FR2617713A1

FR2617713A1 - Nouvelle utilisation des antagonistes de 5ht-3

Info

Publication number: FR2617713A1
Application number: FR8809350A
Authority: FR
Inventors: Assunta Imperato; Dietmar Romer
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 1987-07-11
Filing date: 1988-07-08
Publication date: 1989-01-13
Also published as: DE3822792A1; FR2617713B1; SE8802570D0; NL8801733A; BE1004835A5; AU8562891A; JPS6431729A; AU618008B2; DK385388A; GB8816298D0; AU8563091A; GB2240475B; AU1892088A; DE3822792C2; HU206042B; EP0302008A3; DK385388D0; GB2206788A; GB2240475A; AT401615B

Abstract

L'invention concerne l'utilisation d'un antagoniste de 5HT-3 dans la fabrication d'un médicament convenant à la prévention ou à la réduction de la dépendance vis-à-vis d'un agent provoquant la dépendance.

Description

Cette invention concerne une nouvelle utilisation des

antagonistes de 5HT-3.

Ces composés sont également appelés dans la suite com-

posés de l'invention.

Les antagonistes de 5HT-3 forment une classe de com-

posés qui bloquent les récepteurs 5HT-3. Parmi des exemples figurent i.es composés décrits dans les brevets belges 897 117, 900 425 et 901 274. Ces composés y sont décrits

comme étant des antagonistes des récepteurs 5HT-3 ou des an-

tagonistes des récepteurs M de la sérotonine (les récepteurs'

M de la sérotonine ont été reclassifiés sous le nom de ré-

cepteurs 5HT-3).

On connaît d'autres classes des composés de l'invention, par exemple d'après les publications de brevets européens 13 138A, 250 444A et 214 772A et la publication de brevet britannique

2 153 821.

Des antagonistes de 5HT-3 provenant de diverses sources ont été publiés pour une grande variété d'utilisations, par exemple pour le traitement de la migraine, de l'arythmie,

des affections gastro-intestinales provoquées par la séroto-

nine, y compris les vomissements provoqués par les agents anti-cancéreux, de l'anxiété, des troubles psychiatriques liés au stress, de l'embolie pulmonaire, des rhinites ou les

affections nasales provoquées par la sérotonine, et pour ac-

croitre la prévention.

On a trouvé ce qui est surprenant, que les composés de l'invention agissent dans le système nerveux central pour

inhiber la libération de dopamine, par exemple dans le nu-

cleus accumbens, provoquée par un agent provoquant la dépen-

dance, comme un psychostimulant, un opiacé, de l'alcool ou

de la nicotine, comme l'indiquent les essais pharmacolo-

giques décrits ci-dessous. Les antagonistes de 5HT-3 sont donc utiles pour prévenir et réduire le développement d'une dépendance vis-à-vis de ces agents provoquant la dépendance,

indépendante, par exemple, d'un effet anxiolytique.

Cette découvert débouche sur un procédé entièrement nouveau pour traiter la dépendance vis-à-vis des drogues, de la nicotine, de l'alcool, et analogues. Cette dépendance psychologique et physique vis-à-vis d'agents tels que les opiacés, l'alcool et d'autres dépresseurs du système nerveux central, les psychostimulants et la nicotine est devenue un

problème médical et social grave.

On a trouvé en employant la technique de microdia-

lyse chez des rats éveillés aux mouvements libres (publiée

par A. Imperato et coll., J. Pharmac. and Exp. Therap.

(1986), 139, 219-228 et par G. Di. Chiara et A. Imperato, stimulation préférentielle de la libération de la dopamine dans le nucleus accumbens par les opiacés, l'alcool et les barbituriques: études par une dialyse trans-cérébrale chez %5

les rats aux mouvements libres, dans "Neurotransmitter in-

teractions in the basal ganglia" (Interactions des neuro-mé-

diateurs dans le noyau lenticulaire), publié par C. Sandler, B. Feuerstein et B. Scatton, Raven Press, New York, 1987, p. 171) que les agents provoquant la dépendance provoquent, à faibles doses parentérales, par exemple

d'environ 1 à environ 5 mg/kg s.c. dans le cas de la mor-

phine, 0,6 mg/kg s.c. dans le cas de la nicotine et environ mg/kg i.p. dans le cas de l'éthanol, une stimulation de la libération de dopamine et du métabolisme de la dopamine dans le nucleus accumbens (cible majeure du système limbique) et pas dans le noyau caudé. Les effets comportementaux, par

exemple la stéréotypie (catalepsie) dans le cas de la mor-

phine, la locomotion dans le cas de la nicotine et l'hypnose dans le cas de l'éthanol, présentent une corrélation dans le

temps avec la stimulation de la libération de dopamine.

Dans l'essai ci-dessus, l'administration des antago-

nistes de 5HT-3 se fait par voie sous-cutanée, à une dose d'environ 50 à environ 5 000, par exemple de 200 à 1 000, lg/kg s.c., environ 75 minutes avant l'administration d'un agent provoquant la dépendance comme la morphine, à 1 mg/kg s.c, la nicotine à 0,6 mg/kg s.c., et l'éthanol, à 2,5

mg/kg i.p. On observe une inhibition de l'augmentation, pro-

voquée par la drogue, de la libération de dopamine dans le nucleus accumbens et du comportement provoqué par l'agent. De plus, on administre l'antagoniste de 5HT-3 par des canules chroniques, bilatéralement dans la zone ventrale de la calotte (VTA) (zone d'origine des neurones mésolimbiques

dopaminergiques) du mésencéphale du rat. Les coordonées ty-

piques sont (d'après l'atlas de Kbnig et Klippel): A = -5,2 10, pris à partir du bregma; V = -8,5, pris à partir de la dure-mère). Les doses utilisées sont, par exemple, de 1 à 10 lg dans 0,5 il de sérum physiologique. L'administration est réalisée environ 40 minutes après l'injection de la morphine ou d'un autre agent provoquant la dépendance. On observe un

antagonisme de l'augmentation de la libération de dopamine.

On peut de préférence choisir ces antagonistes de 5HT-3 parmi les constituants suivants: Ester endo-8-méthyl-8-azabicyclo[3,2,1l]-oct-3ylique d'acide indole-3-yl-carboxylique (connu aussi sous le nom de ICS 205-930) [désigné dans la suite par composé E]; Ester endo-9-méthylazabicyclo[3,3,1]non-3-ylique d'acide benzo[b]thiophène-3-yl-carboxylique [désigné dans la suite par composé F]; Ester endo-9-méthyl-9-azabicyclo[3, 3,1]non-3-ylique d'acide -fluoro-l-méthylindole-3-yl-carboxylique [désigné dans la suite par composé G];

1,2,3,9-Tétrahydro-9-méthyl-[(2-méthyl-lH-imidazole-1-

yl)méthyl]-4H-carbazole-4-one (connu aussi sous le nom de GR 38032F) [désigné dans la suite par composé H];

9-Méthyl-9-azabicyclo[3,3,1]non-3a-yl-amide d'acide 1-mé-

thyl-indazole-3-yl-carboxylique (connu aussi sous le nom de BRL 43694) [désigné dans la suite par composé I];

Endo-4-amino-5-chloro-2-méthoxy-N-(1-azabicyclo[3,3,1]non-4-

yl)benzamide (connu aussi sous le nom de BRL 24924) [désigné

dans la suite par composé J).

3-[5-Méthyl-lH-imidazole-4-yl]-1--(1-méthyl-lH-indole-3-yl)-

1-propanone et composé GR 68755.

On préfère en particulier le composé E. Dans l'essai de la VTA de rat décrit ci-dessus, la sti-

mulation de la libération de dopamine provoquée par une ad-

ministration'sous-cutanée de 1,0 mg/kg de morphine diminue, en l'espace de 20 minutes, de +65% (calculé par rapport aux valeurs de base) à -30%, par injection de 10 g de composé E.

On a démontré de même que la stimulation de la libéra-

tion de dopamine, provoquée par l'éthanol ou la nicotine systémique, est réduite par le composé E jusqu'à une valeur approximativement égale aux valeurs de base, lorsqu'on

l'administre dans la région de la VTA.

Ainsi, la stimulation de la libération de dopamine, provoquée, par exemple, par 2,5 g/kg i.p. d'éthanoi, est abaissée, en l'espace de 20 minutes, de +75% (calculé par rapport aux valeurs de base) à 17%, par injection de 2,5 ig de composé E. En outre, la stimulation de la libération de dopamine, provoquée par exemple par 0,6 mg/kg s.c. de nicotine, est abaissée, en l'espace de 20 minutes, de +75% (calculé par rapport aux valeurs de base) à -18%, par injection de 2,5 lg de composé E. Dans l'essai ci-dessus, le composé E présente une dose

seuil de 50 lg/kg s.c. Une dose de 100 lg/kg s.c. inhibe to-

talement la libération et le métabolisme de la dopamine.

On peut tester n'importe lequel des composés F, G, H, I et J dans les essais ci-dessus, et on obtient des résultats analogues. D'autres psychostimulants, comme les opiacés, peuvent être employés de manière analogue, et permettre d'obtenir de nouveau des résultats analogues avec les composés E, F, G, H et I, par exemple si on utilise 200 gg/kg s.c. de composé E. Le composé E, lorsqu'il est injecté à des doses de 25 à 1 000 wg/kg s.c., n'affecte pas de manière significative la libération spontanée et le métabolisme de la dopamine chez

les rats aux mouvements libres.

Le composé E n'agit pas directement au niveau du nu-

cleus accumbens, comme l'indique une influence non signifi-

cative, ou un bloquage non significatif, de la libération

spontanée de la dopamine après une administration sous-cuta-

née de 1,0 mg/kg de morphine, lors d'une perfusion de 2 heures du composé E à une concentration de 10-4 M dans le

nucleus accumbens.

Les effets qu'exercent un antagoniste de 5HT-3 sur la prévention ou la réduction du développement de la dépendance vis-à-vis d'un agent provoquant la dépendance, s'observent chez les singes Rhésus, dans une méthode o l'antagoniste

est administré d'une manière programmée aux singes qui peu-

vent s'auto-administrer de la morphine pendant 4 semaines.

On teste les singes pour ce qui concerne leur prédispo-

sition à la dépendance physique, selon l'essai décrit par

R.W. Foote et coll., dans Life Sciences 1988, 42, 137-152.

Les singes naïfs à la drogue reçoivent, par perfusion, de 1 à 10 mg/kg, par exemple 2 mg/kg, par jour, de l'antagoniste de 5HT-3, par une administration programmée, par exemple 48 perfusions par jour, et peuvent s'auto-administrer de la

morphine (100 gg/kg par perfusion, par administration), éga-

lement par voie intraveineuse, à partir de la 2ème semaine.

L'essai dure pendant 6 semaines. Une dose typique de mor-

phine qui est auto-administrée est de 10 à 12 mg/kg par

jour. Celle-ci est nettement plus faible que pour les ani-

maux témoins (environ 50% de moins).

Il y a ensuite une période d'interruption de 8 se-

maines. On permet ensuite aux singes l'auto-administration, par les animaux antérieurement exposés à un antagoniste de HT-3, de morphine pendant 2 semaines. La dose de morphine

administrée est plus faible que pour les animaux témoins.

2617713-

Dans l'essai ci-dessus, le composé E est administré à raison de 2 ug/kg par jour. Les résultats typiques montrent

que, en l'espace de 4 semaines, la dose de morphine auto-ad-

ministrée augmente de 7 mg à 16 mg par jour (lorsqu'aucun

composé E n'est administré). Après une période d'interrup-

tion, on administre le composé E par administration program-

mée et la morphine par auto-administration. La dose de mor-

phine commence à 2 mg/kg par jour et ne s'élève qu'à 5 mg/kg

par jour en l'espace de 4 semaines.

Les antagonistes de 5HT-3 sont donc indiqués pour être

utilisés dans la prévention ou la réduction de l'action pro-

ductrice de satisfactions (renforcement positif) des agents

provoquant une dépendance.

Les composés de l'invention sont donc indiqués pour.

être utilisés pour prévenir ou réduire la dépendance vis-à-

vis des agents provoquant la dépendance.

Pour ces indications, la posologie appropriée variera, bien entendu, par exemple, selon le composé de l'invention

employé, l'hôte, le mode d'administration et la nature et la-

gravité de l'affection à traiter. Cependant, une posologie quotidienne indiquée est dans l'intervalle d'environ 0,05 mg à environ 20 mg d'un composé de l'invention avantageusement administré, par exemple en prises fractionnées toutes les 4

à 6 heures, ou jusqu'à 4 fois par jour.

On peut, dans le procédé de l'invention, utiliser des posologies déjà connues, par exemple pour l'administration contre les vomissements provoqués par la cis-platine (par exemple des compositions pharmaceutiques orales contenant 4 mg de composé H ont été publiées comme étant efficaces dans des essais cliniques pour les vomissements provoqués par la cis-platine). On peut obtenir des résultats particulièrement intéressants avec des doses journalières qui sont nettement inférieures à celles administrées pour les indications connues. En général, on administre le composé E en doses

comprises entre 0,1 et 10 mg par jour, par exemple 5 mg p.o.

Les composés F-I sont efficaces en doses journalières d'environ 0,05 à 4, 0 mg. On peut administrer l'antagoniste de 5HT-3 en utilisant un schéma posologique, par exemple toutes les 4 à 6 heures, ou l'administrer pour satisfaire aux exigences du patient. Le composé E préféré est adminis- tré en doses uniques d'environ 0,5 à 2,5 mg, 2 à 4 fois par

jour, de préférence de 0,5 à 1 mg, 2 à 3 fois par jour.

Une dose orale unique d'environ 0,5 à 1 mg d'un antago-

niste de 5HT-3 suffit normalement pour obtenir un résultat

satisfaisant.

L'agent provoquant la dépendance peut être administré en doses normales. Ainsi, par exemple, on peut administrer la morphine en dose de, par exemple, 10 mg s.-c. ou i.p., pour provoquer un effet analgésique, par exemple chez des

patients hospitalisés.

Les antagonistes de 5HT-3 peuvent être administrés après l'administration de l'agent provoquant la dépendance ce préférence, toutefois, on les administre simultanément à, ou après, l'administration de l'agent provoquant la

dépendance.

Le procédé de l'invention est particulièrement intéres-

sant pour les patients qui ont déjà été accoutumés et ont

été traités pour des symptômes de manque, de sorte que l'ad-

ministration de l'antagoniste de 5HT-3 empêche le développe-

ment du renouvellement de la dépendance, ou empêche la re-

chute dans l'accoutumance.

La présente invention a donc pour objet:

a) l'utilisation d'un antagoniste de 5HT-3 dans la fabrica-

tion d'un médicament adapté à la prévention ou à la réduc-

tion de la dépendance vis-à-vis d'un agent provoquant la dé-

pendance,

b) l'utilisation d'un antagoniste de 5HT-3 pour la préven-

tion ou la réduction de la dépendance vis-à-vis d'un agent provoquant la dépendance, c) un procédé de prévention ou de réduction de la dépendance vis-à-vis d'un agent provoquant la dépendance chez un sujet, qui comprend l'administration d'un antagoniste de 5HT-3 à un sujet nécessitant un tel traitement, d) un procédé de réduction de l'accoutumance à la cigarette ou à l'alcool, qui comprend l'administration d'un antago- niste de 5HT-3 chez un sujet nécessitant un tel traitement, e) une composition pharmaceutique comprenant un antagoniste de 5HT-3 et une quantité provoquant la dépendance d'un agent provoquant la dépendance, f) une composition comprenant un antagoniste de 5HT-3 et de la nicotine, et/ou g) une composition pharmaceutique en dose unitaire orale

comprenant de 0,5 à 1 mg d'un antagoniste de 5HT-3.

L'invention a également pour objet:

i) l'utilisation d'un ester ou d'un amide d'acide carboxy-

lique mono- ou bicyclique, carbocyclique ou hétérocyclique d'un alcool azoté ou d'une amine, ou d'un de ses sels

d'addition acide ou d'un de ses sels d'ammonium quater-

naire, dans la fabrication d'un médicament adapté à la pré-

vention ou à la réduction de la dépendance pour un traite-

ment après une période de privation, pour éviter un renou-

vellement de la dépendance vis-à-vis d'un psychostimulant, d'un opiacé, ou de l'alcool ou de la nicotine, ou

ii) l'utilisation d'un ester ou d'un amide d'acide carboxy-

lique mono- ou bicyclique, carbocyclique ou hétérocyclique

d'un alcool azoté ou d'une amine, ou d'un imidazolyle-carba-

zole, ou d'un de ses sels d'addition acide.- ou d'un de ses

sels d'ammonium quaternaire, dans la fabrication d'un médi-

cament adapté au traitement de l'accoutumance vis-à-vis d'un psychostimulant, ou pour empêcher ou interrompre le besoin

pour le psychostimulant.

L'invention est également utile pour la prévention du

renouvellement de la dépendance vis-à-vis d'un agent provo-

quant la dépendance, après une période de privation dudit

agent provoquant la dépendance.

De préférence, les composés de l'invention sont des an-

tagonistes sélectifs de 5HT-3, dans la mesure o ils ne blo-

quent pas de manière significative les récepteurs 5HT-1 ou HT-2. Un groupe de composés de l'invention est constitué par ceux qui ne présentent pas d'affinité pour les ré-

cepteurs a-l-adrénergiques, a-2-adrénergiques, g-l-adréner-

giques et/ou 3-2-adrénergiques, les récepteurs D1 et/ou D2-

dopaminergiques et/ou les récepteurs des benzodiazépines.

Le composé E possède une affinité pour les trois types

de récepteurs 5HT-3 (caractérisée par exemple par leur ac-

tion sur le nerf pneumo-gastrique, sur l'iléon et sur le coeur). Les composés de l'invention peuvent être sélectifs

vis-à-vis de l'un quelconque de ces récepteurs.

Avantageusement, l'antagoniste de 5HT-3 est un ester ou

un amide d'acide carboxylique mono- ou bicyclique, carbo-

cyclique ou hétérocyclique, ou un imidazolyl-carbazole, par exemple un ester ou un amide d'acide carboxylique mono- ou bicyclique, carbocyclique ou hétérocyclique d'un alcool azoté ou d'une amine, ou un de ses sels d'addition acide,

ou un de ses sels d'ammonium quaternaire.

Dans un groupe de composés, l'antagoniste de 5HT-3 est

autre qu'un imidazolyl-carbazole.

Dans un autre groupe de composés, l'antagoniste de 5HT-

3 est autre que la 1,2,3,9-tétrahydro-9-méthv1-3- (C2-méthy1-1H-imida-

zolyl-l-yl)méthyl]-4H-carbazole-4-one.

Dans encore un autre groupe de composés, l'antagoniste

de 5HT-3 est un ester ou un amide d'acide carboxylique bicy-

clique carbocyclique ou hétérocyclique.

Dans un autre groupe de composés, l'antagoniste de 5HT-

3 comporte un groupe imidazolyle.

Un groupe de composés comprend les composés de formule I

A-B-C-D I

dans laquelle A est un groupe de formule

R1-', R2 RR 2

(I.I) (iIa> R 2 1 R2 I r 2 lO. '-N R J N3N CH3 (Ilb) (IIc)

US/ CH3GO 3N%>L

(lId) (lie) R.

'N R R1 X ' R2

3(III) (IV)

(>R1 --V

Hv o la valence libre est fixée à l'un quelconque des noyaux condensés dans les formules II, IIa, IIb, IIe ou IV, X-Y est -CH=CH-, -O=CH2- ou N=CH-, Z est -CH2-, -NR3-, -O- ou -S-, R1 et R2 sont indépendamment des atomes d'hydrogène, d'halogène, des groupes alkyle en C1-C4, alcoxy en ClC4, hydroxy, amino, alkylamino en C1-C4, dialkyl(en Cl-C4)amino, mercapto ou alkylthio en Cl-C4, R3 est un hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4, acyle, alcényle en C3-C5, aryle ou arylalkyle, et R4 à R7 sont, indépendamment, des atomes d'hydrogène, des groupes amino, nitro, alkylamino en C1-C4, dialkyl(en

C1-C4)amino, halogéno, alcoxy en C1-C4, alkyle en C1-C4, al-

canoylamino en C1-C4, pyrrolyle, sulfamoyle ou carbamoyle, B est -CO- ou SO2-, C est -O- ou -NH-, ou une liaison, D est un groupe de formule (VI) (Vit)

formules dans lesquelles n est égal à 2, 3 ou 4.

ou (lx) t t!) (vX)

formules dans lesquelles R8 est un hydrogène, un groupe al-

kyle en C1-C7, alcényle en C3-C5 ou arylalkyle, et dans la formule VIII la liaison est en position 3 ou 4, lorsque B est CO, D peut être en outre un groupe de formule (X)

(XI)

s (XII) -s (XII I formules dans lesquelles t est égal à 1 ou 2 et R8 est tel que défini ci-dessus, ff (XIV) (XV) formules dans lesquelles la liaison est en position 3 (*) ou

4 [*],

2/' m (XVI) formule dans laquelle 1 est égal à 2 ou 3, " /Xs 'Iz (xvII) formule dans laquelle Z est un groupe alcoxy en Cl-C4, - (CHz9\/0 -(cx2) (p4) (ó) t

(CH2) - C)

LL L2

formule dans laquelle R9 à R12 sont indépendamment des atomes d'hydrogène ou des groupes alkyle en Cl-C4, m est égal à 0, 1 ou 2, et n, o, p sont indépendamment o ou 1, 2R13 -(CH2)q -N (XIX) R14 formule dans laquelle q est égal à 2 ou 3, R13 et R14 sont indépendamment des groupes alkyle en Cl-C4, CH3 formule dans laquelle la liaison est en position 3 ou 4, Hj

H $H (XXI)

H lO Hq //HC/H2

C N-R8 (XXII)

l O " H/ 8 (XxIII) :ES\S -.. (C N-R8 (XXIVa)

-'N (CH2)3N-R8

(XXIVb)

Z N (XXV)

et R8 est tel que défini ci-dessus, sous forme de base libre, de sel d'addition acide ou de sel d'ammonium quaternaire, ou un composé de formule Ia R. N 0 R1 7s z1 < N rN (Ia)

R16

dans laquelle R15 est un hydrogène, un groupe alkyle en Cl-

C10, cycloalkyle en C3-C9, alcényle en C3-C6, phényle ou phényl(alkyle en Cl-C3), et l'un des groupes R16, R17 ou R18 est un hydrogène, un groupe alkyle en Cl-C6, cycloalkyle en C3-C7, alcényle en C2-C6 ou phényl(alkyle en Cl-C3), et les autres sont indépendamment des atomes d'hydrogène ou des

groupes alkyle en Cl-C4, par exemple les composés E à J ci-

tés ci-dessus.

Les composés de l'invention sont particulièrement inté-

ressants pour les agents psychostimulants, y compris la co-

caïne, l'amphétamine, la méthamphétamine, la dextroamphéta-

mine, la pémoline, et leurs sels d'addition acide pharma-

ceutiquement acceptables comme le phosphate, le sulfate et

le 4-chlorophénoxyacétate, les opiacés, par exemple la mor-

phine, ainsi que pour la nicotine et l'alcool.

L'antagoniste de 5HT-3 utilisé dans la présente inven-

tion peut être employé sous forme de base libre ou, le cas échéant, sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable,

par exemple sous forme du chlorhydrate ou d'un sel d'ammo-

nium quaternaire. On utilise de préférence les imidazolyl-

carbazoles sous forme de base libre. En général, les effets de ces sels sont du même ordre que ceux des formes libres correspondantes. On peut administrer les composés de l'invention par voie orale ou parentérale, tels quels ou mélangés avec des

véhicules pharmaceutiques classiques. On peut les adminis-

trer oralement sous forme de comprimés, de poudres disper-

sables, de granules, de capsules, de sirops et d'élixirs, et par voie parentérale sous forme de solutions, par exemple

une solution aqueuse stérile injectable. Les comprimés peu-

vent contenir les constituants actifs mélangés avec des vé-

hicules pharmaceutiquement acceptables classiques, par exemple des diluants inertes et des agents de granulation qui se désintègrent en leurs constituants et forment des huiles. Afin de prolonger la désintégration et l'absorption dans le système gastro-intestinal, et d'obtenir ainsi une

efficacité sur une longue période, on peut enrober les com-

primés par des procédés connus,. D'une manière analogue, les suspensions, les sirops et les élixirs peuvent contenir les

constituants actifs mélangés avec un des excipients clas-

siques que l'on utilise pour produire de telles composi-

tions. Les capsules peuvent contenir les composés de l'in-

vention seuls ou en mélange avec un diluant solide inerte.

Les compositions injectables sont formulées par des procédés connus. Ces préparations pharmaceutiques peuvent contenir

jusqu'à environ 90% de constituants actifs en combinaison -

avec le véhicule ou les auxiliaires.

Les comprimés ayant un diamètre de 6 mm, et la composi-

tion suivante, peuvent être produits par des procédés connus

et conviennent pour la prévention ou la réduction de la dé-

pendance vis-à-vis des narcotiques.

Composé E 0,500 mg

Sel disodique d'acide éthylène-diamine-

* tétraacétique, 2 H20 0,325 mg Dioxyde de silicium (Aerosil 200) 0,225 mg Lactose 71,076 mg Stéarate de magnésium 0,450 mg Amidon de maïs 11,700 mg Acide maléique 0,650 mg ,000 mg

ou, éventuellement, avec la quantité de chlorhydrate corres-

pondant à 0,5 mg de composé E, avec une réduction correspon-.

dante de la quantité de lactose.

On peut employer une quantité équivalente de composé F, G, H, I ou J à la place du composé E. Toxicité et tolérance: On peut réaliser des études de toxicité et de tolérance d'une manière classique avec les composés de l'invention, pour déterminer la dose supérieure. Les études de toxicité peuvent être réalisées par

exemple chez le rat et le chien sur une période de 26 se-

maines, par exemple.

Pour le composé E, sur 26 semaines, l'effet non toxique chez le chien est de 5-20 mg/kg/jour p.o. Pour le rat, il

est de 16 à 45 mg/kg par jour p.o. Chez des volontaires hu-

mains en bonne santé, des doses uniques allant jusqu'à 150 mg de composé E sont bien tolérées sans effet secondaire correspondant. Les autres composés de l'invention présentent le même ordre de grandeur de tolérance et, dans certains

cas, des résultats cliniques de tolérance ont été publiés.

Claims

R E V E N D I C A T I ONS

1.- Utilisation d'un antagoniste de 5HT-3 dans la fabrica-

tion d'un médicament convenant à la prévention ou à la ré-

duction de la dépendance vis-à-vis d'un agent provoquant la dépendance.

2. - Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'antagoniste de 5HT-3 est un ester ou un amide d'acide carboxylique monoou bicyclique, carbocyclique ou

hétérocyclique, ou un imidazolyl-carbazole.

3.- Utilisation d'un ester ou d'un amide d'acide carboxy-

d'addition acide ou d'un de ses sels d'ammonium quater-

naire dans la fabrication d'un médicament convenant à la

prévention ou la réduction de la dépendance ou pour un traite-

ment après une période de privation, afin d'éviter un renou-

vellement de la dépendance vis-à-vis d'un psychostimulant,

d'un opiacé, ou de l'alcool ou de la nicotine.

4.- Utilisation d'un ester ou d'un amide d'acide carboxy-

lique mono- ou bicyclique, carbocyclique ou hétérocyclique

d'un alcool azoté ou d'une amine, ou d'un imidazolyl-carba-

zole, ou d'un de ses sels d'addition acide ou d'un de ses

sels d'ammonium quaternaire, dans la fabrication d'un médi-

cament convenant pour le traitement de l'accoutumance à un psychostimulant ou pour empêcher ou interrompre le besoin en psychostimulant.

5.- Utilisation selon l'une quelconque des revendications

précédentes pour la prévention de la dépendance vis-à-vis

d'un agent provoquant la dépendance.

6.- Utilisation selon l'une quelconque des revendications

précédentes pour la réduction de la dépendance vis-à-vis

d'un agent provoquant la dépendance.

7.- Utilisation selon l'une quelconque des revendications

précédentes pour la prévention c renouvellement de la dé-

pendance vis-à-vis d'un agent provoquant la dépendance,

après une période de privation dudit agent provoquant la dé-

pendance.

8.- Utilisation selon l'une quelconque des revendications

précédentes, caractérisée en ce que l'agent provoquant la dépendance est l'alcool.

9.- Utilisation selon l'une quelconque des revendications

précédentes, caractérisée en ce que l'agent provoquant la

dépendance est la nicotine.

10.- Utilisation selon l'une quelconque des revendications

précédentes, caractérisée en ce que l'agent provoquant la

dépendance est un opiacé.

11.- Utilisation selon l'une quelconque des revendications

précédentes, caractérisée en ce que l'agent provoquant la

dépendance est la morphine.

12.- Utilisation selon l'une quelconque des revendications

précédentes, caractérisée en ce que l'agent provoquant la

dépendance est un psychostimulant.

13.- Utilisation selon l'une quelconque des revendications

précédentes, caractérisée en ce que l'antagoniste de 5HT-3 est un composé de formule I

A-B-C-D I

dans laquelle A est un groupe de formule RI R2 Rl R2 (II) (IIa)

R

I

R1 N N C R1 R2

3- CH3 (IIb) (IIc) CH30 (lId) (lIe)

RT / X R,. R

R5

' (R

(III)(V

R-1 ' (V)

o la valence libre est fixée à l'un guelconque des noyaux condensés, dans les formules II, IIa, IIb, IIe ou IV, X-Y est -CH=CH-, -O=CH2- ou - N=CH-, Z est -CH2-, -NR3-, -O- ou -S-, R1 et R2 sont indépendamment des atomes d'hydrogène, d'halogène, des groupes alkyle en Cl-C4, alcoxy en Cl- C4, hydroxy, amino, alkylamino en Cl-C4, dialkyl(en Cl-C4)amino, mercapto ou alkylthio en Cl-C4, R3 est un hydrogène, un groupe alkyle en Cl-C4, acyle, alcényle en C3-C5, aryle ou arylalkyle, et R4 à R7 sont, indépendamment, des atomes d'hydrogène, des groupes amino, nitro, alkylamino en Cl-C4, dialkyl(en

Cl-C4)amino, halogéno, alcoxy en Cl-C4, alkyle en Cl-C4, al-

canoylamino en C1-C4, pyrrolyle, sulfamoyle oucarbamoyle, B est -CO- ou SO2-, C est -O- ou -NH-, ou une liaison, D est un groupe de formule (vt) (Vii)

formules dans lesquelles n est égal à 2, 3 ou 4.

z ou Rou (vtYIt) (lX)

formules-dans lesquelles R8 est un hydrogène, un groupe al-

kyle en C1-C7, alcényle en C3-C5 ou arylalkyle, et dans la formule VIII la liaison est en position 3 ou 4, lorsque B est CO, D-peut être en outre un groupe de formule (X) (XI) X -s8 (XII) formules dans lesquelles t est égal à 1 ou 2 et R8 est tel que défini ci-dessus,

- (XIV)

(XV) Cu formules dans lesquelles la liaison est en position 3 (*) ou

4 [*],

X tlfl (XVI) formule dans laquelle 1 est égal à 2 ou 3,

/xî--ég-

< > ^g - (XYII) formule dans laquelle Z est un groupe alcoxy en Cl-C4, I t

/( R C (XVIII)

(CH2)ft () R a1 RE L RlZ formule dans laquelle R9 à R12 sont indépendamment des atomes d'hydrogène ou des groupes alkyle en Cl-C4, m est égal'à 0, 1 ou 2, et n, o, p sont indépendamment o ou 1, R13 -(CH2)q - (XIX) R14 formule dans laquelle q est égal à 2. ou 3, R13 et R14 sont indépendamment des groupes alkyle en Cl-C4, CH3 (XX) formule dans laquelle la liaison est en position 3 ou 4, "

H---(XXI)

H x3 1CH2

N-R (XXII)

xHc H3C.CH2x

---4 3 N-% (XXIII)

\ HC /

(CH N-R8 (XXIVa)

-N (CH2)3 N-R8

JzL __,/ (XXIVb)

N. (XXV)

N

et R8 est tel que défini ci-dessus, sous forme de base libre, de sel d'addition acide ou de sel d'ammonium quaternaire, ou un composé de formule Ia

17 /R18

X N YN (Ia) l R6

R15 16

dans laquelle R15 est un hydrogène, un groupe alkyle en C1-

C10,. cycloalkyle en C3-C9, alcényle en C3-C6, phényle ou phényl(alkyle en C1-C3), et l'un des groupes R16, R17 ou R18 est un hydrogène, un groupe alkyle en C1-C6, cycloalkyle en C3-C7, alcényle en C2-C6 ou phényl(alkyle en C1-C3), et les autres sont indépendamment des atomes d'hydrogène ou des

groupes alkyle en C1-C4.

14.- Utilisation selon l'une quelconque des revendications

précédentes, caractérisée en ce que l'antagoniste de 5HT-3 est l'ester endo-8-méthyl-8-azabicyc-l-o [3,2,13 oct-3-ylique d'acide indole-3-ylcarboxylique, sous forme de base libre

ou sous forme de sel d'addition acide.

15.Utilisation selon l'une quelconque des revendications

précédentes, caractérisée en ce que l'antagoniste de 5HT-3 est l'ester endo-9-méthyl-9-azabicyclo L3,3,l] non-3-ylique d'acide benzo [b] thiophène-3-yl-carboxylique, sous forme de

base libre sous forme de sel d'addition acide.

16.Utilisation selon l'une quelconque des revendications

précédentes, caractérisée en ce que l'antagoniste de 5HT-3 est l'ester endo-9-méthyl-9-azabicyclo L3,3,1] non-3-ylique

d'acide 5-fluoro-1-méthyl-indole-3-yl-carboxylique sous for-

me de base libre ou du sel d'addition acide.

17.Utilisation selon l'une quelconque des revendications

précédentes, caractérisée en ce qu.e l'antagoniste de 5HT-3

est la l,2,3,9-tétrahydro-9-méthyl-3- (2-méthyl-lH-imida-

zole-l-yl)méthyl j -4H-carbazole-4-one.

18.Utilisation selon l'une quelconque des revendications

précédentes, caractérisée en ce que l'antagoniste de 5HT-3 est l'endo-4amino-5-chloro-2-méthoxy-N-tl-azabicyclo |3,3,1] non-4-yl-benzamide, sous forme de base libre ou de

sel d'addition acide.

19.Utilisation selon l'une quelconque des revendications

précédentes,caractérisée en ce que l'antagoniste de 5HT-3 est le 9-méthyl9-azabicyclo 3,3,1 non-3o(- yl-amide d'acide 1-méthyl-indazole-3-ylcarboxylique,sous forme de base libre

ou de sel d'addition acide.

20.Utilisation selon l'une quelconque des revendications

précédentes,caractérisée en ce que l'antagoniste de 5HT-3 est administré avant ou simultanément à l'agent provoquant

la dépendance.

21.Composition pharmaceutique comprenant un antagoniste

de 5HT-3 tel que défini dans l'une quelconque des revendica-

tions précédentes et une quantité provoquant la dépendance

d'un agent provoquant la dépendance.

22.Composition comprenant un antagoniste de 5HT-3

et de la nicotine.

23.Composition pharmaceutique orale en dose unitaire

comprenant de 0,5 à.l mg d'un antagoniste de 5HT-3.

24.Composition selon la revendication 23,caractérisée en ce que l'antagoniste est l'antagoniste tel que défini dans la revendication 14.

25.Composition selon la revendication 23,caractérisée en ce que l'antagoniste est l'antagoniste tel que défini dans

la revendication 15.

26.Composition selon la revendication 23, caractérisée en ce que l'antagoniste est l'antagoniste-tel que défini dans

la revendication 16.

27.Composition selon la revendication 23, caractérisée en ce que l'antagoniste est l'antagoniste tel que défini dans

la revendication 17.

28.Composition selon la revendication 23, caractérisée en ce que l'antagoniste est l'antagoniste tel que défini dans

la revendication 18.

29.Composition selon la revendication 23,caractérisée en ce que l'antagoniste est l'antagoniste tel que défini dans

la revendication 19.