NL8801733A

NL8801733A - Nieuwe toepassing van 5 ht-3 antagonisten.

Info

Publication number: NL8801733A
Application number: NL8801733A
Authority: NL
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1987-07-11
Filing date: 1988-07-08
Publication date: 1989-02-01
Also published as: HU206042B; AU633762B2; BE1004835A5; AU8563091A; MY103536A; GB2206788B; GB2206788A; GB9104598D0; AU643075B2; DK385388A; HUT50038A; AU1892088A; AT401615B; SE8802570L; EP0302008A3; FR2617713B1; IT8848172A0; GB2240475A; AU618008B2; DE3822792A1

Description

4 Μ - 1 -

Nieuwe toepassing van 5 HT-3 antagonisten.

Deze uitvinding heeft betrekking op een nieuwe toepassing van 5HT-3 antagonisten.

Deze verbindingen worden hierna eveneens aangeduid als verbindingen volgens de uitvinding.

5 5HT-3 antagonisten vormen een klasse verbindingen die 5HT-3 receptoren blokkeren. Onder voorbeelden hiervan vallen verbindingen beschreven in de Belgische octrooischriften 897117, 900425 en 901274. Deze verbindingen zijn daarin beschreven als 5HT-3 receptorantagonisten of serotonine M receptorantagonisten 10 (serotonine M receptoren zijn herklassificeerd als 5HT-3 receptoren).

Andere klassen verbindingen volgens de uitvinding zijn bijvoorbeeld bekend uit de Europese octrooipublicaties 13138A, 250444A en 214772A en de Britse octrooipublicatie 2153821.

5 HT-3 antagonisten uit verschillende bronnen zijn be-15 schreven voor een grote verscheidenheid van toepassingen, bijvoor beeld voor de behandeling van migraine, aritmie, door serotonine geïnduceerde maag-darm stoornissen, waaronder emesis geïnduceerd door anti-kanker middelen, angst, met stress verbonden psychiatrische aandoeningen, longembolie, rhinitis of door serotonine ge-20 induceerde neuskwalen en voor het vergroten van de waakzaamheid.

Verrassenderwijze werd nu gevonden dat de verbindingen volgens de uitvinding binnen het centrale zenuwstelsel werken ter antagonering van de vrijmaking van dopamine, bijvoorbeeld in de nucleus accumbens, geïnduceerd door een verslaving-inducerend 25 middel, zoals een psychostimulans, opiaat, alcohol of nicotine, zoals blijkt uit de hierna beschreven farmacologische proeven.

5HT-3 antagonisten zijn derhalve bruikbaar voor het verhinderen en .8801733 b

'S

- 2 - verminderen van de ontwikkeling van verslaving aan dergelijke verslaving-inducerende middelen,, onafhankelijk van bijvoorbeeld een anxiolytisch effct.

Deze vondst biedt een geheel nieuwe methode voor het 5 behandelen van de verslaving aan drugs, nicotine, alcohol enz..

Dergelijke psychologische en fysische verslaving aan middelen, zoals opiaten, alcohol en andere depressiva van het centrale zenuwstelsel, psychostimulantia en nicotine, is een ernstig medisch en sociaal probleem geworden.

10 Gevonden werd dat, onder toepassing van de microdialyse methode op vrij bewegende, wakkere ratten, gepubliceerd door A.Imperato en med., J.Pharmac. and Exp.Therap. (1986),239, 219-228 en G. Di.Chiara and A.Imperato, Preferential stimulation of dopamine release in de nucleus accumbens by opiates, alcohol and barbituraten: 15 studies with transcerebral dialysis in freely moving rats in Neuro transmitter interactions in the basal ganglia, uitgegeven door C„Sandler, B.Feuerstein en B.Scatton, Raven Press, New York, 1987, bladzijde 171, dat verslaving-inducerende middelen in lage parente-rale doses, bijvoorbeeld van ongeveer 1 tot ongeveer 5 mg/kg s.c.

20 in het geval van morfine, 0,6 mg/kg s.c. in het geval van nicotine en ongeveer 5 mg/kg i.p. in het geval van ethanol, een stimulering van de vrijmaking van dopamine en dopamine-raetabolisme in de nucleus accumbens (een hoofddoelwit van het limbische systeem) en niet in de nucleus caudatus induceren. Gedragseffecten, bijvoorbeeld stereo-25 typie (katalepsie) in het geval van morfine, locomotie in het geval van nicotine en hypnose in het geval van ethanol^ staan rechtstreeks in verband met de tijd bij stimulering van de vrijmaking van dopamine.

Bij de hiervoor beschreven proef wordt het toedienen 30 van 5HT-3 antagonisten subcutaan uitgevoerd in een dosis van onge veer 50 tot ongeveer 5000, bijvoorbeeld 200 tot 1000, microgram/kg s.c., ongeveer 75 minuten voor het toedienen van een verslaving-inducerend middel, zoals morfine in een dosis van 1 mg/kg s.c., nicotine van 0,6 mg/kg s.c. en ethanol van 2,5 mg/kg i.p. Een rem-35 ming van de door het geneesmiddel geïnduceerde toename van de vrij making van dopamine in de nucleus accumbens en van het gedrag geïnduceerd door het middel werd waargenomen.

Bovendien werd 5HT-3 antagonist toegediend via chronische canules bilateraal in het ventrale tegementale gebied (VTA) .8801733 - 3 - (gebied oorspronkelijk van de mesolimbische dopaminerge neuronen) van de middenhersenen van de rat. Typerende coördinaten zijn (van de König en Klippel Atlas): A =-5,2 ± 1,0 genomen van de bregma; V = -8,5 genomen van de dura). Toegepaste doses liggen bijvoorbeeld 5 tussen 1 en 10 microgram in 0,5 microliter van een zoutoplossing.

Het toedienen werd uitgevoerd ongeveer 40 minuteinahet injecteren van morfine of een ander verslaving-inducerend middel. Er werd een antagonisme van de toeneming van de vrijmaking van dopamine waargenomen.

10 De 5HT-3 antagonisten kunnen bij voorkeur worden ge kozen uit de volgende verbindingen:

Indol-3-yl-carbonzuur-endo-8-methyl-8-aza-bicyclo-/ 3,2,1 7-oct-3-yl-ester (eveneens bekend als ICS 205-930) / hierna verbindingen E genoemd 7, 15 benzo/ b /thiofen-3-yl-carbonzuur-endo-9-methyl-aza- bicyclo/ 3,3,l_/non-3-yl-ester / hierna verbinding F genoemd /, 5-fluor-l-methyl-indol-3-yl-carbonzuur-endo-9~methyl- 9-azabicyclo/ 3,3,1 /non-3-yl-ester / hierna verbinding G genoemd 7# 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-/ 2-methyl-lH-imidazol-1- 20 yl)-methyl 7-4H-carbazol-4-on (eveneens bekend als GR 38032F) / hierna verbinding H genoemd 7 l-methyl-indazol-3-yl-carbonzuur-9-methyl-9-aza-bi-cyclo-/ 3,3,1 7non-3«*-yl-amide (eveneens bekend als BEL 43694) / hierna verbinding I genoemd 7 25 endo-4-amino-5-chloor-2-methoxy-N-(1-azabicyclo- / 3,3,1 7non-4-yl)-benzamide (eveneens bekend als BRL 24924) / hierna verbinding J genoemd 7.

3-/ 5-methyl-lH-imidazol-4-yl)-1-(l-methyl-lH-indol-3-yl) -1-propanon en de verbinding GB 68755.

30 Verbinding E wordt in het bijzonder aanbevolen.

Bij de hiervoor beschreven VTA proef op ratten werd de stimulering van de vrijmaking van dopamine geïnduceerd door 1,0 mg/kg s.c. morfine binnen 20 minuten verlaagd van +65% (berekend op de basale waarden) tot -30% bij injecteren van 10 micro- 35 gram verbinding E.

Op overeenkomstige wijze werd vastgesteld dat de stimulering van de vrijmaking van dopamine, die werd geïnduceerd door systemisch ethanol of nicotine, door verbinding E wordt verminderd tot beneden ongeveer de basale waarden indien toegediend in het VTA

.8801733 s - 4 - gebied. Zo wordt bijvoorbeeld de stimulering van de vrijmaking van dopamine die werd geïnduceerd door 2,5 g/kg i.p. ethanol binnen 20 minuten verlaagd van +75% (berekend op de basale waarden) tot 17% bij injecteren van 2,5 microgram verbinding E.

5 Verder werd bijvoorbeeld de stimulering van de vrij making van dopamine geïnduceerd door 0,6 mg/kg s.c. nicotine binnai 20 minuten verlaagd van +75% (berekend op de basale waarden) tot -18% bij injecteren van 2,5 microgram verbinding E.

Bij de hiervoor beschreven proef vertoont verbinding E 10 een dreinpelwaardedosis bij 50 microgram/kg s.c., terwijl 100 micro- gram/kg s.c. totaal de vrijmaking van dopamine en het metabolisme antagoneert.

Elk van de verbindingen F, G, Η, I en J kunnen bij de hiervoor beschreven proeven worden onderzocht en hierbij werden 15 overeenkomstige resultaten verkregen.

Op analoge wijze kunnen andere psychostimulantia, zoals opiaten, worden toegepast, waarbij opnieuw overeenkomstige resultaten worden verkregen met de verbindingen E, F, G, H en I, bijvoorbeeld onder toepassing van 200 )jg/kg s.c. verbinding E.

20 Verbinding E, geïnjecteerd in doses van 25 tot 1000 microgram/kg s.c. , beïnvloedt niet op significante wijze de spontane vrijmaking en metabolisme van dopamine bij vrijbewegende ratten.

Verbinding E werkt niet direkt in op de nucleus 25 accumbens, zoals blijkt uit de onbelangrijke invloed op of het blokkeren van de spontane vrijmaking van dopamine na 1,0 mg/kg s.c. morfine bij een perfusie van 2 uren met verbinding E in een -4 concentratie van 10 M in de nucleus accumbens.

De effecten van een 5HT-3 antagonist ter verhindering 30 of vermindering van de ontwikkeling van verslaving aan een versla ving-inducerend middel werd waargenomen bij rhesus-apen, waarbij de antagonist op een geprogrammeerde wijze werd toegediend aan apen die zichzelf gedurende 4 weken van morfine kunnen voorzien.

Apen werden onderzocht op hun fysische verslavingsge-35 voeligheid volgens de proef beschreven door R.W. Foote en med.,

Life Sciences 1988, 42, 137-152. Niet aan drugs verslaafde apen ontvingen via een infuus 1-10 mg/kg, bijvoorbeeld 2 mg/kg, daags van de 5HT-3 antagonist door een geprogrammeerde toediening, bij voorbeeld 48 infusies per dag en kunnen zelf morfine toedienen .8801733 - 5 - (100 microgram/kg per infuus per toediening), dus intraveneus vanaf de tweede week. De proef duurde zes weken. Een kenmerkende morfine-dosis die zelf werd toegediend ligt tussen 10 en 12 mg/kg per dag.

Dit is verrassend lager dan de controledieren (ongeveer 50% lager).

5 Er was dan een uitwassingsperiode van 8 weken. Daarna liet men de apen zelf gedurende twee weken morfine toedienen. De morfine-dosis die zelf door de dieren die eerder waren blootgesteld aan 5HT-3 antagonisten werd toegediend is lager dan voor de controledieren.

Bij de hiervoor beschreven proef werd verbinding E in 10 een dosis van 2 mg/kg daags toegediend. Uit typerende resultaten blijkt, dat gedurende 4 weken de dosis van de zelf toegediende morfine toenam van 7 mg tot 16 mg per dag (zonder dat verbinding E was toegediend). Na een uitwassingsperiode werd verbinding E door middel van een geprogrammeerde toediening en morfine door het zelf toe-15 dienen toegediend. De morfinedosis begint bij 2 mg/kg per dag en neemt gedurende 4 weken slechts toe tot 5 mg/kg per dag.

5HT-3 antagonisten zijn dus geïnduceerd voor toepassing ter verhindering of vermindering van de de moeite waard zijnde (positieve versterking) werking van verslaving-inducerende middelen. 20 De verbindingen volgens de uitvinding zijn derhalve geïndiceerd ter verhindering of vermindering van de verslaving aan verslaving-inducerende middelen.

Voor deze indicaties zal de geschikte dosering natuurlijk variëren, afhankelijk van bijvoorbeeld te toegepaste verbinding 25 volgens de uitvinding, de gastheer, de wijze van toediening en de aard en ernst van de te behandelen aandoening., Een geïndiceerde dagelijkse dosis ligt echter in het trajekt van ongeveer 0,05 mg tot ongeveer 20 mg van een verbinding volgens de uitvinding, geschikt bijvoorbeeld toegediend in gescheiden doses elke 4 tot 6 uren of tot 30 maximaal vier maal per dag.

Reeds bekende doseringen, bijvoorbeeld voor toepassing tegen cis-platina geïnduceerde emesis (bijvoorbeeld orale farmaceutische preparaten die 4 mg verbinding H bevatten, zijn beschreven als zijnde doeltreffend bij klinische proeven voor door cis-platina 35 geïnduceerde emesis) kunnen bij de methode volgens de uitvinding

worden toegepast. Bijzonder belangrijke resultaten kunnen worden verkregen met dagelijkse doses die significant lager zijn dan die toegediend voor bekende indicaties. In het algemeen wordt verbinding E

.8801733 - 6 - toegediend in doses tussen 0,1 en 10 mg daags, bijvoorbeeld 5 mg p.o.. De verbindingen F-I zijn doeltreffend in dagelijkse doses van ongeveer 0,05 tot 4,0 mg. De 5HT-3 antagonist kan volgens een do-seringsschema worden toegediend, bijvoorbeeld elke 4-6 uren, of de 5 antagonist kan overeenkomstig de wensen van de patiënt worden toe gediend. De aanbevolen verbinding E wordt in enkelvoudige doses van ongeveer 0,5 tot 2,5 mg 2 tot 4 malen daags, bij voorkeur 0,5 tot 1 mg 2 tot 3 malen daags, toegediend.

Een enkelvoudige orale doses van ongeveer 0,5 tot lmg 10 van een 5HT-3 antagonist is normaliter voldoende om een bevredigend resultaat te verkrijgen.

Het verslaving inducerende middel kan in normale doses worden toegediend. Zo kan bijvoorbeeld morfine worden toegediend in bijvoorbeeld een dosis van 10 mg s.c. of i.p. ter inducering van 15 een analgetisch effect, bijvoorbeeld bij patiënten die in een ziekenhuis zijn opgenomen.

De 5HT-3 antagonisten kunnen na het toedienen van het verslaving inducerende middel worden toegediend. Bij voorkeur geschiedt dit echter gelijktijdig met of voor het toedienen van het 20 verslaving inducerende middel.

De werkwijze volgens de uitvinding is van bijzonder belang voor patiënten die reeds zijn verslaafd en zijn behandeld voor ontwenningsverschijnselen, zodat toediening van een 5HT-3 antagonist de ontwikkeling van een hernieuwde verslaving of het terugvallen 25 in verslaving verhindert.

De onderhavige uitvinding heeft dus betrekking op: a) Het toepassen van een 5HT-3 antagonist bij het bereiden of vervaardigen van een geneesmiddel dat geschikt is ter voorkoming of vermindering van verslaving aan een verslaving-inducerend 30 middel, b) toepassing van een 5HT-3 antagonist ter verhindering of vermindering van verslaving aan een verslaving-inducerend middel, c) een methode ter verhindering of vermindering van verslaving aan een verslaving-inducerend middel bij een patiënt, welke 35 omvat het toedienen van een 5 HT-3 antagonist aan een patiënt die een dergelijke behandeling behoeft, d) een methode voor het verminderen van de verslaving aan roken of alcohol, welke omvat het toedienen van een 5HT-3 antagonist aan een patiënt die een dergelijke behandeling behoeft, .8801733 - 7 - e) een farmaceutisch preparaat dat een 5HT-3 antagonist en een verslaving-inducerende hoeveelheid van een verslaving-indu-cerend middel bevat, f) een preparaat dat een 5HT-3 antagonist en nicotine 5 bevat, en/of g) een orale eenheidsdosis van een farmaceutisch preparaat dat 0,5 tot 1 mg van een 5HT-3 antagonist bevat.

De uitvinding heeft eveneens betrekking op: i) Het toepassen van een mono- of bicyclische-, carbo- 10 cyclische of heterocyclische, carbonzuurester of amide van een stik- stofbevattende alcohol of amine, of een zuuradditiezout daarvan of een kwatemair ammoniumzout daarvan, ter bereiding of vervaardiging van een geneesmiddel dat geschikt is ter voorkoming of vermindering van verslaving, of voor het behandelen na een periode van onthouding, 15 ter vermijding van hernieuwde verslaving aan een psychostimulans, opiaat, alcohol of nicotine, of ii) toepassing van een mono-of bicyclische, carbocycliscbe of heterocyclische, carbonzuurester of amide van een stikstofbevat- • tende alcohol of amine of een imidazolyl-carbazool, of een zuurad- 20 ditiezout daarvan of kwaternair ammoniumzout daarvan, ter bereiding of vervaardiging van een geneesmiddel dat geschikt is voor de behandeling van verslaving aan een psychostimulans of ter verhindering of het doen ophouden van de behoefte aan een psychostimulans.

De uitvinding is eveneens van belang ter verhindering 25 van een vernieuwde verslaving aan een verslaving-inducerend middel na een periode van onthouding van dit verslaving-inducerende middel.

Bij voorkeur zijn de verbindingen volgens de uitvinding selectieve 5HT-3 antagonisten omdat zij niet significant 5HT-1 of 5HT-2 receptoren blokkeren. Een groep verbindingen volgens de uit-30 vinding wordt gevormd door die welke geen affiniteit vertonen voor et—1, «<--2, p>-l en/of P-2 adrenoreceptoren, en/of D^ dopaminerge receptoren en/of benzodiazepine receptoren.

Verbinding E heeft affiniteit voor alle drie typen 5HT-3 receptoren (zoals bijvoorbeeld gekarakteriseerd door hun werking op 35 vagus, ileum en hart. Verbindingen volgens de uitvinding kunnen selectief voor elk van deze receptoren zijn.

Geschikt is de 5HT-3 antagonist een mono- of bicyclische carbocyclische of heterocyclische carbonzuurester of amide of een imidazolylcarbazool, bijvoorbeeld een mono- of bicyclische carbo- .8801733 - 8 - Λ cyclische of heterocyclische carbonzuurester of amide van een stik-stofbevattende alcohol of amine, of een zuuradditiezout daarvan of een kwaternair ammoniumzout ervan.

In een groep verbindingen is de 5HT-3 antagonist een 5 andere dan een imidazolylcarbazool.

In een andere groep verbindingen is de 5HT-antagonist een andere dan 1, 2, 3, 9-tetrahydro-9-methyl-3-/ (2-methyl-lH-imidazolyl-l-yl)-methyl /-4H-carbazol-4-on.

In weer een andere groep verbindingen is de 5HT-3 anta-10 gonist een bioyclische carbocyclische of heterocyclische carbon zuurester of amide.

In nog een andere groep verbindingen bevat de 5HT-3 antagonist een imidazolylgroep.

Eén groep verbindingen omvat die met formule I, waarin 15 A een groep met formule II, Ha, lib, lie, lid, He, III, IV of V voorstelt, waarin de vrije valentie is gehecht aan elke gecondenseerde ring in formule II, Ha, lib, He of IV, X-Y een -CH=CH-, -0=CB.^-, of -N=CH- groep voorstelt, Z een -CH^-, -NR^-, -O- of -S- groep weergeeft, 20 R^ en R^, onafhankelijk van elkaar, een waterstof- of halogeenatoom, een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen, een alkoxy-groep met 1-4 koolstofatomen, een hydroxylgroep, een aminogroep, een alkylaminogroep met 1-4 koolstofatomen, een di(C alkylamino-groep, een mercaptogroep of een alkylthiogroep met 1-4 koolstofato-25 men is, R^ een waterstofatoom, een alkylgroep met 1-4 koolstof-atomen, een acylgroep, een alkenylgroep met 3-5 koolstofatomen, een arylgroep of een arylalkylgroep voorstelt en R4“R7' onafhankelijk van elkaar, een waterstofatoom, 30 een aminogroep, een nitrogroep, een alkylaminogroep met 1-4 koolstof- atomen, een di(C^ alkylaminogroep, een halogeenatoom, een alkoxy-groep met 1-4 koolstofatomen, een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen, een alkanoylaminogroep met 1-4. koolstofatomen, een pyrrolylgroep, een sulfamoylgroep of een carbamoylgroep zijn, 35 B een -CO- of -SC^- groep voorstelt, C een -O- of -NH- groep of een binding weergeeft, D een groep met formule VI, VII, waarin n = 2, 3 of 4, VIII of IX is, waarin R een waterstofatoom, een alkylgroep met 1-7

O

koolstofatomen, een alkenylgroep met 3-5 koolstofatomen of een aral- .8801733

J

- 9 - kylgroep is en in formule VIII de binding zich op de 3- of 4-plaats bevindt, waarbij, indien B=CO, bovendien D een groep met formule X, XI, XII, XIII, waarin t=l of 2 en R een hiervoor gedefinieerde betekenis heeft, XIV, XV, waarin

O

5 de binding zich op de 3 (*) of 4 / *7plaats bevindt, XVI waarin 1=2 of 3, XVII, waarin Z een alkoxygroep met 1-4 koolstofatomen weergeeft, XVIII, waarin R^-R^, onafhankelijk van elkaar, een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen voorstellen, m = 0, 1 of 2 en n, o, p, onafhankelijk van elkaar, 0 of 1 zijn, 10 XIX, waarin q = 2 of 3, en R onafhankelijk van elkaar, een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen weergeven, XX, waarin de binding zich op de 3- of 4-plaats bevindt, XXI, XXII, XIII, XXIVa, XXIVb, XXV kan zijn en R een hiervoor gedefinieerde betekenis heeft, in

O

vrije basevorm, zuuradditiezoutvorm of kwatemair ammoniumzoutvorm, 15 of een verbinding met formule Ia, waarin R een water- lb stofatoom, een alkylgroep met 1-10 koolstofatomen, een cycloalkyl-groep met 3-9 koolstofatomen, een alkenylgroep met 3-6 koolstofatomen, een fenylgroep of een fenyl(C^ ^ alkylgroep voorstelt en één van de substituenten R.r, R._ of R.„ een waterstofatoom, een 16' 17 18 20 alkylgroep met 1-6 koolstofatomen, een cycloalkylgroep met 3-7 kool stofatomen, een alkenylgroep met 2-6 koolstofatomen of een fenyl (Cj .j) alkylgroep weergeeft en de andere substituenten, onafhankelijk van elkaar, een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen zijn, bijvoorbeeld de hiervoor genoemde verbindingen E-J.

25 De verbindingen volgens de uitvinding zijn van bijzonder belang voor psychostimulerende middelen, waaronder cocaïne, amfetamine, methamfetamine, dextroamfetamine, pemoline en farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan, zoals het fosfaat, sulfaat en 4-chloorfenoxyacetaat, opiaten, bijvoorbeeld morfine, 30 evenals voor nicotine en alcohol.

De volgens de uitvinding toegepaste 5HT-3 antagonist kan in vrije basevorm worden toegepast, of, indien dit geschikt is, in de vorm van een farmaceutisch aanvaardbare zoutvorm, bijvoorbeeld in de vorm van het hydrochloride of als een kwatemair am-35 moniumzoutvorm. Imidazolylcarbazolen worden bij voorkeur in de vrije basevorm toegepast. In het algemeen zijn de werkingen van een dergelijke zoutvorm van dezelfde orde als die van de overeenkomstigs vrije vormen.

De verbindingen volgens de uitvinding kunnen oraal of .8801735 t - 10 - parenteraal als zodanig of gemengd met gebruikelijke farmaceutische dragers worden toegepast. Ze kunnen oraal in de vorm van tabletten, dispergeerbare poeders, korrels, capsules, siropen en elixers en parenteraal in de vorm van oplossingen, bijvoorbeeld een steriele, 5 injecteerbare, waterige oplossing, worden toegediend. Tabletten kunnen de actieve bestanddelen gemengd met bebruikelijke, farmaceutisch aanvaardbare, exipiënten, bijvoorbeeld inerte verdunnings-middelen en verkorrelingsmiddelen, die in hun bestanddelen uiteenvallen en oliën vormen, bevatten. Teneinde het uiteenvallen en de 10 absorptie in het spijsverteringsstelsel uit te breiden en dus een doeltreffende werking gedurende een langere tijdsperiode te verkrijgen, kunnen de tabletten volgens bekende methoden worden bekleed. Op overeenkomstige wijze kunnen de suspensies, siropen en elixers de actieve bestanddelen gemengd met ëén van de gebruikelijke ex--15 cipiënten, die worden toegepast voor het vervaardigen of bereiden van dergelijke preparaten, bevatten. Capsules kunnen de verbindingsi volgens de uitvinding alleen of gemengd met een inert, vast verdun-ningsmiddel bevatten. Injecteerbare preparaten worden volgens bekende methoden geformuleerd. Deze farmaceutische preparaten kunnen 20 maximaal ongeveer 90% actieve bestanddelen, gecombineeid met de drager of hulpmiddelen, bevatten.

Tabletten met een middellijn van 6 mm, met de volgende samenstelling, kunnen volgens bekende methoden worden vervaardigd en zijn geschikt ter voorkoming of vermindering van de verslaving 25 aan narcotica.

Verbinding E 0,500 mg dinatriumzout van ethyleenoxyde_ tetraazijnzuur.211^0 0,325 mg 30 siliciumdioxyde (Aerosil 200) 0,225 mg lactose 71,076 mg magnesiumstearaat 0,450 mg maïszetmeel 11,700 mg maleinezuur 0,650 mg 35 85,000 mg of, desgewenst, de hoeveelheid hydrochloride overeenko- .8801733 % -lijnende met 0,5 mg verbinding E met dienovereenkomstig minder lactose.

Een equivalente hoeveelheid verbinding F, G, Η, I of J kan in plaats van verbinding E worden toegepast.

5 Toxiciteit en tolerantie:

Toxiciteit- en tolerantieonderzoekingen kunnen op een gebruikelijke wijze met de verbindingen volgens de uitvinding worden uitgevoerd ter bepaling van de hoogste dosering.

Toxiciteitsonderzoekingen kunnen bijvoorbeeld bij ratten 10 en honden gedurende bijvoorbeeld 26 weken worden uitgevoerd.

Voor verbinding E trad er gedurende 26 weken geen toxisch effekt op bij honden bij een dosis van 5-20 mg/kg/dag p.o..

Voor ratten was dit 16-45 mg/kg/dag p.o.. Bij gezonde menselijke vrijwilligers werden enkelvoudige doses tot 150 mg verbinding E 15 goed verdragen zonder relevante neveneffekten. Andere verbindingen volgens de uitvinding bezitten dezelfde mate van tolerantie en in enkele gevallen zijn de resultaten van de klinische tolerantie gepubliceerd.

.8801735

Claims

1. Werkwijze voor het bereiden of vervaardigen van een geneesmiddel dat geschikt is ter’ voorkoming of vermindering van de verslaving aan een verslavingrinducerend middel, met het kenmerk, 5 dat men een 5HT-3 antagonist in een voor een dergelijke toepassing geschikte toedieningsvorm brengt.

2. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de 5HT-3 antagonist een mono- of bicyclische, carbocyclische of heterocyclische carbonzuurester of -amide of een imidazolyΙ- ΙΟ carbazool is.

3. Werkwijze voor het bereiden of vervaardigen van een geneesmiddel dat geschikt is ter voorkoming van of vermindering van verslaving aan, of voor de behandeling na een periode van onthouding ter vermijding van hernieuwde verslaving aan een psycho- 15 stimulans, opiaat, alcohol of nicotine, met het kenmerk, dat men een mono- of bicyclische, carbocyclische of heterocyclische carbonzuurester of amide van een stikstofbevattende alcohol of amine, of een zuuradditiezout of kwaternair ammoniumzout daarvan, toepast.

4. Werkwijze voor het Bereiden of vervaardigen van een 20 geneesmiddel dat geschikt is voor de behandeling van verslaving aan een psychostimulans of ter verhindering of doen ophouden van de behoefte aan een psychostimulans, met het kenmerk, dat men een mono-of bicyclische, carbocyclische of heterocyclische, carbonzuurester of -amide van een stikstofbevattende alcohol of amine, of een imida-25 zolyl-carbazocl, of een zuuradditiezout of kwaternair ammoniumzout daarvan, in een voor een dergelijke toepassing geschikte toedieningsvorm brengt.

5. Toepassing volgens één der voorgaande conclusies ter voorkoming van verslaving aan een verslaving-inducerend middel.

6. Toepassing volgens één der voorgaande conclusies ter vermindering van de verslaving aan een verslaving-inducerend middel.

7. Toepassing volgens één der voorgaande conclusies ter voorkoming van hernieuwde verslaving aan een verslaving-indu-35 cerend middel na een periode van onthouding van dit verslaving- .880173? -¾ - inducerende middel.

8. Werkwijze volgens ëën der voorgaande conclusies, met het kenmerk, dat het verslaving inducerende middel alcohol is.

9. Werkwijze volgens ëên der voorgaande conclusies, 5 met het kenmerk, dat het verslaving inducerende middel nicotine is.

10. Werkwijze volgens ëën der voorgaande conclusies, met het kenmerk, dat het verslaving inducerende middel een opiaat is.

11. Werkwijze volgens ëën der voorgaande conclusies, met het kenmerk, dat het verslaving inducerende middel morfine is.

12. Werkwijze volgens ëën der voorgaande conclusies, met het kenmerk, dat het verslaving inducerende middel een psycho-stimulans is.

13. Werkwijze volgens ëên der voorgaande conclusies, met het kenmerk, dat de 5HT-3 antogonist een verbinding met formule 15 I, waarin A een groep met formule II, Ha, lib, lie, lid, lie, III, IV of V, waarin de vrije valentie aan elke gecondenseerde ring in formule II, Ha, lib, He of IV is gehecht, X-Y een -CH=CH-, -0=0^-, of -N=CH- groep voorstelt, 20. een -CH2“, -NR^-, -0- of -S- groep weergeeft, Rj en R2, onafhankelijk van elkaar, een waterstof- of halogeenatoom, een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen, een alkoxy-groep met 1-4 koolstofatomen, een hydroxyl- of aminogroep, een alkyl-aminogroep met 1-4 koolstofatomen, een di(Cj_^)alkylaminogroep, een 25 mercaptogroep of een alkylthiogroep met 1-4 koolstofatomen weergeven, Rg een waterstofatoom, een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen, een acylgroep, een alkenylgroep met 3-5 koolstofatomen, een arylgroep of een arylalkylgroep is en R^-R^, onafhankelijk van elkaar, een waterstofatoom, 30 een aminogroep, een nitrogroep, een alkylaminogroep met 1-4 koolstofatomen, een di(Cj_^3 alkylaminogroep, een halogeenatoom, een alkoxy-groep met 1-4 koolstofatomen, een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen, een alkanoylaminogroep met 1-4 koolstofatomen, een pyrrolylgroep, een sulfamoylgroep of een carbamoylgroep voorstellen, 35 3 ^ -CO- of -S02-, C = -0- of -NH- of een binding, D een groep met formule VI, VII, waarin n = 2, 3 of 4, VIII of IX, waarin Rg een waterstofatoom, een alkylgroep met 1-7 .8801733 -Itj- koolstofatomen, een alkenylgroep met 3-5 koolstofatomen of een aralkylgroep is en in formule VIII de binding zich op de 3- of 4-plaats bevindt, voorstelt, waarbij indien B = CO, D bovendien een groep X, XI, XII, XIII, waarin t = 1 of 2 en Rg een hier-5 voor gedefinieerde betekenis heeft, XIV, XV, waarin de binding zich op 3 (*) of 4 / *_7 bevindt, XVI, waarin 1 = 2 of 3, XVII waarin Z een alkoxygroep met 1-4 koolstofatomen is, XVIII, waarin Rg-R^, onafhankelijk van elkaar, een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen voorstellen, m = 0, 1 of 2 en 10 n, o, p, onafhankelijk van elkaar, 0 of 1 zijn, XIX, waarin q = 2 of 3, Rjg en onafhankelijk van elkaar, een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen zijn, XX, waarin de binding zich op de 3- of 4-plaats bevindt, XXI, XXII, XIII, XXIVa, XXIVb, XXV kan zijn en Rg een hiervoor gedefinieerde betekenis heeft, in vrije basevorm, 15 zuuradditiezoutvorm of kwaternair ammoniumzoutvorm, of een verbinding met formule Ia, waarin Rj,. een waterstofatoom, een alkylgroep met 1-10 koolstofatomen, een cycloalkyl-groep met 3-9 koolstofatomen, een alkenylgroep met 3-6 koolstofatomen, een fenylgroep of een fenyl(Cj_g) alkylgroep weergeeft en 20 één van de susbstituenten R^g, Rj^ of R^g een waterstofatoom, een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen, een cycloalkylgroep met 3-7 koolstofatomen, een alkenylgroep met 2-6 koolstofatomen of een fenyl” (Cj_^) alkylgroep voorstelt en de andere, onafhankelijk van elkaar, een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen voor-25 stellen, is 14,. Werkwijze volgens één der voorgaande conclusies, met het kenmerk, dat de 5HT-3 antagonist indool-3-yl-carbonzuur endo-8-methyl-8-aza-bicyclo / 3,2,l_/oct-3-ylester, in vrije basevorm of in de vorm van een zuuradditiezout, is.

15. Werkwijze volgens één der voorgaande conclusies, met het kenmerk, dat de 5HT-3 antagonist benzo/ b_/thiofen-3-yl-carbonzuur endo-9-methyl-9-aza-bicyclo/ 3,3,l_/-non-3-ylester in vrije basevorm of in de vorm van een zuuradditiezout is.

16. Werkwijze volgens één der voorgaande conclusies, 35 met het kenmerk, dat de 5HT-3 antagonist 5-fluor-l-methyl-indol- 3-ylcarbonzuur endo-9-methyl-9-aza-bicyclo/ 3,3,l_/-non-3-ylester, in vrije basevorm of in de vorm van een zuuradditiezout, is.

17. Werkwijze volgens één der voorgaande conclusies, .8801733 -tf- met het kenmerk, dat de 5HT-3 antagonist 1,2,3,9-tetrahydro-9~methyl-3-/ (2-methyl-lH-imidazol-l-yl)-methyl_/-4H-carbazol-4-on is.

18. Werkwijze volgens ién der voorgaande conclusies, met het kenmerk, dat de 5HT-3 antagonist endo-4-amino-5-chloor-2-5 methoxy-N-(I-azabicyclo/ 3,3,l_/-non-4-yl benzamide in vrije basevorm of in de vorm van een zuuradditiezout is.

39. Werkwijze volgens één der voorgaande conclusies, met het kenmerk, dat de 5HT-3 antagonist l-methyl-indazol-3-yl carbon-zuur 9-methyl-9-aza-bicyclo/ 3,3,l_/non-3a-yl-amide in vrije basevorm 10 of in de vorm van een zuuradditiezout is.

20. Werkwijze volgens éën der voorgaande conclusies, met het kenmerk, dat men de 5HT-3 antagonist voor of tegelijk met het verslaving-inducerende middel toedient.

23. Werkwijze voor het bereiden of vervaardigen van een 15 geneesmiddel dat geschikt is ter voorkoming of vermindering van verslaving, welke toepassing in hoofdzaak hiervoor is beschreven, met het kenmerk, dat men een 5HT-3 antagonist volgens één der voorgaande conclusies in een voor een dergelijke toepassing geschikte toedieningsvorm brengt.

22. Werkwijze voor het verhinderen of verminderen van de verslaving aan*een verslaving-inducerend middel bij een patiënt, met het kenmerk, dat men een 5HT-3 antagonist, zoals gedefinieerd in en/of op een wijze als gedefinieerd in één van de voorgaande conclusies, toedient aan een patiënt die een dergelijke behandeling 25 behoeft.

23. Werkwijze voor het verminderen van de verslaving aan roken of alcohol, met het kenmerk, dat men een 5HT-3 antagonist als gedefinieerd in en/of op een wijze als gedefinieerd in één van de voorgaande conclusies, toedient aan een patiënt die een dergelijke behande- 30 ling behoeft.

24. Een farmaceutisch preparaat dat 5HT-3 als gedefinieerd in één der voorgaande conclusies en een verslaving-inducerende hoeveelheid van een verslaving inducerend middel bevat.

25. Preparaat dat een 5HT-3 antagonist en nicotine bevat. 35 26.Een oraal farmaceutisch preparaat in eenheidsdoserings- vorm dat 0,5-1 mg van een 5HT-3 antagonist bevat.

27. Preparaat volgens conclusie 26, met het kenmerk, dat de antagonist de antagonist zoals gedefinieerd in conclusie 14 is. .8801733 f -ié -

28. Preparaat volgens conclusie 26, met het kenmerk, dat de antagonist de antagonist zoals gedefinieerd in conclusie 15 is.

29. Preparaat volgens conclusie 26, met het kenmerk, dat de antagonist de antagonist zoals gedefinieerd in conclusie 16 is.

30. Preparaat volgens conclusie 26, met het kenmerk, dat de antagonist de antagonist zoals gedefinieerd in conclusie 17 is. \

31. Preparaat volgens conclusie 26, met het kenmerk, dat de antagonist de antagonist zoals gedefinieerd in conclusie 18 is.

32. Preparaat volgens conclusie 26, met het kenmerk, 10 dat de antagonist de antagonist zoals gedefinieerd in conclusie 19 is.

33. Werkwijze als beschreven in de beschrijving en/of voorbeelden. -o-o-o- J. 88.0 1733