enquadramento, o símbolo Rg representa um grupo -fenilo, que está substituído per um grupo -alquilo (Cx-Cg) - Num outro enquadramento, o grupo -alquilo (Ci~Ce) está substituído na posição para do -fenilo do símbolo Ke. Num outro enquadramento, o grupo -alquilo(Cχ—C6) representa um grupo t-butilo substituído na posição para do fenilo do símbolo R6. Num outro enquadramento, o grupo -alquilo(Ci-C6) representa um grupo iso-propilo substituído na posição para do fenilo do símbolo R6.
Num outro enquadramento, o símbolo n representa 0, o símbolo m representa 1, o símbolo Ri representa um grupo -CF3, o símbolo R3 representa um grupo -CH3, o símbolo R4 representa um átomo de Η, o símbolo Rb representa um átomo de H e 0 símbol o Rg representa um grup 0 - fenilo, Num ou tro enqu pHr G G-L amento, 0 s ímbolo Re re prese rnta IHl grupo - fenílc - / que está S ubstitu ído por um gru ΌΟ alqu ilo Ci-Cg) . Num ou tro enqu adr amento, 0 grupo -alqu. . 1 o (C n í. qsg! 0 S tá sub do na posi 00. C para do -fenilo dO simfc OxO %0 « Num ou tro enqu adr amento, q ςτ l u o a _l q u 11 C (Ci~ Cg) repr e s e n t a um grupo t- buti lo substit UÍGO na posição para ri r\ f en ílo do s inibo. .o Rc- 49
Num outro enquadramento, o grupo -alquilo (Ci-Cs) representa um grupo iso-propilo substituído na posição para do fenilo do símbolo Rê.
Num outro enquadramento, o símbolo n representa 0, o símbolo m representa 1, o símbolo Rx representa um átomo de Cl, o símbolo R3 representa um grupo -CH3, o símbolo Rí representa um átomo de Η, o símbol o Rs representa um átomo de H e o símbolo R6 representa um grupo -fenilo. Num outro enquadramento, o símbolo R6 representa um grupo -fenilo, que está substituído por um grupo -alquilo (Ci-C6) . Num outro enquadramento, o grupo -alquilo (Οχ-Οβ) está substituído na posição para do -fenilo do símbolo R6. Num outro enquadramento, o grupo -alquilo(Cq-Ce) representa um grupo t-butilo substituído na posição para do fenilo do símbolo Rê. Num outro enquadramento, o grupo -alquilo (Ci~C6) representa um grupo iso-propilo substituído na posição para do fenilo do símbolo R6.
Num outro enquadramento, o símbolo n representa 0, o símbolo m representa 1, o símbolo Rj representa um grupo -CH3, o símbolo R3 representa um grupo ~CH3, o símbolo R4 representa um grupo -CH3, o símbolo Rb representa um átomo de H e o símbolo R6 representa um grupo -fenilo. Num outro enquadramento, o símbolo Rs representa um grupo -fenilo, que está substituído por um grupo -alquilo (Ci-C6) . Num outro enquadramento, o grupo -alquilo(Ci~C6) está substituído na posição para do -fenilo do símbolo R6, Num outro enquadramento, o grupo -al quilo (Ci-Cg) representa urn grupo t-butilo substituído na posição para do fenilo do símbolo R6. Num outro enquadramento, o grupo -alquilo(C:-C6) representa um grupo iso-propilo substituído na posição para do fenilo do simboio Rg. 50 ο
Num outro enquadramento, o símbolo n representa q, símbolo m representa 1, o símbolo Ri representa um grupo -CF3, o símbolo R3 representa um grupo -CH3, 0 símbolo r4 representa um grupo -CH3, o símbolo Rs representa um átomo de H e 0 símbolo R6 representa um grupo -fenilo. Num outro enquadramento, 0 símbolo R6 representa um grupo -fenilo, que está substituído por um grupo -alquilo (Cj-Ce) . Num outro enquadramento, o grupo -alquilo (Cb-Cg) está substituído na posição para do -fenilo do símbolo R6. Num outro enquadramento, o grupo -alquilo(Ci-C6) representa um grupo t-butilo substituído na posição para do fenilo do símbolo R6. Num outro enquadramento, 0 grupo -alquilo{Ci—C6) representa um grupo íso-propilo substituído na posição para do fenilo do símbolo Re.
Num outro enquadramento, o símbolo n representa 0, 0 símbolo m representa 1, o símbolo Rx representa um átomo de Cl, 0 símbolo R3 representa um grupo -CH3, o símbolo R4 representa um grupo -CH3, o símbolo R5 representa um átomo de H e o símbolo Re representa um grupo .......fenilo. Num outro enquadramento, 0 símbolo Re representa um grupo -fenilo, que está substituído por um grupo -alquilo (Ci-Ce) . Num outro enquadramento, o grupo -alquilo(C1—C g) está substituído na posição para do -fenilo do símbolo Rg. Num outro enquadramento, 0 grupo -alquilo(Cχ—Ce) representa um grupo t-butilo substituído na posição para do fenilo do símbolo Rg. Num outro enquadramento, o grupo -alquile(Ci-C6) representa um grupo íso-propilo substituído na posição para do fenilo do símbolo r6.
Num outro enquadramento, os símbolos nem represen tam 0, 0 símbolo Ri representa um grupo -CH3, 0 símbolo R< representa um átomo de H, 0 sí mbo lo R5 representa um átomo de H e ο símbolo R6 representa um grupo -fenilo substituído na sua posição para com um grupe CF3.
Num outro enquadramento, os símbolos nem representam 0, o símbolo Ri representa um grupo -CF3r o símbolo R4 representa um átomo de Η, o símbolo R5 representa um átomo de H e o símbolo R6 representa um grupo "fenilo substituído na sua posição para com um grupo CF3.
Num outro enquadramento, os símbolos n e m representam 0, o símbolo Ri representa um átomo de Cl, o símbolo R4 representa um átomo de Η, o símbolo Rs representa um átomo de H e o símbolo Re representa um grupo "fenilo substituído na sua posição para com um grupo C?3.
Num outro enquadramento, os símbolos nem representam 0, o símbolo Ri representa um grupo "CH3, o símbolo R4 representa um grupo -CK3, o símbolo R5 representa um átomo de H e o símbolo Rê representa ura grupo -fenilo substituído na sua posição para com um grupo CF3.
Num outro enquadramento, os símbolos nem representam 0, 0 símbolo Ri representa um grupo -CF3, o símbolo R4 representa um grupo ~CH3, o símbolo R5 representa um átomo de H e o símbolo Re representa um grupo -fenilo substituído na sua posição para com um grupo CF3.
Num outro enquadramento, os símbolos n e m representam 0, 0 símbolo Ri representa um átomo de Cl, o símbolo R4 representa um grupo -CH3,, o símbolo R5 representa um átomo de H e o símbolo Rg representa um grupo -fenilo substituído na sua posição para com um grupo CF3. 52
Num outro enquadramento, o símbolo n representa 0, o símbolo m representa 1, o símbolo Ri representa um grupo -CH3, o símbolo R3 representa um grupo -CHj, o símbolo R4 representa um átomo de Η, o símbolo Rs representa um átomo de H e o símbolo RÊ representa um grupo -fenílo substituído na sua posição para com um grupo CF3.
Num outro enquadramento, o símbolo n representa 0, o símbolo m representa 1, o símbolo Rx representa um grupo -CF3, o símbolo R3 representa um grupo -CH3, o símbolo R4 representa um átomo de H, 0 símbolo R5 representa um átomo de H e 0 símbolo R6 representa um grupo “fenílo substituído na sua posição para com um grupo CF3.
Num outro enquadramento, o símbolo n representa 0, o símbolo m representa 1, o símbolo Ri representa um átomo de Cl, o símbolo R3 representa um grupo -CH3, 0 símbolo R4 representa um átomo de H, 0 símbolo R5 representa um átomo de H e 0 símbolo R6 representa um grupo -fenílo substituído na sua posição para com um grupo CF3.
Num outro enquadramento, o símbolo n representa 0, o símbolo m representa 1, o símbolo R3 representa um orupo -CH3, o símbolo R3 representa um grupo -CH3, c símbolo R4 representa um grupo -CH3, 0 símbolo R5 representa um átomo de H e 0 símbolo Rfi representa um grupo -fenílo substituído na sua posição para com um grupo CF3.
Num outro enquadramento, 0 símbolo n representa 0, o símbolo m representa 1, 0 símbolo R1 representa um grupo -CF3, o símbolo R3 representa um grupo CH3, o símbolo R4 representa um grupo -CH3, o símbolo R5 representa um átomo de H e o símbolo R6 representa um grupo -fenílo substituído na sua posição para com um grupo CF?.
Num outro enquadramento, o símbolo n representa 0, o símbolo m representa 1, o símbolo Ri representa um átomo de Cl, o símbolo R3 representa um grupo -CH3, o símbolo R4 representa um grupo -CH3, o símbolo Rs representa um átomo de H e o símbolo Rg representa um grupo -fenilo substituído na sua posição para com um grupo CF3. 4.2 OS COMPOSTOS Dl HIDROXI-IMINOPIPERAZINA DE FÓRMULA GERAL (II) A presente invenção tem. também por objecto compostos de fórmula geral (II)
e os seus saís aceitáveis sob 0 ponto de vista farmacêutico, em que os símbolos Ri~Re, p e m têm os significados definidos antes para o composto de hídroxí-iminopiperazina de fórmula geral (II) .
Num enquadramento, o símbolo p representa 0.
Num outro enquadramento, 0 símbolo p representa 1.
Num outro enquadramento, 0 símbolo p representa 2.
Num outro enquadramento, o símbolo m representa 0.
Num outro enquadramento, o símbolo m representa 1. 54
Num outro enquadramento, o
Num outro enquadramento, o
Num outro enquadramento, o
Num outro enquadramento, o
Num outro enquadramento, o
Num outro enquadramento, o
Num outro enquadramento, o
Num outro enquadramento, o
Num c-utro enquadramento, o
Num outro enquadramento, o
Num outro enquadramento, o
Num outro enquadramento, C(halo)3,
Num outro enquadramento, CH(halo)2.
Num outro enquadramento, CH?(halo). símbolo m representa 2. símbolo Rx representa -halo. símbolo Ri representa -Cl. símbolo Κχ representa -Br. símbolo Rx representa -I. símbolo Ri representa -F. símbolo R: representa -CH3. símbolo Rx representa -NC2. símbolo Rx representa -OH. símbolo Rx representa -OCH3. símbolo Rx representa -NH2. o símbolo Ηχ representa o símbolo Ri representa o símbolo Ri representa 55 e ο
Num outro enquadramento, o símbolo p representa 1 símbolo R2 representa -halo, -CN, -OH, -N02, -O-alquilo(C:-C6) ou -NH2.
Num outro enquadramento, o símbolo p representa 1 e o símbolo R2 representa um grupo -a 1 quilo(Ci-Cio), -alcenilo(C2-Cio) / -alcinilo (C2-Cio) t -cicloalquilo (C3-C10) , -bicicloal-quilo íC8-Ci4) , -tricicloalquilo (C8-Ci4) , -cicloaicenilo (C5-C10) , -bicicloalcenilo (Cs-Ci.j) , -tri cicloa Icenilo (Ce-C14) , -heterero-ciclo {com 3 a 7 átomos no núcleo) ou -biciclo-heterociclo (com 7 a 10 átomos no núcleo) , cada um dos quais pode ser insubstituído ou substituído com um ou mais grupos representados pelo símbolo R7.
Num outro enquadramento, o símbolo p representa 1 e o símbolo R2 representa um grupo -fenilo, -naftilo, -arilo(Ci4) ou -heteroarilo (com. 5 a 10 átomos no núcleo) , cada um dos quais pode ser insubstituído ou substituído com um ou mais grupos representados pelo símbolo Re-
Num. outro enquadramento, o símbolo m representa 1 e o símbolo R3 representa -halo ou grupos -CN, -OH, N02, -0- alquilo (Cχ—Cg) ou ~NH2.
Num outro enquadramento, o símbolo m representa 1 e o símbolo R3 representa um grupo -alquilo(C1-C10) , -alcenilo(C2-C13), -alcinilo (C2-Ci0), -cíeloalquilo (C3-C1iC) , -bicicloal-quilo (Cg-Cií) , -tricicloalquilo (Cg-CiO , -cicloaicenilo (C5-C10) , -bicicioalcenilo (Cg-Cu), -tricicloaicenilo ()Cg—C14) , -heteroci-clos (com 3 a 7 átomos no núcleo) ou -bicicio-heterociclos (com 7 a 10 átomos no núcleo) , cada um dos quais pode ser insubstituído ou substituído com um ou mais grupos representados pelo símbolo R?
Num outro enquadramento, o símbolo m representa 1 e o símbolo R3 representa um grupo -fenilo, -naftilo, -arilcíC^) ou -heteroarílo (com 5 a 10 átomos no núcleo} , cada um dos quais pode ser ínsubstí tuí do ou substituído com um ou ma is grupos representados pelo símbolo Rs.
Num outro enquadramento, o símbolo m representa 1 e o símbolo R3 representa um grupo -alquilo(Ci-Cio) -
Num outro enquadramento, o símbolo m representa 1 e o símbolo R3 representa um grupo -alquilo (Οχ-Οχο) e o átomo de carbono ao qual o grupo representado pelo R3 está ligado, está na configuração (R).
Num outro enquadramento, o símbolo m representa 1 e o símbolo R3 representa um grupo -alquilo (Οχ-Οχο) e o átomo de carbono ao qual o grupo representado pelo R3 está ligado, está na configuração (S).
Num outro enquadramento, o símbolo m representa 1 e o símbolo R3 representa um grupo -CH3.
Num outro enquadramento, o símbolo m representa 1 e o símbolo P,3 representa um grupo -CH3 e o átomo de carbono ao qual o grupo representado pelo R3 está ligado, está na configuração (R).
Num outro enquadramento, o símbolo m representa 1 e o símbolo R3 representa um grupo -CH3 e o átomo de carbono ao qual o grupo representado pelo R3 está ligado, está na configuração (S) .
Num outro enquadramento, o símbolo R4 representa um átomo de H. 57
Num outro enquadramento, o símbolo R4 representa um grupo -alquilo (Ci-Cj.oj -
Num outro enquadramento, o símbolo R4 representa um grupo de fórmula geral -C(0)R9.
Num outro enquadramento, o símbolo R4 representa um grupo de fórmula geral -C(0}NHR9.
Num outro enquadramento, o símbolo R5 representa um ato-mo de H.
Num outro enquadramento, o símbolo R5 representa um grupo -alquilo (Cx-Cio) .
Num outro enquadramento, o símbolo Rg representa um grupo -alquilo (Ci-Cuj) , -alcenílo (C2-Ci0) , -alcinílo (C2-C10) , -ci-cloalquilo ÍC3-C10) , -bícicloaiquílo (Ce~Ci4) , -tricicloalqui-lo(Cg-Ci4), -cícloalcenílo (C5-C10) , -bicicloalcenilo (Ce—C14) , -tricicloalcenilo (C8-Ci4) , -heterocíclos (com 3 a 7 átomos no núcleo) ou -bicíclo-heterociclos (com 7 a 10 átomos no núcleo), cada um dos quais pode ser insubstítuído ou substituído com um. ou mais grupos representados pelo símbolo R7.
Num outro enquadramento, o símbolo Rg representa um grupo -fenílo, -naftilo, -arilo(Ci4) ou -heteroarílo (com 5 a 10 átomos no núcleo) , cada um dos quais pode ser insubstítuído ou substituído cora um ou mais grupos representados pelo símbolo R3.
Num outro enquadramento, o símbolo Rg representa um grupo .......fenílo. 58 ouqno uirtN * (90-T3) οχτη&χρ- odrub um uod optnq iqsqns eqsa anb 'οχταθτ_ odrub um equasaudarr sa ojoquiTS ο 'o quatireuperibua oJino umfl *oxjuaj- odnub um equasaudaj 9¾ οχοριητε ο a h ap omoqe um equasaudau sy oxoqurrs o yp ap cmioqe um equasajdaj ojoquiis o 'xo ap ouioqe um equssarrdaj XH οχ-oquiis o ‘0 urequasauda-i ui θ d sopoquiis so 'oquamejrpenbua ouqno um$ opoquits °P opiuaj op eued oeôxsod eu opxnqxqsqns ojidoud-osi odrub 'Jin equasarrdau {9o—T0} oqxnbxe- odrub 0 'oquaureipenbua oxqrto uin^ ’9h opoquiis op oxxuoq op eied oeóxsod eu opxnqxqsqns oxqqnq-q odrub um equasaudart (9o-T-o) οχχηοχε- odnub o 'oquauí -eipenbua orrqno umN ,9y oxoquixs op oxxuaq- op eued oeóxsod eu opxnqxqsqns eqsa (9D-ID) οχχη&χρ- odrub o 'oquauierrpenbua oiqno um^ * (9o-To) oxxnbqe- odnxb um rrod opxnqxqsqns eqsa anb 'οχτυθχ- odnub um equasaudarr 9y oqoqmxs o 'cquauieupenbua orrqno umq · oxjuaq- odrub um equasarrdarr 9y oxoqmxs ο θ h ap ouioqe um equasarrdai çy oxoquixs o 'h op ornoqe um equssaudaj í'd oxoqraxs 0 '^io- odrub um equesandarr Ty otoquits o 'q tnequasarrdarr ut θ d soxoquijs so 'oquauienpenbua ouqno umq 9y oxoqmxs op οχτυθχ op ened oeóxsod eu opxnqxqsqns oxjdojd-osr odrub um equasandart (90-TD) οχχη5χρ- odrub 0 'oquaoierrpenbua o.xqno umq •9y oxoquiqs op opiuaj op exed oeóxsod eu opTnqjqsqns οχχχης -7 odrub um equasarrdai (93-13) οχχη5χρ~ odrub o 'oquauierrpenbua orrqno uinq -¾ oxoqmxs op opTuaj- op e.ied oeóxsod eu opxnqxqsqns eqsa (90-*d) οχ-çnbxe- odrub o 'oquaurerrpenbua orrqno uinq ‘ ;90-ι3) οχχηΡχη- odrub um uod opxnqxqsqns eqsa anb 'oxiuaj- odrub um equasarrdarr 9y oxoqmxs o 'oquaunupenòua orrqno tunjq · oxjuaj- odnrrb uin equasarrdarr 9y oqoquixs o a h ap ornoqe um equasandarr 9y οχοςωχε ο Ή op ornoqe um equasarrdarr s-y OTOquixs o /£H0- odrub um equasarrdarr T-H oxoquixs o 'q uiequasaudar ui a d sopoquiis so 'oquaurerrpenbua orrqno umjq enquadramento, o grupo posição para do -fenilo cl -alquilo(Cι-C g) está substituído na
símbolo R
Num outro enquadramento, o grupo -alqui.1o(Ci-C6) representa um grupo t-butílo substituído na posição para do fení.Io do símbolo Rs.
Num outro enquadramento, o grupo -alquilo (Ci~Cg) representa un grupo iso-propilo substituído na posição para do fenilo do símbolo Rg.
Num outro enquadramento, os símbolos p e m representam 0, o símbolo Rj representa um grupo -CH3, o símbolo R4 representa um grupo -CH3, o símbolo R5 representa um átomo de H e o símbolo Rg representa um grupo -fenilo. Num outro enquadramento, o símbolo R6 representa um grupo -fenilo, que está substituído por um grupo -alquilo (Ci~C6) . Num outro enquadramento, o grupo -alquilo(Ci-Cç) está substituído na posição para do -fenilo do símbolo Rg. Num outro enquadramento, o grupo -alquilo(Cj-Cg) representa um grupo t-butilo substituído na posição para do fenilo do símbolo Re. Num outro enquadramento, o grupo -alquilo(Ci-C6) representa um grupo iso-propilo substituído na posição para do fenilo do símbolo R6.
Num outro enquadramento, os símbolos p e m representam 0, o símbolo Ri representa um grupo -CF3, o símbolo R4 representa um grupo -CH3, o símbolo Rg representa um átomo de H e o símbolo R6 representa um grupo -fenilo. Num outro enquadramento, o símbolo R6 representa um grupo -fenilo, que está substituído por um grupo -alquilo(C-.-Cg) . Num outro enquadramento, o grupo -alquilo(Ci-Cg) está substituído na posição para do -fenilo do símbolo Rg. Num outro enquadramento, o grupo -alquilo (Cj-Cg) representa un grupo t- do símbolo Rg. Cg) representa butilo substituído na posição para do fenilo Num outro enquadramento, o grupo -alquilo(Cj 60 um grupo iso-propilo substituído na posição para do fenilo do símbolo R6.
Num outro enquadramento, os símbolos p e m representam 0, 0 símbolo Ri representa um átomo Cl, 0 símbolo R4 representa um grupo -CH3, o símbolo R5 representa um átomo de H e o símbolo R6 representa um grupo -fenilo. Num outro enquadramento, o símbolo R6 representa um grupo -fenilo, que está substituído por um grupo -alquilo (Ci-Ce) . Num outro enquadramento, o grupo -alquilo (Ci-Cg) está substituído na posição para do -fenilo do símbolo Rs. Num outro enquadramento, o grupo -alquilo (Ci-C6) representa um grupo t-butilo substituído na posição para do fenilo do símbolo R6. Num outro enquadramento, o grupo -alquilo(Cb-Cg) representa um grupo iso-propilo substituído na posição para do fenilo do símbolo Rg.
Num outro enquadramento, o símbolo p representa 0, o símbolo m representa 1, o símbolo Rx representa um grupo —CH3, o símbolo R3 representa um grupo -CH3/ o símbolo R4 representa um átomo de H, 0 símbolo R5 representa um átcmo de H e o símbolo R6 representa um grupo -fenilo. Num outro enquadramento, o símbolo Re representa um grupo -fenilo, que está substituído por um grupo -alquilo (Ci-C6) . Num outro enquadramento, o grupo -alquilo (C:-C6) está substituído na posição para do -fenilo do símbolo Rg. Num outro enquadramento, o grupo -alquilo(Ci-C6) representa um grupo t-butilo substituído na posição para do fenilo do símbolo Rg. Num outro enquadramento, o grupo -alquilo (Ci-Cs) representa um grupo iso-propilo substituído na posição para. do fenilo cio símbolo Rg.
Num outro enquadramento, o símbolo p representa 0, o símbolo m representa 1, o símbolo Rx representa um grupo 61 -CF3/ o símbolo R3 representa um grupo -CH3, o símbolo R4 representa um átomo de Η, o símbolo R5 representa um átomo de H e o símbolo R6 representa um grupo -fenilo. Num outro enquadramento, o símbolo Rs representa um grupo -fenilo, que está substituído por um grupo -alquilo (Ci~Cg) . Num outro enquadramento, o grupo -alquilo{Ci—Cg) está substituído na posição para do -fenilo do símbolo Re- Num outro enquadramento, o grupo -alquilo(Cχ-C6) representa um grupo t-butilo substituído na posição para do fenilo do símbolo R6. Num outro enquadramento, o grupo -alquilo(Ci-Cg) representa um grupo iso-propilo substituído na posição para do fenilo do símbolo Rg.
Num outro enquadramento, o símbolo p representa 0, o símbolo m representa 1, o símbolo Ri representa um átomo de Cl, o símbolo R3 representa um grupo -CH3, o símbolo R4 representa um átomo de Η, o símbolo Rg representa um átomo de H e o símbolo Rg representa um grupe -fenilo. Num outro enquadramento, o símbolo Re representa um grupo -fenilo, que está substituído por um grupo -alquilo (Ci-C6} . Num cutro enquadramento, o grupo -alquilo (Ci-Cg) está substituído na posição para do -fenilo do símbolo R6. Num outro enquadramento, o grupo -alquilo (Ci~C6) representa um grupo t-butilo substituído na posição para do fenilo do símbolo Rg. Num outro enquadramento, o grupo -alquilo(Cx-Cg) representa um grupo íso-propilo substituído na posição para do fenilo do símbolo R6.
Num outro enquadramento, o símbolo p representa 0, o símbolo m representa 1, o símbolo Ri representa um grupo -CH3, o símbolo R3 representa um grupo -CH3, o símbolo R4 representa um grupo ......CH3, o símbolo R5 representa um átomo de H e o símbolo Rg representa um grupo -fenilo. Num outro enquadramento, o símbolo Rg representa um grupo -fenilo, que 62 está substituído por um grupo -alquilo (Ci~C6) . Num outro enquadramento, o grupo -alquilo (Ci-Cê) está substituído na posição para do -fenílo do símbolo Rg. Num outro enquadramento, o grupo -alquilo(Ci-Cg) representa um grupo t-butilo substituído na posição para do fenílo do símbolo Kg. Num. outro enquadramento, o grupo -a.1 qim 1 o (Ci-C6) representa um grupo iso-propílo substituído na posição para do fenílo do símbolo R6.
Num outro enquadramento, o símbolo p representa 0, o símbolo m representa 1, o símbolo Ri representa um grupo .........CF’3, o símbolo R3 representa um grupo -CH3, o símbolo R4 representa um grupo -CH3, o símbolo Rs representa um átomo de H e 0 símbolo Rg representa um grupo -fenílo. Num outro enquadramento, o símbolo Rg representa um grupo -fenílo, que está substituído por um grupo -alquilo (Cχ—C6) . Num outro enquadramento, 0 grupo -alquilo (Ci~C6) está substituído na posição para do -fenílo do símbolo R5. Num outro enquadramento, o grupo -alquilo(Ci~C6) representa um grupo t-butilo substituído na posição para do fenílo do símbolo Rg. Num outro enquadramento, o grupo -alquiloÍCR-Cg) representa um grupo isc—propilo substituído na posição para do fenílo do sírnbolo Rs.
Num outro enquadramento, o símbolo p representa 0, o símbolo m representa 1, 0 símbolo Rx representa um átomo de Cl, o símbolo R3 representa um grupo -CH3, 0 símbolo R< representa um grupo -CH3, o símbolo R5 representa um átomo de H e 0 símbolo R6 representa um grupo -fenílo. Num outro enquadramento, o símbolo Rg representa um grupo -fenílo, que está substituído por um grupo -alquilo (Cj-Cg) . Num outro enquadramento, o grupo -alquilo(C1—C e) está substituído na posição para do -fenílo do símbolo Rs. Num outro enquadramento, o grupo -alquilo(Ci-Cg) representa um grupo t~ 63 butilo substituído na posição para do fenilo do símbolo Re· Num outro enquadramento, o grupo -alquilo{Cj-Ce) representa um grupo íso-propílo substituído na posição pera do fenilo do símbolo R6.
Num outro enquadramento, os símbolos p e m representam 0, o símbolo Ri representa um grupo -CH3, o símbolo R4 representa um átomo de H, 0 símbolo Rs representa um átomo de H e 0 símbolo R6 representa um grupo -fenilo substituído na sua posição para com um grupo CF3.
Num outro enquadramento, os símbolos p e m representam 0, o símbolo Ri representa um grupo -CF3, o símbolo R4 representa um átomo de Η, o símbolo R5 representa um átomo de H e 0 símbolo Rg representa um grupo -fenilo substituído na sua posição para com um grupo CF3.
Num outro enquadramento, os símbolos p e m representam 0, o símbolo Ri representa um átomo de Cl, o símbolo R4 representa um átomo de H, 0 símbolo R5 representa um átomo de H e o símbolo R6 representa um grupe -fenilo substituído na sua posição para com um grupo CF3.
Num outro enquadramento, os símbolos p e m representam 0, o símbolo Ri representa Um grupo -CH3/ o símbolo R4 representa um grupo -CH3, o símbolo R5 representa um átomo de H e o símbolo R$ representa um grupo -fenilo substituído na sua posição para com. um grupo CF·*.
Num outro enquadramento, os símbolos p e m representam 0, o símbolo Ri representa um grupo -CF3, o símbolo R4 representa um grupo -CH3, 0 símbolo Rs representa um átomo de H e o símbolo R6 representa um grupo -fenilo substituído na sua posiçsc para coir. um grupo CF3, 64
Num outro enquadramento, os símbolos p e m representam 0, o símbolo Ri representa um átomo de Cl, o símbolo R4 representa um grupo -CH3, , o símbolo Rs representa um átomo de H e o símbolo R6 representa um grupo -fenilo substituído na sua posição para com um grupo CF3.
Num outro enquadramento, o símbolo p representa 0, o símbolo m representa 1, o símbolo Ri representa um grupo -CH3, o símbolo R3 representa um grupo -CH3, o símbolo R4 representa um átomo de B, o símbolo R3 representa um átomo de B e o símbolo Rc representa um grupo -fenilo substituído na sua posição para com um grupo CF3.
Num outro enquadramento, o símbolo p representa 0, o símbolo m representa 1, o símbolo R3 representa um grupo -CF3, o símbolo R3 representa um grupo -CH3, o símbolo R$ representa um átomo de Η, o símbolo R5 representa um átomo de H e o símbolo R6 representa um grupo -fenilo substituído na sua posição para com um grupo CF3.
Num outro enquadramento, o símbolo p representa 0, o símbolo m representa 1, o símbolo Ri. representa um átomo de Cl, o símbolo R3 representa um grupo -CH3, o símbolo R4 representa um átomo de Η, o símbolo R5 representa um átomo de H e o símbolo R6 representa um grupo -fenilo substituído na sua posição para com um grupo CF3. o R4 de na
Num outro enquadramento, o símbolo p representa 0, símbolo m representa 1, o símbolo Ri representa um grupo CH3, o símbolo R3 representa um grupo -CH3, o símbolo representa um grupo -CH3/ o s.imbolo R5 representa um átomo H e o símbolo R6 representa um grupo -fenilo substituído sua posição para com um grupo CF3. 65
Num outio enquadramento, o símbolo p representa 0, o símbolo m representa 1, o símbolo Rx representa ura grupo -CF3, o símbolo R3 representa um grupo -CH3, o símbolo R4 representa um grupo -CH3, o símbolo R5 representa um átomo de H e 0 símbolo R6 representa um grupo -fenilo substituído na sua posição para com um grupo CF3.
Num outro enquadramento, o símbolo p representa 0, o símbolo m representa 1, o símbolo Rx representa um átomo de Cl, o símbolo R3 representa um grupo -CH3, o símbolo R4 representa um grupo -CH3, o símbolo R5 representa um átomo de H e o símbolo R6 representa um grupo -fenilo substituído na nua posição para com um grupo CF3.
4.3 OS COMPOSTOS DE HIDROXI-IMINOPIPERAZINA DE FÓRMULA GERAL (III) A presente invenção tem por objecto compostos de fórmula geral (III)
(Dl) e os seus sais aceitáveis sob 0 ponto de vista farmacêutico, em que os símbolos R;-Re, pera têm os significados definidos antes para 0 composto de hídroxi-iminopiperazina de fórmula gerar (I11j .
Num enquadramento, 0 símbolo p representa 0.
Num outro enquadramento, o símbolo p representa 1.
Num outro enquadramento, o Num outro enquadramento, o Num outro enquadramento, o Num outro enquadramento, o Num outro enquadramento, o Num outro enquadramento, o Num outro enquadramento, o Num outro enquadramento, átomo de -I. Num outro enquadramento, átomo de -F. Num outro enquadramento, o Num outro enquadramento, o Num outro enquadramento, o Num outro enquadramento, o Num outro enquadramento, o símbolo p representa 2. símbolo m representa 0. símbolo m representa 1. símbolo m representa 2. símbolo Ri representa "halo. símbolo Ri representa -Cl. símbolo Ri representa. -Br. o símbolo Ri representa um o símbolo Ri representa um símbolo Ri representa -CH3. símbolo Ri representa -NCq. símbolo Ri representa -OH. símbolo Ri representa -OCH3. símbolo Ri representa -NH?. 67
Num outro enquadramento, o símbolo representa -C(halo)3.
Num outro enquadramento, o símbolo Rj. representa -CH(halo)z ·
Num outro enquadramento, o símbolo Ri representa -Ctb (halo) .
Num outro enquadramento, o símbolo p representa 1 e o símbolo R2 representa -halo, -CN, -OH, -N02, -O-alquilo (Ci-Cg) ou -NH2.
Num outro enquadramento, 0 símbolo ρ representa 1 e o símbolo R2 representa um grupo -alquilo(C1—C10), -alcenilo(C2-C10) , -alcínilo (Cz-Cio) , -cicloalquilo (C3-C10) , -bicicloalqui-lo(Cs-Ci4), -tricicloalquilc (C8-Ci4) , -cicloalcenilo (C5-C10) , -bicicloalcenilo (C8-Ci4) , -tricicloalcenilo (Cg-C14) , -heterero-ciclo (com 3 a 7 átomos no núcleo) ou -biciclo-heterociclo (com 7 a 10 átomos no núcleo) , cada um dos quais pode ser insubstituído ou substituído com um ou mais grupos representados pelo símbolo R7.
Num outro enquadramento, o símbolo p representa 1 e o símbolo R2 representa um grupo -fenilo, -naftilo, ~arilo(Ci4) ou -heteroarilo (com 5 a 10 átomos no núcleo), cada um dos quais pode ser insubstituído ou substituído com um ou mais grupos representados pelo símbolo R6.
Num outro enquadramento, 0 símbolo m representa 1 e o símbolo R3 representa -halo ou grupos -CN, -OH, N02, -0- alquilo (C1-C5) ou -NH2. 6
Q
Num outro enquadramento, o símbolo m representa 1 e o símbolo R3 representa um grupo -alquilo (C1-C10) , -alcenílo(C3-Cio) , -alcinílo (C2-C:0) , -cicloaiquiio (C3-C10) , -bicicloal- quilo (Ce—C14) , -tricicloalquilo ( C8~Ci4) , -cicloalceni-lo (C5- C10) , -bícícloalcenílo (Cg-Ci4) , -trícicloalcenilo (Ce-Ci4) , -he-terociclos (com 3 a 7 áoomos no núcleo) ou -bícíclo-hetercciclos (com 7 a 10 átomos no núcleo), cada um dos quais pode ser insubstituído ou substituído com um ou ruais grupos representados pelo símbolo .
Num outro enquadramento, o símbolo m representa 1 e o símbolo R3 representa um grupo -fenilo, -naftilo, -arilo(Ci4) ou -heteroarilo (com 5 a 10 átomos no núcleo) , cada um dos quais pode ser insubstituído ou substituído com um ou mais grupes representados pelo símbolo Re.
Num outro enquadramento, o símbolo m representa 1 e o símbolo R3 representa um grupo -alquilo(C1-C10) .
Num outro enquadramento, o símbolo m representa 1 e o símbolo R3 representa um grupo -alquilo (C1-C10) e 0 átomo de carbono ao qual o grupo representado pelo R3 está ligado, está na configuração (R).
Num outro enquadramento, o símbolo m representa 1 e c símbolo R3 representa um grupo -alquilo (Cj.-Ci0) e 0 átomo de carbono ao qual o grupo representado pelo R3 está ligado, está na configuração (5).
Num outro enquadramento, o símbolo m representa 1 e o símbolo R3 representa um grupo -CH3.
Num outro enquadramento, o símbolo m representa 1 e o símbolo R3 representa um grupo -CH3 e o átomo de carbono ao 69 qual o grupo representado pelo R3 está ligado, está na configuração (R).
Num outro enquadramento, o símbolo m representa 1 e o símbolo R3 representa um grupo -CH3 e o átomo de carbono ao qual o grupo representado pelo R3 está ligado, está na configuração (S).
Num outro enquadramento, e símbolo R4 representa um átomo de H.
Num outro enquadramento, o símbolo Pu representa um grupo -alquilo (Ci-Cio) .
Num outro enquadramento, o símbolo R4 representa um grupo de fórmula geral -C(0)R9.
Num grupo de outro enquadramento, o fórmula geral -C(0)NHRg. símbolo R4 representa um
Num outro enquadramento, o símbolo R5 representa um átomo de H.
Num outro enquadramento, o símbolo R5 representa um grupo -alquilo (Ci-Cxo) .
Num outro enquadramento, o símbolo R8 representa um grupo -alquilo (C1-C10), -alcenilo (C2-C10) , -alcinilo {C2—Cio), -cicloalquilo (C3-C10; , -bicícloalquilo (Ce-Cn) , -tricicloal- quilo {Cg-Ci,,}, -triciclcaicen -cicloalcenilo ÍC5-C1Q) , -bicicloalcenílo (Cg-Ci ilo(C8-Ci4), -heterociclos (com 3 a 7 átomos no núcleo) ou -bicicio-heterociclos (com 7 núcleo) , cada um dos quais pode ser a 10 átomos insubst ituído no 1 n substituído com um ou mais grupos representados pelo simbolo R,.
Num outro enquadramento, o símbolo R6 representa um grupo -fenilo.
Num outro enquadramento, o símbolo Re representa um grupo -fenilo, -naftilo, -ariloíCig) ou -hetercarilo (com 5 a 10 átomos no núcleo) , cada um dos quais pode ser insubstítuído ou substituído com um ou mais grupos representados pelo símbolo Rg.
Num outro enquadramento, os símbolos p e m representam 0, o símbolo Ri representa um grupo -CH3, o símbolo R4 representa um átomo de Η, o símbolo Rg representa um átomo de H e o símbolo Rg representa um grupo -fenilo. Num outro enquadramento, o símbolo R6 representa um grupo -fenilo, que está substituído por um grupo -alquilo (Cg-Cg) . Num outro enquadramento, o grupo -alquilo (Cg-Cg) está substituído na posição para do -fenilo do símbolo R6. Num outro enquadramento, o grupo -alquilo(Ci-Cg) representa um grupo t~ butílo substituído na posição para do fenilo do símbolo R6. Num outro enquadramento, o grupo -alquilo (Cg—C6) representa um grupo iso-propilo substituído na posição para do fenilo do símbolo Rg.
Num outro enquadramento, os símbolos p e m representam 0, o símbolo Rg representa um grupo -CF3, o símbolo R4 representa um átomo de Η, o símbolo R5 representa um átomo de H e o símbolo Rs representa um grupo -fenilo. Num outro enquadramento, o símbolo Rg representa um grupo -fenilo, que está substituído por um grupo -alquilo ÍCR-Cg) . Num outro enquadramento, o grupo -alquilo(Ci-C&) está substituído na posição para do -fenilo do símbolo Rs. Num outro 71 enquadramento, o grupo -alquilo(Ci—C6) representa um grupe t-butilc substituído na posição para do fenilo do símbolo R6. Num outro enquadramento, o grupo -alquilo(Cj-Cs) representa um grupo iso-propiio substituído na posição para do fenilo do símbolo R$.
Num outro enquadramento, os símbolos p e m representam 0, o símbolo Rt representa um átomo de Cl, o símbolo R4 representa um átomo de Η, o símbolo R5 representa um átomo de H e o símbolo R6 representa um grupo -fenilo. Num outro enquadramento, o símbolo R6 representa um grupo -fenilo, que está substituído por um grupo -alquilo (C1 -C6) . Num outro enquadramento, o grupo -alquilo(Ci-Cs) está substituído na posição para do -fenilo do símbolo R6. Num outro enquadramento, o grupo -alquilo(C]-C6) representa um grupo t-butilo substituído na posição para do fenilo do símbolo R6.
Num outro enquadramento, o grupo -alquilo(Ci-Cfe) representa um grupo iso-propilo substituído na posição para do fenilo do símbolo Rg.
Num outro enquadramento, os símbolos p e m representam 0, 0 símbolo Ri representa um grupo -CH3, 0 símbolo R4 representa um grupo -CH3, o símbolo R5 representa um átomo de H e o símbolo Rg representa um grupo -fenilo. Num outro enquadramento, o símbolo R6 representa um grupo -fenilo, que esoá substituído por um grupo -alquilo (C1-C.5) . Num outro enquadramento, o grupo -alquilo (Ci—C6) está substituído 11a posição para do -fenilo do símbolo Rg. Num outro enquadramento, o grupo -alquilo(Ci-Cg) representa um grupo t-butilo substituído na posição para do fenilo do símbolo Rg. Hum outro enquadramento, o grupo -alquilo (Οχ-Οβ) representa um grupo íso-propilo substituído na posição para do fenilo do símbolo Re. n
Num outro enquadramento, os símbolos p e m representam 0, o símbolo Ri representa um grupo -CF3, o símbolo Ep representa um grupo -CH3, o símbolo R5 representa um átomo de H e o símbolo Rg representa um grupo -fenilo. Num outro enquadramento, o símbolo R6 representa um grupo -fenilo, que está substituído por um grupo -alquilo (Ci-Cg) . Num outro enquadramento, o grupo -alquilo (Ci-C6) está substituído na posição para do -fenilo do símbolo R6. Num outro enquadramento, o grupo -alquilo(Ci—C6) representa um grupo t-butílo substituído na posição para do fenilo do símbolo R6. Num outro enquadramento, o grupo -alquilo(Οχ—C6} representa um grupo iso-propilo substituído na posição para do fenilo do símbolo R6.
Num outro enquadramento, os símbolos p e m representam 0, o símbolo Ri representa um átomo Cl, o símbolo R4 representa um grupo -CH3, o símbolo R5 representa um átomo de H e o símbolo Rg representa um grupo -fenilo. Num outro enquadramento, o símbolo Rg representa um grupo -fenilo, que está substituído por um grupo -alquilo (Ci~C6) . Num outro enquadramento, o grupo -alquilo(Ci—C 6) está substituído na posição para do -fenilo do símbolo Rg. Num outro enquadramento, o grupo -alquilo(Ci-Cg) representa um grupo t-butílo substituído na posição para do fenilo do símbolo R6. Num outro enquadramento, o grupo -alquilo(Ci-C6) representa um grupo iso-propilo substituído na posição para do fenilo do símbolo Rg.
Num outro enquadramento, o símbolo p representa 0, o símbolo m representa 1, o símbolo Κχ representa um grupo -CH3, o símbolo R3 representa um grupo -CH3, o símbolo R4 representa um átomo de Η, o símbolo R5 representa um átomo de H e o símbolo Rg representa um grupo -fenilo. Num outro enquadramento, o símbolo R6 representa um grupo -fenilo, que 73
Num outro está substituído por um grupo -alquilo (Ci-Ce) · enquadramento, o grupo -alquilo (Ci-Cg) está substituído na posição para do -fenilo do símbolo R5. Num outro enquadramento, o grupo -alquilo(CR-Cg) representa un grupo t-butilo substituído na posição para do fenilo do símbolo R6-Num outro enquadramento, o arupo -alquilo {C— Ce) representa um grupe íso-propílo substituído na posição para do fenilo do símbolo R6.
Num outro enquadramento, o símbolo p representa 0, o símbolo m representa 1, o símbolo Ri representa um grupo -CF3, o símbolo R3 representa um grupo -CH3, o símbolo R4 representa um átomo de Η, o símbolo R5 representa um átomo de H e o símbolo Rg representa um grupo -fenilo. Num outro enquadramento, o símbolo R6 representa um grupo -fenilo, que está substituído por um grupo -alquilo (CR-Cg) . Num outro enquadramento, o grupe -alquilo (Ci-Cg) está substituído na posição para do -fenilo do símbolo R6. Num outro enquadramento, o grupo -alquilo(Οχ—Ce) representa um grupo t-butilo substituído na posição para do fenilo do símbolo R6. Num outro enquadramento, o grupo -alquilo ((R-Ce) representa um grupo íso-propílo substituído na posição para do fenilo do símbolo Rs.
Num outro enquadramento, o símbolo p representa 0, 0 símbolo m representa 1, o símbolo Ri representa um átomo de Cl, o símbolo R3 representa um grupo -CH3, o símbolo R4 representa um átomo de Η, o símbolo Rs representa um átomo de H e o símbolo Rg representa um grupo -fenilo. Num outro enquadramento, o símbolo R6 representa um grup0 -fenilo, cue está substituído por um grupo -alquilo _ ^um Outro enquadramento, o grupo -alquilo(C,-C6) está substituído na posição para do -feni.lo do símbolo Mum outro enquadramento, o grupo -alquilo(CR-Cg) representa um grupo t- 7 4 butilo substituído na posição para do fenilo do símbolo R6. Num outro enquadramento, o grupo -alquilo(Cj-Ce) representa um grupo iso-propilo substituído na posição para do reni.1 o do símbolo Rg.
Num outro enquadramento, o símbolo p representa 0, o símbolo m representa 1, o símbolo Ri representa um grupo - CH3, 0 símbolo R3 representa um grupo -CH3, o símbolo R4 representa um grupo -CH3, 0 símbolo R5 representa um átomo de H e 0 símbolo R6 representa um grupo -fenilo. Num outro enquadramento, o símbolo R& representa um grupo -fenilo, que está substituído por um grupo -alquilo (C3.—Ce) · Num outro enquadramento, 0 grupo -alquilo(Ci—C6) está substituído na posição para do -fenilo do símbolo Rg. Num outro enquadramento, 0 grupo -alquilo(Ci-Ce) representa um grupo t-butilo substituído na posição para do fenilo do símbolo Rg. Num outro enquadramento, o grupo -alquilo(C1-C6) representa um grupo iso-propilo substituído na posição para do fenilo do símbolo R6.
Num outro enquadramento, o símbolo p representa 0, 0 símbolo m representa 1, 0 símbolo Ri representa um grupo - CF3, o símbolo R3 representa um grupo -CH3, c símbolo R4 representa um grupo -CH3, o símbolo R5 representa um átomo de H e o símbolo Rg representa um grupo -fenilo. Num outro enquadramento, o símbolo R6 representa um grupo -fenilo, que está substituído por um grupo -alquilo (Ci-C6) . Num outro enquadramento, o grupo -alquilo {Ci—Cb) está substituído na posição para do -fenilo do símbolo R6. Num outro enquadramento, o grupo -alquilo ÍCi-Cõ) representa um grupo t-butílo substituído na posição para do fenilo do símbolo R6. Num outro enquadramento, o grupo -alquilo(Ci—C6) representa um grupo iso-propilo substituído na posição para do fenilo do símbolo Rg-
Num outro enquadramento, o símbolo p representa 0, o símbolo m representa 1, o símbolo Rx representa um átomo de Cl, o símbolo R3 representa um grupo -CH3, o símbolo R4 representa um grupo -CH3, o símbolo R5 representa um átomo de H e 0 símbolo R6 representa um grupo -fenilo. Num outro enquadramento, o símbolo R6 representa um grupo -fenilo, que está substituído por um grupo -alquilo (Cx—C6) . Num outro enquadramento, o grupo -alquilo(Ci-C6) está substituído na posição para do -fenilo do símbolo R6. Num outro enquadramento, o grupo -alquilo(Ci-Cg) representa um grupo t-butílo substituído na posição para do fenilo do símbolo Rç. Num outro enquadramento, o grupo -alquilo(C:-C6) representa um grupo iso-propílo substituído na posição para do fenilo do símbolo R6.
Num outro enquadramento, os símbolos p e m representam 0, 0 símbolo Ri representa um grupo --CH3, o símbolo R4 representa um átomo de Η, o símbolo R5 representa um átomo de H e 0 símbolo Rg representa um grupo -fenilo substituído na sua posição para com um grupo CF3.
Num outro enquadramento, os símbolos p e m representam 0, o símbolo Rx representa um grupo -CF3, o símbolo R4 representa um átomo de Η, o símbolo R5 representa um átomo de H e o símbolo R5 representa um grupo -fenilo substituído na sua posição para com um grupo CF3. m representam o símbolo R4 ta um átomo de substituído na
Num outro enquadramento, os símbolos p e 0, o símbolo Ri representa um átomo de Cl, representa um átomo de Η, o símbolo R5 represen H e o símbolo R6 representa um grupo -fenilo sua posição para com um grupo CF3. 76
Num outro enquadramento, os símbolos p e m representam 0, o símbolo Ri representa um grupo -CH3; o símbolo R4 representa um grupo -CH3, o símbolo R5 representa um átomo de H e 0 símbolo R6 representa um grupo -fenile substituído na sua posição para com um grupo CF3.
Num outro enquadramento, os símbolos p e m representam 0, o símbolo Ri representa um grupo -CF3/ o símbolo R4 representa um grupo -CH3, 0 símbolo R* representa um átomo de H e 0 símbolo R6 representa um grupo -fenilo substituído na sua posição para com um grupo CF3.
Num outro enquadramento, os símbolos p e m representam 0, o símbolo Ri representa um átomo de Cl, o símbolo R4 representa um grupo -CH3,, o símbolo R5 representa um átomo de H e o símbolo R6 representa um grupo -fenilo substituído na sua posição para com um grupo CF3.
Num outro enquadramento, o símbolo p representa 0, 0 símbolo m representa 1, o símbolo Ri representa um grupo -CH3, 0 símbolo R3 representa um grupo -CH3, c símbolo R4 representa um átomo de Η, o símbolo R5 representa um átomo de H e o símbolo Rg representa um grupo -fenilo substituído na sua posição para com um grupo CF3.
Num outro enquadramento, o símbolo p representa 0, o símbolo m representa 1, o símbolo Rx representa um grupo -CF3, o símbolo R3 representa um grupo -CH3f o símbolo R4 reoresenta um átomo de Η, o símbolo R5 representa um átomo de H e o símbolo Re representa um grupo -fenilo substituído na sua posição para com um grupo CF3.
Num outro enquadramento, o símbolo p representa 0, o símbolo m representa 1, o símbolo R3 representa um átomo de
Cl, o símbolo R3 representa um grupo -CH3, o símbolo R4 representa um átomo de Η, o símbolo R5 represenra um átomo de H e o símbolo Rs representa um grupo --fenilo substituído na sua posição para com um grupo CF3.
Num outro enquadramento, o símbolo p representa 0, o símbolo m representa 1, o símbolo Fè representa um grupo -CH3, o símbolo R3 representa um grupo -CH3, o símbolo R4 representa um grupo -CH3, o símbolo Rs representa um átomo de II e 0 símbolo Rg representa um grupo -fenilo substituído na sua posição para com um grupo CF3.
Num outro enquadramento, o símbolo p representa 0, o símbolo m representa 1, o símbolo R3 representa um grupo -CF3, o símbolo R3 representa um grupo -CH3, o símbolo R4 representa um grupo -CH3, 0 símbolo R5 representa um átomo de H e 0 símbolo R6 representa um grupo -fenilo substituído na sua posição para com um grupo CF3.
Num outro enquadramento, o símbolo p representa 0, o símbolo m representa 1, 0 símbolo Rj_ representa um átomo de Cl, o símbolo R3 representa um grupo -CH3, o símbolo R4 representa um grupo -CH3, o símbolo Rs representa um átomo de H e o símbolo R6 representa um grupo -fenilo substituído na sua posição para com um grupo CF3. 4.4 OS COMPOSTOS DE HIDROXI-IMINOPIPERAZINA DE FORMULA GERAL (IV) A presente invenção tem por objecto comp ;os de
TiU 1 í IV) lerai 70 R^O-N^^N-Rg
Re (IV) e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, em que os símbolos Rj-Re, p e m têm os significados definidos antes para o composto de hidroxi-íminopiperazina de fórmula geral (IV).
Num enquadramento, o símbolo p representa 0.
Num outro enquadramento, o símbolo p representa 1,
Num outro enquadramento, o símbolo p representa 2.
Num outro enquadramento, o símbolo m representa 0.
Num outro enquadramento, o símbolo m representa 1.
Num outro enquadramento, o símbolo m representa 2.
Num outro enquadramento, o símbolo Ri representa -halo.
Num outro enquadramento, o símbolo Ri representa
Num outro enquadramento, o símbolo Rx representa -•Cl. -Br. representa -I.
Num outro enquadramento, o símbolo Ri
Num outro enquadramento, o símbolo Fb representa -F.
Num outro enquadramento, o símbolo Ri representa -CH3.
Num outro enquadramento, o símbolo Ri representa -N02.
Num outro enquadramento, o símbolo Ηχ representa -OH.
Num outro enquadramento, o símbolo Ri representa -OCH3.
Num outro enquadramento, o símbolo Ηχ representa -NH2.
Num outro enquadramento, 0 símbolo Ηχ representa - C(halo)3.
Num outro enquadramento, 0 símbolo Ηχ representa - CH(halo)2.
Num outro enquadramento, o símbolo Rx representa - CH2(halo) .
Num outro enquadramento, o símbolo p representa 1 e o símbolo R2 representa -halo, -CN, -OH, -N02, -O-alquilo(Cx-Cg) cu -NH2.
Num outro enquadramento, o símbolo p representa 1 e 0 símbolo R2 representa um grupo -alquilo(C1-C10) , -alcenilo(C2-C10S , -alcinilc (C2-Cio) , -cicloalquilo ÍC3-C10) , -bicicloal-quilo ÍC8-C14), -tricicloalquilo (Cg-Cix), -cicloalceni lo (C5—Ci0) , -bicicloalcenílo (Cg-Ci4) , -tricicloalcenilo(Cg-C^) , -heteroci-clo (com 3 a 7 átomos no núcleo) ou -bíciclo-heterociclo (com 7 a 10 átomos no núcleo), cada um dos quais pode ser insubstituído ou substituído com um ou mais grupos representados oelo símbolo Rt. 80
Num outro enquadramento, o símbolo ρ representa 1 e o símbolo R2 representa um grupo -fenilo, -naftilo, -arilc(C14) ou -heteroarilo (com 5 a 10 átomos no núcleo) , cada um dos quais pode ser ínsubstituído ou substituído com um ou mais grupos representados pelo símbolo Rg.
Num outro enquadramento, o símbolo m representa 1 e o símbolo Rg representa -halo ou grupos -CN, -OH, NO?, -0- alquí lo (Ci-Cg) ou -NH?.
Num outro enquadramento, o símbolo m representa 1 e o símbolo Rg representa um grupo -alquilo (Ci-Cio) , -alcenilo(C?-Cio) , -alcinilo (C2-C10) , -cicloalquilo (C3—C10) , -bicicloalqui-lo (C8-Ci4) , -Lricicloalquilo (Cg-C^) , -cicloalcenilo (C5-C10) , -bicicloalcenilo(Cg-Ci4), -tricicloalcenilo(Cg-Cn), -heteroci-clos (com 3 a 7 átomos no núcleo) ou -biciclo-heterociclos (com 7 a 10 átomos no núcleo), cada um dos quais pode ser ínsubstituído ou substituído com um ou mais grupos representados pelo símbolo R7.
Num outro enquadramento, 0 símbolo m representa 1 e o símbolo R3 representa um grupo -fenilo, -naftilo, -arilo(C14) ou -heteroarilo (com 5 a 10 átomos no núcleo), cada um dos quais pode ser ínsubstituído ou substituído com um ou mais grupos representados pelo símbolo R8.
Num outro enquadramento, 0 símbolo m representa 1 e o símbolo R3 representa um grupo -alquilo (Ci,-Cio) .
Num outro enquadramento, o símbolo m representa 1 e o símbolo Rg representa um grupo -alquilo(C1—C10) e o átomo de carbono ao qual o grupo representado pelo Rg está ligado, está na configuração (R). 81
Num cutro enquadramento, o símbolo m representa 1 e o símbolo P.3 representa um grupo -alquilo (CR-Cio) e o átomo de carbono ao qual o grupo representado pelo R3 está ligado, está na configuração (S).
Num outro enquadramento, o símbolo m representa 1 e o símbolo R3 representa um grupo -CH3.
Num outro enquadramento, o símbolo m representa í e o símbolo R3 representa um grupo -CH3 e o átomo de carbono ao qual o grupo representado pelo R3 está ligado, está na configuração (R).
Num outro enquadramento, o símbolo m representa 1 e o símbolo R3 representa um grupo -CH3 e o átomo de carbono ao qual o grupo representado pelo R3 está ligado, está na configuração í S) .
Num outro enquadramento, o símbolo R4 representa um átomo de H.
Num outro enquadramento, o símbolo R4 representa um grupo -alquilo (C1-C10) ·
Num outro enquadramento, o símbolo R4 representa um grupo de fórmula gerai -C(0) Rg.
Num outro enquadramento, o símbolo R4 representa um grupo de fórmula geral -C(0)NHRg,
Num outro enquadramento, o símbolo R5 representa um átomo de H. 82
Num outro enquadramento, o símbolo Rs representa um grupo -alquilo (Ci-Cio) .
Num ouiro enquadramento, o símbolo R6 representa um grupo -alquilo {C]-Cio) , -alcenilo (C2-Cio) , -alcinilo (C2-Cio) , -cicloalquílo {C3—C10), -bicicloalquilo(Cr-Ch), -tricicloalqui-lo (CS“Ci4), -cicloalcenilo (Cs-Cic) , -bicicloalcenilo (Cs—Ci4) , -trícícloalcenilo (C8-Ci4), -heterociclos (com 3 a 7 átomos no núcleo) ou -biciclo-heterociclos (com 7 a 10 átomos no núcleo), cada um dos quais pode ser insubstituído ou substituído com um ou mais grupos representados pelo símbolo R7.
Num outro enquadramento, o símbolo Rg representa um grupo -fenilo.
Num outro enquadramento, o símbolo R& representa um grupo -fenilo, -naftilo, -arilo(C14) ou -heteroarilo (com 5 a 10 átomos no núcleo) , cada um dos quais pode ser insubstituído ou substituído com um ou mais grupos representados pelo símbolo Rs.
Num outro enquadramento, os símbolos p e m representam 0, 0 símbolo Ri representa um grupo -CH3, o símbolo R4 representa um átomo de Η, o símbolo R5 representa um átomo de H e o símbolo R6 representa um grupo -fenilo. Num outro enquadramento, o símbolo Rg representa um grupo -fenilo, que está substituído por um grupo -alquilo (Ci-Cg) . Num outro enquadramento, o grupo -alquilo (Ci-Cg) está substituído na posição para do -fenilo do símbolo R6. Num outro enquadramento, o grupo -alquilo(Ci-Cg) representa um grupo t-butilo substituído na posição para do fenilo do símbolo Re. Num outro enquadramento, o grupo -alquilo(Ci-C6) representa 8 um grupo íso-propílo substituído na posição para do fenílo do símbolo Re.
Num outro enquadramento, os símbolos p e m representam 0, o símbolo Ri representa um grupo -CF3, o símbolo R4 representa um átomo de Η, o símbolo R.5 representa um átomo de H e o símbolo R6 representa um grupo -fenílo. Num outro enquadramento, o símbolo R5 representa um grupo -fenílo, que está substituído por um grupo -a 1 quilo (Cx-Cg) - Num outro enquadramento, o grupo -alquilo(Ci-Cg) está substituído na posição para do -fenílo do símbolo Rg. Num outro enquadramento, o grupo -alquilo (Οχ-Ος) representa um grupo t-butilo substituído na posição para do fenílo do símbolo Re. Num outro enquadramento, o grupo -alquilo (Ci-Cg) representa um grupo íso-propilo substituído na posição para do fenílo do símbolo Rg.
Num outro enquadramento, os símbolos p e m representam 0, o símbolo Ri representa um átomo de Cl, o símbolo R4 representa um átomo de Η, o símbolo R5 representa um átomo de H e 0 símbolo Rg representa um grupo -fenílo. Num outro enquadramento, o símbolo Rg representa um grupo -fenílo, que está substituído por um grupo -alquilo (Ci-C6) · Num outro enquadramento, 0 grupo -alquilo (Ci-C6) está substituído na posição para do -fenílo do símbolo Rê. Num outro enquadramento, o grupo -alquilo(Cχ—C6) representa um grupo t-butílo substituído na posição para do fenílo do símbolo R6. Num outro enquadramento, o grupo -alquilo (Ci.—C6} representa um grupo íso-propílo substituído na posição para do fenílo do símbolo Rg.
Num outro enquadramento, os símbolos p e m representam 0, 0 símbolo Ri representa um grupo -CH3, 0 símbolo R4 representa um grupo -CH3, o símbolo R5 representa um. átomo de H e o símbolo Re representa um grupo -fenilo. Num outro enquadramento, o símbolo R6 representa um grupo -"fenilo, que está substituído por um grupo -alquilo (Ci-C6) . Num outro enquadramento, o grupo -alquilo (Ci-Cg) está substituído na posição para do -fenilo do símbolo Rs. Num outro enquadramento, o grupo -alquilo(Ci-Cg) representa um grupo t-butílo substituído na posição para do fenilo do símbolo R6. Num outro enquadramento, o grupo -alquilo(tb-Cg) representa um grupo íso-propilo substituído na posição para do fenilo do símbolo R6.
Num outro enquadramento, os símbolos o e m representam 0, o símbolo Ri representa um grupo -CF3, o símbolo R4 representa um grupo -CH3, o símbolo R5 representa um átomo de H e o símbolo Re representa um grupo -fenilo. Num outro enquadramento, o símbolo Re representa um grupo -fenilo, que está substituído por um grupo -alquilo (Ci-Ce) - Num outro enquadramento, o grupo -alquilo (03-06) está substituído na posição para do -fenilo do símbolo R6. Num outro enquadramento, o grupo -alquilo(Ci~C6) representa um grupo t-butílo substituído na posição para do fenilo do símbolo Rg. Num outro enquadramento, o grupo -alquilo(Cq-Ce) representa um grupo iso-propilo substituído na posição para do fenilo do símbolo R6.
Num outro enquadramento, os símbolos p e ro representam 0, o símbolo Ri representa um átomo Cl, o símbolo Pu representa um grupo .....CH3, o símbolo Rs representa um átomo de H e o símbolo Kg representa um grupo fenilo. Num outro enquadramento, o símbolo R§ representa um grupo -fenilo, que está substituído por um grupo -alquilo(Cχ—Cg) . Num outro enquadramento, o grupo -alquilo (Ci-CÊ) está substituído na posição para do -fenilo do símbolo Rg. Num outro enquadramento, o grupo -alquilo(Ci~C6j representa um grupo t- 85 butilo substituído na posição para do fenilo do símbolo Hg.. Num outro enquadramento, o grupo -alquilo{Ci— C6) representa um grupo íso-propilo substituído na posição para do fenilo do símbolo R6.
Num outro enquadramento, o símbolo p representa 0, o símbolo m representa 1, o símbolo Ri representa um grupo -CH3, o símbolo R3 representa um grupo -CH3, o símbolo R4 representa um átomo de Η, o símbolo R5 representa um átomo de H e o símbolo R6 representa um grupo -fenilo. Num outro enquadramento, o símbolo Rg representa um grupo -fenilo, que está substituído por um grupo -alquilo (C--C6) . Num outro enquadramento, o grupo -alquilo (CR-Cg) está substituído na posição para do -fenilo do símbolo R6. Num outro enquadramento, o grupo -alquilo(C-j-Cg) representa um grupo t-butiío substituído na posição para do fenilo do símbolo R6. Num outro enquadramento, o grupo -alquilo{Ci—C6) representa um grupo íso-propilo substituído na posição para do fenilo do símbolo Ré.
Num outro enquadramento, o símbolo p representa 0, o símbolo m representa 1, o símbolo Ri representa um grupo -CF3, o símbolo R3 representa um grupo -CH3, o símbolo R4 representa um átomo de Η, o símbolo R5 representa um átomo de H e 0 símbolo Rg representa um grupo -fenilo. Num outro enquadramento, o símbolo Rg representa um grupo -fenilo, que está substituído por um grupo -alquilo (Ci-C6) . Num outro enquadramento, o grupo -alquilo (Cg-Cg; está substituído na posição para do -fenilo do símbolo R6, Num outro enquadramento, o grupo -alquilo(C1—Cc) representa um grupo t-butilo substituído na posição para do fenilo do símbolo R6. Num outro enquadramento, o grupe -alquilo(Ci-C6) representa um grupo iso-propilo substituído na posição para do fenilo do símbolo R6,
Num outro enquadramento, o símbolo p representa 0, o símbolo m representa 1, o símbolo Ri representa um átomo de Cl, o símbolo R3 representa um grupo -CH3, o símbolo R4 representa um átomo de Η, o símbolo Rs representa um átomo de H e o símbolo R6 representa um grupo -fenrlo. Num outro enquadramento, o símbolo R6 representa um grupo -fenilo, que esta substituído por um grupo -alquilo (Ci~C6) . Num outro enquadramento, o grupo -alquilo (Οχ-οδ) está substituído na posição para do -fenilo do símbolo R6. Num outro enquadramento, o grupo -alquilo{Cj-Cg) representa um grupo t-butilo substituído na posição para do fenilo do símbolo R6. Num outro enquadramento, o grupo -alquilo(Cx-Cfi) representa um grupo isc-propilo substituído na posição para do fenilo do símbolo R6.
Num outro enquadramento, o símbolo p representa 0, o símbolo m representa 1, o símbolo Ri representa um grupo -CH3, o símbolo R3 representa um grupo -CH3, o símbolo R4 representa um grupo -CH3, 0 símbolo R5 representa um átomo de H e o símbolo R6 representa um grupo .....fenilo. Num outro enquadramento, c símbolo R6 representa um grupo -fenilo, que está substituído por um grupo -alquilo (Οχ—Ce) · Num outro enquadramento, o grupo -alquilo (Ci~Cg) está substituído na posição para do -fenilo do símbolo Re- Num outro enquadramento, o grupo -alquilofCi-C6) representa um grupo t-butilo substituído na posição para do fenilo do símbolo Rg. Num outro enquadramento, o grupo -alquilo{C1—Cg) representa um grupo íso-propilo substituído ria posição para do fenilo do símbolo Rg.
Num outro enquadramento, o símbolo p representa 0, o símbolo m representa 1, o símbolo Ri representa um grupo - CF3, o símbolo R3 representa um grupo -CH3f o símbolo R4 representa um grupo -CH3f o símbolo Rs representa um átomo de 8 H e ο símbolo Rg representa um grupo -fenilo. Num outro enquadramento, o símbolo Rg representa um grupo -fenilo, que está substituído por um grupo -alquilo (C^-Ce) . Num outro enquadramento, o grupo -alquilo (Ci-C6) está substituído na posição para do -fenilo do símbolo r6. Num outro enquadramento, o grupo -alquilo(Ci-C6) representa um grupo t-butilo substituído na posição para do fenilo do símbolo R6. Num outro enquadramento, o grupo -alquilo(Ci-C6) representa um grupo iso-propilo substituído na posição para do fenilo do símbolo R6.
Num outro enquadramento, o símbolo p representa 0, o símbolo m representa 1, o símbolo RT representa um átomo de Cl, o símbolo R3 representa um grupo -Clh, o símbolo R4 representa um grupo -CH3, o símbolo R5 representa um átomo de H e o símbolo R6 representa um grupo -fenilo. Num outro enquadramento, o símbolo Re representa um grupo -fenilo, que está substituído por um grupo -alquilo(Ci-Cg) . Num outro enquadramento, 0 grupo -alquilo (C1-C6) está substituído na posição para do -fenilo do símbolo R6. Num outro enquadramento, 0 grupo -alquilo(Ci-Cg) representa um grupo t-butilo substituído na posição para do fenilo do símbolo Rg. Num outro enquadramento, o grupo -alquilo(Cx-Cg) representa um grupo íso-propilo substituído na posição para do fenilo do símbolo Rg.
Num, outro enquadramento, os símbolos p e m representam 0, o símbolo Ri representa um grupo -CH3, o símbolo R4 representa um átomo de Η, o símbolo R5 representa um átomo de H e o símbolo R6 representa um grupo -fenilo substituído na sua posição para com um grupo CF3.
Num outro enquadramento, os símbolos p e m representam 0, o símbolo Ri representa um grupo -CF3, o símbolo R4 88 representa um átomo de Η, o símbolo Rs representa um átomo de H e o símbolo R6 representa um grupo -fenilo substituído na sua posição para com um grupo Cr3.
Num outro enquadramento, os símbolos p e m representam 0, o símbolo Ri representa um átomo de Cl, o símbolo R4 representa um átomo de Η, o símbolo R5 representa um átomo de H e o símbolo Rè representa um grupo -fenilo substituído na sua. posição para com um grupo CF3.
Num outro enquadramento, os símbolos p e m representam 0, o símbolo Ri representa um grupo -CH3/ 0 símbolo R4 representa um grupo -CH3, o símbolo R5 representa um átomo de H e o símbolo R6 representa um grupo -fenilo substituído na sua posição para com um grupo CF3.
Num outro enquadramento, os símbolos p e m representam 0, o símbolo R-χ representa um grupo -CF3, o símbolo R4 representa um grupo -CH3, o símbolo R5 representa um átomo de H e o símbolo Rg representa um grupo -fenilo substituído na sua posição para com um grupo CF3.
Num outro enquadramento, os símbolos p e m representam 0, o símbolo Rx representa um átomo de Cl, 0 símbolo R4 representa um grupo -CH3,, o símbolo R5 representa um átomo de H e o símbolo R6 representa um grupo -fenilo substituído na sua posição para com um grupo CF3.
Num outro enquadramento, o símbolo p representa 0, o símbolo m representa 1, o símbolo Ri representa um grupo -CH3, o símbolo R3 representa um grupo -CH3, o símbolo R4 representa um átomo de Η, o símbolo R5 representa um átomo de H e o símbolo Rs representa um grupo -fenilo substituído na sua posição para com um grupo CF3. 89
Num outro enquadramento, o símbolo p representa 0, o símbolo ii! representa 1, o símbolo Ri representa um grupo -CF3, o símbolo R3 representa um grupo -CH3, o símbolo R4 representa um átomo de Η, o símbolo R* representa um átomo de H e o símbolo R6 representa um grupo -fenilo substituído na sua posição para com um grupo CEÇ.
Num outro enquadramento, o símbolo p representa 0, o símbolo m representa 1, o símbolo Ri representa um átomo de Cl, o símbolo P.3 representa um grupo -CH3, o símbolo R4 representa um átomo de Η, o símbolo Rs representa um átomo de H e o símbolo Re representa um grupo -fenilo substituído na sua posição para com um grupo CF3.
Num outro enquadramento, o símbolo p representa 0, o símbolo m representa 1, o símbolo R-L representa um grupo -CHj, o símbolo R3 representa um grupo -CH3, o símbolo R4 representa um grupo -CH3í o símbolo R5 representa um átomo de H e o símbolo Re representa um grupo -fenilo substituído na sua posição para com um grupo CF3.
Num outro enquadramento, o símbolo p representa 0, o símbolo m representa 1, o símbolo Ri representa um grupo -CF3, o símbolo R3 representa um grupo -CH3, o símbolo R4 representa um grupo -CH3, o símbolo Rs representa um átomo de H e o símbolo R6 representa um grupo -fenilo substituído na sua posição para com um grupo CF3.
Num outro enquadramento, o símbolo p representa 0, símbolo Ri representa um á t omo de nta um grupo -CH3, o sí inbolo r4 • símbolo R5 representa um á t omo de a um grupo -fenilo sub s ti .tu Ido na H e o símbolo R6 represen sua posição para com um grupo Cr3. 90
4.5 OS COMPOSTOS DE HIDROXI-IMINOPIPERAZINA DE FÓRMULA GERAL (V) A presente invenção tem por objecto compostos de fórmula geral (V)
00 e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, em que os símbolos Ri-Re e m têm os significados definidos antes para o composto de hidroxi-iminopiperazina de fórmula geral (V).
Num enquadramento, o símbolo m representa 0.
Num outro enquadramento, o símbolo m representa 1.
Num outro enquadramento, o símbolo m representa 2.
Num outro enquadramento, o símbolo Ri representa -halo.
Num. outro enquadramento, o símbolo Ρ,χ representa -Cl.
Num outro enquadramento, o símbolo Ri representa -Br.
Num outro enquadramento, o símbolo Rx representa -I.
Num outro enquadramento, o símbolo Rx representa -F.
Num outro enquadramento, o símbolo Rx representa -CH3.
Num outro enquadramento, o símbolo Rx representa -N02.
Num outro enquadramento, o símbolo Rx representa -OH.
Num outro enquadramento, o símbolo Rx representa -OCH3.
Num outro enquadramento, o símbolo Ri representa -NH2.
Num outro enquadramento, o símbolo Ri representa -C(halo)3.
Num outro enquadramento, o símbolo Ri representa -CH(halo)2.
Num outro enquadramento, o símbolo Rx representa -CH2(halo).
Num outro enquadramento, o símbolo m representa 1 e o símbolo R3 representa um grupo -alquilo(Cx—C10) , -alcenilo(C2~ C10) , -alcinilo (C2-CX0) , -cicloalquilo (C3-C10; , -bicicloal-quilo {Ca”C1.4) f -tricicloalquilo (Cs—Ci.4) » -cicloalcenilo (C5-C.10) , -bicicloalcenilo (C8-C14), -tricicloalcenilo {C8—CX4), -heteroci-clos (com 3 a 7 átomos no núcleo) ou -biciclo-heterociclos (com 7 a 10 átomos no núcleo), cada um dos quais pode ser insubstituído ou substituído com um ou ma is grupos representados pelo símbolo R7.
Num outro enquadramento, o símbolo m representa 1 e o símbolo R3 representa um grupo -fenilo, -naftílo, -arilo(Cu) ou -heteroarílo (com 5 a 10 átomos no núcleo), cada um dos quais pode ser insubsti tuído ou substituído com um ou ma is grupos .representados pelo símbolo R8. 92
Num outro enquadramento, o símbolo m representa 1 e o símbolo R3 representa um grupo -alquilo(Ci—C2o)
Num outro enquadramento, o símbolo m representa i e o símbolo R3 representa um grupo -alqui 1c (C1-C10) e o átomo de carbono ao qual o grupo representado pelo R3 está ligado, está na configuração (R).
Num outro enquadramento, o símbolo m representa 1 e o símbolo R3 representa um grupo -alquilo(C1-C10) e o átomo de carbono ao qual o grupo representado pelo R3 está ligado, está na configuração (S).
Num outro enquadramento, o símbolo m representa 1 e o símbolo R3 representa um grupo -CH3.
Num outro enquadramento, o símbolo m representa 1 e 0 símbolo R3 representa um grupo -CH3 e o átorno de carbono ao qual o grupo representado pelo R3 está ligado, está na configuração (R).
Num outro enquadramento, o símbolo m representa 1 e o símbolo R3 representa um grupo -CH3 e o átomo de carbono ao qual o grupo representado pelo R3 está ligado, está na configuração (S).
Num outro enquadramento, o símbolo R4 representa um átomo de H.
Num outro enquadramento, o símbolo R4 representa um grupo -alquile (Ci-Ci3) ,
Num outro enquadramento, o símbolo R4 representa um grupo de fórmula geral -C(0) R9. 93
Num outro enquadramento, 0 símbolo r4 representa um grupo de fórmula geral -C (0)NHRg. Num outro enquadramento, 0 símbolo r5 representa um átomo de T T n. Num. outro enquadramento, 0 símbolo R5 representa um grupo -a lquiloÍC “t-i0) Num outro enquadramento, 0 símbolo Re representa um grupo -alquilo (Ci-Cic) , -alcenílo (C2-C10), -alcínilo (C2-C10) , -cicloalquilo (C3-C10) , -bicicioalquilo (C3-C14} , -triciclo-alquilo (Cg-Cia) , -cicloalcenilo (C5-C10) , -bicicloalcenilo(C8-C14) , -tricicloalcenilo (Cg-Cií) , -heterociclos (com 3 a 7 átomos no núcleo) ou -biciclc—heterociclos (com 7 a 10 átomos no núcleo), cada um dos quais pode ser insubstituído ou substituído com um ou mais grupos representados pelo símbolo R7.
Num outro enquadramento, o símbolo Rg representa ura grupo -fenilo, -naftilo, -arilo(Ci4) ou -heteroarilo (com 5 a 10 átomos no núcleo) , cada um dos quais pode ser insubstituído ou substituído com um ou mais grupos representados pelo símbolo Re.
Num outro enquadramento, o símbolo Rg representa um grupo -fenilo.
Num outro enquadramento, o símbolos m representa 0, o símbolo Rj representa um grupo -CH3, o símbolo R4 representa um átomo de Η, o símbolo R5 representa um átomo de H e o símbolo Rg representa um grupo -fenilo. Num outro enquadramento, o símbolo Rc representa um grupo -fenilo, que está substituído por um grupo -alquilo (Ci-Cg) . Num outro 94 enquadramento, o grupo -alquilo(Ci-C6) está substituído na posição para do -fenilo do símbolo R6. Num outro enquadramento, o grupo -alquilo(Ci—Ce) representa um grupo t-butilo substituído na posição para do fenilo do símbolo Rg. Num outro enquadramento, o grupo -alquilo (Ci—Cg.) representa um grupo iso-propilo substituído na posição para do fenilo do símbolo Rg.
Num outro enquadramento, o símbolo m representa 0, o símbolo Ri representa um grupo -CF3, o símbolo R4 representa um átomo de Η, o símbolo R5 representa um átomo de H e o símbolo Rfi representa um grupo -fenilo. Num outro enquadramento, o símbolo Re representa um grupo -fenilo, que está substituído por um grupo -alquilo (Ci-Cg) . Num outro enquadramento, o grupo -alquilo (Ci~C6) está substituído na posição para do -fenilo do símbolo R6. Num outro enquadramento, o grupo -alquilo(Ci~Cg) representa um grupo t-butilo substituído na posição para do fenilo do símbolo Rg. Num outro enquadramento, o grupo -alquilo(Ci-Cg) representa um grupo íso-propilo substituído na posição para do fenilo do símbolo R$.
Num outro enquadramento, o símbolo m representa 0, o símbolo Ri representa um átomo de Cl, 0 símbolo R4 representa um átomo de H, 0 símbolo R0 representa um átomo de H e o símbolo Ré representa um grupo -fenilo. Num outro enquadramento, 0 s ímboio R6 representa um grupo -fenilo, que está substitu íao por um grupo -alquilo (Ci-C6) Num outro en q u a dr a mento, 0 grupo -alquilo (Ci-Cé está substituído na posição para do -fenilo dc símbolo Rg. Num outro enquadramento, c g rupo -alquilo (C-.-Ce) representa um grupo t- butilo substit UÍ dO na posição para do fenilo do 011 iio 0 x w R. é *
Num outro enquadramento, c grupo -alquilo(Ct-Cé) representa 95 um grupo iso-propilo substituído na posição para do fenilo do símbolo R6.
Num outro enquadramento, o símbolo m. representa 0, o símbolo Ri representa um grupo -CH3, o símbolo R.i representa um grupo -CH3, o símbolo R5 representa um átomo de H e 0 símbolo R6 representa um grupo -fenilo. Num outro enquadramento, o símbolo Rg representa um grupo -fenilo, que está substituído por um grupo -alquilo {C1—C6} , Num outro enquadramento, o grupo -alquilo (Ci-Cg) está substituído na posição para do -fenilo do símbolo Rg. Num outro enquadramento, o grupo -alquilo (Ci~Cg) representa um grupo t-butílo substituído na posição para do fenilo do símbolo R6. Num outro enquadramento, o grupo -alquilo(CR-Cg) representa um grupo iso-propilo substituído na posição para do fenilo do símbolo R6.
Num outro enquadramento, o símbolo m representa 0, o símbolo Ri representa um grupo -CF3, o símbolo R4 representa um grupo -CH3, o símbolo R5 representa um átomo de H e o símbolo R6 representa um grupo -fenilo. Num outro enquadramento, o símbolo Rg representa um grupo -fenilo, que está substituído por um grupo -alquilo (Cx-Cg) . Num outro enquadramento, o grupo -alquilo(Ci-C6) está substituído na posição para do -fenilo do símbolo Rg. Num outro enquadramento, o grupo -alquilo(Ci~C6) representa um grupo t-butilo substituído na posição para do fenilo do símbolo Rg. Num outro enquadramento, o grupo -alquiloíCχ—C6} representa um grupo iso-propilo substituído na posição para do fenilo do símbolo R6.
Num outro enquadramento, o símbolo m representam 0, o símbolo Ri representa um átomo Cl, o símbolo R4 representa um grupo -CH3, o símbolo R5 representa um átomo de H e o símbolo c
Rg representa um grupo -fenilo. Num outro enquadramento, o símbolo R6 representa um grupo -fenilo, que está substituído por um grupo -alquilo (C-L—C6) . Num outro enquadramento, o grupo -alquilo (Ci-C6) está substituído na posição para do -fenilo do símbolo Rg. Num outro enquadramento, o grupo -alquiloí 11 - C 6} representa um grupo t-butilo substituído na posição para do fenilo do símbolo Rg- Num outro enquadramento, o grupo -alquilo(Ci-C6) representa um grupo iso-propilo substituído na posição para do fenilo do símbolo Re-
Num outro enquadramento, o símbolo m representa 1, o símbolo Ri representa um grupo -CH3, o símbolo R3 representa um grupo -CH3, o símbolo R4 representa um átomo de H, 0 símbolo R5 representa um átomo de H e o símbolo R6 representa um grupo -fenilo. Num outro enquadramento, o símbolo Rg representa ura grupo -fenilo, que está substituído por um grupo -alquilo(Ci-C6) . Num outro enquadramento, o grupo -alquilo(Cf-Cg) está substituído na posição para do -fenilo do símbolo R6. Num outro enquadramento, o grupo -alquilo(CS-Cs) representa um grupo t-butilo substituído na posição para do fenilo do símbolo R6. Num outro enquadramento, 0 grupo -alquilo(Ci-C6) representa um grupo iso-propilo substituído na posição para do fenílo do símbolo Rg.
Num outro enquadramento, o símbolo m representa 1, o símbolo Ri representa um grupo -CF3, 0 símbolo R3 representa um grupo - --CH3, 0 s ímbolo R4 representa um átomo de H, 0 símbolo R5 representa um átomo de H e 0 símbolo R6 representa um grupo -fenilo. Num outro enquadramento, 0 símbolo Rg representa um grupo -fenilo, que está substi .tuído por um grupo -alq uilo(Ci-Cg ). Num outro enquadr amento, 0 grupo - alquilo (Cb- Cg) está s ubstituído na posição para do -fenilo do símbolo Rg. Num outro enquadramento, o grupo -alquilo (Ci-C6) 97 representa um grupo t-butilo substituído na posição para do fenilo do símbolo Rê. Num outro enquadramento, o grupo - alquilo(Ci-Ce) representa um grupo íso-propílo substituído na posição para do fenilo do símbolo R6.
Num outro enquadramento, o símbolo m representa 1, c símbolo Ri representa um átomo de Cl, o símbolo R3 representa um grupo -CH3, o símbolo R4 representa um átomo de H, 0 símbolo R5 representa um átomo de H e 0 símbolo R6 representa um grupo -fenilo. Num outro enquadramento, o símbolo Re representa um grupo -fenilo, que está substituído por um grupo -alquilo(Ci~C6) . Num outro enquadramento, o grupo - alquilo(C1—Ce) está substituído na posição para do -fenilo do símbolo R6. Num outro enquadramento, 0 grupo -alquilo (C1— Ce) representa um grupo t-butilo substituído na posição para do fenilo do símbolo R6. Num outro enquadramento, o grupo - alquilo(C1—C6) representa um grupo íso-propilo substituído na posição para do fenilo do símbolo R6.
Num outro enquadramento, o símbolo m representa 1, o símbolo Ri representa um grupo -CH3, 0 símbolo R3 representa um grupo -CH3, o símbolo R4 representa um grupo -CH3, o símbolo R5 representa um átomo de H e o símbolo Rs representa um grupo -fenilo. Num outro enquadramento, o símbolo R6 representa um grupo -fenilo, que está substituído por um grupo -alquilo(Ci—Ce) · Num outro enquadramento, o grupo - alquilo(Ci“C6) está substituído na posição para do -fenilo do símbolo Re- Num outro enquadramento, o grupo -alquilo(Ci-C6) representa um grupo t-butilo substituído na posição para do fenilo do símbolo Rg. Num outro enquadramento, o grupo - alquilo(Ci-C6) representa um grupe iso-propílo substituído na posição para do fenilo do símbolo R6. 38
Num outro enquadramento, o símbolo m representa 1, o símbolo Ri representa um grupo -CF3, c símbolo r3 representa um grupo -CH3, o símbolo R4 representa um grupo -CH3, o símbolo R5 representa um átomo de H e o símbolo r6 representa um grupo -fenilo. Num outro enquadramento, o símbolo R6 representa um grupo -íenilo, que está substituído oor um grupo -alquilo (Ci-Ce) . Num outro enquadramento, 0 grupo -alquilo (Cx—C6) está substituído na posição para do -fenilo do símbolo R6. Num outro enquadramento, o grupo -alquilo (Ci-C6) representa um grupo t-butilo substituído na posição para do fenilo do símbolo R6. Num outro enquadramento, o grupo -alquilo(C1—C6) representa um grupo íso-propilo substituído na posição para do fenilo do símbolo Re.
Num outro enquadramento, o símbolo m representa 1, o símbolo Ri representa um átomo de Cl, o símbolo R3 representa um grupo -CH3/ o símbolo R4 representa um grupo -CH3, 0 símbolo R5 representa um átomo de H e o símbolo R6 representa um grupo -fenilo. Num outro enquadramento, o símbolo Re representa um grupo -fenilo, que está substituído por um grupo -alquilo(Ci-C6) . Num outro enquadramento, o grupo -alquilo(C1-C5) está substituído na posição para do -fenilo do símbolo R6. Num outro enquadramento, o grupo -alquilo(Ci-C6) representa um grupo t-butilo substituído na posição para do fenilo do símbolo R5. Num outro enquadramento, o grupo -alquilo(Ci-Cg) representa um grupo íso-propilo substituído na posição para do fenilo do símbolo Rs.
Num outro enquadramento, 0 s ímbo.l cs m representa 0, 0 símbolo Ri representa um grupo -CH3, 0 símbolo R4 representa um átomo de H, 0 símbolo Rs representa um átomo de H e 0 símbolo Rg representa um grupo -fenilo substituído na sua posição para com um grupo CF3. 99
Num outro enquadramento, o símbolos m representa 0, o símbolo Ri representa um grupo -CF3, o símbolo R4 representa um átomo de Η, o símbolo R5 representa um átomo de H e o símbolo Re representa um grupo -fenílo substituído na sua posição para com um grupo CF3.
Num outro enquadramento, o símbolo m representa 0, o símbolo Ri representa um átomo de Cl, o símbolo R4 representa um átomo de Η, o símbolo P.5 representa um átomo de H e o símbolo R5 representa um grupo -fenílo substituído na sua posição para com um grupo CF3.
Num outro enquadramento, o símbolo m representa 0, o símbolo Ri representa um grupo -CH3, o símbolo R4 representa um grupo -CH3, o símbolo R5 representa um átomo de H e o símbolo R6 representa um grupo -fenílo substituído na sua posição para com um grupo CF3.
Num outro enquadramento, o símbolo m representa 0, o símbolo Ri representa um grupo -CF3, o símbolo R4 representa um grupo -CH3, o símbolo R5 representa um átomo de H e o símbolo R6 representa um grupo -fenilo substituído na sua posição para com um grupo CF3.
Num outro enquadramento, o símbolo m representa 0, 0 símbolo Ri representa um átomo de Cl, o símbolo R4 representa um grupo -CH3,, 0 símbolo R5 representa um átomo de H e o símbolo R6 representa um grupo -fenílo substituído na sua posição para com um grupo CP3.
Num cutro enquadramento, o símbolo m representa 1, o símbolo Ri representa um grupo -CH3, o símbolo R3 representa um grupo -CH3, o símbolo R4 representa um átomo de R, o símbolo R5 representa um átomo de H e o símbolo R6 representa 100 ΙΟΙ ο 'εΗ3- odnjb um equasaudaj m opoquixs o nHD- odrnb um equasaxdaj opoquiis o 'χρ ap ouioqe um eqtiasajdai ojoquiis o Ji equasandan m ojoquixs o 'oquamexpenJbua oxqnc umg •\o odr,ib um moo ejed oedrsod ens eu opxnqxqsqns οχτιΐθχ- odnjb um equasaxdai 9q oioquiis ο b η op ouioqe um equasajdaj sh opoquips o cdrud rnn equasaxdaj οχορυιτε o odnjb um equasaxdaj £a opoquips o /£íd- odnjb um equasajdaj οχοςωτε o 'T equasajdaj ui ojoquips o Oquamejpenbua ojqno rnrtq
£iD odnjb um uioo e:red oeôrsod ens eu opxnqxqsqns oxquap- odnjb um equasajdaj 9a opoquips ο θ h sp ouioqe um equasaxdaj sa opoquiis c /£Hj- odnjb um equasajdaj *a oroquiTS o /£hd- odnjb um equasajdaj £a oxoqmxs o /£H0- odrab um equasajdaj oxoquixs o 'i equasajdaj ui aqoquixs o 'oquauiejpenbua ouqno umq
£iD odnjb um uioo ejed oeoxsod ens eu opxnqxqsqns oxxuaj- odnjb um equasajdaj 9q opoquiis o a η ΘΡ ouioqe um equasajdaj sy opoquies ο Ή 9p ouioqe um equasajdaj ojoquixs o '£hd- odnjb um equasajdaj £y opoquius o 'χο ap ouioqe um equasajdaj m oxoquixs o Jj equasajdaj ui opoquius o 'oquauiejpenbua ouqno ump •£Jj odnjb um uioo ejed oeóxsod ens eu opxnqxqsqns oxxuaj- odnjb um equasajdaj 9y oroquips o a h ap ouioqe um equasajdaj sa onoquiis o 'g sp ouioqe um equasajdaj οχοςυιχε o ^gp- odnjb um equasajdaj opoquiis o nid~ odnjb um equasajdaj £a oroquiis ο Ί equasajdaj m οχοσυχε o 'oquauiçjpenbua caqno umg ,£d0 odnjb uin uioo ejed oeòxsod ens eu opxnixqsqns opiuaj- odnjb um símbolo R5 representa um átomo de H e o símbolo Re representa um grupo -fenílo substituído na sua posição para com um grupo CF3. 4.6 OS COMPOSTOS DE HIDROXI-IMINOPIPERAZINA DE FÓRMULA GERAL (VI) A presente invenção tem também por objecto compostos de fórmula geral (VI)
(VI) e os seus sais aceitáveis sob o pcnto de vista farmacêutico, em que os símbolos Ar3, Ar3, R3-R5, R13, m e t têm os significados definidos antes para o composto de hidroxi-iminopiperazína de fórmula geral (VI) .
Num enquadramento, o símbolo Ari representa um grupo piridilo.
Num outro enquadramento, o símbolo Ar3 representa um grupo pirimidiio.
Num outro enquadramento, o símbolo Ar3 representa um grupo piri dazinilo,
Num outro enquadramento, o símbolo Ari representa um grupo pírazínílo. 102
Num outro enquadramento, o símbolo Ar.,, representa um grupo tíadiazolilo.
Num outro enquadramento, o símbolo Ar2 representa um grupo benzotiazoiílo.
Num outro enquadramento, o símbolo Ar2 representa um grupo benzoimidazolilo.
Num outro enquadramento, o símbolo Ar2 representa um grupo benzo-oxazolilo.
Num outro enquadramento, o símbolo Ar2 representa um grupo de fórmula geral i
Num outro enquadramento, o símbolo Ar2 representa um grupo de fórmula geral
Num outro enquadramento, o símbolo Ar2 representa um grupo de fórmula geral
103
Num outro enquadramento, o símbolo Ar2 representa um grupo de fórmula geral
Num outro enquadramento, o símbolo Ar2 representa um grupo de fórmula geral νΛΛΛΛ
Num outro enquadramento, o símbolo Ar2 representa um grupo de fórmula geral jvw
Num outro enquadramer.ro, o símbolo Ar2 representa um grupo de fórmula geral
Num outro enquadramento, o símbolo Rx representa um átomo de H.
Num outro enquadramento, o símbolo Rx representa -halo.
Num outro enquadramento, o símbolo Rx representa -Cl. 104
Num outro enquadramento, o símbolo Ri representa -3r.
Num outro enquadramento, Num outro enquadramento, Num outro enquadramento, Num outro enquadramento, Num outro enquadramento, Num outro enquadramento, Num outro enquadramento, Num outro enquadramento, grupo -C(halo)3. Num outro enquadramento, grupo -CH(haio)2. Num outro enquadramento, grupo -CK2 (halo). Num outro enquadramento, Num outro enquadramento, Num outro enquadramento, Num outro enquadramento, o símbolo Ri representa -i. o símbolo Ri, representa -F. o símbolo Ri representa -CH3. 0 símbolo Rj representa -NCR. 0 símbolo Rj representa -OH. 0 símbolo Ri representa -00¾. 0 símbolo Ri representa -NH2. 0 símbolo Ri representa um o símbolo Ri representa um o símbolo Ri representa um 0 símbolo m representa 0. 0 símbolo m representa 1. o símbolo m representa 2. o símbolo n representa 0. 105
Num outro enquadramento, o símbolo n representa 1.
Num outro enquadramento, o símbolo n representa 2.
Num cutro enquadramento, o símbolo n representa 3.
Num outro enquadramento, o símbolo p representa 0.
Num cutro enquadramento, o símbolo p representa 1.
Num outro enquadramento, o símbolo p representa 2.
Num outro enquadramento, o símbolo t representa 0.
Num outro enquadramento, o símbolo t representa 1.
Num outro enquadramento, o símbolo t representa 2.
Num outro enquadramento, o símbolo s representa 0.
Num outro enquadramento, o símbolo s representa 1.
Num outro enquadramento, o símbolo s representa 2.
Num outro enquadramento, o símbolo s representa 3.
Num outro enquadramento, o símbolo s representa 4,
Num outro enquadramento, o símbolo o representa 0,
Num outro enquadramento, o símbolo o representa 1,
Num outro enquadramento, o símbolo o representa 2. 106
Num outro enquadramento, o símbolo o representa 3
Num outro enquadramento, o símbolo o representa 4
Num outro enquadramento, o símbolo q representa 0
Num outro enquadramento, o símbolo q representa 1
Num outro enquadramento, o símbolo q representa 2,
Num outro enquadramento, o símbolo q representa 3
Num. outro enquadramento, o símbolo q representa 4
Num outro enquadramento, o símbolo q representa 5
Num outro enquadramento, o símbolo q representa 6,
Num outro enquadramento, o símbolo r representa 0.
Num outro enquadramento, o símbolo r representa 1,
Num outro enquadramento, o símbolo r representa 2.
Num outro enquadramento, o símbolo r representa 3.
Num outro enquadramento, o símbolo r representa 4.
Num outro enquadramento, o símbolo r representa 5.
Num outro enquadramento, os símbolos n ou p representam 1 e o símbolo R2 representa -halo, -CN, -OH, -N02 ou -NH2. 107
Num outro enquadramento, os símbolos n ou p representam 1 e o símbolo R2 representa um grupo -alquilo(Cj-Cio), -alce-nílo (C2-Cio) , -alcinilo'C2-Ci0) , -cicloslquílo (C3-C10) , -bici-cloalquílo (C8-Ci4) , -tricicloaiquílo (Ce—0τ4) , -ciclcalce-nilo (C5—C10), -bicicloalcenilo(Cq-Ch) , -tricicloalcenilo(C8-C14), -hetererociclo (com 3 a 7 átomos no núcleo) ou -bi-ciclo-heterociclo (com 7 a 10 átomos no núcleo), cada um dos quais pode ser ínsubstí cuido ou substituído com um ou ma is grupos representados pelo símbolo R$.
Num outro enquadramento, os símbolo n ou p representam 1 e o símbolo R2 representa um grupo -fenilo, -naftilo, -arilo(C14) ou -heteroarilo (com 5 a 10 átomos no núcleo), cada um dos quais pode ser insubstituído ou substituído com um ou mais grupos representados pelo símbolo R6.
Num outro enquadramento, o símbolo m representa 1 e o símbolo R.3 representa -halo ou grupos -CN, -OH, NCq ou -NH2.
Num outro enquadramento, o símbolo m representa 1 e o símbolo R3 representa um grupo -alquilo (C1-C10) , -alcenilo(C2-C10) , -alcinilo (C2-C10) , -ciclcalquilo (C3-C10) , -bicícloal-quilo (C8-C14), -tricicloalquilo (Cs-C34), -cicloalcenilo (C5-C10) , -bicicloalcenilo (CB-Ci4) , -tricicloalcenilo (C8-C14) , -heteroci-clos (com 3 a 7 átomos no núcleo) ou -bíciclo-heterociclcs (com 7 a 10 átomos no núcleo), cada um dos quais pode ser insubstituído ou substituído com um ou mais grupes representados pelo símbolo R?.
Num outro enquadramento, c símbolo m representa 1 e o símbolo R3 representa um grupo -fenilo, -naftilo, -arilo(Ci4) ou -heteroarilo {cera 5 a 10 átomos no núcleo), cada um dos quais pode ser insubstituído ou substituído com um ou mais grupos representados peio símbolo Rg. 108
Num outro enquadramento, o símbolo m representa 1 e o símbolo R3 representa um grupo -alquilo (Ci-Cio)
Num outro enquadramento, o símbolo m representa 1 e o símbolo Rj representa um grupo -alquilo (Ct-Cio) e o átomo de carbono ao qual o grupo representado peio R3 está ligado, está na confi.guração (R) .
Num outro enquadramento, 0 símbolo m representa 1 e o símbolo R3 representa um grupo -alquilo(C3-C10) e o átomo de carbono ao qual o grupo representado pelo R3 está ligaao, está na conf i.guração (S) .
Num outro enquadramento, o símbolo m representa 1 e o símbolo R3 representa um grupo -CH3.
Num outro enquadramento, o símbolo m representa 1 e o símbolo R3 representa um grupo -CH3 e o átomo de carbono ao qual o grupo representado pelo R3 está ligado, está na configuração (R).
Num outro enquadramento, o símbolo m representa 1 e o símbolo R3 representa um grupo -CH3 e o átomo de carbono ao qual o grupo representado pelo R3 está ligado, está na configuração (S). 4.7 OS COMPOSTOS DE HIDROXI-IMINOPIPERAZINA DE FÓRMULA GERAL (VII) A presente invenção tem por objecto compostos de fórmula gerai (VII): 109
e os seus saís aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, em que os símbolos Ari, Ar?, R3-R5, Ria, m e t têm os significados definidos antes para o composto de hidroxi-iminopiperazina de fórmula geral (VII).
Num enquadramento, o símbolo Ari representa um grupo pir idílo.
Num outro enquadramento, o símbolo Arx representa um grupo pirimidilo.
Num outro enquadramento, o símbolo Ari. representa um grupo piridazinilo.
Num outro enquadramento, o símbolo Arx representa um grupo pirazinilo.
Num outro enquadramento, 0 símbolo Arx representa um grupo tiadíazolílo.
Num outro enquadramento, o símbolo Ãr2 representa um grupo benzotiazolílo.
Num outro enquadramento, o símbolo Ar? representa um grupo benzoimidazolílo, 110
Num outro enquadramento, o símbolo Ar2 representa um grupo benzo-oxazoliio.
Num outro enquadramento, o símbolo Ar2 representa um grupo de fórmula geral
Num outro enquadramento, o símbolo Ar2 representa um grupo de fórmula geral
(Riiío
Num outro enquadramento, o símbolo Ãr2 representa um grupo de fórmula geral vWV»
Num outro enquadramento, o símbolo Ar2 representa um grupo de fórmula geral t/WV»
Num outro enquadramento, o símbolo Ar2 representa um grupo de fórmula geral 111
Num outro enquadramento, o símbolo Ar2 representa um grupo de fórmula geral <ruw>
Num outro enquadramento, o símbolo Aiq representa um grupo de fórmula geral
Num outro enquadramento, o símbolo Ri representa um átomo de H.
Num outro enquadramento, o símbolo Ri representa -halo.
Num outro enquadramento, o símbolo Ri representa -Cl.
Num outro enquadramento, o símbolo Rx representa -Br.
Num outro enquadramento, o símbolo Rx representa -T.
Num outro enquadramento, o símbolo Rx representa -F.
Num outro enquadramento, o símbolo Ri representa -CH3. 112
Num outro enquadramento, o símbolo Ri representa -NC2·
Num outro enquadramento, o símbolo Rx representa -OH.
Num outro enquadramento, o símbolo FR representa -CN.
Num outro enquadramento, o símbolo Ri representa -OCH3.
Num outro enquadramento, o símbolo FR representa -NH;:.
Num outro e n qua d r ame n 10, 0 símbolo Ri representa C(halo)3. Num outro enquadramento, 0 símbolo Ri representa CH(halo)2 Num outro enquadramento, 0 símbolo Ri representa CH2(halo).
Num outro enquadramento, o símbolo m representa 0.
Num outro enquadramento, o símbolo m representa 1.
Num outro enquadramento, o símbolo m representa 2.
Num outro enquadramento, 0 símbolo n representa 0.
Num outro enquadramento, o símbolo n representa 1.
Num. outro enquadramento, 0 símbolo n representa 2.
Num outro enquadramento, o símbolo n representa 3.
Num outro enquadramento, o símbolo p representa 0. 113
Num outro enquadramento, o símbolo p representa 1.
Num outro enquadramento, o símbolo p representa 2.
Num outro enquadramento, o símbolo t representa 0.
Num outro enquadramento, o símbolo t representa 1.
Num outro enquadramento, o símbolo t representa 2.
Num outro enquadramento, o símbolo s representa 0.
Num outro enquadramento, o símbolo s representa 1.
Num outro enquadramento, o símbolo s representa 2.
Num outro enquadramento, o símbolo s representa 3.
Num outro enquadramento, o símbolo s representa 4.
Num outro enquadramento, o símbolo o representa 0.
Num outro enquadramento, o símbolo o representa 1.
Num outro enquadramento, o símbolo o representa 2.
Num outro enquadramento, o símbolo o representa 3.
Num outro enquadramento, o símbolo o representa 4,
Num outro enquadramento, o símbolo q representa 0.
Num outro enquadramento, o símbolo q representa 1. 114
Num outro enquadramento, o símbolo q representa 2.
Num outro enquadramento, o símbolo q represenoa 3.
Num outro enquadramento, o símbolo q representa 4.
Num outro enquadramento, o símbolo q representa 5.
Num outro enquadramento, o símbolo q representa 6.
Num outro enquadramento, o símbolo r representa 0.
Num outro enquadramento, o símbolo r representa 1.
Num outro enquadramento, o símbolo r representa 2.
Num outro enquadramento, o símbolo r representa 3.
Num outro enquadramento, o símbolo r representa 4.
Num outro enquadramento, o símbolo r representa 5.
r—I
Num outro enquadramento, os símbolos n ou ρ representam e o símbolo R2 representa um grupo -halo, -CM, -OH, -NO2 ou ~NH2.
Num outro enquadramento, os símbolos n ou p representam 1 e o símbolo R2 representa um grupo -alquilo(C1—C10} , -alce-nilo (C2-C10), -alcinilo (C2-Ci0) t -cicloalquílo (C3-C10), -bici-cloalquilo(C8—C24), -trd cicloalquílo(C8-Cn), -cicloalceni- lc (C5-C10) , -bícicloalcenílo (Cg-Ciá) , -trícicloalcenilo (Cg-C^í , -hetererociclo (com 3 a 7 átomos no núcleo) ou -bicíclo-heterociclo (com 7 a 10 átomos no núcleo) , cada um dos quais 115 pode ser insubstítuído ou substituído com um ou mais grupos representados pelo símbolo R5.
Num outro enquadramento, os símbolo n ou p representam 1 e o símbolo R2 representa um grupo -fenilo, -naftilo, --arilo (Cu) ou -heteroarilo (com 5 a 10 átomos no núcleo/, cada um dos quais pode ser insubstítuído ou substituído com um ou maís grupos representados pelo símbolo R6.
Num outro enquadramento, o símbolo m representa 1 e o símbolo R3 representa -halo ou grupos -CN, -OH, NO2 ou -NH2.
Num outro enquadramento, o símbolo m representa 1 e o símbolo R3 representa um grupo -alquilo (Οχ—Cio) , -alcenilo(C2-C10), -alcinílo (C2-C10), -cícloalquilo (C3-C10) , -biciclcalqui-lo (Cg-Ci4) , “tricicloalquilo (Cg-Ci4) , -cicloalcenilo (C5-C10) , -bicicloalcenilo (Cg-C^) , -rrícicloalcenilo (C8-CliS) , -hetero-ciclos (com 3 a 7 átomos no núcleo) ou -biciclo-hetercciclos (com 7 a 10 átomos no núcleo), cada um dos quais pode ser insubstítuído ou substituído com um ou mais grupos representados pelo símbolo R7.
Num outro enquadramento, 0 símbolo m representa 1 e o símbolo R3 representa um grupo -fenilo, -naftilo, -arilo<Ci<) ou -heteroarilo (com 5 a 10 átomos no núcleo) , cada um dos quais pode ser insubstítuído ou substituído com um ou mais grupos representados pelo símbolo Rs.
Num outro enquadramento, o símbolo m representa 1 e o símbolo R3 representa um grupo -alquilo (C1-C10) .
Num outro enquadramento, o símbolo m representa 1 e o símbolo R3 representa um grupo -alquilo (Ci-Cio) e o átomo de 116 carbono ao qual c grupo representado pelo R3 está ligado, está na configuração (R),
Num outro enquadramento, o símbolo m representa 1 e o símbolo R3 representa um grupo -alquilo (Cr-C10) e o átomo de carbono ao qual o grupo representado pelo R3 está ligado, está na configuração (S).
Num outro enquadramento, o símbolo m representa 1 e o símbolo R3 representa um grupo -CH3.
Num outro enquadramento, o símbolo m representa 1 e o símbolo R3 representa um grupo -CH3 e o átomo de carbono ao qual o grupo representado pelo R3 está ligado, está na configuração (R).
Num outro enquadramento, o símbolo rn. representa 1 e o símbolo R3 representa um grupo -CH3 e o átomo de carbono ao qual o grupo representado pelo R3 está ligado, está na configuração (S) . 4.8 OS COMPOSTOS DE HIDROXI-IMINOPIPERAZINA DE FÓRMULAS GERAIS (I-VII)
Nos compostos de hidroxí-ímínopíperazína, cada grupo representado pelo símbolo R3 pode estar em qualquer átomo de carbono do anel de piperazina. Num enquadramento, os compostos de hidrcxi-iminopiperazína têm apenas um grupo R3 e esse gr upo R3 está ligado a um átomo de carbono adjac ente ao átomo de azoto ligado ao g rupo pir idilo, pirimi d:nilo, pirazin ilo, piri dazinílo ou tiadia zolilo. Num outro enquadr amento, 0 composto de hídroxí -iminop iperazi na tem 8. p Θ Π β S ura grupo R3 e esse gr LX C R3 está ligado a um á tomo de carbono adj acente ao átomo d e azoto ligado ao gr upo de 117 fórmula geral -C (=N-OR4) -N (R5! (Re), -C (=N-ORí) -N (R5) -fenetilo ou ao grupo de fórmul a geral -C (=N-OR4 ) -N (R5)-fenoprcpilc-.
Num outro enquadramento, dois dos grupos R3 estão no mesmo átomo de carbono do anel de piperazina.
Num outro enquadramento, um primeiro grupo R3 está ligado a um átomo de carbono adjacente ao átomo de azoto ligado ao grupo piridíio, pirimidinilo, pírazinilo, piridazinilo ou tiadiazolilo e um segundo grupo R3 está ligado a um átomo de carbono adjacente ao átomo de azoto ligado ao grupo de fórmula geral -C(=N—0R4) -N(R5) (Re), ~C(=N-0R4) -N (R5)-fenetilo ou ao grupo de fórmula geral -C (-=N-OR4) -N (R5)-fenopropilo.
Num outro enquadramento, o composto de hidroxi- iminopiperazina tem dois grupos R3, estando cada um deles ligado a um átomo de carbono diferente adjacente ao átomo de azoto ligado ao grupo piridilo, pirímidinilo, pírazinilo, piridazínílo ou tiadiazolilo. Num outro enquadramento, o composto de hidroxi-íminopiperazina tem dois grupos R3, estando cada ura deles ligado a um átomo de carbono diferente, adjacente ao átomo de azoto ligado ao grupo de fórmula geral -C (-N-OR4) -N (R5) (R6) , -C (=N-OR4) -N (R5) -fenetilo ou ao grupo de fórmula geral -C(=N-OR4) -N (R5)-fenopropilo.
Num outro enquadramento, em que o composto de hidroxi-imínopiperazina tem um ou dois grupos R3, o átomo de carbono ao qual um dos grupos R3 está ligado, tem a configuração (R). Num outro enquadramento, em que o composto de hidroxi- iminopíperazina tem um ou dois grupos R3, o átomo de carbono ao qual um dos grupos R3 está ligado, tem a configuração (Si . Num outro enquadramento, o composto de hidroxí- ímínopiperazína tem um ou dois grupos R3 e pelo menos um dos 118 átomos de carbono ao qual um dos grupos R3 está ligado tem a configuração (R). Num outro enquadramento, o composto de hidrcxí -íminopi perazina tem um ou dois grupos R3 e pelo menos um dos átomos de carbono ao qual um dos grupos R3 está ligado tem a configuração (S).
Num outro enquadramento, 0 composto de hidroxí-íminopiperazína tem um ou dois grupos R3; um grupo R3 está ligado a um átomo de carbono adjacente ao átomo de azoto ligado ao grupo piridilo, pirimidinilo, pírazinilo, piridazinilo ou tíadiazolilo; e 0 átomo de carbono ao qual o grupo R3 está ligado, está na configuração {R) . Num outro enquadramento, o composto de hidroxí-íminopiperazína tem um ou dois grupos R3; um grupo R3 está ligado a um átomo de carbono adjacente ao átomo de azoto ligado ao grupo piridilo, pirimidinilo, pírazinilo, piridazinilo ou tiadiazolilo; 0 átomo de carbono ao qual 0 grupo R3 está ligado, está na configuração (R) ; e R3 representa um grupo -alquilo (C1-C4) insubstituído ou substituído, com um ou mais átomos de halogénio. Num outro enquadramento, o composto de hidroxi-iminopiperazina tem um ou dois grupos R3; um grupo R3 está ligado a um átomo de carbono adjacente ao átomo de azoto ligado ao grupo piridilo, pirimidinilo, pírazinilo, piridazinilo ou tiadiazolilo; o átomo de carbono ao qual o grupo R3 está ligado, está na configuração (R) ; e o símbolo R3 representa um grupo -CH3. Num outro enquadramento, o composto de hidroxí“Íminopiperazína tem um ou dois grupos R3; um grupo R3 está ligado a um átomo de carbono adjacente ao átomo de azoto ligado ao grupo piridilo, pirimidinilo, pírazinilo, piridazinilo ou tiadiazolilo; o átomo de carbono ao qual o grupo R3 está ligado, está na configuração (R); e o símbolo R3 representa um grupo ~CF3. Num outro enquadramento, o composto de hidroxí“íminopiperazína tem um ou dois grupos R3; um grupo R3 está ligado a um átomo de carbono adjacente 119 ao átomo de azoto ligado ao grupo píridilo, pirímidinilo, pirazinilo, píridazinilo ou tiadiazolilo; o átomo de carbono ao qual o grupo R3 está ligado, está na configuração (R); e o símbolo Rj representa um grupo -CH2CH3.
Num outro enquadramento, o composto de hídroxí-iminopiperazina tem um ou dois grupos R3; um grupo R3 está ligado a ura átomo de carbono adjacente ao átomo de azoto ligado ao grupo de fórmula gerai -C{=N-ORj)-N(R5) (Re), -C(=N-OR4) -N (R5)-fenetilo ou ao grupo de fórmula geral -C (=N-OR4) -N (R5)-fenopropilo; e 0 átomo de carbono ao qual o grupo R3 está ligado, está na configuração (R). Num outro enquadramento, o composto de hidroxi-iminopiperazina tem um ou dois grupos R3; um grupo R3 está ligado a um átomo de carbono adjacente ao átomo de azoto ligado ao grupo de fórmula geral -C (=N-QR4) -N (R5) (Re) r -C (=N-OR4)-N (R5)-fenetilo ou ao grupo de fórmula geral -C (=N-OR4) -N (R5)-fenopropilo; o átomo de carbono ao qual 0 grupo R3 está ligado, está na configuração (R) ; e o símbolo R3 representa um grupo -alquilo (C1-C4) insubstituído ou substituído, com um ou mais átomos de halogénio. Num outro enquadramento, o composto de hidroxi-iminopiperazina tem um ou dois grupos R3; um grupo R3 está ligado a um átomo de carbono adjacente ao átomo de azoto ligado ao grupo de fórmula geral -C (=N-OR,g) -N (Rç) (Rg) , -C(=N-0R<)-N(R5)-fenetilo ou ao grupo de fórmula geral -C(=N-OR4)-N (R5) -fenopropilo; o átomo de carbono ao qual o grupo R3 está ligado, está na configuração (R) ; e o símbolo R3 representa um grupo -CH3. Num outro enquadramento, o composto de hidroxi-iminopiperazina tem um ou dois grupos R3; um grupo R3 está ligado a um átomo de carbono adjacente ao átomo de azoto ligado ao grupo de fórmula geral -C (-N-OR4) -N (R5) (Re) , —C (=N — 0R4;-N(R5) -fenetilo ou ao grupo de fórmula geral -C(=N-0R4) -N ;r5) -f enoprop.i 1 o; o átomo de carbono ao qual o grupo R3 está ligado, está na configuração (R); e c símbolo R3 representa 120 um grupo -CF3. Num outro enquadramento, o composto de hidroxi-imínopiperazína tem um ou dois grupos R3; um grupo R3 está ligado a um átomo de carbono adjacente ao átomo de azoto ligado ao grupo de fórmula geral -C (=N-OR4) -N (R5) (R6) , -C (=N-0R4)-N (R5)-fenetilo ou ao grupo de fórmula geral -C(=N-GR,s)-N (R5)-fenopropilo; o átomo de carbono ao qual o grupo R3 está ligado, está na configuração (R); e o símbolo R3 representa um grupo -CH2CH.5.
Num outro enquadramento, 0 composto de hidroxi-íminopiperazina tem um ou dois grupos R3; e um grupo R3 está ligado a um átomo de carbono adjacente ao átomo de azoto ligado ao grupo pirídilo, pirimidinilo, pirazinílc, piridazinilo ou tiadiazolilo; e 0 átomo de carbono ao qual 0 grupo R3 está ligado, está na configuração (S) . Num outro enquadramento, o composto de hidroxi-iminopíperazina tem um ou dois grupos R3; um grupo R3 está ligado a um átomo de carbono adjacente ao átomo de azoto ligado ao grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo ou tiadiazolilo; o átomo de carbono ao qual o grupo R3 está ligado, está na configuração (S) ; e R3 representa um grupo -alquilo(Ci-Có) insubstituído ou substituído, com um ou mais átomos de halogénio. Num outro enquadramento, 0 composto de hidroxi-iminopiperazina tem um ou dois grupos R3; um grupo R3 está ligado a um átomo de carbono adjacente ao átomo de azoto ligado ao grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo ou tiadiazolilo; o átomo de carbono ao qual o grupo R3 está ligado, está na configuração (S); e o símbolo R3 representa um grupo -CH3. Num outro enquadramento, o composto de hidroxi-iminopíperazina tem um ou dois grupos R3; um grupo R3 está ligado a um átomo de carbono adjacente ao átomo de azoto ligado ao grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo ou tiadiazolilo; o átomo de carbono ao qual o grupo R3 está ligado, está na configuração ÍS); e o 12] símbolo R3 representa um grupo -CF3. Num outro enquadramento, o composto de hidroxi-iminopiperazina tem um ou dois grupos R3; um grupo H3 está ligado a um átomo de carbono adjacente ao átomo de azoto ligado ao grupo piridilo, pirimidinilo, pírazinilo, piridazinilo ou tiadiazolilo; o átomo de carbono ao qual o grupo R3 está ligado, está na configuração (S); e o símbolo R3 representa um grupo -CH2CH3.
Num outro enquadramento, o composto de hidroxi-iminopiperazina tem um ou dois grupos R3; um grupo R3 está ligado a um átomo de carbono adjacente ao átomo de azoto ligado ao grupo de fórmula geral -C(=N-OR4j-N(R5) (R6), -C(=N-ORo) -N (R5) -fenetilo ou ao grupo de fórmula geral -C(=N-0R4)-N (R5)-fenopropílo; e o átomo de carbono ao qual o grupo R3 está ligado, está na configuração (S). Num outro enquadramento, o composto de hidroxi-iminopiperazina tem um ou dois grupos R3; um grupo R3 está ligado a um átomo de carbono adjacente ao átomo de azoto ligado ao grupo de fórmula geral -C (=N-OR4) -N (R5) (R6) , -C (=N-OR4)-N (R5)-fenetilo ou ao grupo de fórmula geral -C (-N-OR4)-N (R5)-fenopropilo; o átomo de carbono ao qual 0 grupo R3 está ligado, está na configuração (S); e 0 símbolo R3 representa um grupo - alquilo(C1-C4) insubstituído ou substituído com um ou mais átomos de halogénio. Num outro enquadramento, o composto de hidroxi-iminopiperazina tem um ou dois grupos R3; um grupo R3 está ligado a um átomo de carbono adjacente ao átomo de azoto ligado ao grupo de fórmula geral -C (=N-OR4) -N (R5) (Re) , -C(=N-0R4) -N(Rs)-fenetilo ou ao grupo de fórmula geral -C(=N-CR4)-N (R5) -fenopropilo; o átomo de carbono ao qual o grupo R3 está ligado, está na configuração (S) ; e o símbolo R3 representa um grupo -CH3. Num outro enquadramento, o composto de hidroxi-iminopiperazina tem um ou dois grupos R3; um grupo R3 está ligado a um átomo de carbono adjacente ao átomo de azoto li.gado ao grupo de fórmula geral -C (=N-OR4) ~N (Rb) (R6) , -C (=N- 122 0R4)-Ν(R5) -fenetilo ou ao grupo de fórmula geral -C(=N-OR4)- N (R5; -fenopropil 0; c átomo de carbono ao qual 0 grupo R3 ligado, está na configuração (S); e 0 símbolo R3 repres um grupo -CF3. Num outro enquadramento, 0 composto hidroxi-iminopiperazina tem um ou deis grupos R3; um grupo r3 está ligado a um átomo de carbono adjacente ao átomo de azoto ligado ao grupo de fórmula geral -C (=N-OR4) ~N (R5) (Re) r -0(=N~ OR4)-N(Rs)-fenetilo ou ao grupo de fórmula geral -C(=N-OR4)-N(Rb)-fenopropilo; o átomo de carbono ao qual 0 grupo R3 está ligado, está na configuração {S} ; e o símbolo R3 representa um grupo -CH2CH3.
Num outro enquadramento, o composto de hidroxi-íminopiperazina cem apenas um grupo R3; e um grupo R3 está ligado a um átomo de carbono adjacente ao átomo de azoto ligado ao grupo píridílo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo ou tiadiazolile; e o átomo de carbono ao qual o grupo R3 está ligado, está na configuração (R) . Num outro enquadramento, o composto de hidrexi-iminopiperazina tem apenas um grupo R3; um grupo R3 está ligado a um átomo de carbono adjacente ao átomo de azoto ligado ao grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo ou tiadiazolilo; o átomo de carbono ao qual o grupo R3 está ligado, está na configuração (R) ; e R3 representa urn grupo -alquilo (C1-C4) insubstituído ou substituído, com um ou mais átomos de halogénio. Num outro enquadramento, o composto de hidroxi-imínopiperazína tem apenas um grupo R2; um grupo R3 está ligado a um átomo de carbono adjacente ao átomo de azoto ligado ao grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo ou tiadiazolilo; o átomo de carbono ao qual 0 grupo R3 está ligado, está na configuração (R) ; e o símbolo (3 representa um gj -CH3. Num outro enquadramento, 0 composto um grupo hidroxí-ímínopiperaz está ligado na a um átomo tem apenas um grupo de carbono R3; adjacente ao átomo de azoto ligado ao grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo ou tiadiazolílo; o átomo de carbono ao qual o grupo R3 esta ligado, está na configuração (R); e o símbolo R3 representa um grupo -CF3. Num outro enquadramento, o composto de nidroxi-iminopiperazina tem apenas um grupo R3; um grupo R3 está ligado a um átomo de carbono adjacente ao átomo de azoto ligado ao grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo ou tiadiazolilo; o átomo de carbono ao qual o grupo R3 está ligado, está na configuração (R); e o símbolo R3 representa um grupo -CH2CB3.
Num outro enquadramento, o composto de hidroxi-iminopiperazina tem apenas um grupo R3; nm grupo R3 está ligado a um átomo de carbono adjacente ao átomo de azoto ligado ao grupo de fórmula geral -C (=N-OR4) -N (R5) (R6! , -C(=N-0R4) -N (R5) -fenetilo ou ao grupo de fórmula geral -C(=N-OR4)-N (R5)-fenopropí lo; e o átomo de carbono ao qual o grupo R3 está ligado, está na configuração (R). Num outro enquadramento, o composto de hidroxi-iminopiperazina tem apenas um grupo R3; um grupo R3 está ligado a um átomo de carbono adjacente ao átomo de azoto ligado ao grupo de fórmula geral -C (-N-OR4) -N (R5) (R6) , -C (=N-OR4) -N (R5) -fenetilo ou ao grupo de fórmula gerai -C{—N—OR4)~N(R5) - fenopropílo; 0 átomo de carbono ao qual o grupo R3 está ligado, está na configuração (R); e 0 símbolo R3 representa um grupo -alquilo IC1-C4) insubstítuído ou substituído com um ou mais átomos de halogénío. Num outro enquadramento, o composto de hidroxi-iminopiperazina tem apenas um grupo R3; um grupo R3 está ligado a um átomo de carbono adjacente ao átomo de azoto ligado ao grupo de fórmula geral -C (=N-OR4) -N (R5) (RG) , -C (=N- fórmula geral -C(=N-OR4;-o ao qual o grupo R3 está ORí)-N {k5}-fenetilo cu ao grupo de N (R5)"fenopropilo; o átomo de carbor ligado, está na um grupo -ch3. configuração (R) ; e o símbolo Num outro enquadramento, o R3 representa composto de 124 hidroxi-iminopiperazina tem apenas um grupo Ra; um grupo R3 está ligado a um átomo de carbono adjacente ao átomo de azoto ligado ao grupo de fórmula geral -C (-N-OR4} -N ÍR5) (Ra) r ~C (=N-OR4) -N (R5)-fenetilo ou ao grupo de fórmula geral -C (=N-0R4) -N (R5)-fenopropílo; o átomo de carbono ao qual o grupo R3 está ligado, está na configuração (R) ; e o símbolo R3 representa um grupo -CF3. Num outro enquadramento, 0 composto de hidroxi-iminopiperazina tem apenas um grupo R3; um grupo R3 está ligado a um átomo de carbono adjacente ao átomo de azoto ligado ao grupo de fórmula geral ~C (=N-OR4)-N (R5) (Rg) , ~C(=N~ OR4)-N(R5) -fenetilo ou ao grupo de fórmula geral -C{=N-0R4)-N (R5)-fenopropílo; o átomo de carbono ao qual o grupo R3 está ligado, está na configuração (R) ; e c símbolo R3 representa um grupo -CH2CH3.
Num outro enquadramento, 0 composto de hidroxi-iminopiperazina tem apenas um grupo R~<; e um grupo R3 está ligado a um átomo de carbono adjacente ao átomo de azoto ligado ao grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilc ou tiadiazolilo; e o átomo do carbono ao qual o grupo R3 está ligado, está na configuração (S) . Num outro enquadramento, o composto de hidroxi-iminopiperazina tem apenas um gruoo R3; um grupo R3 está ligado a um átomo de carbono adjacente ao átomo de azoto ligado ao grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinílo ou tiadiazolilo; 0 átomo de carbono ao qual o grupo R3 está ligado, está na configuração (S) ; e R3 representa um grupo -alquilo(C1-C4) insubstituído ou substituído, com um ou mais átomos de halogénio. Num outro enquadramento, o composto de hidroxi-iminopiperazina tem apenas um grupo R3; um grupo R3 está ligado a um átomo de carbono adjacente ao átomo de azoto ligado ao grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinílo ou tiadiazolilo; o átomo de carbono ao qual 0 grupo R3 está ligado, está na configuração (S); e o símbolo 125 R3 representa um grupo -CH3. Num outro enquadramento, o composto de hidroxi-iminopiperazina tem apenas um grupo R3; um grupo R3 está ligado a urc átomo de carbono adjacente ao átomo de azoto ligado ao grupo piridilo, pirímidínílo, pirazinilo, piridaziniio ou tiadiazolilo; o átomo de carbono ao qual o grupo R3 está ligado, está na configuração (S); e o símbolo R3 representa um grupo -CF3. Num outro enquadramento, o composto de hidroxi-iminopiperazina tem apenas um grupo R3; um grupo R3 está ligado a um átomo de carbono adjacente ao átomo de azoto ligado ao grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridaziniio ou tiadiazolilo; o átomo de carbono ao qual o grupo R3 está ligado, está na configuração (5); e o símbolo R3 representa um grupo -CH2CH3.
Num outro enquadramento, o composto de hidroxi- iminopiperazina tem apenas um grupo R3; um grupe R3 está ligado a um áuomo de carbono adjacente ao átomo de azoto ligado ao grupo de fórmula geral -C (=N-OR4) -N (R5) (R3) , -C(=N-0R4}-N (R5) -fenetílo ou ao grupo de fórmula geral -C(=N-0R4)~ N (R5)-fenopropilo; e o átomo de carbono ao qual o grupo R3 está ligado, está na configuração (S). Num outro enquadramento, o composto de hidroxi-iminopiperazina tem apenas um grupo R3; um grupo R3 está ligado a um átomo de carbono adjacente ao átomo de azoto ligado ao grupo de fórmula geral -C (>N-OR4)-N (R5) (R6) , -C (=N-OR4) -N (R5)-fenetilo cu ao grupo de fórmula gerai -C(=N-QE4) -NÍR3)-fenopropilo; 0 átomo de carbono ao qual o grupo R3 está ligado, está na configuração (S); e o símbolo R3 representa um grupo -alquilo (Ci-Cd) insubstituído ou substituído com um ou ma is átomos de halogénio. Num outro enquadramento, c composto de hidroxi-iminopiperazina tem apenas um grupo R3; um grupo R3 está ligaf lo a um átomo de carbono adjacente ac átomo de azoto ligado ao grupo de fórmul a geral -C(=N-OR4)-N (R5) (R6) , -Cf=N- OR4) -N (R5) -feneti lo ou ao grupo de fórmula ge ral -C (=N-OFU) - 126 o grupo R3 está N (R5)-fenopropilo; o átomc de carbono ao qua ligado, está na um grupo —CH3. configuração (S); e o símbolo R3 representa Num outro enquadramento, o composto de hidroxi-imínopiperazina tem apenas um grupo R3; um grupo R3 está ligado a um átomo de carbono adjacente ao átomo de azoto ligado ao grupo de fórmula geral -C (=N—OR4) -N (R5) (R&) / -C (=N-OR4) -N (R5)-f enetilo ou ao grupo de fórmula geral -Cí^N-ORq-N (Rs)-fenopropilo; o átomo de carbono ao qual 0 grupo R3 está ligado, está na configuração (S) ; e o símbolo R3 representa um grupo -CF3. Num outro enquadramento, o composto de hidroxi-imínopiperazina tem apenas um grupo R3; um grupo R3 está ligado a um átomo de carbono adjacente ao átomo de azoto ligado ao grupo de fórmula geral -C (=Ν-ΟΚ4) -N (R5) (R6) , -C(~N-OR4)-N (R5)-f enetilo ou ao grupo de fórmula geral -C(=N-OR4)~ N (R5)-fenopropilo; 0 átomo de carbono ao qual o grupo R3 está ligado, está na configuração (S; ; e o símbolo R3 representa um grupo -CH2CH3.
Num outro enquadramento, o grupo R3 está ligado a um átomo de carbono adjacente ao átomo de azoto ligado ao grupo de fórmula geral -C (=N-OR4) -N (R5) (Rs) , -C {=N-OR4}-N (R5) -fenetílo ou ao grupo de fórmula geral -C(-N-OR4)-N(R5) -fenopropilo. Num outro enquadramento, o grupo R3 está ligado a um átomo de carbono adjacente ao átomo de azoto ligado ao grupo de fórmula geral -Cg =N-OR4) -N(R5) (Re) , -C (=N-OR4) -n (Rs) - fenetílo ou ao grupo de fórmula geral -C (=N-OR4) -n (Rs) - fenopropilo; e 0 símbolo R3 representa um grupo -CH3. Num outro enquadramento, o grupo R3 está ligado a um átomo de carbono adjacente ao átomo de azoto ligado ao grupo de fórmula gerai -C (=N-OR4)-N (R5) (R6), -C (=N-OR4) ~N (R5)-fenetílo ou ao grupo de fórmula geral -C (=N-OR4)-N(R5) -fenopropilo; e o símbolo R3 representa um grupo -CF3. Num outro enquadramento, o grupo R3 estã ligado a um átomo de carbono adjacente ao átomo de azoto ligado ao grupo de fórmula geral -C(=N~OR4) -
1 X M (Rs) (Re) / -C (=N-OFU) ~N (R5) -fenetilo ou ao grupo de fórmula geral -C (=N-OR4) -N (Rs)-fenopropilo; e o símbolo R3 representa um grupo -CH2CH3. Num outro enquadramento, o grupo R3 está ligado a um átomo de carbono adjacente ao átomo de azoto
Re), -C (-13--C (=N-OR4) -o grupo R3 ligado ao grupo de fórmula geral -C(=N-OR4)-N (R5) ORj) -N (R5)-fenetilo ou ao grupo de fórmula geral N {Rb) -fenopropilo; e 0 átomo de carbono ao qual está ligado, está na configuração (R). Num outro enquadramento, o grupo R3 está ligado a um átomo de carbono adjacente ao átomo de azoto ligado ao grupo de fórmula geral -C (-N-OR4) ~N (R5) (R6) , -C (=N-OR4) -N (R5)-fenetilo ou ao grupo de fórmula geral -C(“N-OR4)-N(R5) -fenopropilo; 0 átomo de carbono ao qual o grupo R3 está ligado, está na configuração (R) ; e o símbolo R3 representa um grupo -CH3. Num outro enquadramento, o grupo R3 está ligado a um átomo de carbono adjacente ao átomo de azoto ligado ao grupo de fórmula geral -C (=N~OR4)-N (R.5) (Re), -C (=N-OR4)-N (R5)-fenetilo ou ao grupo de fórmula geral -C(=N-OR4)-N(R5)-fenopropilo; o átomc de carbono ao qual o grupo R3 está ligado, está na configuração (R); e o símbolo R3 representa um grupo -CF3. Num outro enquadramento, o grupo R3 está ligado a um átomo de carbono adjacente ao átomo de azoto ligado ao grupo de fórmula geral -C{=N-OR4)-N (R5) (Rs), -C(=N-CR4)-N(R5)-fenetilo ou ao grupo de fórmula geral -C (=N-OR4) -N (Rs)-fenopropilo; o átomo de carbono ao qual o grupo R3 está ligado, está na configuração (R) ; e o símbolo R3 representa um grupo -CH2CH3.
Compostos de hídroxí-iminopiperazina ilustrativos estão listados a seguir nos quadros I-VII: 128
Quadro I fri (X J HO— V e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, em que: Composto Arx r8 Al (a, b, c e d) -2-(3-cloropiridil) -t-butilo A2 (a, b, c e d) -2-(3-cloropiridil) -iso-butilo A3 (a, b, c e d) -2- (3-cloropiridíl) -sec-butilo A4 (a, b, c e d) -2- (3-cloropiridil) -cíclo-hexilo Ai 'd, b, c e d) -2- (3-cloropiridil) -t-butoxi A6 (a, b, c e d) -2- (3-cloropiridil) -isopropoxi A7 fa, b, c e d) -2- (3-cloropiridil) -cf3 Ά8 (a, b, c e d) -2-(3-cloropiridil) -ocf3 A9 (a, b, c e d) -2-(3-cloropiridil) -Cl AIO (a, b, c e d) -2-(3-cloropiridil) -Br All (a, b, c e d) -2-(3-cloropiridil) -I A12 (a, b, c e d) -2- (3-cloropiridil) -n-butilo Ά13 (a, b, c e d) -2-(3-cloropirídil) -n-propilo A14 (a, b, c e d) -2- (3-cloropiridil) -iso-propilo AIS (a, b, c e d) -2- (3-f luoropindil) -t-butilo Ά16 (a, b, c e d) -2-(3-fluoropiridil) -iso-butilo A17 (a, b, c e d) -2-(3-fluoropíridil) -sec-butilo A18 (a, b, c e d) -2-(3-fluoropíridil) -ciclo-hexilo A19 (a, b, c e d) -2-(3-fluoropirídil) -t-butoxi A20 (a, b, c e d) -2- (3-fluoropiridil} -isopropoxi A21 (a, b, c e d) -2-(3-fluoropiridil) -cf3 A22 (a, b, c e d) -2-(3-fluoropíridil) -ocf3 A23 (a, b, c e d) -2- (3-fluoropiridil) -Cl A24 (a, b, c e d) -2- (3-fluoropíridil) -Br A25 (a, b, c e d) -2- (3-fluoropíridil) -I A26 (a, b, c e d) -2- (3-fluoropiridil) -n-butilo A27 (a, b, c e d) -2-(3-fluoropiridil) -n-propilo A28 (a, b, c e d) -2-(3-fluoropiridil) -iso-propilo A29 (a, b, c e d) -2-(3-metilpiridil) -t-butilo ASO (a, b, c e d) -2-(3-metilpiridíl) -iso-butilo A3Í (a, b, c e d) -2-(3-metilpíridiI) -sec-butilo A32 (a, b, c e d) -2-(3-metilpiridil) -ciclo-hexilo A33 (a, b, c e d) -2-(3-metilpiridil) -t-butoxi A34 (a, b, c e d) -2-(3-metílpirídil) -isopropoxi A35 (a, b, c e d) -2-(3-metiipiridil) -cf3 A36 [a, b, c e d) -2-(3-metilpiridíl) -ocf3 A37 [a, b, c e d) -2-(3-metilpiridil) -Cl A38 (a, b, c e d) -2- (3-metilpi.ridi 1) -Br A39 (a, b, c e d) -2-(3-metilpírídil) -1 29 Α4 0 (a, b, c e d) -2- (3-metíipirídí1) -n-butilo A41 ia, b, c e d) -2- (3-metilpiridil} -n-propilo A42 (a, b, c e d) j -2-(3-metiIpiridi1) -íso-propilo A43 (a, b, c e d) -2- (3-CF3-piridil) -t-butilo A44 ía, b, c e d) j -2- (3-CF3-piridil) -iso-butílo Ά45 ía, b, c e d) -2-í3-CF3-pirídíl) -sec-butíio A46 (a, b, c e d) -2-(3-CF3-píridil) -ciclo-hexilo A 4 / [ ci r r C 6 o.) -2-(3-CF3-piridil) -t-butoxi A4 8 ía, b, c e d) -2-(3-CF3-piridíl) -isopropoxi Ά4 9 (a, b, c e d) -2-(3-CF3-piridil) ρ X) d ASO (a, b, c e d) -2-(3-CF3-piridii) -OCFv A51 (a, h, c e d) -2- (3-CF3-pirí dil) -Cl A52 (a, b, c e d) -2-(3-CF3-piridil) -Br A53 ía, b, c e d) -2-<3-CF3-piridil) — i A54 ía, b, c e d) -2-(3-CF3-pirídí1) -n-butilo A55 ía, b, c c d) -2- (3-CF3-piridil) -n-propilo A56 (a, b, c e d) -2- (3-CF3-piridil) -íso-propilo A57 (a, b, c e d) -2-(3-CHF3-piridil) -t-butilo A58 ía, b, c e d) -2-(3-CHF3-píridil) -iso-butilo A59 (a, b, c e d) -2- (3-CHF3-piridil) -sec-butílo Ά60 (a, b, c e d) -2-(3-CHF3-piridíl) -ciclo-hexilo A61 ía, b, c e d) -2-(3-CHF3-piridil) -t-butoxi A62 (3.f Df c θ d) -2-(3-CHF3-piridil) -isopropoxi A63 (a, b, c e d) -2-(3-CHF3-piridil) -cf3 Ά64 (a, b, ced) -2-(3-CHF3-píridil) -ocf3 A65 (a, b, ced) -2-(3-CHF3-piridil) -Cl A66 ía, b, ced) -2-(3-CHF3-piridil) -Br Ά67 (a, b, ced) -2-(3-CHF3-piridi1) -T A68 (a, b, ced) -2-(3-CHF3-piridil) -n-butilo A69 (a, b, ced) -2-(3-CHF3-piridil) -n-propilo A70 (a, b, ced) ~2-(3-CHF3-piridil) -iso-propilo A71 (a, b, c e d) -2-(3-hidroxipiridil) -t-butilo A72 (a, b, c e d) -2-{3-hidroxipiridil) -iso-butilo A73 (a, b, ced) -2- (3-hidroxipirídil) -sec-butilo A74 (a, b, c e d) -2-(3-hidroxipiridíl) -ciclo-hexilo A75 (a, b, ced) -2- (3-hidroxípíridil) -t-butoxi A76 (a, b, ced) -2- (3-hidroxipiridil) -isopropoxi A77 (a, b, c e d) -2- (3-hidroxipiridil) -cf3 £7« o, b, - t di |-2- .-Aiorc/.^p^r^Oj.] -ocf3 ^ ^ a, 1 , r e d c- c Alra.ifia -Cl h-'ι d/ t, : > ·' * 3 ;3 u /*] aiLi -Br rA t, b, , r 1 - 3-hi jac/... C-r_o 1 -I *", -, r , i - d' i- i _ -n-butilo 4* Z r ^ l -2- '-h -n-propilo 2 - u'' i ixap- r -iso-propilo 3-‘- , r, c l:ÃA __L " 1 p,__ - t ! -· ; ; ~~__loa - p — - -t-butilo -iso-butílo - 1 t T -sec-butilo _ _ J - ^ -2“(3-nitropiridii) -clclo-hexílo -t-butoxi -isopropoxi -cf3 -ocf3 f A93 (a, b, c e d) -2-O-niuropiridil) -Cl A94 (a, b, c e d) -2-(3-nit.ropiridil) -Br A9S (a, b, c e d) 1 -2-(3-nítropirídii) _ T A96 (a, b, c e d) j -2- (3-nit.ropiridil) -n-butilo A97 (a, b, c e d) j -2-(S-nítropirídíI) -n-propilo A98 (a, b, c e d) -2- (3-nitropiriGÍl) -iso-propiro A99 (a, b, c e d) (3-cíanopíridil) -t-butilo A1G0 (a, b, c e d) -2- (3-cíanopiridil) -iso-butilo AI01 (a, b, c e d) -2-(3-cianopiridil) -sec-butilo A102 (a, b, c e d) -2- (3-cianopiridíl) -ciclo-hexílo A103 (a, b, c e d) -2- (3-cianopiridil) -t-butoxí AI04 (a, b, c e d) -2-(3-cianopiridil) -isopropoxi Ά105 (a, b, c e d) -2-(3-cíanopiridil) -cf3 A106 (a, b, c e d) -2- (3-cianopiridil) ~ocf3 A107 (a, b, c e d! -2-(3-cianopiridil} -Cl A108 (a, b, c e d) -2- (3-cianopiridil) -Br AI09 (a, b, c e d) -2- (3-cianopíridil) -I AO 10 (a, b, c e d) -2-(3-cianop iridil) -n-butilo AI 11 (a, b, c e d) -2-(3-cianopíridil) -n-propilo A112 (a, b, c e d) -2-(3-cianopiridil) -íso-propilo Λ113 (a, b, c e d) -2-(3-bromopíridil) -t-butilo A114 (a, b, c e d) -2-(3-bromopiridil) j -iso-butilo AI 15 (a, b, c e d) -2-(3-bromopiridíl) -sec-butilo AI 16 (a, b, c e d) -2-(3-bromopiridil5 -ciclo-hexilo A117 (a, b, c e d) -2-(3-bromopiridíl) -t-butoxi A118 (a, b, c e d) -2-(3-bromopiridíl) -isopropoxi Ά119 (a, b, c e d) -2-(3-bromcpiridil) -cf3 Ά120 (a, b, c e d) -2-(3-bromopiridil) -ocf3 A121 (a, b, c e d) -2-(3-bromopiridil) -Cl AI22 (a, b, c e d) -2-(3-bromopiridil) -Br AI 23 (a, b, c e d) -2-(3-bromopiridil) -I AI24 (a, b, c e d) -2-(3-bromopiridil) -n-butilo A125 (a, b, c e d) -2-(3-bromopíridil) -n-propilo A126 (a, b, c e d) -2-(3-bromopiridil) -íso-propilo A127 (a, b, c e d) -2-(3-iodopíridil) -t-butilo A128 (a, b, c e d) -2-(3-iodopíridil) -iso-butilo A129 (a, b, c e d) -2-(3-iodopirídil) -sec-butilo AI30 (a, b, c e d) -2-(3-Iodopiridíl) -ciclo-hexílo A131 (a, b, c e d) -2-(3-iodopirídil) -t-butoxí AI32 (a, b, c e d) -2-(3-iodopiridil) -isopropoxi AI33 (a, b, c e d) -2-(3-iodopiridil) -Ce3 AI34 (a, b, c e d) -2-(3-iodopirídil) -ocf3 A135 (a, b, c o d) -2-(3-iodopiridil} -Cl A136 (a, b, c e d) -2- (3 — 1 odopirid.il) -Br A137 (a, b, c e d) -2- (3-iodopiridil) -I AI38 (a, b, c e d) -2-(3-íodopírídil) -n-butilo A139 (a, b, c e d) -2-(3-iodopíridíl) -n-propilo Ά140 (a, b, c e d) -2-(3-iodopiridil) -íso-propilo AI41 (a, b, c e d) -4- (5-eloropírimídíníl) -t-butilo A142 (a, b, c e d) -4-{5-clcropirimídini1) -iso......butilo AI43 (a, b, e e d) -4-(5-cloropírimídinil) -sec-butilo A.144 (a, b, c e d) - 4 · · (5.....clorooírimídinil) -ciclo-hexílo AI45 (a, b, c e d) j -4-(5-cloropirimidíníl) | -t-butoxi 131
AI 4 6 (a, b, C c - 1-(5-cloropirimidinil) -isopropoxi A147 (a, b, c 4-(5-cloropirímídínil) -CF3 A148 (a, b, c e te ·' !- (5-cloropiríirddinii) -ocf3 Al 4 9 ( d f b ; c te d) -4-(5-eIoropirimidinil) ; -Cl Ai 50 (a, b, c Θ a -i-{5-cloropirimidinil) j -Br A151 (a, b, c e 1 -4-(S-cloropírimídinil) i "I AI 52 {ct i b f c e J T-(5-cloropirimídiní1) ! -n-butilo AI 5 3 (a, b, c - - (5-cloropirimidinil) -n-propilo AI 54 ( α / t> ; c 0 > (5-cloropirimidinii} -iso-propiio AI 5 5 (a, b, c 0 -4-(5-metilpirimidinil) -t-butilo A156 (a, b, c C O -(5-metilpirimidínil} j -iso-butílo A15 7 ía, b, c e -a-{5-metdlpírimidini1) I -sec-butílo AI 5 8 (ci f b ? Q te a (5-metilpirimídinil) -ciclo-hexilo A159 (a, b, c 0 a, j -4-(5-metilpirimidinil) -t-butoxi AI 60 (a, b, c e d) -4-(5-metilpirimidinii) -isopropoxi AI 61 (a, b, c e 4- (5-metilpirimidinil) -CF, Ά162 (a, b, c • G. -4-(5-metilpirimídíníl} -ocf3 AI 63 (a, b, c te VÁ -4-(5-metilpirimidinil) -Cl AI 64 (a, b, c e d) - 4 - (5 - me t i 1 p i r i m i d i η i 1) -Br Ai 65 (a, b, c 0 d) -4-(5-metilpirimidiníl) -I A166 (a, b, c e dj -4-(5-metilpirimidinil) -n-butilo A167 (a, b, c e d) -4-(5-metilpirimidinil) -n-propilo AI 68 (a, b, c e d) -4-(5-metilpirimidinil) -iso-propilo Al 69 (a, b, c e d) -4-(5-fluoropirimidinil) -t-butdlo Al 7 0 (a, b, c e d) -4-(5-fluoropirimidinil) -iso-butilo A171 (a, b, c e d) -4-(5-fluoropirimidinil) -sec-butilo Al 7 Z (a, b, c e d) -4-(5-fluoropirimidinil) -ciclo-hexilo A173 (a, b, c e d; -4-(5-fluoropirimidinil) -t-butoxi A17 4 (a, b, c e d) -4-(5-fluoropírimidiníl) -isopropoxi A175 (a, b, c e d) -4-(5-fluoropirimidinil) -cf3 A17 6 (a, b, c e d; -4-(5-fluoropirimidinil) -ocf3 A177 {3. f b, c e d) -4-(5-fluoropirimidinil) -Cl A178 ía, b, c e d) -4-(5-fluoropirimidinil) -Br A179 (a, b, c e d) -4-(5-fluoropirimidinil) -I A180 { £1 f bf c Θ d) -4-(5-fluoropírímidinil) -n-butílo A181 i a, b, c e d) -4-(5-fluoropirimidinil) -n-propílo A182 (a, b, c e d) -4- (5-fluorop.irim.idinil) -iso-propilo A183 i a, b, c e d) -2- (3-cloropirazinil) -t-butilo Ai 5 4 'a, b, ; -t/ -2- í ^-cicmpirazinil -iso-butilo AlS 11 5, b, (' z J -2- '3-clorupir -^zir i -sec-butilo j Λ 1 Q Çs 1", b, c 0 d ! í L·, κ Jj C x 0 Γ Opj. J1 a Z Π -l -L i -ciclo-hexilo (a, b, c s d - - r-?j orcp·' razírd 1, -t-butoxi ' z, O !„. e a -isopropoxi Z 1 - o \ d ; C d) -2-' zte r ~par- r dxj -cf3 td -;'' - ", r, - 0 G ' i 2 -' x~_:<r'p; i_ -ocf3 \ ^ f f - r -, . :r; . -Cl i >'i ! - c 0 - icroc * n::..,. -Br A' = - 1 / f c e ;..i í -r - ' - u'rrr '"X"' -I „ _ - l ' e d) | '- '_i oir-;::T . -n-butilo AI 95 (ã, b, - _ ; " G Z1 .0 _ . -n-propílo j 1 ι~ > , " , c Θ - -iso-propilo i s 1 Q7 d) | _ _ _í _ ~ Γ x 1 -t-butilo Al 98 “ l e 1 1 rv-"- Z d 11 -iSO-butílO 132 Α199 (a, b, c e α) | -2-: 3-nerilpirazinil :-sec-butilo A200 (a, b, c e d | -2- p-meciitirazi r.il· -ciclo-hexilo A201 (a, b, c . ! -2- 3-meei Ir i ra zir ii i 1-t-butoxi A2Q2 (a, b, c : 3-rr.:ti:pir'.rir:i: -isopropoxi Ά203 (a, b, c a | — 8 — (2 —r?~ r 12r ’ r i~ ~; ο: 11 -cf3 A204 (a, b, c e u -2- .. . -; .. - a.:..: __ . -ocf3 A205 (a, b, c e 3 -2- , ;-me+ ilp: rc. zir.il -Cl A206 (a, b, c · : -2-'3-netilp:ia:lai 1' -Br A207 (a, b, e - cò -2-· 3-rrerilpir azir.il -I A208 (a, b, c a 3 - Γ - ' ? “ΐΤιβ r i ~ r 11 ^.2 ί r_ í 1 -n-butilo Ά209 (a, b, c e d· -2- \ 3-rr.etiipí re cir.i 1) -n-propílo A2] 0 (a, b, c e d) -2-1 r-metilrira zinl i ] -iso-propilo A211 (a, b, c e d, -2-t 3-flucrcpciazíni) -t-butilo A212 (a, b, c e di -2- 13-fIuoropirazinii) -iso-butilo A213 (a, b, c e d) -2- (3-fIuoropirazinii) -sec-butilo A214 (a, b, c e d) -2- (3-fIuoropirazinii) -ciclo-hexilo A.215 (a, b, c e d) -2-{3-f1uorop ira z í ni1) -t-butoxi A216 (a, b, c e d) -2- (3-fIuoropirazinii) -isopropoxi A217 (a, b, c e d) -2-(3-fIuoropirazinii) _ r*p ^ 3 A218 (a, b, c e d) -2-(3-fIuoropirazinii) -ocf3 A219 (a, b, c e d] -2-(3-fIuoropirazinii) -Cl A220 (a, b, c e d) -2-(3-fluoropirazinil) -Br A221 (a, b, c e d) -2-(3-fIuoropirazinii) -1 A222 (a, b, c e d) -2-(3-fluoropirazini1) -n-butiIo A223 (a, b, c e d] -2-(3-fluoropirazínil) -n-propilo A224 (a, b, c e d) -2-(3-fluoropirazinil) -iso-propilo A225 (a, b, c e d) -3-(4-cloropiridazinil) -t-butilo A226 (a, b, c e d) -3-(4-cloropiridazinil) -iso-butilo A227 (a, b, c e d) -3-(4-cloropiridazinil) -sec-butilo Ά228 [a, b, c e d) -3-(4-cloropiridazinil) -ciclo-hexilo A229 (a, b, c e d) -3-(4-cloropiridazinil) -t-butoxi A230 (a, b, c e d) -3-(4-cloropiridazinil) -isopropoxi A231 (a, b, c e d) -3-(4-cloropiridazinil) -CF3 A232 (a, b, c e d) -3-(4-cloropiridazinil) -ocf3 A233 (a, b, c e d) -3-{4-cloropiridazinil) -Cl A234 (a, b, c e d) -3-(4-cloropiridazinil) -Br A235 {a, b, c e d) -3-(4-cloropiridazinil) -I A236 (a, b, c e d) -3-(4-cloropíridazinil) -n-butilo A237 ia, b, c e d) -3-(4-cioropirídazinil) -n-propilo A238 (a, b, c e d) -3-(4-cloropíridazínii) -iso-propilo A239 (a, b, c e d) -3-í 4-metilpíridazínil) -t-butilo A24r i.;, L, a c d -2-'i-it.fc"i pirio-: rr , -i-c-r t’)c - ! , - 1 -3- ·-?'ti -rir-o.~z:r'1, s^r-b rilc -42 - α - - 4 -*· i~ 111 c - . i i ) 2 ' ' ·/ 2, . ao - < - ‘ - ^ - f .. r _ '. :: z _ n i ^, -c-'U “cxi A>- - , , a - - -'-''-o--.. p’r_ ;--z_r.-l , ΑΓ 1 r -, % ' ·'- a *-r p^i-pi^-OnC': i., __ ητ?. " ' Γ ' * '' ' 3L J 1 4 :f€‘ icic-1 ...... ----- z-: - - Al - a, , ~ c j - κ r 2u ) a, · - n ...... ! 3 , 1 , ~ n ·" 1 - - π ^ Ί-Ι1'! ””””j
ι A1 _ 1 , b, c e d) -3-(4-metíipírídazinil) -is^-prepixc 1 A. J f b, c Θ d) -3-(4-fluoropiridazinil) 1 -T-botllo A _ r -i \ / b, c d) — ”3 — í Z[ — 0 1 ijn rQp 7 ^ a "7 - n i j_ ] / ' | Azd5 -u D . e d ) i j. -p t a ^ 1 Α256 t b; a e «..λ j -'- ::--. ,i3: - _ _ : o i _ " f lj t r .'Ί ' - r - r.L. \ '·' t b 0 ___ ~ - y- y-, - o"' " P > L j A25y ^ f b 6 α ~ i_„cra- z_ _ í .........r : 1 £· ^ b! f b e *ιΛ· . - ......“ -1 [ - „_ / D / d) 1 £ " f b, ' e f: ι | -3- (4-fluoropiridazinil) -Br | A2 63 f b, - Γ 3/ |- - i-i_a'rrp_± iaz.r^- -I f b, _ e d -3 u-r. rrcr.ri'i3: r__, r cru; 1 j\o f-t. * a, b, c e α ι -ο-i, 4-rxuoropiriaazinix/ dplid ~ <r b \ ;·-Λ f b, c e d) -3-{4-íluoropiridazinil) -iso-propilo 1 z.>" ' ^ b, c e d) -5 - (4-clarotiadiazolil) -t-butilo A2tr * b, c 0 d) -5- (4-clorotiadiazolil} -iso-butilo HZ 0 3 l o-/ b, c 0 d) -5-(4-clorotiadíazo1i1) -sec-butilo A270 (a, b, c e d) -5-(4-clorotiadiazolil) -ciclo-hexilo A271 (a, b, c e d) -5-(4-clorotiadiazol11) -t-butoxi A272 (a, t) f C <3 d) -5-(4-clorotiadiazolil) -isopropoxi A273 (a, b, c 0 d) -5-(4-clorotiadiazolil) -cf3 A274 (a, b, c e d) -5-(4-clorotiadiazolil) -ocf3 A275 (a, b, c e d) -5-(4-clorotiadiazolil) -Cl A276 (a, b, c e d) -5 - (4-clorotiadiazolil) -Br A277 { 3 / b, c Θ d) -5-(4-clerotiadiazolil) -I A27 8 (a, b, c e d) -5-(4-clorotiadíazolil) -n-butilo A279 (a, b, c e d) -5-(4-clorotiadiazolil) -n-propilo A280 (a, b, c e d) -5-(4-clorotiadiazolil) -iso-propilo A281 (a, b, c e d) -5-(4-metiltiadiazolil) -t-butilo A282 {a, b, c Θ d) -5-(4-metiltiadiazolil) -iso-butilo A28 3 (a, b, c e d) -5-(4-metiltiadiazolil) -sec-butilo A284 (a, b, c e d) -5-(4-metiltiadiazolil) -ciclo-hexilo A285 ( 5. r b, c e d) -5-(4-metiltíadiazolil) -t-butoxi A28 6 (â t b, c e d) -5-(4-metiltiadiazolil) -isopropoxi A287 ( ck f b, c e d) -5-(4-metiltiadiazolil) -cf3 A28 8 (a, b, c e d) -5-(4-metiltiadiazolil) -ocf3 A28 9 (af b, c e d) -5-(4-metiltiadiazolil) -Cl A290 ío.f b, c e d) -5~(4-metiltiadiazolil) -Br A291 (3 r bf c e d) -5- (4-nietíItíadiazclil) -I A292 (a, b, c e d) -5-(4-metiltiadiazolil) -n-butilo A293 (a / b, c e d) -5-(4-metíltiadíazolíl) -n-propilo A2S4 (a, b, c 8 d) -5-(4-metiltiadiazolil) -iso-propilo A2 95 (a / b, c e d) -5- (4-fluorotiadiazoli1) -t-butilo A2 9 6 ( 3 { b, c Θ d) -5-(4-fluorotiadiazolil) -iso-butilo A297 (3 , b, e e d) -5-(4-fluorotiadiazolil) -sec-butílo A»2 98 (a, b f c θ d) -5-(4-fluorotiadíazolil) -ciclo-hexilo A299 ( â / b, c θ d) -5-(4-fluorotiadiazolil) -t-butoxi A300 (a, b, c e d) -5-í4-fluorotíadiazolí1) -isopropoxi A301 (a, K c* U f Ks 6 d) -5-(4-fluorotiadiazolil) ~cf3 A302 (a, t); C θ d) -5-(4~fluorotiadiazolil) -ocf3 A303 (a, b, c e d) -5-(4-fluorotiadiazolil) .....Cl A304 (a, b, C e d) -5-(4-fluorotiadiazolil) ~dT 134 A305 (a, b, c s d) -5-(4-fluorotiadiazolil) -I A306 (a, b, c e d) -5-(4-fluorotiadiazolil) -n-butilo A307 (a, b, c e d) -5-(4-fIuorctiadiazolil) -n-propilo A308 (a, b, c e d) -5-{4-fluorotiadiazolil) -iso-propilo "a" significa que o símbolo R3 representa um átomo de H "b" significa que o símbolo FU representa um grupo -CH3 e composto de hidroxi-iminopiperazina é racémico "c" significa que o símbolo R, representa um grupo -CH3 e o átomo de carbono ao qual o símbolo R3 está ligado, está na configuração (FU "d" significa que o símbolo R3 representa um grupo -CH3 e o átomo de carbono ao qual o símbolo R3 está ligado, está na configuração (S) __________
Quadro II Ari cx N R3 ch3oh^^^h e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, em que: Composto | Ari r8 BI (a, b, c e d) -2-(3-cloropiridil) -t-butilo B2 (a, b, c e d) -2- (3-cloropiridíl) -íso-butilo B3 (a, b, c e d) -2- (3-cloropiridil) -sec-butilo B4 (a, b, c e d) -2-(3-cloropiridil) -ciclo-hexilo B5 (a, b, c e d) -2- (3-clcropiridíi) -t-butoxí B6 (a, b, c e d) -2-(3-cloropiridil) -isopropoxi B7 (a, b, c e d) -2-(3-cloropiridil) -cf3 B8 (a, b, c e d) -2- (3-cloropiridil) -ocf3 B9 (a, b, c e d) -2-(3-cloropiridil) -Cl B10 (a, b, c e d) -2-(3-cloropiridil) -Br Bll (a, b, c e d) -2-(3-cloropiridil) -I B12 (a, b, c e d) -2-(3-cloropiridil) -n-butilo B13 (a, b, c e d) -2~(3-cloropiridil) -n-propílo B14 (a, b, c e d) -2-(3-cloropiridil) -iso-propílo B15 (a, b, c e d) -2-(3-fluoropiridil) -t-butílo BI6 (a, b, c e d) -2- (3-fluoropírídiÍ) -iso-butílo B17 (a, b, c o d) -2-(3-fluoropiridíl) -sec-butilo B18 (a, b, c e d) -2- (3-fluoropiridil} -ciclo-hexilo BIS (a, b, c e d) -2-(3-fluoropiridil) -t-butoxi B20 (a, b, c e d) -2- (3-fluoropiridíl) -isopropoxi B2I (a, b, c e d) -2- (3-fluoropiridil) -CF3 B22 (a, b, c e d) -2-(3-íjuoropirídil) -ocf3 B23 (a, b, c e d) -2-(3-fluoropiridil) -Cl 135 Β24 (a, b, c e d) .idí1) -Br 325 (a, b, c e d) -2-(3-fluoropiridil) -I 326 (a, b, c e d) -2-(3-fluoropiridil) -n-butilo B27 (a, b, c e d) -2-(3-fluoropiridil) -n-propilo B28 (a, b, c e d) -2-(3-fluoropiridil) -iso-propilo B29 (a, b, c e d) -2-(3-metilpírídil) -t-butilo B30 (a, b, c e d) -2-(3-metiIpíridí1) -í so-butilo B31 (a, b, c e d) -2-(3-metilpirídíl) ~sec~outilo I B32 (a, b, c e d) -2-(3-metilpiridil) -cicio-hexílo B33 [a, b, c e d) -2-(3-metiJ piridi1) -t-butoxi B34 (a, b, c e d) -2-(3-metilpirídíl) -isopropoxi B35 (a, b, c e d) -2-(3-metilpiridil) -cf3 B36 (a, b, c e d) -2-{3-metiipirídil) -ocf3 B37 (a, b, c e d) -2-(3-metilpiridil) -Cl B38 [a, b, c e d) -2-(3-metilpiridil) -Br B39 (a, b, e e d) -2-(3-meti1piridi.1) -I B40 ia, b, c e d) -2-(3-metílpiridil) -n-butilo B41 (a, b, c e d) -2-(3-metilpiridil) -n-propilo B42 (a, b, c e d) -2-(3-metilpiridil) -iso-propilo B43 (a, b, c e d) -2-(3-CF3-píridíl) -t-butílo B44 (a, b, c e d) -2-(3-CF3-piridil) -íso-butilo B45 (a, b, c e d) -2-(3-CF3-piridil) -sec-butilo B46 (a, b, c e d) -2-(3-CF3-piridil) -cicio-hexílo B47 (a, b, c e d) -2-(3-CF3-piridil) -t-butoxi B48 (a, b, c e d) -2-(3-CF3-piridil) -isopropoxi B49 (a, b, c e d) -2-(3-CF3-piridil) “CF3 B50 (a, b, c e d) -2-(3-CF3-piridil) -ocf3 B51 (a, b, c e d) -2-(3-CF3-pírídil) -Cl B52 (a, b, c e d) -2-(3-CF3-piridil) -Br B53 (a, b, c e d] -2-(3-CF3-pirídil) -I B54 (a, fc, c e d) -2-(3-CF3-pirídii) -n-butilc B55 (a, b, c e d) -2- f 3-CF;i-piridil) -n-propilo B56 (a, b, c e d) -2-(3-CF3-piridil) -iso-propilo B57 (a, b, c e d) -2-(3-CHF3-piriail) -t-butilo B58 (a, b, c e d) -2-(3-CHF3-piridil) -iso-butilo B59 (a, b, c e d) -2-(3-CHF3-piridil) -sec-butilo B60 (a, b, c e d) -2-(3-CHF3-píridíl) -cicio-hexílo B61 (a, b, c e d) -2-(3-CHF3-piridil) -t-butoxi ! B62 L, e *- 3) -2-t 3-CBF_-piildll) -isopropoxi ! fcf? ia, b, c e d) [ -2- i 3—jLF.-oiridil/ -cf3 3t4 iç, b, a e a' , -2-'3-CHF -ciridil) -0CF3 ; ( E65 ia, b, r c d, ”2“ 1 2“CFF -eindii -Cl | b ^ c í a, r , c a α ; -x- ' o CJHF -piri ai., -Br -a, t, - - -i; -p; r ' rF -I r-c c, : 3) "F - ' 2- j ; oil - -n-butilo bd a, ; , ’ o 3 -.-FT pr-iii. -n-propilo 3”5 , ' ' - i -ii:f -t _ii b i -iso-propilo B ' „ ' c í, _ : / >:. u „ ^ o * ~ -t-butilo _ , / > V , C ^ 1 - 2 3-, _sr x.pr.ir; -iso-butilo F ' r , L , · d -2- ' L :rr> _ or.aií -sec-butilo - 2 - ' - rrr'y: r - - c „ _ -cicio-hexilo B75 (a, b, c e d) | “ , ...... _ _ -t-butoxi ^6 dl' -2- ' m :-:ir ..r;.b -isopropoxi Β77 f \ G f b, c e d) -2- (3-hiároxípiridi1) -cf3 87 8 Ea f b, c e d) -2-(3-hidroxipíridil; _ 0 ^ bp _ Β79 (a, b, c e d) -2-(3-hidroxipiridí1} -Cl Β80 (a, b, c e d) -2- (3-hidroxipiridil) -Br Β81 (a, Fm f c e d) -2- (3-hidroxipiridíl} -1 Β82 (a, b, c e d) -2- (3-hidroxipírídil) -n-butilo Β83 (a f b, c e d) -2-(3~hidroxipiridil) -n-propilo 884 (a, b, c e d) -2-(3-hidroxipiridii; -iso-propilo Β85 (a, b, c e d) -2-(3~nitropiridil) -t-butilo Β8 6 (a, b, c e d) -2-(3-nitropiridil) -iso-butilo Β87 (a? b, c e d) -2-(3-nítropiridil) -sec-butilo Β8 8 (a, b, c e d) -2-(3-nítropiridíl) -ciclo-hexilo Β8 9 (a, b, c e d) -2-(3-nitropírídí1) -t-butoxi Β90 (a, b, c e d) -2-(3-nitropiridil) -isopropoxi Β91 (a, b, c e d) -2-(3-nitropiridil) -cf3 Β92 (a, b, e e d) -2-(3-nitropiridil) -ocf3 Β93 (a, b, c e d) -2-(3-nitropiridil) -Cl Β94 (a, b, c e d) -2-(3-nitropiridil) -Br Β95 (a / b, c e d) -2-(3-nitropiridil) -I Β96 (a, b, c e d) -2-(3-nitropíridil) -n-butilo Β97 (a, b, c e d) -2-(3-nitropiridil) -n-propilo Β98 (a, b, c e d) -2-(3-nitropiridil) -iso-propilo Β99 (a, b, c e d) -2- (3-cianopíridil) -t-butilo Β100 (a, b, c e d) -2-(3-cianopiridí1) -iso-butilo ΒΙΟΙ (a, b, c e d) -2-(3-ciancpíridil) -sec-butilo B102 (a, b, c e d) -2-(3-cianopíridil) -ciclo-hexilo B103 (a, b, c e d) -2-(3-cianopiridil) -t-butoxi B104 (a, b, c e d) -2-(3-cianopiridil) -isopropoxi BIOS (a, b, c e d] -2-{3-cianopiridil) -cf3 Bl 0 6 (a, b, c e d) -2-(3-cianopiridil) -ocf3 B107 (a, b, c e d) -2-(3-cianopiridil) -Cl BIOS (a, b, c e d) -2-(3-cianopiridil) -Br B109 (a, b, c e d) -2-(3-cianopiridí1) -I BOIO (a, b, c e d) -2-(3-cianopiridil) -n-butilo Bl] 1 (a, b, c e d) -2-(3-cianopiridil) -n-propilo B112 i a, b, c e d) -2-(3-cíanopirídil) -iso-propilo ni 1 i i~J X _L o (a, b, c e d) -2-(3-bromopiridil) -t-butilo B114 (a f b, c e d) -2- (3-broinopíridil) -iso-butilo B11S {a, b, c e d) -2-(3-bromopi ri di i} -sec-butilo Bll 6 (âr b, c e d) -2- (3-bromopírídil) -ciclo-hexilo Bll? (a, b, C 8 d) -2-(3-bromopiridí1) -t-butoxi Bll 8 (a, b, c e d) -2-(3-bromopiridil) -isopropoxi Bll 9 (a, b, c e d) -2-(3-bromopírídil) -cf3 B120 (a, b, c e d) -2-(3-bromopiridíl) -ocf3 B121 (a, b, c e d) -2-(3-bromopiridil) -Cl B122 (a, b, c e d) -2-(3-bromopiridil) -Br B12 3 ( â / b, c e d) -2-(3-bromopiridil) -I B124 (a, b, c e d) -2-(3-bromopiridíl) -n-butilo B125 / í G. f b, c a d) - 2 - ( ....... -n-propí1 o B126 (a, Ή kJ f c e d) -2-(3-bromopírídil) -íso-propílo B127 ( d / b, c e d) -2-(3-iodopíridí1) -t-butilo B128 (a, b, c e d) -2-(3-iodopiridil) -iso-butilo B129 ( d f b, c e d) -2-(3-iodopiríoíl) -sec-butilo Β130 (a, b, c e d) -2-(3-iodopiridil) -crclo-hexilo B131 (a, b, c e d) -2-{3-iodopiridil) -t-buroxi B132 (a, b, c e d) -2-(3-iodopiridíl) -isopropoxí B133 (a, b, c e d) -2-(3-iodopirídí1) "-CF3 B134 (a, b, c e d) -2-(3-iodopirídíI) -OCF3 BI35 (a, b, c e d) -2-(3-iodopiridí1} -Cl B136 (a, b, ced) -2-(3-iodopiridí1) -Br B137 (a, b, c e d) -2-(3-iodopiridil) : -I B13 ό (ci f k) f c 8 ci} -2-(3-iodopiridí1) ; -n-butílo B139 {a, b, ced) -2-(3-iodopiridí1) -n-propilo BI 40 (a, b, ced) -2-(3-iodopíridií) -iso-propí ].o B141 (a, b, c e d) -4-(5-cloropirimidinil) -t-butilo B142 (a, b, e e d) -4-(5-cloropirimidinil) -íso-butilo BI43 (a, b, c e d) -4-(5-cloropirimidiní1) -sec-butilo B144 (a, b, ced) -4 (5 croropirimidmil) -ciclo-hexilo B145 (a, b, ced) -4-(5-cloropirimidinil) -t-butoxi B146 (a, b, ced) -4-(5-cloropírímidínil) -isopropoxí B147 (a, b, c e d) -4-(5-cloropirimidinil) -cf3 B148 (a, b, ced) -4-(5-cloropírimidinil) -OCF3 B149 (h/ o; c θ ci) -4- ' 5-cl 2ropiv. iml iin i 1 ,· -Cl B150 (a, b, ced) -4-(5-cloropirimidinil) -Br B151 (a, b, c e d) -4-(5-cloropirimidini]) -I B152 (a, b, c e d) -4-(5-cloropirimidinil) -n-butilo 8153 (a, b, c e d) -4-(5-cloropirimidinil) -n-propilo B154 (a, b, c e d) -4-(5-cloropirimidinil) -iso-propilo B155 (a, b, ced) -4-(5-metilpirimidinilS -t-butilo B156 (a, b, ced) -4-(5-metilpirimidinil) -iso-butilo B157 (a, b, ced) -4-(5-metilpirimiáinil) -sec-butilo 3158 (a, b, c e d) -4-(5-metilpirimidinil) -ciclo-hexilo B159 (a, b, c e d) -4-(5-metiIpirimidinil) -t-butoxi B160 (a, b, ced) -4-(5-metilpirimidinil) -isopropoxí B161 (a, b, ced) -4-(5-metilpirimidínil) -CEC B162 (a, b, ced) -4-(5-metilpirimidinil) -OCF, B163 (a, b, c e d) -4-(5-metilpírimidiníl) -Ci B164 (a, b, c e d) -4-(5-metilpirimidinil) -Br BI65 (a, b, c e d) -4-(5-metilpirimidinil) -I B166 (a, b, c e d) -4-(5-metilpirimidinil) -n-butílo BI67 (a, h, ced) -4-(5-metilpirimidinil) -n-propilo : B168 (a, b, ced) -4- (5-metilpirimidi.nil) -íso-propilo ! B169 (a, b, ced) -4-(5-fluoropirimidinil) -t-butilo B170 (a, b, c e d) -4- (5-fluoropírimídinil) -íso-butilo B171 (a, b, ced) -4- (5-fluoropírimídinil) -sec-butilo BI72 (a, b, c e d) -4-(5-fluoropírím ídiní1} -ciclo-hexilo B173 (a, b, ced) -4-(5-fluoropirimidíníi) -t-butoxi B174 (a, b, c e d) -4-(5-fluoropírimídinil) -isopropoxí B175 (a, b, c e d) -4-(5-fluoropírímídínil) -cf3 B176 (a, b, ced) -4-(5-fluoropírimídinil) -OCF3 B177 (a, b, ced) -í-(5-fluoropirimidinil) ! -Cl BI78 (a, b, ced) -4-(5-fluoropirimidíníi) 1 -Br B179 (a, b, ced) -4-(5-fluoropirimidíníi) ; -I BI30 (a, b, c e d) -4-{5-fluoropírimidíníl) -n-butílo B161 ia, b, ced) -4-{5-fluoropirimidinil) j -n-propilo B182 (a, b, ced) -4-(5-fluoropirimíciníl) |-íso-propilo | 138
, clS 3 , b, c e d) -2-(3-cloropirazínil) -t-butilo , 5--4 -/ b, c e d) -2- (3-cloropiraziní1) -iso-butílo , b, c e d) -2- (3-cloropirazínil) -sec-butilo b. r 6 - / b, c e d) -2- (3-cloropírazíníl) -ciclo-hexilo ΓβΙβΤ a, b, c e d) -2-(3-cloropirazinil) -t-butoxi B' p “ t & l c e d) -2~(3-cloropirazinil) -ísopropoxi - - 0 D i b, c e d) -2-(3-cloropirazínil) -cf3 E _ J v ‘ / b, c e d) -2-(3-cloropíraziníi) -ocf3 ' F1 ?1 ’ c, b, c e d) -2-3-olcz_r razia 11) -Cl t W ( w / b, c e d) -2-(3-cloropirazinil) -Br ! r _ - Ξ , b, c e d) -2-(3-cloropirazinil) -I 1 r., b, c e d) -2-(3-cloropirazínil) -n-butilo ia, b, c e d) -2-(3-cloropirazínil) -n-propilo i r ' c icí, b, c e d) -2-(3-cloropírazíní1) -iso-propílo EI 1 a, b, c e d) -2-(3-metilpirazinil) -t-butilo 1 513- {n, b, c e d) -2-(3-metilpirazinii) -iso-butilo B199 (a, b, c e d) -2- (3-inetilplrazínil) -sec-butilo B200 (a, b, c e d) -2-(3-metilpírazinil) -ciclo-hexilo B201 (a, b, o e d) -2-(3-metilpirazinil) -t-butoxi B202 (a, b, 0 e Q) -2-(3-metilpirazinil) -isopropoxi B203 (a, b, c e d) -2-(3-metilpirazinil) -CF-j B204 (a, b, c e d) -2-(3-metilpiraziní 1) -ocf3 B205 (a, b, c e d) -2-(3-metilpirazinil) -Cl B206 (a, b, c e d) -2-(3-metilpirazinil) -Br B20? (a, b, c e d) -2-(3-metilpirazinil) ~I B208 (a, b, c e d) -2-(3-metilpirazinil) -n-butilo B209 (a, b, c e d) -2-(3-metilpirazinil) -n-propilo B210 (a, b, c e d) -2-(3-metilpirazinil) -iso-propilo B211 (a, b, c e d) -2- (3-fluoropirazinil) -t-butilo B212 (a, b, c e d) -2- (3-fluoropirazinil) -iso-butilo B213 (a, b, c e d) -2- (3-fluoropirazinil) -sec-butilo B214 (a, b, c e d) -2-(3-fluoropirazinil) -ciclo-hexilo B215 (a, b, c e d) -2- (3-fluoropírazínil) -t-butoxi B216 (a, b, c e d) -2- (3-fluoropirazinil) -isopropoxi B217 (a, b, c e d) -2- (3-fluoropirazinil) -cf3 B218 (a, b, c e d] -2- (3-fluoropirazinil) -ocf3 B219 (a, b, c e d) -2-(3-fluoropirazini1) -Cl B220 (a, b, c e d) -2-(3-fluoropirazinil) -Br B221 (a, b, c e d) -2-(3-fluoropírazínil) -I B222 (a, b, c e d) -2- (3-fluoropirazinil) -n-butilo B223 [ â / fc> , c o d) -2-(3-fluoropirazinil) -n-propiio B224 ( d , E), c 9 d) -2-(3-fluoropirazinil) — 1 ^ ^ " r/ " - B225 f ;n "K c 0 d) -3- (4-cloropiridaziníl) c -. · . - ' B226 ia, d f c P d) -3- (4-cloropiridazini.l) -ISO-DUtliO B227 \ci f Jj ( n e d) -3- (4-cloropirídazínil) -sec-butilo B228 ia, b, c 6 d) -3-(4-cloropirídazínil) -ciclo-hexilo B229 (a, b, c e d) -3-(4-cloropírídazíní1) -t-butoxi B230 (a, b, c o d) -3- (4-cloropíridazínil) -isopropoxi 3231 (a, b, c Θ d) -3- (4-cloropí rida ziniI) -cf3 lá 2 õ íL \ o. f b c e d) -3-(4-cleropiridazínil) -ocf3 B233 (a, b, c e d ) -3-i4-cloropíridazínil) .......Cl i 3234 (a, o, c Θ d) -3-{4-cloropíridazínil) p>23 5 ta, b, c e d) -3-(4-cioropíridazínil) -I Β236 ( d / b f c o d) -3- (i-cloropiridazinil) -n-butilo Β237 l 3 / t) / c 0 d) - 3 - 14 - cl c r od í r i da z í π i I'! -n-propilc Β238 (a, b, c 0 d} -3~ 1 i-clcropiz luuzln^ 4 -i so-propi-c Β239 (a, b, c 8 d) -3- 4-metiIeiri.iazinii) -t-tuti ic Β24 0 (a, b, e d) ~ 0 ~ —130 811Γ1Γ1Q 3 Z11:11 ; ISC-OUOl^O Β241 (a, b, c Θ Ct -3- .4-meciipiridaziuil) -aec-turiio Β242 (a, b, c Ω d) -3- í-rnoti-Lçiridazínii ; -eiclo-h-xílo Β243 (a, b, c 0 d) -3- i-oeti Ipíriaazmíl 1 -c-tutcxi Β244 (a, b, c 0 d) -3“ 4-rsetilpiridaziniI 1 -Í3O0I3P^XÍ Β24 5 ( H f b f c e d) — 3— i 4 meriipiriaazir.il. -CF, Β246 {p h f kJ , r 0 d) — < ~ í q “Iu01 ^ Ipl' 03 Z · Π 1Z / -CCF, Β247 \ et f O / c 8 d) — z “ΓΓιβ t z 1 γί r i ô ã z i n i z} Β248 í a, bf C fi d) -3- {4-rv=tilpiridazim 1) -Br Β24 9 (a, b, c e d) -3-(4-metiIpiríáaziníI) -I Β250 (a, b, c e d) "3-(4-metilpiridazinil) -n-butilo Β251 \ a.! b, c (CS d) -3-(4-metilpirídaziníl) -n-propilo Β252 (a, b, c 0 d) -3-(4-metilpiridazíníl) -iso-propílo Β253 (a, b, c Θ d} ~3~ (4-fluoropiridazinil) -t-butilo Β254 Ϊ ^ f ^ f c P d) -3- (4-fluoropiridazinil) -isc-but.iia Β255 (a, b, c p, d) -3-(4-fluoropíridazinil) -sec-butílo Β256 (a, b, c 0 d) -3-(4-fluoropiridazinil) -ciclo-hexilo Β257 (a, b, c e d) -3-(4-fluoropiridazinil) -t-butoxi Β258 f p H 4 σ r ^ i c 0 d) -3-(4-fluoropiridazinil) -isopropoxi Ώ0 8G Ut. ν' (a, b, 0 Θ d) -3-(4-fluoropiridazinil) -cf3 B260 [ <3. f D ^ c e d) -3-(4-fluoropiridazinil) -ocf3 B261 í s r b / c e d) -3~(4-fluoropirídazinil) -Cl 3262 ^ 3. f b ^ c e d) -3 - (4-fluoropiridazinil) -Br B263 (a, b, c e d) -3- (4-fluoropiridazinil) -I B264 (a, b, c 0 d) -3- (4-fluorop.iri dazinil) -n-butilo B265 l Cl f t) / c 0 d) -3-(4-fluoropiridazinil) -n-propilo B266 f μ b vcf t c e d) -3 - (4-fluoropiridaziní1) -iso-propilo B267 (ã, b, c Ô d) -5- (4-clorotiadiazolíl) -t-butilo B26B (a, b, c e d) -5- (4-clorotiadiazolil) -iso-burilo B269 (a, b, c Θ d) -5-(4-clorotiadiazolil) -sec-butílo 3270 (a, b, c e d) -5- (4-clorotiadiazolil) -ciclo-hexilo B271 (a, b, c e d) -5 - (4-clorotiadiazolil) -t-butoxi B272 (a, b, c e d) -5- (4-clorotiadiazolil) -isopropoxi 8273 (a, b, c e d) -5- (4-clorotiadiazolil) -CF, B274 (a, b, c P d) -5- (4-clorotiadiazolil) -ocf3 B275 (a, b, c e d) -5 - (4-clorotiadiazolil) -Cl B276 í a, b, c 0 d) -5-(4-clorotiadiazolil) -Br B277 (a, b, c e d) -5-(4-clorotiadiazolil) ~ 1 B278 (a, b, c 0 d) -5-(4-clorotiadiazclil) -n-butilo B279 (a, b, c e d) -5-(4-clorotiadiazolil) -n-propilo B280 (a, b, d' e d) -5-(4-clorotiadiazolil) -iso-propílo B281 ( 3 ; Df c 0 d; -5-(4-metÍitiadiazoli1) -t-butilo B282 f Cl / b ^ c e d) -5-(4-metiltiadiazolil) -iso-butilo B283 ( cl t b r c 0 cl) -5-(4-metiltiadiazolil) -sec-butílo B284 \ 3 / b ^ c e d) -5-(4-metiltiadiazolil) -cíclo-hexílo B285 (a, b, c p d) -5-(4-metíltiadíazoiil) -t-butoxi B26 6 la, b, c Θ d) -5-(4-metilciadiazoli1} -isopropoxi B287 (a, b, c e d) -5-(4-metíl"iadíazoiil) -cf3 B268 ( â f b t c e d) -5-(4-metíltiadíazoiil) -ocf3 B289 (a, b, c e d) -5-(4-metíItiadiazclí1) -Cl B290 (a, b, c e d) -5-(4-metíItiadíazolil) -Br B291 (a f b, c p d) -5-(4-metíItiadiazclíi) -I B292 ( 3 f b, c e d) -5-(4-metiItiadíazolil) -n-butilo B293 { a. f b, c Θ d) -5-(4-metiItiadíazolil) -n-propilo B294 [ s \ cl l b, c G d) -5-(4-metiItiadíazolil) -iso-propilo B295 (ãf b, c e d) -5-(4-fJuorotiadi azolil) -t-butllo B296 (a i b, c e d) -5-(4-fiuorotiadiazolíl) -íso-butílo B29? (a, b, c e dí -5-(4-fluorotíadiazolil) -sec-butilo B298 t a i b, Q e d) -5-(4-fluorotiadiazolil} -ciclo-hexílo B299 (a, b, c Θ d) -5-(4-fiuorotiadiazolí1) -t-butoxi B300 [ a.! b c e d) -5-(4-fIuorotiadiazolí1) -isopropoxi B301 (a, b f c e d) -5-(4-fluorotíadiazolil) -cf3 B302 (a, b i c e d) -5-í4-fluorotiadiazolil) U, CJ c I B303 (a, b, c e d) -5-(4-fluorotiadiazolil) -Cl B304 (a, b, c e d) -5-(4-fluorotiadiazolil) -Br B305 (a, b, c e d) -5-(4-fluorotiadiazolil} -I B306 (a, b, c e d) -5-(4-fluorotiadiazolil) -n-butílo B307 (a, b, c e d) -5-(4-fluorotiadiazolil) -n-propilo B308 (a, b, c e d) -5-(4-flucrotiadiazolil) -iso-propilo "a" significa que o símbolo R3 representa um átomo de H "b" significa que o símbolo R3 representa um grupo -CH3 e composto de hidroxi-iminopiperazina é racéir.ico "c" significa que o símbolo R3 representa um grupo -CH3 e o átomo de carbono ao qual o símbolo R3 está ligado, está na configuração (R) "d" significa que o símbolo R3 representa um grupo -CH3 e o átomo de carbono ao qual o símbolo R3 está ligado, está na configuração (S)_
Quadro III
Afi
Re e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, em que:
Composto Ar: Re Cl (a, b, c e d) -2-(3-cloropirídil) -t-butílo C2 (a, b, c e d) -2·- (3.....cloropíridíl) -iso-butilo C3 (a, b, c e d) -2-(3-cloropiridil) -sec-butilo C4 (a, b, c e d) -2-(3- cloropiridil) -cicio-hexilo C5 (a, b, c e d) -2- (3-cloropírídil) -t-butoxi C6 (a, b, c e d) -2-(3-cloropiridil) -isopropoxi C7 (a, b, c e d) -2-(3-cloropiridil) —CP-· ! C8 (a, b, c e d) -2-(3-clorcpiridil) 1 0 0 frj C9 (a, b, e d) -2~(3-cloropiridil) “Cl C10 (ci f b , c e d) -2- (3-cloroplrid.il) -Br : Cll { d ; fc>, c p d) -2-(3-clorcpiridil) -I : C12 ia, b, C p d.) -2-(3-cloropíridil) -n-butilo 1 Q] 3 (a, b, c e d) -2- (3-cloropiridí1) -n-propílo j C14 (a, b, C p d) ~ Z~{3-cioropirxdil1 -iso-propilo j eis (3. f b, c e d) -2-(3-fluoropirrdll) -t-butilo 1 C16 (a, b, c e G) -2-(3-fluoropiridii) -iso-butllo ; cu (a, b, c e d) -2-(3-fluoropírídíl) -sec-butiio i C18 ( GL f b, c e d) -2-(3-fluoropiridii) -ciclo-hexilo j C19 {3. ( b, c e d) -2-(3-fluoropiridil) -t-butoxi 1 C20 (a, b, c e d) -2-(3-fluoropiridil) -isop.ropoxi C21 (a, b, c β 0, j -2-(3-fluoropiridil) -cf3 C22 (s. f b, c e g) -2-(3-fluoropiridii) -OCF3 C23 (a, b, C e c.) -2-(3-fluoropiridil) -Cl C24 ía, b, c e d) -2-(3-fluoropiridil) -Br C25 (a, b, c e d) -2-(3-fluoropiridil) -I C2 6 (a, b, c e d) -2-(3-fluoropiridil) -n-butilo C27 (a, b, c e d) -2-(3-fluoropiridii) -n-propilo | C28 (a. / b, c e d) -2-(3-fluoropiridil) -isc-propilo í C29 (a, b, c e d) -2-(3-metiIplrldil) -t-butilo C30 (a, b, c e d) -2-(3-metilpiridil) -iso-butilo C31 (a, b, c e d) -2-(3-metilpiridil) -sec-butiio C32 (3. f b / c e d) -2-(3-metilpiridil) -ciclo-hexilo C33 (a, b, c e d) -2-(3-metilpiridil) -t-butoxi C34 (a, b, c e d) -2-(3-metilpiridil) -isopropoxi C35 (a, b, c 0 d) -2-(3-metilpiridil) -cf3 C36 (a, b, c e d) -2-(3-metilpiridil) -OCF3 C37 (a, b, c e d) -2-(3-metilpiridil) -Cl C38 ( α / b / Q e d) -2-(3-metilpiridil) -Br C39 (a, b, c e d) -2-(3-metilpiridil) -I C40 (a, b, c e d) -2-(3-metilpiridil) -n-butilo C41 (a, b, n e d) -2-(3-metilpiridil) -n-propilo C42 (a, b, c e d) -2-(3-metilpiridil) -iso-propilo C43 {a, b, c 0 d) -2-(3-CF3-piridíl) -t-butilo C44 (a, b, c e d) -2-(3-CF3-piridíl) -iso-butílo C45 (a, b, c e d) -2-(B-CFj-piridil) -sec-butílo C46 • a, b, c e d; -2-(3-CF3-pirídil) -ciclo-hexilo 3Γ k Q f .G / 2. ϊ " - 2- ' 3-CF -’-ΙγΙο' ) ‘ -t-butoxí C) ~ a, b, Γ e * 1 p -pi.r -isopropoxi a, c, i..... - < 1 -f-''-CF -r i j b _ -CFi k W. / C / . 6 j 1 1 -C_ -r _ li'( -OCF3 r 31 A ( f c e .·; k i v.l .. | ·- T -pi r.m -Cl C b L l ' t c e 1 - - r -Br / J- r c f • - — I ~ , f c 0 1, 1 - -n-butilo C> ' · C Θ d í ^ _ -Cl___* -n-propiio p c c f * r Θ d) j - “ -L ’ .. -iso-prορ i10 pr η ™ f c e d) j } _ ' Γ _1 ~ t -t-butílo C58 f * c e d) | -iso-butilo > f 1 * , 1 _ -sec-butiio ! [ -ciclo-hexilo j 142 C61 ia, b, 0 e d; -2-<3-CHF3-piridil) -t-butoxi C62 (a, b, c e d) -2-(3-CHF3-piridil) -isopropox.í C63 (a, b, c e d) -2-(3-CHF3-piridil) -CF3 C64 (a, b, c e d) -2- (3-CHF-j-piridil) -OCF-j C65 (a, b, c e d) -2-(3-CHF3-piridil) -Cl C66 (a, b, c e d) -2-(3-CHF3-píridil) -3r C67 \ 3. i b, c 0 d) -2-(3-CHF3-piridil) ” i C68 (a, fc, c e H \ -2- p-CHFj-pirídil) -n-butilo €69 (a, b, c e d) -2-(3-CHF3-piridil) -n-propl10 C7 0 \ Ca f b ! c e d) -2- (3-CHF3-pi.ri.dil) -iso-propílo C71 (a, b, c e d) ~2-(3-hidroxipiridil) -t-butilo C72 ( â f £), c e d) -2- (3-hidroxipi r ídi 1) -iso-butilo C7 3 (a, b, c e d) -2- (3-hidroxipirídil) -sec-butílo C74 (a, b, c e d) -2-(3-hidroxipiridil) -ciclo-hexílo C75 (a, b, c e d) -2-(3-hídroxípirídíl) -t-butoxí C7 6 (a, b, c e d) -2-(3-hídroxipiridil) -isopropoxi C7 7 (a, b, c e d) -2-(3-hidroxipiridil) -cf3 C78 (â, b t c e d) -2-(3-hidroxipirídil) -ocf3 C79 \ cl f Í3 / c Θ d) -2-(3-hidroxipiridil) -Cl C80 (a, b, c e d) -2-(3-hídroxipiridil) -Br C81 (a, b, c e d) -2-(3-hídroxipiridil) -I C82 (a, b, c e d) -2-(3-hidroxipiridil) -n-butilo C8 3 (a, b, c e d) -2-(3-hidroxipiridil) -n-propilo C84 (a, b, c e d) -2-(3-hidroxipiridil) -iso-propilo €35 (a, b, c e d) -2-(3-nitropiridíl) -t-butilo €86 (a, b, c e d) -2-(3-nitropiridil) -iso-butilo C87 (3. i b / c e d) -2-(3-nitropiridil) -sec-butilo €88 (a, b, c 0 d) -2-(3-nitropirídí1) -ciclo-hexilo C89 (a, fa, c e d) -2-(3-nitropiridil) -t-butoxi €90 (a, b, c e d) -2-(3-nitropiridil) -isopropoxi C91 (a, b, c e d) -2-(3-nitropiridil) O £3 C92 (a, b, c e d) -2-(3-nitropiridil) -0CF3 €93 (a, b, c 0 d) -2-(3-nitropiridil) -Cl C94 (a, b, c e d) -2-(3-nitropiridil) -Br €95 (a, b, n e d) -2-(3-nitropiridil) -I €96 (a, b, c e d) -2-(3-nitropíridil) -n-butilo C97 (a, b, c e d) -2-(3-nitropiridil) -n-propilo μ€98 1 a, b, c e d) -2-(3-nitropiridi1) -isc-propilo a, b, c e d) -2-(3-cianopíridil) -t-butilo ί 7: b, c e d) -2-(3-cianopiridil) -íso-butílo :io. Ή \ α ! r c e d) -2-(3-cianopiridil) -sec-butilo a, b, c e d) -2-(3-cianopirídil) -ciclo-hexilo . α / b ; e d) -2-(3-cianopíridíl) -t-butoxi , b, c e d) -2-(3-cianopiridil) -isopropoxi „ _ c “-1 b ^ c e d) -2-(3-cianopirídíi) 1 01 m! b, c e d) -2-(3-cianopiridil) -ocf3 h, p Θ d) -2-(3-cianopirídil) -01 3 ; bJ ^ e Θ d) -2-(3-cianopirídil) -Br ; r:. H v ^ 7 c e d) -2-(3-cianopirídil) _1' rfi 1 H ·''/ LJ / 0 e Λ \ u -2-(3-cianopiridil) -n-butilo P 7 1 1 U / c Θ d) -2-(3-cíanopíridíI) -n-propllo ' · I · ·. K c 6 d) -2-(3-cianopíridil) -iso-propílo C1 1 3 l ^ / c 0 d) -2-(3-broraopiridil) • t-butilo 143
Cl 14 (a, b, r* 0 d) -2- (3-bromopíridil) | -iso-butilo Cl 15 (a, b, c e d) -2-(3-bromopiridil) | -sec-butílo Cl 16 (a, b, c e d) -2-(3-bromopiridil) 1 -ciclo-hexilo Cl 17 (a, b, c o d) -2-{3-bromopiridii) 1 -t-butoxi C118 ( â f t) / c e d) -2-{3-bromopiridil) -isopropoxi Cl 19 (ã f fc) / c P d) -2-(3-bromopiridil) "CF- C120 (a, b, c e d) -2-í3-bromopiridil) -ocf3 cm (a, d, c P d) -2-(3-bromopíridíl) -Cl p 12 2 (a, b, c e d) -2-(3-bromopiriáil) -Br C123 (a, b, c e d) -2-(3-bromopiridil) -I C124 (a, b, c e d) -2-(3-bromopiridil) -n-butílo C125 (a, b, c e d) -2-(3-bromopiridil) -n-propilo C126 (a, b, c e d) -2-(3-bromopiridil) -í3G-propílo C127 (a, b, c e d) -2- (3-iodopiridil) -t-butilo C123 (a, fa, c e d) -2-(3-iodopiridil) -iso-butilo C129 (a, b, c e d) -2-í 3-íodopiridil) -sec-butilo C130 (a, b, c e d) -2-(3-iodopiridil) -ciclo-hexiio C131 ía, b, c e d) -2-(3-iodopiridil) -t-butoxi Cl 32 (a, b, c e d) -2-(3-iodopir i d i1) -isopropoxi C133 ía, b, c e d) -2-(3-iodopiridil) -cf3 C134 ía, b, c e d) -2-(3-iodopiridil) -ocf3 C135 ía, b, c 0 d) -2-(3-iodopiridil) -Cl C136 ía, b, c e d) -2-(3-iodopiridil) -Br C137 (a, b, c e d) -2-(3-íodopiridil) -I C138 fa, b, c e d) -2-(3-iodopiridí1) -n-butilo C139 (a, b, c e d) -2-(3-iodopirídil) -n-propilo C140 (a, b, c e d) -2- (3-iodopiridil) -iso-propilo C141 ía, b, c e d) -4-(5-cloropirimidinil) -t-butílo C142 í a, b, c e d) -4-(5-cloropirimidinil) -iso-butilo C143 (a, b, c e d) -4-(5-cloropirimidinil) -sec-butilo C144 ía, b, 0 e d) -4-(5-cloropirímidinil) -ciclo-hexiio 0145 (a, b, c e d) -4-(5-cloropirimidinil) -t-butoxi C146 ía, b, c e d) -4-(5-cloropirimidinil) -isopropoxi Cl 47 ía, b, c e d) -4-(5-cloropirimidinil) -cf3 Cl 4 8 (a, b, c e d) -4-(5-cloropirimidinil) -ocf3 C149 (a, b, c e d) -4-(5-cloropirimidinil) -Cl C150 (a, b, c e d) -4-(5-cloropirimidinil) -Br C151 (a, b, c e d) -4-(5-cloropirimidiníl) -I C152 (a, b, c e d) -4-(5-cloropirimidinil) -n-butilo Cl 53 (a, b, c e d) -4-(5-cloropirimidinil) -n-propilo C154 (a, b, c e d) -4-(5-cloropirimidinil) -iso-propilo C155 (a, b, c e d) -4-(S-metilpírímidiníi) -t-butílo C156 (a, b, e e d) -4-(5-metilpirimidinii) -iso-butilo C157 ía, b, c 0 d) -4-(5-metilpirimidinii) ~ sôc ~bu C158 ( 3- i t' i c 0 d; -4-(5-metilpirimidinii) -ciclo-hexilo Cl 59 (a, b, c e ci} -4-(5-metilpírimidinil) -t-butoxi Cl 60 { η ^ b f c p 0 \ U j -4-(5-metiIpirimidinil) -isopropoxi Cl 61 (a, b, c e ri ) -4-(5-metíIpirímídinii) -cf3 Cl 62 ía, b, c 0 ci) -4-(5-metilpirimidinii) -ocf3 C163 ia, fa, c Θ d) -4-(5-metilpirimidinil) 1 C164 (a, b, c p d) -4-(5-metíIpirimídiní1) -Br Cl 65 (a, b, c e Ct } -4-(5-metilpírimidinil) — J C166 (â, b p e d) -4-(5-metílpirimidinil) -n-butilo
Cl 67 ( â / H ka f C e d) -4-(5-metilpiriroidinil) -n-propilo Cl 68 / \ Cl / b, c e d) -4-{5-metilpirimidinii) -iso-propilo Cl 69 (a, b / c e d) -4-(5-fluoropirimidiní1} -t-butilo C170 \ 3 / c e d) -4-(5-fluoropirimidiníl) -iso-butilo f~i "J 1 Ud f 1 (a, b, c e CL) -4 -(5-fluoropxrimidxnil} -sec-butilo C172 ( 3 / ^ / c d G; -4- (5-fluoropírimidíni1) -ciclo-hexilo C173 {a, D / c e d) -4-(5-fluoropirímidínil) —t—butoxi i cl7 4 ( & / 0 / c e d) -4-(5-fiucropirimidínil) -isopropoxí i C17S (a. ^ { c 0 d) -4-(5-fluoropirímídinil} -cf3 i Cl76 (a, C / c Θ d) -4-(5-fluoropirimidinil) -ocf3 Cl 7 7 i \ Ci í C í c e d) -4-(5-fluoropirimidinil) -Cl Cl 7 8 (a, b c e d) -4-(5-fluoropírimidíni1) -Br C179 (a, b, c e d) -4-(5-fluoropirimidinil) “"1 Cl 80 (a, b, c e d) -4-(5-fluoropírimidinil) -n-butilo Cl 81 (a, b, c e d) -4-(5-fluoropirimidinil} -n-propilo C182 (a, b, c 0 d) -4-(5-fluoropirimidinil) -iso-propilo C183 ía, b, c e d; -2-(3-cloropírazinil) -t-butilo C184 (a, b, c e d) -2-(3-cloropirazinil) -iso-butilo Cl 8 5 \ & f b, c £5 d) -2-(3-cloropirazinil) -sec-butilo C186 (a, b, c d d) -2-(3-cloropirazinil) -ciclo-hexilo Cl 8 7 (a, b, c e d) -2-(3-cloropirazinil) -t-butoxi Cl 8 8 (a, b, c G d) -2-(3-cloropirazinil) -isopropoxi C189 (a, b, c e d) -2-(3-cloropirazinil) -cf3 C190 f a, b, c e d) -2-(3-cleropirazinil) -ocf3 C191 (a, b, c e d) -2-(3-clcropirazinil) -Cl Cl 92 (a, b, c e d) -2-(3-c1o rop i ra zin i1) -Br C193 (a, b, 0 e d) -2-(3-cloropirazinil) -I Cl 94 (a, b, c e d) -2-(3-cloropirazinil) -n-butilo C195 (a, b, c o d) -2-(3-cloropirazinil) -n-propilo C196 (a, b, c Ô d) -2-(3-cloropirazinil) -iso-propilo C197 (a, b, c e d) -2-(3-metilpírazinil) -t-butilo C198 (a, b, c d d) -2-(3-metilpírazinil) -iso-butilo C199 (a, b, c 0 d) -2-(3-metilpirazinil) -sec-butilo C200 (a, b, c e d) -2- (3-metílpirazin.il) -ciclo-hexilo C201 (a, b, c e d) -2-(3-metilpirazinil) -t-butoxi C202 \ â , b, c e d) -2-(3-metilpirazinil) -isopropoxi C203 {a, b, e e d) -2-(3-metilpirazinil) -cf3 C204 ía7 b, c e d) -2-(3-metilpirazinil) -ocf3 1 C205 (a, b, c e d) -2-(3-metíIpiraziníl) -Cl C206 i S / b, c p> d) -2- (3-íiietilpirazínil) -Br C207 (a, b, c e d) -2-(3-metilpírazinil) -I C 2 0 8 (( n { br c A d) -2-(3-metilpirazinil) -n-butilo C209 (a, b, c e d) -2-(3-metiipirazinil) -n-propilo C210 (a, b, c e d) -2-(3-metilpirazinilS -iso-propilo C211 7 -% í ci t b, c e d) -2-(3-fluoropirazíníl) -t-butilo C212 (a, h c e 0 1 vf / -2-(3-fluoropirazíníl) -iso-butilo C 21 3 (a, b- c e d) -2-(3-fluoropírazinil) -sec-buti1 o Gíi. 1. 4 \ â i b, c e G j -2-(3-fluoropírazíníl) -ciclo-hexilo C215 1 ã / u i c e d) -2-(3-fluoropirazinil) -t-butoxi C216 (a, b, c e d) -2-(3-fluoropirazinil) -isopropoxi 1. i (a, b, c 0 Q) -2-(3-fluoropirazíníl) — CF3 C218 t a f b, c e G} -2-(3-fiucropiraziníl) -OCF3 C219 (a, V"s i— 1 c p d) -2-(3-fluoropírazíníl) -Cl C220 (a, b, c e d) -2~ (3-fluoropirazinil) -Br C221 (a, b? c o d) -2- ( 3-fluoropirazinil) -I ! C222 (a, b, c e d) -2-(3-fluoropirazinil) -n-butílo j C223 (a, b, c e d) -2- (3-fluoropirazinil) -n-propilo ! C224 (5L f b, c Θ d) -2- (3-fluoropirazinil) -iso-propilo C225 (a, b, c 6 d) -3-(4-cloropiridaziní 1) -t-butí1 o C226 l B. ! b, c Θ d) -3-{4-cloropiridazinil) -iso-butilo C227 (a t b, c 6 d) -3-(4-cloropiridazinil) -sec-butilo C228 (af b, c e d) -3 - (4-cloropiridazinil) -ciclo-hexilo C229 ( â f b, c ô d) -3- (4-cloropirídazínil) -t-butoxi C2 30 (a, D, c e d) -3 - (4-cloropiridaziní1) -isopropcxi C231 (a / b, c ô d) -3-(4-cloropiridazinil) -cf3 C232 (a i b, c 0 d) -3- (4-cloropiridazinil) -ocf3 C233 (a, b, c p d) -3- (4-cloropiridazinil) -Cl C234 {a, b, c e d) -3- (4-cloropiridaziníi) -Br C235 (a, b, o e d) -3- (4-cloropiridazinil) -I C2 36 (a, b, c Θ d) -3-(4-cloropiridazinil) -n-butílo C237 {a, b, c Q d) -3- (4-cloropiridazinil) -n-propiio C238 (a, b, c 0 d) -3- (4-cloropiridazinil) -iso-propilo C239 (a, b, c 0 d) -3-(4-metiIpiridaziní1) -t-butilo C240 (a, b, c g d) -3- (4-metiIpiridaziní1) -iso-butilo C2 41 (a, b, c e d) -3- (4-metilpiridazinil) -sec-butilo C242 (a, b, c e d) -3- (4-metilpiridazin.il) -ciclo-hexilo C243 (a, b, c e d) -3-(4-metilpiridazinil) -t-butoxi C244 (a, b, c e d) -3-(4-metilpiridazinil) -isopropoxi C245 (a, b, c e d) -3-(4-metilpiridazinil) -cf3 C2 4 6 (a, b, c Θ d) -3-(4-metilpiridazinil) -ocf3 C247 (a, b, c 0 d) -3-(4-metilpiridazinil) -Cl C248 (a, b, c e d) -3- (4-metiipiridazinil) -Br C249 (a, b, c e d) -3-(4-metilpiridazinil) -I C250 (a, b, c e d) -3- (4-metilpiridazinil) -n-butílo C251 (a, b, c e d) -3-(4-metilpiridazinil) -n-propilo υΖ c. (a, b, r> e d) -3-(4-metilpiridazinil] -iso-propilo C253 (a, b, c e d) -3-(4-fluoropiridazinil) -t-butilo C254 (a, b, c e d) -3-(4-fluoropiridazinil) -iso-butilo C255 (a, b, c e d) -3-(4-fluoropiridazinil) -sec-butilo C256 (a, b, c e d) -3- (4-fluoropiridazinil) -ciclo-hexilo C257 (a, H KJ , c e d) -3-(4-fluoropiridazinil) -t-butoxi C258 (a, b, c 0 d) -3-(4-fluoropirídazinil) -isopropoxi
146 C273 {a, b, c 0 d) -5-(4-clorotíadiazolil) 1 -CFa C274 í a, b, c e d) -5~(4-clorotiadiazolil) -OCFj C275 (a, b, c e d) -5-(4-clorotiadiazolil) n^T-............ C276 (3. / b, c e d) -5-(4-clorotiadiazolil) ! -Br C277 (a, b, c e d) -5-(4-clorotiadiazolil) í _τ C278 (a, b, 0 e d) -5-(4-clorotiadiazolil) -n-butilo C279 (a, b, c e d) -5-(4-clorotiadiazolil) -n-propilo C280 (a, b, c e d) -5- (4-clo.rot iadiazol i. 1.) -iso-propilo C281 (a, b, c O d) -5-(4-metiltiadiazolil) -t-butilo C282 (a, b, r 0 d) -5-(4-metiltiadiazolil) -iso-butilo C283 (a, b, c 0 d) -5-(4-metiltiadiazolil) -sec-butilo C284 (a, b, C e d) -5-(4-metiltiadiazolil) -ciclo-hexilo C285 (a, b, c e d) -5-(4-metiltiadiazolil) -t-butoxi 0286 (a, b, c e d) -5-(4-metiltiadiazolil) -ísopropoxí €287 (a, b, c e d) -5-(4-metiltiadiazolil) -cf3 C288 (3 f b, c e d) -5-(4-metiltiadiazolil) -qcf3 C289 (a, b, c 6 d) -5-(4-metiltiadiazolil) -Cl C290 (a, h, c e d) -5-(4-metiltiadiazolil) -Br C291 (a, b, c e d) -5-(4-metiltiadiazolil) -I C292 (a, b, c e d) -5-(4-metiltiadiazolil) -n-butilo C293 (a, b, c e d) -5-(4-metiltiadiazolil) -n-propilo C294 (a, b, c e d) -5-(4-metiltiadiazolil) -iso-propilo C295 (a, b, c e d) -5-(4-fluorotiadiazolil) -t-butilo C296 (a, b, c Θ d) -5-(4-fluorotiadíazolil) -iso-butilo C297 (a, b, c e d) -5-(4-fluorotiadiazolil) -sec-butilo C298 ía, b, c e d) -5-(4-fluorotiadiazolil) -ciclo-hexilo C299 l 3 f b, c e d) -5-(4-fluorotiadiazolil) -t-butoxi C300 (a, b, c e d) -5-(4-fluorotiadiazolii; -isopropoxi C301 (a, b, c e d) -5-(4-fluorotiadiazolil) -cf3 C302 (a. b, c e d) -5-(4-fluorotiadiazolil) -ocf3 C303 (a, b, c e d) -5-(4-fluorotiadiazolil) -Cl C304 (a, b, c e d) -5-(4-fluorotiadiazolil) -Br C305 (a, b, c O d) -5-(4-fluorotiadiazolil) -I C30 6 (a, b, c e d) -5-(4-fiuorotiadiazoiil) -n-butilo C307 (a, b, c e d) -5-(4-fluorotiadiazolil) -n-propilo C308 (a, b, c e d) -5-(4-fluorotiadiazolil) -iso-propilo "a" significa que o símbolo R3 representa um átomo de H "b" significa que o símbolo R3 representa um grupo -CH3 e composto de hidroxi-iminopiperazina é racémice "c" significa que o símbolo R3 representa um grupo ~CH3 e o átomo de carbono ao qual o símbolo R3 está ligado, está na configuração (R) "d" significa que o símbolo R3 representa um grupo -CH3 e o átomo de carbono ao qual o símbolo R3 está ligado, está na configuração (S)_ 1
Quadro IV fT| Cl TOcHfCHak —{-[ O e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, em que: Composto Arx R? Dl (a, b, c e d) -2-(3-clcropiridil) -t-butilo D2 (a, b, c e d) -2-(3-cIoropirídil) -iso-butilo D3 (a, b, c e d) -2- {3-clcropiridil) -sec-butilo D4 (a, b, c e d) -2-(3-clcropiridil) -ciclo-hexilo D5 (a, b, c e d) -2-(3-cloropiridi1) -t-butoxi D6 (a, b, c e d) -2-(3-cloropirídil) -isopropoxi D7 (a, b, c e d) -2-(3-cloropiridíl) -cf3 D8 (a, b, c e d) -2-(3-cloropiridil) -OCF3 D9 (a, b, c e d) -2-(3-cloropiridil) -Cl D10 (a, b, c e a) -2-(3-cloropiridil) -Br Dll (a, b, c e qi -2-(3-cloropiridil) -I Dl2 (a, b, cedi -2-(3-cloropiridil) -n-butilo Dl3 (a, b, c e d) -2-(3-cloropiridil) -n-propiio Dl4 (a, b, c e d) -2-(3-ciorcpiridil) -iso-propilo Dl5 (a, b, c e d) -2-(3-fluoropíridil) -t-butilo Dl6 (a, b, c e d) -2-(3-íluoropiridil) -iso-butilo D17 (a, b, c e d) -2-(3-fluoropiridil) -sec-butilo Dl8 (a, b, c e d) -2-(3-fluoropiridil) -ciclo-hexilo Dl9 (a, b, c e d; -2-(3-fluoropiridí1) -t-butoxi D20 (a, b, c e d) -2- (3-fluoropiridil) -isopropoxi D21 (a, b, c e d) -2-(3-fluoropiridil) -cf3 D22 (a, b, c e d) -2-(3-fluoropiridil) -ocf3 D23 (a, b, c e d) -2-(3-fluoropiridil) -Cl D24 (a, b, c e d) -2- (3-fluoropiridil) -Br D25 {a, b, c e d) -2- (3-f.luoropiridi 1) -I Dc 6 (ci f b f c θ d) -2-(3-fluoropiridil) -n-butilo D27 (a, b, c e d) -2-(3-fluoropiridíl) -n-propílo D28 (a, b, c e d) -2-(3-fluoropiridíl) -iso-propilo D29 (a, h, c e d) -2-(3-metilpiridil) -t-butilo D30 (a, b, c e d) -2- (3-iTietíipiridíl) “ 1 S O ” O ti ^ J- J- O D31 (a, br c e d) -2-(3-metilpiridil) -sec-butilo D32 (a, b, c e d) -2-(3-mctilpíridil) -ciclo-hexilo D33 (a, b, c e d) -2-(3-metilpiridil) t-butoxi D34 (a, b, c e d) -2-(3~metílpíridil) -isopropoxi i D35 (a, b, c e d) -2-(3-metilpiridil) -CF3 1)3 b (3 f D f C Θ €Í) -2-(3-metilpiridil) -ocf3 D37 (a, b, c e d) -2-(3-metiipiridil) -Cl D 3 8 (α r b / c e d. j -2-(3-metílpirídíl) -Br ....... -1 148 D40 (a, b, c e d 3 “2~ {3-metíipiridil) -n-butí1 o D41 (a, b, c 0 d) -2-{3-metíipiridil) -n-propilo D42 (a, b, c Θ d) -2-(3-metilpíridíl) -iso-propilo D43 (a, b, c et d) -2-(3-CF3-piridil) -t-butílo D44 (a, b, (’ e d) -2-(3-CF3-pirídil) -iso-butilo D45 (a, b, c e d) -2-(3-CF3~pirídí1) -sec-butilo D46 (q; -D / c e d) ; -2" (3-CF3-piridil) ......ciclo-hexiio D47 (a, b, c Θ d) i -2-(3-CF3-pirídil) -t-butoxi D48 (a, b, c e d) ! -2-(3-CF3-piridil) -isopropoxí D49 (a, b, c e d) I -2- (3-CF.j-píridil) -CF3 D50 (a, b, c e d) -2-(3-CF3-piridi1} -ocf3 D51 (a, b, c e d) -2-(3-CF3-pirídí 1) -Cl D52 (a, b, c e d) -2-(3-CF3-pirídil) — £5 Σ' D53 (a, b, c e d) "2- (3-CF3-pitidiI) -I D54 (a, b, c e d) -2-(3-CF3-piridil) -n-butilo D55 (a, b, c θ d) -2-(3-CF3-piridí1; -n-propilo D56 (a, b, c e d) -2-(3-CF3-piridíl) -iso-propilo D57 (â, b, c e d) -2-(3-CHF3-piridil) -t-butilo D58 {a, b, c e d) -2-(3-CHF3-piridil) -iso-butilo D59 (a, b, c e d) -2-(3-CHF3-piridil) -sec-butilo D60 (a, b, c e d) -2-(3-CHF3-piridil) -cíclo-hexilo D61 (a, b, c e d) -2-(3-CHF3-píridil) -t-butoxi D62 (a, b, c 6 d) -2- {3-CHF3-piriáil) -isopropoxí D63 (a, b, c e d) -2-;3-CHF3-piridil) 1 o D64 (a, b, c e d) -2-(3-CHF3-piridil) i O o D65 [ o. r b f c e d) -2-(3-CHF3-piridil) -Cl D66 ía, b, c e d) -2-(3-CHF3-piridil) -Br D67 13/ b f c e d) -2-(3-CHF3-pírídil) -I D68 í a, b, c e a) -2-(3-CHF3-piridil) -n-butilo D69 ( 3 , D f c e d) -2-(3-CHF3-piridil) -n-propilo D7 0 13; D f c e d) -2-(3-CKF3-pirídil) -iso-propilo D 71 [a, b, c d) -2-(3-hidroxípiridil) -t-butilo D72 (a, h, c e d) -2-(3-hídroxipirídí1) -iso-butilo D73 la, b, c e d) -2-(3-hidrcxipíridí1) -sec-butilo D7 4 (a, b, Q e d) -2- 13-hídroxipiridil) -ciclo-hexilo D7 5 (a, b, 0 e d) -2-(3-hidroxipíridil) -t-butoxi D7 6 (a, b, c e d; -2-í 3-hidroxipíridil) -isopropoxí D7 7 (a, b, c e d) -2-{3-hidroxipíridil) -cf3 D78 ( 3 ; b ; c θ d) -2-(3-hidroxipiridil) -ocf3 D79 (a, b, c e d) -2-(3-hidroxípíridil) -Cl D80 \ 3 / Úf c e d) -2-(3-hidroxipiridil) -Br DG 1 (a, b, c e 0 \ va} -2-(3-hidroxipíridíl) -I D82 (a, b, c e d) -2-(3-hidroxipíridil} -n-butilo D33 (a, b, c e d) -2-(3-hidroxipirídii} -n-propílo D94 (a, b, c e d) -2-(3-hidroxipiridi1} -iso-propilo D85 (a, h, c e d) -2-(3-nitropiridil) -t-butxlo D86 (a, b, c 0 d) -2.....(3-nitropiriàiI} -iso-butilo D87 (a, b, c e d) -2-(3-nitropiridíI) -sec-buti1 o D88 (3 ( b c e d) -2-(3-nítropírídíl) -cíclo-hexilo D89 (a, b, c e d) : ......2........(3-nitropiridil) -t-butoxi D90 (a, b, c 0 d) -2- (3-ni.tropiridi 1.) -isopropoxí D91 (a, b, c e d) -2-(3-nítropírídíl) -cf3 D92 (a, b, c 0 d) -2- (3-nítropxrídil) -ocf3 ; D93 (a, b, c e d) -2- * 3-r.itrcpi nai_ ; -Cl D94 (a, b, c e d) -2 -3-r it repír1díl) -Gr D95 (a, b, c e d) Li_.plil j11 . -I D96 (a, b, c e d) -2- ,3-nítror1 -ΊΟ! 1 -n-butilo D97 (a, b» c c d) -2-í i-nitropíriari, -n-propilo DS8 (a, b, c e d) -2- 3-:.1 trcpi r^dil, -iso-propilo D39 (a, b, c e d) -- j -..... -c-butilo D100 (a, b, c e d) ~,1 - n . \ ·:. - a... -iso-butilo D101 (a, b, c e d) -2- ;2~aiaaccirí5:1, -sec-butilo D102 (a, b, c e d) -2- g-uianopirieii, -ciclo-hexílo D103 (a, b, c e d) -2->S-ciancpi^idil; -o-butoxi D104 (a, b, c e d) ......2- (3-cianopiridil) -isopropoxi D] 05 (a, b, c e d) -2- (3-cianopiridil) D106 (a, b, c e d) -2-(3-cianopiridíl) -ocf3 D107 (a, b, c e d) -2-(3-cianopiridil) -Cl Dl 08 (a, b, c e d) -2-(3-cianopiridi1) -Br D109 (a, b, c e d) -2-(3-cianopiridil) DO 10 (a, b, c e d) -2- (3-cianopiridíl) -n-butilo Dlll (a, b, c e dj -2-(3-cianopiridil) -n-propilo D112 (a, b, c e a) -2-(3-cianopiridil) -iso-propilo Dl 13 (a, b, c e d) -2-(3-bromopiridil) -t-butilo Dll 4 (a, b, c e d) -2-(3-bromopiridil) -iso-butilo L115 (a, b, c e d) -2-(3-bromopiridil} -sec-butilo 0116 (a, b, 0 e dj -2-(3-bromopiridilj -cicio-hexilo D117 (a, b, c e d) -2-{3-bromopiridilj -t-butoxi D118 (a, b, c e dj -2-(3-bromopiridil) -isopropoxi D119 (a, b, r* e d) -2-(3-bromopiridilj -cf3 D120 (a, b, C e d) -2-(3-bromopiridil) -ocf3 D121 (a, b, C e d) -2-(3-bromopiridil) -Cl D122 (a, b, c e d) -2-(3-bromopiridil) -Br D123 (a, b, c e d) -2-(3-bromopiridil) -I D124 (a, b, c e d) -2-(3-bromopiridil) -n-butilo D125 {a, b, c e d) -2-(3-bromopiridil) -n-propilo D126 (a, b, c e d) -2-(3-bromopíridil) -iso-propilo Dl 27 (a, b, c e d) -2-(3-iodopiridil) -t-butilo D128 (a, b, c e d) -2-(3-iodopiridil) -iso-butilo D129 (a, b, c o d) -2-(3-iodopiridil) -sec-butílo Dl 30 (a, b, c e d) -2-(3-iodopiridil) -cicio-hexilo D131 (a, b, c p d) -2-(3-iodopiridíl) -t-butoxí D132 (a, b, c e d) -2-(3-iodopirídil) -isopropoxi Dl 33 (a, b, c e d) -2-(3-iodopiridil) -cf3 D134 (a, b, c e d) -2-(3-iodopiridil) -ocf3 D135 (a, b, 0 B d) -2-(3-iodopiridil) -Cl Dl 3 6 (a, b, c e d) -2-(3-iodopiridil) -Br D137 (a, b, 0 e d) -2-(3-iodopiridil) -I D138 (a, b, c e a) -2-(3-iodopiridil) -n-butilo Dl 3 9 (a, b, c 0 d) -2-(3-iodopíridil) -n-propilo Dl 40 i ^ f D f 0 rJ \ -2-(3-iodopiridil) -iso-propilo D141 (a, b, c e d) -4-(5-cloropirimídíníl) -t-butilo U -L 4 éL (af b, c e Cl) -4-(5-cloropírímídínil) i -iso-butilo 0143 ' 3, f fc> c g G) -4-(5-cloropirimidinil) -sec-butilo Dl 4 4 (a, b, c Θ d) -4-{5-cloropirimidinil) -ciclo-hexílo D14 5 (a, b, c Θ dj -4-(5-cloropírimidíníl) -t-butoxí 150 D14 6 (â/ b, C e d) * , J “ c ^1 :c _ * d a. " i- 5 oi r c r ^* Dl 47 (a, b, c e d) - 4 - { ^ 1 -CF-i D148 (a, b, c e d) | -4- (5 . c: ~c ^ _ i -ΟζΕί Dl 4 9 (ãf b / c Θ d) (5 p_ - > ... 1 ... f } D150 (a, b, c 0 d) ! — 4 - .· Γ il ΡΟ"’’ _ mO__ .......R r 0151 { â f b, c e d) I -4- -cloropírímidinil) ; ·"· i. D152 (a, b, c e d) - - í - im tcpir_n_~mr__ ~ “Γ ~ - x d Dl 53 i ^ f h c 6 d) 1-4- í 5 ' D X 3 4 (a, b, c e d) | -4- 1 · - 1 r.p:' ’ i. 1 Dl 55 (a, b, e e d) 15 -irai ’ ir c t-t -t X- Dl 56 (a, b, c e d) [ — 4 — . -l et i .Cirir χαι;___ í r - -.c D157 (a, b, c 0 d) - - 1 -irer .p..G ± jxrcl 1 -:e -rG Dl 58 (a, b, n e d) I ~ 4 ~ {5 -••a' ii-iimj.:l 1 D159 (a í b, c e d) - ' caia’1 -t-b 1Γ3XC Dl 60 (a, b, c 0 d) A 1 ,J ruata_p a a _xa d:m. -*^;κ,Γρ xíl Dl 61 (a, b, Γ' e d) 1 -4. (5 -ais- ~ ^ r , i h i c j ’> 1 -CF, Dl 62 (a, b, c Θ d) -4 - \ 3 -metilpirimidinix ,i -uur 3 Dl 63 (a, b, c e d La -4- (5 -metiipirimidinil) -Cl Dl 64 (a, b, c e d) -4- (5 -metílpírimídínil) -Br D165 (a, b, c e d) -4- (5 -metiipirimidinil} -I Dl 66 (a, b, c e d) -4- (5 -metiipirimidinil) -n-butiio D167 ( -a ^ α t b, c e d) -4- (5- -metiipirimidinil) -n-propiio D168 (a, b, c e Cl) -4- (5· -metiipirimidinil) -iso-propilo 0169 \ £ f b, c 0 Cl) -4- (5- -fluoropirimidinil) -t-butilo Dl 70 v. G f b, c e d) -4- (5· -fluoropírímidinil) -iso-butilo D171 (a, b, c e d) -4- (5- -fluoropirimidlnil) -sec-butilo D172 ! a, b. c e d) -4- (5- -fluoropirimidinil) -ciclo-hexilo Dl 7 3 (a, b, c e d) -4- (5- -fluoropírímidinil) -t-butoxi Dl 7 4 (a, b, c e d) -4- (5- -fluoropirimidinil) -isopropoxi D175 (a, b, c e d; -4- (5- -fluoropírímidinil) -cf3 Dl 7 6 (a, 'D, c e d) -4- í 5- -fluoropirimidinil) -ocf3 D177 (a, b, c e d) -4- (5- -fluoropirimidinil) -Cl D178 (a, c e d! -4- (5- -fluoropirimidinil) -Br 0179 (a, b, c e d) -4- (5- -fluoropirimidinil) -I D180 í a, b, c e d) -4- (5- -fluoropirimidinil) -n-butiio Dl 81 (a, b, c e d) -4- (5- -fluoropirimidinil) -n-propilo D182 ( â f b, c e d) -4- (5- -fluoropirimidinil) -1so-propílo D183 (a, b, c e d) -2- (3- -cloropirazinil} -t-butilo 1 _ c 4 1 t, — d, -2- / 12 _ oleipitar ínil -iso-butilo L16 5 t a, r, c G d "[ -2- v. clci cpir az: r'ii, -sec-butilo r ic f 1 r b, ; e j, -2™ -- clcropLrezínil' -ciclo-hexilo Γ - - — ^ / L f 0 a • Γ - 3 - '’ — Ο/ 1’ i ' d Z i lx_L L -t-butoxi s / ^ ! Θ j 1 1 0 " cdcicuirczíril < -isopropoxi 1 .25 t 3 , Ir·. c e - S ” ncrp mr^irli -CF. ^ ^ D - t > , Θ - ~ (3- ’ - d í 0 , x. g i _;i -OCF3 d 3 ~ ò f r·. *- f . . d) | - - (3- . ' . -Cl Dl 92 ^ / c e • 2- “ dOrua n. -Br : ->: ' / ·. r Λ_. f c e j -5 ~ cloropirazinil) -1 2 . 4 (a, ' / - ' d) : -2- 3- -n-butilo .. . : (a, ** 5 c e d) ! (3- ___^ - ...... -n-propilo r 1 · f { e d) ! . ' _ '3- I ; . r_ _1 -iso-propilo ' ~ \ α 1 J . d) | D J 3“ - ‘ -t-butilo Dl 98 (3/ b, e r-+ ; . vi . “ i 3 0 “blltl 10 1 * ^ { a. f Vx /-< LI j 5-ri^t__p .=01---) -sec-butiio Γηο (* η . . ^ / / e U J r-ret._-c:._azi": -cicio-hexilo "d / ’..... / e d) -’Τ" lif szir a _ -t-butoxi | D2 02 " r ^ / -TlO-i-p-x^Z-r . -isopropoxí f ^ ^ e .-N i-'- 3~r -o.' p_x a*._r a. -CF.i ~ I 1 9 / L· ! e d) -ocf3 l D205 *- r e d) i -2- — ___i · ~z.n .1 -P' | D 2 0 6 -4 / r , ~ -Br \ ·-* / -- e I .-'.du;.;;-'.- -1 (<3. f ^ l ^ -5. _ . - —:ii____r -n-butilo \ CX f ^ e í -n-propilo 1 D 21 0 Ί / L· f ^ e d' -iso-propilo L " " “ ·, ' t L· f O e J 1-2- "-11 J 1 1 xi -t-butilo h ,> d. d \ '-· l .., . e 'a *—» \ Kr ~W ‘mK -Sw- X. **J |0 X .W O. Ku Λ- J* · j -iso-butilo D213 i d ? b, c e d) -2- (3-fluoropirazinil) -sec-butilo D214 \ d. ^ b, c e d) -2“ {3-fluoropirazinil) -cicio-hexilo D215 ! d. f b, c e d) -2- (3-fluoropirazinil) -t-butoxí D216 (a, b, c e d) -2- (3-fluoropirazinil) -isopropoxí D217 (a, b, c e d) -2-(3-fluoropirazinil) -cf3 D218 (a, b, c e d) -2-(3-fluoropirazinil) “0CF;( D219 (a r b, c e d) -2- (3-fluoropirazinil) -Cl D220 { a l b, c e d) -2-(3-fluoropirazinil) -Br D221 (a, b, c e d) -2-(3-fluoropirazinil) -I D222 (a, b, c 6 d) -2- (3-fluoropirazinil) -n-butilo D223 (a, b, c e d) -2- (3-fiuoropirazinil) -n-propilo D224 (a, b, c e d) -2- (3-flucropirazinil) -iso-propilo D225 (a, b, c 0 d.) -3- (4-cioropir.idazinil) -t-butilo j D226 ( éà í b, c e d) -3-(4-cloropiridazinil) -iso-butilo D227 (a, b, c e d) -3- (4-cioropiridazinil) -sec-butilo D228 (a, b, c e d) -3- (4-cloropiridazinil) -cicio-hexilo D22 9 (a, b, c e d) -3-(4-cioropiridazinil) -t-butoxi D230 (a, b, c e d) -3 - (4-cloropiridazinil) -isopropoxí D2 31 (a, b, c e d) -3-(4-cloropiridazinil) -cf3 D232 (a, b, c e d) -3- (4-cloropiridaziníl) -ocf3 D233 (a, b, c e d) -3-(4-cloropiridazinil) -Cl D234 (a, b, c 0 d) -3- (4-cloropiridazinil) -Br 0235 (a, b, c e d) -3-(4-cloropiridazínil) -I D236 ( a r b, c e d) -3-(4-cloropiridazinil) 1 -n-bufi j c D237 (a, b, c e d) -3 - (4-cloropiridazinil) -n-prcpiíc Π 9 9 P 5a, K r< KJ J K, 0 d) -g-«'/i-clcropirídazinil) 1 “1.00 pi 9p 1^.9 i ; 1 .......... · Ϊ, € Η N Là ! ! 4-n “ Ipi _i ia. ui i, * _ - 1 I ~i d / L, ' d) í “9“ 4“'* 6 0 _ _ Xj3 jT „Qo Z — 1+0 i ^ -i so-r.z t_ l<; J:9r 5 / O, ·' e o ' -3- > l-.Ti&tilo^rl a; r .cri, - ac ’ -)o_b i . o c , L f c e 2 i í-ilp.^ 1 Ip 1 r’ Jc.1 - z ^ c ^c-hexXl j i ..... . ... ! 12 f 9 -r- ζιη>_, i -batcxi L Z I - 1 - f o _Λ f:r 'ϊ- *19: ) “ 09 í ~ / D 2 4 5 (a, ·'· / e d) 1 - - i-r ' tilt _m = r .Ci.] .....n p D 2 4 6 - / r, - - z- 4-·'-*.ί ^pir-oaz" *:) ·:./ '..... 1. ' • ( d, c e d) I - ...... 5' í 0248 'i'·· f , e d) | - 1 a*, .o r. ' : ...i. ........P r UZ 4 3 Í â / l , e 1 „ i l t I _ o , _ * - .1 D250 b t c e d) “3~ (4“irietilpindazinil) \ D 2 5 x (a f bf c (- - ^.í ϊ-ο.- 152 D252 (o, b, c e d' | -3- 4-mari^c:ridazini] : i -iso-propirc D2 53 (a, b, r a cb j í "t ijwv _'t, ’ : ids zur ( 1 ; -t D254 (a, b, p C ,'j -3-í 4-f130Γ33 iridazini’ -i sc-D_tire D255 (a, b, c e d, ”3-:i-rlucrzii riaziini^, i -SC Z~D3Zí_;« D256 (a, b, c e a.. -i-'4-fluor;piriá=ziuil -ci zlo-ncx:.: eis? Í5 b, c - — j~ { l, — __ u _ p _ '"2 CtC- z „ m | -t-bzt;xi D258 (a, b, hs tb G.} 1 jcz^nz^ , 1 - .szoiccrxi D259 (a, b, C 6 d « _ úr _ ___uCd Γ C _l. I _ dr Z_ ___ D260 13 f b / c e d' \ -í~ 4-finerbp;21rir: 1; - D261 ! 3 "K r C 3 3 / -3- 14-flucicplridaair.il/ _ci D2 62 { a. f 0 f c e d) -3 - {4-fluoropiridazinil) : -Br D263 [ã, b, c e d} -3- (4-f luoropiridazir.i : - I D264 ( a, b, c e d) 4 — 5_ f 1:1 i-zíníi, n-butilo D265 [a. f b, c e d) -3-{4-fluoropirídazini., n-propilo D2 66 (a, b, c e d) -3-(4-fluoropírídazíníl) -iso-propilo D267 [a. f b f c e d) -5-(4-clorotiadia zolí1) -t-butilo D2 68 ( a, b, c e d) -5-(4-clorotiadiazolil) -iso-butilo D269 (a, b, c e d) -5-(4-clorotiadiazolii) -sec-butilo D270 (a, b, c e d) -5-(4-clorotiadiazolil) -cíclo-hexílo D271 (a, b, c e d) -5-(4-clorotiadiazolil) -t-butoxi D272 (a, b, c e d) -5-(4-clorotiadiazolil) -isopropoxi D273 (a, b, c e d) -5-(4-clorotiadiazolil) -CF3 0274 (a, b, c e d) -5-(4-clorotiadiazolil) -ocf3 D275 (a, b, c e d) -5-(4-clorotiadiazolil) -Cl D276 (a, b, c e d) -5-(4-clorotiadiazolil) “Br D277 (a, b, c e d) -5-(4-clorotiadiazolil) -I D27 8 (a, b, c e d) -5-(4-clorotiadiazolil) -n-butilo D27 9 (a, b, c e d) -5-(4-clorotiadiazolil} -n-propilo D280 (a, b, c e d) -5-(4-clorotiadiazolil) -iso-propilo D281 (a, b, c e d) -5-(4-metiltiadiazolil) -t-butilo D282 (a, b, c e d) -5-(4-metiltiadiazolil) -iso-butilo D2 8 3 (a, b, c e d) -5-(4-metiltíadiazolil) -sec-butilo D284 (a, b, c e d) -5-(4-metiltiadiazolil) -ciclo-hexilo D285 ( 3 f b / c e d) -5-(4-metiltiadiazolil) -t-butoxi D2 8 6 (α f b f c e d) -5-(4-metiltiadiazolili -isopropoxi D287 (d / b, c e d) -5-(4-metiltiadiazclil) -cf3 D288 (a, b, c e d) -5-(4-metiltiadiazolil) -ocf3 D289 (a, b, c e d) -5-(4-metíltiadiazclil) -Cl D290 (a, b, c e d) -5-(4-metiltiadiazolil) -Br D291 (a, b, c e d) -5-(4-metiltiadiazolil) -I D292 (3. f b f c e d) -5-(4-metíltiadíazolí1) -n-butilo D293 ( â f b, c e d) -5-(4-metiltiadiazoli1) -n-propilo D294 (a, b, c e d) -5-(4-metiltiadiazolil) -iso-propilo D295 f a, b, c e d) -5-(4-flucrotiadiazolil) -t-butilo D296 (a, b, c e d) -5-(4-fluorotiadiazolil) -iso-butilo D297 (a, to, c e d) -5-(4-fluorotiadiazolil) -sec-butilo D298 ía, b, c e a) -5-(4-fluorotiadiazolil) -ciclo-hexilo D299 1 a, b, c e cl) -5-(4-f1uorotíadíazoli1) -t-butoxí D300 { 3. / D c e d) -5-(4-fluorotiadiazolil) -isopropoxi D301 (a, b, c e d) -5-(4-fluorotiadiazolil) -cf3 D302 (a, b, c e d) -5- (4-f1uorot iadíazoli1) -ocf3 D303 (Di C Θ G] -5-(4-fluorotiadiazolil) -Cl D304 1 n > W ^ c e d) -5-(4-fluorotiadiazolil) -Br 153 D305 (a, o, c e d) c. ~ (4-fluorotíadiazolíl) — I D306 (a, i-J ; r- Ç3 d) _ q _ (4 - í 1 u o r ο 1; 1.. a d i azo 1 i. j ) -n-butilo D307 ( CX r b, C Θ d) -5- (4-fluorotíadíazolíl) -n-propilo D308 í s, b, C ô d) -5- (4-fluorotíadiazolíl) -iso-propílo "a" significa que o símbolo R3 representa um átomo de H "b" significa que o símbolo Fb representa um grupo -CH; e composto de hidroxi-íminopiperazina é racémico "c" significa que o símbolo R, representa um grupo -CH, e o átomo de carbono ao qual o símbolo R3 está ligado, está na configuração (R) "d" significa que o símbolo R3 representa um grupo -CH3 e o átomo de carbono ao qual o símbolo R;. está ligado, está na configuração (5)
Quadro V
Cx h-o-n^-n-h Y Rn e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, em que: Composto ΑΓχ j Rg Ξ1 (a, b, c e d) -2-(3~cloropiridil) -t-butilo Ξ2 (a, b, c e d) -2-(3-clcropirídil) -iso-butilo E 3 (a, b, c e d) -2-(3-cloropirídil) -sec-butilo E4 (a, b, c e d) -2-(3-cloropiridil) -ciclo-hexilo E5 (a, b, c e d) -2-(3-cloropirídil) -t-butoxi E6 (a, b, c e d) -2-(3-cloropírídil) -ísopropoxi E7 [3. f D/ c 8 d} -2-(3-cloropirídil) -cf3 E8 (a, b, c e d) -2-(3-cloropiridil) -ocf3 E3 (a, b, c e d) -2-(3-cloropiridil) -Cl E10 (a, b, c e d) -2-(3-clorcpirídíl} -Br Eli {a, b, c e d) -2-(3-cloropiridil) -I EI2 (a, b, c e d) -2-(3-cloropirídil) -n-butilo E13 (a, b, e e d) -2-(3-cloropíridil) -n-propiio Eli (a, b, c e d) -2-(3-cloropiridil) -iso-propilo E15 (a, b, c e d) -2.....(3-fluoropíridil) -t-butiio E i 6 \ â / b f c e q } -2-(3-fluoropiridil) -iso-butilo EI7 (a , b, c e d) -2-(3-fluoropiridil) -sec-butilo E18 (a, b, c e d) -2-(3-fluoropiridil) -ciclo-hexilo E19 (a, b, c e d) -2-(3-fluoropiridil) -t-butoxi E20 (a, b, c e d) -2-(3.....fluoropiridil) -isopropoxi E21 (a, b, c e d) -2-(3-fluoropiridil) -cf3 E22 (a, b, c e d) -2-(3-fluoropiridil) -ocf3 154 Ε23 (a, b, c e d) -2-(3-fluoropíridí1) 1 -Cl E24 (a, b, c e d) -2-(3-fluoropíridil) _ μ*ί V E25 (a, b, c e d) -2-(3-fluoropíridil) E26 (a, b, c e d) -2-(3-fluoropíridili ; -n-butiio E27 (a, b, c e d) -2-(3-fluoropiridil) -n-propilo E28 (a, b, c e d) -2-(3-f1uoropiridil) -iso-propilo E29 ia, b, c e d) -2- (3-met.íJpj rí.dí 1) -t-butilo E30 ia, b, c e d) -2-(3-metílpirídii) -íso-butilo E31 (a, b, c e d) -2- (3-inetilpíridil) -sec-butilo 332 (a, b, e e d) -2-(3-metiípiridil) -ciclo-hexiío Ξ33 (a, b, c e d) -2~(3-metilpiridil) -t-butoxi E34 (a, b, c e d) -2-(3-metilpiridil) -isopropoxí E35 (a, b, c e a) -2-(3-me LiIpiridil) -CF3 E36 (a, b, c e d) -2-(3-metiIpiridil) -ocf3 E37 (a, b, c e d) -2-(3-metilpiridil} -Cl E33 (a, b, c e d) -2-(3-metilpiridil) -Br E39 (a, b, c e d) -2-(3-metilpiridil) -I E40 (a, b, c e d) -2-(3-metilpiridil) -n-butílo E41 (a, b, c e d) -2-(3-metilpiridil) -n-propilo E42 (a, b, c e d) -2-(3-metilpiridil) -iso-propilo E43 (a, b, c e d) -2-(3-CF3-píridil) -t-butilo E44 (a, b, c e d) -2- (3-CF3-piridil) -iso-butilo E45 (a, b, c e d) -2-(3-CF3-piridil) -sec-butilo E46 (a, b, c e d) -2-{3-CF3-piridil) -ciclo-hexilo E4 7 (a, b, c e d) -2-(3-CF3-piridil) -t-butoxi E48 (a, b, c e d) -2- (3-CF3-piridil) -isopropoxí E49 (a, b, c e d) -2-(3-CF3-piridi1) -cf3 E50 (a, b, c e d) -2-(3-CF3-piridil) -ocf3 E51 (a, b, c e d) -2-(3-CF3-pi ridi1) -Cl E52 (a, b, c e d) -2-(3-CF3-piridi1) -Br E53 (a, b, c e d) -2-(3-CF3-piridil) — X E54 (a, b, c e d) -2-í3-CF3-piridil) -n-butilo E55 (a, b, c e d) -2-(3-CF3-piridil) -n-propilo E56 (a, b, c e d) -2-(3-CF3-piridil) -iso-propilo E57 (a, b, c e d) -2-(3-CHF3-piridí1) -t-butilo E58 (a, b, e e d) -2-(3-CHF3-piridi1) -iso-butilo E59 (a, b, c e d) -2-(3-CHF3-piridil) -sec-butilo E6Q (a, b, c e d) -2-(3-CHF3-piridil) -ciclo-hexilo E61 (a, b, c e d) -2-(3-CHF3-píridíl) -t-butoxi E62 (a, b, c e d', -3 - P-CHF.-pi ridil' -isopropoxí E63 (a, b, ca d} 1 -í.- 3-2FF,~piruail -cf3 E64 (a, b, c e 9/ ! '3 3Fr -pirijii .....OCF3 E65 (a, b, c e i, -2- 3-ohf -ti'-idil -Cl E66 (a, b, c e o < -2- 3-CHF -ciriui_ -Br E67 (a, b, c ε ji í -- —Ην "Fir-.d1 L -I E68 (a, b, c í Ur -riria i -n-butílo E69 (a, b, c í -2- 3 - h” ---(: :r _ -n-propilo E70 ia, b, c e -f 1 » r -iso-propilo 271 (a, b, c e i ’ i 1 ir ~ _ i ' _ i _ j ' _ -t-butilo 2~2 (a, b, c € - 3 - ’ ,:u cu-fl -iso-butilo 373 la, b, c e . „ ^ s * „ „: ^ . s ~ \_ -sec-butilo E74 (a, b, c e , -ciclo-hexilo E75 (a, b, c e r - ' d : · -t-butoxi Ε76 ί η f b ^ c e d) -2- (3-hidroxipíridil) I -Ísopropoxi Ε77 ^ cx f k) f c e d) -2- (3-hidroxipirídil) ; Ε78 [ d { D f c e d) -2- (3-hídroxípiridiI) \ —ICE F-7 9 (a r b, c e d) -2- (3-hidroxipiridil) í _ Ε80 (a, b, c e d) -2” (3-bidroxípíridil) 1 -* . Ε8Ι (a, b, c e d! -2- {3-hidroxipiridí1) - T Ε82 ( -q V\ \CX ; KJ ( c e d) -2- (3-hidroxípíri.di 1) -n-butilo Ε8 3 ( 3 f b f c e d) -2- (3-bídroxipiricíl) -n-propilo Ε84 (a, b, c e d) -2- {3-hidroxipiridiI} -iso-propilo Ε85 (a, b, C €? Q / -2- (3-nitropiridil) -t-butilo Ε8 6 (a, b, Q ÇX H j -2-(3-nítropirídíl} -iso-butilo Ε87 ^ C3. f D f c e d) -2-(3-nitropiridil) -sec-butilo Ε88 (a, b, c e d) -2-(3-nitropiridil} -ciclo-hexilo Εδ 9 (a, b, c e d) -2 - (3-nitropírídí1) -t-butoxi Ε90 ( ci f b [ c e d) -2-{3-nitropiridii) -ísopropoxi Ε91 (a, b, C 0 fj ^ -2-(3-nítropirídíl) -cf3 Ε92 (a, b, d] -2-(3-nítropirídíl} -ocf3 Ε93 (a, b, c e d) -2-(3-nitropiridil) -Cl Ε94 (a, b, c e d) -2-(3-nítrcpiridil) -Br Ε95 (a, b, c e d) -2-(3-nitropiridil) -I Ε96 (a / b, c e d) -2-(3-nitropiridil) -n-butilo Ε97 {a, b, c e d) -2-(3-nitropiridil) -n-propilo Ε98 (a, b, c e d) -2-(3-nitropiridil) -iso-propilo E9S (a, b, c e d) -2-(3-cianopiridil) -t-butilo Ε10 0 (a, b, c e d) -2-(3-cianopirídil) -iso-butilo Ε101 { B. f b , c e d) -2-(3-cíanopíridíl) -sec-butilo Ε10 2 (a, b, c e d) -2-(3-cianopiridil) -ciclo-hexilo Ε10 3 {a, b, c e d) -2-(3-cianopíridii) -t-butoxi Ε10 4 [ — f ^ t c e d) -2-(3-cianopiridil) -isopropoxi Ε10 5 (a, b, c e d) -2-(3-cianopiridil) -CF.3 Ξ10 6 (a, b, c e d) -2-(3-cianopiridil) -ocf3 Ε10 7 (a, b, c e d) -2-(3-cianopirídíl) -Cl Ε108 (a, b, c e d) -2-(3-cianopiridil) -Br Ε10 9 (a, b, c e d) -2-(3-cianopíridil) -í Ε010 (a, br c e d) -2-(3-cianopiridíl) -n-butilo Eli 1 (a, b, c e d) -2-(3-cianopiridil) -n-propilo Ε112 (a, b, c e d) -2-(3-cianopiridil) -iso-propilo Ε113 (a, b, c e d) -2-(3-bromopiridil) -t-butilo Ε114 (a, b, c e d) -2-(3-bromopiridii) -iso-butilo Ε115 (a, b, c e d) -2-(3-bromopiridil) -sec-butilo Εΐ 16 (a, b, c e d) -2-(3-bromopiridil) -cíclo-hexilo Ε117 {a, b, c e d) -2-(3-bromopiridil) -t-butoxi R118 (a, b, c e d) -2-(3-bromopiridí1) -ísopropoxi Ε119 (a, b, c e d) -2-(3-bromopiridil) -cf3 Ε120 (a, b, c e d) -2-(3-bromopiridil) -OCF3 Ε121 i a, b, c e d) -2- (3-brontopírídí 1) -Cl Ε122 (a? b, c e d) -2- (3-bromcpiridii) -Br Ε12 3 (a, b, c e d) -2-(3-bromopiridil) -I Ε124 í 3 / b j c e d) -2- (3-bromopiridil) -n-butilo Ε125 (a, b, c e d) -2- (3-bromopiridil) -n-propilo Ε12 6 (ci f b f c e d) -2-(3-bromopíri di1) -iso-propilo Ε12 7 [3. f b f c e d) -2-(3-iodopiridii; -t-butilo Ε128 {ώ h- \ bX f f c e d) -2-(3-íodopirídil} -iso-butilo EI 29 (a, b, C e d ) - 2 - {3 -1 odop i r i d i .1 ) -sec-butílo EI 30 (a, b, C e d) -2- (3-íodopiridil) -ciclo-hexi]o E131 \ d f D i e d) -2- (3-iodopiridíl) -t-butoxi : EI32 (a, b, C e d) -2-(3-íodopiridil) -isopropoxí E133 i. ci j Ώ ξ c e d) 1 -2-(3-iodopirídíi) -cf3 EI 34 í p h \CX r f c Θ d) -2-í3-iodopiridíl) -ocf3 E135 { d f D, c 0 d) -2- (3-iodopiridíl) -Cl E136 (μ h K a. f i- t c e d) “2- (3-íodopirídii) -Br E137 \ 3 f O f c Θ d) -2- (3—iodopíridil) "I EI 38 [ 3. i t f c Θ d) -2-(3-iodopiridil) -n-butilo E139 / c 0 d) -2-(3-icdopiridil) -n-propiio E140 (a, b, c e d) -2- (3“iodopiridil) -iso-propilo E141 | 3 / D f c e d) -4-(5-cloropírímídíníl) -t-butilo E142 (a, b, c 0 d) -4-(5-cloropirimidinil} -iso-butilo E143 ( 3. f ID / S-* e d) -4-í 5-cloropirimidinil) -sec-butilo EI 4 4 (a, b, c e d) -4-(5-cloropirimidinil) -ciclo-hexílo E145 (a, b, c Θ d) -4-(5-cloropirimidinil) -t-butoxi E146 (a, b, c e d) -4“(5-cloropirimidinil) -isopropoxí E147 (a, b, c e d) -4- (5-cloropirinri díní 1) -cf3 E148 (a, b, r·< e d) -4-(5-cloropirimidinil) -ocf3 E149 (a, b, c e d) -4-(5-cloropirimidinil) -Cl EI 50 (a, b, c c d) -4-(5-cloropirimidinil) -Br E151 (a, b, c e d) -4-(5-cloropirimidinil) - T EI 52 (a, b, c e d) -4-(5-cloropirimidinil) -n-butílo E153 (a, b, c e d) -4-(5-cloropirimídinil) -n-propilo E154 (a, b, c 0 d) -4-(5-cloropirimidiníl) -iso-propilo E155 (cif b/ c e d) -4-(5-metilpirimidinil) -t-butilo E156 (a, b, n e d) -4~(5-metilpirimidinil) -iso-butilo E157 (a, b, c e d) -4-(5-metilpirimídinil) -sec-butilo E158 (a, b, c e d) -4-(5-metilpirimidinil) -ciclo-hexilo E159 (a, b, c e d) -4-(5-metilpirimidinil) -t-butoxi EI 60 (c1 f fc) / c e d) -4-(5-metilpirimídinil) -isopropoxí E161 (a, b, c e d] -4-(5-metilpirimidinil) -cf3 EI 62 (a, b, c Θ d) -4-(5-metilpírimidiníl) -ocf3 E163 ( ci f lo f c e d) -4-(5-metilpirimidinil) -Cl E164 (a, b, c e d) -4-(5-metilpírÍmídíní1) -Br EI 65 (a, b, c e d) -4-(5-metílpirimidinil) -I E166 (a, b, c e d) -4-(5-metilpirimidinil) -n-butílo EI 67 (a, b, c e d) -4-(5-metilpirimidinil) -n-propilo Ξ168 (a, b, c e d) -4-(5-metilpirimidinil) -iso-propilo E169 (a, b, c e d) -4-(5-fluoropirimidinil) -t-butilo EI 70 (a, b, c c d) -4-(5-fluoropirimidinil) -iso-butilo E171 (a, b, c e d) -4-(5-fluoropirimidinil) -sec-butilo El 72 (a, b, c e d) 4- --luoropirímidini1) -ciclo-hexiio E173 (a, bf c e d) ~h- í~-z~ n.p.. -t-butoxi E174 (â f b, c e d) -4-(5-fluoropírimidiníl) -isopropoxí E175 (a, b, e e d) -4-(5-fluoropirimidinil) -CF3 E176 (a, o, c d d) -4-(5-fluoropírimidiníl) -ocf3 E177 (a, d , c e d) - - J ' Γ ’ , . -Cl E178 I -o r~\ \ Q r ^ r c e d) -4-(5-fluoropírimidiníl) -Br E179 [ 3. f D i c e d) · -4-(5-fluoropírimidiníl) -1 1 E180 / ·—. X"k 1 O. ! iJ s c e d) -4-(5-fluoropirimidinil) -n-butilo El 81 (a, b, c e d) -4-(5-fluoropirímidini1) -n-propilo 157 Ε182 {a, b, c e d) -4- (5-fluoropírímidinil) -iso-propilo E183 ia , b, c e d) -2- (3-cloropirazinil) -t-butilo E184 ía, b, c e d) "2- (3-cloropirãziní1 -íso-butilo E185 (a, b, c e d) -2- (3-cloropírazínil) -sec-butílo E186 (a, b, c e d) -2-(3-cloropirazíní1) -cicio-hexílo E187 (a, b, c e d) -2- (3-cloropiraziní1) -t-butoxi E188 (a, b, c e d) -2-í 3-cloropirazinil) -isopropoxi E189 (a, b, c e cl) -2- (3-cioropirazíníl) -CF3 E190 (a, b, c e d) -2-{3-cloropirazíníi) -OCF3 E191 (a, b, cedj -2-(3-cioropírazíní1) -Cl E192 (a, b, c e d) -2- (3-cloropirazinil) -Br E193 (a, b, c e d) -2- (3-cloropirazinil) “ i E194 (a, b, c e d) -2-{3-cloropirazinil) -n-butilo E195 (a, b, c e d) -2-(3-cloropirazinil) -n-propilo E196 (a, b, c e d) -2- 3-cloropirazinil) -iso-propilo EI97 (a, b, c e d) -2-(3-metilpirazinil) -t-butilo EI98 (a, b, c e d) -2- (3-metilpirazinil) -iso-butilo E199 (a, b, c e d) -2-(3-metilpirazinil) -sec-butilo E200 (a, b, c e d) -2- (3-metilpirazinil) -ciclo-hexílo E2G1 (a, b, c e d) -2-(3-metilpirazíni1) -t-butoxi E202 (a, b, c e d) -2-(3-metilpirazínil) -isopropoxi E203 (a, b, c e d) -2-(3-metilpirazinil) -cf3 Ξ204 (a, b, c e d) -2-(3-metilpirazinil) -OCF3 E205 (a, b, c e d) -2-(3-metilpírazínil) -Cl E206 (a, b, c e d) -2-(3-metilpirazinil) -Br Ξ207 (a, b, c e d) -2-(3-metilpirazínil) -I E208 (a, b, c e d) -2-(3-metilpirazinil) -n-butilo E209 (a, b, o e d) -2-(3-metilpirazinil) -n-propilo E210 (a, b, c e d) -2-(3-metilpirazinil) -iso-propilo E211 (a, b, c. e d) -2-(3-fluoropirazinil) -t-butilo E212 (a, b, c e d) -2-(3-fluoropirazinil) -iso-butilo E213 (a, b, c e d) -2-(3-fluoropirazinil) -sec-butilo E214 (a, b, c e d) -2-(3-fluoropirazinil) -ciclo-hexilo E215 (a, b, c e d) -2-(3-fluoropirazinil) -t-butoxi E216 (a, b, c e d) -2-(3-f1uoropi raz in i1) -isopropoxi E217 (a, b, c e d) -2-(3-fluoropirazinil) -cf3 E218 (a, b, c e d) -2-(3-fluoropirazinil) -OCF3 E219 (a, b, c e d) -2-(3-fluoropírazinil) -Cl E220 (a, b, c e d) -2-(3-fluoropírazínil) -Br E221 (a, b, c e d) -2-(3-fluoropirazinil) -I E222 (a, b, c e d) -2-(3-fluoropírazinil) -n-butilo E223 (a, b, c e d) -2- (3-fluoropirazinil) -n-propilo E224 (a, b, c e d) -2- (3-fluoropirazinil) -iso-propíio E2zuJ (S f Ω, C Θ Q) -3- (4-cloropíridazinil) -t-butilo E226 (a, b, ced) -3- {4-cloropírídazínil) -íso-butilo E227 (a, b, c e d) -3- (4-cloropiridazinil) -sec-butilo E228 (a, b, c e d) -3- (4-cioropiridazinil) -ciclo-hexilo E229 (a, b, c e d) ......3- (4-cloropiridazínil) -t-butoxi E230 (a, b, c e d) -3-(4-cloropirídaziníl} -isopropoxi E231 (a, b, c e d) - 1 - 2-cl; _ ,, _r .e . miil) -Cf3 2 _ 1 -, b, ced) -3- (4-cloropiridaziníl) -OCF3 E233 ía, b, ced) -3-(4-cioropiridazinil) -Cl E234 ía, b, ced) -3-(4-cloropiridazínil) -Br ! Ε 2 3 5 (a, b, c 6 d) Í 4- 1,1 , j ' | _T i Ε2 3 6 (à, b, c e d) -ι- 1 4 - Ί - LO] _ _ a. " > , ~ ^ ’ ir Ε237 ( 3. f b / c e d) 1 - ’ - 4- , r r c „ u - z . n ~ j-L Γ'Ί i- 0 Ε2 3 8 {a f b, c Θ d) -3- j r _r _i_5 _^.n l ~0ár νΓ*. Ε239 (a, b, c G d) - - ^ . rd, 1 _t- a 1 /~s Ε240 (. o f 0 ; x· 0 d) B Ι'ιβ* _ _p_ l'— OSZm__ -_rf.r Ε241 f c. f b / C G d) -C-C-! . Ε2 42 \ cl f r_3 [ i—· 0 d) ' 1 “I <- ^ _ £ 1 li -‘o . Ε243 (a, ò, c e d) , <- í-o-t a _p_r v 0^..1 -r-i x Ε244 { 3 f Ο ι C e d) - - 4-rlP-i_piJ._35”i:u_ Ε245 (a, b, c e d) 1 - . - 4 -T a- _ _l ι i i-ar.,. j “* Γ "í Ε246 [B. t D / c e d) -i 4 m 4 _’p_r*ocz-r.._ - 33 Ε247 (a, b, c 0 d) - ‘'-rat.iL i: ' Ε248 (a, b, c e d) ,4-rif-4-. jd 1 4 lf~ 7 lX__' -âr Ε249 (a, b, c o d) -3-(4-metiIpiridazíníl) -I Ε250 (a, b, c a d) -3-(4-metiIpiridazíníl) -n-butilo Ε251 (a, b, c 0 d) -3-(4-metiIpiridazíníl) -n-propilo Ε252 (a, b, c e d) -3-(4-metilpiridazinil) -iso-propilo Ε253 ( & f b / C 0 d) -3-(4-fluoropiridazinil) -t-butilo Ε254 (a, b, c e d) -3-(4-fluoropíridazinil) -iso-butilo Ε255 (a, b, c e d) -3-(4-fluoropíridazinil) -sec-butilo Ε256 (a, b, c e d) -3- (4-fluoropiridazinil) -ciclo-hexilo Ε257 (a, b, c P d) -3-i4-fluoropiridazinil) -t-butoxi Ε258 (a, b, c 0 d) -3- (4-fluoropiridazinil) -isopropoxi Ε259 (a, b, c 0 d) -3- (4-fluoropíridazinil) -cf3 Ε260 (a, b, c e d) -3-(4-fluoropíridazinil) -ocf5 Ε 2 61 (a, b, c 6 d) -3-(4-fluoropiridazinil) -Cl Ε262 (a, b, c e d) -3- (4-fluoropiridazinil) -Br Ε263 (a, b, c e d) -3-(4-fluoropiridazinil) -I Ε264 (a, b, c e d) -3-(4-fluoropiridazinil) -n-butilo Ε2 65 (a, b, c e d) -3- (4-fluoropiridazinil) -n-propilo Ε266 (a, b, c e d) -3-(4-fluoropiridazinil) -iso-propilo Ε267 (a, b, c e d) -5-(4-clorotiadiazolil) -t-butilc Ε2 68 (a, b, c 6 d) -5-(4-clorotíadíazolil) -iso-butilo Ε269 (3. f b, C e d) -5- (4-clorotiadiazolil) -sec-butilo Ε270 (a, b, c e d) -5-(4-clorotíadiazolil) -ciclo-hexilo Ε271 (a, b, c e d) -5-(4-clcrotíadiazolil) -t-butoxi Ε272 (a, b, c e d) -5-(4-clorotiadiazolil) -isopropoxi Ε273 (a, b, c e d) -5- (4-clcrotiadiazolil) -cf3 λ Xj ι í 'λ Η n \Q/ J-' t ^ " r\\ ,17r] 4i ι -OO Et 100 5 í K'. c K<U { ^ ( ^ 0 r] - Ε-ι 4-clc i c' i auí - ” j.j.1 “Ci Ε276 . ..... f-, / *·' l r d ) -5- 4-^.ir .. , -D L ™ 7r cf E t e d) | -c- *-_1‘'_ ^ ..... T : -- f ! e d 1 - L ~ L- " i’[ 1 J10 Z " * 1 | -π-t G \ "· ; *..... ι W J f 0 — - , « , . - η , 1 —· _ ~ L “ J. * J- ^ ^ Λ t 0 ^ r r “í SO”ΌΓΟΡίlo Ε2 81 p 1 ^ ~ _ J „ -í ^ X — | ^ Γ vJ _ _ 0 Ε282 (ã, h( c / * ' r. ι" '* / >', / i E í A rrrsf0f^rjU7A00 I ~ l_ ( v-J £-1 u. -ciclo-hexilo Ε286 0 £i—[. • 1 !......o. λ u. í. _ “isopropoxi F7 p 7 (a, b, c _ Π. _ { A „4^ c|-4 1 j , j \ | - 159 E288 (a, b, c e d) -5- (4— o. r: i -dcf3 E289 (a, b, c e d) -5- (4 —ir — ^ !__t_- u-e___ ΪΪ " E290 (a, b, c e d) “5-(4-iermmrDi3„mU - Ιΐ E291 (a, b, c e d) -5- (4-v r 3U, vLl T E292 (a, b, c e d) -5- {4-TiC*"i_i_ii -n-butilo Er 9 3 (a, b, c e d) -5- (4-net ^t_- :nn: -n-propílo E294 ( α f ^ f c Θ d) -5- (4~m~-i_o_a',_as»i - . - .so-propilo E295 (a, b, c e d) -5- (4 — f_ , i ’ > :-butí lo Ξ296 (â, D f c e d) -5-(4-fl vrnji. - i„ .so-butilo 3297 (a, b, c 0 d) -5-(4 — f 2't:-α_ηζ" 1, ;ec-butilo Ξ298 (a, b, c e d) -5-(4-flu'r„t„^u_ac - líclo-hexilo Ξ299 (a, b, c e d) -5-(4 flu„r t.-.citz j1i_ :-butoxi E300 (a, b, c e d) -5- ( 4-fl „crcT i'.uia,:oli_ -sopropoxi E301 (a, b, c e d) -5-(4-α.,θχ.ι1£.ι1^ζο1ί:, jf3 E302 (a, b, c 0 d) -5-(4-fluorotiadiazolil) -ocf3 E303 (a, b, c e d) -5-(4-fluorotiadiazolil) -Cl E304 (a, b, c e d) -5-(4-fluorotiadiazolil) -Br E305 (a, b, c e d) -5-(4-fluorotiadiazolil) ..... J E306 (a, b, c Pi d) -5-(4-fluorotiadiazolil) -n-butilo E307 (3. / b f c e d) -5-(4-fluorctiadiazolil) -n-propílo Ξ308 { 3 f t) f c e d) -5-(4-fluorotiadiazolil) -iso-propilo "a" significa que o símbolo R3 representa um átomo de H "b" significa que o símbolo FU representa um grupo -CH;< e composto de hídroxí-ímínopiperazina é racémico "c" significa que o símbolo FU representa um grupo -CH3 e o átomo de carbono ao qual o símbolo R3 está ligado, está na configuração (R) "d" significa que o símbolo R3 representa um grupo -CH3 e o átomo de carbono ao qual o símbolo R3 está ligado, está na configuração (S)
Quadro VI
e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, em que: _
Composto Ar: Rg F1 (a, b, c e d) -2-(J-cloropirídil) -t-butilo F2 (a, b, c e d) -2~(3-cloropírídil) -iso-butilo F3 (a, b, c e d) -2-(3-cloropírídil) -sec-fautilo F4 (a, b, c e d) ~2-(3-cloropírídíl) -ciclo-hexílo F5 (a, b, c e d) “2-(3-cloropiridil) -t-butoxi F6 (a, b, c e d) -2-(3-cloropiridil) .....isopropoxi F7 (a, b, c e d) -2-(3-cloropirídí1) -cf3 160 F8 (a, b, c e d) -2-(3-cloropiridil) -ocf3 F9 (a, b, c e d) -2-(3-cloropírídíl) -Cl FIO (a, b, c e d) -2-(3-cloropiridil) -Br Fll (a, b, c e d) -2-(3-cloropírÍQÍI) __ T F12 {a, b, c e d) -2-(3-cloropiridil) -n-butilo Flõ {3. f b, C β d; -2-{3-clorcpirídil) -n-propilo ! F14 (a, b, c e d) -2-(3-cloropirídi1) -iso-propilo F15 (a, b, c e d) -2-(3-fluoropirídil) -t-butilo F16 (a, b, c e d) -2-(3-fluoropirídil) -íso-butílo F17 (a, b, c e d) -2-(3-fluoropirídil) -sec-butilo F18 (a, b, c e d) -2-{3-fluoropirídil) -ciclo.....hexilo F19 ia, υ, c e d) -2-(3-fluoropirídil) -t-butoxi F20 (a, b, c e d) -2-(3-f luoropi ri.di 1 ) -isopropoxi F21 (a, b, c e d) -2- (3-fluoropirídil) — CF d F22 (a, b, c e d) 2“ (3“f luoropirxdi 1} -OCF3 F23 (a, b, c e d) -2- (3-fluoropirídil) -Cl F24 (a, b, c e d) -2-(3-fluoropirídil) -Br F2 5 (a, h, c e d) -2-(3-fluoropirídil) — 1 F26 (a, b, c e d) -2- (3-fluoropirídil) -n-butilo F27 (a, b, c e d) -2-(3-fluoropirídil) -n-propilo F28 (a, br c e dj -2-(3-fluoropirídil) -iso-propilo F29 (a, b, c e d) -2-(3-metilpiridil) -t-butilo F30 (a, b, a e d) -2-(3-metilpiridil) -iso-butilo F31 (a, b, c e d) -2-(3-metilpiridil) -sec-butilo F32 (a, b, c e d) -2-(3-metilpiridil) -ciclo-hexilo F33 (a, b, c e d) -2-(3-metilpiridil) -t-butoxi F34 (a, b, c e d) -2-(3-metilpiridil) -isopropoxi F35 (a, b, c e d) -2-(3-metilpiridil) -CF3 F36 (a, b, c e d) -2-(3-metiIpiridi1) -ocf3 F37 (a, b, c e d) -2- (3-inetilpiridil} -Cl F38 (a, b, c e d) -2-(3-metilpiridil) -Br F39 (a, b, c e d) -2-(3-metilpíridil) -I F40 (a, b, c e d) -2-(3-metilpíridil) -n-butilo F41 (a, b, c e d) -2-(3-metilpiridil) -n-propilo F42 (a, b, c e d) -2-(3-metilpíridil) -iso-propilo F43 (a, b, c e d) -2-(3-CF3-piridil) -t-butilo F44 (a, b, c e d) -2-(3-CF3-piridil) -iso-butilo F45 (a, b, c e d) -2-(3-CF3-piridil) -sec-butilo F46 (a, b, c e d) -2-(3-CF3-piridil) -ciclo-hexilo F47 (a, bf c e d) -2-(3-CF3-piridíl) -t-butoxi F48 (a, b, c e d) -2-(3-CF3-piridil) -isopropoxi F49 (a, b, c e d) -2-(3-CF3-piridil) .......CP3 F50 (a, b, c e d) -2-(3-CF3-pirídíl) -OCF3 F51 (a, b, c e d) -2-(3-CF3-piridil) -Cl F52 (a, b, c e d) -2-(3-CF3-pírídil) -Br F53 (a, b, c e d) -2-(3-CF3-piridil) -I F54 (a, b, c e d) -2-(3-CF3-pirídí1) -n-butilo F55 (a, b, e e d) -2- (3-CF3-pirid.il) -n-prooí lo F56 (a, b, c e d) -2-(3-CF3-piridil) -iso-propilo F57 (a, b, c e d) -2-(3-CHF3-pírídíl) -t-butilo F58 (a, b, c e d) -2- (3-CHF3-piridii) -iso-butilo F59 (a, b, c e d) -2-(3-CHF3-pírídil) -sec-butilo F6Q (a, b, c e d) -2-(3-C H F3 -pi r id í1) -ciclo-hexilo F61 (a, b, c e d) -2-(3-CHF3-piridíl) -t-butoxi F62 (a, b, c e d) -2-(3-CHFí-pirídil) -isopropoxi F63 (a, b, c e d5 -2- (3-CHF-<-DÍrídi 1) -cf3 ··. .Ί / v. ..... 1 ~ ^ ú \ f ^ *-* / „0CF, ítr Ξ, β, 0 ~ ·J s _/„,í « _ FJ μί p__ΥΛ ~ y- ~ f* -t t ! -Cl - 8 ’ c , t, 8 - Ί i _ [-2117 -Br f1 - , , - - i - -2- --CFF -t Lri"i_, -I :Γ0^ »£<·/· ^ f w tr -^/ -2- 3 F -3ir .a2 : -n-butilo ror =, c , 8 - 3 - ] - w . . -n-propilo F ; =, la - 1 1 - - '"-'F -Γ___ii_, -iso-propilo Γ ~ j; K . 1 \ ^ t ^ ^ c ^ / '-2- 3-bidr :x:r ' rioi i -t-butilo ‘ F _ .3, t, O , 3 | -_-i3 h: orox.pi r_ a_ . -iso-butilc I F" Í a, a, ; = ί · I - 3-1 i ar ί / ί pi i _j„L _ 1 -sec-butilo i £ / 4 \ ã, f O r C fo 0- 1 j -2-i F-nidrcxip^riaíd1 -cíclo-hexílo ' F 5 j, c, a J' i -_- 11 -biaicxipin 3i_ , -t-butoxi | F " C i a, c , ’ <- i ('-7 1 d' cxl u irin· 11 -- ---nropoxi , F"7 >a, c, a e d -2-.3-biairxícxi:d:11 -C r - F~S {„!, t, 3 a o. -2- ·, J-nictrcxipirid_l) - OCFj F79 (a; b, c e d) -2-(3-hidrcxipiridí1) -Cl F80 (a, bf c e d) -2- (3-hidrcxipiridí1) -Br F81 (a, b, c e d) -2- (3-hidroxipiridil) -I F82 (a, b, c e d) -2-(3-hidroxipiridi1) -n-bunilo F83 (a, b, c e d) -2“(3-hidroxipírídil) -n-propilo F84 (a, b, c e d) -2- (3-hidroxipiridil) -iso-propilo F85 (a, h, c e d) -2- (3-nitropiridil) -t-butilo F86 (a, b, c e d) -2~(3-nitropiridil) -iso-butilo F87 (a, b, c e d) -2- (3-nitropirídil) -sec-butilo F88 (a, b, c e d) -2- (3-nitropiridil) -ciclo-hexilo F89 (a, b, c e d) -2- (3-nítropírídil) -t-butoxi F9G (a, b, c e d) -2-(3-nitropiridil) -isopropoxi F91 (a, b, c e d) -2- (3-nitropiridil) — o Fo F92 (a, b, c e d) -2-(3-nítropiridil) -ocf3 F93 (a, b, c 8 d) -2-(3-nitropiridil) -Cl F94 (a, b, c e d) -2-(3-nítropiridil) -Br F95 (a, b, c e d) -2- (3-nitropíridíl) -I F96 (a, b, c e d) -2-(3-nitropiridil) -n-butilo F97 (a, b, c e d) -2-(3-nítro; ) ilcLl; -n-propilo F98 (a, b, c e d) -2-(3-nitropiridil) -iso-propilo Fr 9 ~, c, c >- j, 1 '''-ciarrp.rinil· -t-butilo FF 1 i, r, ti j ~~o. ~ \ ô ~~CxaiiOpx £ 1 (Íj_ JL i -ísc-butil- I F ta, h, <= i :-:r anctind - -Ouc-L^t^ : 1 ττ ι j -« x & A\ ; -7- -ϊ d- ~r_' ^ ,Λ -iso-butilo ,b -, - i, -d-· ’> i J — -sec-butilo 1 _~ru< r.ci _ ' ... -ciclo-hexiio . Z j- j- * \ a f ks f c U. j - '-cr'r:>*r_3 i -t-buooxi f r : 1 3 , ι , ^ 1 -2- * -r_ _™~τ. _r_ Xi -ísopropoxi 1 r _ ~ r* i " , L, _ Ί -.-a-r:a f.!.·1 -CF, . iil ' , L. a j I -2-(3-bromopírídí1) -ocf3 , - " .-, , C , ~ „ 1 - - J--. ’ ΓΡ_.:ΐ'-_ -Cl v " ^ o f 1 -r · :r; ir -Br ' F-" 5 a, : , - - ^ -2- C-~.tr cr ot ~ i F_..4 c, * ^ i 1 — _- i -n 'r 'pir' ·>ΐχ -n-butilo FL; c, l , c d ---,o-c. rm ciri'1.» -n-propilo Γ * í™ ^ 1 f~ / jJ f x tc u. j , --- .-La ucp-iaa i -iso-propilo til" -, w < j -2- ·- b|. I 'b , -t-butilo FL..; u , c = a - 3-_ ο'Γ-πα^ΐ, -íso-rub:lo | F J L· J c i b, C te U y -- -,_-i„acc-iaoil -sec-butílo i F i ·< C α, D, c e d} -i- ;3-ioaopiridil) -ciclo-hexilo 1 F1:I 'd, b, c e d) -2-(3-iodopiridil) -t-butoxi Γ1 -,^ ?, b, c e d) -2-(3-icdopírídil) -ísopropoxi 1 Fl.-i λ, b, c e d) -2-(3-iodopiridil) -cf3 j Fio- <a, b, c e d) ~~2 ~~ { c~~iodopiridi-1) -ocf3 F135 d/ b, c e d) -2-(3-iodopirídil) -Cl F136 {a, b, c e d) -2-(3-iodopírídil) -Br Fl37 (a, b, c θ d) -2-(3-iodopiridil) -I F138 (a, b, c e d) -2-(3-iodopiridil) -n-butilo F139 (a, b, c e d) -2-(3-iodopirídil) -n-propilo F140 (a, b, c e d) -2-(3-iodopirídíl) -iso-propilo F141 (a, b, c e d) -4-(5-cloropirimidinil) -t-butilo F142 (a, b, c e d) -4-(5-cloropirimidinil) -iso-butilo F143 (a, b, c e d) -4- (5-cloropi.r.imidi nil) -sec-butílo F144 (a, b, c e d) -4-(5-cloropirimidinil) -ciclo-hexilo F145 (a, b, c e d) -4-(5-cloropirimidinil) -t-butoxi F146 (a, b, c e d) -4-(5-cloropirimidinil) -ísopropoxi F147 (a, b, c e d) -4-(5-cloropirimidinil) -cf3 F148 (a, b, c e d) -4-(5-cloropirimidinil) -ocf3 F149 (a, b, c e d) -4-(5-cloropirimidinil) -Cl F150 (a, b, c e d) -4-(5-cloropirimidínil) -Br F151 (a, b, c e d) -4-(5-cloropirimidinil) -I F152 (a, b, c e d) -4-(5-cloropirimidinil) -n-butílo p 1 R ^ - & f ]p f c ° d ) -4 - 1 5-cl^r^pir’mi -1104 I' -n-propilo Ii54 3, t, c - d, '-olc^oririmidíoi* 1 -isc-p rcpi_o fc ií 5 - , b, 0 te O - <-' ^-Toiilp^rrmipr.i , 1 -t-tntxlc "dr d, a,, Ί, -4 - í "-mc‘ iir_r^.3iainil - o c-cd. 0 F15" c, L, -d --- 5-T:cFr'r_3r;r^aiorl c-t b. lo t i , - <. 1 --- - -r ( . _ ib - ’ _ — J 1 ·- Λ _ 1 O Γ b r , 1 _ __ ^ ->·,, f k. f ~ * br -t- c m ____j_ :__ F161 (a, b, c e d) 1 ; - - 3--j- --4 - — - j - V -- F162 (a, b, c e d) 1 -4-(5-metilpirímídínil) | , r , ’ " i -4~{5-meLÍlpírimidíniI) i ......;; Γ1 f K ( ^ h ^ rp C-r r ’ r — - 1 * t \j f *"* í _________ ___ ..... Π ?·::; i ϊ··"; < λ 16 F167 3 cl ξ ^ c ô d) -4-(5-metílpírimidinil) -n-propilo F168 (a, b, c e d) -4-(5-metilpirimidinil} -iso-propilo Fl 69 (a, b, c e d) - - 5-í_ <. r^c^i il) -t-butilo F170 (a, b, c e d) -4-(5-fluoropirimidínil) -iso-butíio F171 (a, b, Q 0 dl -4-(5-fluoropirimidiníl} -sec-butilo F172 \ d f D C Θ d) -4-{5-fluoropirimidiníl) -ciclo-hexilo i Fl 73 (a , b, c e d) -4~{5-fluoropírimidinil) -t-butoxl F174 (a, b, c e d) -4-(5-fluoroplrimídinil) -isopropoxi F175 (a, b, c e d) -4-(5-fluoropírimidinil) -CF3 F17 6 {3. f D f c 0 d) -4-(5-íluoropírimidinil) -ocf3 rp 1 '“j 'Ff (a, b, c e d) -4-(5-fluoropirimidinil) r> l v/X Fl 78 (a, d, c e d) -4-(5-fluoropirimidíní1) -Br F179 í, 3- F t) / c e d) -4- (5-f luoropi.rimid 1 ni.1) -I F180 ía, b, c e d) -4-(5-fluoropírimidinil) -n-butilo F181 [a, b, c e d) -4-(5-fluoropirimidinil) -n-propilc F182 (a, b, c e d) -4-(5-fluoropirimidinil) -iso-propilo F183 {a/ b, c e d) -2-(3-cloropírazinil) -t-butilo Fl 84 (a, b, c e d) -2-(3-cloropirazinil) -iso-butilo F185 (a, b, c e d) -2-(3-cloropírazinil) -sec-butilo F186 (a, b, c e d) -2- (3-cloropirazinil) -cíclo-hexílo F18 7 (a, b, c e d) -2-(3-cloropiraziníl) -t-butoxi F188 (a, b, c Θ d) -2-(3-cloropirazinil) -isopropoxi F189 (a, b, c e d) -2-(3-cloropirazinil) -cf3 F19G (a, b, c e d) -2- (3-cloropiraziníl) -ccf3 F191 (a, b, c e d) -2-(3-cloropiraziníl) -Cl Fl 92 (a, b, c e d) -2-(3-cloropirazinil) -Br F193 (a, b, c e d) -2-(3-cloropirazinil) -I Fl 94 (a, b, c e d) -2-(3-cloropírazini1) -n-butílo F195 (a, b, c e d) -2-(3-cloropirazinil) -n-propilo F196 (a, b, c Θ d) -2-(3-cloropirazinil) -iso-propilo F197 (a, b, c e d) -2-(3-metilpirazinil) -t-butilo F198 (a, b, c e d) -2-(3-metilpirazinil) -iso-butilo F199 (a, b, c e d) -2-(3-metilpirazinil) -sec-butilo F200 (a, b, c e d) -2-(3-metilpirazinil) -ciclo-hexilo F201 (a, b, c e Q) -2-(3-metilpirazinil} -t-butoxi F202 (a, b, c e d) -2-(3-metilpirazinil) -isopropoxi F203 (a, b, c e d) -2-(3-metilpirazinil) -cf3 F204 (a, b, c e d) -2-(3-metilpirazinil) -ocf3 F205 (a, b, c e d) -2-(3-metilpirazinil) -Cl F206 (a, b, c e dl -2-(3-metílpirazinil) -Br F207 (a, b, c e d) -2-(3-metilpirazíní1) -I F208 (a, b, c e d) -2-(3-.....metilpirazinil) i r, F209 (a, b, c e d) -2-(3-metilpirazinil) -n-ι r ~p _lo F210 (a, b, c e d) -2-(3-metilpírazinil) -.so-r ~'r_: F211 (a, b, c e d) -2-(3-fluoropiraziníl) F212 (a, b, c e d) -2-(3-fluoropirazinii) i F213 (a, b, c e d) -2-(3-fluoropirazínil) i - , - F214 (a, b, c e d) -2- (3—f 1 uoropiraz.ini 1) i _ ^ F215 (a, b, c e d) -2-(3-fluoropírazíníl) i - F216 (a, b, c e d) -2-(3-fluoropírazinil) i - - F217 (a, b, c e d) -2-(3-fluoropirazinii) : . F218 (a, b, c e d) -2-(3-fluoropírazíníl) i — ·: : í 1- F2 i 9 (a, b, c e d) | -/.- !,3-i inorop 1. razim 1 j : 164 F220 (a, b, c o d) -2- (3-fluoropírazinil) -Br F2 ? 1 (a, b, c e d) -2-(3~fluoropirazíníl) -I F222 (a, b, c e d) -2 - (3~£luoropiraziníi) -n-butilo ! F223 (a i b, c e d) -2~ (3-fluoropiraziníi) -n-propilo F224 (a, b, c e d) -2- (3-1luoropiraziníi) -iso-propilo F225 (a, b, Q e d) -3- (4-cloropiridaziml) -t-butilo F226 (a, b, c e d) -3- (4-cloropiridazinil) -iso-butilo F227 (a, b, c e d) -3- (4-cloropiridazinil) -sec-buti1o F228 (a, b, c e d) -3- (4-cloropiridazinil) -ciclo-hexílo F2 2 9 {a, b, c 0 d) -3 - (4-cloropiridazinil) -t-butoxi F230 (a, b, c Θ d) -3-(4-cloropiridazinil5 -isopropoxí F231 (a, b, c e d) -3 - (4-cloropirídazinil) -CF3 F232 \ 3 / b, c 0 d) -3 - (4-cloropiridazinil5 -ocf3 F233 (a, b, c 8 d) -3- (4-cloropiridazinil) _ni F234 (a, b, c 0 d) -3- (4-cloropiridazinil) -Br F235 (a / b, c P d) -3-(4-cloropiridazinil) -I F236 (a, b, c e d) -3- (4-cloropiridazinil) -n-butilo F237 (a, b, c 0 d) -3-(4-cloropiridazinil) -n-propilo F238 (3. f b, c e d) -3- (4-cloropiridazinil) -iso-propilo F239 (a. b, c e d) -3- (4-metilpiridazinil) -t-butilo F240 (a! b, c e d) -3-(4-metilpiridazinil) -iso-butilo F241 (a, b, c e d) -3-(4-metilpiridazinir, -sec-butilo F242 (a / b, c e d) -3-(4-metilpíridazínil) -ciclo-hexilo F243 (a, b, c e d) -3-(4-metilpiridazinil) -t-butoxi F244 (a, b, c e d) -3-(4-metilpiridazini1) -isopropoxí F245 (a, b, c e d) -3-(4-metilpiridazinil) -cf3 F246 (a, b, c e d) -3-(4-metilpiridazinil) -OCF-í F247 (a, b, c 0 d) -3-(4-metilpiridazínil) -Cl F248 (a, bf c e d) -3-(4-metilpiridazínil) -Br F249 i H / b, c e G) -3-(4-metilpirídazinil) -I F250 ( a ; b, 0 e d) -3-(4~metilpíridazinil) -n-butilo F251 (a, b, c e d) -3-(4-metilpiridazinil) -n-propílo F252 (a, b, c Θ d) -3-(4-metilpiridazínil) -iso-propilo F253 (a, b, c e d) -3-(4-fluoropiridazínil) -t-butilo F254 ( â t b, c e d) -3- (4-fluoropiridazinil) -iso-butilo F255 ( & / b, c e d) -3- (4-fluoropiridazinil) -sec-butilo F256 (a, b, c e d) -3-(4-fluoropiridazinil) -ciclo-hexilo F257 (a, h I c e d) -3- (4-fluoropiridazinil) -t-butc F258 (a, Ω i 0 e d) -3-(4-fluoropiridazinil) -isopropoxí F259 ( â ; b, c e d) -3-(4-fluoropiridazinil) -cf3 F260 (a, b, c P d) -2- i 4-r uoropiiidazinil) -ocf3 F261 (a, b, c e d) -3 - (4-fluoropiridazinil} ~GÍ F262 { ã / b, c o d) -3-(4-fluoropiridazinil) F263 (a, b, c e d) -3-(4-fluoropírida zíni1) -I F264 (a, b i c e d) -3-(4-fluoropíridazíní1) -n-butilo F265 (a, b, G e d) -3- (4-fluoropiridazinil) -n-propilo i F266 í a, h, c e d) -3- (' - ir zinil) -iso-propilo F267 (a, b, 0 e d) -5-(4-clorotíadiazolíl) -t-butilo F268 (a, b, c Θ d) -5 - (4-clorotíadiazolil) -iso-butilo F2 69 (a, b, c e 0 } -5 - (4-c.loroti adíazclil) - - ; r F270 (a, b, c e d) -5- (4-clorotíadíazclil) -cíclo-hexíio F271 ( cl f D f c 0 d) -5-(4-cíorotiadiazolil) -t-butoxi F272 (a. b, c e d) -5- (4-clorotíadiazolíl) -í sopropoxí F27 3 (a, b, c e d) -5- (4-clorotiadiazolí1) _cf3 F274 (a, b, c e d) -5- {4-clorotiadiazolíl) -OCF3 F275 (a, b, c 0 d) _ E _ f4-ciorotíadiazolil) -Cl F276 { 3 ; D ! c e d) E (4-clorotiadiazolii) -Br F277 (a, b, c e d) r (4~clorotiadíazolíl) — 1 F278 > a, b, c e d) _Π, __ (4-clorotiadiazolíl) -n-butilo F279 (a, b, c e d) -5- (4-clorotradiazol11) -n-propi10 F280 \ 3- f fc i c e d) {4-clorotiadiazolíl) -iso-propílo F281 (a, b, c e d) “5- {4-metiltiadiazolil) -t-butilo F282 (a, b, c e d) (4-metiltiadiazolil) -íso-butiio F283 (a, b, c e H \ -5- (4-metiltíadíazolil) -sec-butilo F284 { ci r t) c e d) _ CJ _ (4-metiltiadiazolil) -cíclo-hexilo F285 (a, b, c e d) -5- {4-metiltíadíazolil) -t-butoxí F286 (a, b, c e d) _5_ (4-metiltiadiazolil) -isopropoxi F287 (a, b, c e Λ'’ ) -5- (4-metiitiadíazolil) -CF3 F28B (a, b, c e d) -5- (4-metiltiadiazolil) -OCF3 F28 9 (a, b, c e d) E j (4-metiItiadíazolíl) -Cl F290 (a, b, c e d) -5- (4 -me 11 i t i aci 1 a zo 1 i 1) -Br F291 (a, b, c e d) -5- (4-metiltiadiazolil) -I F292 (a, b, c 0 d) -5- (4-metiltiadiazolil) -n-butilo F293 (a, b, c 0 d) -5- (4-metiitíadíazolil) -n-propilo F294 (a, b, c e d) -5- (4-metiltiadiazolil) -iso-propílo F295 (a, b, c e d) -5- ( 4-fluorotiadiazolil) -t-butiio F296 (a, b, c e -5- (4-fluorotiadiazolil) -iso-butilo F297 (a, b, c e d) _5_ (4-fiuorotiadiazolil) -sec-butílo F298 (a, b, c d d] -5- (4-fluorotiadiazolil) -cicio-hexilo F299 (a, b, c e d) E ~ -J (4-fIuorotiadiazolil) -t-butoxi F300 (a, b, c e d) -5- (4-fIuorotiadiazolil) -isopropoxi F301 (a, b, c e d) -5- (4-fIuorotiadiazolil) -cf3 F302 (a, b, c e d) -5- (4-fIuorotiadiazolil) -ocf3 F303 ( d f t) c e d) _ (4-fIuorotiadiazolil) -Cl F304 (a, b, c e d) -5- (4-fIuorotiadiazolil) -Br F305 (a, b, c e d) (4-fluorotiadíazolil) -I F3G6 (a, b, c e d) *5“ (4-fIuorotiadiazolil) -n-butilo F307 (a, b, c e d) -5- (4-fIuorotiadiazolil) -n-propilo F308 (a, b, c e d) -5“ {4-fluorotiadíazolil) -iso-propilo "a" s ignific Ci que o símbolo R3 representa um áoonto de H "b" sígnific G. que o símbolo R3 representa um grupo -CH3 e composto de hidroxi- iminopiperazina é racémico "c" sígnific a. qu e o símbolo R3 representa um grupo -CH3 e 0 átomo de carbone ao qual 0 símbolo R3 está ligado, está na configuração (R) "d" significa que o símbolo R3 representa um grupo -CH3 e 0 átomo de carbono ao qual 0 símbolo R3 esrá ligado, está na confi guração (S) 4.9 Definições
Tal como se utiliza aqui, os termos utilizados antes têm o s s e g u in t e s 3 ígníf ic a d o s: "-alqui1 o(C1-C10)" significa um hidrocarboneto não cíclico, de cadeia linear ou ramificada, comportando de 1 a 10 átomos de carbono. Alquilos (Ci—Cio) de cadeia linear representativos incluem os grupos -metilo, -eti-lo, -n-propilo, -n-butílo, -n-pentilo, -n-hexiio, -n-heptilo, -n-octilo, -n-nonilo e -n-decilo. Alquilos (Ci-Cxo) ramificados representativos incluem os grupos -isopropilo, -sec-butilo, -isobutilo, -terc-butilo, -isopentilo, -neopentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropílo, 1-metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metílpentilo, 4-metil-pentilo, 1-etilhutilo, 2-etilbutilo, 3-etiIbutilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbut.ilo, 1,3-dimet.ilbutilo, 2.2- dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 1-metll-hexilo, 2-metil-hexilo, 3-metil-hexilo, 4-metil-hexilo, 5-rnetil-hexilo, 1,2-dimetilpentilo, 1,3-dim.etil-pentílo, 1,2-dimetil-hexilo, 1,3-dimetil-hexilo, 3,3-di-metil-hexilo, 1,2-dimetil-heptilo, 1,3-dimetil-heptilo e 3.3- dimetil-heptilo. "-alquilo(C:-C6)" significa um hidrocarboneto não cíclico, de cadeia linear ou ramificada, comportando de 1 a 6 átomos de carbono. Alquilos (Ci-Cg) de cadeia linear representativos incluem os grupos -metilo, -eti-lo, -n-propilo, -n-butílo, -n-pentilo e -n-hexilo. Alquilos(Ci-Ce) ramificados representativos incluem os grupos -isopropilo, -sec-butilo, -isobutilo, -terc-butilo, -isopentilo, -neopentilo, 1-metilbutilo, 2-metílbutiio, 3-metílbutilo, 1,1-dimetílpropilo, 1,2- 167 díinetxlpropiio, 1-metilpenLilo, 2-metilpentilo, 3-metil-pentilo, 4-metiipentilo, 1-etiIbutilo, 2-et.i Ibutilo, 3-etílbutilo, 1,1-dímeti1butilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetiibutilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutílo e 3,3-dimetiIbutilo. "-alcenilo(c2-Cio5" significa um hidrocarboneto não cíclico, de cadeia linear ou ramificada, comportando de 3 a 10 átomos de carbono e incluindo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono. Alcenilos (C2-C10) de cadeia linear ou ramificada representativos incluem os grupos -vinilo, -aiilo, -1-butenilo, -2-butenilo, -iso-butílenilo, -1-pentenílo, -2-pentenilo, -3-metil-l-butenílo, -2-metí1-2-butenilo, -2,3-dimetil-2-butenilo, -1-hexenilo, -2-hexen.ilo, -3-hexenilo, -1-heptenilo, -2-heptenilo, -3-heptenilo, -1-octenilo, -2-octenilo, -3-octenilo, -1-nonenilo, -2-noneni.] o, -3-nonenilo, -1-de-cenilo, -2-dec.enilo, -3-deceni.lo e similares. "-alcenilo(C2-C6)" significa um hidrocarboneto não cíclico, de cadeia linear ou ramificada, comportando de 2 a 6 átomos de carbono e incluindo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono. Alcenilos(C2-C6) de cadeia linear ou ramificada representativos incluem os grupos -vinilo, -aiilo, -1-butenilo, -2-butenilo, -íso-butileniio, -1-pentenilc, -2-pentenilo, -3-metil-l-butenílo, -2-metí1-2-butenilo, -2,3-dimetil-2-butenilo, -1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo e similares. "-alcinilo(C2-C]o)" significa um hidrocarboneto não cíclico, de cadeia linear ou ramificada, comportando de 2 a 10 átomos de carbono e incluindo pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono. Alcinilos{Cz-Cio) de cadeia linear ou ramificada representativos incluem os 168 grupos -acetilenilo, -propinilo, -l-butiníJo, -2-butinilo, -1-pentinilo, -2-pentínilo, -3-meti1-1-butíni-lo, -4-pent.ini 1 o, -1 -hexini. lo, -2-hexinilo, -5-hexinilo, -í-heptinílo, -2-heptinílo, -6-heptínílo, -1-octinilo, -2-octínilo, -7-octinilo, -1-noninilo, -2-ncninilo, -8-noninilo, -1-decinilo, -2-decinilo, -9-decinilo e similares . "-alcin11 o (C2—C6) " significa um hidrocarboneto não cíclico, de cadeia linear ou ramificada, comportando de 2 a 6 átomos de carbono e incluindo pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono. Alcinilos (C2-Cg) de cadeia linear ou ramificada representativos incluem os grupos -acetilenilo, -propinilo, -1-butinilo, -2-butini-lo, -1-pentinilo, -2-pentinilo, -3-metil-l-butiniio, -4-pentinilo, -1-hexinilo, -2-hexinilo, -5-hexinilo e "-cicloalquilo (C3-C10) " significa um hidrocarboneto cíclicc, saturado, comportando de 3 a 10 átomos de carbono. Cicloalquilos(C3-C10) representativos incluem os grupos -ciclopropilo, -ciclobutilo, -cíclopentilo, -ci-clo-hexílo, -ciclo-heptilo, -ciclo-octilo, -ciclononílo e -ciclodecilo. "-cicloalquilo(Cj-Cg)" significa um hidrocarboneto cíclico, saturado, comportando de 3 a 8 átomos de carbono. Cicloalquilos (Cj-Cg) representativos incluem os grupos -ciclopropilo, -ciclobutilo, -cíclopentilo, -ci-elo-hexilo, -ciclo-heptilo e -ciclo-octilo. "-bicícloalquíio(C8-Ci4/" significa um sistema de anel de hidrocarboneto bicíclico, comportando de 8 a 14 átomos de carbono e com, pelo menos, um anel de alquilo cíclico 16 saturado. Bícicloalquiios (C8--C14) representativos incluem os grupos -indanílo, -1,2,3,4-t.etra-hídronaf tilo, -5,6,7,8-tetra-hidrona.f t í 1 o, -per-hidronaf tilo e similares . ''-tricicloalquilo (Cb-Cií)" significa um sistema de anel de hidroca rboneto triciclico, comportando de 8 a 14 átomos de carbono e com, pelo menos, um anel de alquilo cíclico saturado. Tricicloaiquilos(Cg-Cií) representativos .incluem os grupos -pirenilo, -1,2,3,4-tetra-hidroantraoenilo, -per-hidroantracenilo, -aceantreneilo, -1,2,3,4-tetra-hidrofenantrenilo, -5,6,7,8-tetra-hidro-fenantrenilo, -per-hidrofenantrenilo e similares. "cicloalcenilo(C5-C10)" significa um hidrocarboneto cíclico, não aromático, comportando, pelo menos, uma ligação dupla carbono-carbono no sistema cíclico e de 5 a 10 átomos de carbono. Cicloalcenilos (C5-C10) representativos incluem os grupos -ciclopentenilo, -ci~ clopentadienilo, -ciclo-hexenilo, -ciclo-hexadienilo, -ciclo-heptenilo, -ciclo-heptadienilo, -ciclo-heptatrie-nilo, -cíclo-octenilo, -ciclo-octadienilo, -ciclo-octa-tríenilo, -ciclo-octatetraenilo, -ciclononenilo, -ciclo-nonadienilo, -ciclodecenilo, -ciclodecadienilo e similares. "cicloalcenilo(Cs-Cg)" significa um hidrocarboneto cíclico, não aromático, comportando, pelo menos, uma ligação dupla carbono-carbono no sistema cíclico e de 5 a 8 átomos tivos inc' tadienilo, heptenilo, de carbono. Cicloalcenilos(C5-CB) representarem os grupos -ciclopentenilo, -ciclopen--cíclo-hexenilo, -cíclo-hexadienílo, -ciclo--cíclo-heptadíenilo, -ciclo-heptatrienilo, 170 -ci.c 1 o-octeni lo, -ciclc-octadienilo, -ciclo-octatrie- nllo, -ciclo-octatetraenilo e similares. "“bicicloalcenilo(Cg^Ciâ)" significa um sistema de anel de hidrocarboneto bicíciico, comportando, pelo menos, uma ligação dupla carbono-carbono em cada anel e de 8 a 14 átomos de carbono. Bícicloalcenilos(C8—C14) representativos incluem os grupos -mdenilo, -pentalenilo, -naftalenilo, -azuienilo, -heptaienilc, -1,2,7,8-tetra-hidronaftalenilo e similares. "-tricicloalcenilo (C8-Ci4j" significa um sistema de anel de hidrocarboneto triciclico, comportando, pelo menos, uma ligação dupla carbono-carbono em cada anel e de 8 a 14 átomos de carbono. Tricicloalcenilos(C8-Ci4) representativos incluem os grupos -antracenilo, -fenan-trenílo, -fenalenilo, -acenaftalenilo, as-índacenilo, s-indacenilo e similares. "-heterociclo (com 3 a 7 átomos no r.úcleo)" significa um anel heterocíclico, monocíclicc, com 3 a 7 átomos no núcleo, que pode ser saturado, insaturado, aromático ou não aromático. Um heterociclo (com 3 a 7 átomos no núcleo) com 3 átomos no núcleo, pode conter até 3 heteroátoinos e um heterociclo (com 3 a 7 átomos no núcleo) com 4 a 7 átomos no núcleo, pode conter até 4 heteroátomos. Cada heteroátomo seleccicna-se, independentemente, entre átomos de azoto, que podem estar quaternizado; átomos de oxigénio; e enxofre, incluindo suifóxido e sulfona. 0 heterociclo (com 3 a 7 átomos no núcleo) pode estar ligado por via de um átomo de azoto, enxofre ou carbono. Os heterocicios (com 3 a 7 átomos no núcleo) representativos incluem pirídilo, furilo, tiofenilo, pírrolílo, oxazolilo, ímídazolilo, tiazolilo, 171 tiaciiazolílo, isoxazolilo, pirazolílo, isotiazolilo, piridazíniio, pirimídinilo, pirazinilo, triazínilo, morfo.líni lo, pirrolidinonilo, pírrolidinilo, piperidi-nílo, píperazíní lo, hidantoínilo, valerolactamilo, oxi-ranilo, oxetaníio, tetra-hídrofuranílo, tetra-hidropira-nilo, tetra-hídropiríndinílo, tetra-hidropirimidínilo, tetra-hidrotiofenilo, tetra-hidroticpiranilo e similares . "-heterociclo (com 3 a 5 átomos no núcleo)" significa ura anel heterocíclico, monocíclico, com 3 a 5 átomos no núcleo, que pode ser saturado, insaturado, aromático ou não aromático. Um heterociclo (com 3 a 5 átomos no núcleo) comportando 3 átomos no núcleo, pode conter até 3 heteroátomos e um heterociclo (com 3 a 5 átomos no núcleo) comportando 4 a 5 átomos no núcleo, pode conter até 4 heteroátomos. Cada heteroátomo selecciona-se, .independentemente, entre átomos de azoto, que podem estar quaternizados; átomos de oxigénio; e enxofre, incluindo sulfóxído e sulfona. 0 heterociclo (com 3 a 5 átomos no núcleo) pode estar ligado por via de um átomo de azoto, enxofre ou carbono. Os heterociclos (com 3 a 5 átomos no núcleo) representativos incluem os grupos furílo, tiofenilo, pirrolilo, oxazolilo, imidazolílo, tiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, triazínilo, pirrolidinonilo, pirrolídinilo, hídantoiní-lo, oxiranílo, oxetanilo, tetra-hidrofuranilo, ietra- hídrotíofenilo e similares. "-biciclo- heterociclo (com 7 a 10 átomos no núcleo)" signifxca um anel heterocícli ^ Q, DICICllCO, com 7 a 10 átomos no núcleo , que pode ser saturado, insaturado, aromático ou não aromático, ú m biciclo-heterocicio (com 7 a 10 átomos no núcleo) pode conter d 0 i ct 4 172 heteroátomos e selecciona-se, independentemente, entre átomos de azoto, que podem estar quaternizados; átomos de oxigénio; e enxofre, incluindo sulfóxido e sul tona Os bicicio-he terociclos (com 3 a 7 átomos no núcleo incluem átomo de azoto, enxofre ou carbono. Os bicicio heterocí cios (com 3 a 7 átomos no núcleo) representa tivos incluem -quinoiinilo, ~ísoquinolinilo, -cromonilo -coumarinilc, -indolílo , -indolizínilo, -benzo[b] furanilo, -benzo[b]tiofenilo, -indazolilo, -purinilo, -4H-qu.i.nol.i zínilo, -isoquínolilo, -quinolílo, -ftala-zinilo, -naftirídinilo, -carbazolilo, -β-carbolinilo e similares. "arilo{C14)", significa uma parte carboxílícs, aromática com 14 átomos no núcleo, tal como, -antrílo ou -fenan-trilo. "-heteroarilo (com 5 a 10 átomos no núcleo)" significa um anel heterocíclico aromático com 5 a 10 átomos no núcleo, incluindo tanto os sistemas de anéis monocíclicos como bicíclicos, em que pelo menos um átomo de carbono de um dos dois anéis está substituído por um heteroátomo seleccionado, independentemente, entre átomos de azoto, oxigénio ou enxofre. Um ou ambos os anéis dos heteroariios (com 5 a 10 átomos no núcleo) contêm pelo menos um átomc de carbono. Os heteroariios (com 5 a 10 átomos no núcleo) representativos incluem píridilo, furílo, benzofuranilo, tiofenilo, benzotiofe-nilo, quinoiinilo, pirrolílo, índolilo, oxazolilo, benzoxazclilo, imídazolílo, benzimidazolilo, tiazolilo, benzotiazoiilo, isoxazolilo, pírazolílo, isotiazolilo, piridazinilo, pirimidínilo, pirazmilo, tiadíazolílo, tríazínilo, cínoiinilo, ftalazinilo e quínazolinilo. 173 "-CH?(halo)" significa um grupo metiio, em que um dcs átomos de hidrogénio do grupo metiio foi substituído com um átomo de halogénío. Grupos -CH2(halo) representativos incluem -CH2F, -CH2C1, -CH2Br, e -CH2I. "-CH(halo)i" significa um grupo metiio, em que dois dos átomos de hidrogénio do grupo metiio foram substituídos por átomos de halogénío. Grupos -CH(halo)2 representativos incluem -CHF2, -CHC12, -CHEr2, CHBrCl, CHC1I e -CHI 2. "-C(halo)3" significa um grupo metiio, em que cada um dos átomos de hidrogénio do grupo metiio foi subsuituído com um átomo de halogénío. Grupos de -C(halo)3 representativos incluem -Cf3, -CC13/ -CBr3 e -CI3. "Halogénío" ou "halo" significa átomos de F, Cl, Br ou I. A expressão "grupo píridilo" significa um grupo de fórmula geral (R2)n
em que os símbolos Ri, R2 e n têm os significados definidos antes para os compostos de hidroxí-ímínopiperazina de fórmula geral (I) . A expressão "grupo pirazínílo" significa um grupo de fórmula geral 174
em que os símbolos Rlr R2 e p têm os significados definidos antes para os compostos de hidroxí-iminopiperazina de fórmula geral (II). A expressão "grupo pirimidinilo" significa um grupo de fórmula geral
em que os símbolos Rlf R2 e p têm os significados definidos antes para os compostos de hidroxi-iminopiperazina de fórmula geral (III) . A expressão "grupo piridazinilo" significa um grupo de fórmula geral
em que os símbolos Ri, R2 e p têm os significados definidos antes para os compostos de hídroxí-ímínopiperazina de fórmula geral (IV). A expressão "grupo ríadiazolilo" significa um grupo de fórmula geral UVW* em que o símbolo Eu tem o significado definido antes para os compostos de hidroxi-iminopiperazina de fórmulas gerais {I} — (VI) . significa um grupo de 0 termo "2-(3-cloropiridil) fórmula geral
0 termo "2-(3-fluoropiridil)" significa um grupo de fórmula geral
0 termo "2-(3-metilpírídíl)" significa um grupe de fórmula geral
0 termo "2-(3-CF3~metilpirídii)" significa um grupo de fórmula
fórmula termo geral '2- (d-CHF^-pirídi significa um grupo de tórmu1a termo geral 3-hidrcxipiridil)" significa um grupo de
0 fórmula termo "2-(3-nitropiridil)" significa um grupo de gerai
0 f órim.] 1 a termo "2-(3-cianopiridil)" significa um grupo de geral
0 fórmula :ermo "2-(3-bromopiridil)" significa um grupo de Q θ Γ 3 i
Sr
0 termo "2- (3-iodopirídil)" significa um grupo ce rórmula acral
0 termo "4-(! rórmula oerai rloropírimidiní 1) " significa um grupe cie i/VW , 0 termo "4-(5-metilpirimidinil) " significa um grupo de fórmula geral
0 termo "4-(5-fluoropírimidiníl)" significa um grupo de fórmula geral Xó \ΑΛΛΑΑΛ , :a um grupo ae termo "2-(3-cloropirazinil)" sign: srmula gerai
"2 fórmula geral 0 termo (3-metílpírazínil)" significa um grupo de
0 termo "2 fórmula geral (3-fluoropírazínil significa um grupo de 0 termo "3 fórmula geral 0 temo "3 fórmula geral
;4-cloropiridazíníl)" significa um grupo de
J
ΑΑΓ , ;4-metilpiridazinil)" significa um grupo de
O termo "3-fórmula geral '4-fluoropiridazinil)" significa um grupo de
17 jnifica um grupo de 0 termo "5-(4-ciorotiadiazoiil) fórmula gerai 0 termo f 4
íadiazolil)" significa um grupo de
0 termo "5-(4-fluorotiadiazolíi)" significa um grupo de fórmula aeral
A expressão "grupo benzoimidazolílo" significa um grupo de fórmula geral
em que os símbolos Ru 0 cf f- 0JT| os significados definidos tí. TiteS pdta os compostos oe hidroxi -iminopipcrazina de fórmula geral (VI) ou (VII). 80 A expressão "grupo benzotíazolilo" significa um grupo de fórmula geral
em que os símbolos Rn e s têm os significados definidos antes para os compostos de hídroxí-imínopiperazina de fórmula gerai (VI) ou (VII). A expressão "grupo benzo-oxazolílo" significa um grupo de fórmula geral
em que os símbolos Rn e s têm os significados definidos antes para os compostos de hidroxi-íminopiperazina de fórmula geral (VI; ou (VII). A expressão "anel de piperazina" significa um grupo de fórmula geral 1ΛΛΛΓ1 a A expressão "grupo fenetilo" significa grupo etileno ligado a um grupo Ar? terminal, em que cada um dos dois hidrogénios do grupo etileno pode estar eventualmente substituído por um grupo representado pelo símbolo R13. 0 grupo fenetilo está descrito a seguir: uXAjxn
Ar2 t em que os símbolos R??, Ar? e t têm os significados definidos antes para os compostos de hídroxi-imonopiperazina de fórmula geral (VI) . A expressão "grupo fenpropilo" significa um grupo n-propíleno ligado a um grupo Ar? terminal em que um ou cada um dos dois átomos de hidrogénio do grupo n-propíleno pode estar eventualmente substituído com um grupo representado pelo símbolo Ki3. Um grupo fenetilo está descrito a seguir: νΛΛΑΟ
em que os símbolos R13, Ar? e t têm os significados definidos antes para os compostos de nidroxi-imonopiperazina de fórmula gerai (VII). 0 termo "animal" inclui, mas não se limita a vacas, macacos, chimpa zés, babuínos, cavalos, ovelhas, porcos, galinhas, perus, coalas, gatos, cães, murganhos, ralos, coelhos, cobaias e seres humanos. 182 A expressão "sal aceitável sob o ponto de visca farmacêutico", tal como se utiliza aqui, significa um sai formado a partir de um grupo funcional ácido ou básico, tal como, um grupo azoto de um dos compostos hidroxí-iminopiperazina. Sais ilustrativos incluem, mas não se limitam, a sulfato, cítracto, acetato, oxalato, cloreto, brometo, iodeto, nitracto, bi-sulfato, fosfaco, fosfato ácido, isonicotinato, lactato, salicilato, citracto ácido, tartracto, oleato, tanato, pantotenato, bitartracto, ascor-bato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucsronato, sacarato, formato, benzoato, giutamato, metano-sulfonato, etano-sulfonato, benzeno-sulfonato, p-tolueno-sulfonato e pamoato (isto é, 1,1'-metileno-bis-(2-hitíroxi-3-naftoato) ) . A expressão "sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico" também se refere a sal formado a partir de compostos de hidroxi-iminopiperazina com um grupo funcional ácido, tal como, um grupo funcional de ácido carboxílico e uma base orgânica ou inorgânica. As bases apropriadas incluem, mas não se limitam, a hidróxidos de metais alcalinos, tais como, sódio, potássio e litio; hidróxidos de metais alcalino-terrosos, tais como, cálcio e magnésio; hidróxidos de outros metais, tais como, alumínio e zinco; amónia e aminas orgânicas, tais como, mono-, di- ou tríalquilamínas substituídas por hidroxí; diciclo-hexilamina; tributilamína; pírídina; N-metil, N-etilamina; dietílamina; trietilamina; mono-, bis- ou tris-(2-hidroxi-(alquilo inferior)aminas, tais como, mono-, bis- ou tris- (2-hidroxi-etiljamina, 2-hidroxi-terc-butílamina ou tris-(hidroxime-tí1)metilamina, N,N,-di-(alquil inferior)-N-(hidroxi-(alquil inferior))-aminas, tais como, N,N,-dimetil-N- (2-hidroxí- N-metil-D-glucamina; ísina e similares. etíl)amina ou tri-(2-hidroxietil)amina; e aminoácidos tais como, arginina, A expressão quantidade efectiva", quando utilizada em ligação com um composto de hidroxi-iminoDÍDerazina, sianifica uma quantidade efectiva para uma condição. A expressão "quantidade ligação com outro agente quantidade para providenciar terapêutico. o tratamento ou a prevenção de efectiva", quando utilizada em terapêutico, significa uma o efeito terapêutico do agente
Quando um primeiro grupo representa segundos grupos "substituído com um ou mais", cada um ou mais do que um dos átomos de hidrogénio do primeiro grupo, está substituído por um segundo grupo. Num enquadramento, cada átomo de carbono de um primeiro grupo está substituído, independentemente, com um ou dois segundos grupos. Num outro enquadramento, cada átomo de carbono de um primeiro grupo está substituído, independentemente, apenas com um segundo grupo. Q termo "IU" significa incontinência urinária. 0 termo "DII" significa doença inflamatória do intestino. 0 termo "SII" significa síndroma do intestino irritável. 0 termo "ELA" significa esclerose lateral amiotrófica.
As expressões "tratamento de", "tratamento e similares, incluem a melhoria ou a cessação de uma condição ou de um seu sintoma 184
As expressões "prevenção de", "prevenção" e similares incluem, tanto o evitarem c inicio de uma condição, como de um seu sintoma. 4.10 Processos de Preparação de Compostos de Hidroxi-iminopiperazina
Cs compostos de hidroxi-iminopiperazina podem ser preparados utilizando sínteses orgânicas convencionais, incluindo os processos ilustrativos que se seguem e que se mostram nos esquemas seguintes. Os compostos de hidroxi-iminopíperazína nos quais o símbolo R4 representa um átomo de H, podem obter-se por meio dos processos ilustrativos que se seguem e que se mostram a seguir no esquema A:
A nh2oh
Etanoi, 80° C
Composto de Hidroxi-iminopiperazina
Esquema A em que os símbolos R3, R6 e m têm os significados definidos antes para os compostos de hidroxi-iminopiperazina e c símbolo Ar representa um grupo de fórmula geral
em que os símbolos Ri, R2, n e p têm os significados definidos antes para os compostos de hidroxí-íminopiperazina de fórmulas gerais (I)-(VII).
Faz-se reagir um composto de fórmula geral  (cerca de 0,3 mmole) com hidroxilamina (50 por cento em peso em água, cerca de 5,8 mmole), em cerca de 1,5 mL de etanol, com agitação, a uma temperatura próxima de 80 °C, durante cerca de 2 horas. Concentrou-se então a mistura a pressão reduzida, para se obter o composto de hidroxí-imínopiperazína, que pode então ser purificado. Num enquadramento, o composto de hidroxí-íminopiperazina é purificado utilizando cromatografia em coluna ou recristalização. O composto de fórmula geral A pode ser obtido como se mostra a seguir no esquema B:
f N diclorometano
ReNCS j-ÍR3)i τη temperatura ambiente
S=^NH Kç h O de
CH3I
BtjN, acetato de etilo
B
B
A
Esquema B
Agitou-se, à temperatura ambiente, durante cerca as, uma solução de ura composto de fórmula geral C (1 1 mmole) e isotiocianato, R«NCS (cerca de 1 mmole) de 5 aerca , no 186 seio de 1,5 mL de díclorometano. Concentrou-se então a mistura resultante a pressão reduzida, para se obter o composto de fórmula geral B, que pode então ser purificado. Num enquadramento, o composto de fórmula geral B é purificado utilizando croraatografia em coluna ou recristalização. 0 composto de fórmula geral B (cerca de 0,6 mrnole) reagiu então com iodoraetano 'cerca de 0,9 minole) , no seio de cerca de 3 mL de tetra-hidrofurano, cem agitação, à temperatura ambiente, durante cerca de 12 horas. Eliminou-se o excesso de iodometano da mistura utilizando uma pressão reduzida. Adicionou-se então uma solução de trietilamina (cerca de 1,74 mmole) , no seio de cerca de 2,5 mL de acetato de etilo e deixou-se a mistura em agitação durante cerca de 2 horas. Concentrou-se então a mistura a pressão reduzida, para se obter o composto de fórmula geral A, que pode então ser purificado. Num enquadramento, o composto de fórmula geral A é purificado utilizando cromatografia em coluna ou recristalização.
Se o grupo representado pelo símbolo Ar do composto de fórmula geral C for substituído com um grupo hídrexilo ou amino ou o símbolo R3 representar um grupo hidroxilo ou amino, o grupo hidroxilo ou amino é protegido utilizando um grupo de protecção apropriado, utilizando processos bem conhecidos dos especialistas na matéria, antes de se fazer reagir o composto de fórmula geral C com R6NCS. Grupos de protecção associados para o grupo hidroxilo incluem, mas não se limitam, a éter de metiio, éter de metoximetilo, éter de metoxítiometilo, éter de 2-metoxietoxímetilo, éter de bis (2-cloroetoxi)etilo, écer de tetra-hidropiranilo, éter de tetra-hidrotíopíranílo, éter de 4-metoxitetra-hídropíranílo, éter de metoxitetra-hídrotiopíranílo, éter de tetra-hidrofuranilo, éter de tetra-hidrotiofuranilo, éter de 1-etoxietilo, éter de 1-rnetil-l-metoxietilo, éter de 2- (éter de fenílselenílo), 18 éter de t-butilo, éter de alilo, éter de benzilo, éter de o-nitrobenzílo, éter de trífenilmetilo, éter de o-naftildí-feniliiietílo, éter de p-metoxidifenilmetilo, éter de 9-(9-fenil-10-οχο)antril(tritilona), éter de trimetilsilílo, éter de isopropildimetilsililo, éter de t-butildimetilsililo, éter de t-butildifenilsililo, éter de tribenzilsiliio, éter de tri-isopropilsililo, éster de formato, éster de acetato, éster de tricloroacetato, éster de fenoxiacetato, éster de ísobutirato, éster de pivaloato, éster de adamantoato, éster de benzoato, éster de 2,4,6-trimetil(mesitoato), carbonato de metido, 2,2,2-triclorocarbonato, carbonato de alilo, carbonato de p-nitrofenilo, carbonato de benzilo, carbonaro de p-nitrobenzilo, S-benziltiocarbonato, N-fenilcarbamato, éster de nitracto e éster de 2,4-dinitrofenil-sulfenato (ver, por exemplo, T, W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley-Interscience Publication, New York, (1981)). Os grupos de protecção apropriados para um grupo amino incluem, mas não se limitam, a carbamato de 1,1-dimetil-2,2,2-tricloroetilo, carbamato de 1-metil-i-(4-bife-nii-il)etilo, carbamato de 2-trimetilsililetilo, carbama-to de 9-flucrenilmetílo e carbamato de terc-butilo (T. W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 309-405 (2d ed. 1991)) .
Pode obter-se 0 composto de fórmula geral C como se mostra a seguir no esquema C: 188
Esquema C 189 em que os símbolos Ri, R2, R3, m, n e p Lêm os significados definidos antes para os compostos de hidroxi-iminopiperazína de fórmulas gerais {I) — (V11) e o símbolo X representa um átomo de halogénío. Num enquadramento, o símbolo X representa um átomo de bromo, cloro ou iodo.
Fez-se reagir um composto de fórmula geral D1-D5 (cerca de 20 mmole) com um composto de fórmula geral E (cerca de 27,5 mmole) , no seio de cerca de 15 mL de sulfóxido de dirnetilo na presença de trietí.1 ami.na (cerca de 30 mmole) , eventualmente com aquecimento, durante cerca de 24 horas, para se obter um composto de fórmula geral C. Pode isoiar-se o composto de fórmula geral C a partir da mistura reaccícnal e purificar-se. Num enquadramento, o composto de fórmula geral C é purificado utilizando cromatografia em coluna ou recrístali zação. Se o composto de fórmula geral E está substituído com um grupo hidroxilo ou arnino, o grupo hidroxílc ou amino pode ser protegido utilizando um grupo de protecçâo apropriado, utilizando processos bem conhecidos pelos especialistas na matéria, antes de o fazer reagir com um composto de fórmula geral D1-D5. Os grupos de protecçâo apropriados incluem, mas não se limitam, aos descritos antes.
Os compostos de fórmulas gerais D e E estão disponíveis comercialmente ou podem ser preparados por processos bem conhecidos pelos especialistas na matéria. O composto de fórmula geral E, quando o símbolo m representa 0, está comercíalmente disponível na Siqma-Mdrich, St. Louís, MO (www.sigma-aldrich.com).
Os isotíocíanatos, de fórmula geral R6NCS, estão disponíveis comercíalmente ou podem ser preparados por processos bem conhecidos pelos especialistas na matéria (ver, por exemplo, J. March/ Advanced Organíc Chemistry Reactions, 190
Mechanísms, and Structure 417, 429, 670, 904 e 930 (4 a ed. 1992)) .
Os compostos de hidroxi-iminopiperazina em que o símbolo R4 representa um grupo alquilo(C1—C10), podem obter-se fazendo reagir um composto de hidroxi-iminopiperazina, em que o símbolo R4 representa um átomo de H (cerca de 0,2 mmoie), que pode ser preparado tal como se descreveu antes, dissolvido no seio de dimetiiformamida (cerca de 1,5 mL) , com NaH (60 por cento em peso, cerca de 0,21 mmoie), com agitação, durante cerca de 0,5 horas. Adicionou-se então um halogeneto de alquilo (C1-C10) (cerca de 0,2 mmoie), por exemplo, iodeto de metilo, à mistura resultante e deixou-se a mistura em agitação durante cerca de 4 horas. Parou-se então a reacção com água, extraiu-se no seio de éter de etilo, secou-se a camada orgânica e eliminou-se o dissolvente a pressão reduzida, para se obter os compostos de hidroxi-iminopiperazina, em que 0 símbolo R4 representa um grupo alquilo (C1-C10) . Os compostos de hidroxi-iminopiperazina nos quais o símbolo R4 representa um grupo alquilo (Οχ-Οχο) , podem então ser purificados. Num enquadramento, os compostos de hidroxi-iminopiperazina nos quais o símbolo R4 representa um grupo alquilo(Οχ-Οχο) , são purificados utilizando cromatogra-fía em coluna ou recristalização. O composto de hidroxi-iminopiperazina em que o símbolo R4 representa um átomo de H, é substituído com um grupo hidroxilo ou ainino e o grupo hidroxilo ou amíno é protegido utilizando um grupo de protecçâo apropriado, utilizando processos bem conhecidos dos especialistas na matéria, antes de se fazer reagir com o halogeneto de alquilo (C1—C10). Os grupos de protecçâo apropriados incluem, mas não se limitam, aos descritos antes.
Os compostos de hidroxi-iminopiperazina em que o símbolo R4 representa um grupo de fórmula geral -C(O)Rg, podem obter- 1 se fazendo reagir o composto de hidroxí-iminopiperazina eru que o símbolo R4 representa um átomo de H, com um halogeneto de ácido de fórmula geral X-C(0)R9, em que os símbolos X e Rg têm os significados definidos antes, para se obter o composto de hidroxi-iminopiperazina, em que o símbolo R4 representa um grupo de fórmula geral -C(0)-R,, conforme se mostra a seguir no esquema D.
Ar
Esquema D em que o símbolo X representa um átomo de Cl, Br, I ou F e os símbolos Ar, R3, R6, Rg e m têm os significados definidos antes. Se o grupo Ar do composto de hidroxi-iminopiperazina, em que o símbolo R4 representa um átomo de H estiver substituído com um grupo hidroxilo ou amino ou o símbolo R3 representar um grupo hidroxilo ou amino, o grupo hidroxilo ou amino é protegido utilizando um grupo de protecção apropriado, utilizando processos bem conhecidos peles especialistas na matéria, antes de se fazer reagir com um halogeneto de ácido de fórmula geral X-C(0)Re. Os grupos de protecção apropriados incluem, mas não se limitam, aos descritos antes.
Um processo representativo para fazer o acoplamento de um cloreto de ácido com uma amina é dado em T. R. Herrin et ai., J. Med. Chem. 1216-1223 (1975). Os processos para a preparação de halogenetos de ácido são bem conhecidos pelos especialistas na matéria e estão descritos em J. Mareh,
netos de ácido fazendo reagir um ácido carboxílieo com cloreto, brometo ou iodeto de oíoníio. Também se pode preparar um cloreto de ácido fazendo reagir um ácido carboxílieo ccm trícloreto ou tríbrometo fosforoso. Também se pode preparar um cloreto de ácido fazendo reagir um ácido carboxílieo com PhjP no seio de tetracloreto de carbono. Pode obter-se um flucreto de ácido fazendo reagir um ácido carboxílieo com fluoreto cianúrico.
Os compostos de hidroxi-iminopiperazina em que o símbolo R4 representa um grupo de fórmula gerai -C(0)NHR9, podem obter-se fazendo reagir um composto de hidroxi-iminopiperazina, em que o símbolo R4 representa um átomo de H, com um isocianato, Κ9~Ν=0=-0, no seio de um dissolvente apropriado, por exemplo, tolueno, a uma temperatura apropriada, por exemplo, à temperatura de refluxo, para se obter c composto de hidroxi-iminopiperazina, em que o símbolo R4 representa um grupo de fórmula geral -C(0)NHR3, conforme se mostra no esquema E a seguir:
H
Esquema E em que os símbolos Ar, R3, R6, Rg e m têm os significados definidos antes. Se o grupo Ar do composto de hidroxi-iminopiperazina, em que o símbolo R4 representa um átomo de H estiver substituído com um grupo hidroxílo ou amino ou o símbolo R3 representar um grupo hidroxílo ou amino, o grupo hidroxílo ou amino é protegido utilizando um grupo de protecção apropriado, utilizando processos bem. conhecidos dos especialistas da matéria, antes de se fazer reagir com o 193 isoci anato de fórmula geral R9-N=C: =0. Os grupos de protecção aprop riados incluem, nu 3S não se iin útarn, aos descrit os antes. Os isocíanatos de fórmula ger al R9-N=C=0 estão disponí- vei s comercialmente ou podem ser preparados fazendo reagir r9nh2 com fosgénio de acordo com processos bem c onhecidos (ver, por exemplo, H. Eckert et a 1., Angew. Chem. Int. Ed. Ençl. 26: 894 (1987); H. Eckert, Ger. Offen. DE 3 440 141; Chem Abstr. 106: 4294d (1987); e L. Contarca et al.,
Synthesis 553-576 (1996) . Por exemplo, pode-se fazer reagir uma amina, R9-NH2, com trifosgénio, no seio de diclorometano, conforme descrito a seguir no esquema F.
Trifosgénio
Dicloroetano
Rg—NH2-►R9-N=C=0
Esquema F
Normalmente, adicionou-se, lentamente, uma solução de trifosgénio (0,3 equivalentes), no seio de 1,2-dicloroetano (0,3 M) a uma solução agitada de R9NH2 (1,0 equivalentes), no seio de 1,2-dicloroetano (0,3 M), à temperatura ambiente. Agitou-se então a mistura reaccionai à temperatura ambiente, durante cerca de 10 minutos e a temperatura subiu então até cerca de 70 °C. Após a agitação a cerca de 70 °C, durante cerca de 3 horas, arrefeceu-se a mistura reaccionai para a temperatura ambiente, filtrou-se e concentrou-se o filtrado, para se obter o isocianato desejado.
Os compostos de hidroxi-iminopiperazína, em que o símbolo R5 representa um grupo alquilo(Ci-Ci0), pedem obter-se como se mostra a seguir no esquema G. 194 B1
Ar .N Q—H Re + XI (CHsfcCW^cOoCÍCHsk f -N.
O II 1 (0Η3)3θ-^-Ο-^ΓΜ
Composto F 1, NaH, tetra-hidrofurano
2. R5-X ¥
ÍCHafcO-O
f ,f\L C- m 'm
Nt—Rs ácido tritluoroacético cloreto de metíleno fM, HO- Γ J~(R3)m X Nr^N-Rs
Composto G
Composto de Hidroxi-iminopiperazina
Esquema G em que os símbolos Ar, R3, R6 e m têm os significados definidos antes; o símbolo X representa átomos de Cl, Br, i ou F; e o símbolo P,5 representa um grupo alquilo (Ci-C:o) .
Fez-se reagir um composto de hidroxi-iminopiperazina, em que o símbolo R4 representa um átomo de H e o símbolo R5 representa um átomo de H com di-terc-butíldícarbonato, na presença de dimetilaminopiridina, no seio de cloreto de metileno, de acordo com técnicas bem conhecidas para se obter um composto de fórmula geral F. Fez-se então reagir o composto de fórmula geral F com hidreto de sódio, no seio de tetra-hidrofurano, seguido de um halogeneto de alquilo, R5-X, em que o símbolo R5 representa um grupo -alquilo (Ci—Cio) e o símbolo X representa um átomo de Cl, Br, I ou F, para se obter o composto de fórmula geral G. Fez-se então reagir o composto de fórmula geral G com ácido trifluoroacético, no seio de cloreto de metileno, de acordo com técnicas bem conhecidas, para se obter 0 composto de hidroxi- iminopiperazina, em que o símbolo R5 representa grupo alquilo (C1-C10) .
Os compostos de hidroxi-iminopiperazina de fórmulas gerais VI e VII podem obter-se por processos análogos aos descritos antes nos esquemas A-G, em que o símbolo R6 do isotiocianato, RsNCS, no esquema B representa um grupo fenetilo ou um grupo fenopropílo.
Alguns dos compostos de hidroxi-iminopiperazina podem ter um ou mais centros assimétricos e por isso existem em diferentes formas enantiomérícas e diastereornéricas. Um composto de hidroxi-iminopiperazina pode estar sob a forma de um isómero óptico ou de um diastereómero. De acordo com isto, a presente invenção, engloba compostos de hidroxi-iminopiperazina e as suas utilizações conforme aqui descrito sob a forma dos seus isómeros óptícos, díastereómeros e as suas misturas, incluindo uma mistura racémica.
Além disso, um ou mais dos átomos de hidrogénio, carbono ou outros de um composto de hidroxi-iminopiperazina, podem ser substituídos por um isótopo dos átomos de hidrogénio, 196 carbono ou outros. Esses compostos, que estão englobados na presente invenção, são úteis como ferramentas de pesquisa e diagnóstico em estudos de metabolismo farmacocinético e em ensaios de ligação. 4.11 Utilizações Terapêuticas dos Compostos de Hidroxi- iminopiperazina
De acordo com a presente invenção, os compostos de hidroxi-iminopiperazina são administrados a um animal que dele necessita para o tratamento ou a prevenção de uma determinada condição.
Num enquadramento, pode-se utilizar uma quantidade efectiva de um composto de hidroxi-iminopiperazina para tratar ou prevenir qualquer condição tratável ou que pcssa ser prevenida, por meio da inibição de VR1. Exemplos de condições que são tratáveis ou que se podem prevenir por meio da inibição de VR1 incluem, mas não se limitam, a dor, IU, uma úlcera, DII e SII.
Num outro enquadramento, pode-se utilizar uma quantidade efectiva de um composto de hidroxi-iminopiperazina para tratar ou prevenir qualquer condição tratável ou que se possa prevenir por meio da inibição de mGluR5. Exemplos de condições que são tratáveis ou que se podem prevenir por meio da inibição de mGluRS, incluem, mas não se limitam, a dor, distúrbio de dependência, doença de Parkinson, parkinsonismo, ansiedade, condições pruríticas e psicose.
Num outro enquadramento, pode-se utilizar uma quantidade efectiva de um composto de hidroxi-iminopiperazina para tratar ou prevenir qualquer condição tratável ou que se possa prevenir por meio da inibição de mGluRl. Exemplos de condições que são tratáveis ou que se podem prevenir por meio da inibição de mGluRl, incluem, mas não se limitam, a dor, IU, um distúrbio de adição, doença de Parkinson, parkinsonismo, ansiedade, epilepsia, acidente vascular, ataque apopléctico, condição prurítica, psicose, distúrbio cognitivo, défice de memória, função cerebral restringida, coreia de Huntington, EAL, demência, retinopatia, espasmos musculares, enxaqueca, vómitos, vertigem e depressão.
Os compostos ce hidroxi-íminopiperazina podem ser utilizados para tratar ou prevenir uma dor aguda ou crónica. Exemplos de dores tratáveis ou que se podem prevenir utilizando compostos de hidroxi-iminopiperazina incluem, mas não se limitam, à dor de cancro, dor central, dor de trabalho, dor do enfarte do miocárdic, dor pancreática, dor cólica, dor pós-operatória, dor de cabeça, dor do músculo, dor artrítica e dor associada com uma doença periodontal, incluindo gengivites e periodontites. A dor a ser tratada ou prevenida pode estar associada com inflamação associada com uma doença inflamatória, que pode aparecer quando há uma inflamação do tecido do corpo e que pode ser uma resposta inflamatória local e/ou uma inflamação sistémica. Por exemplo, os compostos de feníleno podem ser utilizados para tratar ou prevenir a dor associada com doenças inflamatórias, incluindo, mas não se limitando, a: rejeição do transplante de órgãos; lesão de re-oxigenação resultante da transplantação de urn órgão (ver, Grupp et ai., J. Mol. Cell Cardiol. 31:297-303 (1999)) incluindo, mas não se limitando, a transplantação do coração, do pulmão, do fígado ou do rim; doenças inflamatórias crónicas das articulações, incluindo artrite, artrite reumatóíde, osteoartrite e doenças dos ossos associadas a uma reabsorção acrescida do osso; doenças inflamatórias do intestino, tal como, íleíte, 198
Barrett e doença de Crohn; , tal como, asma, síndroma de doença obstrutiva crónica das inflamatórias dos olhes, colite ulcerosa, síndroma de doenças inflamatórias do pulmão fadiga respiratória do adulto e vias respiratórias; doenças incluindo distrofia da córnea, tracoma, oncocercíase, uveíte, oftalmite simpatética e endoftalmite; doenças inflamatórias crónicas da gengiva, incluindo gengivite e periodontite; tuberculose; lepra; doenças inflamatórias do rim, incluindo complicações urémicas, giomerulonefrite e nefrose; doenças inflamatórias da pele, incluindo escierodermatite, psoriase e eczema; doenças inflamatórias do sistema nervoso central, incluindo doenças desmielinizantes crónicas do sistema nervoso central, esclerose múltipla, neurodegeneração relacionada com a SIDA e doença de Alzheimer, meningite ínfecciosa, encefalomielite, doença de Parkinson, doença de Huntington, esclerose amiotrófica lateral e encefalite virai ou auto-imune; doenças auto-imunes, incluindo diabetes mellitus do tipo I e do tipo II; complicações diabéticas incluindo, mas não se limitando, a cataratas diabéticas, glaucoma, retinopatía, nefropatia (tal como, micro-aluminúria e nefropatia diabética progressiva), pelineuropatia, mononeuropatía, neuropatia autonômica, gangrena do pé, doença arterial coronária aterosclerótica, doença arterial periférica, coma hiperosmolar hiperglícémíco não cetótíco, úlceras do pé, problemas das articulações e complicações da peie ou das membranas da mucosa (tais como, infecção, manchas brilhantes, uma infecção a cândidas ou um díabetícorum Θ lípoídíco necrobiótico); vasculite complexa imunitária e lúpus eritematoso sistémico (LES); doença inflamatória do coração, tal como, cardiomiopatía, hipercolesterolémía da doença isquémi ca do coração e aterosclerose; assim como, várias outras doenças que podem ter componentes inflamatórios significativos, incluindo pré-eclampsia, insuficiência crónica do fígado, traumas cranianos e da espinal-medula cancro. Os compostos de fenileno podem também ser utilizados para a inibição, tratamento ou prevenção de dor associada com doenças inflamatórias que podem ser, por exemplo, uma inflamação sistémica do corpo, exemplificada por choque gram positivo ou gram negativo, choque hemorrágico ou ar.afiláetico ou choque induzido pela quimioterapia do cancro em resposta a citocinas pró-inflamatórias, por exemplo, choque associado com citocinas pró-inflamatórias. Esse choque pode ser induzido, por exemplo, por um agente quimioterapêutico que é administrado para o tratamento do cancro.
Os compostos de hidroxi-iminopiperazina podem ser utilizados para tratar ou prevenir IU. Exemplos de IU tratáveis ou que se podem prevenir utilizando os compostos de hidroxi-iminopiperazina incluem, mas não se limitam, a urge-íncontinência, incontinência de esforço, incontinência de sobre-fluxo, incontinência neurogénica e incontinência total.
Os compostos de hidroxi-iminopiperazina podem ser utilizados para tratar ou prevenir uma úlcera. Exemplos de úlceras que são tratáveis ou que se podem prevenir utilizando compostos de hidroxi-iminopiperazina incluem, mas não se limitam, a uma úlcera duodenal, uma úlcera gástrica, uma úlcera marginal, uma úlcera do esófago e uma úlcera do stress.
Os compostos de hidroxi-iminopiperazina podem ser utilizados para tratar ou prevenir DII, incluindo doença de Crohn e colite ulcerosa.
Os compostos de hidroxi-iminopiperazina podem ser utilizados para tratar ou prevenir 311. Exemplos de SII tratáveis ou que se podem prevenir utilizando os compostos de 200 hidroxi-iminopiperazina incluem, mas r.âc se limitam, a SII do tipo do cólon espástico e SII predominante da obstipação.
Os compostos de hidroxi-iminopiperazina podem ser utilizados para tratar ou prevenir um distúrbio de dependência incluindo, mas não se limitando, a um distúrbio alimentar, um distúrbio do controlo dos impulsos, um distúrbio relacionado com o álcool, um distúrbio relacionado com a nicotina, um distúrbio relacionado com anfetaminas, um distúrbio relacionado com cannabis, um distúrbio relacionado com cocaína, um distúrbio relacionado com alucinogénios, um distúrbio relacionado com substâncias ínalantes e um distúrbio relacionado com opíóides, sendo que todos eles estão subclassifiçados conforme se lista a seguir.
Os distúrbios alimentares incluem, mas não se limitam, a bulimia nervosa, do tipo nonpurging; bulimia nervosa, do tipo purging; anorexia; e distúrbios alimentares não especificados de outra forma (NOS),
Os distúrbios do controlo dos impulsos incluem, mas não se limitam, a distúrbios explosivos intermitentes, cleptomania, piromania, vontade patológica de jogar, tricotilomania e distúrbios de controlo de impulsos não especificados de outra forma (NOS).
Os distúrbios relacionados com o álcool incluem, mas não se limitam, a. distúrbios psicóticos induzidos pelo álcool com alucinações, abuso do álcool., intoxicação por álcool, privação do álcool, delírio de intoxicação do álcool, delírio da privação do álcool, demência persistente induzida pelo álcool, distúrbio amnésico persistente induzido pelo álcool, dependência do álcool, distúrbio psicótico induzido pelo álcocl com alucinações, distúrbio do humor induzido pelo 201 álcool, distúrbio da ansiedade induzido pelo álcool, disfunção sexual induzida pelo álcool, distúrbios do sono induzidos pelo álcool, distúrbios relacionados com o álcool não especificados de outra forma (NOS), intoxicação alcoólica e privação do álcool.
Os distúrbios relacionados cora a nicotina incluem, mas não se limitam, a dependência da nicotina, privação da nicotina e distúrbios relacionados com a nicotina não especificados de outra forma (NOS).
Os distúrbios relacionados com a anfetamina incluem, mas não se limitam, a dependência da anfetamina, abuso da anfetamina, intoxicação per anfetamina, privação de anfetamina, delírio da intoxicação com anfetamina, distúrbio psicótico induzido pela anfetamina com alucinações, distúrbios com delusions, distúrbios psicóticos induzidos pela anfetamina com alucinações, distúrbios do humor induzidos pela anfetamina, distúrbios da ansiedade induzidos pela anfetamina, disfunção sexual induzida pela anfetamina, distúrbios do sono induzidos pela anfetamina, distúrbios relacionados com a anfetamina não especificados de outra forma (NOS), intoxicação por anfetamina e privação de anfetamina.
Cs distúrbios relacionados com cannabís incluem, mas não se limitam, a dependência do cannabís, abuso de cannabís, intoxicação por cannabís, delírio da intoxicação por cannabís, distúrbios psicóticos induzidos por cannabís com delusions, distúrbios psicóticos induzidos por cannabís com alucinações, distúrbios da ansiedade induzidos por cannabís, distúrbios relacionados com cannabís não especificados de outra forma (NOS) e intoxicação por cannabís. 202
Os aisuúrbios relacionados com cocama incluem, mas não sg limitam, a dependência gs cocaína, abuso cia cocaina, intoxicação por cocaina, privação da cocaína, delírio da intoxicação por cocaína, distúrbios psicóticos induzidos pela cocaína com delusions, distúrbios psicóticos induzidos pela cocaína com alucinações, distúrbios do humor induzidos pela cocaina, distúrbios da ansiedade induzidos pela cocaina, disfunção sexual induzida pela cocaína, distúrbios do sono induzidos pela cocaina, distúrbios relacionados corn cocaína nâo especificados de outra forma (NOS), intoxicação por cocaína e privação da cocaína.
Os distúrbios relacionados com alucínogénios incluem, mas não se limitam, a dependência de alucínogénios, abuso de alucínogénios, intoxicação por alucínogénios, privação de alucínogénios, delírio da intoxicação por alucínogénios, distúrbios psicóticos induzidos pelos alucínogénios com delusions, distúrbios psicóticos induzidos pelos alucinc-génios com alucinações, distúrbios do humor induzidos pelos alucínogénios, distúrbios da ansiedade induzidos pelos alucínogénios, disfunção sexual induzida pelos alucínogénios, distúrbios do sono induzidos pelos alucínogénios, distúrbios relacionados com alucínogénios não especificados de outra forma (NOS), intoxicação por alucínogénios e distúrbios da percepção da persistência de alucínogénios (Flashbacks).
Os distúrbios relacionados com substâncias inalantes incluem, mas não se limitam, a dependência dos inalantes, abuso dos inalantes, intoxicação por inalantes, delírio da intoxicação por inalantes, distúrbios psicóticos induzidos por inalantes com delusions, distúrbios psicóticos induzidos por inalantes com alucinações, distúrbios da ansiedade induzidos por inalantes, distúrbios relacionados com 203 inalantes não especUicados intoxicação p°r ~naJ-an1:eo de outra forma (NOS)
Os dí ^túrbios relacionados com opióides incluem, mas nao se limitam, a dependência de opióides, abuso de opióides, intoxicação por opióides, delírio da intoxicação por opióides, distúrbios psicóticos induzidos por opióides com delusions, distúrbios psicóticos induzidos por ooióides com alucinações, distúrbios da ansiedade induzidos por opióides, distúrbios relacionados com opióides não especificados de outra forma (NOS), inuoxicação pur opióides e privação de opióides.
Os compostos de hidroxi-iminopiperazina podem ser utilizados para tratar ou prevenir doença de Parkinson e parkinsonismo e os sintomas associados com a doença de Parkinson e com o parkinsonismo incluindo, mas não se limitando, a bradicinésia, rigidez muscular, tremor em repouso e dificuldades de equilíbrio postural.
Os compostos de hidroxi-iminopiperazina podem ser utilizados para tratar ou prevenir a ansiedade generalizada ou a ansiedade severa e os sintomas associados com a ansiedade incluindo, mas não se limitando, a imobilidade; tensão; taquicardia; dispneia; depressão, incluindo depressão "neurótica" crónica; distúrbios de pânico; agorafobia e outras fobias específicas; distúrbios alimentares; e distúrbios de personalidade.
Os compostos de hidroxi-iminopiperazina podem ser utilizados para tratar ou prevenir a epilepsia incluindo, mas não se limitando, a epilepsia parcial, epilepsia generalizada e aos sintomas associados com epilepsia incluindo, mas não se limitando, a ataque apoplécticos parciais simples, ataques 204 apoplécticos jacksonianos, ataques apoplécticos parciais complexos (psicomotor), ataques apoplécticos convulsivos (ataques apoplécticos de grande mal ou tonico-parciais), ataques apoplécticos de pequeno mal (ausências) e estados epilépticos.
Os compostos de hidroxi-iminopiperazina podem ser utilizados para tratar ou prevenir acidentes vasculares incluindo, mas não se limitando, a acidentes vasculares isouémicos e acidentes vasculares hemorrágicos
Os compostos de hidroxi-iminopiperazina podem ser utilizados para tratar ou prevenir um ataque apopiéctico incluindo, mas não se limitando, a espasmos infantis, ataques apoplécticos febris e ataques apoplécticos epilépticos.
Os compostos de hidroxi-iminopiperazina podem ser utilizados para tratar ou prevenir uma condição pruritica incluindo, mas não se limitando, a pruridos causados pela secura da pele, sarna, dermatite, herpetiformes, dermatite atópica, pruritus vulvae et ani, miliária, picadas de insectos, pediculose, dermatite de contacto, reacções a fármacos, urticária, erupções urt icárias da gravidez, psoriase, lichen plarrus, lichen simplex crónico, dermatite esfoliativa, folículite, penfigóide bolhoso ou dermatite de fibra de vidro.
Os compostos de hidroxi-iminopiperazina podem ser utilizados para tratar ou prevenir a psicose incluindo, mas não se limitando, a esquizofrenia, incluindo esquizofrenia paranoica, esquizofrenia hebefrénica ou desorganizada, esquizofrenia catatónica, esquizofrenia indiferenciada, esquizofrenia do subtipo negativo ou de défice e esqu: ma nao de défice; um distúrbio delusional, 205 incluindo um distúrbio delusional do subtipo erotomaníaco, distúrbio delusional do subtipo das grandiosidades, distúrbio delusional do subtipo do ciúme, distúrbio delusional do subtipo persecutório e distúrbio delusional do subtipo somático e psicose breve.
Os compostos de hidroxi-iminopiperazina podem ser utilizados para tratar ou prevenir um distúrbio cognitivo incluindo, mas não se limitando, a delírio e demência, tai como, demência de enfarte múltiplo, demência pugilístíca, demência causada por SIDA e demência causada pela doença de Alzheimer.
Os compostos de hidroxi-iminopiperazina podem ser utilizados para tratar ou prevenir uma deficiência da memória incluindo, mas não se limitando, a amnésia dissociativa e fuga dissociativa.
Os compostos de hidroxi-iminopiperazina podem ser utilizados para tratar ou prevenir uma função cerebral restringida incluindo, mas não se limitando, à causada por cirurgia ou por transplante de um órgão, restrita ao fornecimento de sangue ao cérebro, a uma lesão da espinal-medula, a uma lesão da cabeça, hípoxia, paragem cardíaca ou hipogíícémia.
Os compostos de hidroxi-iminopiperazina podem ser utilizados para tratar ou prevenir a coreia de Huntington,
Os compostos de hidroxi-iminopiperazina podem ser utilizados para tratar ou prevenir a EAL.
Cs compostos de hidrcxí-ímínopiperazina podem ser utilizados para tratar ou prevenir a retinopatía incluindo, 206 mas não se .limitando, a retinopatia aterosclerótica, retinopatia aterosclerótica diabética, retinopatia hipertensiva, retinopatia não proliferativa e retinopatia proliferativa. Os compostos de hidroxi-iminopiperazina podem ser utilizados para tratar ou prevenir um espasmo do músculo.
Os compostos de hidroxi-iminopiperazina podem ser utilizados para tratar ou prevenir uma enxaqueca incluindo, mas não se limitando , a enxaqueca sem aura ("enxaqueca comum"), enxaqueca com aura ("enxaqueca clássica") , enxaqueca sem dor de cabeça, enxaqueca basilar, enxaqueca hemiplégica familiar, enfarte do tipo enxaqueca e enxaqueca com aura prolongada.
Os compostos de hidroxi-iminopiperazina podem ser utilizados para tratar ou prevenir o vómito incluindo, mas não se limitando, ao vómito com náuseas, o vómito seco e regurgitação. pedem ser incluindo, discinésia
Os compostos de utilizados para tratar mas não se limitando, hidroxi-iminopiperazina ou prevenir a discinésia a discinésia tardia e a biliar.
Os compostos de hidroxi-iminopiperazina podem ser utilizados para tratar ou prevenir a depressão incluindo, mas não se limitando, a depressão principal e distúrbio bipolar.
Sem pretender estar ligado a qualquer teoria, os requerentes acreditam que os compostos de hidroxi- iminopiperazina são antagonistas de VRl. A presente invenção também tem por objecto processos para a inibição da função de VRl numa célula, compreendendo o 207 contacto de uma célula capaz de expressar VR1 com uma quantidade efectiva de um composto de hidroxi-iminopiperazina capaz de inibir a função de VR1 na célula. Este processo pode ser utilizado in vitro, por exemplo, como um ensaio para seleccíonar células que expressam VR1 e, de acordo cora isto, são úteis ccmo parte de um ensaio para seleccionar compostos úteis para o tratamento ou a prevenção da dor e/ou de urna úlcera, de DII ou de SII. 0 processo é também útil para inibir a função de VR1 numa célula in vivo, num animal (por exemplo, num ser humano), fazendo contactar uma célula num animal com uma quantidade efectiva de um composto de hidroxi-iminopiperazina . Num enquadramento, o processo é útil para o tratamento ou a prevenção da dor num animal que necessite desse tratamento. Num outro enquadramento, o processo é útil para o tratamento ou a prevenção de IU num animal que dele necessite. Num outro enquadramento, o processo é útil para o tratamento ou a prevenção de uma úlcera num animal que dele necessite. Num outro enquadramento, o processo é útil para o tratamento ou a prevenção de DII num animal que dele necessite. Num outro enquadramento, o processo é útil pa jT3 O tratamento ou a prevenção de SII num animal que dele necessite. Exempl os de tecidos que compreendem células capaze s de expressar VR1 incluem, mas nâc se limitam, a tecidos dos neurónios, do cérebro, do rím, do urotélío e da bexiga . Os processos para analisar as células que expressam VR1 são bem conhecidos na técnica.
Sem pretenderem estar ligados a qualquer teoria, os requerentes acreditam que os compostos de hidroxi-iminopiperazina sâo antagonistas de mGluRS. 208 A presente invenção tem ainda por objecto processos para a inibição da função de mGluRS numa célula, compreendendo o contacto de uma célula capaz de expressar mGluR5 com uma quantidade de um composto de hidroxi-iminopiperazina efectivo para inibir a função de mGluRS numa célula. Este processo pode ser utilizado in vítro, por exemplo, como um ensaio para seleccionar as células que expressam mGluRS e, de acordo com isto, são úteis como parte de um ensaio para seleccionar compostos úteis para o tratamento ou a prevenção da dor, um distúrbio de dependência, doença de Parkinson, parkinsonismo, ansiedade, uma condição prurítica ou psicose. 0 processo é também útil para inibir a função de mGluRS numa célula in vivo, num animal (por exemplo, num ser humano), fazendo contactar uma célula num animal com uma quantidade efectiva de um composto de hidroxi-iminopiperazina eficaz para inibir a função de mGluRS na célula. Num enquadramento, o processo é útil para o tratamento ou a prevenção da dor nura animal que necessite desse tratamento. Num outro enquadramento, o processe é útil para o tratamento ou a prevenção de um distúrbio de dependência num animal que dele necessite. Num outro enquadramento, o processo é útil para o tratamento ou a prevenção de doença de Parkinson num animal que dele necessite. Num outro enquadramento, o processo é útil para o tratamento ou a prevenção de parkinsonismo num animal que dele necessite. Num outro enquadramento, o processo é útil para o tratamento ou a prevenção de ansiedade num animal que dele necessite. Num outro enquadramento, o processo é útil para o tratamento ou a prevenção da condição prurítica num animal que dele necessite. Num outro enquadramento, o processo é útil para o tratamento ou a prevenção de psicose num animal que dele necessite. sar mGluR5 são as nervoso central,
Exemplos de células capazes de expre células neuronais e gliais do sistema 209 particularmente, do cérebro, especialmente, do acumbens do núcleo. Os processos para analisar as células que expressam mGluRS são bem conhecidos na técnica.
Sem pretenderem, estar ligados a qualquer teoria, os requerentes acreditam que os compostos de hidroxi-imincpíperazina são antagonistas de rnGiuRl. A presente invenção tem ainda por cbjecto processos para a inibição da função de mGluRl numa célula, compreendendo o contacto de urna célula capaz de expressar mGluRl com uma quantidade de um composto de hidroxí~ iminopiperazina efectivo para inibir a função de mGluRl numa célula. Este processo pode ser utilizado in vítro, por exemplo, como um ensaio para seleccionar células que expressam mGluRl e, de acordo com isto, são úteis como parte de um ensaio para seleccionar compostos úteis para o tratamento ou a prevenção da dor, um distúrbio de dependência, doença de Parkínson, parkinsc-nismo, ansiedade, epilepsia, acidente vascular, ataque apopléctico, uma condição prurítíca, psicose, um distúrbio cognitivo, um défice de memória, função cerebral restringida, coreia de Huntington, EAL, demência, retinopatia, um espasmo muscular, uma enxaqueca, vómito, discínésia ou depressão. 0 processo é também útil para inibir a função de mGluRl numa célula in vivo, num animal (por exemplo, num ser humano), fazendo contactar uma célula num animal com uma quantidade efectiva de um composto de hidroxi-iminopiperazina eficaz para inibir a função de mGluRl na célula. Num enquadramento, o processo é útil para o tratamento ou a prevenção da dor num animal que necessite desse tratamento. Num outro enquadramento, o processo é útil para o tratamento ou a prevenção de IU num animal que dele necessite. Num outro enquadramento, o processo é útil para o tratamento ou a prevenção de um distúrbio de dependência num animal que dele necessite. Num 210 outro enquadramento, o processo é útil para o tratamento ou a prevenção de doença de Parkinson num animal que dele necessite. Num outro enquadramento, o processo é útil para o tratamento ou a prevenção de parkinsonismo num animal que dele necessite. Num outro enquadramento, o processo é útil para o tratamento ou a prevenção de ansiedade num animal que dele necessite. Num outro enquadramento, o processo é útil para o tratamento ou a prevenção de epilepsia num animal que dele necessite. Num outro enquadramento, o processo é útil para o tratamento ou a prevenção de acidente vascular num animal que dele necessite. Num outro enquadramento, o processe é útil para o tratamento ou a prevenção de ataque apopléctico num animal que dele necessite. Num outro enquadramento, o processo έ útil para o tratamento ou a prevenção da condição prurítica num animal que dele necessite. Num outro enquadramento, o processo é útil para o tratamento cu a prevenção de psicose num animal que dele necessite. Num outro enquadramento, o processo é útil para o tratamento ou a prevenção de distúrbio cognitivo num animal que dele necessite. Num outro enquadramento, o processo é útil para o tratamento ou a prevenção de défice de memória num animal que dele necessite. Num outro enquadramento, o processo é útil para o tratamento ou a prevenção de função cerebral restringida num animal que dele necessite. Num outro enquadramento, o processo é útil para o tratamento ou a prevenção de coreia de Huntington num animal que dele necessite. Num outro enquadramento, o processo é útil para o tratamento ou a prevenção de EAL num animal que dele necessite. Num outro enquadramento, o processo é útil para o tratamento ou a prevenção de demência num animal que dele necessite. Num outro enquadramento, o processo é útil para o cratamento ou a prevenção de retinepatía num animal que dele necessite. Num outro enquadramento, o processo é útil para o tratamento ou a prevenção de espasmos muscular num animai que 211 dele necessite. Num outro enquadramento, o processo é útil para o tratamen Lo ou a prevenção de enxaqueca num animal que dele necessi re. Num outro enquadramento, o processo é útil para o tratamento ou a prevenção de vómito num animal que dele necessite. Num outro enquadramento, o processo é útil para o tratamento ou a prevenção de discinésía num animal que dele necessite. Num outro enquadramento, o processo é útil para o tratamen to ou a prevenção de depre ssão num ani .mal que dele necessite.
Exemplos de células capazes de expressar mGluRl incluem, mas não se limitam, às células dos neurónios cerebelares Purkinje, corpos de células Purkínje (punctate), células da espinha dorsal do cerebelo; neurónios e células neurófilas dos glomérulos do bolbo olfactivo; células da camada superficial do córtex cerebral; células do hipocampo; células do tálamo; células do colículo superior; e células do núcleo do trigémino espinal. Os processos para análise das células que expressam mGluRl são bem conhecidos na técnica.
4.11.1 ADMINSTRAÇÃO TERAPÊUTICA/PROFILÁCTICA E COMPOSIÇÕES DA PRESENTE INVENÇÃO
Devido à sua actividade, os compostos de hidroxi-iminopiperazina são úteis e com vantagem na medicina humana e veterinária. Tal como se descreveu antes, os compostos de hídroxi-iminopiperazina são úteis para o tratamento ou prevenção de uma condição num animal que dele necessite.
Quando administrados a um animal, os compostos de hidroxi-íminopiperazína são administrados como um componente de uma composição, que compreende um veiculo ou excipiente aceitáveis seb o ponto de vista farmacêutico. As composições presentes, que compreendem um composto de hioroxi- 212 iminopiperazina, podem ser administradas oralmente. Os compostos de hidroxi-iminopiperazina da presente invenção, podem cambém ser administrados por qualquer outra via conveniente, por exemplo, por infusão ou injecção em bólus, por absorção através de revestimentos e epíteliais ou muco-cutâneos (por exemplo, mucosa oral, rectal e intestinal, etc.) e podem ser administrados em conjunto com outro agente activo sob o ponto de vista biológico. A administração pode ser sistémica ou local. Conhecem-se vários sistemas de libertação, por exemplo, encapsulação em lipossomas, micropartícnlas, micrc-cápsulas, cápsulas, etc. e podem ser utilizados para administrar o composto de hidroxi-iminopiperazina .
Os processos de administração incluem, mas não se limitam, a íntradérmíco, íntramuscuiar, intraperitoníal, intravenoso, subcutâneo, intrsnasal, epidural, oral, sublingual, intraeerebral, intravaginal, transdérmico, rectal, por inalação ou por via tópica, particularmente, nas orelhas, nariz, olhos ou pele. 0 processo de administração é deixado ao critério do médico. Na maior parte dos casos, a administração resultará na libertação dos compostos de hidroxi-iminopiperazina na corrente sanguínea.
Em enquadramentos específicos, pode ser desejável administrar os compostos de hidroxi-iminopiperazina localmente. Isto pode ser conseguido, por exemplo, e não é dito a título de limitação, por infusão local durante a cirurgia, aplicação tópica, por exemplo, em conjunto 00¾ uma compressa de revestimento da fe rida após a cirurgia, por injecção, por meio de um cateter, por meio de um supositório ou de uma pomada ou por meio de ur a imo Xante, s endo 0 referj_rj0 implante de um material poroso, não poroso ou gelatinoso, incluindo membranas, tais como, membranas sialásticas ou fibras.
Em certos enquadramentos, pode ser desejável introduzir os compostos de hidroxi-iminopiperazina no sistema nervoso central ou no tracto gastrointestinal por qualquer via apropriada, incluindo injecção intraventricular, intratecal e epidurai e pomada. A injecção intraventricular pode ser facilitada por um cateter intraventricular, por exemplo, ligado a um reservatório, tal como, um reservatório de Qmmaya. A administração pulmonar pode também ser utilizada, por exemplo, utilizando um inalador cu um nebulizador e fazendo a formulação com um agente de aerossolizaçãc ou por via de perfusão num tensioactivo pulmonar sintético ou um flúorcarbono. Em certos enquadramentos, os compostos de hidroxi-iminopiperazina podem ser formulados como um supositório, com ligantes e excipientes tradicionais, tais como, triglicéridos.
Num outro enquadramento os compostos de hidroxi-iminopiperazina podem ser libertados numa vesícula, em particular, um lipossoma (ver, Langer, Science 249: 1527-1533 (1990) e Treat et ai., Liposomes in the Therapy of InfecLícus Dísease and Câncer 317-327 e 353-365 (1989).
Ainda num outro enquadramento, os compostos de hidroxi-imincpiperazina podem ser libertados num sistema de libertação controlada ou num sistema de libertação sustentada (ver, por exemplo, Goodson, in Medicai Applications of Controlled Release, supra, vol, 2, pp. 115-138 (1984)). Outros sistemas de libertação controlada ou sustentada estão discutidos numa revisão por Langer, Science 249: 1527-1533 (1990) e podem 214 também ser utilizados. Num enquadramento, pode-se utilizar uma bornba (Langer, Science 249: 1527-1533 (1990); Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14_: 201 (1987); Bucbwald et al., Surge ry 88: 507 (1980); e Saudek et al., N. Engl. J. Med. 321: 574 (1989)). Num outro enquadramento, podem utilizar-se materiais polimérícos (ver, Medicai Applications of Ccntrolled Release (Langer e Wise eds., 1974); Controlled Drug Bíoavailabílíty, Drug Product Design and Performance (Smolen e Bali eds. 1984); Ranger e Peppas, J. Macrc-mol. Sei. Rev. Ma cromo1. Chem. 23: 61 (1983); Levy et al., Science 228: 190 (1985); During et al., Ann. Neurol. 25: 351 (1989); e Howard et al., J. Neurosurg. 7JL: 105 (1989)). Ainda num outro enquadramento, pode-se colocar um sistema de libertação controlada ou sustentada na proximidade de um alvo dos compostos de hidroxi-iminopiperazina, por exemplo, a coluna espinal, o cérebro ou o tracto gastrointestinal, requerendo assim apenas uma fraeção da dose sistémica.
As presentes composições podem eventualmente compreender uma quantidade apropriada de um excipiente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico de forma a providenciar a forma apropriada de administração ao animal. Esse excipiente farmacêutico pode ser um líquido, tal como, água ou um óleo, incluindo os óleos de petróleo, de animais, de vegetais ou de origem sintética, tal como, óleo de amendoim, óleo de soja, óleo mineral, óleo de sésamo e similares. 0 excipiente farmacêutico pode ser uma solução salina, goma de acácia, gelatina, pasta de amido, talco, queratina, sílica coloida1, ureia e similares. Além disso, podem utilizar-se agentes auxiliares, de estabilização, de espessamento, lubrificantes e corantes. Num enquadramento, o excipiente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico é esterilizado quando administrado a um animal. A água é um excipiente partícularmente útil quando o composto de hídroxí- irainopiperazina é administrado íntravenosamente. Também se podem utilizar soluções salinas © dexurose aquOoc e soluções de glicerol como excipientes líquidos, particuxarmenue para soluções injectáveis. Os excipi©ntes farma^êutxcoa apropriados também incluem amido, glicose, lactose, sacarose, gelatina, malte, arroz, farinha, gesso, gel de smca, estearato de sódio, monoestearato de glicerol, talco, cloreto de sódio, leite desnatado, glicero_, propiieno-giicol, água, etanol e similares. As presentes composiçoes, se dese]ado, podem também conter quantidades menores de agentes de molhagem ou de emulsão ou agentes de tamponamento do pH.
As composições da presente invenção podem ter a forma de soluções, suspensões, emulsões, comprimidos, pílulas, grânulos, cápsulas, cápsulas contendo líquidos, pós, formulações de libertação sustentada, supositórios, emulsões, aerossóis, sprays, suspensões ou qualquer outra forma apropriada para ser utilizada. Num outro enquadramento, a composição está sob a forma de uma cápsula (ver, por exemplo, a patente de invenção norte-americana U.S. N° . 5.698.155). Outros exemplos de excipientes farmacêuticos apropriados estão descritos em Remington's Pharmaceutical Sciences 1447-1676 (Alfonso R. Gennaro ed., 19° ed. 1995), aqui incorporadas como referência .
Num outro enquadramento, formulam-se os compostos de hidroxi-imincpiperazina de acordo com processos de rotina sob a forma de uma composição adaptada para administração oral a seres humanos. As composições para libertação oral podem estar sob a forma de comprimidos, pastilhas, suspensões aquosas ou oleosas, grânulos, pós, emulsões, cápsulas, xaropes ou elixires, por exemplo. As composições administradas oralmente podem conter um ou maís agentes, por exemplo, agentes de adoçamento, tais como, frutose, aspartame ou 216 sacarina; agentes aromatizantes, tais como, hortelã-pimenta, óleo de galtéria ou cereja; agentes corantes; e agentes conservantes, para originar uma preparação farmacêutica com bom gosto. Além disso, quando sob a forma de comprimidos ou de pílulas, as composições podem ser revestidas para retardar a desintegração e a absorção no tracto gastrointestinal, providenciando assim uma acção sustentada durante um período de tempo longo. As membranas permeáveis selectivamente que rodeiam um composto que controla a actividade osmótica, sãc também apropriadas para composições administradas oralmente. Nestas últimas plataformas, o fluido ambiental que rodeia a cápsula está embebido pelo composto principal, que aumenta de volume para deslocar o agente ou a composição do agente através de uma abertura. Estas plataformas de libertação podem originar um perfil de libertação praticamente de ordem zero em oposição aos perfis spiked de formulações de libertação imediata. 0 material de retardamento, tal como, o. monoestearato de glicerol ou os estearato de glicerol pode também ser uti......Lizado. As composições orais podem incluir excipientes padrão, tais como, manitol, lactose, amido, estearato de magnésio, sacarina de sódio, celulose e carbonato de magnésio. Num outro enquadramento, os excipientes têm o grau farmacêutico.
Num outro enquadramento, os compostos de hidroxi-iminopiperazina podem ser formulados por administração intravenosa. Normalmente, as composições para administração intravenosa compreendem um tampão aquoso, isotónico, esterilizado. Quando necessário, as composições podem também incluir um agente de solubilização. As composições para administração intravenosa podem eventualmente incluir um anesuéSiCQ rocal, tar como, lignocaina para diminuir a dor no s-tío Q-a íHjeccao. Gerarmsnte, os ingredientes são fornecidos quer separadamente, quer em conjunto misturados numa forma de 217 dosagem unitária, por exemplo, como um pó anidro liofilizado ou um concentrado isento de água, num recipiente selado hermeticamente, tal como, uma ampola ou uma saqueia, indicando a quantidade de agente activo. Quando os compostos de hidroxí-íminopiperazina são administrados por infusão podem ser dispensados, por exemplo, com um frasco de infusão contendo água ou uma solução salina esterilizada, de grau farmacêutico. Quando cs compostos de hidroxi-iminopiperazina são administrados por injecção, providencia-se uma ampola de água esterilizada para injecção ou de solução salina sc com as quais os ingredientes podem ser misturados antes da administração.
Os compostos de hidroxi-iminopiperazina podem ser administrados por meios de libertação controlada ou libertação sustentada ou por dispositivos de libertação, que são bem conhecidos pelos especialistas na matéria. Os exemplos incluem, mas não se limitam, aos descritos nas patentes de invenção norte-americanas U.S. N°s. 3.845.770; 3.916.899; 3.536.809; 3.598.123; 4.008.719; 5.674.533; 5.059.595; 5.591.767; 5.120.548; 5.073.543; 5.639.476; 5.354.556; e 5.733.566, cada uma das quais é aqui incorporada como referência. Essas formas de dosagem podem ser utilizadas para providenciar a libertação controlada ou sustentada de um ou rnais ingredientes activos utilizando, por exemplo, hídroxipropíImetíi-celuiose, outras matrizes de polímero, geles, membranas permeáveis, sistemas osmóticos, revestimentos em camadas múltiplas, mi cropattic.ul.as, lípossomas, microesferas ou uma combinação das formas anteriores, para providenciar o perfil de libertação desejado em proporções variáveis. As formulações de libertação controlada ou sustentada, apropriadas e conhecidas pelos especialistas na matéria, incluindo as descritas aqui, podem seleccíonar-se facilmente de modo a serem utilizadas com os ingredientes 218 activos da presente invenção. A presente invenção engloba assim as formas de dosagem unitárias apropriadas para administração oral, tal como, mas não se limitando, a comprimidos, cápsulas, cápsulas de gel e que são adaptadas para a libertação controlada ou sustentada.
As composições farmacêuticas de libertação controlada ou sustentada podem ter um objestivo de melhoria da terapia com o fármaco em relação à aquela que é conseguida em contrapartida pelas formas de libertação não controlada ou não sustentada. Num enquadramento, a composição de libertação controlada ou sustentada compreende uma quantidade mínima de um composto de hidrcxi-iminopiperazina para tratar ou prevenir a condição numa quantidade mínima de tempo. As vantagens das composições de libertação controlada ou sustentada incluem uma maior activídade do fármaco, uma redução da frequência da dosagem e uma melhor adaptação ao paciente. Além disso, as composições de libertação controlada ou sustentada podem afectar favoravelmente o tempo de início da acçào ou outras característícas, tais corno, níveis no sangue do composto de hídroxi-imínopíperazina e podem assim reduzir a ocorrência de efeitos colaterais adversos.
As composições de libertação controlada ou sustentada podem libertar inicialmente uma quantidade de um composto de hídroxi-imínopíperazina que produz prontamente o efeito terapêutico ou profilático desejado e liberta gradualmente e contínuamente outras quantidades do composto de hídroxí-imínopíperazína para manter este nível de efeito terapêutico ou profilático durante um período de tempo alongado. Para manter um nível constante do composto de hidroxi-iminopipe-razina no corpo, o composto de hídroxi-imínopíperazina pode ser libertado da forma de dosagem a uma taxa que irá substituir a quantidade do composto de hidroxí- 219 imínopíperazina a ser metabolizado e excretado do corpo. A libertação controlada ou sustentada de um ingrediente actívo, pode ser estimulada por várias condições, incluindo, mas não se limitando, a alterações no pH, alterações na temperatura, concentração ou disponibilidade de enzimas, concentração ou disponibilidade de água ou outras condições fisiológicas ou compostos. A quantidade do composto de bidroxi-íminopiperazína que é eficaz para o tratamento ou a prevenção de uma condição pode ser determinada por técnicas clinicas padronizadas. Além disso, pode eventualmente ut.i lizar-se ensaios in vitro ou ín vivo para ajudar a identificar os intervalos de dosagem óptimos. A dose precisa a ser utilizada dependerá da via de administração e da severidade da condição e pode ser decidida de acordo com a decisão de um médico e/ou as circunstâncias do animal. As quantidades de dosagem apropriadas, efectivas, contudo, variam entre cerca de 0,01 mg/kg de peso do corpo até cerca de 2.500 mg/kg de peso do corpo, embora elas sejam normalmente de cerca de 100 mg/kg de peso do corpc ou menos. Num enquadramento, os intervalos das quantidades de dosagem efectivas variam desde cerca de 0,01 mg/kg de peso do corpo até cerca de 100 mg/kg de peso do corpo de um composto de hídroxi-imínopiperazina. Num outro enquadramento, cerca de 0,020 mg/kg de peso do corpo até cerca de 50 mg/kg de peso do corpo e, ainda num outro enquadramento, desde cerca de 0,025 mg/kg de peso do corpo até cerca de 20 mg/kg de peso do corpo. Num enquadramento, uma quantidade de dosagem efectíva, administra-se de 24 em 24 horas até a condição ser eliminada. Num outro enquadramento, uma quantidade de dosagem efectiva, administra-se de 12 em 12 horas até a condição ser eliminada. Num outro enquadramento, uma quantidade de dosagem efectiva, administra-se de 8 em 8 horas até a condição ser eliminada. Num outro enquadramento, uma quantidade de dosagem efectiva, 220 adminístra-se de 6 em 6 horas até a condição ser eliminada. Num outro enquadramento, uma quantidade de dosagem efectiva, administra-se de 4 em 4 horas até a condição ser eliminada. As çuantidades de dosagem efectivas aqui descritas referem-se às quantidades totais administradas; isto é, se se administra mais de um composto de hidroxi-iminopiperazina, as quantidades de dosagem efectivas correspondem à quantidade total administrada.
Quando uma célula que é capaz de expressar VR1, mGluR5 ou mGluRi contacta com um composto de hidroxi-iminopiperazina in vitro, a quantidade efectiva para a inibição da função do receptor de VR1, mGluR5 ou mGluRi numa célula, variará normalmente entre cerca de 0,01 pg/L até cerca de 5 mg/L, num enquadramento, de cerca de 0,01 pg/L até cerca de 2,5 mg/L, num outro enquadramento, de cerca de 0,01 pg/L até cerca de 0,5 mg/L e, num outro enquadramento, de cerca de 0,01 pg/L até cerca de 0,25 mg/L de uma solução ou suspensão de um veículo ou excipiente aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. Num enquadramento, o volume da solução ou da suspensão que compreende o composto de hidroxi-iminopiperazina é de cerca 0,01 pL até cerca de 1 mL. Num outro enquadramento, o volume da solução ou da suspensão é de cerca de 200 pL.
Quando uma célula que é capaz de expressar VR1, mGluR5 ou mGluRi contacta com um composto de hídroxi-ímínopiperazína ín vivo, a quantidade efectiva para inibir a função do receptor numa célula, variará normalmente entre cerca de entre cerca de 0,01 mg/kg de peso do corpo até cerca de 2.500 mg/kg de peso do corpo, embora elas sejam normalmente de cerca de 100 mg/kg de peso do corpo ou menos. Num enquadramento, os intervalos das quantidades de dosagem efectivas variam de cerca de 0,01 mg/kg de peso do corpo até 221 cerca de 100 mg/kg de peso do corpo de um composto de hidroxi-iminopiperazina, num outro enquadramento, cerca de 0,020 mg/kg de peso do corpo até cerca de 50 mg/kg de peso do corpo e, ainda num outro enquadramento, de cerca de 0,025 mg/kg de peso do corpo até cerca de 20 mg/kg de pese do corpo. Num enquadramento, uma quantidade de dosagem efectiva, administra-se de 24 em 24 horas. Num outro enquadramento, uma quantidade de dosagem efectiva, administra-se de 12 em 12 horas. Num outro enquadramento, uma quantidade de dosagem efectiva, administra-se de 8 em 8 horas. Num outro enquadramento, uma quantidade de dosagem efectiva, administra-se de 6 em 6 horas. Num outro enquadramento, uma quantidade de dosagem efectiva, administra-se de 4 em 4 horas.
Os compostos de hidroxi-iminopiperazina podem ser ensaiados in vitro ou in vivo para a actividade terapêutica ou profilática desejada antes de serem utilizados em seres humanos. Os sistemas de modelos de animais podem ser utilizados para demonstrar a segurança e a eficácia.
Os presentes processos para o tratamento ou a prevenção de uma condição num animal que necessita desse tratamento, podem ainda compreender a administração a esse animal de um composto de hidroxi-iminopiperazina e um outro agente terapêutico. Num enquadramento, o outro agente terapêutico é administrado numa quantidade efectiva.
Os processos presentes para a inibição da função de VRl numa célula capaz de expressar VRl, pode ainda compreender o contacto da célula com uma quantidade efectiva de outro agente terapêutico. 222
Os processos presentes para a inibição da função de mGluRS numa célula capaz de expressar mGluRS, pode ainda compreender o contacto da célula com uma quantidade efectíva de outro agente terapêutico.
Os processos presentes para a inibição da função de mGluRl numa célula capaz de expressar mGluRl, pode ainda compreender o contacto da célula com uma quantidaae efectíva de outro agente terapêutico. 0 outro agente terapêutico inclui, mas não se limita, a um agonista de opióide, um analgésico não opióide, um agente anti-inflamatório não esteroidal, um agente anti-enxaqueca, um inibidor de Cox-II, um anti-emético, um bloqueador β-adernégico, um anti-convulsivo, um antidepressívo, um bloqueador do cana], de Ca2+, um agente anti-cancro, um agente para o tratamento ou a prevenção de IU, um agente para o tratamento ou a prevenção de uma úlcera, um agente para o tratamento ou a prevenção de DII, um agente para o rratamento ou a prevenção de SII, um agente para o tratamento de distúrbios de dependência, um agente para o tratamento da doença de Parkinson e do parkinsonísmo, um agente para o tratamento de ansiedade, um agente para o tratamento de epilepsia, um agente para o tratamento de um acidente vascular, um agente para o tratamento de uma lesão, um agente para o tratamento de uma condição pruritica, um agente para o tratamento da psicose, um agente para o tratamento da coreia de Huntíngton, um agente para o tratamento de EAL, um agente para c tratamento de um distúrbio cognitivo, um agente para o tratamento de uma enxaqueca, um agente para o tratamento ou a inibição do vómito, um agente para o tratamento de díscínésia ou um agente para o tratamento de depressão e as suas misturas. 223
As quantidades efectivas de outros agentes terapêuticos são bem conhecidas pelos especialistas na matéria. Contudo, escá bem dentro das competências dos técnicos determinar o intervalo de quantidades efectivas óptimas dos outros agentes terapêuticos. Num enquadramento da presente invenção, se se administra outro agente terapêutico a um animal, a quantidade efectíva do composto de hidraxi-iminopiperazina é menor do que a sua quantidade efectíva seria quando o outro agente terapêutico não é administrado. Neste caso, sem pretender estar líqado a nenhuma teoria, crê-se que os compostos de hidroxi-iminopiperazina e os outros agentes terapêuticos actuam sinergeticamente para tratar ou prevenir uma condição.
Exemplos de agonistas de opióides úteis incluem, mas não se limitam, a alfentanilo, alilprodina, alfaprodina, anileri-dina, benzilmorfina, bezitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitazeno, codeína, desomorfina, dextromoramida, dezocina, diampromída, diamorfona, di-hidroccdeína, di-hidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, butirato de díoxafetilo, dípipanona, eptazocina, eto-heptazína, etílrne-tiltiambuteno, etilmorfina, fentanilo de etonitazeno, heroína, hidrocodona, hidromorfona, hídroxipetidína, ísometadona, cetobemidona, levorfanol, levofenacílmorfano, lofentanilo, meperidina, meptazínol, metazocina, metadona, metopon, morfina, mirofina, nalbufina, narceína, nicomorfina, norlevor-fanoi, normetadona, nalorfina, normorfina, norpipanona, ópio, oxicodona, oximorfona, papavereto, pentazocína, fenadoxona, fenomorfano, fenazocina, fenoperidina, piminodina, piritra-mida, pro-heptazina, promedcl, properidína, propiram, propoxjfeno, sufentanilo, tilidina, tramado1, os seus sais e as suas misturas aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Era certos enquadramentos, o agonista de opíóide selecciona-se entre codeína, hidromorfona, hidrocodona, oxícodona, di-hídrocodeína, di-hidromorfina, morfina, tramadol, oximorfona, os seus sais e as suas misturas aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Exemplos de analgésicos não opióides úteis incluem agentes antí-inflamatórios não esteroídais, tais como, aspirina, ibuprofen, diclofenac, naproxen, benoxaprofen, flurbiprofen, fenoprofen, flubufen, cetoprofen, indoprofen, piroprofen, carprofen, oxaprozina, pramoprofen, muroprofen, tríoxaprofen, suprofen, aminoprofen, ácido tiaprofénico, fluprofen, ácido buclóxíco, indometacina, sulindac, tolmetina, zomepirac, tiopínac, zidometacina, acemetacina, fentiazac, ciidanac, oxpinac, ácido mefenâmico, ácido meciofenâmicc, ácido flufenâmico, ácido niflúmico, ácido tolfenâmico, diflurisal, flufenisal, piroxicam, sudoxicam, isoxicam e os seus sais e as suas misturas aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. Outros analgésicos não opióides apropriados incluem, embora não estejam limitados, às seguintes ciasses de produtos químicos analgésicos, antipiréticos, fármacos anti-.inf lamatórios não esteroídais: derivados de ácido salicílíco, incluindo aspirina, salicilato de sódio, trisalicilato de colina e magnésio, salsaiato, diflunisal, ácido salicilsalicílico, sulfasalazina e olsalazina; derivados de para-aminofenol incluindo acetaminofeno e fenacetina; índole e ácidos indeno-acétícos, incluindo indometacina, sulindac e etodolac; ácidos heteroaril-acéticos, incluindo tolmetina, diclofenac e cetorolac; ácidos antranílícos (fenamatos), incluindo ácido mefenâmico e meciofenâmicc; ácidos enóliccs, incluindo oxícams (piroxicam, tenoxícam; e pirazclidinodionas (fenílbu-tazona, oxífentartazona); e alcanonas, incluindo nabumetona. Para uma descrição mais detalhada dos fármacos arrci- 225 inflamatórios não esteroidais, ver Paul A. Insel, Analgesia-Antípyretic and Anti-inflammatory Agents and Drugs Emploved in The Treatment of Gout, ín Goodman & Gilma' s The Pharmacological Basis of Therapeutics 617-57 (Perry B. Moiinhoff and Raymonci W. Ruddon eds,, 9a ed 1996) e Glen R. Hanson, Analgesic, Antípyretic and Anti-inflammatory Drugs ín Remíngtor.: The Science and Practice of Pharmacv Vol II 1196-1221 (A. R. Gennaro ed. 19 ed. 1995), que são aqui incorporados como referência na sua integridade.
Exemplos de inibidores de Cox-II úteis e iníbidores de 5-lipoxígenase úteis, assim como, as suas combinações, estão descritos na patente de invenção norte-americana U.S. N°. 6.136.839, que é aqui incorporada como referência na sua integridade. Exemplos de inibidores de Cox-II úteis incluem, mas não se limitam, a rofecoxíb e celecoxib.
Exemplos de agentes anti-enxaqueca úteis, mas não limitativos, são alpíropride, di-hídroergotamina, dolasetron, ergocornina, ergocorninina, ergocriptina, ergot, ergotamina, acetato de flumedroxona, fonazina, lisurída, lomerizina, oxetorona de metísergída, pizotilina e as suas misturas. 0 outro agente terapêutico pode ser um agente anti-emético. Exemplos de agentes anti-emétícos úteis incluem, mas não se limitam, a metoclopromíde, domperidona, proclorpe-razína, prometazina, clorpromazina, trimetobenzamida, ondan-setron, granisetron, hídroxízína, monoetanolamina de acetíl-leucina, alizapride, azasetron, benzoquinamida, bietanautina, bromoprida, buclizina, cleboprida, cíclizina, dimen-hidrinato, difenidoi, dolasetron, meclizina, metalatal, metopimazi-na, nabílona, cxipendíio, pipamazina, escopolamina, sulpiri-da, tetra-hidrocanabínol, tietílperazina, tioproperazina, tropisetron e as suas misturas. 226
Exemplos de bloqueadores β-adrenégicos úteis incluem, mas não se limitam, a acebutclol, alprenolol, amosulabol, arotinolol, atenolol, befunolol, betaxolol, bevantolol, bisoprolol, bopindolci, bucumolol, bufetolol, bufuralol, bunitrolol, bupranolol, clorndrato de butidrina, butofilolol, carazolol, carteolol, carvedilol, celiprolol, cetamoiol, cioranolol, dilevalol, epanolol, esmoío1, indenolol, labetalol, levobunolol, mepindolol, metipranolol, metoprolol, moprolol, nadolol, nadoxolol, nebivalol, nifenalol, nipradilol, oxprenoloi, penbutolol, pindolol, practolol, pronetalol, propranoloi, sotalc-1, sulfinalol, talinolol, tertatolo.l , til isolo], timolol, toliprolol e xibenolol.
Exemplos de anti-convulsivos úteis incluem, mas não se limitam, a acetilfeneturide, aibutoína, aloxidona, aminoglutetimida, ácido 4-amino-3-hidroxibutirico, atrolacta-mída, beclamida, buramato, brometo de cálcio, carbamazepina, cinromida, clometiazole, clonazepam, decimemida, dietadiona, dímetadiona, doxenitroína, eterobarb, etadiona, eto-suximida, etotoína, felbamato, fluoresona, gabapentina, 5-hidroxi-txiptofano, laraotrigina, brometo de magnésio, sulfato de magnésio, mefenitoína, mefobarbital, metarbital, metetoina, met-suxímida, 5-metii-5-(3—fenantril) -hidantoína, 3-metil-5-feníl-hídantcína, narcobarbital, nimetazepam, nitrazepam, oxcarbazepina, parametadiona, fenacemida, fenetarbital, feneturide, fenobarbital, fen-suximida, ácido feniimetilbar-biturico, fenitoína, feteniiato de sódio, brometo de potássio, pregabalina, primidona, progabida, brometo de sódio, solano, brometo de estrôncio, suclofenide, sulciama, tetrantoína, tiagabina, topiramato, trimetaaiona, ácido valpróico, valpromida, vigabatrina e zonisaiuida.
Exemplos de antidepressivcs úteis incluem, mas não se limitam, a binedalina, caroxazona, citalopram, (S)- 227 citslopram, dimetazano, fencamina, indalpina, clondrato de irideloxazina, nefopam, nomiíensina, oxitriptano, oxipertina, paroxetina, sertralina, tiazesim, trazodona, benmoxina, iproclozida, iproniazida, isoearboxazida, nialamida, octamoxina, fenelzina, cotínina, roliciprina, rolipram, ma~ protilina, metralindole, mianserina, mircazepina, adinazolam, amitriptilina, óxido de amitriptilina, amoxapina, butriptili-na, clomipranaina, demexiptilina, desíprarnina, dibenzepina, dimetacrina, dctíepina, doxepína, fluacizína, imipramina, N-óxido de imípramina, iprindole, lofepramína, melitraceno, metapramina, nortriptilina, noxiptilina, opípramcl, pizot.il i-na, propizepína, protriptílina, quinupramina, tíaneptina, trimipramina, adrafinilo, benactizina, bupropiona, butace-tina, dioxadrol, duloxetina, etoperidona, febarbamato, femoxetina, fenpentadiol, fluoxetina, fluvoxamina, hematopor-firína, hípericina, levofacetopera.no, medifoxamina, milnaciprano, minaprina, moclobemida, nefazodona, oxaflozano, piberalina, prolintano, pirisuccideanol, ritanserina, roxíndole, cloreto de rubídio, sulpirida, tandospirona, tozalmona, tofenacina, toloxatona, tranilcipromina, L-triptofano, venlafaxina, viloxazina e zimeldina.
Exemplos de bloqueadores úteis do canal de Ca2+ incluem, mas não se limitam, a bepridilo, clentiazom, diltiazem, fendilina, galopamilo, mibefradilo, prenilamina, semotiadílo, terodilina, verapamilo, amlodipina, aranidipina, barnídipina, benidipina, cilnidipina, efonidipina, elgodipina, felodipina, isradipina, lacidip.ina, lercanídípina, manidípina, nicardi-pina, nifedípína, nilvadipina, nimodipina, ni soldipina, nírrendipína, cínarizina, flunarízína, lídoflazína, lomerizi-na, benclclano, etafenona, fantofarona e per-hexilina.
Exemplos de agentes anti-cancro úteis incluem, mas não se limitam, a acivicina, aclarubicina, cloridrato de acodazole, acronina, adozelesina, aldesleucina, altretamina, ambomícina, acetato de ametantrona, amincglutetimida, amsacriria, anastrozole, antramicina, asparaginase, asperiína, azacitidina, azetepa, azotomicina, batimastat, benzodepa, bicalutamida, cloridrato de bisantreno, dimesixato de bisnafida, bizelesina, sulfato de bleomicína, brequinar de sódio, bropirimina, busuifan, cactinomicina, calusterona, caracemída, carbetimer, carboplatina, carmustína, cloridrato de carubicina, carzelesina, cedefíngol, clorambucilo, cirolemiclna, cisplatma, cladribina, mesílato de crisnatol, ciclo-fosfamida, citarabína, dacarbazina, dactinomicína, cloridrato de daunorubicina, decitabina, dexormaplatina, dezaguanina, mesílato de dezaguanina, diaziquona, docetaxel, doxorubicina, cloridrato de doxorubicina, droloxifeno, citracto de droloxifeno, propionato de dromostanolona, duazomicina, edatrexato, cloridrato de eflornitina, elsamitrucina, enloplatina, enpromato, epipropiaina, cloridrato de epirubicina, erbulozole, cloridrato de esorubicina, estramustina, fosfato de sódio de estramustina, etanidazole, etopósido, fosfato de etopósido, etoprina, cloridrato de fadrozole, fazarabina, fenretinida, floxuridina, fosfato de fludarabina, fluorouracilo, flurocitabina, fosquidona, fostriecina de sódio, gemeitabina, cloridrato de gemeitabína, hidroxiureia, cloridrato de idarubicina, ifosfamida, ílmofosina, ínterleucína n (incluindo a interleucina II recombinante ou IL2r), interferão alfa-2a, interferão alfa-2b, interferão alfa-nl, interferão alfa-n3, interferão beta-la, interferão gama-lb, iproplatina, cloridrato de irinotecano, acetato de lanreótido, letrozole, acetato de leuprólído, cloridrato de liarozole, lometrexol de sódio, lomustma, cloridrato ae losoxantrona, masoprocol, maitan-sina, cloridrato ae mecloretamína, acetato de megestrol, acetato de meiengestrol, melfalano, menogaril, mercapto-purina, metotrexatc, metotrexato de sódio, metoprina, 229 meturedepa, mitindomida, mitocarcina, mi tocrornina, mitogilí-na, mitcmalcina, mitomicina, mitosper, mitotano, cloridrato de mitoxantrona, ácido micofenólico, nocodazole, nogalamici- na, ormapiatma, oxisurano, paciitaxel, pegaspar-gase, peliomicina, pentamustina, sulfato de peplomicina, perfosfa-mida, pipobromano, piposulfano, cloridrato de piroxantrona, plicair.icina, plomestano, porfimer de sódio, porf iromícina, prednimustina, cloridrato de procarbazina, puromicina, cloridrato de puromicina, pirazofurina, ribopri-na, rogletimida, safingol, cloridrato de safingol, semustina, simtrazeno, esparfosato de sódio, esparsomicina, cloridrato de espiroger-mâni.0, espiromustina, espiroplatina, estreptoni-grina, estreptozocina, sulofenur, talisomicina, tecogalano de sódio, tegafur, cloridrato de teloxantrona, temoporfina, tenipósido, teroxirona, testoiactona, tiamiprina, tioguamne, tiotepa, tiazoturina, tirapazamina, citracto de toremifeno, acetato de trestolona, fosfato de triciribina, trimetrexato, glucuronato de trimetrexato, triptoreiina, cloridrato de tubulozole, mostarda de uracilo, uredepa, vapreotido, verteporfina, sulfato de vinblastina, sulfato de vincrístina, vindesina, sulfato de vindesina, sulfato de vinepidina, sulfato de vinglicinato, sulfato de vinleurosína, tartracto de vinorel-bina, sulfato de vinrosidina, sulfato de vinzolidina, vorozo-le, zeniplatína, zinostatina, cloridrato de zorubicina.
Exemplos de outros fármacos anti-cancro incluem, mas não se limitam, a 20-epí-l,25 di-hidroxi-vitamina D3; 5-etinil-uracilo; abíraterona; aclarubicína; acilfu.lveno; adecipenol; adozelesina; aldesleucína; antagonistas de ALL-TK; altreta-mina; ambamustina; amidox; amífostina; ácido aminolevuiíníco; amrubicina; amsacrina; anagrelide; anastrozole; androgra-folide; inibidores de angiogenese; antagonistas D; antagonistas G; antarelix; proteína 1 morfogenétíca antí-dorsalização; anti-androgénío, do carcinoma prostático; antí-estrogénío; 230 anti-neoplastona; oligonucleótidos anti-paralelos; glicinato de afídicolina; moduladores do gene da apcptose; reguladores da apoptose; ácido apurínico; ara-CDP-DL-PTBA; arginina-desaminase; asulacrina; atamestano; atrimustina; axinastatina 1; axinastatina 2; axinastatina 3; azasetron; azatoxina; azatirosina; derivados de bacatina III; balanol; batimastat; antagonistas de BCR/ABL; benzoclorinas; benzoílestauro-esporina; derivados de beta lactama; beta-aletína; betaclami-cina B; ácido betulinico; iníbidor de bFGF; bicalutamida; bisantreno; bisazirídinilespermina; bisnafíde; bistrateno A; bizeiesina; breflato; bropirimina; budotitanc; sulfoxímína de butionina; calcipotriol; calfostina C; derivados de cainfortecina; canaripox IL-2; capecitabina; carboxamida-amino-triazole; carboxíamídotriazole; CaRest M3; CARN 700; inibidor derivado da cartilagem; carzelesina; íníbidores da caseína cinase (ICOS); castanospermina; cecropina B; cetrorelix; clorinas; sulfonamida de cloroqui-noxalína; cícaprost; cis-porfírina; cladríbína; análogos de cloirdfeno; clotrimazole; colismicina A; colismicina B; combretastatina A4; análogo de combretastatina; conagenína; crambescidina 816; crisnatol; criptoficina 8; derivados de criptoficina A; curacina A; ciclopentantraquinonas; ciclopla-tamo; cipemici-na; citarabineocfosfato; factor citolítico; cítostatina; dacliximab; decitabina; de-hidrodidemnina B; deslorelina; dexametasona; dexifosfamida; dexrazoxano; dexverapamilo; díazíquona; didemnina B; didox; dietílnores-permina; di-hídro-S-azacítid.i.na; di-hidrotaxol, 9-; dioxamicina; espíromustína difenilo; docetaxel; docosanol; dolasetrona; doxíflurídrna; droloxifeno; dronabinol; duocarmicina SA; ebseleno; ecomustína; edelfosina; edrecolo-mab; eflornitina; elemeno; emitefur; epirubicina; epristeri-da; análogo de estramustína; agonistas de estrogénío; antagonistas de estrogénio; etanidazole; fosfato de etopósído; exemestano; fadrozole; fazarabtna; fenretinída; filgrastima; finasterida; flavopiridol; flezelastina; fluasterona; fludarabina; clori-drato de f] uorodaunorunicina; forfenimex; f ormestano; tbes-triecina; fotemustina; texafirina de gadolínio; nitrato de gálio; galocitabina; çanirelix; inibidores de gelatinase; gemcitabina; inibidores de glutationa; hepsulfam; heregulina; bisacetaraída de hexameti-leno; hipericina; ácido ibandrónico; idarubicina; idoxifeno; idramantona; ilraofosina; ilomastat; imidazoacridonas; imiquimod; péptidos imunc-stimulantes; inibidor do factor 1 do receptor de crescimento da insulina; agonistas de interfe-rão; interferões; interleucinas; iobenguane; iododoxoru-bícina; ipomeanol, 4-; iropiact; irsogladina; isobengazole; isso-homo-halicondrina B; itaselron; j asplacinólido; ca-halalido F; triacetato de lamelarina-N; lanreótido; leinamicina; ienograstima; sulfato de lentinano; leptolestatina; letrozole; inibição do factor da leucemia; interferão alfa de leucócito; leuprólido + estrogénio + pró-gesterona; leuprorelina; levamisole; liaro-zole; análogo linear de poliamine; dissacárido de péptido lipofílico; compostos de platina lipofílicos; lissoclinamida 7; lobapiatina; lombricina; lometrexol; lonidamina; losoxan-trona; lovastatina; loxoribina; lurtotecano; lutetiumtexa-firina; lisofilina; péptidos líticos; maitansina; mancstatina A; marimastato; masoprocol; maspína; inibidores de matrí-lísína; inibidores da matriz de metaloproteinase; menogaril; merbarona; metereiina; metionínase; metoclopra-mide; inibidor de MIF; mifeprístona; miltefosina; milimos-tima; ARN de hélice dupla desemparelhada; mitoguazona; mitolactol; análogos de mítomícína; mitonafide; saporina - factor de crescimento de fíbroblasto, mitotoxina; mitoxantro-na; mofaroteno; molgramostíma; anticorpo monoclonal, gonadotro-fina coríónica humana; lípído monofosforii A + célula microbacteriana da parede sk; mopídaraol; inibidor do gene resistente a fármacos; terapia 1 básica de supressão do tumor; mostarda do agente anti-cancro; irtieaper oxido B; 232 extracto da parede da célula microbacteriana; miriaporona; N-acetildinalina; N-benzaxnidas substituídas; nafarelina; nagrestip; naloxona + pentazocina; napavina; nafterpina; nartograstina; nedaplatina; nemorubicina; ácido neridrónico; endopeptidase neutra; nilutamida; nisamicina; rnoduladores de óxido nítrico; antioxidante de nítróxido; nítrulina; 06- benzílguanina; octreótido; ocicenona; oligonuciectidos; onapristona; ondansetron; cndansetron; oracina; indução oral cie cítocina; ormaplatina; osaterona; oxaliplatina; oxaunomi-cina; paclitaxel; análogos de paclitaxel; derivados de paclitaxel; pa.lauamina; palmitoilrizoxina; ácido pamidrónico; panaxitriol; panomifeno; parabactina; pazeliptina; pegaspar-gase; peldesina; poli sul fato de pentosano e sódio; pentostatina; pentrozole; perflubron; perfosfamida; álcool de perílilo; fenazinomicina; acetato de fenilo; inibidores de fosfatase; picibanilo; cloridrato de pilocarpina; pirarubi-cina; piritrexim; placetina A; placetina B; inibidor de activação do plasminogénio; complexo de platina; compostos de platina; complexo de platina-triamina; porfi.mer de sódio; porfíromicina; prednísona; bis-acridona de propilo; prosta-glandina J2; inibidores de proteasoma; modulador imune à base de proteína A; inibidor da proteína C cinase; inibidores da proteína C cinase, microalgal; inibidores da proteína tírosína fosfatase; inibidores do nucleósido de purina fosforilase purpurinas; pirazoloacrídina; conjugado de políoxcíetileno de hemoglobina piridoxilado; antagonistas de raf; raltítrexed; ramosetron; inibidores ras da proteína farnesil transferase; inibidores de ras; inibidor de ras-GAP; retelíptina demetilada; etidrionato de rénio Re 186; rizoxina; ribozimas; retinamida RII; rogletimida; ro-hitucina; romurtide; roquinímex; rubiginona Bl; ruboxil; safíngol; saintopína; SarCNU; sarcofitol A; sargramostima; Sdi 1 miméticos; semustína; inibidor derivado de senescêncía 1; oligonucleótidos paralelos; inibidores da transdução do 233 sinal; moduladores de transdução do sinal; proteína ligada a antigénio de cadeia simples; sizofirano; sobuzoxano; borocaptato de sódio; fenilacetato de sódio; solverei; proteína ligada a somatomedina; sonermina; ácido esparfósico; espicamicina D; espiromustina; esplenopentina; espongistatina 1; esqualamina; inibidor da célula do estema; inibidores da divisão da célula do estema; estipiamida; inibidores de estromelisína; sulfinosina; antagonista de péptido intestinal vasoactivo, superactivo; suradista; suramína; sainsonina; glicosaininog li canos sintéticos; taiimustína; metiodeto de tamoxífeno; tauromustina; tazaroteno; tecogalano de sódio; tegafur; telurapirilio; inibidores de telomerase; temoper-fina; temozolomida; tenipósido; íetra-clorodeca-óxido; tetra-zomina; taliblastina; tiocoralina; agonista de trombopoie-tina; trombopoietina mimética; timalfasiu; agonista do receptor de timopoietina; timotrinano; hormona estimuladora da tiróide; tin-etil-etiopurpurina; tirapazamina; bicloreto de titanoceno; topsentina; toremifeno; factor de células indiferenciadas totipotentes; inibidores de translação; tretinoína; tríacetiluridína; triciribina; trimetrexato; triptorelina; tropisetron; turosteride; inibidores de tirosi-na cinase; tírfostinas; inibidores de UBC; ubenircex; factor inibidor do crescimento derivado do seno urcgenital; antagonistas do receptor de urocinase; vapreótido; variolina B; vector sistem, eritrocíte gene terapi; velaresol; vermina; verdinas; verteporfin; vinorelbina; vinxaltina; vitaxina; vorozole; zanoterona; zeniplatina; zilascorb; e zinostatina stimalâmer.
Exemplos de agentes terapêuticos úteis para o tratamento ou a prevenção de IU incluem, mas não se limitam, a propantelina, imípramina, híosciamina, oxibutinina e dicíclomina. 234
Exemplos de agentes terapêuticos úteis para o tratamento ou a prevenção de urna úlcera incluem antácídos, tais como, hidróxido de alumínio, hidróxido de magnésio, bicarbonato de sódio e bicarbonato de cálcio; sucraflato; compostos de bismuto, tais como, sub-salici.lato de bismuto e sub-citracto de bismuto; antagonistas de H2, tais como, cimetidina, ranitidina, farnotidina e nizatidina; inibidores de ATPase de H+, K+, tais como, omeprazole, iansoprazole e Iansoprazole; carbenoxolona; misprostol; e antibióticos, tais como, tetraciclina, metronidazoie, timidazole, clarítromicina e artioxicilina.
Exemplos de agentes terapêuticos úteis para o tratamento ou a prevenção de DII incluem, mas não se .Limitam, a fármacos anti-coiinérgicos; difenoxilato; loperamida; tintura de ópio desodorizada; codeína; antibióticos de largo espectro, tais como, metronidazoie; sulfasalazina; olsalazia; mesalamína; prednísona; azatioprina; mercaptopurina; e metotrexato.
Exemplos de agentes terapêuticos úteis para o tratamento ou a prevenção de SII incluem, mas não se limitam, a propantelina; antagonistas do receptor de muscarina, tais como, pirenzapína, metoctramina, iprstrópio, tiotrópio, escopolamina, metescopolamina, homatropina, metilbrometo de homatropina e metantelina; e fármacos antidiarreicos, tais como, difenoxilato e loperamida.
Exemplos de agentes terapêuticos úteis para o tratamento ou a prevenção de um distúrbio de dependência incluem, mas não se limitam, a metadona, desipramína, amantadína, fluoxetina, buprenorfina, um agcnista de opiato, 3-fenoxipiridína, cloridrato de acetato de levometadilo e antagonistas de serotonina. 235
Exemplos de agentes terapêuticos úteis para o tratamento ou a prevenção da doença de Parkinson e do parkinscnismo incluem, mas não se limitam, a earbidopa/levodopa, pergolide, bromocriptina, ropinirole, pramipexole, entacapona, tolcap-ona, selegílina, amantadina e clorídrato de tri-hexifenidilo.
Exemplos de agentes terapêuticos úteis para o tratamento ou a prevenção da ansiedade incluem, mas não se limitam, a benzodíazepinas, tais como, alprazolam, brotizolam, clordía-zepóxido, clobazam, clonazeparn, ciorazepato, demoxepam, diazepam, estazolam, flumazenilo, flurazeparn, halazepam, lorazepam, midazolam, nitrazepam, nordazepam, oxazepam, prazepam, quazepam, temazepam, e triazolam; agentes não benzodiazepínicos, tais como, buspirona, gepirona, ipsaprí-ona, tiospirona, zolpicona, zolpidem e zaleplon; tranquilizantes, tais como, barbituatos, por exemplo, amobarbital, aprobarbitai, butabarbital, butalhital, mefobarbital, meto-hexitai, pentobarbital, fenobarbital, secobarbital e tiopen-tal; ε carbamatos de propanodiol, tais como, meprobamato e tibamate.
Exemplos de agentes terapêuticos úteis para o tratamento ou a prevenção de epilepsia incluem, mas não se limitam, a carbamazepina, eto-suximida, gabapentina, lamotrígnina, fenobarbital, fenitoína, primidona, ácido valpróico, trimetadiona, benzodíazepinas, gabapentina, lamotrígina, γ-vinil-GABA, acetazolamida e felbamato.
Exemplos de agentes terapêuticos úteis para o tratamento ou a prevenção de acidente vascular incluem, mas não se limitam, a anticoagulantes, tais como, heparina, agentes que dissolvem os coágulos, tais como, estreptocinase ou actívadores do plasmínogénio do tecido, agentes que reduzem o aumento de volume, tais como, manitol ou corticosteróides e ácido acetilsalicílico.
Exemplos de agentes terapêuticos úteis para o tratamento ou a prevenção de uma lesão incluem, mas não se limitam, a carbamazepina, eto-suximida, gabapentina, lamotrignina, fenobarbítal, fenítoína, prímidona, ácido valpróíco, trímetadiona, benzodiazepinas, gabapentina, lamotrigina, γ-vinil-GABA, acetazolamida e felbamato.
Exemplos de agentes terapêuticos úteis para o tratamento ou a prevenção de uma condição prurítiea incluem, mas não se limitam, a naltrexona; nalmefeno; danazol; tricíclicos, tais como, amitriptilina, imipramina e doxepina; antidepressivos, tais como, os indicados a seguir, mentol; camfor; fenol; pramoxina; capsaicina; pês; esteróides; e anti-histamínicos.
Exemplos de agentes terapêuticos úteis para o tratamento ou a prevenção da psicose incluem, mas não se limitam, a fenotiazínas, tais como, cloridrato de ciorpromazína, besilato de mesoridazina e cloridrato de toridazína; tioxantenos, tais como, cloridrato de cloroprotixeno e tiotixeno; clozapína; risperidona; olanzapina; quetiapina; fumarato de quetiapina; haloperidol; decanoato de haloperidol; succinato de loxapina; cloridrato de molindona; pimozida; e ziprasidona.
Exemplos de agentes terapêuticos úteis para o tratamento ou a prevenção da coreia de Huntington incluem, mas não se limitam, a haloperidol e pimozida.
Exemplos de agentes terapêuticos úteis para o tratamento cu a prevenção de EAL incluem, mas não se limitam, a 237 baclofen, factores neurotróficos, ríluzole, tizalidina, benzodiazepinas, tais como, cionazepan e dantroleno.
Exemples de agentes terapêuticos úteis para o tratamento ou a prevenção de distúrbios cognitivos incluem, mas não se limitam, a agentes para o tratamento ou a prevenção da demência, tai como, tacrína; donepezíl; ibuprofen; fármacos anti-psicóticos, tais como, tioridazina e haloperidol; e fármacos antidepressivos, cais como, os indicados a seguir.
Exemplos de agentes terapêuticos úteis para o tratamento ou a prevenção de uma enxaqueca incluem, mas não se limitam, a sumatriptan; metisergíde; ergotamina; cafeína; e beta-bloqueadores, tais como, propranolol, verapamil e divalproex.
Exemplos de agentes terapêuticos úteis para o tratamento, a prevenção ou a inibição do vómito incluem, mas não se limitam, a antagonistas do receptor de 5-HT3, tais como, ondansetron, dolasetron, granisetron e tropisetron; antagonistas do receptor de dopamina, tais como, proclorperazina, tietilperazina, clorpromazína, metocloprami-da e domperidona; glicocorticóides, tais como, dexametasona; e benzodiazepinas, tais como, lorazepam e alprazolam.
Exemplos de agentes terapêuticos úteis para o tratamento ou a prevenção de díscínésia incluem, mas não se limitam, a reserpina e tetrabenazina.
Exemplos de agentes terapêuticos úteis para o tratamento ou a prevenção da depressão incluem, mas não se 1 imitam, a antidepressivos trícíclicos, tais como, amítriptilina, araoxapina, bupropion, citalopram, (S)-cítalcpram, clomípra-mina, desípramina, doxepína, ímípramina, maprotílina, nefazadona, nortriptílina, protriptilína, trazodona, trimí- 238 pramina e venlaflaxina; íníbidores selectívos da absorção de serotonina, tais como, fluoxetina, fluvoxamína, paroxetina e setralína; iníbidores da monoamína-oxidase, tais como, isocarboxazída, pargilína, fenelzina e tranilcípromina; e psico-estimulantes, tais como, dextroanfetamina e metllfeni- dato.
Um composto de hidroxi-iminopíperazina e o outro agente terapêutico podem actuar em sobreposição ou, num enquadramento, em sinergia. Num enquadramento, uma composição que compreende uma quantidade efectiva de um composto de hidroxi-iminopíperazina e uma quantidade efectiva de outro agente terapêutico pode ser administrada. Alternativamente, pode-se administrar em conjunto uma composição constituída por uma quantidade efectiva de um. composto de hidroxi-iminopíperazina e uma composição diferente compreendendo uma quantidade efectiva de outro agente terapêutico. Num outro enquadramento, administra-se uma quantidade efectiva de um composto de hidroxi-iminopíperazina antes ou a seguir da administração de uma quantidade efectiva de outro agente terapêutico. Neste enquadramento, o composto de hidroxi-iminopíperazina é administrado enquanto que o outro agente terapêutico exerce o seu efeito terapêutico ou o outro agente terapêutico é administrado enquanto o composto de hidroxi-iminopíperazina exerce o seu efeito preventivo ou terapêutico para o tratamento ou a prevenção de uma condição num animal.
Prepara-se uma composição da presente invenção por urn processo que compreende a mistura de um composto de hidroxi-iminopíperazina e um veículo ou excipiente aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. A mistura pode ser conseguida utilizando processos bem conhecidos para misturar um composto (de sal) e um veículo ou excipiente aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. Num enquadramento, o composto de hidroxi- imínopiperazina está presente na composição numa quantidade efectiva.
4.11.1 KITS A presente invenção engloba kíts que podem simplificar a administração de um composto de hidroxi-iminopiperazina a um animal.
Um kit típico da presente invenção compreende uma forma de dosagem unitária de um composto de hidroxi- iminopiperazina. Num enquadramento, a forma de dosagem unitária está numa embalagem, que pode ser esterilizada, contendo uma quantidade ef ectiva. de um composto de hidroxi-iminopiperazina e um veículo ou excipiente aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. 0 kit pode ainda compreender um rótulo ou instruções impressas que instruem sobre a utilização do composto de hidroxi-iminopiperazina para tratar uma determinada condição. 0 kit pode também ainda compreender uma forma de dosagem unitária de outro agente terapêutico, por exemplo, um frasco contendo uma quantidade efectiva do outro agente terapêutico. Num enquadramento, o kit compreende um frasco contendo uma quantidade efectiva de um composto de hidroxi-iminopiperazina e uma quantidade efectiva do outro agente terapêutico. Exemplos de outros agentes terapêuticos incluem, mas não se limitam, aos listados antes.
Os kits da presente invenção podem ainda compreender um dispositivo que é útil para a administração das formas de dosagem unitárias. Exemplos desse dispositivo incluem, mas não se limitam, a uma seringa, a um saco com uma calha de gotejamento, um adesivo, um inalador e um saco com uma pomada. 240
Os exemplos que se seguem são dados para ajudar à compreensão da presente invenção e obvíamente não foram construídos para limitar de forma específica a presente invenção aqui descrita e reivindicada. Essas variações da presente invenção, incluindo a substituição de todos os equivalentes agora conhecidos ou desenvolvidos maís tarde, que estarão dentro das competências dos especialistas na matéria e as alterações na formulação ou as alterações nas partes experimentais, são consideradas como estando dentro do âmbito da presente invenção e são aqui incorporadas. 5. Exemplos
Os exemplos 1-10 dizem respeito à síntese que ilustra os compostos de hidroxi-imínopiperazina. 241 5.1 Exemplo 1: Síntese do Composto AI(c)
24
Composto Al(c)
Dissolveu-se 2,3-dicloropiridina (2,94 g, 20,0 mmole) , (R)-2-metílpiperazina (2,75 g, 27,5 mmole) (comercialmente disponível na Sigma-Aldrich, St. Louis, MO (www.sigma-aldrich.com)) e trietilamína (3,04 g, 30 mmole), no seio de 15 mL de dimetil-sulfóxido e aqueceu-se a mistura resultante até cerca de 100 °C, durante cerca de 24 horas. Arrefeceu-se então a mistura reaccional para a temperatura ambiente e extraiu-se no seio de uma solução aquosa, saturada, de bicarbonato de sódio. Secou-se a camada orgânica, concentrou-se e purificou-se utilizando uma coluna de gel de sílica eluída com uma eluição em. gradiente de (acetato de etilo:metanol a 2:1) para se obter o composto 1 (N-(3- cloropiridin-2-íl)-piperazina), sob a forma de um líquido amarelo (rendimento de 90 %).
Agitou-se, à temperatura ambiente (cerca de 25 °C),
durante cerca de 5 horas, uma solução do composto 1 (1,0 mmole) e 4-(terc-butil)-fenilísotíocíanato (comercialmente disponível na Ryan Scientífic Inc. of Isle of Palms, SC (www.ryansci.com)) (1,0 mmole), no seio de 1,5 mL de diciorometanc. Concentrou-se então a mistura a pressão 243 reduzida e purificou-se direetamente utilizando uma coluna de gel de sílica eluída com uma eluição num gradiente de (hexano:acetato de etilo a 10:1 até hexano:acetato de etilo a 3:1) r para se obter o composto 2 (rendimento de 63 I) . Confirmou-se a identidade do compc-sto 2 utilizando a RMN do 1ti.
Compost 0 2 : RMN do XH (CDCI3) δ 8,21 (dd, J - 1,6 , 4,8 Hz, 1H) / 7 r 63 (dd, , J = 1,6 , 7 ,8 Hz, 1H) , 7,38 : (d, ,7 = 8,6 Hz, 2 H ) r 7, 15 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 6, 91 (dd, J = 4,8 , 7,8 Hz, 1H) , 5, 14 (s 1 argo , 1H) , 4, 41 (dd , J = 13,1 Hz, 1H) , 3, T6 (m, 2H) , 3, 58 (dt, J = 3,4, 12, 5 Hz, 1H) , 3,17 (dd, J = 3,4, 12,5 Hz, 1H) t 3 ,02 (dt, J = 3,4 , 12,5 Hz, 1H) , 1,51 (d, J = 6,75 Hz, 3H) , 1. ,33 (s, 9H) ppm.
Agitou-se, à temperatura ambiente (cerca de 25 °C), durante cerca de 12 horas, uma solução do composto 2 (234,0 mg, 0,58 mmole) preparada como se descreveu antes e iodometano (124 mg, 0,87 mmole), no seio de 3,0 mL de dimetilformamida. Concentrou-se então a mistura reaccional a pressão reduzida para eliminar o excesso de iodometano. Adicionou-se trietilamina (1,74 mmole), no seio de acetato de etilo (2,5 mL) à mistura e deixou-se a mistura em agitação durante cerca de 2 horas. Concentrou-se então a mistura a pressão reduzida e purificou-se utilizando cromatografia em coluna (gel de sílica, eluída com hexano:acetato de etilo a 2:1), para se obter o composto 3 (rendimento de 65 %) .
Confirmou-se a identidade do composto 3 utilizando a RMN do !Η.
Composto 3: RMN do 1H (CDCI3) δ 8,22 (dd, J = 1,6, 4,6 Hz, 1H) , 7,63 (dd, J = 1,6, 7,8 Hz., κ v—í n q n i r 3 \.j (d, J - 8, 6 Hz, 2H), 6, 90 (dd, J - 4,8, 7,8 Hz, 1H) , f. Q,R O f ϋ u (d, J = 8, 6 Hz, 2H) , R 1 Δ r — - (s largo, 1H) , 4,64 (m, 1H) , 4,07 (dd, J = 13, 1 Hz, 244 λζ -Txqnq-oiraq-x)-N e '? oqsx ' (P) TV oqsoduioo op epepxquapi e θ«—noiiijj t não ' purz^Jedjdxjiauí-^- (¾) ap jp5ht ιιιθ ( (uioo * qoxipie -ernÊxs·μμμ) OH /£ΤηοΊ '3S 'uoijpiv-euiBxs eu x©Axuodsxp aquaoi -Xeioj0ijjoo) Buxzeiadxdxxqaiii-j-(S) ορεζιχτχη xaq as θρ oqoeq ou oqdaoio (ο) χγ oqsoduioo o jexedaxd eued opesn oe o&oxmie b anb ossaooxd um xod (ρ)χγ oqsoduioo o as-noxedaxq (P) IV Oqsoduioo op esstquTS -Z oxdutsxa pg •mdd (H6 ;s) τ/ r IL· l y(H£ ‘2 H QL'9 = p yp) Z£'l y (HT 'οβχοχ S) ε9 Ί y ÍH2 'UI) 01 'í ' (HZ Ίπ) ζί'ί '(Hl ym) OS ' £ ' (Hl ‘m) χ9 'ε ' (HI 'οβχοχ s) co co co ; (HT 'ZH 8 'L '8' fr = f 'PP) 88 y 9 ; (HZ ‘ 2U 9 '8 = Γ yp) 81' L ' (HZ 'ZH L' 8 * f 'P) 6Z‘L ‘ (Hl ' Kl co r*- '9 Ί - Γ ‘ PP) 19 ' L ' (HI ‘ ZH β'Ρ Vi = Γ yPP) 12 y 3 § (ετοαο) Hx OP NWH : (o) x\f oqsoduioo ‘Ητ op MWH e opuPZTXTpn (o)x^f oqsoduioo op opeprquopi e as-nGuixxquoo ’ (% IL ΘΡ oquauí
_xpU8i) puipTmBXoqieo-I-UTZGiadTd-xxqaui-s-(h)-τχοχρτρ-Μ-(TI
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'P) Ó7'I y (HE ys] ' ZH q‘zi 'v'£ ^ c (HI ym) çl'£ ‘(HI
•uidd (H6 ‘S) εε'Τ ' (H£ ‘ ZH SS'9 = C 6 0 v S yPP) ' (ht ‘zh gyzi Ve - r yop) ζο'ε ' íhi çxyε ‘ (hi ‘zH ι'εχ νε = r V) osye fenil)~4-(3-cloro-píridin-2~il)-N-hidroxi-(S)-2-metil-piperazin-l-carboxamidina), utilizando a RMN dc 1H.
Composto Al (d) : RMN 0.0 (CDC13) δ 8, ,21 (dd, J - 1/6, CO *=tr Hz, 1H) , 7,61 (dd, J = 1 -,6, 7,8 Hz í -H) , 7, 29 (d , J : - 8,7 Hz, 2 H) , 7,18 (d, J = 8, 6 Hz, Ou \ £ -1 / r ^ :,6? 3 (dd, J = 4,8, 7,8 Hz, 1H) , 6, 68 (s 1 argo, 1 H) , 3, 67 (m, 1H) t 3, 50 1 (31, 1H) , 3,35 (m, 2H) , 3,10 (m, 2H), 1, 63 í s largo, 1H \ ) t 1,3. 2 (d, J = 6,75 Hz, 3h; , 1,31 (s, 9H) ppm . 5.3 Exemplo 3: Síntese do Composto Al(a)
Preparou-se o composto AI(a) por um processo que é análogo ao usado para preparar o composto AI(c) excepto no facto de se ter utilizado piperazina em lugar de (R)-2-metílpiperazina. Confirmou-se a identidade do composto Al (a) utilizando a RMN do 1H.
Composto Al (a) : RMN do (CDCI3) δ 8 ,21 (dd, J - OO V.......1 Hz, 1H) 7,61 (dd, J = 1,6, 7,8 Hz 1H) / 7,29 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 7,18 (d, J = 8 ,7 Hz, 2H) , 6 ,88 (dd, J - 4,8, 7,8 Hz, 1H) , 6,68 (s largo, 1H), 3, 35 (m, 4H) , 3,25 (m, 4H), 1,63 (s largo, 1H) , 1,28 (s, 9H) ppm. 5.4 Exemplo 4: Síntese do Composto A29(a)
Preparou-se o composto A29(a) por um processo que é análogo ao usado para preparar o composto Al(a) excepto no facto de se ter utilizado 2-cloro-metíIpíridina em lugar de 2,3-cioropírídína. Confírmou-se a identidade do composto A29(a) utilizando a RMN do *Η.
Composto A29(a): RMN do JH Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 1,3,
(CDClj) δ 8,18 (dd, J = 7,3 Hz, 1H), 7,30 (d, J 1,3, 4,8 6,7 Hz, 246 = 4,8, 7,3 Hz, m, 4 H), 2,28 (s, 2Η), 7,20 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 6,89 (dd, 1H), 6,73 (s largo, 1H), 3,23 (m, 4H), 3,16 3H), 1,63 (s largo, 1H), 1,31 (s, 9H) ppm. 5.5 Exemplo 5: Sintese do Composto A35(a)
Preparou-se o composto A35(a) por um processo que é análogo ao usado para preparar o composto A29(a) excepto no facto de se ter utilizado isotiocianato de 4- (trifluo-rometí1)-fenilo em lugar de isotiocianato de 4-(terc-butil)- fenílo. Confirmou-se a identidade do composto A35(a) utilizando a RMN do Cl.
Composto A35(a): RMN do *H ÍCDC13) δ 8,19 (dd, J = 1,2, 4,8 Hz, 1H), 7,54 (d, J - 8,6 Hz, 2H), 7,43 (dd, J = 1,2, 7,3 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,06 (s largo, 1H), 6,90 (dd, J = 4,9, 7,3 Hz, 1H), 6,72 (s largo, 1H), 3,25 (m, 4H), 3,18 (m, 4H), 2,19 (s, 3H) ppm. 5.6 Exemplo 6: Síntese do Composto A43(c)
Preparou-se o composto A43(c) por um processo que é análogo ao usado para preparar o composto Al(c) excepto no facto de se ter utilizado 2'-cloro-3-trifluorometilpiridina em lugar de 2,3-dicloropiridina. Confirmou-se a identidade do composto A43 (c) utilizando a RMN do 1H.
Composto A43(c): RMN do iH (CDCI3) δ 8,48 (dd, J = 1,5, 4,7
Hz, 1H) t ,91 (dd, J = 1,5, 7,8 Hz, 1H ), 7, 30 ( —-j T Γ ΟΟ II Hz 2H) , 7, 19 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,07 f /A /A \ Ofva / J = 4/7, 7,8 Hz 1H) , 6, 32 (s largo, 1H] , 3,65 (m, 1H), 3,43 (m, 1H) , 3,32 (m 2H) , n ^ f 25 (m, 2H), 3,11 (m, 1H) , 1,63 (s la rgo, 1H), 1,32 í Q 9H) , 1 25 (d, J = 7,6 H z, 3H) ppm. 247 5.7 Exemplo 7: Sintese do Composto A183(a)
Preparou-se o composto A183(a) por um processo que é análogo ao usado para preparar o composto AI(a) excepto no facto de se ter utilizado 2,3-dicloropirazina em lugar de 2,3-dicloropíridina. Confirmou-se a identidade do composto A183 (a) utili zando a RMN do "H.
Composto A183 (a) : RMN do Md (CDC13) δ 8,21 (s, 1H) , 7,89 (s, 1H} , 729 (m, 2H), 7,18 (m, 2H), 6,68 (s largo, 1H), 3,35 (s largo, 4H) , 3,25 (s largo, 4H) , 1,28 (s, 911} ppm. 5.8 Exemplo 8: Síntese do Composto A267(a)
Preparou-se o composto A267(a) por um processo que é análogo ao usado para preparar AI (a) excepto no facto de se ter utilizado 4,5-dícloro-2-tía-1,3-diazole em lugar de 2,3-dícloropiridina. Confirmou-se a identidade do composto A267(a) utilizando a RMN do 1H.
Composto A267(a): RMN do ΧΗ (CDC13) δ 7,39 (m, 2H), 7,19 (m, 2H) , 6,78 (s largo, 1H) , 3,55 (s largo, 4H), 3,25 (s largo, 4H), 1,28 (s, 9H) ppm). 5.9 Exemplo 9: Síntese do Composto A43(a)
Preparou-se o composto A43(a) por um processo que é análogo ao usado para preparar o composto AI(a) excepto no facto de sc ter utilizado 2-cloro-3-trifluorometilpiridina em lugar de 2,3-dicloropíridina. Confirmou-se a identidade do composto A43(a) utilizando a RMN do 1H.
Composto A43(a): 7,87 [m, 1H), 7, RMN co ~H (CDCI3) δ 8,47-8,44 (m, 31-7,29 (m, 2H), 716 (m, 2Hj 1x4), 7,90-7,06-7,01 248 (m, 1H), 6,7- (s, 1H), 3,30-3,27 (m, 4H), 3,24-3,21 (m, 4H), 1,31 (s, 9H} ppm. 5.10 Exemplo 10: Sintese do Composto BI(a) A uma solução do composto AI (a) (77,4 mg, 0,20 mmole) , preparada como se descreveu antes no exemplo 5.3, no seio de 1,5 mL de dxmetilformamida anidra, adicionou-se NaH (60 % em peso, 8,4 mg, 0,21 mmole) e deixou-se a mistura resultante em agitação, à temperatura ambiente (cerca de 25 °C), durante cerca de 0,5 horas. Adicionou-se então iodometano (28,4 mg, 0,20 mmole) à mistura reaccíonal e deixou-se a mistura em agitação, à temperatura ambiente (cerca de 25 °C), durante cerca de 4 horas. Parou-se então a reacção com água e extraiu-se no seio de éter de dietilo. Combinaram-se as camadas orgânicas, secaram-se (MgS04) e concentraram-se a pressão reduzida. Purificou-se então o resíduo resultante utilizando cromatografia em coluna (gel de sílica, eluída com uma eluição com um gradiente (hexano:acetato de etilo a 10:1 até hexano:acetato de etilo a 2:1), para se obter o composto Bl (a) (rendimento de 64 %). Confirmou-se a identidade do composto Bl(a) utilizando a RMN do 1H.
Composto Bl (a) : RMN do !F (CDC13 ) δ 8,21 (dd, J = 1,6, OO Hz, 1H) , 7,61 (dd, J - 1,6, 7,8 H z, 1 H), 7, 2 9 1 (d, J = 7,8 Hz, 2H) , 7,16 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 6, 8E i (dd, J = 1) as* OO ·% OO Hz, 1H) , 6,60 (s largo, 1H), 3, 79 (s, 3H) , 3,36 (m, 4H), 3,25 (m, 4H) , 1,31 (s, 9H) ppm. 5.11 Exemplo 11: Ligação dos compostos de Hidroxi-
iminopiperazina a mGliaRS 249 0 ensaio que se segue pode ser utilizado para demonstrar que os compostos de hidroxi-iminopiperazina ligam-se a mGluR5.
Culturas de Células: Preparam-se culturas primárias de glial a partir dos córtices de embriões de ratos Sprague-Dawley com 18 dias de idade. Dissecaram-se os córtices e depois dissociaram-se per titulação. Colocou-se em placa o homogeneizado de células resultante em frascos T175 revestidos com pcli-D-lisina (BIOCOAT, comercialmente disponível na Becton Dickinson and Company Inc. of Franklin Lakes, NJ) em meio de Eagle modificado por Dulbelcco ("MMMD", pH 7,4), tamponado com HEPES 25 mM e complementado soro de bovino fetal a 15 % ("SBF", comercialmente disponível nos Hycione Laboratories Inc. of Omaha, NE) e incubou-se a 37 °C e numa atmosfera de C02 a 5 %. Passadas 24 horas, reduziu-se o complemento de SBF para 10 %. No sexto dia, retiraram-se os oligodendrócitos e microglia batendo fortemente nos lados dos frascos. No dia a seguir desta etapa de purificação, estabeleceram-se culturas secundárias de astrócitos fazendo uma subcultura em placas de 96 microtubos T175 (BIOCOAT) pré-revestidos com poli-D-lisina, a uma densidade de 65.000 células/microtubo, em MMMD e SBF a 10 %. Passadas 24 horas, lavaram-se os astrócitos com um meio isento de soro e depois fez-se uma cultura em MMMD, sem glutamato, complementado com SBF a 0,5 %, HEPES 20 mM, 10 ng/mL de factor de crescimento epidérmico ("PCE"), piruvato de sódio 1 mM e Ix penícilína/estreptomícina, a pH 7,5, durante 3 a 5 dias, a 37 °C e em atmosfera de 002 a 5 %. 0 processo permite a expressão do receptor de mGluRS por melo dos astrócitos, conforme demonstrado por S. Miller et ai., J, Nevroscíence 15 (9): 6103-6109 (1995). 250
Protocolo de Ensaio: Passados 3-5 dias de incubação com FCE, lavaram-se os astrócitos com NaCl 127 mMr KCl 5 mM, MgC.L· 2 mM, NaH2P04 7 00 mM, CaCi2 2 mM, NaHC03 5 mM, HEPES 8 mM, glicose 10 mM, a pH 7,4 ("tampão de ensaio"] e carregou-se com o corante Fluo-4 (comercia]mente disponível na Molecular Profces Inc. of Eugene, OR) , utilizando 0,1 mL do tampão de ensaio contendo Fluo-4 (3 mM final] . Passados 90 minutos de carregar o corante, lavaram-se então as células duas vezes com 0,2 mL de tampão de ensaio e voltou-se a fazer uma suspensão no seio de 0,1 mL de tampão de ensaio. Transferiram-se então as placas contendo os astrócitos para um leitor de placas de imagem fluorométrica (comercialmente disponível na Molecular Devices Corporation of Sunnyvale, CA) para a avaliação do fluxo de mobilização de cálcio na presença de glutamato e na presença ou ausência de antagonista. Depois de se controlar a fluorescência durante 15 segundos para estabelecer uma linha de base, adiciona-se à placa de células soluções de DMSO contendo várias concentrações dos compostos de hidroxi-iminopiperazina diluídos em tampão de ensaio (0,05 mL de 4x diluições para as curvas de comparação) e monitoriza-se a fluorescência durante 2 minutos. Adicionou-se então 0,05 mL de 4x de solução de glutamato (agcnista) a cada microtubo, para se obter uma concentração final de glutamato em cada microtubo de 10 mM. Monitorizou-se então a fluorescência da placa durante mais 60 segundos após a adição do agonista. A concentração final de DMSO no ensaio é de 1,0 %. Em cada experiência, a fluorescência é monitorizada em função do tempo e os dados são analisados utilizando o Excel da Microsoft e o GraphPad Prísra, Ajustam-se as curvas de dose-resposta utilizando uma regressão não linear para determinar o valor de Ciso- Em cada experiência, cada dado é obtido por meio de duas determinações. 251 5.12 Exemplo 12: Ensaios In Vivo para a Prevenção ou o Tratamento da Dor
Animais de Ensaio: Cada experiência utilizou ratos pesando entre 200-260 g no início da experiência. Agruparam-se os ratos e eles tiveram livre acesso a alimentos e água em todos os momentos, excepto antes da administração oral de um composto de hidroxi-iminopiperazina quando se retirou os alimentos durante 16 horas antes da dosagem. Um grupo de controlo actua como uma comparação com os ratos tratados com um composto de hidroxi-iminopiperazina. Ao grupo de controlo administrou-se o veículo para o composto de hidroxi-iminopiperazina. 0 volume de veículo administrado ao grupo de controlo é o mesmo que o volume de veículo e de composto de hidroxi-iminopiperazina administrado ao grupo de ensaio.
Dor Aguda: Para avaliar as acções dos compostos de hidroxi-iminopiperazina para o tratamento ou a prevenção de dor aguda, pode-se utilizar o ensaio de unidades de sacudidela da cauda do rato e atribuir uma latência de saída de 15 segundos. Medem-se as latências da sacudidela da cauda imediatamente antes (pré-tratamento) e 1, 3 e 6 horas a seguir à administração de um composto de hidroxi-iminopiperazina. Os dados são expressos como os atrasos na sacudidela da cauda e a percentagem do efeito máximo possível (% de EMP), isto é, 15 segundos, calculando-se como se segue: [(latência pós-adniniatração) - (latência pré-administração)] Ϊ de EME1 = ----------------------------------------------------------------- X 100 (latência 15 seg. pré-administração) O ensaio das sacudidelas da cauda do rato está descrito em E. E. D'Mour et al., "A Method for Determining Loss of Pain Sensation", J. Pharmacol. Exp. Ther. T2: 74-79 (1941). 252 A dor aguda pode também ser avaliada medindo a resposta do animal a um estimulo mecânico nóxio por determinação do limiar de retirada da pata (LRP), conforme se descreve a seguir.
Dor Inflamatória: Para avaliar as acções dos compostos de hidroxi-imínopiperazina para o tratamento ou a prevenção de dor inflamatória, utilizou-se o modelo adjuvante completo de Freund (ACF) da dor inflamatória, A inflamação induzida por ACF na pata traseira do rato, está associada com o desenvolvimento de hiperalgesia mecânica, inflamatória, persistente e dá uma indicação fiável da acção antí-hiperaigésica de fármacos analgésicos úteis sob o ponto de vista clínico (L. Barto et al., "Involvement of Capsaicin-sensitive Neurones in Hiperalgesia and Enhanced Gpíoíd Antinociception in Inflammation", Naunyn-Schmiedeberg's
Archives of Farmacology 342: 666-670 (1990)). Administra-se a cada pata traseira esquerda de cada animal uma injecção intraplantar de 50 pL de ACF a 100 %. 24 Horas após a
injecção, avalia-se o animal quanto à resposta ao estímulo mecânico nocivo determinando o LRP, conforme se descreve a seguir. Administrou-se então aos ratos uma única injecção de 1, 3, 10 ou 30 mg/kg quer de um composto de hidroxi-iminopíperazina, 30 mg/kg de indometacina ou veículo. Determinaram-se então as respostas ais estímulos mecânicos nocivos 2, 4, 6 e 24 horas após a administração. A percentagem de reversão da hiperalgesia para cada animal, define-se como: [(LRP pós-admínistração) - (LRP pré.....administração)] I de Reversão = -------------------------------------------------- X 100 (linha base de LRP pré-admínístração)
Dor Neuropática: Para avaliar as acções dos compostos de hidroxi-iminopiperazina para o tratamento ou a prevenção da dor neuropática pode utilizar-se quer o modelo de Seltzer, 253 quer o modelo de Chung. No modelo de Seltzer, 11111123--36 o modelo de ligação parcial do nervo ciático da dor neuropátíca, para produzir híperaigesia neuropátíca em ratos (Z. Seltzer et al., "A Novel Behavioral Model of Neuropathíc Paín Disorders Produced ín Rats by Partíai Sciatíc Nerve Injury", Paín 43: 205-218 (1990)). A ligação parcial do nervo ciático esquerdo, realiza-se sob a acçâo de uma anestesia por inalação de enflurano/Cv. após a indução da anestesia, rapa-se os pelos da coxa esquerda do rato e expõe-se o nervo ciático ao nível superior da coxa através de uma pequena incisão e limpa-se cuidadosamente dos tecidos de ligação circundantes num sítio próximo do trocânter distai do ponto em que os ramos do nervo semi-tendínoso dos bíceps posteriores se separam do nervo ciático. Insere-se uma sutura de seda 7-0 no nervo com uma mini-agulha de corte inverso, curva 3/8 e liga-se fortemente, de tal maneira que se mantém toda a espessura do nervo de 1/3 a 1/2 da dorsal dentro da ligadura. Fecha-se a incisão com uma sutura do músculo liso (seda 7-0) e um clíp de Michelle. No seguimento da cirurgia, polvilha-se a área da ferida com pó de antibiótico. Os ratos Sham tratados sofrem um processo cirúrgico idêntico, excepto no facto de não se manipular o nervo ciático. No seguimento da cirurgia, pesam-se os animais e colocam-se num almofada aquecida até que eles recuperem da anestesia. Os animais voltam então para as gaiolas onde estão aloj ados até se começarem os ensaios de comportamento. O animal é avaliado quanto à resposta ao estímulo mecânico nocivo por meio da determinação do LRP, como se descreve a seguir, imediatamente antes e 1, 3 e 6 horas após a administração do fármaco, tanto para os animais da pata esquerda como da pata direita. A percentagem de reversão da híperaigesia neuropátíca define-se como: 254 LRP pós- % de reversão = 100 - [{LRP pré administração da pata direita - administração da pata esquerda) / (LRP pré-administração da pata direita - LRP pré-administração da par.a esquerda) ] x 100 .
Mo modelo de Chung, o modelo de ligação do nervo da espinal-medula da dor neuropática é utilizado para produzir hiperalgesia mecânica, hiperaigesia térmica e alodinia táctil em ratos. A cirurgia é realizada sob anestesia por inalação de isoflurano/02. No seguimento de indução de anestesia, faz-se uma incisão de 3 cm e os músculos paraespínais esquerdos são separados do processo espinal aos níveis de L4-S2. Processo transverso Le é cuídadosamente retirado com um par de roedores pequenos para identificar visualmente os nervos espinais L/s-Lg. Isola-se o nervo espinal esquerdo L5 (ou L5 e L6) e liga-se cuidadosamente com sutura de seda. Confirma-se uma hemóstase completa e sutura-se a ferida utilizando suturas que são absorvíveis, tais como, suturas de nylon ou agrafes de aço inoxidável. Os ratos Sham tratados sofrem um processo de cirurgia idêntico excepto no facto de não se manipular 0 nervo espinal. No seguimento da cirurgia pesam-se os animais, administra-se-lhes uma injecção subcutânea (s.c.) de uma solução salina ou lactato de Ringer, polvilha-se a área da ferida com pó de antibiótico e deixam-se os ratos numa almofada aquecida até eles recuperaram da anestesia. Os animais voltam depois para as suas gaiolas até se começarem os ensaios de comportamento. Os animais são avaliados quanto à resposta ao estímulo mecânico nocivo, por meio da determinação do LRP/ como se descreve a seguir, imedíatamente antes e 1, 3 e 5 horas após terem recebido o composto de hidroxi-imínopiperazina, tanto pela pata esquerda traseira, como pela pata direita traseira. O animal pode também ser avaliado em relação à resposta a um estímulo térmico nocivo ou Dor alodinia táctil, como se descreve a seguir. 0 modelo de Chung para a dor neuropática está descrito em S. H. Kim, "An Experimental Model for Perípheral Neuropathy Produced by 255
Segmentai Spinal Nerve Ligation in the Rat", Pain pO (3; : 355-363 (1992).
Resposta ao Estimulo Mecânico como uma Avaliação da Hiperalgesla Mecânica
Hiperalqesia: Pode-se utilizar o ensaio de pressão da pata para avaliar a hiperalgesia mecânica. Para este ensaio, determina-se o limiar de retirada da pata traseira (LRT) a um estímulo mecânico nocivo, utilizando um analgesímetro (modelo 7200, comercialmente disponível na Ugo Basile de Itália), conforme descrito em C. Stein, "Unilateral Inflammation of ae Hindpaw in Rats as a Model cf Prolonged Noxious Stimulation: Alterations in Behavicr and Nociceptive aresholds, Pharmacology Biochemistry and Behavior 31: 451-455 (1988). 0 peso máximo que pode ser aplicado à pata traseira está fixado em 250 g e o ponto final é considerado como a retirada completa da pata. LRP determina-se uma vez para cada rato em cada momento e ensaia-se apenas a pata afectada (ipsilateral).
Resposta ao Estímulo Térmico como uma Avaliação da Hiperalqesia Térmica:
Pode-se utilizar o teste Plantar para avaliar a hiperalgesia térmica. Para este ensaio, determinam-se as latências ou atrasos retirada da pata traseira face ao estímulo térmico nocívc > utilizando um aparelho de ensaios de plantares (comercialmente disponível na Ugo Basile de Itália) seguindo a técnica descrita por K. Ha and Sensitíve Method for Measuring Cutansous Hypsraigesía , F a In j2 (ij ; rgreaves α ^ ttTíS I 77-89 et al., "A New Nociception in (1388) . 0 tempo em 32 segundos para evitar 4ualqUex retirada da pata de exposição máxima está fixado que se danifíquem os tecidos e 256 dirigida em relação à fonte de calor é tomada como o ponto final. Determinaram-se três latências em cada ensaio e iaz-se a média. Apenas se faz o ensaio da pata arectaaa (ipsilateral).
Avaliação de Alodinia Táctil: Para avaliar a alodínia táctil, colocam-se os ratos em compartimentos de acrílico claros com um chão em. rede de ferro e deixa-se que eles se habituem durante um período de pelo menos 15 minutos. Depois do período de habituação, faz-se contactar uma série de monofi 1 amentos de von Frey com. a superfície plantar da pata esquerda (operada) do rato. A série de monofilamentos de von Frey consiste em seis monofilamentos com um diâmetro crescente, com a fibra de diâmetro mais pequeno apresentada em primeiro lugar. Realízam-se cinco ensaios com cada filamento, separando-se cada ensaio do outro de, aproxima-damente, 2 minutos. Cada apresentação dura durante um período de 4-8 segundos ou até que se observe um comportamento de retirada da pata. Vacilação, retirada da pata ou acção de lamber a pata, são consideradas respostas comportamentais nocíceptivas. 5.13 Exemplo 13: Ensaios In Vivo para a Prevenção ou o
Tratamento da Ansiedade 0 teste do labirinto em cruz elevado ou o teste de fuga defensiva à sonda de choque pode ser utilizado para avaliar a actividade anxiolítíca dos compostos de hidroxi- iminopiperazina em ratos ou murganhos.
Teste do Labirinto em Cruz Elevado: o labirinto em cruz elevado consiste numa plataforma com quatro braços, dois abertos e dois fechados (50 x 10 x 50 cm fechado com um telhado aberto). Colocam-se ratos (ou murganhos) no centro da 257 plataforma, no cruzamento dos quatro braços, olhando para um dos braços fechados. 0 tempo passado nos braços abertos versus os braços fechados e o número de entradas nos braços abertos durante o período de ensaio, são registados. Este teste reaiiza-se antes da administração do fármaco e novamente após a administração do fármaco. Os resultados do teste são expressos como o tempo médio passado nos braços abertos e o tempo médio de entrada nos braços abertos. Os fármacos anxiolíticos conhecidos aumentam tanto o tempo passado nos braços abertos como o número de entradas nos braços abertos. 0 teste do labirinto em cruz elevado está descrito em D. Treit, "Animal Models for the Study of Anti-anxiety Agents: A Review", Neuroscíence & Biobehavioral Reviews 9 (2): 203-222 (1985).
Teste de Fuga Defensiva à Sonda de Choque: Para o teste de fuga defensiva à sonda de choque, o aparelho de teste consiste numa caixa em acrílico que mede 40 x 30 x 40 cm, praticamente coberta com, aproximadamente, 5 cm de um material que serve de cama (como o material que faz as camas dos gatos que absorve os odores) com um pequeno buraco numa extremidade, através do qual se insere uma sonda de choque (6,5 cm de comprimento e 0,5 cm de diâmetro). A sonda de choque em acrílico está enrolada sob a forma de hélice com dois fios de cobre, através dos quais se fornece uma corrente eléctrica. Fixa-se a corrente em 2 miA. Faz-se os ratos habituarem-se ao aparelho de ensaio durante 30 minutos em 4 dias consecutivos sem a sonda de choque na caixa. No dia do teste, colocam-se os ratos num canto da câmara de teste no seguimento da administração do fármaco. A sonda não está electrificada até que o rato toque nela com o seu focinho ou com as patas dianteiras, nesse momento o rato recebe um choque rápido de 2 mA. O período de ensaio de 15 minutos começa logo que o rato recebe o primeiro choque e a sonda 258 permanece el ectríficada no restante período de tempo do ensaio. 0 choque provoca um comportamento de fuga defensiva por parte do rato. No seguimento do primeiro choque, mede-se a duração de tempo que o rato gasta a tirar o material da cama para ou sob a sonda com o seu focinho ou com as patas dianteiras (comportamento de fuga defensiva), assim como, o número de choques induzidos pelo contacto que o rato recebe da sonda. Os fármacos anxiolíticos conhecidos reduzem a quantidade de comportamento de fuga defensiva. Além disso, pontua-se um índice de reactivídade dos ratos a cada choque numa escala de 4 pontos. 0 tempo total que ele passa imóvel durante o período de ensaio de 15 minutos é utilizado como um indice da actividade gerai. 0 ensaio de fuga defensiva à sonda de choque está descrito em D. Treit, 1985, supra. 5.14 Exemplo 14: Ensaios In Vivo para a Prevenção ou o
Tratamento de um Distúrbio de Dependência 0 teste de preferência do local da condição ou o teste da auto-administração da droga pode ser utilizado para avaliar a capacidade dcs compostos de hidroxi-iminopiperazina para atenuar as propriedades de compensação de drogas de abuso conhecidas.
Teste da Preferência Condlcionada pelo Lugar: 0 aparelho para o teste da preferência condicionada pelo lugar consiste em dois compartimentos grandes (45 x 45 x 30 cm) feitos de madeira com uma parede frontal de acrílico. Estes dois compartimentos grandes são bastante diferentes. As portas na parte de trás maís pequena ( cinzento, com compartimentos de caua compartimento 1 ,argo levam a uma caixa 36 x 18 x 20 cm) feita de madeira, pínt ada de um t e<cto em malha de arame. Os dois grandes 3 diferem em termos de somb ra ( branco ruminação (a porta de acrílico do versus preto), nível de 259 compartimento branco está coberta com uma folha de alumínio excepto nc que se refere a uma janela de 7 x 7 cm) , textura (o compartimento branco tem um chão com uma espessura de 3 cm (40 x 40 cm) com nove buracos com um diâmetro de 5 cm igualmente espaçados e o compartimento negro tem um chão de uma rede de arame) e sugestões oifactivas (a sal no compartimento branco e 1 mL de ácido acético a 10 % no compartimento preto). Nos dias de habituação e dos ensaios, as portas para a caixa pequena permanecem abertas, dando acesso livre ao rato a ambos os compartimentos grandes.
Na primeira sessão o rato é colocado no aparelho e trata-se de uma sub-sessão de habituação e as entradas para os compartimentos cinzentos mais pequenos permanecem abertas dado ao rato acesso livre a ambos os compartimentos grandes. Durante a habituação, os ratos normalmente não mostram preferência por nenhum dos compartimentos. No seguimento da habituação, são feitas com os ratos 6 sessões de condicionamento. Os ratos são divididos em 4 grupos: pré-tratamento com veículo + veículo (grupo de controlo), pré-tratamento com o composto de hidroxi-iminopiperazina + veículo, pré-tratamento com veículo + morfina, pré-tratamento com composto de hidroxi-iminopiperazina + morfina. Durante cada sessão de condicionamento, injecta-se o rato com uma das combinações de fármacos e confina-se o rato a um compartimento durante 30 minutos. No dia seguinte, o rato recebe um veículo + tratamento e veículo e fica condicionado a outro compartimento grande. Cada rato recebe 3 sessões de condicionamento que consistem em combinações de 3 fármacos num compartimento e 3 emparelhamentos de compartimento-veículo. A ordem das injecções e as junções de fárraaco-ccmpartimento são contrabalançadas dentro dos grupos. No dia do teste, injectam-se os ratos antes do teste (30 minutos a 1 hora) quer com morfina ou veículo e coloca-se o rato no 260 aparelho, com as portas para o compartimento cinzento mantidas abertas e deixa-se o rato explorar todo aparelho durante 20 minutos. Regista-se o tempo passado em cada compartimento. As drogas conhecidas como drogas de abuso, aumentam o tempo passado no compartimento conjugado com a droga durante a sessão de ensaio. Se o composto de hídroxi-iminopiperazina bloqueia a aquisição da preferência condicionada pelo lugar da morfina (recompensa), não há diferença no tempo passado em cada sitio nos ratos que foram pré-tratados com um composto de hidroxi-iminopiperazina e o grupo não será diferente do grupo dos ratos a que se deu veiculo + mais veiculo em ambos os compartimentos. Os dados serão analisados como o tempo passado em cada compartimento (conjugação da combinação de drogas versus conjugação com veículo) . Geralmente repete-se a experiência com um mínimo de 3 doses de um composto de hidroxi-iminopiperazina.
Teste de Auto-administração de Droga: O aparelho para o teste de auto-administração de droga é uma câmara de condicionamento operacional e normalizada, comercialmente disponível. Antes de se começar os ensaios com as drogas, os ratos são treinados para pressionar uma alavanca e serem recompensados com alimento. Depois de terem adquirido um comportamento estável de pressionarem a alavanca, testam-se os ratos quanto à aquisição da capacidade de pressionar a alavanca para serem recompensados com uma droga. Implanta-se nos ratos cateteres jugulares que residem cronicamente para administração i.v. de compostos e deixam-se recuperar durante 7 dias antes de se começar os treinos. As secções experimentais são realizadas diariamente durante 5 dias em sessões de 3 horas. Treinam-se os ratos para auto-admínístrarem uma droga de abuso conhecida, tai como, morfina. Apresenta-se aos ratos então duas alavancas, uma alavanca "activa" e uma alavanca "inactiva". A pressão sobre 261 a alavanca activa resulta na infusão da droga num esquema de taxa fixada em 1 (TF1) (isto é, uma pressão na alavanca dá uma infusão) seguido de um período de tempo de descanso de 20 segundos (sinalizado pela iluminação de uma luz sobre as alavancas). A pressão da alavanca inactiva resulta na infusão do exeípiente. 0 treino continua até o número total de infusões de morfina estabilize num valor de + 10 1 por sessão, utilizam-se então os ratos tratados para avaliar c efeito do pré-tratamento com compostos de hidroxí-iminopiperazina na auto-administração da droga. No dia do teste, faz-se um pré-tratamento dos ratos com um composto de hídroxi-imínopíperazína ou com exeípiente e depois deixa-se os ratos auto-admínistrarem as drogas como habitualmente. Se o composto de hidrexi-iminopiperazína bloqueia os efeitos de recompensa da morfina, os ratos pré-tratados com o composto de bidroxi-iminopíperazína vão mostrar uma taxa de resposta maís baixa comparada com a sua taxa de resposta prévia e comparada com os ratos pré-tratados com exeípiente. Os dados são analisados como a variação no número de infusões de droga por sessão de teste (número de infusões durante a sessão de teste - o número de infusões durante a sessão de treino). 5.15 Exemplo 15: Ensaio Funcional para Caracterizar as Propriedades Antagonísticas de mGluRl
Os ensaios funcionais para a caracterização das propriedades antagonísticas de mGluRl, são bem conhecidos nesta técnica. Por exemplo, pode-se utíiizar-se o processo seguinte. ha G0
Gera-se uma linha de células de mGluRl de OHC ister chinês), utilizando um ADNc que codifica mGluRl de rato (M. Masu e S. Nakanishi, Nature i (1991)). O ADNc que codifica receptor mGluRl de (ovário de o receptor 349: 760-rato pode 2 62 76 ser obtido, por exemplo, do Pruf. S. Nakanishi (Kyoto, Japão).
Colocam-se em placas 40.000 células de mGLURl de OHC por microtubo numa placa tratada de cultura de tecido, com 96 microtubos, de fundo preto, Costar 3409, (comercialmente disponível na Fisher Scíentífic of Chicago, IL) e faz-se a sua incubação em meio de Eagle modificado por Duibecco (MEMD, a pH f7,4) complementado com glutamina, SBF a 10 %, Pen/Strep a 1 % e 500 pg/mL de geneticina, durante cerca de 12 horas. As células de mGluRl de OHC são então lavadas e tratadas com meio Optimem (comercialmente disponível na Invitrogen, Carlsbad, CA) e são incubadas durante um período de tempo que varia de 1 a 4 horas antes de carregar as células com o corante Fluo-4 (comercialmente disponível na Molecular Probes Inc., Eugene OR). Após a incubação, as placas de células são lavadas com tampão de carga (NaCl 127 mM, KC1 5 mM, MgCl2 2 mM, NaH2P04 700 μΜ, CaCl2 2 mM, NaHCCp 5 mM, HEPES 8 mM e glicose 10 mM, a pH 7,4) e incubou-se com Fluc-4 3 μΜ em 0,1 mL de tampão de carga, durante 90 minutos. Lavaram-se então as células duas vezes com 0,2 mL de tampão de carga, voltam a suspender-se no seio de 0,1 mL de tampão de carga e transferem-se para um leitor de placas com imagem fluorométrica (LPIF) (comercialmente disponível na Molecular Devices Corp,, Sunnyvale, CA) para a medição do fluxo de mobilização do cálcio na presença de glutamato e na presença ou na ausência de um composto de hidroxí-iminopiperazina.
Para medir o fluxo ce mobilização do cálcio, monitoriza-se a fluorescência durante cerca de 15 segundos para estabelecer uma linha de base e adiciona-se à placa das células soluções de DMSG contendo várias concentrações de um composto de hidroxí-iminopiperazina variando entre cerca de 50 μΜ até cerca de 0,8 nM diluídas em tampão de carga (0,05 mL de uma diluição de 4x) e monitoriza-se a fluorescência durante cerca de 2 minutos. Adicionou-se então a cada microtubo 0,05 mL de uma solução de glutamato 4x (agonista), para se obter uma concentração final de glutamato em cada microtubo de 10 μΜ e monitoriza-se a fluorescência durante cerca de mais 1 minuto. A concentração final de DMSO no ensaio é de 1 %. Em cada experiência monitoriza-se a fluorescência como uma função do tempo e analisam-se os dados utilizando uma regressão não linear para determinar o valor de CI50. Em cada experiência cada dado é determinado duas vezes. 5.16 Exemplo 16: Ligação dos Compostos de Hidroxi- iminopiperazina a VRl
Os processos para ensaiar os compostos capazes de inibir VRl, são bem conhecidos pelos especialistas da matéria, por exemplo, os processos descritos na patente de invenção norte-americana U.S. N°. 6.239.267 para Duckworth et ai.; na patente de invenção norte-americana U.S. N°. 6.406.908 para
Mclntyre et ai.; ou na patente de invenção norte-americana U.S. N°. 6.335.180 para Julius et al.
Ligação do Composto AI (a) a VRl: Protocolo do Ensaio
Cl οπ agem de VRl humano. Utilizou-se ARN da espinal-medula humana (comercialmente disponível na Clontech, Paio Alto, CA). Realizou-se a transcrição inversa em 1,0 pg de ARN total, utilizando transcriptase inversa lermoscrípt (comercialmente disponível na Invítrogen, Carlsbad, CA) e iniciadores de oligo dT conforme detalhado na descrição do produto. As misturas reaccionais da transcrição inversa foram incubadas a 55 °C, durante 1 hora, inactivadas pelo calor a 85 °C, durante 5 minutos e tratadas com RNase H a 37 °C, durante 20 minutos.
Obteve-se a sequência de ADNc de VR1 humana por comparação da sequência genómica humana, antes da anotação, com a sequência de rato publicada. Retiraram-se as sequências de intrões e juntaram-se as sequências exónicas de flanqueio para gerar o ADNc humano hipotético. Os iniciadores que flanqueiam a região de codificação de VR1 humanos foram desenhados como se segue: iniciador para a frente, AAGATCTTCGCTGGTTGCACACTGGGCCACA; e iniciador inverso, GAAGATCTTCGGGGACAGTGACGGTTGGATGT. A RCP (reacção em cadeia, de polimerase) de VRl foi realizada num décimo da mistura reaccional de transcrição inversa, utilizando uma matriz de polimerase longa de expansão e o tampão 2 de expansão num volume final de 50 pL, de acordo com as instruções do fabricante (Roche Applied Sciences, Indianapolís, IN) . Após a desnaturação a 94 °C, durante 2 minutos, realizou-se a amplificação por RCP durante 25 ciclos, a 34 °C durante 15 segundos, 58 °C durante 30 segundos e 68 °C durante 3 minutos, seguida de urna incubação final a 72 °C, durante 7 minutos até a amplificação estar completa. Isolou-se por meio de gel um produto da RCP de —2,8 kb utilizando agarose a 1,0 %, gel de Irís-acetato contendo 1,6 pg/mL de cristal violeta e purificou-se com um kit de purificação isento de gel, UV da S.N.A.P. (comercialmente disponível na Invítrogen). Clonou-se o produto da RCP de VRl no vector pIND/V5-His-TOPO (comercialmente disponível na Invítrogen) de acordo com as instruções do fabricante. As preparações de ADN, as digestões da enzima de restrição e a sequencíação preliminar de ADN, foram realizadas de acordo com protocolos padrão. A sequencíação de todo o comprimento, confirmou a identidade do VRl humano. 265
Geração de linhas de células induiíveis. A menos que seja notificado de outra forma, os reagentes da cultura de células foram comprados Life Technologies of Rcckville, MD. Fez-se a cultura das células HEK293-EcR que expressam o receptor de ecdisona (comercralmente disponível na
Invítrogen) em meio de crescimento (meio de Eagle modificado por Dulbecco contendo soro bovino fetal a 10 %, (comercialmente disponível na HYCLONE, Logan, UT) , lx penicilina/estreptomicina, lx glutamina, piruvato de sedio 1 mM e 400 pg/mL de zeocina (comercialmente disponível na Invítrogen)). As estruturas de VRl-pIND foram transfectadas na linha de células HEK293-EcR utilizando o reagente de transfecção Fugene (comercialmente disponível na Roche Applied Sciences, Basel, Switzerland). Passadas 48 horas, transferiram-se as células para meio de selecçãc- (meio de crescimento contendo 300 pg/mL de G418 (comereialmente disponível na Invítrogen)). Aproximadamente 3 semanas mais tarde, ísolaram-se colónias individuais resistentes a zeocina/G418 e expandiram-se. Para identificar os clones funcionais, coiocaram-se em placas de 96 míerotubos colónias múltiplas e induziu-se a expressão durante 48 horas utilizando meio de selecção complementado com ponasterona A 5 pM ("PonA") (comereialmente disponível na Invítrogen). No dia do ensaio, carregaram-se as células com Fluo-4 (um corante sensível ao cálcio, que está comereialmente disponível na Molecular Probes, Eugene, OR) e mediu-se o influxo de cálcio mediado por CAP, utilizando um leitor de placas de imagens fluorométricas ("LPIF") (comc rcíalmente disponível na
Molecular Devices Corp., Sunnyvale, CA), conforme descrito a seguir. Voltaram a analisar-se os clones funcionais, expandiram-se e preservaram-se por criogenía.
Ensaio à base de pE. Dois dias antes de realizar este ensaio, semearam-se as células em placas pretas de fundo 266 claro ccm 96 microtubos, revestidas corri poli-D-lisina (comercialmente disponível na Becton-Dickinson) a 75.000 células/microtubo, em meio de crescimento contendo PonA 5 μΜ (comercialmente disponível na Invítrogen) para induzir a expressão. No dia do ensaio, lavaram-se as placas com 0,2 mL de lx de solução salina equilibrada cie Hank (comercialmente disponível na Life Technologies), contendo CaCl2 1,6 mM e HEPES 20 mM, a pH 7,4 ("tampã o de lavagem") e carregou· utilizando 0, 1 mL de tampão de lavagem contendo Flui (concentração finai de 3 μΜ, come rcialmente disponível comercialmente disponível na Molecular Probes) . Passada 1 hora, lavaram-se as células duas vezes com 0,2 mL de tampão de lavagem e voltou-se a suspender no seio de 0,05 mL de lx de solução salina equilibrada de Hank (comercialmente disponível na Life Technologies) contendo CaCl2 3,5 mM e citracto 1C mM, a pH 7,4 ("tampão de ensaio"). Transferiram-se as placas para um LPIF (comercialmente disponível na Molecular Devices) para ensaio. Diluiu-se o composto AI(a) em tampão de ensaio e adicionou-se 50 mL da solução resultante às placas de células e monitorizou-se a solução durante 2 minutos. A concentração final do composto Al(a) variou entre cerca de 50 pM até cerca de 3 μΜ. Adícionou-se então a cada microtubo o tampão de agonista (tampão de lavagem titulado com HCi IN, para se obter uma solução com um pH de 5,5 quando misturada com um tampão de ensaio numa proporção de 1:1) (0,1 mL) e fez-se a incubação das placas durante mais 1 minuto. Recolheram-se os dados durante todo o tempo do decurso da incubação e analisaram-se utilizando o Excel e o GraphPad Prism. Analisou-se o composto AI(a) de acordo com este protocole e verificou-se que tinha uma CI50 de 40,9 + 16,7 nM (n = 4) .
Ensaio à base capsaicína. Dois dias antes da realização deste ensaio, semearam-se as células em placas pretas de fundo claro, com 95 microtubos, revestidas com poli-D-lisina (50.000 células/microtubo) em meio de crescimento contendo PonA 5 μΜ (comercialmente disponível na Invitrogen) para induzir a expressão. No dia do ensaio, lavaram-se as placas com 0,2 mL de Ix de solução salina equilibrada de Hank (comercialmente disponível na Life Technologies), contendo CaCl2 1 mM e HEPES 20 mM, a pH 7,4 e carregaram-se as células utilizando 0,1 mL de tampão de lavagem contendo Fluo-4 (concentração final de 3 μΜ) . Passada 1 hora, lavaram-se as células duas vezes com 0,2 mL de tampão de lavagem e voltaram a suspender-se no seio de 0,1 mL de tampão de lavagem. Transferiram-se as placas para o LPIF (comercíalmente disponível na Molecular Devices) para o ensaio. Adícíonou-se 50 pL do composto Al(a) diluído com tampão de ensaio às placas das células e incubou-se durante 2 minutos. A concentração final do composto AI(a) variou de cerca de 50 pM até cerca de 3 μΜ. O VR1 humano foi activado pela adição de 50 μΐ de capsaicina (400 nM) e incubaram-se as placas durante mais 3 minutos. Recolheram-se os dados durante todo o tempo da incubação e analisaram-se utilizando o Excel e o GraphPad Prism. Fez-se o ensaio do composto Al(a) de acordo com este protocolo e verificou-se que tinha um CI50 de 58,3 + 10,1 nM (n = 4) .
Os resultados do ensaio à base do pH e do ensaio à base de capsaicina demonstraram que o composto AI(a), um composto ilustrativo de hidroxi-iminopiperazina, líga-se e modula a actividade de VRl humano e, de acordo com isto, é útil para o tratamento ou a prevenção da dor IU, uma úlcera, DII ou SII. A presente invenção não está limitada no seu âmbito pelos enquadramentos específí lescritos nestes exemplos, que são dados a título ilustrativo de alguns dos aspectos da presente invenção e qualquer um dos enquadramentos que seja 268 funcionalmente equivalente, estará dentro do âmbito da presente invenção. Na verdade, algumas modificações da presente invenção para além daquelas mostradas e descritas aqui, serão evidentes para os especialistas na matéria e é suposto que estejam dentro do âmbito das reivindicações em anexo.
Citou-se um certo número de referências, cujas descrições na sua totalidade são aqui incorporadas como referência.
Lisboa, 31 de Maio de 2007 269

Claims (53)

  1. REINVINDICAÇOES 1. Composto de fórmula geral (I):
    ou um seus sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracrerizado pelo facto de: o símbolo Rj. representar um átomc de halogénio ou um grupo -CH3, -N02, -CN, -OH, -OCH3, -NH2, -C (halo) 3, -CH(halo)2 ou -CH2(halo); cada símbolo R2 representar, independentemente: (d) átomos de halogénio ou grupos -CM, -OH, N02, -0- a.l quilo (Ci-Ce) ou -NH2; (e) -alquilo (C1-C10) , -alcenilo (C2-Ci0) , -alcínílo (C2~ C10) , -cicloalquilo {C3-C10) , -bicicloalquilo (Cs-Ch) , -tricí cloalquilo (Ca~C14), -cicloalcenilo (C5-C10) r -bicicloalcenilo(C8—C24) , -tricicloalcenilo(Ce—C14) t -heterociclos com 3 a 7 átomos no núcleo ou biciclo-heterociclos com 7 a 10 átomos no núcleo, cada um dos quais pode ser insubstituído ou substituído com um ou ma is grupos representados pelo símbolo R7; ou (f) um grupo -fenilo, -naftiio, -arilo (C14) ou -hetero-arilo com 5 a 10 átomos no núcleo, cada um dos quais pode ser insubstituído ou substituído com um ou mais grupos representados pelo símbolo Rs; cada símbolo R3 representar, independentemente: (d) átomos de halogénio ou grupos -CN, -OH, N02, -0- alauilo (Ci-Cg) ou -NH?; (ei -alquilo (C1-C10) , -alcenilo (C2-C1.0) , -alcinilo (C2-Cio), -cicloalquilo (C3-C10) , -bicicloalquilc (C3-C14) , -tricicloalquilo(Cg—Ci4) , -cicloalcenilo(C5—C10) , -bicicloalcenilo (Cg—Ci4) , -tricicloalcenilo (C8—Ct4) , -heterociclos com 3 a 7 átomos no núclec- ou -bici-clo-heterociclos com 7 a 10 átomos no núcleo, cada um dos quais pode ser insubstituído ou substituído com um ou mais grupos representados pelo símbolo Rt ; ou (f) um grupo -fenilo, -naftiio, -arilo (C3.4) ou -hetero-arilo com 5 a 10 átomos no núcleo, cada um dos quais pode ser insubstituído ou substituído com um ou mais grupos representados pelo símbolo R8; o símbolo R4 representar um átomo de H ou um grupo -alquilo (C1—C10) , um grupo de fórmula geral — C(0)R3 ou -C(0)NHR9; o símbolo R5 representar um átomo de H ou um grupo -al- quiio í w»-1 30) , 0 símbolo Re representar: 2 (c) grupos -alqui lo (Οχ—Cio) r -alcenílo (C2-Cio) , -alciní-lo (C2~Cio) , -cicloalqui lo (C3-C10) ? -bícicloalqui-lo (Cg-Cn) , -tricicloalquilo ÍC8-C14) , -cícloalcenilo (Cs-Ciq), -bícicloalcenílo (C3-C14) , -tricicloalce-nilo (Cq-Cu) , -heterociclos com 3 a 7 átomos no núcleo ou -biciclo-heterocíclos com 7 a 10 átomos no núcleo, cada um dos quais pode ser insubstituído ou substituído com um ou mais grupos representados pelo símbolo R?; ou (d) um grupo -fenilo, -naftilo, ~arílo(Ci<b ou -hetero-arilo com 5 a 10 átomos no núcleo, cada um dos quais pode ser insubstituído ou substituído com um ou mais grupos representados pelo símbolo Rg; cada símbolo R7 e R8 representar, independentemente, um grupo -alquilo (Ci-Ce) , -alcenílo (C2~Cs) , -alcinílo (Ca-Cg) , -cicloalquilo (C3-C8), -cícloalcenilo (C5-C8), -fenilo, -heterocíclo cora 3 a 5 átomos no núcleo, -C(halo)3, -CH(halo)2, ~CH2(halo), -CN, -CH, -halo, -N3, -M02, -N (Rio) 2, -CH=NR10, -NR10OH, -OR10, -COR10, -C(0)ORio, -OC (0) Rio, -OC(O)OR10, -SR10, -S (0') R10 ou -S (O)2R10; cada símbolo R9 representar um átomo de H ou um grupo -alquilo (C1~Cc) , -alcenílo(C2—C6) , -alcinilo(C2~C6) , -ci-cioalquílo (C3-C8) , -cícloalcenilo (C5-C8) , -fenilo, hete-rociclo com 3 a 5 átomos no núcleo, -C(halo)3, -CH (halo) 2, -CH2 (halo) , -OH, -N(Riq)2, -CH=MRi0, -NR10OH, -OR10 ou —SR10; cada símtolo R10 representar, independentemente, um átomo ae H, um grupo -alquilo ;Ci-C6) , -alcenílo (C2—Ceϊ t -alcinilo(C2-C6), -cicloalquilo(Cj-Ch) , -cícloaicení- 3 io(C5~C8), -fenilo, heterociclo com 3 a 5 átomos no núcleo), -C(halo)3, -CH(halo) 2# -CH2(halo); cada símbolo halo representar, independentemente, átomos de F, Cl, Br ou I; 0 símbolo n representar um número inteiro variando de 0 a 3; e o símbolo m representar um número inteiro variando de 0
  2. 2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de: o símbolo n representar 0; o símbolo m representar 0; e o símbolo Rg representar um grupo fenilo.
  3. 3. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de o símbolo Rg representar um grupo fenilo insubstituído.
  4. 4. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de o símbolo Rg representar um grupo fenilo substituído na posição para.
  5. 5. Composto, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo facto de 0 símbolo Rg representar um grupo fenilo substituído por um grupo -alquilo (Ci-Ce) ou um grupo -cf3. 4 6. Composto, de acordo com a reivindicação 5, caracteri zado pelo facto de o grupo -alquilo(Ci-Cg) ser um grupo terc-butilo ou um grupo íso-propilo.
  6. 7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto: c símbolo n representar 0; o símbolo m representar 1; o símbolo R3 representar um grupo metilo; e o símbolo R6 representar um grupo fenilo.
  7. 8. Composto, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo facto de o símbolo Rs representar um grupo fenilo ínsubstituído.
  8. 9. Composto, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo facto de o símbolo R6 representar um grupo fenilo substituído na posição para.
  9. 10. Composto, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo facto de o símbolo R6 representar um grupo fenilo substituído por um grupo -alquilo (Ci-Cg) ou um grupo -cf3.
  10. 11. Composto, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo facto de o grupo - alquilo (Οχ—Cg} ser um grupo terc-butilo ou um grupo iso-propilo.
  11. 12. Composto de fórmula geral (II): 5
    Ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de: o símbolo Ri representar um átomo de halogénro ou um grupo -CH3, -N02, -CN, -OH, -OCH3, ~NH2, -C(halo)3, -CH(halo)2 ou -0¾ (halo); cada símbolo R2 representar, independentemente: (d) átomos de halogénio ou grupos -CN, -OH, N02, -0-alquilo (Ci-C6) ou -NHj; (e) um grupo -alquilo(C1-C10) , -alcenilo(C2—Cx0) , -alci-nilc- (C2-C10) , -cicloalquilo (C3-C10) , -bicí cl oal qui -lo (C8-C14) , -tricicloalquilo (C8-C14) , -cicloalceni-lo(C5-Cio), -bicicloalcenilo (C8-C14) , -tricicloalce-nilo (Cs—C14), heterociclos com 3 a 7 átomos no núcleo ou biciclo-heterocicios com 7 a 10 átomos no núcleo, cada um dos quais pode ser insubstituído ou substituído com um ou maís grupos representados pelo símbolo P,7; ou (f) um grupo -fenílo, -naftilo, -arilo (Ch) ou heteroarilo com 5 a 10 átomos no núcleo, cada um dos quais pode ser insubstituído ou substituído com um ou mais grupos representados pelo símbolo Re" 6 cada símbolo R3 representar, independentemente: (d) átomos de halogénio ou grupos -CN, -OH, N02, -C- alquilo (C1—C&) ou -NH2; (e) grupos -alquilo (Ci-Ci0) , -alcenilo (C2-Ci0) , -alci-nilo (C2-Cio) , -cicloalquilo (C3~C10) , -bicicloal-quílo (Cjj—C14) , -tricicloalquílc (C8-Ci4) , -cícloalce-nilo (C5-C10) , -bicicloaícenílo (C8-Ci4) , -tricicloal-cenilo (Cg-Ci4} , heterocicios com 3 a 7 átomos no núcleo ou bicíclo-heterociclos com 7 a 10 átomos no núcleo, cada um dos quais pode ser insubstituído ou substituído com um cu mais grupos representados pelo símbolo R7; ou (f) um grupo -fenilo, -naftilo, -arilo(Ci4) ou heteroarilo com 5 a 10 átomos no núcleo, cada um dos quais pode ser insubstituído ou substituído com um ou mais grupos representados pelo símbolo Rg; o símbolo R4 representar um átomo de H ou um grupo -alquilo (C1-C10) , um grupo de fórmula geral -C(0)Rg ou -C (O)NHRg; o símbolo R5 representar um átomo de H ou um grupo -alquilo (C1-C10) ; 0 símbolo R6 representar: (c) um grupo -alquilo (Ci-Cic) , -alcenilo (C2-C10) , -alci-nilo (C2-Clc) , -cicloalquilo (C3—Ci0) t -bicicloal- quilo {C8-Ci4) , -tricicloalquilo (C6-Ci4) , -cicloalce-nilo (C5-C1CÍ , -bicicloaícenílo (Cg-Ciá) , -tricicloal- cenilo (Cg-Cií) f heterociclos com 3 a 7 átomos no núcleo ou biciclo-heterociclos com 7 a 10 átomos no núcleo, cada um dos quais pode ser insubstituído ou substituído com um ou mais grupos representados pelo símbolo R7; ou (d) um grupo -fenilo, -naftílo, -arilo {C14) cu netero-arilo com 5 a 10 átomos no núcleo, cada um dos quais pode ser insubstituído ou substituído ccm um ou mais grupos representados pelo símbolo Rg; cada símbolo R7 e R8 representar, independentemente, um grupo -alquilo (Cx-C6) , -alcenilo (C2-C6) , -alcinilo ÍC2-C6) , -cicloalquilo (C3-C8) , -cicloalcenilo (Cs~Ce), -fenilo, heterociclc com 3 a 5 átomos no núcleo, -C(halo)3, -CH (halo) 2, -CH2 (halo) , -CN, -OH, -halo, -N3, -N02, -N (Rio) 2, -CH=NRi0, -NR10OH, -OR10, -COR10, -C(O)OR10, -OC (0) Rio, -0C (0) OR10, -SR10, -S(O)Ri0ou -S(O)2R10; cada símbolo Rg representar átomos de H, grupos -alquile (Ci-Cg), -alcenilo (C2-C6) , -alcinilo (C2~CG) , -ciclo- alquiio(C3-C0) , -cicloalcenilo (C5—Cq) , -fenilo, hetero-cicio com 3 a 5 átomos no núcleo, -C(halo)3, -CH(halo)2, -CH2 (halo) , -OH, -N (Rio) 2, -CH=NRi0, -NR10OH, -OR10 ou -SR10; cada símbolo Rio representar, independentemente, átomos de H, grupos -alquiloíC1-C6) , -alcenilo (C2“C6) , -alcinilo (C2-C6) , -cicloalquilo (Co-Cg) , -cicloalcenilo (C5-C8) , -fenilo, -heterociclo com 3 a 5 átomos no núcleo, -C(halo)3, -CH(halo)2 ou -CH2(halo); cada símbolo halo representar, independentemente, átomos de F, Cl, Br ou I; o símbolo ρ representar um número inteiro variando de 0 a 2; e o símbolo m representar um grupo inteiro variando de 0 a 2. Composto, de acordo com a reivindicação 12, caracteri-zado pelo facto de: o símbolo p representar 0; o símbolo m representar 0; e o símbolo Rg representar um grupo fenilo.
  12. 14. Composto, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo facto de o símbolo Rg representar um grupo fenilo insubstituído.
  13. 15. Composto, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo facto de o símbolo Rg representar um grupo fenilo substituído na posição para.
  14. 16. Composto, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo facto de o símbolo Rg representar um grupo fenilo substituído por um grupo -alquilo (C1-C5) ou um grupo -CF3.
  15. 17. Composto, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo facto de o grupo -alquilo {C1—Cg) ser um grupo terc-butilo ou um grupo íso-propilo.
  16. 18. Composto, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo facto de: o símbolo p representar 0; 9 o símbolo m representar 1; o símbolo Ri representar um grupo metilo; e o símbolo Rg representar um grupo fenllo.
  17. 19. Composto, de acordo com a reivindicação 18, caracte-rízado pelo facto de o símbolo Rg representar um grupo fenllo insubstituído.
  18. 20. Composto, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo facto de o símbolo R6 representar um grupo fenllo substituído na posição para.
  19. 21. Composto, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo facto de o símbolo Rg representar um grupo fenllo substituído por um grupo -alquilo (Ci-C6) ou um grupo -CF3.
  20. 22. Composto, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo facto de o grupo -alquilo (C2—C6) ser um grupo terc-butilo ou um grupo iso-propilo. 23. 0 composto de fórmula geral (III):
    ou um seu os seus sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de: 10 -yq- ηο οθχοηιι ou souioqç p e ε ωοο soxoToojaqaq- 1 (fIq_8q) οττιίθοχεοτοτοτj 4- ‘ (^0-8D) οχ τυοοχεοχο piq- ' (oxD-sO) οχτυθοχεοχοτο- ' (Η0-30) οχχηόχεοχο roí j4- ‘ '01 ' (hD-30) οχττώχκο [oioxq- ' (Οΐο-εο) οχιηόχροχοχο- 7-j) οχτιιιοχρ- u1O-ÍO1 O ) οχτιίθοχε- ' (°το-το) οχχη5χε- (a) • εΗΜ- r.o (9D-tD) οχχηόχε -0- 'ZQR 'HO- 'ND- sodnuõ no οτιιοβοχου op souioqç (p) : aquauiaquapuadapux 'jequasondoa ε-y oioquips epeo /¾ opoquiis ojad sopequasaudau sodnjd sjeui no um uioo opxnqtqsqns no opxnqxqsqnsuT aos apod sienfa sop um çpeo 'oaxonu ou souioqe 01 e Ç 11100 οχταηοα -eqoq- no (”0)οχταε- 'oxpqieu- 'οχτυθχ- odnaõ um (j) no oxoqmxs opad sopequasanda2 sodnad steui no um uioo optnqxqsqns no opTnqxqsqnsuT aos apod sxnnb sop mn epeo 'oaxonu ou souioqç oi 13 L uioo εοχοτοοιοροιι-οχοτοτς- no oaxonu ou souioqç l 12 ζ uioo Ξοχοτοοιοχθίχ- ' (rp-80) °XTU -θοχροχοτοταρ- ' (ηθ-80) οττυοοχΕοχοτοτρ- /(OT3-S0)°I -τυθοχροχοτο- ' (^3-835 οττ^χΒοχοτοτ,ια- ' (1τ:)-80) °I -τηοχΕοχοτοτα- ' (Οΐ0-ε3) οχτη&χοοχοτο- ' ίοτΟ-Ζ0) °Ι -τυχοχβ- ‘ (Οτο—) οχτυθοχη- 1 {οιρ-ΐρ) οχτηόχε- sodnafi (θ) 1 ΖΗΝ- ηο (90-ΐ3) οχτηοχη -0- 'Ζ0Ν 'ΗΟ- 'Κ0- sodnid ηο oiupõoxnq op souioqç (p) :aqueuiequapuadapux 'jrequasaxdax Zy opoquips epno (ojeq)ZHD- no z(opeq)HD-ίε(οχηα) o- 'ZHN~ 'εΗ30- 'HO- 'NO- 'ε0Ν- 'εΗ3- odraõ um no otuafioxnq op omoqe um lequasaxdaa th oxoquixs o ciclo-heterocíclos com 7 a 10 átomos no núcleo, cada um dos quais pode ser insubstituído ou substituído com um ou ma is grupos representados pelo símbolo R7; ou (f) um grupo -fenilo, -naftilo, -arilo (C3.4) ou -hete-roarilo com 5 a 10 átomos no núcleo, cada um dos quais pode ser insubstituído ou substituído com um ou maís grupos representados peio símbolo Rg; 0 símbolo p A 4 representar um átomo de H ou um grupo -al- quilo{Cg—C 10) / um grupo de fórim ila geral -C(0)R 9 ou -C(0)NHR9; 0 símbolo Rç. representar um átomo de H ou um grupo -al- quilo (C1-C10) ; o símbolo R6 representar: (c) um grupo -alquilo (C1-C10) , -alcenilo (C2-Ci0) , -alci-nilo (C2-C10) , -cicloalquilo (C3-C10), -bicicloal-quilo (Cg-Ci^) , -tricicloalquilo (C8-Ci4) , -cicioalce-nilo (C5-C10) , -bícicloalcenilo (C8-Ci4) , -triciclo-alcenilo (C8-Ci4) , -heterociclos com 3 a 7 átomos no núcleo ou -bicicio-heterocielos com 7 a 10 átomos no núcleo, cada um dos quais pode ser insubstituído ou substituído com um ou mais grupos representados pelo símbolo R7; ou (d) um grupo -feni lo, -naftilo, - -arilo(Ci4) ou -hete- roarilo com 5 a 10 átomos no núcleo, cada um dos quais pode ser insubstituído c su substituído com um ou mais grupos representados pelo símbolo R8; 12 cada símbolo R-? e RB representar, independentemente, um grupo -alquilo (Ci~C6) , -alcenilo (C2-C6) , -alcinilo {C2—Ce), -cicloalquilo(C2-C9) , -cicloalcenilo {C5“C8) , -fenilo, -heterociclo com 3 a 5 átomos no núcleo, -c(halo'3, -CH(halo) 2, -CH2(halo), -CN, -OH, -halo, -N3, -N02, "N (Rio) 2t -CH-NR10, -NR10OH, -OR10, -COR1.0, -C(0)OR10, -OC(O)R10, -0C (O) OR10, -SR10, -S(0)R13ou -S(0)2RIÍ5; cada símbolo Rg representar átomos de H, grupos -alquilo (Cx-Ce), -alcenilo (C2-C6) , -alcinilo (C2-C6) , -cicloalquilo (C3—Cg) , -cicloalcenilo(C5-C8), -fenilo, -heterociclo com 3 a 5 átomos no núcleo, -C (halo) 3, -CH(halo)2, -CH2 (halo) , -OH, -N(R10)2, -CH=NR10, -NRi0OH, -OR10 ou -SR10; cada símbolo Rio representar, independentemente, átomos de H, grupos -alquilo (Ci~C6) , -alcenilo (C2-C6) , -alcinilo (C2-Cs), -cicloalquilo (C3-C8) , -cicloalcenilo (C5-C8), -fenilo, -heterociclo com 3 a 5 átomos no núcleo, -C(halo)3, -CH(halo)2, -CH2(halo); cada símbolo halo representar, independentemente, átomos de F, Cl, Br ou I; o símbolo p representar um número inteiro variando de 0 GL Z f Θ o símbolo m representar um número inteiro variando de 0 a 2 .
  21. 24. Composto, de acordo com a reivindicação 23, caracteri-zado pelo facto: o símbolo p representar 0; 13 o símbolo m representar 0; e o símbolo R6 representar um grupo íenilo.
  22. 25. Composto, de acordo com a reivindicação 24, caracte- rizado pelo facto de o símbolo R6 representar um grupo fenílo ínsubstituído.
  23. 26. Composto, de acordo com a reivindicação 24, caracte-rízado pelo facto de o símbolo Re representar um grupo fenílo substituído na posição para.
  24. 27. Composto, de acordo com a reivindicação 26, caracte-rizado pelo facto de o símbolo Kg representar um grupo fenílo substituído por um grupo -alquilo(Ci-Cg) ou um grupo —C F3.
  25. 28. Composto, de acordo com a reivindicação 27, caracte-rízado pelo facto de o grupo -alquilo (C]-Ce) ser um grupo terc-butilo ou um grupo íso-propilo.
  26. 29. Composto, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo facto: o símbolo p representar 0; o símbolo m representar 1; o símbolo R3 representar um grupo metilo; e o símbolo Rg representar um grupo fenílo.
  27. 30. Composto, de acordo com a reivindicação 29, caracterí-zado pelo facto do símbolo Rg representar um grupo fenílo ínsubstituído. 14
  28. 31. Composto, de acordo com a reivindicação 29, caracteri- zado pelo facto do símbolo R6 representar um grupo fenilo substituído na posição para.
  29. 32. Composto, de acordo com a reivindicação 31, caracteri- zado pelo facto do símbolo Re representar um grupo fenilo substituído por um grupo -al qui 1 o (Ci~C6) ou um rnnr. _ Γ' τρ ·_Χ d.' r. 4 ·
  30. 33. Composto, de acordo com a reivindicação 32, caracteri çado pelo facto do grupo -alquilo (Ci-CÊ) ser um grupo terc-butilo ou um grupo íso-propilo.
  31. 34. Composto de fórmula geral (IV):
    gv) e um seu sal aceitáveíl sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de: o s ímbo.l o R grupo -CHs, representar um -N02, -CN, -oh, omo de halogénio ou um -OCH3, -NH2, -C (halo; 3, OU halc C5( UIíDOiO Ry i p: re^or dentemente; 15 (d) átomos de halogénio ou grupos -CN, -OH, NO?, 0 alquilo (Ci-Ce) ou -NH2; (e) -alquilo (C1-C10) , -alcenilo (C2-Cio) , -alcinilo (C2- C10) , -cicloalquilo ÍC3-C10) r -bicícloalquilo (Cg-Cií) , -tricícloalquilo (Cs-Cií) , -cicloalcenilo (C5"Cio), -bicicloalcenilo (Cs-Cia) , -tricí cloalcenilo (Cs^Ci4) , -heterociclos com 3 a 7 átomos no núcleo ou ......bici- elo-heterociclos com 7 a 10 átomos no núcleo, cada um dos quais pode estar insubstituído ou substituído com um ou mais grupos representados pelo símbolo R'?; ou (f) um grupo -fenilo, -naftilo, -ariio(C14) ou -hetero-arilo com 5 a 10 átomos no núcleo, cada um dos quais pode estar insubstituído ou substituído com um ou mais grupos representados pelo símbolo Rs; cada símbolo R3 representar, independentemente: (d) átomos de halogénio ou grupos -CN, -OH, N02, -0- alquí lo (Ci-C6) ou -NH2; (e) -alquilo (Cx-Cio) , -alcenilo (Ο2-Ο10) , -alcinilo (C2- C10) , -cicloalquilo (C3-CÍ0), -bicicloalquilo {Cg—Ci4) , -tricícloalquilo (Ce-Ci4) , -cicloalcenilo (C5-C13), -bicicloalcenilo(Cs-Ch) , -trícícloalcenilo (C8-Ci4) , -heterociclos com 3 a 7 átomos no núcleo ou -bici-clo-heterociclos com 7 a 10 átomos no núcleo, cada um dos quais pode estar insubstituído ou substituído com um ou mais grupos representados pelo símbolo R?; ou 16 (f) um grupo -fenilo, -nafti.lo, -eriloíCii) ou -hetero-arilo com 5 a 10 átomos no núcleo, cada um dos quais pode estar insubstituído ou substituído com um ou mais grupos representados pelo símbolo Rg; o símbolo R4 representar um átomo de H ou um grupo -alquilo (Ci—Cio) r um grupo de fórmula geral —C í0) Rg ou -C(0)NHR9; o símbolo R5 representar um átomo de H ou um grupo -alquilo (C1-C10) ; o símbolo Rs representar: (c) um grupo -alquilo (Cj-Cio) , -alcenilo (C2-Cxo) , -alci-nilo (C2-C10) , -cicloalquilo (C3-C10) / -bicicloal-quilo (C8-Ci4) , -trícicloaIquílo (C8-Ci4) , -cicloalce-nilo (C5-C:o) , -bicícloalcenilo (C8-C14) , -tricicloal-cenilo (Cg—C44) , -heterociclos com 3 a 7 átomos no núcleo ou -biciclo-heterociclos com 7 a 10 átomos no núcleo, cada um dos quais pode estar insubstituído ou substituído com um ou mais grupos representados pelo símbolo R7; ou (d) urn grupo -fenilo, -naftilo, -arilo(C14) ou -hetero-arilo (com 5 a 10 átomos no núcleo), cada um dos quais pode estar insubstituído ou substituído com um ou mais grupos representados pelo símbolo R8; cada símbolo R7 e K8 representa, independentemente, um grupo -alquilo (Ct~C6) , -alcenilo (C2-Cg), -alcinilo {C2-Cfc}, cicloalquilo(C3“CS) , -cícloalcenilo (C5-Ce) , -fenilo, “heterocíclo (com 3 a 5 átomos no núcleo), -C(halo)3, ~CH(halo)2, -CH2(halo), -CN, .....OH, -halo, -N3, -N02, 17 -N ÍR,o) 2, -CH=NR10, -NR10OH, -ORio, -CCRio, -C(C)CRio, -OC (O) R]e, -OC (O) ORio? -SRi0, -S (C) Rio ou -S (O) 2Ri0; cada símbolo R9 represencar átomos de H, grupos -alquilo (C!—C6) , -alcenílo (C2—Ce) , -alcínilo (C2-Cs), -cíclo-alquilo (C3-Ce) , -cicloalcenílo (C5-C8) , -fenilo, -hetero-cíclo (com 3 a 5 átomos no núcleo», -C (halo) 3, -CH (halo) 2t -CH2 (halo) , -OH, -N (Rio) 2c -CH=NRi0, -NRiqOH, -ORio ou -SR10; cada símbolo Ri0 representar, independentemente, átomos de H, grupos -alquilo (CR-Cfi) , -alcenílo (C2-Ce) , -aíci-nilo (C2-Cg) , -cícloalquilo (C3—C8) , -cicloaicenilo (C5—Ce) , -fenilo, -heterocíclo (com 3 a b átomos no núcleo), -C (halo) 3, -CH(halo)2, -CH2 (halo) ; cada símbolo halo representa, independentemente, átomos de F, Cl, Br ou I; o símbolo p representar um número inteiro variando de 0 a 2; e 0 símbolo m representar um número inteiro variando de 0 a 2.
  32. 35. Composto, de acordo com a reivindicação 34, caracterí-zado pelo facto: o símbolo p representar 0; o símbolo m representar 0; e o símbolo Rg representar um grupo fenilo. 18
  33. 36. Composto, de acordo com a reivindicação 35, caracteri- zado pelo facto do símbolo Rg representar um grupo fenilo insubstituído.
  34. 37. Composto, de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo facto do símbolo R6 representar um grupo fenilo substituído na posição para. 33. Composto, de acordo com a reivindicação 37, caracteri- zado pelo facto do símbolo Rg representar um grupo fenilo substituído por um grupo -alquilo (Ci-C6) ou um grupo -CF3. ~9. Composto, de acordo com a reivindicação 38, caracteri-zado pelo facto do grupo -alquilo (Ci-Cg) ser um grupo terc-butilo ou um grupo iso-propilo. 40· Composto, de acordo com a reivindicação 34, caracterizado pelo facto de: o símbolo p representar 0; o símbolo m representar 1; c símbolo R3 representar um grupo metilo; e o símbolo R6 representar um grupo fenilo. 41 Composto, de acordo com a reivindicação 40, caracterizado pelo facco do símbolo Rg representar um grupo fenilo insubstituído.
  35. 42. Composto, de acordo com a reívi ndícação 40, caracterizado pelo facto do símbolo R6 representar um grupo fenilo substituído na posição para. 19
  36. 43. Composto, de acordo com a reivindicação 42, caracteri-zado pelo facto do símbolo Re representar um grupo fenílo substituído por um grupo -alquilo (Ci-Ce) ou um grupo -CF3.
  37. 44. Composto, de acordo com a reivindicação 43, caracteri-zado pelo facto do grupo -alquilo (Ci-C6) ser um grupo íere-butilo ou um grupo iso-propiio.
  38. 45. Composto de fórmula geral (V):
    00 ou um seus sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de: o símbolo Rx representar um átomo de halogénio ou um grupo -CH3, -N02/ -CN, -OH, -OCH3, -NH2, -C(halo)3, -CH(halo)2 ou -CH2(halo); cada símbolo R3 representar, independentemente: (d) átomos de halogénio ou grupos -CN, -OH, NCd ou -NH3; (e) grupos -alquilo (Cx-Ciu) , -alcenilo (C2-Ci0) , -alcini-lo (C2-Clc) , -cícloalauilo (C3-C10), -bicícloalqui- lo(Cg-Ci4), -trícícloalquilo (Cs-Cn) , -cicloalceni-lo (C5-C10) , -bícícloalcenílo (C8-Ci4) , -tricíoíoalee- 20 nilo (C3-C14) , -heterocíclos (com 3 a 7 átomos no núcleo) ou -biciclo-heterociclos (com 7 a 10 átomos no núcleo), cada um dos quais pode ser insubstituí-do ou substituído com um ou maís grupos representados pelo símbolo R7; ou (f) um grupo -fenilo, -naftilo, -arilo(Ci4} ou -hetero- arilo (com 5 a 10 átomos no núcleo) , cada um dos quais pode ser insubstituídc ou substituído com um ou mais grupos representados pelo símbolo Re; o símbolo R4 representar um átomo de H ou um grupo -alquilo (C1-C10) / um grupo de fórmula geral -C (O) R9 ou -C (0)NHR9; o símbolo R5 representar um átomo de H ou um grupo -alquilo (Ci—Cio); o símbolo Rg representar: (c) um grupo -alquilo (C1-C10) , -alcenilo (C2-Cio) , -alci-nilo (C2“C 10), -cicloalquilo (C3-C10), -bicicloalqui-ioíC8-Ci4), -tricicloalquilo (Cg-Cií) f -cicloalceni-lo (C5-C10) , -bicicloalcenilo (C8-C14), -tricicloalce-nilo (C8-Ci4), -heterocíclos (com 3 a 7 átomos no núcleo) ou -biciclo-heterociclos (com 7 a 10 átomos no núcleo), cada um dos quais pode ser insubstituí-do ou substituído com um ou mais grupos representados pelo símbolo R7; ou (d) um grupo -fenilo, -naftilo, -arilo (C14) ou -hetero-arilo (com 5 a 10 átomos no núcleo) , cada um dos quais pode ser insubstítuído ou substituído com um ou mais grupos representados pelo símbolo Rs; 21 cada símbolo R7 e Rg representar, independentemente, um grupo -alquilo (Ci-Ce) , -alcenilo (C2—Ce) , -alcinilo ÍC2-C5} , -cicloalquilo(Cg-Cg) , -cicloalcenilo (C5-C8) , -fenilo, -heterociclo (com 3 a 5 átomos no núcleo), -C(halo)3, naio, -Ng, -CORlc, -C(0 -S (0) 2R10; -N02, i ORio, -CH(halo)2, -CH2 (halo), -CN, -OH, --N(R10)2, -CH=NRio, -NR10OH, -OR10, -OC (0) Rio, -OCÍOjORio, -SR10, -3(0) Ri0 OU cada símbolo P:9 representar átomos de H, grupos -alquilo (Ci-Cg) , -alcenilo (Cg-Ce), -alcinilo (C2-C6) , -cicloal-quilo (Cg-Ce) , -cicloalcenilo {C5-C3) , -fenilo, -heterociclo (com 3 a 5 átomos no núcleo), -C (halo) 3, -CH (halo) 2, -CHg I halo) , -OH, -N(Ri0)2, -CH=NR10, -NRi0OH, -OR10 ou -SRio; cada símbolo Rio representar, independentemente, átomos de H, grupos -alquilo (Ci-Cg) , -alcenilo (C2-C6) , -alcinilo (C2-C6) , -cicloalquilo (C3-Ce) , -cicloalcenilo (C5—C8) , -fenilo, -hetercclclo (com 3 a 5 átomos no núcleo), -C(halo)3, -CH(halo)2/ -CHifhalo); cada símbolo halo representar, independentemente, átomos de F, Cl, Br ou I; e 0 símbolo m representar um grupo inteiro variando de 0 a ? 4 6. Composto, zado pelo o símbolo 0 símbolo de acordo com a reivindicação 45, facto de: m representar 0; e R$ representar um grupo fenilo. caracteri- 22
  39. 47. Composto, de acordo com a reivindicação 46, caracteri-zado pelo facto de o símbolo Rg representar um grupo fenilo insubstituído.
  40. 48. Composto, de acordo com a reivindicação 46, csracteri- zado pelo facto dc símbolo Rt; representar um grupo fenilo substituído na posição para.
  41. 49. Composto, de acordo com a reivindicação 48, caracterí- zado peio facto do símboio Re representar um grupo fenilo substituído por um grupo -alquilo (Ci~C6) ou um grupo -CF3.
  42. 50. Composto, de acordo com a reivindicação 49, caracteri- zado pelo facto de o grupo --alquilo (Ci-Cg) ser um grupo terc-butilo ou um grupo íso-propilo.
  43. 51. Composto, de acordo com a reivindicação 45, caracterizado pelo facto de: o símbolo m representar 1; o símboio R3 representar um grupo metilo; e o símbolo Rg representar um grupo fenilo.
  44. 52. Composto, de acordo com a reivindicação 51, caracterizado pelo facto do símbolo R6 representar um grupo fenilo insubstituído.
  45. 53. Composto, de acordo com a reivindicação 51, caracterizado pelo facto do símbolo R6 representar um grupo feni lo substituído na posição para.
  46. 54. Composto, de acordo com a reivindicação 53, caracterizado peio facto do símbolo R$ representar um grupo 23 fenilo substituído por um grupe -alquilo (Ci-Cg) ou um grupo -CF3.
  47. 55. Composto, de acordo com a reivindicação 54, caracterí-zado pelo facto de o grupo -alquilo (Ci-Cg) ser um grupo terc-butilo ou um grupo íso-propilo.
  48. 56. Composto, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1, 12, 23, 34 ou 45, caracterizado pelo facto de o símbolo m representar 1 e o símbolo R3 estar ligado a um átomo de carbono adjacente ao átomo de azoto ligado ao grupo de fórmula geral -C(=N-OR4) -NR5R6.
  49. 57. Composto, de acordo com a reivindicação 56, caracterizado pelo facto de o áromo de carbono ao qual um dos grupos R3 está ligado ter a configuração (R) .
  50. 58. Composto, de acordo com α reivindicação 57, caracterizado pelo facto de o símbolo R3 representar um grupo -ch3, -cf3 ou ch2ch3.
  51. 59. Composto de fórmula geral (VI):
    m ou um seu sai aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de: o símbolo /\r3 representar um grupo de fórmula gerai 24
    Μ ο símbolo Ar2 representar um grupo de fórmula geral
    o símbolo Ηχ representar um átomo de halogénio ou um grupo -CH3, -NO2, -CN, -OH, -OCH3, -NH2, -C (nai o) 3, -CH(halo)2 ou -0¾ (halo); cada símbolo R2 representar, índependentemente: (d) átomos de halogénio ou grupos -CN, -OH, NQ2, -0-alquílo (Ci-Ce) ou -NH2; (e) grupos -alquilo (Cr—Cio5 , -alcenilo (C2-C:0), -alcini- lo(C2-Cio), -cícloalquilo (C3-C10) , -bícicloal- 25 quilo (C8-Ci4) , "tricícloalquílo (C8~Ci4) , -cicloalce-nilo (C5-C10) , -bicicloalcenílo (Cg-Cu) , -tricicloai-cenílo(Ce-Ci4) , -heterociclos (com 3 a 7 átomos no núcleo) ou -bícíclo-heterocícios (com 7 a 10 átomos no núcleo), cada um dos quais pode ser insubstituí-do ou substituído com um ou mais grupos representados pelo símbolo R7; ou (f) um grupo -fenilo, -naftilo, -arilo(Ci4) ou -hetero-arilo (com 5 a 10 átomcs no núcleo), cada um dos quais pode ser insubstituído ou substituído com um ou mais grupos representados pelo símbolo R8; cada símbolo R3 representar, independentemente: (d) átomos de halogénio ou grupos -CN, -OH, NO2, -0- alquilo (Ci-C6) ou -NH2; (e) -alquilo (Cã-Cio) , -alcenilo (C2“Ci0) , -alcinilo (C2- Cio) , -cicloalquilo (C3-Cic) , -bicicloalquilo (Cg—C14) , -triciclcalquilo (C8-C14) , -cicloalcenilo (C5-C10) , -bicicloalcenílo(C8—C44), -tricicloalcenilo(Cg-C14) , -heterociclos (com 3 a 7 átomos no núcleo) ou -fai-cíclo-heterociclos (com 7 a 10 átomos no núcleo) , cada um dos quais pode ser insubstituído ou substituído com um ou mais grupos representados pelo símbolo R7; ou (f) um grupo -fenilo, -naftilo, -arilo(C14) ou -hetero- arílo (com 5 a 10 átomos no núcleo) , cada um dos quais pode ser insubstituído ou substituído com um ou rnaís grupos representados pelo símbolo R0; 26 0 símbolo Rd representar um átomo de H ou um grupo -al- quilo (Ci—Cio) , um grupo de fórmula geral -C(0)R9 ou C(C;NHR9; o símbolo Rs representar um átomo de H ou um grupo -alquilo (Ci-Cio) ; cada símbolo R7 e Re representar, independentemente, um grupo -alquilo (Ci-C6) , -alcenilo (C2-C6) , -alcinilo (C2-C6) , -cicloalquilo (C3—Cs) , -cicioalcenilo (C5—Ca) , -feniio, -hetercciclo (com 3 a 5 átomos no núcleo), -C (halo) -CH (halo) 2t -CH2 (halo), -CN, -OH, -halo, -N,, "NO; -N (Rio) 2, -Cl H=NRio, -NR10OH, -OR10, -COR10, -C (0) OR:, -0C (0) Rio, -oc (0) OR10, -SR10, -S (0) Ri0 ou -S (0) 2Ri0; cada símbolo R9 representar átomos de H, grupos -alquilo (Ci-C6) , -alcenilo (C2-C5) , -alcinilo (C2-C6), -cicloal-quilo (C3-Ce) /· -cicioalcenilo (C5-C8) , -feniio, -hetero-ciclo (com 3 a 5 átomos no núcleo), -C (halo) 3r -CH (halo) 2/ -CH? (halo), -OH, -N (R10) 2, -CH«NR10, -NR10OH, -ORic ou -SRicu cada símbolo Rio representar, independentemente, átomos de H, grupos -alquilo (Cs-Ce) , -alcenilo (Co-Cg) , -alcinilo (c2-C6)» -cicloalquilo (C3-C3) , -cicioalcenilo (C5-C8) , -feniio, -heterocício (com 3 a 5 átomos no núcleo), -C(halo)3c -CH(halo)2, -CH2(halo); cada símbolo Rn e R12 representar, independentemente, grupos -alquilo (Ci~Cs), -alcenilo (C2-C<s) , -alcinilo (C2-C5) , —ei cloal qui].o (C3-C3) , -cicioalcenilo (05-08) , -feni-1c, -C(halo)3r -CH(halo)2, -CH2(haio), -CN, -OH, -halo, —Kl 3, -no2, “N(R7)2, -CH=NR7, NR7OH, -OR7, -COR7, -C(0)0R7, -cc (0) r-, -oc (0) or7, -sr7, -s (0) r7 ou -s (0)2R7; cada símbolo R13 -alquilo (Ci-Ce) , representar, independentemente, grupos -alcenilo (C2-C6) , -alcinilo (C2-C6) , -ci- cloalquilo (C3-C8) , -cicloalcenílo (C5-C8) , -fenilo, -hete-rociclo (com 3 a 5 átomos no núcleo), -C(halo)3, -CH(halo)2, -CH2íhalo) ou -halo; cada símbolo halo representar, independentemente, átomos de F, Cl, Br ou I; o símbolo s representar um número inteiro variando de 0 a 4 ; o símbolo o representar um número inteiro variando de 0 a 4; o símbolo q representar um número inteiro variando de 0 a 6; o símbolo r representar um número inteiro variando de 0 3 O f o símbolo t representar um número inteiro variando de 0 a 2 ; o símbolo p representar um número inteiro variando de 0 a 2 ; o símbolo n representar um número inteiro variando de 0 a 3; e o símbolo m representar um grupo Inteiro variando de 0 a 2. 0. Composto de fórmula geral (Vil): 28 Ar,
    om ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de: o símbolo Ari representar um grupo de fórmula geral
    o símbolo Aio representar um grupo de fórmula geral
    fcfWV* /vw «/vv\n
    t/XfiAf* (ΛΛΑΛ %ΛΑΑΓ»
    o símbolo Ri representar um átomo de hidrogénio ou de halc-génic ou um grupo -CH3, -N02, -CN, -OH, -OCH3, -NH2, -C(halo)3, -CH(halo) 2 ou -CH2(halo); cada símbolo R2 representar, índependentemente: (d) átomos de halogénio ou grupos -CN, -OH, NC2, -C-alquilo (Ci~C6) ou -NH2; (e) grupos -alquilo (Ci-C10) , -alcenilo (C2-Cio) , -alcini-lo(C2-Cio), -cicloalquilo (C3-C10) , ~bícicloalqui-lo (C8-Ci4) , -trícicloalquilo |C8-Ci4) , -cicloalceni-lo(C5-Cio), -bicicloalcenilo (C8-C14) , -tricicloalce-nilo (Cs—C14), -heterociclos (com 3 a 7 átomos no núcleo) ou -biciclo-heterocicios (com 7 a 10 átomos no núcleo), cada um dos quais pode ser insubstituí-do ou substituído com um ou mais grupos representados pelo símbolo R7; ou (f 1 um grupo -íenilo, -naftilo, -arilo(C14) ou -hetero- arilo (com 5 a 10 átomos no núcleo) , cada um dos quais pode sor insubstituído ou substituído com um ou mais grupos representados pelo símbolo R8; cada símbolo Fh representar, independentemente; (d) átomos de halogénio ou grupos -CN, -OH, N02, -0-alquilo (Ci-Cô) ou -NH2; (e) -alquilo (C1-C10), -alcenilo (C2-C10) t -alcinilo (C2- Ci0) , -cicloalquilo (C3-C10) , -bícicloalquilo (C8-C14) , -tricícloalquilo (C8-Ci4) , -cícloalcenilo (C5-C10) , -bicicloalcenilo(C8-C14) , -trícicloalcenílo(Cg-C^), -heterociclos (com 3 a 7 átomos no núcleo) ou -bi- 30 ciclo-hete roei cios (com / a 10 átomos no núcleo), cada um dos quais pode estar insubstituido ou substituído com um ou mais grupos representados pelo símbclo R7; ou (f) um grupo -feniio, -naftilo, -arílo (Cu) ou -hetero-arilo (com 5 a 10 átomos no núcleo), cada um dos quais pode ser insubstituído ou substituído com um ou mais grupos representados pelo símbolo Re,* o símbolo R4 representar um átomo de H ou um grupo -alquilo(C1-C10) , um grupo de fórmula geral -C(0)R9 cu ~C (Q)NHR9; o símbolo R5 representar um átomo de H ou um grupo -alquilo (C1-C10) ; cada símbolo R7 e Rg representar, independentemente, um grupo -alquilo (Ci-Cê) , -alcenilo (C2-C6) , -alcinilo (C2-C6) , -cícloalquilo(C3-C8) , -cicloalcenilo (Cs-Cg) , -feniio, -heterociclo (com 3 a 5 átomos no núcleo), -C(halo)3, -CH(halo)2, -CH2(halo), -CN, -OH, -halo, -N3, -N02, -N ΐΗχο) 2, -CH=NR10, -NR10OH, -OR10, -COR10, -C(O)ORi0, -OC(O)R10, -OC (O) OR10, -SRio, -3(0) Rio ou -S (0)2Rio; cada símbolo Rg representar átomos de H, grupos -alquilo (Ci-C6), -alcenilo (C2~C6) , -alc.í nílo (C2-C6), -ci-cJ oalquilo(Cj-Cg), -cicloalcenilo(Cg-Cg) , -feniio, -heterociclo (com 3 a 5 átomos no núcleo), -C(halo)3, -CH (halo) 2, -CH2 (halo), -OH, -N(R10)2, -CH=NRi0, -NR10OH, -OR10 ou -SR10; cada símbolo Rio representar, ír.dependentemente, átomos de H, grupos -alquilo (Ci~C6) , -alcenilo (C2-C6) , -alcíni- 1q(C2-C6) , -cicloalquilo (C3-C8) , -cicloalcenilo {C3—Cs) , -fenilo, -heterociclo (com 3 a 5 átomos no núcleo), -C (halo)3, -CH(halo) 2, -CH2(halo); cada símbolo Rn e R12 representar, independentemente, grupos -alquilo (Cx-Cg) , -alcenilo (C2-C6) , -alcinílo (C2-C6) , -cicloalquilo (C3~C8) , -cicloalcenilo (C5-C6) , -fenilo, -C(halo)3, -CH(halo)2, -CH2(halo), -CN, -OH, -halo, -N3, -NO2, -N(R7)2f -CH=NR7, NR7OH, -0R7, -COR7, -C(0)0R7, -OC(0)R7, -OC'Q)GR7, -SR7, -S(0)R7 ou -S(0)2R7; cada símbolo R13 representar, indepencentemente, grupos -alquilo (Ci-C6) , -alcenilo (C2-C6) , -alcinilo (C2-C6) , -cicloalquilo (C3-C8) , -cicloalcenilo (C5-Ce) , -fenilo, -heterocicio (com 3 a 5 átomos no núcleo), -C(halo)3, -CH (halo)2, -CH2(halo) ou -halo; cada símbolo halo representar, independentemente, átomos de F, Cl, Br ou I; o símbolo s representar um número inteiro variando de 0 a 4; 0 símbolo o representar um número inteiro variando de 0 a 4; 0 símbolo q representar um número inteiro variando de 0 a 6; 0 símbolo r representar um número inteiro variando de 0 a 5; o símbolo t representar um número inteiro variando de 0 a 2; o símbolo ρ representar um número inteiro variando de 0 a 2; o símbolo n representar um número inteiro variando de 0 a 3; e o símbolo m representar um grupo inteiro variando de 0 a 2.
  52. 61. Composição caracterizada pelo facto de compreender uma quantidade efectiva do composto ou de um sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico do composto de acordo com uma qualquer das reivindicações anteriores e um veiculo ou excípiente aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. 62. utilização de uma quantidade efectiva do composto cu de um sal do composto, aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 60, caracterizada pelo facto de se destinar à produção de um medicamento para o tratamento da dor.
  53. 63. Utilização de uma quantidade efectiva do composto ou de um sal do composto, aceitável scb o ponto de vista farmacêutico, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 60, caracterizada pelo facto de se destinar à produção de um medicamento para a inibição da função de VR1 numa célula capaz de expressar VR1. Lisboa, 31 de Maio de 2007 33
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