HU206042B - Process for producing pharmaceutical compositions comprising indole-3-carboxylic acid-endo-8-methyl-8-azabicyclo/3.2.1./oct-3-yl ester and/or 1,2,3-9-tetrahydro-9-methyl-3-(2-methyl-1h-imidazol-1-yl)-methyl-4h-carbazol-4-one, with an activity preventing or reducing opiate-, alcohol- and nicotine-dependence - Google Patents

Process for producing pharmaceutical compositions comprising indole-3-carboxylic acid-endo-8-methyl-8-azabicyclo/3.2.1./oct-3-yl ester and/or 1,2,3-9-tetrahydro-9-methyl-3-(2-methyl-1h-imidazol-1-yl)-methyl-4h-carbazol-4-one, with an activity preventing or reducing opiate-, alcohol- and nicotine-dependence Download PDF

Info

Publication number
HU206042B
HU206042B HU883610A HU361088A HU206042B HU 206042 B HU206042 B HU 206042B HU 883610 A HU883610 A HU 883610A HU 361088 A HU361088 A HU 361088A HU 206042 B HU206042 B HU 206042B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
methyl
indole
carbazol
imidazol
tetrahydro
Prior art date
Application number
HU883610A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT50038A (en
Inventor
Assunta Imperato
Dietmar Roemer
Original Assignee
Sandoz Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sandoz Ag filed Critical Sandoz Ag
Publication of HUT50038A publication Critical patent/HUT50038A/hu
Publication of HU206042B publication Critical patent/HU206042B/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/465—Nicotine; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új, opiátoktól, alkoholtól és nikotintól való függőséget megelőző vagy csökkentő hatású, indol-3-karbonsav-endo-8-metil-8-aza-biciklo [3.2.1] okto-3-il-észtert szabad bázisként vagy savaddíciós sóként vagy kvatemer ammóniumsóként és/vagy l,2,3,9-tetrahidro-9-metil-3-(2-metil-lH-imidazol-l-il)-metil-4H-karbazol-4-ont tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
A találmány azon az új felismerésünkön alapszik, hogy az 5-HT-3-receptor-antagonisták [az 5-hidroxitripamin (szerotonin) 3. típusú receptorainak antagonistái] opiát-, alkohol- és nikotin-függőséget megelőző és csökkentő hatással rendelkeznek.
Ennek alapján a találmány olyan új, opiát, alkoholés nikotin függőség megelőzésére vagy csökkentésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik, amelyek hatóanyagként ismert módon előállított indol-3-karbonsav-endo-8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1] -okt-3-il-észtert („E” vegyület) és/vagy 1,2,3,9tetrahidro-9-metil-3-(2-metil-lH-imidazol-l-il)-metil4H-karbazol-4-ont („H” vegyület) tartalmaznak. Az „ismert módon előállított” kifejezés a találmány elsőbbségi napja előtt publikált eljárásokra vonatkozik.
E gyógyászati készítményeket a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy az indol 3-karbonsav-endo-8-metil-8-aza-biciklo-[3.2.1]-okt-3-il-észtert szabad bázisként vagy' savaddíciós sóként vagy kvatemer ammóniumsóként és/vagy az l,2,3,9-tetrahidro-9-metil-3-(2metil-lH-iniidazol-l-il)-metil-4H-karbazol-4-ont a gyógyszerkészítésben szokásos hígító, vivő- és egyéb segédanyagokkal összekeverjük.
Az 5-HT-3-antagonisták olyan vegyületek, amelyek az 5-HT-3- receptorok működését gátolják. Ilyen vegyületeket ismertetnek például a 897 117, 900 425 és 901 247 számú belga szabadalmi leírások. Az e leírásokban közölt vegyületeket 5-HT-3 vagy szerotonin-M receptor-an tagon istákként ismertették; a legújabb osztályozás szerint a szerotonin-M receptorokat 5-HT-3 receptoroknak tekintik.
A különböző típusú 5-HT-3 antagonistákat széles körben alkamazzák; például migrén, amtmia, szerotonin-okozta gyomor-bélrendszeri megbetegedések (beleértve a rákellenes hatóanyagok által előidézett hányást), szorongás, stresszel kapcsolatos pszichiátriai megbetegedések, tüdőembólia, ormyálkahártya-gyulladás és szerotonin által előidézett orrmegbetegedések kezelésére, valamint az éberség fokozására.
Meglepő módon azt találtuk, hogy a találmány szerinti eljárásban alkalmazható indol-3-karbonsav-endo-8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]-okt-3-il-észter és/vagy l,2,3,9-tetrahidro-9-metil-3-(2-metil-lH-imidazol-l-il )-metil-4H-karbazol-4-on például a nucleus accumbensben a dopaminnak opiátok, alkohol vagy nikotin által előidézett felszabadulását antagonizálják. Ennek következtében az 5-HT-3 antagonisták az ilyen, dependenciát előidéző szerek által okozott függőség megelőzésére és kifejlődésének csökkentésére - például szorongásoldó hatásuktól függetlenül - alkalmazhatók.
Az „E” és a „H” vegyületekkel végzett vizsgálatok során bizonyítást nyert, hogy ezek a vegyületek nagyon hasonló hatást fejtenek ki a dopamin-felszabadulás stimulálásának elnyomása terén morfium, etanol és nikotin befecskendezése után. E vizsgálatok egyértelműen bizonyítják, hogy mindkét vegyület előnyösen felhasználható az említett drogokhoz való hozzászokás meggátlására. E vegyületek további előnye, hogy egyik sem képes antagonizálni az amfeíamin hatását, de mindkettő képes megszüntetni a morfium, nikotin és etanol hatását. Ebből következik, hogy mindkét vegyület képes elnyomni a dopamin-felszabadulás stimulálását olyan esetekben, amikor az a dopaminerg neuronok tevékenységének növeléséből ered, mint a morfium, nikotin és etanol esetében. Ezek a hatások nem vezethetők le a vegyületek ismert hatásaiból.
Az 1., 2. és 3. ábra a fenti állítással összhangban azt bizonyítja, hogy amorfin, etanol, ill. nikotin befecskendezése útján megnövekszik a dopamin felszabadulása a nucleus accumbens-ben, és, hogy az „E” vegyülettel (100 mikrogramm/kg s. c.) vagy a „H” vegyülettel (75 mikrogramm/kg s. c.) végzett előkezelés - bár nem változtatja meg a bazális dopaminfelszabadulást - alkalmas a fentebb említett, gyógyszerfüggőséget okozó vegyületek által előidézett stimulálás megszüntetésére.
A fenti felismerés teljesen új módszert tesz lehetővé az opiátoktól, nikotintól vagy alkoholtól való függőség kezelésére. Az opiátoktól, alkoholtól és nikotintól való pszichológiai és fizikai függőség súlyos orvosi és szociális problémává vált.
Szabadon mozgó, éber patkányokon végzett mikrodialízismódszer alkalmazásával [lásd A. Imperato és munkatársai: J. Pharmac. and Exp. Therap. 239, 219 (1986); G. Dichiara és A. „Imperato: Preferential Stimulation of Dopamine Release in the Nucleus Accumbens by Opiates, Alcohol and Barbiturates: Studies with Transcerebral Dialysis in Freely Moving Rats” a következő helyen: Neurotransmitter Interactions in the Basal Ganglia, szerk. C. Sandler és munkatársai, Raven Press, New York 1987, 171 old.] azt találtuk, hogy a dependenciát előidéző szerek parenterálisan adagolva kis dózisokban - péládul a morfin esetében körülbelül 1-5 mg/kg mennyiség szubkután adagolásával és az etanol esetén körülbelül 5 mg/kg intraperitoneális adagolásával - a nucleus accumbens-ben (amely a lirnbikus rendszer funkcionális középpontja) stimulálják a dopamin felszabadulását és a dopamin metabolizmusát, a nucleus caudatus-ban azonban nem. Különböző viselkedési hatások - például a morfin esetében a sztereotípia (katalepszia), a nikotin esetében a helyváltoztatás, és az etanol esetében az altató hatás - a dopamin felszabadulásának serkentésével időbeli korrelációban vannak.
A fentebb említett vizsgálat során az indol-3-karbonsav-endo-8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il-észtert vagy l,2,3,9-tetrahidro-9-metil-3-(2-metil-lHimidazol-l-il)-metil-4H-karbazol-4-ont szubkután úton 50-5000 Rg/kg, például 200-1000 Rg/kg dózisban adagoltuk a dependenciát előiédző hatóanyag - például 1 mg/kg szubkután úton adagolt morfin, 0,6 mg/kg szubkután úton adagolt nikotin, ill. 2,5 mg/kg intraperitonenális úton adagolt etanol - beadása előtt körülbelül
HU 206 042 Β perccel. Ekkor a dopamin nucleus accumbensben végbemenő, a hatóanyag által serkentett felszabadulásának és a hatóanyag által előidézett viselkedési módnak a gátlását figyeltük meg.
A továbbiakban az indol 3-karbonsav-endo-8-metil8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il-észtert és/vagy 1,2,3,9-tetrahidro-9-metil-3-(2-metil-lH-imidazol-l-il)-metil4H-karbazol-4-ont a patkány agyában krónikusan, mindkét oldalon a mellső, tegmentális területre (a mezolimbikus dopaminerg neuronok eredési helye) ültetett kanülökön át adagoltunk (úgynevezett „VTA” patkányok). A kanül elhelyezésének koordinátái (a KönigKlippel Atlasz szerint):
A=-5,2 ± 1,0 a koponyatetőtől számítva; V=-8,5 a kemény agyburoktól számítva. Az említett vegyületeket 1-10 pg mennyiségben, 0,5 μΐ fiziológiás„konyhasóoldatban adagoltuk 40 perccel a morfin vagy más, dependenciát előidéző hatóanyag befecskendezése előtt. A dopamin-felszabadulás növekedésének gátlását figyeltük meg. [Eison és munkatársai: Brain Research: 238,137 (1972)]
A találmány szerinti eljárásban alkalmazható vegyületek előállítását az alábbi irodalmi helyek ismertetik:
a) indol-3-karbonsav-endo-8-metil-8-aza-biciklo[3,2, l]okt-3-il-észter (más néven ICS 205-930) („E” vegyület): 191 057 sz. magyar szabadalmi leírás;
b) l,2,3,9-tetrahidro-9-metil-[(2-metil-lH-imidazoll-il)-metil]-4H-karbazol-4-on (GR 38032F jelű vegyület) „H” vegyület): 2 153 821 sz. angol közrebocsátási irat.
A fenti két vegyület közül különösen az „E” vegyület előnyös. A fenti VTA-patkány vizsgálatban az 1,0 mg/kg mennyiségben szubkután úton adagolt morfinnal előidézett dopamin-felszabadulást 10 pg „E” vegyület befecskendezése 20 percen belül + 65%-ról -30%-ra csökkentette (az alapértékre vonatkoztatva).
Hasonlóképpen megállapítottuk, hogy szisztémásán adagolt etanol vagy nikotin által kiváltott dopamin-felszabadulást a patkány VTA-területére adagolt „E” vegyület megközelítőleg az alapszint alá csökkentette.
így például a 2,5 g/kg mennyiségben intraperitoneonális úton adagolt etanollal kiváltott dopamin-felszabadulás 2,5 pg „E” vegyület befecskendezése után 20 percen belül +75%-ról 17%-ra csökkent (az alapértékre vonatkoztatva).
Továbbá például a dopamin felszabadulásának 0,6 mg/kg szubkután úton adagolt nikotin hatására bekövetkező növekedése 2,5 pg „E” vegyület befecskendezése után 20 percen belül +75%-ról -18%-ra csökkent (az alapértékre vonatkoztatva).
A fenti vizsgálatban az „E” vegyület küszöbadagja szubkután adagolás során 50 pg/kg-nak adódott; 100 pg/kg szubkután adagolás teljesen meggátolta a dopamin felszabadulását és metabolizmusát.
A „H” vegyületet hasonló vizsgálatoknak vetettük alá, és hasonló eredményeket kaptunk.
Az opiátok hasonló módon alkalmazhatók, és ennek során a fenti két vegyület - például 200 pg/k „E” vegyület - szubkután adagolásával hasonló eredményekre jutunk.
Az „E” vegyület 25-1000 pg/kg mennyiségben szubkután úton befecskendezve szabadon mozgó patkányokban a dopamin spontán felszabadulását és metabolizmusát nem érintette jelentős mértékben.
Az „E” vegyület közvetlenül nem hatott a nucleus accumbensre, és a dopamin spontán felszabadulását ΙΟ4 M koncentrációban 2 órás perfúzió során a nucleus accumbens-ben 1,0 mg/kg morfin szubkután adagolás után csak jelentéktelen mértékben befolyásolta, illetve gátolta.
Az indol-3-karbonsav-endo-8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il-észter és/vagy l,2,3,9-tetrahidro-9-metil-3 -(2-metil- lH-imidazol-1 -il)-metil-1 H-karbazol-4on a dependenciát előidéző szerek hatására bekövetkező függőséget megelőző vagy annak kifejlődését csökkentő hatását rhesus-majmokon is megfigyeltük, amidőn az antagönistát programozottan olyan majmoknak adagoltuk, amelyek 4 héten át önmaguknak szabadon adagolhatták a morfint.
A majmokat fizikai dependenciára (függőségre) való hajlamosságuk vonatkozásában R. W. Foote és munkatársa módszerével (Life Sciences 42, Υ3Ί (1988)] vizsgáltuk. Gyógyszernél még nem kezelt majmoknak infúzió útján naponta 1-10 mg/kg „E” vegyületet adagoltunk programozás szerint, például naponta 48 infúzió útján; az állatok szabadon adagolhattak maguknak morfint (100 pg/kg mennyiségben adagolásonként, infúzió útján, valamint intravénás úton a 2. héttől kezdve). Az önadagolást Woolverton et al. által a J. Pharm. Exp. Ther. című folyóiratban közölt cikkben [230,678 (1984)] leírtak szerint tettük lehetővé a majmok számára.
E kísérletünket 6 héten át folytattuk. Az önként adagolt morfin mennyisége naponta általában 1012 mg/kg-ot tett ki. Ez meglepően (körülbelül 50%kal) kevesebb, mint a kontrollállatok esetében.
Ezután 8 hetes kimosási időszakot tartottunk, majd az „E” vegyülettel kezelt majmok 2 héten át ismét szabadon adagolhatták önmaguknak a morfint. Megfigyeltük, hogy kisebb mennyiségben adagoltak maguknak morfint, mint a kontrollállatok.
A fenti vizsgálat során naponta 2 mg/kg „E” vegyületet adagoltunk. Az eredmények azt mutatták, hogy az önként adagolt morfin mennyisége 4 hét alatt naponta 7 mg-ról 16 mg-r a növekedett (ha „E” vegyületet nem adagoltunk). A kimosási időszak után az „E” vegyületet programozottan adagoltuk, és az állatok önmaguknak szabadon adagoltak morfint. Kezdetben az önként adagolt morfin mennyisége naponta 2 mg/kg volt, és ez a mennyiség 4 hét alatt csak napi 5 mg/kg-ra növekedett.
Mindezek alapján indokolt az indol-3-karbonsav-endo-8-metil-8-aza-biciklo(3.2.1]okt-3-il-észter és/vagy l,2,3,9-tetrahidro-9-metil-3-(2-metil-lH-imidazol-l-il )-metil-4H-karbazol-4-on alkalmazása dependenciát okozó szerek hatásra bekövetkező függőség megelőzésére vagy enyhítésére. Indokolt tehát e vegyületek felhasználására dependenciát okozó szerek hatására bekövetkező függőség megelőzésére vagy csökkentésére alkalmazható gyógyászati készítmények előállításában.
HU 206 042 Β
A fenti indikációs területeken célszerűen alkalmazható adag természetesen függ például a készítmény előállítása során alkalmazott hatóanyagtól, a kezelésre szoruló egyéntől, az adagolás módjától, valamint a kezelendő állapot természetétől és súlyosságától. A javasolt napi adag a hatóanyag körülbelül 0,05 mg-tól körülbelül 20 mg-ig terjedő mennyisége, amelyet például célszerűen 4-6 óránként, naponta, legfeljebb négy alkalommal adagolunk.
Ha az adagolás már ismert - például a cisz-platin előidézte hányás megszűntetésére (közölték például, hogy klinikai kísérletek során a 4 mg „H” vegyületet tartalmazó, orálisan adagolható gyógyászati készítmények alkalmazhatók voltak a cisz-platin által előidézett hányás ellen) akkor ez a találmány szerinti eljárásban felhasználható indol-3-karbonsav-endo-8-metil8aza-biciklo-[3.2.1]okt-3-il-észter és/vagy 1,2,3,9-tetrahidro-9-metil-3-(2-metil-lH-imidazol-l-il)-metil4H-karbazol-4-on esetében is alkalmazható. Különösen figyelemre méltó eredmények érhetők el olyan napi adagokkal, amelyek jelentősen kisebbek, mint az ismert alkalmazási területek esetében. Általában az „E” vegyületet orálisan, naponta 0,1-10 mg mennyiségben, például 5 mg mennyiségben adagoljuk: a „H” vegyületet körülbelül napi 0,05-4,0 mg adagokban hatásos. A hatóanyagot alkalmazhatjuk időrend szerint, például
4-6 óránként; vagy adagolhatjuk a kezelt egyén igényének megfelelően. Az előnyös „E” vegyületet naponta 2-4 alkalommal körülbelül 0,5-2,5 mg mennyiségben, előnyösen naponta 2-3 alkalommal 0,5-1 mg mennyiségben adagoljuk.
Kielégítő eredmény eléréséhez általában elegendő körülbelül 0,5-1 mg hatóanyag egyszeri orális adagolása.
A dependenciát okozó szert normális dózisokban adagolhatjuk: kórházi betegeknek a morfint a fájdalomcsillapító hatás elérése céljából például 10 mg mennyiségben szubkután vagy intraperitoneális úton adagolhatjuk.
Az indol 3-karbonsav-endo-8-metil-8-aza-biciklo-[3.2.1] okt-3-il-észtertés/vagy l,2,3,9-tetrahidro-9-metil-3-(2-metil-lH-imidazol-l-il)-metil-4H-karbazol-4ont opiátok, alkohol vagy nikotin (a továbbiakban: dependenciát okozó szer adagolása után alkalmazhatjuk; előnyösen azzal egyidőben vagy annak adagolása előtt alkalmazzuk.
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítmények (a továbbiakban röviden: a találmány szerinti gyógyászati készítmények) különösen értékesek olyan betegek kezelésére, akik valamilyen dependenciát okozó szerhez már hozzászoktak, és megvonási tünetek miatt már előzőleg is kezelésben részesültek. Ebben az esetben az indol 3-karbonsav-endo-8-metil8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il-észter és/vagy 1,2,3,9-tetrahidro-9-metil-3-(2-metil-l H-imidazol-l-il)-metil-4 H-karbazol-4-on meggátolja a függőség kifejlődését vagy megelőzi a hozzászokás kiújulását.
A találmány révén lehetővé válik: a) indol-3-karbonsav-endo-8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il-észter és/vagy l,2,3,9-tetrahidro-9-metil-3(2-metil-1 H-imidazol-1 -il)-metil-4H-karbazol-4-on alkalmazása dependenciát okozó szerek hatására bekövetkező függőség megelőzésére vagy enyhítésére alkalmas gyógyszer előállítására;
b) indol-3-karbonsav-endo-8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1Jokt-3-il-észter és/vagy l,2,3,9-tetrahidro-9-metil-3(2-metil-lH-imidazol-l-il)-metil-4H-karbazol-4-on alkalmazása dependenciát okozó szer hatására bekövetkező függőség megelőzésére vagy enyhítésére;
c) módszer dependenciát okozó szer hatására bekövetkező függőség megelőzésére vagy enyhítésére, amely abban áll, hogy egy ilyen kezelésre szoruló egyén számára indol-3-karbonsav-endo-8-metil-8aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il-észtert és/vagy 1,2,3,9tetrahidro-9-metil-3-(2-metil-lH-imidazol-l-il)metil-4H-karbazol-4-ont adagolunk;
d) módszer dohányzás vagy alkohol megszokásának csökkentésére, amely abban áll, hogy egy ilyen kezelésre szoruló egyénnek indol-3-karbonsav-endo-8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il-észter és/vagy l,2,3,9-tetrahidro-9-metil-3-(2-metil-lHimidazol-l-il)-metil-4H-karbazol-4-ont adagolunk;
e) indol-3-karbonsav-endo-8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il-észter és/vagy l,2,3,9-tetrahidro-9-metil-3(2-metil-1 H-imidazol- l-il)-metil-4H-karbazol-4-on és valamilyen, dependenciát okozó szer függőséget előidéző mennyiségét tartalamzó gyógyászati készítmény előállítása;
f) indol-3-karbonsav-endo-8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il-észter és/vagy l,2,3,9-tetrahidro-9-metil-3(2-metil-lH-imidazol-l-il)-metil-4H-karbazol-4-ont és nikotint tartalmazó készítmény előállítása; és/vagy
g) indol-3-karbonsav-endo-8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il-észter és/vagy l,2,3,9-tetrahidro-9-metil-3(2-metil-lH-imidazol-l-il)-metil-4H-karbazol-4-on 0,5-1 mg mennyiségét tartalmazó gyógyászati készítmény orális adagolási egységének az előállítása.
A találmány révén lehetővé válik továbbá indol-3-karbonsav-endo-8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il-észter szabad bázisként vagy savaddíciós sóként vagy kvatemer ammóniumsóként és/vagy 1,2,3,9-tetrahidro-9-metil-3-(2-metil-lH-imidazol-l-il)-metil-4Hkarbazol-4-on felhasználása olyan gyógyszerek előállítására, amelyek alkalmasak függőség megelőzésére vagy enyhítésére; vagy megvonási időszakot követő kezelésre opiátoktól, alkoholtól vagy nikotintól előidézett függőség kiújulásának elkerülése céljából.
A találmány abban a vonatkozásban is értékes, hogy lehetővé teszi egy dependenciát okozó szer megvonása után kiújuló függőség megelőzését.
A találmány szerinti eljárásban alkalmazott indol-3karbonsav-endo-8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-ilészter és/vagy l,2,3,9-tetrahidro-9-metil-3-(2-metillH-imidazol-l-il)-metil-4H-karbazol-4-on előnyösen szelektív olyan értelemben, hogy az 5-HT-l és 5-HT-2 receptorokat jelentős mértékben nem gátolják.
Az „E” vegyület mindhárom típusú 5-HT-3 receptor iránti affinitással rendelkezik (ezt jellemzi például a bolygóidegre, a csípőbélre és a szívre kifejtett hatása).
HU 206 042 Β
A találmány szerinti gyógyászati készítmények különösen értékesek opiátok, például a morfin okozta dependencia esetében.
A találmány szerinti eljárásban alkalmazott indol-3karbonsav-endo-8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1 ]okt-3-ilészter lehet szabad bázis vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható sói alakjában, például hidro„ kloridja alakjában, vagy kvatemer ammóniumsó formájában. A sóformák hatása általában a szabad bázis hatásával azonos nagyságrendű.
« A találmány szerinti eljárásban az indol-3-karbonsav-endo-8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il-észtert szabad bázisként vagy savaddíciós sóként vagy kvaterner ammóniumsóként és/vagy az l,2,3,9-tetrahidro-9metil-3-(2-metil-4H-imidazol-l-il)-metil-4H-karbazol4-ont orálisan vagy parenterálisan, önmagukban vagy az általánosan használt gyógyászati segédanyagokkal összekeverve alkalmazhatjuk. A készítményeket orálisan tabletták, diszpergálható porok, szemcsék, kapszulák, szirupok vagy elixírek alakjában, míg parenterálisan oldatok - például steril, befecskendezhető vizes oldatok - alakjában adagolhatjuk. A tabletták az aktív komponenseket a gyógyszergyártásban szokásos vivőanyagokkal, például közömbös hígítószerekkel és granulálószerekkel összekeverve tartalmazhatják, amelyek komponenseikre esnek szét, és olajokat képeznek. A szétesés késleltetése és a gyomor-bélcsatomáiban való felszívódás elősegítése céljából a tablettákat ismert módon bevonattal láthatjuk el, és így elérhetjük, hogy aktív komponensük hatása tartósabb legyen. Hasonlóképpen a szuszpenziók, szirupok és elixírek az aktív komponenst egy vagy több megfelelő, az ilyen készítmények előállítása során általánosan alkalmazott segédanyaggal összekeverve tartalmazhatják. A kapszulák a találmány szerinti eljárásban alkalmazott vegyületeket önmagukban vagy közömbös, szilárd hígítószerrel összekeverve tartalmazhatják. A befecskendezhető készítményeket két ismert módon állítjuk elő. Ezek a gyógyászati készítmények az aktív komponenseket körülbelül 90%-ig terjedő mennyiségben, vivőés segédanyagokkal összekeverve tartalmazhatják.
A találmány szerinti eljárást az alábbi, nem korlátozó jellegű kiviteli példával mutatjuk be.
Példa mm átmérőjű tablettákat állítunk elő ismert módon az alább felsorolt komponensekkel; ez a készítmény alkalmas narkotikumok okozta függőség megelőzésére
vagy csökkentésére.
Komponensek mg
„E” vegyület 0,500
Etilén-diamin-tetraecetsav-dinátrium-
só-dihidrát 0,325
Szilícium-dioxid (Aerosil 200) 0,225
Laktóz 71,150
Magnézium-sztearát 0,450
Kukoricakeményítő 11,700
Maleinsav 0,650
összesen: 85,000 mg
Az „E” vegyület helyett a 0,5 mg bázisnak megfelelő mennyiségű hidrokloridot is alkalmazhatjuk, ez eset15 ben megfelelően kevesebb laktózt használunk.
Az „E” vegyület helyett a „H” vegyület ekvivalens mennyiségét is alkalmazhatjuk.
A találmány szerinti eljárásban alkalmazható vegyületek toxicitását és tolerabilitását a szokásos módon vizsgáltuk a felső dózishatás megállapítása céljából. A toxicitási vizsgálatokat például patkányokon és kutyán végeztük, például 26 héten át.
Az „E” vegyület esetében kutyán, naponta 520 mg/kg dózis orális adagolása mellett 26 héten át nem észleltünk toxikus hatásokat. Patkány esetében ugyanezt tapasztaltuk 16-45 mg/kg dózis napi orális adagolása után. Egészséges önkéntes egyének 150 mg „E vegyület egyszeri dózisait jól tűrték, lényeges mellékhatásokat nem észleltünk. A „H” vegyület tolerabili30 tása azonos nagyságrendű.

Claims (1)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONT
    35 Eljárás hatóanyagként indol-3-karbonsav-endo-8metil-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il-észtert szabad bázisként vagy savaddíciós sóként vagy kvatemer ammóniumsóként és/vagy l,2,3,9-tetrahidro-9-metil-3[(2-metil-lH-imidazol-l-il)-metil]-4H-karbazol-440 ont tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az ismert módszerek bármelyikével előállított hatóanyago(ka)t a gyógyszerészeiben szokásos hordozó-, vivő- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve opiátoktól, al45 koholtól és nikotintól való függést megelőző, csökkentő vagy elnyomó hatású gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
HU883610A 1987-07-11 1988-07-08 Process for producing pharmaceutical compositions comprising indole-3-carboxylic acid-endo-8-methyl-8-azabicyclo/3.2.1./oct-3-yl ester and/or 1,2,3-9-tetrahydro-9-methyl-3-(2-methyl-1h-imidazol-1-yl)-methyl-4h-carbazol-4-one, with an activity preventing or reducing opiate-, alcohol- and nicotine-dependence HU206042B (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3722959 1987-07-11
DE3735719 1987-10-22
CH451087 1987-11-19

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT50038A HUT50038A (en) 1989-12-28
HU206042B true HU206042B (en) 1992-08-28

Family

ID=27174878

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU883610A HU206042B (en) 1987-07-11 1988-07-08 Process for producing pharmaceutical compositions comprising indole-3-carboxylic acid-endo-8-methyl-8-azabicyclo/3.2.1./oct-3-yl ester and/or 1,2,3-9-tetrahydro-9-methyl-3-(2-methyl-1h-imidazol-1-yl)-methyl-4h-carbazol-4-one, with an activity preventing or reducing opiate-, alcohol- and nicotine-dependence

Country Status (18)

Country Link
US (1) US5039680A (hu)
EP (1) EP0302008A3 (hu)
JP (1) JPS6431729A (hu)
KR (1) KR890001537A (hu)
AT (1) AT401615B (hu)
AU (3) AU618008B2 (hu)
BE (1) BE1004835A5 (hu)
DE (1) DE3822792C2 (hu)
DK (1) DK385388A (hu)
FR (1) FR2617713A1 (hu)
GB (2) GB2206788B (hu)
HU (1) HU206042B (hu)
IT (1) IT1226632B (hu)
MY (1) MY103536A (hu)
NL (1) NL8801733A (hu)
PH (1) PH27002A (hu)
PT (1) PT87958B (hu)
SE (1) SE8802570L (hu)

Families Citing this family (72)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8627909D0 (en) * 1986-11-21 1986-12-31 Glaxo Group Ltd Medicaments
US5198447A (en) * 1986-11-21 1993-03-30 Glaxo Group Limited Medicaments
JP2765845B2 (ja) * 1986-11-21 1998-06-18 グラクソ、グループ、リミテッド 中止症候群の予防の治療薬
DE3822792C2 (de) * 1987-07-11 1997-11-27 Sandoz Ag Neue Verwendung von 5HT¶3¶-Antagonisten
US5166341A (en) * 1988-07-29 1992-11-24 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. 6-amino-1,4-hexahydro-1H-diazepine derivatives
US5017573A (en) * 1988-07-29 1991-05-21 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Indazole-3-carboxylic acid derivatives
GB8820650D0 (en) * 1988-09-01 1988-10-05 Glaxo Group Ltd Medicaments
US4999382A (en) * 1988-10-26 1991-03-12 Massachusetts Institute Of Technology Compositions for treating tobacco withdrawal symptoms and methods for their use
US5276050A (en) * 1989-08-01 1994-01-04 Glaxo Group Limited Medicaments
EP1022025A3 (en) * 1991-06-26 2002-06-05 Sepracor, Inc. Method and compositions for treating emesis nausea and other disorders using optically pure R(+) ondansetron
JPH05310732A (ja) * 1992-03-12 1993-11-22 Mitsubishi Kasei Corp シンノリン−３−カルボン酸誘導体
JP2699794B2 (ja) * 1992-03-12 1998-01-19 三菱化学株式会社 チエノ〔３，２−ｂ〕ピリジン誘導体
US6109269A (en) * 1999-04-30 2000-08-29 Medtronic, Inc. Method of treating addiction by brain infusion
US6218421B1 (en) * 1999-07-01 2001-04-17 Smithkline Beecham P.L.C. Method of promoting smoking cessation
US20040092511A1 (en) * 1999-12-10 2004-05-13 Billstein Stephan Anthony Pharmaceutical combinations and their use in treating gastrointestinal and abdominal viscera disorders
JP2004506735A (ja) 2000-08-18 2004-03-04 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー 疾患治療用キヌクリジン置換アリール化合物
US6492385B2 (en) 2000-08-18 2002-12-10 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease
AU2001282873A1 (en) 2000-08-18 2002-03-04 Pharmacia And Upjohn Company Quinuclidine-substituted aryl compounds for treatment of disease
US6500840B2 (en) 2000-08-21 2002-12-31 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease
WO2002015662A2 (en) 2000-08-21 2002-02-28 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease (nicotinic acetylcholine receptor antagonists
PE20021019A1 (es) 2001-04-19 2002-11-13 Upjohn Co Grupos azabiciclicos sustituidos
AR036041A1 (es) * 2001-06-12 2004-08-04 Upjohn Co Compuestos aromaticos heterociclicos sustituidos con quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen
AR036040A1 (es) 2001-06-12 2004-08-04 Upjohn Co Compuestos de heteroarilo multiciclicos sustituidos con quinuclidinas y composiciones farmaceuticas que los contienen
EP1419161A1 (en) 2001-08-24 2004-05-19 PHARMACIA & UPJOHN COMPANY Substituted-heteroaryl-7-aza 2.2.1]bicycloheptanes for the treatment of disease
US6569887B2 (en) * 2001-08-24 2003-05-27 Dov Pharmaceuticals Inc. (−)-1-(3,4-Dichlorophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane, compositions thereof, and uses as a dopamine-reuptake
CA2455773A1 (en) * 2001-08-24 2003-03-06 Pharmacia & Upjohn Company Substituted-aryl 7-aza¬2.2.1|bicycloheptanes for the treatment of disease
EP1425286B1 (en) * 2001-09-12 2007-02-28 Pharmacia & Upjohn Company LLC Substituted 7-aza-[2.2.1]bicycloheptanes for the treatment of diseases
NZ531786A (en) 2001-10-02 2006-10-27 Upjohn Co Azabicyclic-substituted fused-heteroaryl compounds for the treatment of disease
US6849620B2 (en) 2001-10-26 2005-02-01 Pfizer Inc N-(azabicyclo moieties)-substituted hetero-bicyclic aromatic compounds for the treatment of disease
JP2005511613A (ja) * 2001-11-08 2005-04-28 ファルマシア アンド アップジョン カンパニー リミティド ライアビリティー カンパニー 疾患治療用アザビシクロ置換ヘテロアリール化合物
BR0214016A (pt) 2001-11-09 2004-10-13 Upjohn Co Compostos azabicìclico-fenil-fundido heterocìclicos e seu uso como ligandos alfa 7 nachr
WO2003066595A2 (en) 2002-02-01 2003-08-14 Euro-Celtique S.A. 2 - piperazine - pyridines useful for treating pain
US6852716B2 (en) 2002-02-15 2005-02-08 Pfizer Inc Substituted-aryl compounds for treatment of disease
AU2003217275A1 (en) * 2002-02-19 2003-09-09 Pharmacia And Upjohn Company Azabicyclic compounds for the treatment of disease
JP2005523288A (ja) * 2002-02-19 2005-08-04 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー 疾病治療用の縮合した二環式−ｎ−架橋−複素環式芳香族カルボキサミド
BR0307874A (pt) * 2002-02-20 2004-12-28 Upjohn Co Atividade de compostos azabicìclicos com receptor de acetilcolina nicotìnica alfa7
US6974818B2 (en) * 2002-03-01 2005-12-13 Euro-Celtique S.A. 1,2,5-thiadiazol-3-YL-piperazine therapeutic agents useful for treating pain
US6864261B2 (en) * 2002-05-02 2005-03-08 Euro-Celtique S.A. Therapeutic agents useful for treating pain
US7279493B2 (en) * 2002-06-28 2007-10-09 Euro-Celtique S.A. Therapeutic agents useful for treating pain
US7262194B2 (en) * 2002-07-26 2007-08-28 Euro-Celtique S.A. Therapeutic agents useful for treating pain
US20080081834A1 (en) 2002-07-31 2008-04-03 Lippa Arnold S Methods and compositions employing bicifadine for treating disability or functional impairment associated with acute pain, chronic pain, or neuropathic disorders
WO2004013137A1 (en) * 2002-08-01 2004-02-12 Pharmacia & Upjohn Company Llc 1h-pyrazole and 1h-pyrrole-azabicyclic compounds with alfa-7 nachr activity
US7157462B2 (en) * 2002-09-24 2007-01-02 Euro-Celtique S.A. Therapeutic agents useful for treating pain
US20040127501A1 (en) * 2002-09-24 2004-07-01 Zhengming Chen Therapeutic agents useful for treating pain
WO2004039815A2 (en) * 2002-11-01 2004-05-13 Pharmacia & Upjohn Company Llc Compounds having both alpha7 nachr agonist and 5ht antagonist activity for treatment of cns diseases
US7582635B2 (en) * 2002-12-24 2009-09-01 Purdue Pharma, L.P. Therapeutic agents useful for treating pain
AR044688A1 (es) * 2003-06-12 2005-09-21 Euro Celtique Sa Agentes terapeuticos utiles para el tratamiento del dolor
PT1641775E (pt) * 2003-07-03 2009-04-23 Euro Celtique Sa Derivados de 2-piridina-alcino úteis para o tratamento da dor
PL1867644T3 (pl) 2003-07-24 2009-10-30 Euro Celtique Sa Związki heteroarylo-tetrahydropiperydylowe przydatne w leczeniu lub zapobieganiu bólu
NZ545506A (en) 2003-07-24 2009-11-27 Euro Celtique Sa Therapeutic agents useful for treating pain
SI1867644T1 (sl) * 2003-07-24 2009-10-31 Euro Celtique Sa Heteroaril-tetrahidropiperidilne spojine, koristne za zdravljenje ali preprečevanje bolečine
CN1832935A (zh) * 2003-08-01 2006-09-13 欧洲凯尔特公司 用于治疗疼痛的治疗药
SI1664041T1 (sl) * 2003-09-22 2008-12-31 Euro Celtique Sa Fenil-karboksamidne spojine, uporabne za tretiranje bolečine
CA2537004A1 (en) * 2003-09-22 2005-04-07 Euro-Celtique S.A. Therapeutic agents useful for treating pain
KR100867188B1 (ko) * 2003-12-30 2008-11-06 유로-셀띠끄 소시에떼 아노님 통증 치료에 유용한 피페라진
US20070043100A1 (en) * 2005-08-16 2007-02-22 Hagen Eric J Novel polymorphs of azabicyclohexane
US20060100263A1 (en) * 2004-11-05 2006-05-11 Anthony Basile Antipyretic compositions and methods
RU2008107336A (ru) * 2005-07-27 2009-09-10 Дов Фармасьютикал, Инк. (Us) Новые 1-арил-з-азабицикло{3.1.0.} гексаны: получение и применение для лечения психоневрологических расстройств
US20080045725A1 (en) 2006-04-28 2008-02-21 Murry Jerry A Process For The Synthesis of (+) And (-)-1-(3,4-Dichlorophenyl)-3-Azabicyclo[3.1.0]Hexane
US8138377B2 (en) * 2006-11-07 2012-03-20 Dov Pharmaceutical, Inc. Arylbicyclo[3.1.0]hexylamines and methods and compositions for their preparation and use
EP2091936B1 (en) * 2007-04-27 2013-05-15 Purdue Pharma LP Therapeutic agents useful for treating pain
WO2008153937A2 (en) * 2007-06-06 2008-12-18 Dov Pharmaceutical, Inc. Novel 1- heteroaryl-3-azabicyclo[3.1.0]hexanes, methods for their preparation and their use as medicaments
US9133159B2 (en) 2007-06-06 2015-09-15 Neurovance, Inc. 1-heteroaryl-3-azabicyclo[3.1.0]hexanes, methods for their preparation and their use as medicaments
US8697722B2 (en) * 2007-11-02 2014-04-15 Sri International Nicotinic acetylcholine receptor modulators
US9062042B2 (en) * 2010-01-11 2015-06-23 Astraea Therapeutics, Llc Nicotinic acetylcholine receptor modulators
GB201106817D0 (en) 2011-04-21 2011-06-01 Astex Therapeutics Ltd New compound
US20140206740A1 (en) 2011-07-30 2014-07-24 Neurovance, Inc. Use Of (1R,5S)-(+)-(Napthalen-2-yl)-3-Azabicyclo[3.1.0]Hexane In The Treatment Of Conditions Affected By Monoamine Neurotransmitters
US9980973B2 (en) 2012-10-19 2018-05-29 Astex Therapeutics Limited Bicyclic heterocycle compounds and their uses in therapy
GB201218864D0 (en) 2012-10-19 2012-12-05 Astex Therapeutics Ltd Bicyclic heterocycle compounds and their uses in therapy
GB201218862D0 (en) 2012-10-19 2012-12-05 Astex Therapeutics Ltd Bicyclic heterocycle compounds and their uses in therapy
GB201218850D0 (en) 2012-10-19 2012-12-05 Astex Therapeutics Ltd Bicyclic heterocycle compounds and their uses in therapy
RS62301B1 (sr) 2013-12-20 2021-09-30 Astex Therapeutics Ltd Biciklična heterociklična jedinjenja i njihove upotrebe u terapiji

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL59004A0 (en) * 1978-12-30 1980-03-31 Beecham Group Ltd Substituted benzamides their preparation and pharmaceutical compositions containing them
BE897117A (fr) * 1982-06-29 1983-12-23 Sandoz Sa Nouveaux derives de la piperidine leur preparation et leur utilisation comme medicaments
FI74707C (fi) * 1982-06-29 1988-03-10 Sandoz Ag Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara alkylenoeverbryggade piperidylestrar eller -amider av bicykliska karboxylsyror.
DE3429830A1 (de) * 1983-08-26 1985-03-07 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach Automatische carbonsaeure- und sulfonsaeureester oder -amide
DE3445377A1 (de) * 1983-12-23 1985-07-04 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach Carbocylische und heterocyclische carbonsaeureester und -amide von ueberbrueckten und nicht ueberbrueckten cyclischen stickstoffhaltigen aminen oder alkoholen
KR920003064B1 (ko) * 1984-01-25 1992-04-13 글락소 그룹 리미티드 헤테로시클릭 화합물의 제조방법
EP0201165B1 (en) * 1985-03-14 1994-07-20 Beecham Group Plc Medicaments for the treatment of emesis
EP0498466B1 (en) * 1985-04-27 2002-07-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Indazole-3-carboxamide and -3-carboxylic acid derivatives
GR861128B (en) * 1985-05-06 1986-08-26 Sandoz Ag New use of dopamine agonists
GB8516083D0 (en) * 1985-06-25 1985-07-31 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
GB8520616D0 (en) * 1985-08-16 1985-09-25 Beecham Group Plc Compounds
GB8701494D0 (en) * 1987-01-23 1987-02-25 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
JP2765845B2 (ja) * 1986-11-21 1998-06-18 グラクソ、グループ、リミテッド 中止症候群の予防の治療薬
GB8627909D0 (en) * 1986-11-21 1986-12-31 Glaxo Group Ltd Medicaments
GR871809B (en) * 1986-11-28 1988-03-07 Glaxo Group Ltd Process for the preparation of tricyclic ketones
GB8630080D0 (en) * 1986-12-17 1987-01-28 Glaxo Group Ltd Medicaments
DE3822792C2 (de) * 1987-07-11 1997-11-27 Sandoz Ag Neue Verwendung von 5HT¶3¶-Antagonisten
DE3851597T2 (de) * 1987-09-03 1995-01-26 Glaxo Group Ltd., London Lactamderivate.
ZA886585B (en) * 1987-09-08 1990-05-30 Lilly Co Eli Specific 5-ht,antagonists
GB8723157D0 (en) * 1987-10-02 1987-11-04 Beecham Group Plc Compounds
EP0322016A1 (en) * 1987-12-10 1989-06-28 Duphar International Research B.V 1,7-Annelated indolecarboxylic acid esters and -amides
JPH0249772A (ja) * 1988-04-07 1990-02-20 Glaxo Group Ltd イミダゾール誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
HUT50038A (en) 1989-12-28
AU8562891A (en) 1991-12-05
AU1892088A (en) 1989-01-12
EP0302008A3 (en) 1992-12-23
US5039680A (en) 1991-08-13
DK385388A (da) 1989-01-12
GB2240475A (en) 1991-08-07
GB2206788B (en) 1992-03-25
FR2617713B1 (hu) 1994-08-19
AU8563091A (en) 1991-12-12
DE3822792A1 (de) 1989-01-19
GB2206788A (en) 1989-01-18
KR890001537A (ko) 1989-03-27
AT401615B (de) 1996-10-25
FR2617713A1 (fr) 1989-01-13
IT1226632B (it) 1991-01-28
NL8801733A (nl) 1989-02-01
GB9104598D0 (en) 1991-04-17
PT87958B (pt) 1995-03-01
AU643075B2 (en) 1993-11-04
AU633762B2 (en) 1993-02-04
JPS6431729A (en) 1989-02-02
DK385388D0 (da) 1988-07-08
BE1004835A5 (fr) 1993-02-09
GB2240475B (en) 1992-03-18
SE8802570D0 (sv) 1988-07-08
DE3822792C2 (de) 1997-11-27
SE8802570L (sv) 1989-03-28
EP0302008A2 (en) 1989-02-01
MY103536A (en) 1993-07-31
PT87958A (pt) 1989-06-30
IT8848172A0 (it) 1988-07-11
PH27002A (en) 1993-02-01
AU618008B2 (en) 1991-12-12
GB8816298D0 (en) 1988-08-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU206042B (en) Process for producing pharmaceutical compositions comprising indole-3-carboxylic acid-endo-8-methyl-8-azabicyclo/3.2.1./oct-3-yl ester and/or 1,2,3-9-tetrahydro-9-methyl-3-(2-methyl-1h-imidazol-1-yl)-methyl-4h-carbazol-4-one, with an activity preventing or reducing opiate-, alcohol- and nicotine-dependence
US4663318A (en) Method of treating Alzheimer's disease
DE69732189T2 (de) Formulation von 5-ht agonisten
KR100435611B1 (ko) 에피나스틴을포함하는동통치료용약제학적조성물
US5198459A (en) Use of 5HT-3 antagonists in preventing or reducing dependency on dependency-inducing agents
US6262081B1 (en) Composition for and method of treating neurological disorders
JP2000508341A (ja) 片頭痛の治療法及び薬効の強化組成物
JP2002532393A (ja) エキソ−ｒ−メカミラミン製剤および治療におけるその使用
JP2004508311A (ja) 頭痛、片頭痛、悪心及び嘔吐用の医薬組成物
KR20020081271A (ko) 물질 남용의 치료 방법
US5629336A (en) Use of glycine/NMDA receptor ligands for the treatment of drug dependence and withdrawal
EP1485050B1 (en) A substance with sedative effect
JPH02209808A (ja) 物質嗜癖の治療法
EP0821955B1 (en) Use of 3-(4-hexyloxy-1,2,5-thiadiazol-3-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridine (xanomeline) for treating bipolar disorder
JPS59116219A (ja) 中枢鎮痛剤とビタミンｂ１２又はその誘導体との組合せを活性成分として含む新規な鎮痛剤組成物
US5519044A (en) Use of 5HT-3 antagonists in preventing or reducing dependency on dependency-inducing agents
CA2253473A1 (en) Pyridyl- and pyrimidyl-piperazines in the treatment of substance abuse disorders
IE63194B1 (en) Antiemesis ergoline derivatives
Aceto The antinicotinic effects of drugs with clinically useful sedative-antianxiety properties
KR100736016B1 (ko) 알코올 및/또는 담배 소비 감소를 위한 의약 및 방법
EP0417637A2 (de) Verwendung von Dopamin-Autorezeptor-Agonisten bei der Behandlung von Drogenabhängigkeit
JP2000515548A (ja) ニコチン禁断症状を処置する方法
WO1998005207A1 (en) Method for treating excessive aggression
WO1999007356A1 (en) Nicotine antagonists for neuropsychiatric disorders
US8106074B2 (en) Pyridin-2-yl-methylamine derivatives for treating opiate dependence

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee