MXPA05004723A - Compuestos que tienen ambas actividades del agonista alfa 7 nachr y el antagonista 5ht para el tratamiento de las enfermedades del snc. - Google Patents

Abstract

La invencion describe compuestos que son agonistas (7 nAChR y antagonistas 5-HT3. Los compuestos son utiles para tratar muchas enfermedades del SNC.

Description

COMPUESTOS QUE TIENEN A BAS ACTIVIDADES DEL AGONISTA1 ALFA? NACHR Y EL ANTAGONISTA 5HT PARA EL TRATAMIENTO DE LAS ENFERMEDADES DEL SNC CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a moléculas que tienen un gran efecto en el <x7 nAChRs como se compara con otros miembros cercanamente relacionados a esta gran familia del receptor del ligando de entrada y son simultáneamente antagonistas 5-HT3. Además, la invención proporciona compuestos que son moléculas de drogas activas con pocos efectos colaterales.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La 5-Hidroxitriptamina (5-HT) es un neurotransmisor farmacológicamente muy versátil. Induce la activación y/o inhibición del músculo cardiaco y liso, las glándulas endocrina y exocrina, las neuronas periféricas y centrales y las células de los sistemas inmune y hematopoyético (para revisión ver Fozard & Saxena, 1991 ; Serotonina: Biología Molecular, Receptores y Efectos Funcionales, Basel, Birkhauser). La base de esta versatilidad es la existencia de múltiples sitios de receptores de los cuales siete se reconocen generalmente con base en el criterio farmacológico y el acoplamiento del segundo mensaje (Hoyer et al., 1994; Pharmacol Rev. 46, 157-203). El receptor 5-HT3 es único entre los receptores neurotransmisores mono- y di-amina no siendo acoplados vía una proteína G para su sistema efector. Más bien, es un ligando del canal del ión de entrada (Derkach et al 1989; Nature, 339, 706-709) y se forma de subunidades múltiples de bajo peso molecular que típicamente se esperan para un receptor acoplado con la proteína G. En este contexto, es análogo a los receptores nicotínicos, GABAA y glicina.

El desarrollo de los antagonistas del receptor 5-HT3 específicos, selectivos y potentes permite la demostración de efectos de comportamiento en los roedores y primates sugestivos de las acciones centrales (Costall et al, 1990; Pharmacol Ther, 47, 181-202). Los estudios audiográficos en el tejido del cerebro humano indican los sitios de enlace 5-HT3 en las estructuras del prosencéfalo y en la médula oblongata se localizan en esencialmente las mismas estructuras como aquellas observadas en los estudios de ratas. Los efectos de estos antagonistas en una variedad de modelos animales de los desórdenes del SNC sugieren su utilidad para el tratamiento de émesis inducida por quimioterapia, ansiedad, esquizofrenia, psicosis, demencia, dependencia a las drogas, diarrea asociada con el síndrome carcinoide y el dolor.

Los receptores acetilcolina nicotínicos (nAChRs) también juegan un rol grande en la actividad del sistema nervioso central (SNC). Particularmente, se conocen por involucrarse en la cognición, el aprendizaje, el estado de ánimo, la emoción y la neuroprotección. Existen varios tipos de receptores acetilcolina nicotínicos y cada uno parece tener un rol diferente en la regulación de la función del SNC. La nicotina afecta a todos dichos receptores y tiene una variedad de actividades. Desafortunadamente, no todas las actividades son deseables. De hecho, una de al menos las propiedades deseables de la nicotina es su naturaleza adictiva t su baja proporción entre la eficacia y la seguridad. La presente invención se refiere a moléculas que son agonistas al nAChRs y son antagonistas 5-HT3 simultáneamente. Además, la invención proporciona compuestos que son moléculas de droga activa con pocos efectos colaterales.

El al nAChR es un sistema receptor que ha probado ser un blanco difícil de probar. La oc7 nAChR nativa no es rutinariamente capaz para expresarse establemente en la mayoría de las líneas celulares de mamíferos (Cooper y Millar, J. Neurochem., 1997, 68(5):2140-51). Otra característica que hace pruebas funcionales de la estimulación de <x7 nAChR es que el receptor es raídamente inactivado (100 milisegundos). Esta inactivación rápida limita grandemente las pruebas funcionales que pueden usarse para medir la actividad del canal.

Recientemente, Eisele et al., ha indicado que un receptor quimérico formado entre el dominio de enlace N-terminal de a7 nAChR (Eisele et al., Nature, 366(6454), p 479-83, 1993) y el poro que forma el dominio C-terminal del receptor 5-HT3 expresado bien en los oocitos Xenopus mientras se retienen la sensibilidad del agonista nicotínico. Eisele et al. usó el N-término de la forma de las aves (polluelos) del receptor ct7 nAChR y el término C de la forma de ratón del gen 5- HT3. Sin embargo, bajo las condiciones fisiológicas el aT nAChR es un canal de calcio mientras el 5-HT3R es un canal de sodio y de potasio. En efecto, Eisele et al. enseña que el al nAChR de pollo / 5-HT3R de ratón conduce muy diferentemente que el a7 nAChR nativo con el elemento del poro no lleva el calcio pero realmente está siendo bloqueado por los Iones de calcio. La publicación WO 00/73131 A2 reporta en las condiciones de prueba bajo las cuales el 5-HT3R puede hacerse para conducir el calcio. Esta prueba puede usarse para analizar la actividad agonista en este receptor.

La publicación WO 00/73431 describe dos pruebas de enlace para medir directamente la afinidad y la selectividad de los compuestos en el <x7 nAChR y el 5-HT3R. El uso combinado de estas pruebas de enlace y funcionales pueden usarse para identificar los compuestos que son agonistas selectivos del <x7 nAChR.

Recientemente, Macor reportó (Macor et a l. ß/oofg & Med Chem L et 1 1(2001) 319-321) que el tropesitrón tuvo ambas actividades del agonista cc7 nicotínico y la actividad del antagonista 5-HT3 y que los otros compuestos probados no poseen ambas actividades. Sorpresivamente, se ha encontrado que los compuestos de la presente invención son ambos agonistas <x7 y antagonistas 5-HT3. Los compuestos que poseen esta actividad dual ofrecen oportunidades ú nicas s obre I os compuestos que son antagonistas <x7 o antagonistas 5-HT3 pero no ambos, para tratar una o más o una combinación de las siguientes enfermedades o condiciones: esquizofrenia, psicosis, síntomas de deficiencia en la atención y cognoscitivas del Alzheimer, neurodegeneración asociada con las enfermedades tales como enfermedad de Alzheimer, demencia pre-senil (también conocida como daño cognoscitivo moderado), demencia senil, daño traumático al cerebro, problemas cognoscitivos y de comportamiento asociados con los tumores del cerebro, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, complejo de demencia por SIDA, demencia asociada con el síndrome de Down, demencia asociada con los Cuerpos Lewy, enfermedad de Huntington, enfermedades del déficit de la atención, enfermedad de hiperactividad por déficit de atención, depresión, ansiedad, enfermedad por ansiedad general, enfermedad por estrés post-traumático, enfermedades afectivas y del estado de ánimo, incluyendo condiciones de oposición y trastornos, enfermedad de personalidad borderline, enfermedad de pánico, disquinesia tardía, síndrome de la pierna inquieta, enfermedad de Pick, desregulación de la ingesta de alimentos incluyendo bulimia y anorexia nerviosa, síntomas de retiro asociados con el cese de fumar y cesa dependiente de la droga, Síndrome de Gilíes de la Tourette, degeneración macular relacionada con la edad, neuropatía óptica, síntomas asociados con el dolor, émesis inducida por quimioterapia, migraña, fibromialgia, síndrome del colon irritable y diarrea asociada con síndrome carcinoide.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención describe compuestos de la Fórmula I que tiene ambas actividades del agonista ct7 nicotínico y la actividad del antagonista 5HT3. El compuesto de la Fórmula I es: Fórmula I en donde Azabiciclo es Cada Ri es independientemente H, alquilo o alquilo sustituido; R2 es alquilo o alquilo sustituido, k es 1 ó 2, con la condición de que un R2 es otro diferente a H cuando k es 2; R3 es H, alquilo o un grupo de protección amino; W° W es CH o N; W1 es O, N(R4), ?(0(0)¾). o S; W2 es O. N(R4), N(C(0)R4) o S; R es H, F, Cl, Br, I, alquilo, alquilo sustituido o alquinilo; Cada R4 es independientemente H o alquilo opcionalmente sustituido en donde la valencia permite más de 3 sustituyentes independientemente seleccionados de -OH, -CN, NH2-, -N02, -CF3, F, Cl, Br o I; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

Las modalidades de la invención pueden incluir uno o más o una combinación de lo siguiente.

Una modalidad de la presente invención proporciona un uso de un compuesto de Fórmula I para tratar o preparar un medicamento para tratar, una enfermedad o condición, en donde las enfermedades, desórdenes y/o condición es c ualquiera d e u na o m ás o u na c ombinación d é l o siguiente: esquizofrenia, psicosis, síntomas del déficit de atención y cognoscitivo por el Alzheimer, neurodegeneración asociada con las enfermedades tales como la enfermedad de Alzheimer, la demencia pre-senil (también conocido como daño cognoscitivo moderado), demencia senil, daño traumático al cerebro, problemas cognoscitivos y de comportamiento asociados con los tumores del c erebro, e nfermedad d e P arkinson, e sclerosis I ateral a miotrófica, c omplejo de demencia por SIDA, demencia asociada con el síndrome de Down, demencia asociada con los Cuerpos Lewy, enfermedad de Huntington, enfermedades del déficit de la atención, enfermedad de hiperactividad por d éficit de a tención, d epresión, a nsiedad, e nfermedad p or a nsiedad g eneral, e nfermedad por estrés post-traumático, enfermedades afectivas y del estado de ánimo, incluyendo condiciones de oposición y trastornos, enfermedad de personalidad borderline, enfermedad de pánico, disquinesia tardía, síndrome de la pierna inquieta, enfermedad de Pick, desregulación de la ingesta de alimentos incluyendo bulimia y anorexia nerviosa, síntomas de retiro asociados con el cese de fumar y cesa dependiente de la droga, Síndrome de Gilíes de la Tourette, degeneración macular relacionada con la edad, neuropatía óptica (es decir, glaucoma y retinopatla diabética), síntomas asociados con el dolor (central y periférico), émesis inducida por quimioterapia, migraña, fibromialgia, síndrome del colon irritable y diarrea asociada con síndrome carcinoide.

En otro aspecto, I a i nvención i ncluye t ratar a u n m amífero q ue s ufre d e e squizofrenia o psicosis mediante la administración de compuestos de la Fórmula I junto con las drogas antipsicóticas (también llamadas agentes antipsicóticos). Los compuestos de la presente invención y las drogas antipsicóticas pueden administrarse simultáneamente o en intervalos separados. Cuando se administran simultáneamente los compuestos de la presente invención y las drogas antipsicóticas pueden incorporarse en una composición farmacéutica simple. Alternativamente, dos composiciones separadas, es decir, una que contiene los compuestos de la presente invención y otra que contiene las drogas antipsicóticas, pueden administrarse simultáneamente.

La presente invención también incluye compuestos de la presente invención, composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos activos como la base libre o como una sal farmacéuticamente aceptable y un portador farmacéuticamente aceptable y métodos para tratar las enfermedades identificadas.

Una modalidad adicional de la presente invención proporciona un método que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención p una composición farmacéutica que contiene dicho compuesto a un mamífero.

Otro grupo de compuestos de la Fórmula I incluye compuestos en donde R2 es H. Otro grupo de compuestos de la Fórmula I incluye compuestos en donde F¾ es H o alquilo. Otro grupo de compuestos de la Fórmula I incluye compuestos en donde R2 es alquilo. Otro grupo de compuestos de la Fórmula I incluye compuestos en donde R2 es metilo. Otro grupo de compuestos de Fórmula I incluye compuestos en donde R2 es alquilo sustituido. Otro grupo de compuestos de Fórmula I incluye compuestos en donde R2 es bencilo (metil sustituido con fenilo).

Otro grupo de compuestos de la Fórmula I incluye compuestos en donde Azabiciclo es I, II, III o IV. Otro grupo de compuestos de la Fórmula I incluye compuestos en donde W es (a), (b) o (c).

Otro grupo de compuestos de Fórmula I incluye compuestos en donde cada i es H. Otro grupo de compuestos de Fórmula I incluye compuestos en donde i es H y el otro incluye cualquiera de uno de alquilo o alquilo sustituido. Otro grupo de compuestos de la Fórmula I incluye compuestos en donde cada Ri es independientemente cualquiera de uno de alquilo o alquilo sustituido.

Otro grupo de compuestos de Fórmula I incluye compuestos en donde R3 es H. Otro grupo de compuestos de Fórmula I incluye compuestos en donde R3 es alquilo. Otro grupo de compuestos de Fórmula I incluye compuestos en donde R3 es un grupo protector amino.

Otro grupo de compuestos de Fórmula I incluye compuestos en donde W1 y W2 son independientemente c ualquiera d e u no o más de los siguientes: O, ?(¾), N(C(0)R4), o S. Otro grupo de compuestos de Fórmula I incluye compuestos en donde R4 es H. Otro grupo de compuestos de Fórmula I incluye compuestos en donde R4 es alquilo opcionalmente sustituido, en donde l a valencia p ermite m ás d e 3 sustituyentes independientemente seleccionados de -OH, -CN, NH2, -N02, -CF3, F, Cl, Br o I.

Otro grupo de compuestos de la Fórmula I incluye compuestos en donde R es cualquiera o más de los siguientes: H, F, Cl, Br, I, alquilo, alquilo sustituido o alquinilo. Se prefiere que R es F, Cl, Br, I, alquilo que incluye alquilo inferior, alquilo sustituido incluyendo alquilo inferior sustituido o alquinilo incluyendo alquinilo inferior, por ejemplo, pero no como limitante, R es F, Cl, Br, I o alquilo incluyendo alquilo inferior, R es Br, R es alquilo Incluyendo alquilo inferior o R es i-propilo.

Otro grupo de compuestos de Fórmula I incluye compuestos en donde W es CH y W1, W2, R. i, 2. R3 y R4 son como se describió en este documento. Otro grupo de compuestos de la Fórmula I incluye compuestos en donde W es N y W1, W2, R, R^ R2, R3 y R4 son como se describió anteriormente. Un experto en la técnica reconocerá que en donde el alquilo, alquilo sustituido o alquinilo se permite, por consiguiente es alquilo inferior, alquilo inferior sustituido o alquinilo inferior, respectivamente.

En otro aspecto, la invención incluye métodos para tratar un mamífero que sufre de esquizofrenia o psicosis, mediante administrar compuestos de la Fórmula I o preparar un medicamento que comprende compuestos de Fórmula I, junto con drogas antipsicóticas. Los compuestos de la Fórmula I y las drogas antipsicóticas pueden administrarse simultáneamente o en intervalos separados. Cuando se administran simultáneamente los compuestos de la Fórmula I y las drogas antipsicóticas pueden incorporare en una composición farmacéutica simple. Alternativamente, dos composiciones separadas, es decir uno conteniendo compuestos de la Fórmula I y la otra conteniendo drogas antipsicóticas, pueden administrarse simultáneamente.

Los compuestos de la Fórmula I en donde el Azabiciclo es I tiene centros asimétricos en el anillo quinuclidina. Los compuestos de la presente invención incluyen quinuclidinas que tienen la configuración 3R, 2S, configuración 3R o la configuración 3S y también incluyen mezclas racémicas y composiciones de varios grados de purezas estereoquímicas. Por ejemplo y sin límite, los compuestos de la Fórmula I incluyen compuestos con estereoespecificidad incluyendo: en donde el Azabiciclo (i) es una mezcla racémica; (ii) tiene la estereoquímica de 3R en C3; (iii) tiene la estereoquímica 3R.2S en C3 y C2, respectivamente; (iv) tiene la estereoquímica de 3S en C3 ó (v) es una mezcla racémica y para (¡ii) y (v), R2 tiene cualquier definición o valor específico descrito en este documento.

Los compuestos de la Fórmula I en donde el Azabiciclo es III tienen centros asimétricos en el anillo 7-azabiciclo[2.2.1]heptano que puede exhibir un número de configuraciones estereoquímicas.

Los términos exo y endo son prefijos estereoquimicos que describen la configuración relativa de un sustituyente en un punte de un sistema bicíclico (no cabeza de puente). Si un sustituyente se orienta hacia lo más largo de los otros puentes, es endo. Si un sustituyente se orienta hacia el puente más pequeño este es exo. Dependiendo de la sustitución de los átomos de carbono, las orientaciones endo y exo pueden aumentar a estereoisómeros diferentes. Por ejemplo, c uando I os carbonos 1 y 4 se sustituyen con hidrógeno y el carbono 2 se unen a una especie que contiene nitrógeno, la orientación endo puede elevarse para la posibilidad de un par de enantiómeros: e l i sómero 1 S, 2S, 4R o su e nantiómero, e l i sómero 1 R, 2R. 4 S. Además, l a orientación exo proporciona la posibilidad de otro par de estereoisómeros que son diastereoisómeros y C-2 epiméricos con respecto a los isómeros endo: también el isómero 1R, 2S, 4S o su enantiómero, el isómero 1S, 2R, 4R. Los compuestos de esta invención existen en la orientación exo. Por ejemplo, cuando R2 = l¾ = H, la estereoquímica es exo-(7S), 2R, 4R).

Los compuestos de la presente invención en donde el Azabiciclo es III tienen la orientación exo en el carbono C-2 y la configuración S en el carbono C-1 y la configuración R en los carbonos C-2 y C-4 del anillo 7-azabiciclo[2.2.1]heptano. Inesperadamente, los compuestos de la invención exhiben mucho mayor actividad relativa a los compuestos que carecen de exo 2R, estereoquímica. Por ejemplo, la proporción de actividades de los compuestos que tienen la configuración exo 2R para otras configuraciones estereoquímicas que pueden ser mayores que aproximadamente 100:1. Aunque, es deseable que la pureza estereoquímica sea tan alta como sea posible, no se requiere la pureza absoluta. Por ejemplo, las composiciones farmacéuticas pueden incluir uno o más compuestos, cada uno teniendo una configuración exo 2R o mezclas de los compuestos que tienen exo 2R y otras configuraciones. En las mezclas de los compuestos, aquellas especies que poseen las configuraciones estereoquímicas diferentes a exo 2R actúan como diluyentes y tienen a bajar la actividad de la composición farmacéutica. Típicamente, las composiciones farmacéuticas que incluyen las mezclas de los compuestos poseen un porcentaje mayor de especies que tienen la configuración exo 2R relativa a las otras configuraciones.

Los compuestos de la Fórmula I tienen centro(s) asimétrico(s) en el anillo azabiclclico en C3 y C4. El alcance de esta invención incluye estereoisómeros separados de la Fórmula I siendo endo-4S, endo-4R, exo-4S, exo-4R. endo- S endo-AR xo- S exo- R El isómero endo es el isómero en donde el sustituyente no-hidrógeno en C3 del compuesto azabiclclico [2.2.1] se proyecta hacia lo más largo de los dos puentes restantes. El isómero exo es el isómero en donde el sustituyente no-hidrógeno en C3 del compuesto azabiclclico [2.2.1] se proyecta hacia el más pequeño de los dos puentes restantes. Además, pueden existir cuatro isómeros separados: exo-4(R), exo-4(S), endo-4(R) y endo-4(S). Algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula I para cuando Azabiciclo es II incluyen mezclas racémicas en donde R2' está ausente (k2 es 0) o está en C2 ó C6 o azabiciclo II tiene estereoquímica exo-4(S) y R2 tiene cualquier definición descrita en este documento y se une en cualquier carbono descrito en este documento, es decir, C2 ó C6.

Los compuestos de la Fórmula I tienen centro(s) asimétrico(s) en el anillo azabiclclico [3.2.1] en C3 y C5. El alcance de esta invención incluye estereoisómeros separados de Fórmula I, siendo endo-3S, 5R, endo-3R, 5S, exo-3R, 5R, exo-3S, 5S: endo-3S, 5R endo^R, 5S exo-3R> 5R exo-35, 5S Otro grupo de compuestos de Fórmula I incluye cualquiera de uno o más o una combinación de lo siguiente: en donde el Azabiciclo tiene la estereoquímica de 3R, 5R o es una mezcla racémica y en donde cada R2 puede estar ausente o presente y tiene cualquier definición o valor especifico descrito en este documento.

Las síntesis estereoselectivas y/o que se someten al producto de reacción para las etapas de purificación apropiadas producen materiales sustancial y ópticamente puros. Los procedimientos sintéticos estereoselectivos apropiados para la producción de materiales ópticamente puros son bien conocidos en la técnica, puesto que son procedimientos para purificar las mezclas racémicas en fracciones ópticamente puras.

Los compuestos de la presente invención que tienen la estereoquímica específica anterior tienen diferentes niveles de actividad y que por juego dado de valores para los sustituyentes variables, puede preferirse un isómero sobre los otros isómeros. Aunque es deseable que la pureza estereoquímica sea tan alta como sea posible, no se requiere la pureza absoluta. Se prefiere llevar a cabo síntesis estereoselectivas y/o someter el producto de reacción a las etapas de purificación apropiadas, asi como producir materiales sustancial y ópticamente puros. Los procedimientos sintéticos estereoselectivos apropiados para producir materiales ópticamente puros son bien conocidos en la técnica, puesto que son procedimientos para producir materiales ópticamente puros son bien conocidos en la técnica, ya que son procedimientos para purificar las mezclas racémicas en fracciones ópticamente puras.

Las modalidades y aspectos adicionales de la invención pueden llegar a ser aparentes para aquellos expertos en la técnica desde una revisión de la siguiente descripción detallada, tomada junto con los ejemplos y las reivindicaciones anexas. Mientras la invención es susceptible de las modalidades en varias formas, descritas en este documento son modalidades especificas de la invención con el entendimiento de que la presente descripción si intenta que sea ilustrativa y no se intenta que limite la invención a las modalidades específicas descritas en este documento.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Sorpresivamente, se ha encontrado que los compuestos de Fórmula I tienen ambas actividades del agonista nicotínico <x7 y el antagonista 5HT3. Los compuestos de la Fórmula I son: Azablclclo.N(H)-C(=0 W° Fórmula I en donde Azabiciclo es Cada Ri es independientemente H, alquilo o alquilo sustituido R2 es H, alquilo o alquilo sustituido; k es 1 ó 2, con la condición de que un R2 es otro diferente a H cuando k es 2; R3 es H, alquilo o un grupo protector amino; W° es W es CH o N; W1 es O, N(R4), N(C(0)R4) o S; W2 es O, N(R4), N(C(0)R4), o S; R es H, F, Cl, Br, I, alquilo, alquilo sustituyente o alquinilo; Alquilo es ambas porciones de cadena lineal y ramificada que tiene desde 1-6 átomos de carbono; El alquilo sustituyente es alquilo que tiene 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de F, Cl, Br o I y además opcionalmente teniendo 1 sustituyente seleccionado de -CN, -N02, -CF3, -OR4, -SR4, -S(0)2R4, -S(0)R4l -OS{0)2R4, -N(R4)2, -C(0)R4l -C(S)R4, -C(0)OR4, -C(0)N(R4)2, -N(R4)C(0)R4, -N(R4)C(0)N(R4)2, -S(0)2N(R4)2, - íR^SíO^R* o fenilo, en donde el fenilo se sustituye opcionalmente con más de 4 sustituyentes independientemente seleccionados de F, Cl, Br, I, CN, -N02) -CF3, -CN, -N02, -CF3, -OR*, -SR,, -S(0)2R4, -S(0)R4, -OSíO)^, -N(R )2, -C(0)R4, -C(S)R4, -C(0)OR4, -C(0)N(R4)2, -?(G¾??)?4, -N(R4)C(0)N(R4)2, -S(0)2N(R4)2, -N(R4)S(0)2R4.

El alquilo inferior es ambas proporciones de cadena lineal y ramificada que tiene átomos de carbono.

El alquilo inferior sustituido es alquilo inferior que tiene 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de F, Cl, Br o I y además opcionalmente teniendo 1 sustituyente seleccionado de -CN, -N02, -CF3, -OF¾, -S 4, -S(0)2R4, -S(0)R4, -OS(0)2R4, -N(R4)2, -C(0)R4, -(S)R4, -C(0)OR4, -C(0)N(R4)2, -N(R4)C(0)R4, -N(R4)C(0)N(R4)2, -S(0)2N(R4)2, -N(R4)S(0)2R4 o fenilo, en donde el fenilo se sustituye opcionalmente con más de 4 sustituyentes independientemente seleccionados de F, Cl, Br, I, CN, -N02, -CF3, -CN, -N02, -CF3, -OR4, -SR4, -S(0)2R4, -S(0)R4. -OS(0)2R4, -?(?¾)2. -C(0)R<, -C(S)R4. -0(0)01*4, -C(0)N(R4)2. - (R4)C(0)R4, -N(R4)C(0)N(R4)2, -S(0)2N(R4)2. -N{R4)S(0)2R4.

El alquinilo son proporciones de cadena lineal y ramificada que tienen 2-4 átomos de carbono y que tienen al menos un triple enlace de carbono-carbono.

El alquinilo inferior son proporciones de cadena lineal y ramificada que tienen de 2-3 átomos de carbono y que tiene al menos un triple enlace carbono-carbono.

Cada R4 es independientemente H o alquilo opcionalmente sustituido en donde la valencia permite más de 3 sustituyentes Independientemente seleccionados de -OH, -CN, NH2, -N02, -CF3, F, Cl, Br o l, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

Los compuestos de la presente invención son útiles para tratar o preparar un medicamento para tratar cualquiera o más de uno de lo siguiente: esquizofrenia, psicosis, síntomas del déficit de atención y cognoscitivo por el Alzheimer, neurodegeneración asociada con las enfermedades tales como la enfermedad de Alzheimer, la demencia pre-senil (también conocido como daño cognoscitivo leve), demencia senil, daño traumático al cerebro, problemas cognoscitivos y de comportamiento asociados con los tumores del cerebro, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, complejo de demencia por SIDA, demencia asociada con el síndrome de Down, demencia asociada con los Cuerpos Lewy, enfermedad de Huntington, enfermedades del déficit de la atención, enfermedad de hiperactividad por déficit de atención, depresión, ansiedad, enfermedad por ansiedad general, enfermedad por estrés post-traumático, enfermedades afectivas y del estado de ánimo, incluyendo condiciones de oposición y trastornos, enfermedad de personalidad borderline, enfermedad de pánico, disquinesia tardía, síndrome de la pierna inquieta, enfermedad de Pick, desregulación de la ingesta de alimentos incluyendo bulimia y anorexia nerviosa, síntomas de retiro asociados con el cese de fumar y cesa dependiente de la droga, Síndrome de Gilíes de la Tourette, degeneración macular relacionada con la edad, neuropatía óptica (es decir, glaucoma y retinopatía diabética), síntomas asociados con el dolor (central y periférico), émesis inducida por quimioterapia, migraña, fibromialgia, síndrome del colon irritable y diarrea asociada con síndrome carcinoide.

La presente invención también incluye los compuestos de la presente invención, las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos activos y los métodos para tratar las enfermedades identificadas.

Pueden usarse las abreviaciones las cuales son bien conocidas por aquellos expertos en la técnica (es decir, "Ph" para fenllo, "Me" para metilo, "Ef para etilo, "h" para hora u horas, "ta" o "TA" para temperatura ambiente y min para minuto o minutos). Todas las temperaturas están en grados Centígrados.

La temperatura ambiente está dentro del rango de 15-25 grados C. Eq se refiere a equivalentes. AchR se refiere al receptor acetilcolina. NAChR se refiere al receptor acetilcolina Demencia pre-senil también es conocida como daño cognoscitivo leve. 5HT3R se refiere al receptor serotonina tipo 3. ct-btx se refiere a a-bungarotoxina. FLIPR se refiere a un dispositivo comercializado por Molecular Devices Inc, diseñado para la medir precisamente la fluorescencia celular en una prueba celular completa de alto rendimiento. (Schroeder et al., J. Biomolecular Screening, 1(2), p 75-80, 1996). TLC se refiere a cromatografía de capa delgada. HPLC se refiere a cromatografía de líquidos a alta presión. MeOH se refiere a metanol. EtOH se refiere a etanol. IPA se refiere a alcohol isopropilo. THF se refiere a tetrahidrofurano. DMSO se refiere a dimetilsulfóxido. DMF se refiere a dimetilformamida. EtOAc se refiere a acetato de etilo. TMS se refiere a tetrametilsilano. TEA se refiere a trietilamina. DIEA se refiere a diisopropiletilamina. MLA se refiere a metilicaconitina. Éter se refiere a éter dietílico. MgS04 se refiere a sulfato de magnesio. NaHC03 se refiere a bicarbonato de sodio. KHC03 se refiere a bicarbonato de potasio. CH3CN se refiere a acetonitrilo. HATU se refiere a hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N'N'-tetrametiluronio.

El contenido del átomo de carbono de varias porciones que contienen el hidrocarburo se indica por un prefijo designando el número máximo y mínimo de los átomos de carbono en la porción, es decir, el prefijo C indica una porción de los átomos de carbono del número entero "i" para el número entero "j", inclusive. Además, por ejemplo alquilo C1-e se refiere a alquilo de uno a seis átomos de carbono.

El halógeno es F, Cl, Br o I. El halo y el halógeno se usan intercambiablemente.

El mamífero denota humanos y otros animales.

Salmuera se refiere a una solución de cloruro de sodio saturada acuosa.

IR se refiere a espectroscopia infrarroja.

Lv se refiere a los grupos de retiro dentro de una molécula, incluyendo Cl, OH o anhídrido mezclado.

El grupo de protección amino incluye, pero no se limita a carbobenciloxi (CBz), carbonilo tert butoxi (BOC) y los similares. Los ejemplos de otros grupos aminos de protección apropiados se conocen por las personas expertas en la técnica y pueden encontrarse en los "Grupos Protectores en la Síntesis Orgánica", 3era. Edición, escrito por Theodora Greene y Peter Wuts.

NMR se refiere a la espectroscopia de resonancia magnética nuclear (protón), los cambios químicos se reportan en el fin de ppm (d) de T S.

El MS se refiere a la espectrometría de masa expresada como unidad de carga/masa o míe. El HRMS se refiere a la espectrometría de masa de alta resolución expresada como unidad de carga/masa o m íe. [ M+H]" se refiere a unión compuesto de la madre más un protón. [M-H]- se refiere a un ión compuesto de la madre menos un protón. [M-H]' se refiere a un ión compuesto de la m adre m enos u n p rotón. [M+Na]+ se refiere a un ión compuesto de la madre más un ión de sodio. [M+K se refiere a un ion compuesto de la madre más un ion de potasio. El se refiere al impacto del electrón. ESI se refiere a la ionización por electro-roclo. Cl se refiere a la ionización química. FAB se refiere a el bombardeo rápido de átomos.

Los compuestos de la presente invención pueden estar en la forma de sales farmacéuticamente aceptables. El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales preparadas desde bases no tóxicas farmacéuticamente aceptables incluyendo bases inorgánicas y bases orgánicas y sales preparadas de ácidos inorgánicos y ácidos orgánicos. Las sales derivadas de bases inorgánicas incluyen aluminio, amonio, calcio, ácido férrico, ferroso, litio, magnesio, potasio, sodio, zinc y los similares. Las sales derivadas de bases no tóxicas orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas incluyendo aminas sustituidas de ocurrencia natural, aminas cíclicas, tales como arginina, betaína, cafeína, colina, N, N-dibenciletilenodiamina, dietilamina, 2-dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilamino-etanol, etanolamina, etilenodiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromuro, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina y los similares. Las sales derivadas de los ácidos inorgánicos incluyen sales de ácido clorhídrico, ácido hidrobrómico, ácido hidroiódico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido fosforoso y los similares. Las sales derivadas de los ácidos no tóxicos orgánicos farmacéuticamente aceptables incluyen sales de ácidos carboxílicos de alquilo C1-e, ácidos di-carboxílicos y ácidos tri-carboxílicos tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido adipico y ácido cítrico y ácidos arilo y alquilo sulfónico, tales como ácido sulfónico tolueno y los similares.

Por el término "cantidad efectiva" de un compuesto como se proporciona en este documento significa una cantidad no tóxica pero suficiente del (de los) compuesto (s) para proporcionar el efecto deseado. La cantidad del (de los) compuesto (s) terapéuticamente efectivo que se administra y el régimen de dosis para tratar una condición de enfermedad con los compuestos y/o composiciones de esta invención dependen de una variedad de factores, incluyendo la edad, el peso, el sexo y la condición médica del sujeto, la severidad de la enfermedad, la ruta y frecuencia de administración y el compuesto particular empleado y además puede variar ampliamente. Además, no es posible especificar una "cantidad eficiente" exacta. Sin embargo, una cantidad efectiva apropiada puede determinarse por un experto en la técnica usando solamente experimentos de rutina. Las composiciones contienen portadores y excipientes bien conocidos además de una cantidad terapéuticamente efectiva de los compuestos de la presente invención.

La presente invención también incluye una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica se administra rectal, tópica, oral, sublingual o parenteralmente por un intervalo terapéuticamente eficiente. La composición farmacéutica se administra para enviar un compuesto de la presente invención en una cantidad de desde aproximadamente 0.001 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal de dicho mamífero por día. La composición farmacéutica también se administra para enviar un compuesto de la presente invención en una cantidad de desde aproximadamente 0.1 a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal de dicho mamífero por día o cualquier rango en el mismo, es decir, desde aproximadamente 0.1 a aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal de dicho mamífero por día. La dosis diaria puede administrarse en dosis de 1-4 por día.

Una composición farmacéutica también puede comprender un compuesto de la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un agente antipsicótico y un excipiente farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica se administra a para administrar independientemente dicho compuesto y dicho agente rectal, tópical, oral, sublingual o parenteralmente por un intervalo terapéuticamente efectivo. La composición farmacéutica se administra para enviar un compuesto de la presente invención en una cantidad de desde aproximadamente 0.001 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal de dicho mamífero por día. La composición farmacéutica también se administra para enviar un compuesto de la presente invención en una cantidad de desde aproximadamente 0.1 a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal de dicho mamífero por día o cualquier rango en el mismo, es decir, desde aproximadamente 0.1 a aproximadamente 20 mg/ kg de peso corporal de dicho mamífero por día. La dosis diaria puede administrarse en 1-4 dosis por día.

Además de los compuestos de la Fórmula I, la composición para uso terapéutico también puede comprender uno o más excipientes o materiales portadores farmacéuticamente aceptables, no tóxicos. El término material "portador" o "excipiente" en este documento significa cualquier sustancia, no por si misma un agente terapéutico, usado como un portador y/o diluyente y/o adyuvante o vehículo para la administración de un agente terapéutico a un sujeto o agregado a una composición farmacéutica para mejorar sus propiedades de manejo o almacenamiento o para permitir o facilitar la formación de una dosis unitaria de la composición en un artículo discreto tal como una cápsula o tableta apropiada para la administración oral. Los excipientes pueden incluir, por medio de ejemplo y sin limite, diluyente, desintegrantes, agentes de enlace, adhesivos, agentes humectantes, polímeros, lubricantes, glidantes, sustancias agregadas para disimular o contrarrestar un sabor u olor desagradable, saborizantes, tintes, fragancias y sustancias agregadas para mejorar la apariencia de la composición. Los excipientes aceptables incluyen lactosa, sucrosa, polvo de almidón, esteres de celulosa o ácidos alcanoicos, esteres alquilo de celulosa, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, óxido de magnesio, sales de sodio y calcio de los ácidos fosfóricos y sulfúrico, gelatina, goma de acacia, alginato de sodio, polivinilpirrolidona y/o alcohol polivinilo y posteriormente entabletados o encapsulados para la administración conveniente. Dichas cápsulas o tabletas pueden contener una formulación de liberación controlada como puede proporcionarse en una dispersión del componente activo en hidroxipropil-metil celulosa u otros métodos conocidos por aquellos expertos en l a técnica. P ara l a administración oral, la composición farmacéutica puede estar en la forma de, por ejemplo, una tableta, una cápsula, suspensión o líquido. Si se desea, otros ingredientes activos pueden incluirse en la composición.

Además de la dosis oral, anotada anteriormente, las composiciones de la presente invención pueden administrarse por cualquier ruta apropiada, es decir, parenteral, bucal, intravaginal y rectal en la forma de una composición farmacéutica adaptada a dicha ruta y en una dosis efectiva para el tratamiento intentado. Las composiciones pueden, por ejemplo, administrarse parenteralmente, es decir, intravascularmente, intraperitonealmente, subcutáneamente o intramuscularmente. Para la administración parenteral, la solución salina, la solución de dextrosa o agua pueden usarse como un portador apropiado. Las formulaciones para la administración parenteral pueden estar en la forma de una solución o suspensiones de inyección estéril isotónica no acuosa o acuosa. Estas soluciones y suspensiones puede prepararse de polvos o gránulos estériles que tiene uno o más de los portadores o diluyentes mencionados para usarse en las formulaciones para la administración oral. Los compuestos pueden disolverse en agua, polietilenglicol, propilenglicol, etanol, aceite de mafz, aceite de cártamo, aceite de cacahuate, aceite de ajonjolí, alcohol de bencilo, cloruro de sodio y/o varios estabilizadores. Otros adyuvantes y modos de administración son bien y ampliamente conocidos en el arte farmacéutico.

El receptor de serotonina tipo 3 (5HT3R) es un miembro de una superfamilia de canales de ión ligandos de entrada, que incluyen el músculo y el nAChR neuronal, el receptor glicina y el receptor tipo A del ácido ?-amino-butírico. Del mismo modo como los otros miembros de esta superfamilia del receptor el 5HT3R exhibe un gran grado de homología de secuencias con el <x7 nAChR pero funcionalmente los dos canales de ión ligandos de entrada son muy d istintos. Por ejemplo, al nAChR s e i nactiva rápidamente, es a ltamente p ermeable p ara e l calcio y s e a ctiva mediante la acetilcolina y la nicotina. Por otro lado, el 5HT3R se inactiva lentamente, es relativamente impermeable para el calcio y es activado por la serotonina. Estos experimentos sugieren que el al nAChR y las proteínas 5HT3R tienen algún grado de homología, pero funciona muy diferentemente. En efecto, la farmacología de los canales es muy diferente. Por ejemplo, Ondasetron, un antagonista 5HT3R altamente selectivo tiene poca actividad en el al nAChR. La inversa también es verdadera. Por ejemplo, GTS-21 , un agonista nAChR altamente selectivo, tiene poca actividad en el 5HT3R. <x7 nAChR es un canal de CA ligando de entrada formado por un homopentámero de las subunidades a 7. L os e studios p revios h an e stablecido q ue I a a -bungarotoxina ( a-btx) s e enlaza efectivamente a este homopetamérico, el subtipo a7 nAChR y que <x7 nAChR tiene un sitio de enlace de amplia afinidad para ambas cc-btx y metillicaconitina (MLA). a7 nAChR se expresa en altos niveles en el hipocampo, el área tegmental ventral y las proyecciones colinérgicas ascendentes del núcleo basilis a las áreas talamocorticales. Los agonistas ct7 nAChR incrementa la liberación del neurotransmisor e incrementa la cognición, la excitación, la atención, el aprendizaje y la memoria.

Los d atos d e los estudios farmacológicos animales y humanos establecen que las rutas neuronales colinérgicas nicotinicas controlan muchos aspectos importantes de la función cognoscitiva incluyendo la atención, el aprendizaje y la memoria (Levin, E. D., Psychopharmacology, 108:417-31, 1992; Levin, E.D. y Simón B.B., Psychopharmacology, 138:217-30, 1 998). P or ejemplo, e s b ien c onocido q ue I a n icotina i ncrementa I a a tención y c ognición e n humanos. ABT-4 8, un compuesto que activa a4ß2 y al nAChR, mejora la cognición y la atención en las pruebas clínicas de la enfermedad del Alzheimer y las enfermedades con déficit de atención (Potter, A. et al., Psychopharmacology (Berl)., 142(4): 334-42, Mar. 1999; Wilens, T. E. et al., Am. J. Psychiatry, 156 (12): 1931 -7, Dic. 1999). También es claro que la nicotina y los selectivos y débiles agonistas a7 nAChR incrementen la cognición y la atención en los roedores y los primates no humanos.

La habilidad del antagonista radiomarcado permite la demostración directa de los receptores 5-HT3 (Kilpatrick, et al., 1987; Nature, 330, 746-748). Los estudios autoradiográficos en el tejido del cerebro humano indican los sitios de enlace 5-HT3 en las estructuras del prosencéfalo y en la médula oblongata se localizan en las estructuras esencialmente similares como las observadas en los estudios en ratas. Dentro del hipocampo, el enlace especifico está restringido a las c apa m oleculares y g ranulares d e I os g ¡rus d entados y I a c apa p iramidal de los subcampos CA1 , CA2 y CA3 del cuerno de Ammon. Algún enlace especifico también se encuentra en la amígdala y la corteza entorinal, en donde los ganglios básales, neo-corteza, tálamo, cerebelo y los puentes se evitan de estos receptores (Waeber et al., 1989; Neuroscince, 31 , 393-400; Parker et al, 1996; J. Neurol Sci, 144, 119-127). La ubicación limbica de estos receptores es consistente con la noción de la regulación del estado de ánimo, la emoción y las funciones cognoscitivas en los hombres, mientras los receptores en el flujo del cerebro confieren la acción anti-emética de estos compuestos. Los sitios de enlace también se detectan en las capas superficiales del cuerno dorsal ofreciendo la oportunidad de controlar la liberación neuropéptida y la activación de la ruta GABAergica para la regulación de la transmisión del dolor.

En las regiones en donde a7 y los receptores 5-HT3 se co-localizan, por ejemplo en las áreas del p rosencéfalo c orno e l h ipocampo, el estriato, el núcleo accumbens, el hipotálamo, los compuestos siendo ambos agonistas cc7 y antagonistas 5-HT3 ofrecen una mezcla única de regulación de la acetilcolona, dopamina, 5-HT, norepinafrina y la actividad del factor del crecimiento que proporciona una mejora de las utilidades terapéuticas. Dichos compuestos son útiles para tratar uno o más o una combinación de cualquier enfermedad o condición del sistema nervioso central, incluyendo pero no limitadas a esquizofrenia, psicosis, síntomas del déficit de atención y cognoscitivo por el Alzheimer, neurodegeneración asociada con las enfermedades tales como la enfermedad de Alzheimer, la demencia pre-senil (también conocido como daño cognoscitivo moderado), demencia senil, daño traumático al cerebro, problemas cognoscitivos y de comportamiento asociados con los tumores del cerebro, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, complejo de demencia por SIDA, demencia asociada con el síndrome de Down, demencia asociada con los Cuerpos Lewy, enfermedad de Huntington, enfermedades del déficit de la atención, enfermedad de hiperactividad por déficit de atención, depresión, ansiedad, enfermedad por ansiedad general, enfermedad por estrés post-traumático, enfermedades afectivas y del estado de ánimo, incluyendo condiciones de oposición y trastornos, enfermedad de personalidad borderline, enfermedad de pánico, disquinesia tardía, síndrome de la pierna inquieta, enfermedad de Pick, desregulación de la ingesta de alimentos incluyendo bulimia y anorexia nerviosa, síntomas de retiro asociados con el cese de fumar y cesa dependiente de la droga, Síndrome de Gilíes de la Tourette, degeneración macular relacionada con la edad, neuropatía óptica (es decir, glaucoma y retinopatía diabética), síntomas asociados con el dolor (central y periférico), émesis inducida por quimioterapia, migraña, fibromialgia, síndrome del colon irritable y diarrea asociada con síndrome carcinoide.

Los agonistas <x7 nAChR selectivos pueden encontrarse usando una prueba funcional en FLIPR (ver la publicación WO 00/73431 A2). El FLIPR se designa para leer la señal fluorescente de cada pozo de una placa de 96 ó 384 pozos tan rápido como dos veces un segundo por más de 30 minutos. Esta prueba puede usase para medir exactamente la farmacología funcional de <x7 nAChR y 5HT3R. Para llevar a cabo una prueba, una vez que se usan líneas celulares que expresan las formas funcionales de los <x7 nAChR usando el canal cc7/5-HT3 como un blanco de droga y las líneas celulares que expresan los 5HT3R funcionales. En ambos casos, el canal de ión de ligando de entrada fue expresado en las células SH-EP1. Ambos canales de ión pueden producir señales robustas en la prueba FLIPR.

La esquizofrenia es una enfermedad multifactorial compleja causada por factores de riesgo no genéticos y genéticos que producen una constelación de síntomas negativos y positivos. Los síntomas positivos incluyen alucinaciones y delirios y los síntomas negativos incluyen pérdida de afecto, atención, cognición y del proceso de la información. Ningún elemento biológico simple ha emergido como un factor patogénico dominante en esta enfermedad. En efecto, es probable que la esa esquizofrenia es un síndrome que se produce por la combinación de muchos factores de riesgo de poca penetración. Los estudios farmacológicos establecen que los antagonistas del receptor dopamina son eficaces en el tratamiento de las características psicóticas evidentes (síntomas positivos) de esquizofrenia tales como alucinaciones y delirios. La clozapina, una droga antipsicótica "atípica", es novedosa debido a que es efectiva en el tratamiento de ambos los positivos y algunos de los síntomas negativos de esta enfermedad. La utilidad de la clozapina es una droga que está grandemente limitada debido a que su uso continuado conduce a un riesgo incrementado de agranulocitosis y ataques. Una nueva generación del agente antipsicótico atipico se muestra para retener algunas ventajas terapéuticas de la clozapina con toxicidad reducida, pero muestra varios grados de ganancia de peso. Ninguna otra droga es efectiva en el tratamiento de los síntomas negativos de la esquizofrenia. Esto es significante porque la restauración del funcionamiento cognoscitivo es el mejor pronóstico de un resultado funcional y clínico de los pacientes con esquizofrenia (Green, M.F., Am J Psychiatry, 153:321-30, 1996). Por extensión, es claro que las mejores drogas son necesarias para tratar los desórdenes cognoscitivos de la esquizofrenia para restaurar un mejor estado de salud mental en los pacientes con este desorden.

Un aspecto de la deficiencia cognoscitiva de la esquizofrenia puede medirse mediante el uso d e I a p rueba d el p otencial r elacionado c on e ventos a uditivos ( P50) d é l a percepción de las impresiones sensoriales. En esta prueba, los registros electroencefalográficos (EEG) de la actividad neuronal del hipocampo se usan para medir la respuesta del sujeto a una serie de "clicks" auditivos (Adler, L.E. et al., Biol.. Psychiatry, 46:8-18, 1999). Los individuos normales responden al primer click con mayor grado que al segundo click. En general, los esquizofrénicos y los pacientes sensibles a la esquizofrenia responden a ambos clicks casi iguales (Cullum, C.M. et al., Schizophr. Res. 10:131-41 , 1993). Estos datos reflejan una inhabilidad del esquizofrénico para "filtrar" o ignorar la información no importante. La deficiencia de percepción de las sensaciones parece ser una característica patológica clave de esta enfermedad (Cadenhead, K.S. et al., Am. J. Psychiatry, 157: 55-9, 2000). Múltiples estudios muestran que la nicotina normaliza la deficiencia de sensaciones de la esquizofrenia (Adler, L.E. et al., Am. J. Psychiatry, 1 50: 1 856-61 , 1 993). Los estudios farmacológicos indican que el efecto de la nicotina en la percepción de sensaciones es vía el Gt7 nAChR (Adler, L.E. et al., Schizophr. Bull., 24: 189-202, 1998). En efecto, los datos bioquímicos indican que los esquizofrénicos tienen 50% menos de los receptores a7 nAChR en el hipocampo, además dando una pérdida racional a parcial de la funcionalidad de al nAChR (Freedman, R. et al., Biol.. Psychiatry, 38: 22-33, 1995). Interesadamente, los datos genéticos indican que un polimorfismo en la región del promotor del gen <x7 nAChR está fuertemente asociado con la deficiencia de percepción de sensaciones en la esquizofrenia (Freedman, R. et al., Proa Nat'I Acad. Se/. USA, 94(2):587-92, 1997; Myles-Worsley, M. et al., Am. J. Meó. Genet. 88(5): 544-50, 1999). A la fecha, ninguna mutación en la región de codificación del ot7 nAChR se ha identificado. Además, los esquizofrénicos expresan el mismo ct7 nAChR como los no esquizofrénicos.

Los compuestos de la presente invención son agonistas <x7 nAChR y pueden ser usados para tratar una amplia variedad de enfermedades. Por ejemplo, ellos pueden usarse en el tratamiento de la esquizofrenia o la psicosis.

La esquizofrenia es una enfermedad que tiene múltiples aspectos. Actualmente las drogas disponibles se dirigen generalmente al control de los aspectos positivos de la esquizofrenia, tales como alucinaciones. Una droga, la clozapina, se dirige en un espectro más amplio de síntomas asociados con la esquizofrenia. Esta droga tiene muchos efectos colaterales y además no es apropiada para muchos pacientes. Además, existe una necesidad de una droga para tratar las deficiencias de atención y cognoscitivas asociadas con la esquizofrenia. Similarmente, existe una necesidad de una droga para el tratamiento de las deficiencias de atención y cognoscitivas asociadas con las enfermedades esquizo-afectivas o los síntomas similares encontrados en los familiares de los pacientes esquizofrénicos.

La psicosis es una enfermedad mental caracterizada por el deterioro total en la percepción de la realidad del paciente. El paciente puede sufrir de alucinaciones y delirios y puede ser incoherente al hablar. Su comportamiento puede ser agitado y comúnmente incomprensible para aquellos q ue están alrededor de él. En el pasado, el término psicosis se ha aplicado a muchas condiciones que no reúnen la definición estricta anteriormente dada. Por ejemplo, los desórdenes del comportamiento fueron llamados psicosis.

Existe una variedad de drogas antipsicóticas. Las drogas antipsicóticas convencionales incluyen Clorpromazina, Fulfenazina, Haloperidol, Loxapina, Mesoridazina, Molindona, Perfenazina, Pimozida, Tioridazina, Tiotixeno y Trifluoperazina. Todas estas drogas tiene una afinidad para el receptor 2 dopamina.

Estas drogas antipsicóticas convencionales tienen severos efectos colaterales, incluyendo sedación, ganancia de peso, temblores, niveles elevados de prolactina, acatisia (inquietud motora), distonia y rigidez muscular. Estas drogas también pueden causar disquinesia tardía. Desafortunadamente, solamente aproximadamente el 70% de los pacientes con esquizofrenia responden a drogas antipsicóticas convencionales. Para estos pacientes, las drogas antipsicóticas atípicas están disponibles.

Las drogas antipsicóticas atípicas generalmente son capaces de aliviar los síntomas positivos de la psicosis mientras que también mejoran los síntomas negativos de la psicosis a un grado mayor que los antipsicóticos convencionales. Estas drogas pueden mejorar las deficiencias neurocognoscitivas. Los efectos colaterales extrapiramidales (motores) no son como probablemente ocurre con las drogas antipsicóticas atípicas y además, estas drogas antipsicóticas atípicas tienen un riesgo menor para producir disquinesia tardía. Finalmente, estas drogas antipsicóticas atípicas causan poco o ninguna elevación de prolactina. Desafortunadamente, estas drogas no están libres de efectos colaterales. Aunque cada una de estas drogas producen diferentes efectos colaterales, como un grupo de efectos colaterales incluyen: agranulocitosis, riesgo incrementado de ataques, ganancia de peso, somnolencia, m areos, taquicardia, volumen eyaculatorio disminuido y prolongación moderada del intervalo QTc.

En u na t erapia p or c ombinación p ara t ratar I os s íntomas m últiples d e I as e nfermedades tales como esquizofrenia, los compuestos de la Fórmula I y las drogas antipsicóticas (típicas y atípicas) pueden administrarse simultáneamente o en intervalos separados. Cuando se administran simultáneamente los compuestos de la Fórmula I y las drogas antipsicóticas pueden incorporarse en u na s imple composición farmacéutica, es decir una composición farmacéutica de terapia por combinación. Alternativamente, dos composiciones separadas, es decir, una conteniendo compuestos de la Fórmula I y la otra conteniendo drogas antipsicóticas, pueden administrarse simultáneamente. Los ejemplos de las drogas antipsicóticas, además de aquellas listadas anteriormente, incluyen, pero no se limitan a Torazina, Melaril, Trilafon, Navane, Estelazina, Permitil, Prolixina, Rispedal, Zypreza, Seroquel, Zeldox, Acetofenazina, Carfenazina, Clorprotixeno, Droperidol, Loxapina, Mesoridazina, Molindona, Ondasetron, Pimozida, Proclorperazina, Promazina, Geodon, Quietipina y Aripreparol.

Una composición farmacéutica para terapia por combinación puede incluir cantidades terapéuticamente efectivas de los compuestos de la Fórmula I, anotadas anteriormente y una cantidad terapéuticamente efectiva de drogas antipsicóticas. Estas composiciones pueden formularse con excipientes comunes, diluyentes o portadores y comprimirse en tabletas o formuladas en elixires o soluciones para la administración oral conveniente o administrarse por rutas intravenosa o intramuscular. Los compuestos pueden administrarse rectal, tópica, oral, sublingual o parenteralmente y pueden formularse como formas de dosis de liberación sostenida y los similares.

Cuando se administran por separado, las cantidades terapéuticamente efectivas de las composiciones que contienen compuestos de la Fórmula I y las drogas antipsicóticas se administran en un programa diferente. Una puede administrarse antes de otra tanto tiempo como las dos administraciones caen dentro de un intervalo terapéuticamente efectivo. Un intervalo terapéuticamente efectivo es un periodo de tiempo iniciando cuando uno de (a) los compuestos de la Fórmula (i) o (b) la droga antipsicótica se administra a un humano y terminando en el limite del efecto benéfico en el tratamiento de la esquizofrenia o psicosis de la combinación de (a) y (b). Los métodos de administración de los compuestos de la Fórmula I y las drogas antipsicóticas pueden variar. Además, el agente o ambos agentes pueden administrarse rectal, tópica, oral, sublingual o parenteralmente.

Como se describió, los compuestos de la presente invención son agonistas 7 nAChR y antagonistas 5-HT3. Por lo tanto, como otro aspecto de la presente invención, los compuestos de la presente invención pueden usarse para tratar una variedad de enfermedades incluyendo los síntomas de deficiencia de atención y cognoscitivas del Alzheimer, la neurodegeneraclón asociada con las enfermedades tales como la enfermedad de Alzheimer, demencia pre-senil (también conocida como (daño cognoscitivo moderado), demencia senil, daño cerebral traumático, problemas cognoscitivos y del comportamiento asociados con tumores cerebrales o la enfermedad de Parkinson.

La enfermedad de Alzheimer tiene muchos aspectos, incluyendo las deficiencias de atención y cognoscitivas. Actualmente, estas deficiencias se tratan con inhibidores de colinesterasa. Estos inhibidores retardan el rompimiento de la acetilcolina y por lo tanto proporcionan un incremento no específico general en la actividad del sistema nervioso colinérgico. Dado que las drogas no son específicas, tienen una amplia variedad de efectos colaterales. Además, existe una necesidad de una droga que estimule una porción de las rutas colinérgicas y por lo tanto que proporcione mejoras en las deficiencias de atención y cognoscitivas asociadas con la enfermedad de Alzheimer sin los efectos colaterales creados por la estimulación no específica de las rutas colinérgicas.

La neurodegeneración es un problema común asociado con las enfermedades tales como la enfermedad de Alzheimer. Mientras que las drogas actuales tratan algunos de los síntomas de esta enfermedad, no controlan la patología latente de la enfermedad. Por consiguiente, sería deseable proporcionar una droga que puede disminuir el progreso de la enfermedad de Alzheimer.

La demencia pre-senil (daño cognoscitivo moderado) tiene que ver con el daño a la memoria m ás q ue a los problemas de deficiencia de atención y por otro lado al funcionamiento cognoscitivo no afectado. El daño cognoscitivo moderado se distingue de la demencia senil en que el daño cognoscitivo moderado involucra un problema molesto y más persistente de la pérdida de la memoria para la edad del paciente. Actualmente no existe medicamento específicamente identificado para tratar el daño cognoscitivo moderado, debido un poco a la novedad para identificar la enfermedad. Por lo tanto, existe una necesidad para una droga para tratar los problemas de memoria asociados con el daño cognoscitivo moderado.

La demencia senil no es una estado de enfermedad simple. Sin embargo, las condiciones clasificadas bajo este nombre frecuentemente incluyen deficiencias d e atención y cognoscitivas. Generalmente, estas deficiencias no se tratan. Por consiguiente, existe una necesidad de una droga que proporciona mejora en las deficiencias de atención y cognoscitivas asociadas con l a demencia senil.

El daño cerebral traumático ocurre cuando el cerebro se daña de una agresión física repentina en la cabeza. Los síntomas del daño cerebral traumático incluyen confusión y otros problemas cognoscitivos. Por lo tanto, existe una necesidad de dirigir los síntomas de confusión y otros problemas cognoscitivos.

Los tumores cerebrales son crecimientos anormales de tejido encontrado dentro del esqueleto. Los síntomas de tumores cerebrales incluyen problemas cognoscitivos y de comportamiento. La cirugía, la radiación y la quimioterapia se usan para tratar el tumor, pero otros agentes son necesarios para dirigirse a los síntomas asociados. Por lo tanto, existe una necesidad de dirigirse a los síntomas de problemas cognoscitivos y del comportamiento.

La enfermedad de Parkinson es una enfermedad neurológica caracterizada por temblores, hipoquinesia y rigidez muscular. Actualmente, no existe tratamiento para detener el progreso de la enfermedad. Por lo tanto, existe una necesidad de un agente farmacéutico para atender la enfermedad de Parkinson.

Como se describió, los compuestos de la presente invención son agonistas cc7 nAChR y antagonistas 5-HT3. Por lo tanto, aún otras enfermedades para tratarse con los compuestos de la presente invención incluyen tratar la esclerosis lateral amiotrófica, el complejo de demencia por el SIDA, demencia asociada con el síndrome de D own, d emencia a sociada con l os Cueros Lewy, enfermedad de Huntington, enfermedades de la deficiencia de atención, enfermedad de iperactividad de la deficiencia de atención, depresión, ansiedad, enfermedad de ansiedad general, enfermedad de estrés post traumático, desórdenes afectivos y del estado de ánimo incluyendo las condiciones de oposición y trastornos, enfermedad de personalidad de borderline, enfermedad de pánico, disquinesia tardía, síndrome de la pierna inquieta, enfermedad de Pick, desregulación de la ingesta de alimentos incluyendo bulimia y anorexia nerviosa, síntomas de retiro asociados con el cese de fumar y cese dependiente de la droga, síndrome de Gilíes de la Tourette, degeneración macular relacionada con l a edad, n europatía óptica (es d ecir, g laucoma y retinopatía diabética), síntomas asociados con el dolor (central y periférico), émesis inducida por quimioterapia, migraña, fibromialgia, síndrome del colon irritable y diarrea asociada con síndrome carcinoide.

Esclerosis lateral amiotrófica, también conocida como enfermedad de Lou Gehrig pertenece a una clase de enfermedades conocidas como enfermedades de la neurona motora en donde las células de nervios específicos en el cerebro y la médula espinal gradualmente se degeneran para afectar negativamente el control del movimiento voluntario. Actualmente, no existe cura para la esclerosis lateral amiotrófica aunque los pacientes pueden recibir tratamiento de algunos d e s us s íntomas y a unque I a Riluzola ha demostrado prolongar la supervivencia de los pacientes. Por lo tanto, existe una necesidad para un agente farmacéutico para tratar esta enfermedad.

El síndrome de inmuno deficiencia adquirida (SIDA) resulta de una infección con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Este virus ataca las células seleccionadas y daña la función apropiada de los sistemas inmune, nervioso y otros sistemas. La infección de VIH puede causar otros problemas tales como, pero no limitados a dificultades en el pensamiento, de otra manera conocidas como complejo de demencia por SIDA. Por lo tanto, existe una necesidad de drogas para aliviar la confusión y el deterioro mental de personas con el SIDA.

Las personas con Síndrome de Down tienen en todas o al menos la mayoria de sus células una porción extra, crítica del cromosoma número 21. Los adultos quienes tienen el síndrome de Down se conocen por estar en riesgo de demencia tipo Alzheimer. Actualmente, no existe tratamiento probado para el síndrome de Down. Por lo tanto, hay una necesidad de tratar la demencia asociada con el síndrome de Down.

La demencia con Cuerpos Lewy es una enfermedad neurodegenerativa que involucra estructuras a normales conocidas como cuerpos Lewy encontradas en ciertas áreas del cerebro. Los síntomas e la demencia con cuerpos Lewy incluye, pero no se limita a fluctuación del daño cognoscitivo con delirio por episodios. Actualmente, el tratamiento tiene que ver con tratar los síntomas psiquiátricos y parkinsonianos. Sin embargo, la medicina para controlar los temblores o la pérdida del movimiento muscular puede acentuar actualmente la enfermedad implícita de la demencia con cuerpos Lewy. Por lo tanto, existe una necesidad de un agente farmacéutico para tratar la demencia con cuerpos Lewy.

La degeneración genéticamente programada de neuronas en ciertas áreas del cerebro causa la enfermedad de Huntington. Los síntomas tempranos de la enfermedad de Muntington incluyen los cambios en el estado de ánimo o los problemas para aprender nuevas cosas o recordar un hecho. La mayoría de las drogas usadas para tratar los síntomas de la enfermedad de Huntington tiene efectos colaterales tale como fatiga, intranquilidad o hiperexcitabilidad. Actualmente, no existe tratamiento para detener o invertir el progreso de la enfermedad de Huntington. Por lo tanto, existe una necesidad de un agente farmacéutico para conducir los síntomas con los pocos efectos colaterales.

El desorden del deterioro de la atención generalmente se trata con metilfenidato, una molécula como anfetamina que tiene algo de potencial para su abuso. Por consiguiente, deberla ser deseable proporcionar una droga que trata el desorden del deterioro de atención mientras que se tienen pocos efectos colaterales a diferencia con la droga actualmente usada.

El trastorno por deterioro de la atención e hiperactividad (por sus siglas en inglés ADHD) también conocida como enfermedad hiperquinética, es un desorden del comportamiento neuronal que afecta al 3-5% de todos los niños americanos. El ADHD tiene que ver con la cognición sola o ambas acciones del comportamiento y la cognoscitiva mediante interferir con la habilidad de la persona para permanecer haciendo una tarea y para ejercer una inhibición apropiada a la edad. Varios tipos de ADHD existen: un subtipo predominantemente distraído, un subtipo predominantemente hiperactivo-impulsivo y un subtipo combinado. El tratamiento puede incluir medicamentos tales como metilfenidato, dextroanfetamina o pemolina, los cuales actúan para disminuir la impulsividad e hiperactividad y para incrementar la atención. Actualmente ninguna "cura" para el ADHD existe. Los niños con el trastorno pocas veces pueden crecer con él; por lo tanto, existe una necesidad de medicamentos apropiados.

La depresión es un desorden del estado de ánimo que afecta al 10% de la población en general, que manifiesta varias duraciones que oscilan desde varios meses a más de dos años y de varios grados de sentimientos que involucran tristeza, desesperación y desaliento. Los antidepresores heterocfclicos (HCA's) son actualmente la clase mayor de antidepresores, pero los inhibidores de la oxidasa monoamina ( AOl's) se usan en tipos particulares de depresión. Los efectos colaterales de la HCA son sedación, boca seca, disfunción sexual y ganancia de peso. En los pacientes mayores con enfermedad cerebral orgánica, los efectos colaterales del HCA's pueden incluir ataques y síntomas del comportamiento. Los efectos colaterales principales del uso de MAOl's ocurren a partir de la dieta y las interacciones de la droga. La alternativa de la terapia anterior es la convulsión electrónica que tiene un efecto colateral de pérdida de memoria. Por lo tanto, los agentes con pocos efectos colaterales podrían ser útiles.

Los desórdenes de la ansiedad (desórdenes con ansiedad prominente o anulación fóbica), representan un área de necesidades médicas umet en el tratamiento de la enfermedad psiquiátrica. Ver el Manual de Diagnóstico & Estadísticas de Enfermedades Mentales, IV (1994), pp 393-394 para varias formas de la enfermedad de ansiedad.

La e nfermedad d e a nsiedad general (GAD, por sus siglas en inglés) ocurre cuando una persona se preocupa de cosas tales como la familia, la salud o el trabajo cuando no existe razón para preocuparse y es incapaz de no preocuparse. Cerca del 3 al 4% de la población norteamericana tiene GAD durante el curso de un año. El GAD más comúnmente afecta a la gente en la niñez o la adolescencia, pero puede iniciarse también en la etapa adulta. Afecta a las mujeres más comúnmente que a los hombres. Actualmente, el tratamiento involucra la terapia de comportamiento-cognoscitiva, las técnicas de relajación y la bioretroalimentación para controlar la tensión muscular y los medicamentos tales como benzodiacepinas, imipramina y buspirona. Estas drogas son efectivas pero todas tienen inconvenientes efectos colaterales. Por lo tanto, existe una necesidad de un agente farmacéutico para tratar los síntomas con pocos efectos colaterales.

La a nsiedad también i ncluye el d esorden d e e strés post-traumático (PTSD), que es una forma de ansiedad activada por las memorias de un evento traumático que directamente afectó al paciente o que el paciente puede haber presenciado. El trastorno comúnmente afecta a los sobrevivientes de eventos traumáticos incluyendo agresiones sexuales, agresiones físicas, guerra, tortura, desastres naturales, un accidente automovilístico, un choque aéreo, una situación de rehén o un campo de muerte. La aflicción también puede afectar a los trabajadores de rescate en una colisión aérea o un tiroteo en masa, alguien que es testigo de un accidente trágico o alguien que perdió inesperadamente a un ser querido. El tratamiento del PTSD incluye la terapia de comportamiento cognoscitiva, la psicoterapia en grupo y los medicamentos tales como clonazepan, lorazepan y los inhibidores de la reingesta de serotonina selectiva tales como Fluoxetina, Sertralina, Paroxetina, Citalopram y Fluvoxamina. Estos medicamentos ayudan a controlar la ansiedad así como la depresión. Varias formas de la terapia por exposición (tales como reducción a la sensibilidad sistémica e inundación imaginaria) todas han sido usadas con los pacientes PTSD. El tratamiento de exposición para el PTSD involucra el alivio repetido del trauma bajo condiciones controladas con el objetivo de facilitar el procesamiento del trauma. Por lo tanto, existe una necesidad de mejores agentes farmacéuticos para tratar el desorden de estrés post traumático.

Las enfermedades afectivas y del estado de ánimo caen dentro de un gran grupo de enfermedades, incluyendo la depresión monopolar y la enfermedad del estado de ánimo bi-polar. Estas enfermedades se tratan con tres clases principales de compuestos. El primer grupo es el antidepresor heterocíclico (HCA's). Este grupo incluye antidepresores tricíclicos bien conocidos. El segundo grupo de compuestos usados para tratar l os desórdenes d el e stado d e á nimo s on l os inhibidores de oxidasa monoamina (MAOl's) que se usan en tipos particulares de enfermedades. La tercer droga es el litio. Los efectos colaterales comunes del HCA's son sedación y ganancia de peso. En los pacientes ancianos con enfermedad cerebral orgánica, los efectos colaterales del HCA's también pueden incluir ataques y síntomas del comportamiento. Los efectos colaterales principales usando el MAOl's ocurren a partir de la dieta y las interacciones de la droga. Los efectos colaterales benignos a partir del uso de litio, incluyen, pero no se limitan a ganancia de peso, náusea, diarrea, poliuria, polidipsia y temblor. Los efectos colaterales tóxicos del litio pueden incluir dolor de cabeza persistente, confusión mental y pueden alcanzar ataques y arritmias cardiacas. Por lo tanto, los agentes con menos efectos colaterales o interacciones con los alimentos u otros medicamento serian útiles.

El desorden de personalidad borderline, aunque no es bien conocido como desorden bipolar, es más común. La gente q ue t iene el d esorden d e p ersonalidad borderline s ufre d e u n desorden de regulación de la emoción. Los agentes farmacéuticos se usan para tratar los síntomas específicos, tales como depresión o distorsiones del pensamiento.

El pánico es la forma intensa, repentina y aguda de ansiedad. U n ataque d e pánico s e define como un periodo discreto de miedo intenso o incomodidad acompañado de síntomas cognoscitivos y somáticos. La ansiedad que es característica de un ataque de pánico puede diferenciarse de la ansiedad generalizada por su intermitente, casi paroxismal naturaleza y su severidad tfpicamente mayor. El desorden del pánico se caracteriza por ataques de pánico recurrentes, ansiedad anticipada, agorafobia, hipocondriasis y desmoralización/depresión secundaria. Schlegal y sus colegas (1994; Eur Arch Psychia Clin Neuorsci, 244, 49-51 ) fueron los primeros en reportar una actividad del GABAergico disminuido en el desorden de pánico usando SPECT lomazenil. Las disminuciones fueron significativas en las cortezas frontales y occipitales y el máximo en la corteza temporal. Esta invención se refiera a la acción dual de dichas moléculas que efectuarían l a s inergia p ara reducir la ansiedad por el antagonismo del receptor 5-MT3 y el incremento del tono GABAergico por la activación del receptor alfa 7 nicotínico.

La disquinesia tardía se asocia con el uso de drogas antipsicóticas convencionales. Esta enfermedad se caracteriza por los movimientos involuntarios más comúnmente manifestados por las arrugas de los labios y la lengua y/o la contorsión de los brazos y las piernas. La incidencia de la disquinesia tardía es aproximadamente 5% por año de la exposición de la droga entre los pacientes que toman drogas antipsicóticas convencionales. En aproximadamente el 2% de las personas con la enfermedad, la disquinesia tardía es severamente desfigurante. Actualmente, no existe tratamiento generalizado para la disquinesia tardía. Por lo tanto, la remoción del efecto causado por las drogas no siempre e s u na o pelón d ebido a I os p roblemas s ubyacentes. P or I o tanto, existe una necesidad de un agente farmacéutico para tratar los síntomas de la disquinesia tardía.

El síndrome de pierna inquieta ( LS por sus siglas en inglés) es una enfermedad neurosensorimotora con parestetesias, disturbios del sueño y en la mayoría de los casos, movimientos periódicos de las extremidades durante el sueño (PLMS). El tratamiento del RLS y el PLMS han variado e incluyen clonazepan y otras benzodiacepinas, propoxifeno y otros opiatos y el L-dopa y otras drogas dopoaminérgicas. Mientras el L-dopa se ha usado de alguna manera exitosamente en el tratamiento del PLMS, dosis comúnmente conocidas se requieren durante el curso de la noche. Las dosis efectivas en el tratamiento del PLMS también pueden conducir a somnolencia durante el día en algunos pacientes. La forma de liberación sostenida de la carbidopa-levodopa se pensó que era la respuesta a las dosis nocturnas repetidas, sin embargo, esto no se ha confirmado en estudios clínicos. Por lo tanto existe una necesidad para tratar efectivamente a los pacientes que padecen RLS y PLMS.

La enfermedad de Pick resulta de un deteriora lentamente progresivo de cambios y habilidades sociales en la personalidad con los síntomas resultantes siendo deterioro del intelecto, la memoria y el lenguaje. Los síntomas comunes incluyen pérdida de la memoria, carencia de espontaneidad, dificultad para pensar o concentración y problemas al hablar. Actualmente, no existe un tratamiento específico o cura de la enfermedad de Pick pero algunos síntomas pueden tratarse con antidepresores colinérgicos y para el aumento de serotonina. Además, los medicamentos antipsicóticos pueden aliviar los síntomas en los pacientes FTD quienes han experimentado alucinaciones, delirios y efectos de narcóticos. Por lo tanto, existe una necesidad de un agente farmacéutico para tratar el deterioro progresivo de las habilidades sociales y cambios en la personalidad y para tratar los síntomas con menos efectos colaterales.

La desregulación de la ingesta alimenticia asociada con la enfermedad por comer, incluyendo la bulimia nerviosa y anorexia nerviosa, involucran rutas neurofisiológicas. La anorexia nerviosa se dura de tratar debido a que los pacientes no ingresan o no permanecen después de ingresar en los programas. Actualmente, no existe un tratamiento efectivo para las personas que sufren de anorexia nerviosa severa. La terapia cognoscitiva del comportamiento ha ayudado a pacientes que sufren de bulimia nerviosa, sin embargo, la proporción de respuesta es de solamente aproximadamente 50% y el tratamiento actual no se dirige adecuadamente a la regulación emocional. Por lo tanto, existe una necesidad de agentes farmacéuticos para tratar los problemas neurofisiológicos subyacentes a las enfermedades de la desregulación de la ingesta de alimentos.

El fumar cigarros se ha reconocido como un problema de salud pública principal por un gran tiempo. Sin embargo, a pesar de la conciencia pública del daño a la salud, el hábito de fumar permanece extraordinariamente persistente y difícil de romper. Existen muchos métodos de tratamiento disponibles, y aún la gente continua fumando. La administración de la nicotina transdérmicamente o en una base de goma de mascar son tratamientos comunes. Sin embargo, la nicotina tiene un número grande de acciones en el cuerpo y además puede tener muchos efectos colaterales. Es claro que existe una necesidad y una demanda de gran importancia para un método conveniente y relativamente fácil, para ayudar a los fumadores a reducir o eliminar el consumo de cigarros. Una droga que podría estimular selectivamente solo ciertos de los receptores nicotínicos podría ser útil en los programas de cese de fumar.

El programa de cese de fumar puede involucrar la dosis oral de la selección. La d roga puede estar en la forma de tabletas. Sin embargo, se prefiere administrar la dosis diaria sobre las horas de vigilia, mediante la administración de una serie de dosis que se incrementan durante el día. El método preferido de dicha administración es una tableta que se disuelve lentamente, trocisco o goma de mascar, en la cual la droga se dispersa. Otra droga en el tratamiento de la adicción d e l a n icotina es Zyban. E sta n o es u n reemplazo de nicotina, como son la goma y el parche. Más bien, esta trabaja en otras áreas del cerebro y su efectividad es que ayuda al control de las ansias de nicotina o los pensamientos del uso de cigarros en la gente que está tratando de dejarlo. No obstante estos tratamientos, las drogas más efectivas son necesarias para ayudar a los fumadores en sus deseos de dejar de fumar. Estas drogas pueden administrarse transdérmicamente a través del uso de parches en la piel. En ciertos casos, las drogas pueden administrarse mediante inyección subcutánea, especialmente si se usan las formulaciones de liberación prolongada.

El uso y dependencia de las drogas es un fenómeno complejo, que no puede encapsularse dentro de una sola definición. Las diferentes drogas tienen diferentes efectos y por lo tanto diferentes tipos de dependencia. La dependencia a la droga tiene dos causas básicas, que es tolerancia y dependencia física. La tolerancia existe cuando el usuario debe tomar progresivamente grandes dosis para producir el efecto originalmente logrado con dosis más pequeñas. La dependencia física existe cuando el usuario ha desarrollado un estado de adaptación fisiológica a la droga y existe un síndrome de rechazo (abstinencia) cuando la droga ya no se consume. Un síndrome de rechazo puede ocurrir cuando la droga se discontinúa o cuando un antagonista reemplaza a la droga de su sitio de enlace en los receptores celulares, por lo tanto contrarrestando su efecto. La dependencia a la droga no siempre requiere dependencia física.

En adición a la dependencia a la droga comúnmente involucra dependencia psicológica, esto es, un sentimiento de placer o satisfacción cuando se toma la droga. Estos sentimientos conducen al usuario a repetir la experiencia de la droga o para evitar el desagrado de ser privado de la droga. Se abusa comúnmente de las drogas que producen fuerte dependencia física, tal como la nicotina, heroína y alcohol y el patrón de dependencia es difícil de romper. Las drogas que producen dependencia actúan en el SNC y generalmente reducen la ansiedad y la tensión; producen regocijo, euforia u otros cambios en el estado de ánimo agradable, proporciona al usuario sentimientos de habilidad física y mental incrementada u otra percepción de sensaciones en alguna manera agradable. Entre las drogas de las cuales se abusa comúnmente están el alcohol etílico, los opiatos, los anxiolíticos, los hipnóticos, el canabis (mariguana), cocaína, anfetaminas, alucinógenos y narcóticos. El tratamiento actual para la gente adicta a la droga comúnmente involucra una combinación de terapias de comportamiento y medicamentos. Los medicamentos, tal como la metadona o LAAM (leva-alfa-acetil-metadol), son efectivos para suprimir los síntomas de retiro y las ansias de droga asociadas con la adición a narcóticos, además reduce el uso ilícito de la droga y mejora las oportunidades de los individuos restantes en tratamiento. E l m étodo d e retiro p rimario m édicamente a sistido para l a adición de narcóticos es intercambiar al paciente a una droga comparable que produce síntomas de retito más suaves y posteriormente d isminuir e I m edicamento s ustituto. El m edicamento u sado más comúnmente es metadona, tomada por la boca una vez al día. Los pacientes se inician en las dosis más bajas que previenen los signos más severos de retiro y posteriormente la dosis se reduce gradualmente. Los sustitutos pueden usarse también para el retiro de sedativos. Los pacientes pueden intercambiarse a sedativos de acción prolongada, tales como diazepan o fenobarbital, que posteriormente se reducen gradualmente.

El síndrome de Gilíes de la Tourette es una enfermedad neurológica heredada. La enfermedad se caracteriza por los sonidos vocales incontrolables llamados tics y los movimientos involuntarios. Los síntomas generalmente se manifiestan en un individuo antes de que la persona cumpla 18 años. El desorden de movimientos puede iniciar con simples tics que progresan a tics múltiples complejos, incluyendo los respiratorios y vocales. Los tics vocales pueden iniciar como ruidos de ladridos o gruñidos y se convierten en manifestaciones compulsivas. La coprolalia (manifestaciones escatológicas involuntarias) ocurre en el 50% de los pacientes. Los tics severos y la coprolalia pueden incapacitarles física y socialmente. Los tics tienden a ser más complejos que el mioclono, pero menos fluidos que los movimientos conjuntos, de los cuales deberán diferenciarse. El paciente puede suprimirlos voluntariamente por segundos o minutos.

Actualmente los tics comúnmente se tratan con benzodiacepinas. Para los tics simples y complejos, puede usarse Clonidina. El uso a largo plazo de la clonidina no causa disquinesia tardía; su efecto adverso limitante es la hipotensión. En los casos más severos, los antipsicóticos, tales como el Haloperidol pueden requerirse, pero los efectos colaterales de la disforia, parkinsonismo, acatisia y disquinesia tardía pueden limitar el uso de dichos antipsicóticos. Existe una necesidad para un método seguro y efectivo para tratar este síndrome.

La degeneración macular relacionada con la edad (AMD) es una enfermedad común en el ojo d e la mácula que es un área pequeña en la retina que ayuda a producir una visión central, aguda requerida para las actividades "directas" que incluyen la lectura y el manejo. Las personas con AMD pierden su visión clara y central. La AMD tomad dos formas: húmeda y seca. En la AMD seca existe un daño lento de las células sensibles a la luz en la mácula. Actualmente no existe cura para la AMD seca. En la AMD húmeda, nuevos vasos sanguíneos frágiles que crecen debajo de la mácula a medida que la AMD seca empeora y estos vasos comúnmente carecen de sangre y fluido causando un daño rápido a la mácula conduciendo rápidamente a la pérdida de la visión central. La cirugía con láser puede tratar algunos casos de AMD húmeda. Por lo tanto, existe la necesidad de un agente farmacéutico para tratar la AMD.

El glaucoma está dentro del grupo de enfermedades que ocurre de un incremento en la presión infraocular causando cambios patológicos en el disco óptico y el nervio óptico y afecta negativamente el campo de visión. Los medicamentos para tratar el glaucoma disminuyen la cantidad de fluido que entra en el ojo o incrementa el drenaje de fluidos del ojo para disminuir la presión infraocular. Sin embargo, las drogas actuales tienen desventajas tales como no trabajan todo el tiempo o causan efectos colaterales de manera que el oculista tiene que prescribir otras drogas o modificar la prescripción de la droga que se está usando. Además, un número significante de pacientes con glaucoma exhiben progreso de la enfermedad mientras tienen IOP normal. Existe una n ecesidad d e m étodos s eguros y efectivos p ara t ratar I os p roblemas q ue m anifiestan en el glaucoma.

Los periodos isquémicos del glaucoma causan liberación de los aminoácidos excitotóxicos y estimulan la forma inducible de la sintasa de óxido nítrico (¡NOS) que conduce a la neurodegeneración. Los agonistas alfa 7 nicotínicos pueden estimular la liberación de los aminoácidos tales como GABA que disminuirán la hiperexcitabilidad. Los agonistas alfa 7 nicotínicos también son directamente neuroprotectores en los cuerpos celulares neuronales. Además los agonistas alfa 7 nicotínicos tienen el potencial para ser neuroprotectores en el glaucoma.

El rol fisiológico de 5-HT como un mensaje en el sistema ocular se implica por la demostración de los receptores serotonina y los transportadores en la retina de los mamíferos (Brunken y Jin, 1993; Visual Neuroscience, 10, 511-522). Los receptores 5-HT3 en los receptores de mamíferos se han reportado que median la influencia excitante en la retina (Brunken et al., 1993, Prog. Retinal Res., 12, 75-99). Por lo tanto, los compuestos siendo ambos un antagonista 5- HT3 y un agonista a7 disminuirían la hiperexcitabilidad.

La retinopatía diabética es la complicación más común de la diabetes, que afecta a más del 90% de las personas con diabetes y progresando a la ceguera legal en aproximadamente 5%. Las características vasculares de la retinopatía diabética a largo plazo están bien documentadas, pero la patología no vascular ha recibido menos atención hasta una reciente observación de que ambas diabetes experimental en ratas y la diabetes mellitus en humanos se acompañan por la apoptosis incrementada de las células neurales retínales (Barber et al, 1998; J. Clin Invest, 102, 783-791 ). El incremento en la frecuencia de la apoptosis ocurrido después de solo 1 mes de diabetes experimental en ratas es similar al observado en una retina humana después de 6 años de diabetes. La reducción significante de las células del ganglio retinal y la reducción en el espesor de la plexiforma interna y las capas nucleares después de 7.5 meses de diabetes inducida por estreptozocina (STZ) sugieren que las células apoptóticas incluyen a las células del ganglio y otras neuronas. Por lo tanto, la neurodegeneración podría ser una característica importante de la retinopatía diabética (Bloodworth, 1962, Diabetes, 2, 1-22). El valor de consideración del receptor <x7 que media la neuroprotección en este contexto es la habilidad de incrementar la influencia del factor neurotrófíco en la población celular en la retina para reducir su vulnerabilidad en respuesta a los metabólicos y otros agravios relacionados con los diabéticos. El bloqueo del receptor 5-HT puede disminuir la hiperexcitabilidad.

Las personas afectadas con dolor comúnmente tienen lo que se refiere como el "trío terrible" de sufrir de dolor, resultando en tristeza e insomnio, lo cual es difícil para el individuo afectado y para la familia de ese individuo. El dolor puede manifestarse por si mismo en varias formas, incluyendo pero no limitadas a dolores de cabeza de todas las severidades, dolor de espalda neurogénico y dolor de otros malestares tales como artritis y cáncer debido a su existencia o de la terapia para irradicarlo. El dolor puede ser crónico (dolor persistente por meses o años) o agudo (dolor inmediato, de corta duración para informar a la persona de un posible daño y necesidad de tratamiento. Las personas que sufren de dolor responden diferentemente a las terapias individuales con varios grados de éxito. Existe una necesidad de un método seguro y efectivo para tratar el dolor.

La densidad más alta de los receptores 5-HT3 en el SNC se encuentra en la oblongata de la médula cerebral, en las regiones clave llamadas el solitario tracto del núcleo (STN), el núcleo motor dorsal del nervio vago, el área postrema y el núcleo del tracto espinal del nervio trigeminal (Kilpatrick et al., 1990; Medicinal Res., 10, 441-475). La inyección local de los antagonistas 5-HT3 en el área postrema y el STN proporcionan el soporte anatómico para sus efectos potentes en la prevención de la náusea y la émesis debido a las drogas citotóxicas en el vómito (Higgis, et al., 1989, Br. J. Pharmacol., 97, 247-25; Pérez et al., 1991, Seminars Oncol. 18, 73-80). Mientras el componente de la émesis de la quimioterapia en el cáncer se esta manejando por los antagonistas 5-HT3 en el mercado, las drogas citotóxicas continúan ejerciendo su influencia tóxica en todas las células del cuerpo, incluyendo las neuronas en el SNC. Una molécula con acción dual como un antagonista del receptor 5-HT3 y el agonista receptor alfa7 nicotínico tiene la característica novedosa de proporcionar influencia de neuroprotección vía la acción del alfa 7 mientras se mantiene la eficiencia anti-emética. Además, estas moléculas se espera que sean excepcionales para el control de la hiperexcitabilidad y la náusea asociada con la migraña (Ferrari, 1991 ; J. Neurol, 238, 553-556) y el tratamiento profiláctico de la migraña.

La fibromialgia por definición representa una inflamación de los tejidos fibrosos de los músculos, la banda del tejido conjuntivo, aponeurosis y probablemente los nervios también, conduciendo al dolor y a la delicadeza de un músculo o difuso a través del sistema esquelético, particular después de la exposición al dolor, desánimo o trauma menor pero comúnmente por ninguna razón como todos. Hasta ahora, la base patológica de este estado continua incierta. Dando el rol de los receptores 5-HT3 en la función neurovegetativa que regula el tallo del cerebro y la transmisión del dolor en la médula espinal, los antagonistas del receptor 5-HT3, en particular el tropisetrón, han demostrado disminuir la delicadeza en "los puntos delicados" y la reducción en el resultado del dolor (Farber, et al., 2001 ; Int. J. Clin. Pharmacol. Res., 21 , 1-13).

La activación del receptor 5-HT3 resulta en la transmisión colinérgica y no colinérglca, produciendo la respuesta contráctil y la secreción del fluido en el tracto Gl (Cohén, et al., 1985, J. Pharmacol. Exp. Ther., 232, 770-774; Boeckxstaens, et al., 1990, J. Pharmacol. Exp. Ther., 254, 652-658). Dando los roles, estos receptores juegan en la función motora y sensorial colónica, los antagonistas del receptor 5-HT3 se han propuesto para el tratamiento del síndrome del colon irritable (Camilleri, et al., 1999; Aliment Pharmacol. Ther., 13, 1149-59) y la diarrea asociada con el síndrome carcinoide (Anderson, et al., 1987; Br. Med. J. 294, 1129). Las ventajas de una molécula con actividad dual como un antagonista del receptor 5-HT3 y un agonista alfa 7 es la característica adicional para manejar la neurodegeneración medada por el dolor.

Finalmente, los compuestos de la presente invención pueden usarse en la terapia por combinación con drogas anti-psicóticas atlpicas y típicas. Todos los compuestos dentro de la presente i nvención s on ú tiles p ara y t ambién p ueden u sarse en e ombinación u no c on otro para preparar composiciones farmacéuticas. Dicha terapia por combinación disminuye la dosis efectiva de la droga anti-psicótica y por lo tanto reduce los efectos colaterales de las drogas anti-psicóticas. Algunas drogas anti-psicóticas típicas que pueden usarse en la práctica de la invención incluyen Aldol. Algunas drogas anti-psicóticas típicas incluyen Ziprasidona, Oianzapina, Resperidona y Quetiapina.

Los compuestos de la Fórmula I pueden prepararse como se muestra en la Síntesis 1. La etapa c lave e n I a p reparación d e e sta c lase d e c om puestos e s e I a coplamiento d e u na p orción amino-azabicíclica con el cloruro ácido indispensable (Lv = Cl), anhídrido mezclado (es decir Lv es fosforil difenilo, bis(2-oxo-3-oxazolidin)fosfinil o aciloxi de la fórmula general de 0-C(0)-RLV en donde RLV incluye fenilo o t-butilo), o ácido carboxílico (Lv es OH) en la presencia de un agente de activación. Los reactivos de activación apropiadas son bien conocidos en la técnica, para ejemplos ver Kiso, Y., Yajima, H. "Peptides" pp. 39-91, San Diego, CA, Academic Press, (1995) e incluyen pero no se limitan a agentes tales como carbodümidas, fosfonio y sales de uranio (tales como HATU).

Síntesis 1 Lv-C(=O)-W0 + H2N-Azabiciclo? W° -N(H)-Azabiciclo Generalmente, el ácido se activa usando HATI o se convierte a acilo azido mediante usar DPPA o se convirtió en un anhídrido mezclado mediante el tratamiento con bis (2-oxo-3-oxazolidinilo) cloruro fosfónico en la presencia de ???? con CH2CI2 o CHCI3 como el solvente. En el caso en donde R¡ es íerí-butiloxicarbonilo (en donde Azabiciclo es III), la desprotección del grupo 7-aza puede llegarse a efectuar convenientemente bajo condiciones ácidas en un solvente apropiado tal como metanol.

La amina apropiada se reacciona con TEA si la amina está en la forma de una sal ácida y se agrega a una solución de anhídrido apropiado o azido para dar el producto final deseado. En algunos casos, el éter (Lv siendo Orne o Oet) pueden reaccionarse directamente con la amina en el reflujo del metanol o etanol para dar los compuestos de la Fórmula I.

Un experto en la técnica reconocerá que los métodos descritos para la reacción de la 3-aminoquinuclidina no sustituida (R2=H) son igualmente aplicables a los compuestos sustituidos (R2 ? H). Dichos compuestos pueden prepararse mediante la reducción de la oxima de la 3-quinuclidinona correspondiente (ver J. Labelled Compds. Radiopharm., 53-60 (1995) y J. Med. Chem. 988-995, (1998)). Las oximas pueden prepararse mediante tratamiento por las 3- quinuclidinonas con hidrocloruro de hidroxilamina en la presencia de una base. Las 3- quinuclidinonas, en donde R2 = alquilo sustituido o cicloalquilo pueden prepararse mediante métodos conocidos (ver Tet. Lett. 1015-1018, (1972), J. Am. Chem. Soc. 1278-1291 (1994), J. Am. Chem. Soc. 4548-4552 (1989), Tetrahedron, 1139-1146 (2000)). Las 3-quinuclidinonas, en donde R2 = arilo, pueden prepararse mediante la arílación catalizada con paladio como se describió en J. Am. Chem. Soc. 1473-1478 (1999) y J. Am. Chem. Soc. 1360-1370 (2000).

Un experto en la técnica reconocerá que los métodos descritos por la reacción del 3-amino-azabiciclo[2.2.1]heptano (R2=H) no sustituido son igualmente aplicables a los compuestos sustituidos (R2 ? H). Para en donde el Azabiciclo II tiene la sustitución en C-2, los compuestos pueden preparase de alcoholes amino apropiadamente sustituidos usando los procedimientos descritos en Tetrahedron (1997), 53 p. 11121 como se muestra posteriormente. Los métodos para sintetizar los alcoholes nitro son bien conocidos en la técnica (ver J. Am. Chem. Soc. (1947), 69, p 2608). La síntesis posterior es una modificación de la síntesis de exo-3-amino-1-azabiciclo[2.2.1]heptano como la sal bis(hidro para-toluenosulfonato), descrita en detalle en este documento, para mostrar como se obtienen estos precursores amina. La sal deseada puede hacerse usando los procedimientos estándares.

Para el Azabiciclo II en donde R2 es otro diferente a H en la posición C-6, los compuestos también pueden prepararse por la modificación de intermediarios descritos en la síntesis de exo-3-amino-1-azabiciclo[2.2.1]heptano como la sal bis(hidro para-toluenosulfonato), descrita en detalle en este documento. Por ejemplo, Int 6 puede oxidarse para el aldehido y tratarse con un reactivo organometálico para proporcionar Int 20 usando los procedimientos descritos en Tetrahedron (1999), 55, p 13899. Int 20 puede convertirse en la amina usando los métodos descritos para la síntesis de exo-3-amino-1-azabic¡clo[2.2.1]heptano como la sal bis(hidro para-toluenosilfonato). Una vez que la amina se obtuvo, la sal deseada puede hacerse usando procedimientos estándares.

Las síntesis usadas para hacer el exo-3-amino-1-azabiciclo[2.2.1]heptano. Sin embargo, las modificaciones descritas son aplicables para hacer también el endo isómero.

AMINAS Preparación de W-(2S,3R)-2-metil-1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-amina dihidrocloruro (2S-metil- 2.2.2-Amina): Ver, por ejemplo US 20020042428 A1.

Preparación de la 1-azabiciclo-2.2.1 Aminas: Síntesis del exo-3-am¡no-azabiciclo[2.2.1]heptano como la sal bis(hidro para- toluenosulfonato) (exo-[2.2.1 ]-Amina): Etapa A. Preparación de 2-(bencilox¡)-1-nitroetano (Int 1) Se agregó cloruro de benzoico (14.9 mi, 128 mmol) a una solución agitada de nitroetanol (9.2 mi, 128 mmol) en benceno seco (120 mi). La solución se reflujó por 24 horas y posteriormente se concentró al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de destello en gel de sílice. La elución con hexanos EtOAc (80:20) produjo Int 1 como un sólido blanco (producción 68%): 1H N R (CDCI3) d 8.0, 7.6, 7.4, 4.9, 4.8.

Etapa B. Preparación de etil E-4-(bencilamino)-2-butenoato (Int 2). Se agregó etil E-4-bromo-2-butenoato (10 mi, 56 mmol, grado tech) a una solución agitada de bencilamina (16 mi, 146 mmol) en CH2CI2 (200 mi) a ta. La mezcla de reacción se agitó por 15 minutos y se diluyó con éter (1 L). La mezcla se lavó con solución de NaHC03 acuosa saturada (3x) y agua, se secó sobre Na2S04l se filtró y se concentró al vacio. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice. La elución con hexanos EtOAc (70:30) produjo Int 2 como un aceite claro (producción 62%): 1H N R (CDCI3) d 7.4-7.2, 7.0, 6.0, .2, 3.8, 3.4, 2.1-1.8, 1.3.

Etapa C. Preparación del éster etilo del ácido frans-4-n¡tro-1-(fenilmetil)-3-pirrolidinoacético 5 Una solución de Int 1 (6.81 g, 34.9 mmol) e Int 2 (7.65 g, 34.9 mmol) en EtOH (70 mi) se agita a ta por 15 horas y posteriormente se concentra al vacio. El residuo se diluye con éter (100 mi) y solución de NaHC03 acuosa saturada (100 mi). La capa orgánica se separa y se seca sobre Na2S0 , se filtra y se concentra al vacío. El producto crudo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice. La elución con hexanos EtOAc (85:15) produjo Int 3 como un aceite claro (producción 0 76%): 'H NMR (CDCI3) d 7.4-7.3, 4.8-4.7, 4.1 , 3.8-3.6, 3.3-3.0, 2.7-2.6, 2.4-2.3, 1.2.

Etapa D. Preparación del éster etílico del ácido frans-4-amino-1-(fenilmetilo)-3-pirrolidinoacético (Int Una mezcla de Int 3 (3.28 g, 11.2 mmol) y RaNi (1.5 g) en EtOH (100 mi) se colocó en una 15 botella Parr y se hidrógeno por 4 horas bajo una atmósfera de hidrógeno (46 psi) a ta. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celita y el solvente se removió al vacío para producir Int 4 como un aceite claro (producción 100%): 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.3-7.2, 4.1 , 3.6, 3.2, 3.0- 2.9, 2.8, 2.8-2.6, 2.6-2.4, 2.30-2.2, 1.2. 20 Etapa E. Preparación del éster etílico del ácido írans-4-(1 ,1,-dimetilcarbonilam¡do)-1-(fen¡lmetilo)-3- I ~ pirrolidinoacético (Int 5). Se agregó Di-íerf-butildicarbonato (3.67 g, 16.8 mmol) a una solución agitada de Int 4 (2.94 g, 11.2 mmol) en CH2CI2 (30 mi) congelado en un baño de hielo. Se pemnitió que se templara la reacción a ta y se agitó durante la noche. La mezcla se concentró al vacío. El producto crudo se 25 purificó mediante cromatografía de destello en gel de sílice. La elución con hexanos EtOAc (80:20) produjo Int 5 como un sólido blanco (producción 77%): 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.4-7.2, 5.1- 4.9, 4.1 , 4.0-3.8, 3.6, 3.2-3.0, 2.8-2.6, 2.5-2.4. 2.3-2.1 , 1.4, 1.3.

Etapa F. Preparación de trans (íert-butox¡carbonilamino)-4-(2-hidroxietilo)-1-(A -fenilmetil) pirrolidina (Int 6) Se agregó polvo de LÍAIH4 (627 mg, 16.5 mmol) en porciones pequeñas a una solución agitada de Int 5 (3.0 g, 8.3 mmol) en THF anhídrido (125 mi) en un baño de 5° C. La mezcla se agitó por 20 min en un baño a -5" C, posteriormente se templó mediante adición secuencial de agua (0.6 mi), 15% de NaOH acuoso (a/v) (0.6 mi) y agua (1.8 mi). Se agregó K2C03 anhídrido en exceso y la mezcla se agitó por 1 horas, posteriormente se filtró. El filtrado se concentró al vacio. El residuo se purificó mediante cromatografía de destello en gel de sílice. La elución con EtOAc produjo Int 6 como un sólido blanco (producción 94%): 1H NMR (CDCI3) d 7.4-7.3, 5.3-5.2, 4.1-4.0, 3.9-3.7, 3.3-3.2, 2.8-2.7, 2.3-2.1 , 1.7, 1.5.

El Int 6 es una mezcla racémica que puede resolverse vía cromatografía usando una columna AD del paquete quiral Diacel. De los dos enantiómeros así obtenidos, el (+)-enantiómero, [a]25D +35 (c 1.0, MeOH) proporcionó elevación a los compuestos finales exo-4-S ópticamente puros, en vista de que el (-)-enantiómero, [a]25D -34 (c 0.98, MeOH) proporcionó elevación a los compuestos finales exo-4-R ópticamente puros. Los métodos descritos en este documento usan el (+)-enantiómero de Int 6 para obtener los compuestos finales exo-4-S ópticamente puros. Sin embargo, los métodos usados son igualmente aplicables al (-)-enant¡ómero de Int 6, haciendo los cambios no críticos para los métodos proporcionados en este documento para obtener los compuestos T??-4-R finales ópticamente puros.

Etapa G. Preparación de exo-3-(tert-butoxicarbonilamino)-1-azabiciclo[2.2-1]heptano(lnt 7). Se agregó Tea (8.0 g, 78.9 mmol) a una solución agitada de Int 6 (2.5 g, 7.8 mmol) en CH2CI2 (50 mi) y la reacción se enfrió en un baño de agua con hielo. CH3S02CI (5.5 g, 47.8 mmol) entonces se agregó por goteo y la mezcla se agitó por 10 min en un baño de agua con hielo. La mezcla amarilla resultante se diluyó con NaHC03 acuosa saturada, se extrajo con CH2CI2 varias veces hasta que el producto permaneció en la capa acuosa por TLC. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en EtOH (85 mi) y se calentó a reflujo por 16 horas. La mezcla de reacción se permitió enfriar a ta, se transfirió a una botella Parr y se trató con 10% de catalizador Pd/C (1.25 g). La botella se colocó bajo una atmósfera de hidrógeno (53 psi) por 16 horas. La m ezcla se filtró a través de Celita y se agregó catalizador fresco (10% de Pd/C, 1.25 g). La hidrogenólisis continuó toda la noche. El proceso se repitió tres veces más hasta que la hidrogenólisis se completó. La mezcla f inal se filtró a través d e C elita y s e concentró al vado. El residuo se purificó mediante cromatografía de destello en gel de sílice. La elución con CHCI3-MeOH-NH40H (90:9.5:0.5) produjo Int 7 como un sólido blanco (producción 46%): 1H NMR (CDCI3) d 5.6-5.5, 3.8-3.7, 3.3-3.2, 2.8-2.7, 2.0-1.8, 1.7-1.5, 1.5.

Etapa H. Preparación de exo-3-amino-1-azabiciclo[2.2.1]heptano bis(hidro-para-toluenosulfonato) Se agregó monohidrato del ácido para-toluenosulfónico (1.46 g, 7.68 mmol) a una solución agitada de Int 7 (770 mg, 3.63 mmol) en EtOH (50 mi). La mezcla de reacción se calentó a reflujo por 10 h, seguido por enfriamiento a ta. El precipitado se colectó mediante filtración al vacio y se lavó con EtOH frfo para dar exo-[2.2.1]-Amina como un sólido blanco (producción 84%): 1H NMR (DC3OD) d 7.7, 7.3, 3.9-3.7, 3.7-3.3, 3.2, 2.4, 2.3-2.2, 1.9-1.8.

Síntesis de encfo-3-amino-1-azabiciclo[2.2.1]heptano como la sal bis(hidro para-toluenosulfonato) (encfo-[2.2.1]-Amina): Etapa I. Preparación de etil 5-hidrox¡-6-oxo-1 ,2,3,6-tetrahidropiridina-4-carboxilato (Int 10). 15 Se agregó EtOH (92.0 mi, 1.58 mol) a una suspensión mecánicamente agitada de etóxido de potasio (33.2 g, 395 mmol) en tolueno seco (0.470 L). Cuando la mezcla es homogénea, se agregó 2-pirrolidinona (33.6 g, 395 mmol) y posteriormente se agregó una solución de oxalato dietilo (53.1 mi, 390 mmol) en tolueno (98 mi) vía un horno de adición. Después de completar la adición, se agregaron secuencialmente tolueno (118 mi) y EtOH (78 mi). La mezcla se calentó a 20 reflujo por 18 horas. La mezcla se enfrió a ta y se agregó HCI acuoso (150 mi de una solución 6.0 ^ - M). La mezcla se agitó mecánicamente por 15 minutos. La capa acuosa se extrajo con CH2CI2 y las capas orgánicas combinadas se secaron ( gS04), se filtraron y se concentraron al vacío para un residuo amarillo. El residuo se recristalizó a partir de EtOAc par producir Int 10 como un sólido amarillo (producción 38%): 1H NMR (CDCI3) d 11.4, 7.4, 4.3, 3.4, 2.6, 1.3. 25 Etapa J. Preparación de etil cis-3-hidroxi-2-oxopiperidina-4-carboxilato (Int 11 ). Una mezcla de Int 10 (15 g, 81 mmol) y 5% de radio en carbono (2.0 g) en ácido acético glacial se colocó bajo una atmósfera de hidrógeno (52 psi). La mezcla se agitó por 72 horas. La mezcla se filtró a través de Celita y el filtrado se concentró al vacio para producir Int 11 como un sólido blanco (producción 98%): 1H NMR (CDCI3) d 6.3, 4.2, .0-3.8, 3.4, 3.3-3.2, 2.2, 1.3.

Etapa K. Preparación de c/s-4-(hidroximetil)piperidin-3-ol (Int 12) El Int 11 (3.7 g, 19.9 mmol) como un sólido se agregó en pequeñas porciones a una solución agitada de UAIH4 en THF (80 mi de una solución 1.0 ) en un baño de agua helada. La mezcla se calentó a ta y posteriormente la reacción se calentó a reflujo por 48 horas. La mezcla se enfrió en un baño de agua helada antes de que se agregara agua por goteo (3.0 mi, 170 mmol), seguido por la adición secuencial de NaOH (3.0 mi de un 15% de una solución (a/v) y agua (9.0 mi, 500 mmol). Se agregó K2C03 en exceso y la mezcla se agitó vigorosamente por 15 minutos. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío para producir Int 12 como un polvo amarillo (producción 70%): 1H NMR (DMSO-c e) d 4.3, 4.1. 3.7, 3.5-3.2, 2.9-2.7, 2.5-2.3, 1.5, 1.3.

Etapa L. Preparación de bencil c/s-3-hidroxi-4-(hidroximetil)p¡peridina-1-carboxilato (Int 13). Se agregó N-(benciloxi carboniloxi)succinimida (3.04 g, 12.2 mmol) a una solución agitada de Int 12 (1.6 g, 12.2 mmol) en NaHC03 acuoso saturado (15 mi) a ta. La mezcla se agitó a ta por 18 horas. Las capas orgánicas y acuosas se separaron. La capa acuosa se extrajo con éter (3X). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre K2C03 anhídrido y se concentraron al vacío para producir Int 13 como un aceite amarillo (producción 99%): 1H NMR (CDCI3) d 7.4-7.3, 5.2, 4.3, 4.1 , 3.8-3.7, 3.0-2.8, 2.1 , 1.9-1.7, 1.4.

Etapa M. Preparación de bencil cs-3-hidroxi-4-[(4-metilfenil)sulfonil qximetiljpiperidina-1-carboxilato (Int 14). Se agregó cloruro de para-toluenosulfonilo (1.0 g, 5.3 mmol) a una solución agitada de Int 13 (3.6 g, 5.3 mmol) en piridina (10 mi) en un baño a 15" C. La mezcla s e a gitó p or 4 h oras, seguida por la adición de HCI (4.5 mi de una solución 6.0 M). Se agregó CH2CI2 (5 mi). Las capas orgánicas y acuosas se separaron. La capa acuosa se extrajo con CH2CI2. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron al vacío para producir Int 14 como un aceite incoloro (producción 78%): 1H NMR (CDCI3) d 7.8, 7.4-7.2, 5.1 , 4.3-4.2, 4.1, 3.9-3.8, 2.9-2.7, 2.4, 1.9, .6-1.3.

Etapa N. Preparación de exo-1-azab¡ciclo[2.2.1]heptan-3-ol (Int 15). Una mezcla de Int 14 (3.6 g, 8.6 mmol) y 10% de catalizador Pd/C (500 mg) en EtOH (50 mi) se colocó bajo una atmósfera de hidrógeno. La mezcla se agitó por 16 horas. La mezcla se filtró a través de Celita. Se agregó NaHC03 sólido (1.1 g, 13 mmol) al filtrado y la mezcla se calentó en un baño de aceite a 50° C por 5 horas. El solvente se removió al vacio. El residuo se disolvió en solución de K2C03 acuoso saturado. Se continuó con la extracción de la capa acuosa usando un aparato de extracción liquido-líquido (18 horas) seguido por el secado de la capa orgánica sobre K2C03 anhídrido y la remoción del solvente al vacío produjo Int 15 como un sólido blanco (producción 91%): 1H NMR d 3.8, 3.0-2.8, 2.6-2.5, 2.4-2.3, 1.7, 1.1.

Etapa O. Preparación de endo-3-azido-1-azabiciclo[2.2.1]heptano (Int 16). A una mezcla de Int 15 (1.0 g, 8.9 mmol) en trifenil fosfina (3.0 g, 11.5 mmol) en tolueno-THF (50 mi, 3:2) en un baño de agua helada se agregaron secuencialmente una solución de ácido hidrazoico en tolueno (15 mi de ca. Solución 2M) y una solución de dietil azadicarboxilato (1.8 mi, 11.5 mmol) en tolueno (20 mi). La mezcla se permitió calentarse a ta y se agitó por 18 horas. La mezcla se extrajo con solución HCI 1.0 M. La capa acuosa se extrajo con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se descartaron. El pH de la capa acuosa se ajustó a 9 con 50% de la solución NaOH acuosa. La capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (3X) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de destello en gel de sílice. La elución con CHCI3- eOh-NH4OH (92:7:1 ) produjo Int 16 como un aceite incoloro (producción 41%): 1H NMR (CDCI3) 5 4.1 , 3.2, 2.8, 2.7-2.5, 2.2, 1.9, 1.5.

Etapa P. Preparación de endo-3-amino-1-azabiciclo[2.2.1]heptano bis(hidro-para-toluenosulfonato).

Una mezcla de Int 16 (250 mg, 1.8 mmol) y 10% de catalizador Pd/C (12 mg) en EtOH (10 mi) se colocó bajo una atmósfera de hidrógeno (15 psi). La mezcla se agitó por 1 hora a ta. La mezcla se filtró a través de Celita y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se disolvió en EtOH (10 m) y se agregó monohidrato de ácido para-toluenosulfónico (690 mg, 3.7 mmol). La mezcla se agitó por 30 minutos y el precipitado se filtró. El precipitado se lavó secuencialmente con EtOH frío y éter. El precipitado se secó al vacío para producir endo-[2.2.1]-Amina como un sólido blanco (producción 85%): 1H N R (CD3OD) 67.7, 7.3, 4.2, 3.9, 3.6-3.4, 3.3-3.2, 2.4, 2.3, 2.1.

Preparación de terf-butil (1S, 2R, 4R)-2-amino-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carboxilato Se combinó propiolato de metilo (52 mi, 0.583 mol) con N-bromo-succinimida recristalizada (120 g, 0.674 mol) en 1,700 mi de acetona bajo nitrógeno. La solución se trató con nitrato de plata (9.9 g, 0.0583 mol) limpio en un solo lote y la reacción se agitó 6 horas a ta. La acetona se removió bajo presión reducida (25! C, temperatura del baño) para proporcionar una pasta aguada gris. La pasta aguada se lavó con 2 x 200 mi de hexano, el sólido gris se removió mediante filtración y el filtrado se concentró al vacio para proporcionar 95 g del residuo aceitoso amarillo claro. El material crudo se destiló vía una ruta corta bajo presión reducida (65° C, aproximadamente 25 mm de Hg) en un recibidor frío de acetona/hielo seco para dar 83.7 g (88%) de metil-3-bromo-propiolato como un aceite amarillo claro. Anal. Cal. para C H3Br02: C, 29.48; H, 1.86. Encontrado: C, 29.09; H, 1.97.

Metil-3-bromo-propiolato (83.7 g, 0.513 mol) se agregó a W-t-butiloxi-pirrola (430 mi, 2.57 mol) bajo nitrógeno. La mezcla oscura se calentó en un baño de 90° C por 30 horas, se enfrió y el volumen del N-t-butiloxi-pirrola en exceso se removió al vacío usando un condensador hielo seco/acetona. El residuo aceitoso oscuro se cromatografió sobre 1 kg de gel de sílice (malla de 230-400) eluyéndose con 0-15% de EtOAc/hexano. Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron para producir 97 g (57%) de 7-ferf-butil 2-metil 3-bromo-7-azabiciclo[2.2.1]hepta-2,5-diano-2,7-dicarbox¡lato como un aceite amarillo oscuro. HRMS (FAB) cale p ara C 13HieBrN04+H: 330.0341 , encontrado 330.0335 ( +H)+.

Se agregó 7-fe/f-Butil-2-metil-3-bromo-7-azabiciclo[2.2.1]hepta-2,5-diano-2,7-dicarboxilato (97g, 0.294 mol) se agregó a 10% de Pd/C (6.8 g) en 900 mi de EtOH absoluto en una botella PARR. La suspensión se diluyó con una solución de NaHC03 (25 g, 0.301 mol) en 250 mi de agua y la mezcla se hidrógeno a 50 PSI por 2.5 horas. El catalizador se removió mediante filtración, se lavó con EtOH fresco y el filtrado se concentró al vacío para dar un residuo. El residuo se dividió entre 1 x 200 mi de NaHC03 saturado y CH2CI2 (4 x 100 mi). La capa orgánica combinada se secó sobre 1 :1 de K2C03 anhídrido/ gS04 anhídrido y se concentró al vacío para producir 72.8 g (98%) de (+/-) endo-7-terf-butil-2-metil 7-azabiciclo[2.2.1]heptano-2,7-dicarboxilato. MS (El) para C^HzzO*, m/z 255 (M)\ (+/-) endo-7-tert-butil-2-met¡l 7-azabiciclo[2.2.1]heptano-2,7-dicarboxilato (72.8 g, 0.285 mol) se disolvieron en 1000 mi de MeOH seco en un matraz secado bajo nitrógeno. La solución se trató con NaOMe sólido (38.5 g, 0.713 mol) puro en un lote simple y la reacción se calentó a reflujó por 4 horas. La mezcla se enfrió a 0° C, se trató con 400 mi de agua y la reacción se agitó 1h como se calienta a temperatura ambiente. La mezcla se concentró al vacío para aproximadamente 400 mi y el pH del residuo acuoso se ajustó a 4.5 con 12N de HCI. El precipitado se colectó y se secó. El sólido ligeramente pegajoso y bronceado se lavó con 2 x 100 mi de éter al 60% en hexano y se secó para proporcionar 47 g (68%) de ácido (+/-) e o-7-(tert-butoxicarbonil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico como un polvo grisáceo. HRMS (FAB) cale, para C12HieN04+H: 242.1392, encontrado 242.1390 (M+H)+.

El ácido (+/-)£xo-7-(tert-butoxicarbonilo)-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico (103.9 g, 0.430 mol) se combinó con TEA (60 mi, 0.430 mol) en 1200 de tolueno seco en un matraz seco bajo nitrógeno. La solución se trató por goteo con azido difenilfosforilo (92.8 mi, 0.430 mol) y se permitió agitarla por 20 min a TA. La mezcla se trató con alcohol bencilo (47.9 mi, 0.463 mol) y la reacción se agitó durante la noche a 55° C. La mezcal se enfrió, se extrajo exitosamente con 2 x 500 mi de ácido cítrico al 5%, 2 x 500 mi de agua, 2 x 500 mi de bicarbonato de sodio saturado y 500 mi de NaCI saturado. La capa orgánica se secó sobre MgS04 anhídrido y se concentró a l vacío para un aceite ámbar. El material crudo se cromatografió sobre 900 g de gel de sílice (malla de 230-400), eluyéndose con 10-30% de EtOAc/hexano. Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron para dar 106 g (71%) de (+/-) exo-tert-butil 2-{[(benciloxi)carbonil]amino}-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carboxilato como un aceite claro. 1H N R (CDCI3) d 1.29-1.60, 1.44, 1.62-2.01, 3.76-3.88, 4.10, 4.24, 5.10, 7.36 ppm.

(+/-) Exo-tert-Butil 2-{[(benciloxi)carbonil]amino}-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carboxilato (1.5 g, 4.33 mol) se combinó con 10% de Pd/C ( 50 mg) en 40 ml de EtOh en una botella agitadora Parr de 250 ml. La mezcla se hidrógeno a 50 PSI por 1.5 h. El catalizador se removió mediante filtración y el filtrado se concentró al vacío. El material crudo se cromatografió sobre 30 g de gel de sílice (malla 230-400), eluyéndose con 7% de eOH/CH2CI2 + 1 % de NH4OH conc. Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron para proporcionar 606 mg (66%) de (+/-) exo-tert-butil-2-amino-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carboxilato. HRMS (FAB) cale para CHH20N2O2+H: 213.1603, encontrado 213.1580 ( +H)\ Se hará referencia a esta mezcla racémica como (+/-)-7-aza-[2.2.1]-Amina.

Resolución de la mezcla de carboxilato racémico: El (+/-) exo-fen*-butil2-{[(benciloxi)carbonil]amino}-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carboxilato aislado se resolvió vía HPLC quiral preparativa (50 x 500 mm columna Chiralcel OJ, 30 deg. C, 70 ml/min. 10/90 (v/v) isopropanol/heptano). La resolución produjo 40 g de ferf-butilo (1S, 2S, 4R)-(+)- 2{[(benc¡loxi)carbonil]amino}-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbox¡lato y 42 g de tert-butil-(1 R, 2S, 4S)(-)-2{[(benciloxi)carbonil]amino}-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carboxilato.

El enantiómero 2R se trituró con 40 mi de éter seguido por 40 mi de hexano (para remover las impurezas enantioméricas y diastereo crónicas) y se secó para producir 30 g (56%) de íert-butil (1S, 2R, 4R)-(+)2{[(benciloxi)carbonil]amino}-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carboxilato purificado con 99% de exceso enantiomérico. MS (El) para m/z: 346 (M)+. [a]25D = 22, (c 0.42, cloroformo).

El enantiómero 2S se trituró con 40 mi de éter seguido por 40 mi de hexano para dar 35 g (66%) de farf-butilo purificado (1R, 2S, 4S)-(-)-2{[(benciloxi)carbonil[amino}-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carboxilato con 99% de exceso enantiomérico. MS (El) para CieH2eN204, m z: 346 (M)\ [a]25 0 = 23. (c 0.39, cloroformo).

Preparación de (2R)-7-aza-[2.2.1]-Amina. Tert-Butil (1S, 2R, 4R)-(+)-2{[(benciloxi)carbonil]amino}-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carboxilato (9.5 g, 27.4 mmol) se combinaron con 950 mg 10% de Pd/C en 75 mi de EtOH absoluto en una botella Parr de 500 mi. La mezcla de reacción se hidrógeno a 50 PSI por 3 horas, el catalizador se removió mediante filtración y el pastel de filtro se lavó con MeOH. El filtrado se concentró al vacío para dar 6.4 g de un residuo. El material crudo se cromatografió sobre 200 g de gel de sílice (malla 230-400) eluyéndose con 7% de CH3OH/CHCI3 conteniendo 5.61 g (96%) de tert-butil-(1S, 2R, 4R)-(+)-2-amino-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carboxilato como un aceite claro. MS ( EI) p ara C 1iH2oN202, m z: 212 (M)+. [á 'D = 9, (c 0.67, CHCI3). Se hará referencia a este compuesto como (2R)-7-aza-[2.2.1]-Amina.

Preparación de 1-azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina: Las exo y enc/c-1-azabiciclo[3.2.1]octan-3-aminas se prepararon de 1-azabiciclic[3.2.1.]octan-3-ona (Thill, B.P. Aarón, H. S., J. Org. Chem. 4376-4380 (1968)) de conformidad con el procedimiento general como se describió en Lewin, A.H. et al., J. Med. Chem., 988-995 (1998).

Dihicrocloruro exo-1-Azabiclclo[3.2.1]octan-3-amina (exo-[3.2.1]-Amina): Una m ezcla d e clorhidrato 1-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ona (2.80 g, 17.3 mmol), etanol (25 mi) y clorhidrato de hidroxilamina (1.56 g, 22.4 mmol) se trató con trihidrato de acetato de sodio (7.07 g, 51.2 mmol). La mezcla se agitó por 3 horas y se evaporó al vado. El residuo se diluyó con CH2CI2, se trató con carbón vegetal, se filtró y se evaporó. El material resultante se levantó en 1-propanol (45 mi) y se calentó en un baño de aceite da 100° C. La solución se trató con metal de sodio (6.4 g en porciones). El calentamiento se continuó por 3 horas y la mezcla se enfrió a ta. Se agregó agua cuidadosamente y la capa orgánica se extrajo, se secó (MgS04), se filtró, se acidificó con eOH/HCI(g) y se evaporó. Se agregó 2-propanol y el sólido resultante se filtró y se secó al vacío para dar exo-[3.2.1]-Amina en 46% de la producción. MS para C7H14N2«(HCI)2 (ESI) (M+H)+ m/z = 127.

Diclorhidrato endo-1-Azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina (endo-[3.2.1]-Amina): Una mezcla de clorhidrato de 1-azabiciclo[3.2.1] octan-3-ona ) 2.80 g, 17.3 mmol), etanol (25 mi) y clorhidrato de hidroxilamina (1.56 g, 22.4 mmol) se trató con trihidrato de acetato de sodio (7.07 g, 51.2 mmol). La mezcla se agitó por 3 horas y se evaporó al vacío. El residuo se diluyó con CH2CI2 tratado con carbón vegetal, se filtró y se evaporó. La oxima resultante (3.1 mmol) se trató con ácido acético (30 mi) y se hidrógeno a 50 psi sobre Pt02 (50 mg) por 12 horas. La mezcla posteriormente se filtró y se evaporó. El residuo se tomó en una cantidad mínima de agua (6 mi) y el pH se ajustó a > 12 usando NaOH sólido. La mezcla posteriormente se extrajo con acetato de etilo (4 x 25 mi), se secó (MgS04), se filtró y se trató con HCI eteral y se evaporó para dar endo-[3.2.1]-Amina.

Preparación de la 3R,5R-[3.2.1]-Amina: Esta amina también puede prepararse de conformidad con el siguiente método: Ácido (3S)-1 -[(S)-1 -Fenetil]-5-oxo-3-pirrolidina-carbox(lico: De conformidad con el procedimiento de la literatura (Nielsen er al. J. Med. Chem 1990, 70-77), una mezcla de ácido itacónico (123.2 g, 946.7 mmol) y (S)-(-)-a-metil bencilamina (122 mi, 946 mmol) se calentaron (puros) en un baño de aceite a 160° C por 4 horas. En el enfriamiento, el eOH (-200 mL) se agregó y el sólido resultante se colectó mediante filtración. El sólido se trató con EtOH (-700 mL) y se calentó usando un baño de vapor hasta que permanecieron -450 mi del solvente. Después del enfriamiento a ta, el producto sólido se colectó y se secó para producir 83.2 g como un soplido cristalino: [a]2^ = -80 (c 0.97, DMSO). 'H NMR (400 MHz, DMSO-de) d 12.66, 7.20-7.40, 5.23, 3.40-3.55, 3.10-3.25, 2.40-2.65, 1.45; S (El) m z 233 (M+). {3S)-1-[(S)-Fenetil]-3-(hidroximetil)pirrolidina: Una suspensión de ácido (3S)-1-[(S)-1-fenetil]-5-oxo-3-pirrolidina-carboxílico (82.3 g, 352.3 mmol) en Et20 (200 mi) se agregó en pequeñas porciones a una pasta aguada de LiAIH4 (17.4 g, 459 mmol) en Et02 (700 mi). La mezcla inicio a reflujo durante la adición; el homo de adición que contiene la suspensión se enjuagó con Et20 (2 x 50 mi). La mezcla se calentó en un baño de 50° C por un adicional de 2 h, permitiendo enfriarse a ta y además enfriarse usando un baño de hielo. La mezcla se trató cuidadosamente con H20 (62 mi). El precipitado resultante se filtró, se enjuagó con Et20 y se descartó. El filtrado se concentró para un aceite. Cuando el EtOAc se agregó al aceite, un sólido comenzó a formarse. Se agregó hexano y la mezcla se filtró y el sólido se secó para producir 43.3 g del producto d eseado. [a]"0 = -71 (c 0.94. HCI3); 1H NMR (400 MHZ, CDCI3) d 7.20-7.45, 3.60-3.70, 3.40-3.60, 3.19, 3.05-3.15, 2 .35-2.55, 2 .25-2.35, 1.95-2.10, 1.75-1.90, 1.42; HRMS (FAB) cale para C13H19NO ( H*) 206.1545, encontrado 206.1532. (3R)-1 -[(S)-1 -Fenetil]-3-(cianometil)pirrolidina: Una solución de (3S)-1-[(S)-1-fenetil]-3-(hidroximet¡l)pirrolidina (42.75 g, 208.2 mmol) en cloroformo (350 ml) se calentó a reflujo bajo N2. La solución se trató con una solución de cloruro de tionilo (41.8 ml, 573 mmol) en cloroformo (40 ml) por goteo sobre 45 minutos. La mezcla se agitó por un adicional de 30 min, se enfrió y se concentró. El residuo se diluyó con H20 (-200 ml), 1 N de NaOH se agregó hasta un pH de ~8 (pH del papel). Una pequeña porción (-50 ml) de NaHC03 saturado se agregó y la mezcla básica se extrajo con EtOAc (3 x 400 ml), se lavó con salmuera, se secó ( gS04), se filtró y se concentró para dar 46.51 g de (3S)-1-[(S)-1-fenetil]-3-(clorometil)pirrolidina: MS (ESI*) m/z 224.2 (MH*). El cloruro (46.4 g, 208 mmol) se transfirió a un matraz, se agregó el DMSO (200 ml) y la solución se trató con NaCN (17.84 g, 363.9 mmol). La mezcla se calentó bajo N2 en un baño de aceite a 100° C durante la noche y se enfrió. La mezcla café se vertió en H20 (300 ml) y se extrajo con EtOAc (1000 ml en porciones). La capa orgánica combinada se lavó con H20 (6 x ~ 50 ml), salmuera (-100 ml), se secó (MgS04), se filtró y se concentró para dar 40.61 g de un aceite: 1H NMR (400 Hz, CDCI3) d 7.20-7.40, 3.26. 2.70-2.85, 2.40-2.60, 2.27, 2.10-2.20, .50-1.70. 1.41 ; MS (ESI+) para m/z 215.2 (M+H+). (3R)-Met¡l-1 -[(S)-1 -feniletil]pirrolidina-3-acetato: Se agregó cuidadosamente cloruro de acetilo (270 ml, 3.8 mol) a un matraz conteniendo metanol frío (0° C) (1100 ml). Después de que se completó la adición, la solución ácida se agitó por 45 minutos (0°C) y posteriormente se agregó (3R)-1-[(S)-1-fenetil]-3-(cianometil)pirrolidina (40.50 g, 189.0 mmol) en metanol (200 ml). El baño de hielo se removió y la mezcla se agitó por 100 horas a ta. La suspensión resultante se concentró. Se agregó agua (-600 ml), la mezcla se agitó por 45 minutos y posteriormente se ajustó el pH (hecha básica) a través de la adición de -700 ml de NaHC03 acuosa saturada. La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 300 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgS0 ), se filtraron a través de celita y se concentraron para dar 36.9 g como un aceite: 'H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7.20-7.40, 3.69, 3.30-3.40, 2.85-2.95, 2.40-2.70, 2.00-2.20, 1.10-1.65; MS (ESI+) m z 248.2 (M+H+).

Clorhidrato de (5R)-1-Azabiciclo[3.2.1]octan-3-on: Una solución de (3R)-metil 1-[(S)-1-feniletil]pirrolidina-3-acetato (25.7 g, 104.0 mmol) en THF (265 mi) se enfrió bajo N2 en un baño de C02/acetona. Después, se agregó ICH2CI (22.7 mi, 312.0 mmol) y la mezcla se agitó por 30 minutos. Una solución de 2.0 M de diisopropilamida de litio (heptanofTHF/etilbenceno, 156 mi, 312 mmol) se agregó lentamente durante 30 minutos. Después de 1 hora, se agregó NH4CI saturado (100 mi) y la mezcla se calentó a ta. La capa orgánica se separó, se secó (MgS04), se filtró y se concentró. La espuma resultante se cromatografió (300 g de Si02, CHI3-MeOH-NH4OH (89:10:1) seguido por CHCI3-MeOH (3:1). Las fracciones del producto se agruparon y se concentraron para producir cloruro de (5R)-3-oxo-[(1S)-1-fenetil]-1-azoniabiciclo[3.2.1]octano (10.1 g) como una espuma MS (ESI*) m/z 230.1 (M+l-G). Esta espuma (10.1 g, 38.0 mmol) se tomaron en MeOH (500 mi), 10% de Pd(C) (3.0 g) se agregaron y la mezcla se hidrógeno (45 psi) durante la noche. La mezcla se filtró y se volvió a someter a las condiciones de reducción (9.1 g , 1 0% d e P d/C, 50 psi). Después de 5 horas, la TLC Indica el consumo del cloruro (5R)-3-oxo-1-[(1S)-1-fenetil]-1-azoniabiciclo[3.2.1]octano. La mezcla se filtró, concentró y se trituró (iPrOH mínimo) para dar 3.73 g en dos cosechas, como un sólido: [a]2 D = 33 (c 0.97, DMSO); HRMS (FAB) cale para C7HnNO (M+H+) 126.0919, encontrado 126.0937.

Dihidrocloruro exo-(3R, 5R)-1-azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina: A una matraz que contiene clorhidrato de (5R)-1-azabicilo [3.2.1]octan-3-ona (3.64 g, 22.6 mmol), clorhidrato de hidroxilamina (2.04 g, 29.4 mmol) y etanol (130 mi) se agregó trihidrato de sodio (9.23 g, 67.8 mmol). La mezcla se agitó por 3 horas, se filtró y se concentró. El sólido resultante se tomó en n-propanol (100 mi) y se agregó sodio (-13.6 g, 618 mmol) en 20-25 porciones. La reacción inició espontáneamente a reflujo y la reacción se calentó en un baño de aceite (100° C). La adición se completó y se agregó n-propanol (2 x 25 mi) disolviéndose el metal de sodio restante. La mezcla se templó cuidadosamente a través de la adición por goteo de H20 (100 mi). Se agregó NaCI acuoso saturado (20 mi) y las capas se separaron. La capa orgánicas se secó (MgS04), se filtró, se trató con MeOH/HCI recientemente preparado y se concentró. El sólido resultante se trituró con 30 mi de EtOH, se filtró y se secó al vacio para producir 3.51 g de la (3R, 5R)-[3.2.1]-Amina como un sólido: [a]25 D = -3 (c 0.94, DMSO); 1H NMR (400 MHz, DMSC-d„) d 3.60-3.80, 2.95-3.10, 2.65-2.75, 1.90-2.15, 1.70-1.90; HRMS (FAB) cale para C7H14N2 ( +H+) 127.1235, encontrado 127.1235.

Los siguientes ejemplos se proporcionan como ejemplos y no se intenta que limiten el alcance de esta invención a solamente aquellos ejemplos proporcionados y los compuestos nombrados. También las sales hechas en los ejemplos son solamente ejemplarizadoras y no se intenta que limiten la invención. Cualquier sal farmacéuticamente aceptable puede hacerse por un experto en la técnica. Además, la denominación de los estereoisómeros específicos es para ejemplo y no se intenta que limiten en ningún sentido el alcance de la invención. La invención incluye los siguientes ejemplos en forma estereoisomérica pura o como mezclas racémicas.

Ejemplo 1: dihidrocloruro de N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]tieno[2,2-c]piridina-6-carboxamida: Se agregaron monohidrato del ácido glioxílico (20.3 g, 221 mmol) y carbamato de bencilo (30.6 g, 202 mmol) al éter (200 mi). La solución se agitó por 24 horas a ta. El precipitado espeso resultante se filtro y el residuo se lavó con éter, produciendo ácido ([(benciloxi)carbonil]]amino)(hidroxi)acético (C510) como un sólido blanco (producción 47%). MS (Cl) para CoH NOs+H m/r. 226 (M+H)*.

C150 (11.6 g, 51.5 mmol) se disolvió en MeOH absoluto (120 mi) y se enfrió en un baño de hielo. El ácido sulfúrico concentrado (2.0 mi) se agregó por goteo cuidadosamente. El baño helado se permitió para expirar como la solución agitada por 2 días. La reacción se templó mediante verter en una mezcal de 500 g de hielo con solución de NaHC03 saturada (400 mi). La solución se extrajo con EtOAc (3 x 300 mi) y la capa orgánica combinada se secó (MgS04), se filtró y concentró a un aceite claro que se cristalizó en el reposo, proporcionando el metil([(benciloxi)carbonil]amino)(metoxi)acetato (0151 ) como un sólido blanco (producción 94%). El análisis calculado para Ci2H15N05: C, 56.91 ; H, 5.97; N, 5.53; encontrado: C, 56.99; H, 6.02; N, 5.60.

C151 (11.76 g, 46.4 mmol) se disolvió en tolueno (50 mi) bajo N2 y se calentó a 70° C. Se agregó tricloruro de fósforo (23.2 mi, 46.4 mmol) por goteo vía jeringa y la solución se agitó por 18 horas a 70° C. Posteriormente se agregó trimetil fosfito (5.47 mi, 46.4 mmol) por goteo y se continuó a gitando p or u n a dicional d e 2 h oras a 70° C . L a m ezcla se concentró al vacío en un aceite y el material crudo se disolvió en EtOAc (100 mi) y se lavó con NaHC03 saturado (3 x 50 mi). La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró a un volumen de 30 mi. Esta solución restante se agitó vigorosamente mientras el hexano se agregó hasta que se formó un precipitado. El sólido precipitado se removió mediante filtración, produciendo metil ([(benciloxi)carbonil]amino)(dimetoxifosforil)acetato (C152) como un sólido blanco (producción 84%). MS (El) para C13H18N07P. miz: 331 (M)+.

C152 (12.65 g, 38.2 mmol) y anhídrido acético (9.02 mi, 95.5 mmol) en MeOH (100 mi) se agregaron a un matraz Parr. La solución se hidrógeno con catalizador al 10% de Pd/C (0.640 g) a 45 P SI p or 3 h oras. E I c atalizador s e f iltró y e I f iltrado s e c oncentró a I v acío p ara u n aceite. El aceite se colocó bajo presión y se solidificó a medida que se aplicó presión reducida. El residuo blanco se disolvió en una cantidad pequeña de EtOAc y se agitó vigorosamente mientras se agregó el pentano hasta que se empezó a formar un precipitado. El precipitado se removió mediante filtración para dar metil (acetilamino)(dimetoxifosforil)acetato (C153) como un polvo blanco (producción 87%). MS (Cl) para C7H14NOeP m/z: 240 (M+H)+.

Dicarboxaldehído 2,3-tiofeno (1.40 g, 9.99 mmol) se disolvió en CH2CI2 (100 mi) y el frasco se colocó en un baño de hielo. El C 53 (2.63 g, 11.0 mmol) se disolvió en CH2CI2 (50 mi), DBU (1.65 mi, 1.0 mmol) se agregó y esta solución se a gregó p or g oteo a u na s olución d e t iofeno enfriada. La mezcla de reacción se agitó por 1 hora mientras la matraz estuvo en un baño de hielo y posteriormente a ta por toda la noche. La reacción se concentró al vacio y el material crudo se cromatografió sobre 300 g de sílice empacado en pasta aguada eluyéndose con 50% de EtOAc/hexano. Las fracciones se colectaron en dos diferentes grupos para obtener los compuestos deseados. Cada grupo de fracciones se combinan y se concentran por separado. El metil tieno[2,3-c]piridina-5-carboxilato (C154) se eluye primero y las fracciones apropiadas se concentraron para dar un sólido blanco (producción 41%). El segundo grupo de fracciones apropiadas se colectaron y se concentraron para dar metil tieno[3,2-c]piridina-6-carboxilato (C155) como un sólido amarillo (producción 38%). MS (El) para C154 para C9H7NO2S, m/r. 193 (M)*. MS (El) para C 55 para CeH7N02S, m/z 193 (M)+.

El C155 (736 mg, 3.8 mmol) se disolvió en MeOH (16 mi) con agua (2 mi). 2M NaOH (2.0 mi, 4.0 mmol) se agregó por goteo y la solución se agitó a ta. Después de 2 días (desaparición completa del éster por TLC), la reacción se concentró al vacío. El residuo se disolvió en agua (12 mi) y el pH se ajustó a 3.5 con 10% de HCI. El sólido precipitado se removió mediante filtración y el sólido se enjuagó con éter, produciendo ácido t¡eno[3,2-c]piridina-6-carboxílico (C156) como un sólido blanco (producción 58%). HRMS (FAB) calculado para C8H5N02S+H: 180.0119, encontrado 180.0123 (M+H)+.

Método A: El ácido tieno[3,2-c]piridina-6-carboxílico (185 mg, 1.03 mmol) se combinó con TEA (0.167 mi, 1.20 mmol) en CH2CI2 (4 mi). Se agregó cloruro Bis(2-oxo-3-oxazolidinil)-fosfínico (308 mg, 1.20 mmol) por porciones y la solución se agitó a ta por 30 minutos. Se agregó por goteo 0.5M de solución (R)-(3)-aminoquinuclidina con base libre en DMF (3 mi, 1.5 mmol) y la reacción se agitó por 4 horas. La mezcla de reacción se vertió a través de la resina de Intercambio de Aniones Fuertemente Básica Amberjet 4400 OH pre lavada directamente en la resina de Forma Hidrogenada AG 50W-X2 prelavada. La resina ácida se lavó con MeOH (100 mi) y el producto se eluyó con 10% de solución TEA/MeOH ( 00 mi). La solución se concentró al vacío para un cristal.

El material crudo se cromatografió sobre 10 g de sílice empacado en pasta aguada, eluyéndose con 1 % de N H4OH/10% eOH/CH2CI2 en fracciones de 100 mm. Las fracciones apropiadas se colectaron y se concentraron al vacío para producir 0.115 g (39%) de cristal. El cristal se disolvió en 1 HCI en MeOH (1.6 mi) y se agitó por 2 horas. Se agregaron IPA (2 mi) y Et20 (4 mi) para mejorar la precipitación. El precipitado se aisló vfa filtración y se secó para producir 116 mg (31%) de una sal blanca. HRMS (FAB) calculado para C15H17N3OS+H: 288.1170, encontrado 288.1174 (M+H)\ Ejemplo 2: dihidrocloruro N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.21oct-3-il]tieno[3,2-c]piridina-6-carboxamida: El ejemplo 2 puede prepararse usando el Método A, marcando los cambios no críticos y usando la base libre (S)-3-aminoquinuclidina.

Ejemplo 3: N-f(3R)-1-azab¡ciclof2.2.21oct-3-¡n-3-bromo-1-benzofurano-5-carboxamida: Un ácido 4-Hidroxibenzoico (34.5 g, 250 mmol) se suspendió en MeOH (500 mi), se trató con yoduro de sodio (34.5 g, 250 mmol) y NaOH (20 g, 500 mmol) y se enfrió a 0°C. Se agregó hipoclorito de sodio (blanqueador Clorox) (423 mi, 250 mmol) lentamente por goteo a 0-5° C y la mezcla se agitó por 1 hora. La mezcla se trató con Na2S203 saturado (135 mi) y agua (135 mi) y se agitó durante la noche a medida que el baño frío se terminó. La mezcla se acidificó a un pH 3.5 con HCI concentrado y el precipitado resultante se filtró y se descartó. El filtrado se concentró a sequedad, se dividió entre agua (300 mi) y EtOAc (1 x 500 mi, entonces 3 x 300 mi), se secó sobre Na2S04 anhídrido y s e c oncentró p ara p roducir 59.6 g ( 90%) d e á cido 4 -hidroxi-3-yodobenxoico esencialmente puro como un sólido blanco. MS (ESI): 262.9 (M-H)".

El ácido 4-Hidroxi-3-yodobenzoico (59.6 g, 226 mmol) se combinó con HCI metanólico 3 N (276 mi, 678 m mol) y s e c alentó a 65° C por 24 h oras, e ntonces s e c oncentró a s equedad. E I residuo se d iluyó c on a gua, s e n eutralizó a u n p H 7 con 3 N d e N aOH y el sólido resultante se colectó vía filtración. El material crudo se absorbió en gel de sílice (malla 230-400) y se cromatografió sobre 1 kg de gel de sílice eluyéndose con mezclas EtOAc/hexano. Todas las fracciones que contienen el producto se combinaron y se concentraron para un sólido (47.2 g). El material se recristalizó con EtOAc para producir el material más limpio (16.6 g). Una segunda recristalización del filtrado en EtOAc resultó en un segundo sólido de pureza comparable (6.2 g). El sólido resultante (24.5 g) se llevó a cabo sin purificación adicional. El total recristalizado: 22.8 g (36%) como un sólido blanco. HRMS (FAB) cale para CeH7|03 + H: 278.9520, encontrado 278.9534 (M+H)+.

El metil-4-hidroxi-3-yodobenzoato (5.56 g, 20 mmol) se combinó con trimetilsililacetileno (3.96 mi, 28 mmol), bicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (414 mg, 0.6 mmol) y yoduro cuproso (57 mg, 0.3 mmol) en THF (20 mi) /CHCI3 (40 mi) en un matraz secado en horno, bajo nitrógeno. Se agregó trietilamina (8.7 mi, 62.3 mmol) y la mezcla se calentó a 50° C por 4 horas. La mezcla se diluyó con CHCI3 (60 mi), se lavó con 5% de HCI (2 x 40 mi), se secó sobre MgS04 anhídrido y se concentró a un sólido café. El material crudo se absorbió en gel de sílice y se cromatografió sobre 200 g de gel de sílice, eluyéndose con 15%-30% de EtOAc/hexano en fracciones de 50 mi. Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron para producir 5.0 g (95%) de metil-4-hidroxi-3-[(trimetilsilil)etinil]benzoato como un sólido naranja. HRMS (FAB) cale para C13H1603Si + H: 249.0947, encontrado 249.0955 (M+H)\ El metil-4-hidroxi-3-[(trimetilsilil)etinil]benzoato (11 g, 44.5 mmol) y yoduro cuproso (423 mg, 2.2 mmol) en 100 mi de MeOH en un matraz bajo nitrógeno. La reacción se calentó a 60° C por 6 horas, los volátiles se removieron al vacío y el residuo café-verde se cromatografió sobre 500 g de gel de sílice (malla 230-400) eluyéndose con 20% de EtOAc/hexano. Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron para dar 2.63 g (34%) de metil benzofuran-5-carboxilato. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 3.96, 6.86, 7.55, 7.70, 8.04, 8.36 ppm.

El metil benzofuran-5-carboxilato (667 mg, 3.8 mmol) se disolvió en 20 mi de CH2CI2 en un matraz bajo nitrógeno. La solución se trató con bromuro (1.2 mi, 22.8 mmol), se cubrió con una capa con 20 mi de bicarbonato de sodio saturado y la reacción se agitó suavemente por 2 h a ta. La reacción se agitó vigorosamente por 30 min, las capas se separaron y la capa orgánica se concentró al vacío para un aceite ámbar. El residuo se disolvió en 30 mi de EtOH, la solución se trató con K2C03 anhídrido (3.15 g, 22.8 mmol) y la reacción se agitó vigorosamente toda la noche. El m aterial i nsoluble se removió m ediante filtración, e l filtrado se diluyó con 3 mi de NaOH y la mezcla se agitó 3 horas a ta. La mezcla se concentró al vacío, el residuo se disolvió en 10 mi de agua y el pH de la solución se ajustó a 2 con 10% de HCI acuoso. El precipitado se colectó, se lavó con agua y se secó para producir 880 mg (96%) de ácido 3-bromobenzofuran-5-carboxílico como un sólido grisáceo. HRMS (FAB) calculado para C9H5Br03 +H: 240.9501 , encontrado 240.9505 (M+H)+.

Método B: El ácido 3-Bromobenzofuran-5-carboxílico (1.0 g, 4.1 mmol) se combinó con dihidrocloruro de 3(R)-aminoquinuclidina (908 mg, 4.6 mmol) y DIEA (2.9 mi, 16.6 mmol) en 10 mi de DMF en un matraz seco bajo nitrógeno. La mezcla se trató con HATU (1.73 g, 4.6 mmol) y la reacción se agitó durante la noche a ta. Los volátiles se removieron al vacío, el residuo se dividió entre 50 mi de CHCI3 y 50 mi 1 :1 de NH4OH conc. /NaCI saturado y la capa acuosa se extrajo con 50 mi de CHCI3. La capa orgánica combinada se secó sobre K2C03 anhídrido, se concentró a sequedad y el residuo se cromatografió sobre 30 g de gel de sílice (malla 230-400) eluyéndose con 8% de MeOH/CHCI3 + 0.5% de NH4OH concentrado. Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron para producir 1.34 g (93%) del Ejemplo 3 como un sólido grisáceo. HRMS (FAB) calculado para C16H17BrN202 + H: 349.0552, encontrado 349.0555 (M+H)+.

Ejemplo 4: N-[(3S)-1-azabiclclo[2.2.2]oct-3-il]-3-bromo-1-benzofuran-5-carboxamida: El ejemplo 4 puede prepararse usando el Método B, haciendo cambios no críticos y usando (s)-3-aminoquinuclidina de base libre.

Ejemplo 5: dihidrocloruro N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-5-carboxamida: Se agregó por goteo 2,4-Lutidina (51.4 mi, 0.445 mol) a 250 mi de ácido sulfúrico de exhalación en un matraz bajo N2 en un baño de hielo. La solución se trató por porciones con nitrato de potasio (89.9 g, 0.889 mol) en un periodo de 15 min. La reacción se agitó por 1 hora en un baño de hielo, 2 horas a ta, se calentó gradualmente en un baño de aceite a 100° C por 5 horas y posteriormente en un baño de aceite a 130° C por 4 horas. La mezcla se enfrió, se vertió en 1000 MI de hielo y la mezcla se neutralizó con NaHC03 (1,100 g, 13.1 mol). El Na2S0 precipitado se removió mediante filtración, el sólido se lavo con 500 mi de agua y el filtrado se extrajo con 4 x 500 mi de éter. La capa orgánica combinada se secó sobre MgS04 anhídrido y se concentró al vacío para un aceite amarillo (50 g). El aceite crudo se destiló bajo vacío para proporcionar tres fracciones: 16 g recuperados de 2,4-lutidina (85°C), 16 g de 2,4-dimetil-3-nitro-piridina (C169) contaminada con 25% de 2,4-dlmetil-5-nltro-piridina (135-145° C) y 16 g de 2,4-dimetil-5-nitro-piridina (C170) contaminada con 2,4-dimetil-3-nitropiridina (145-153°C). 1H NMR de C169 (CDCI3) d 2.33 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 7.10 (d, J = 5 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 5 Hz, 1H) ppm. 1H NMR de C170 (CDCI3) d 2.61 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 7.16 (s, 1 H), 9.05 (s, 1 H) ppm.

C170/C169 (75:25) (5.64 g, 37 mmol) se combinaron con anhídrido bencenoselénico (8.2 g, 22.8 mmol) en 300 mi de dioxano en un matraz bajo N2. La reacción se calentó a reflujo por 10 horas, se enfrió y se concentró para un aceite amarillo oscuro. El aceite se cromatografió sobre 250 de gel de sílice (malla 230-400) eluyéndose con 15% de EtOAC/hexano. Las fracciones apropiadas se concentraron para producir 2-formil-4-metil-5-nitropiridina (C171) (producción 66%). HRMS (El) calculado para C7HeN203: 166.0378, encontrado 166.0383 (M+).

C171 (1.15 g, 6.9 mmol), ácido p-tolueno sulfónico (41 mg, 0.22 mmol) y etilenglicol (1.41 mi, 25 mmol) se agregaron a 25 mi de tolueno en un matraz equipado con un cepo Dean-Starke. La reacción se calentó a reflujo por 2 horas, se enfrió a ta y se concentró al vacio para un residuo aceitoso. El aceite crudo se cromatografió sobre 40 g de gel de sílice (Biotage), eluyéndose con 20% de EtOAc/hexano. Las fracciones apropiadas se combinan y se concentran para producir 2-(1 ,3-dioxolan-2-il)-4-metil-5-nitropiridina (C172) (producción 90%). MS (El) para CeH10N2O4. miz: 210 ( )+ C172 (1.3 g, 6.2 mmol) y DMF dimetil acetal (1.12 mi, 8.4 mmol) se agregan a 15 mi de DMF bajo N2. La reacción se calentó a 90° C por 3 horas, se enfrió y la reacción se concentró al vacío. El residuo se combinó con 1.25 g 5% de Pd/BaS04 en 20 mi de EtOH en una botella agitadora Parr de 250 mi y la mezcla se hidrógeno a presión ambiente hasta que cesó la captación. El catalizador se removió por filtración y el filtrado se combinó con 500 mg, 10% de catalizador Pd/C en una botella agitadora Parr de 250 mi. La mezcla se hidrógeno a presión ambiente por 1 hora. N inguna c aptación d e n idrógeno a dicional se o bservó. E I catalizador se removió mediante filtración y el filtrado se concentró al vacío a un sólido bronceado. El material crudo se cromatografió sobre 50 g de gel de sílice (malla 230-400), eluyéndose con 7% de MeOH/CH2CI2. Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron para producir 5-(1 ,3-dioxolan-2-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridina (C173) (producción 69%). MS para (El) m z: 190 (M)+.

C173 (800 mg, 4.21 mmol) se disolvió en 44 mi, 10% de acetonitrilo acuoso. Se agregó ácido p-Tolueno sulfónico (630 mg, 3.3 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo por 5 h oras. La mezcla se enfrió a ta, se concentró al vacío y el residuo resultante se diluyó con 15 mi de NaHC03 saturado. Un sólido amarillo claro se colectó, se lavó con agua y se secó para producir H-pirrolo[2,3-c]piridina-5-carbaldehldo (Q174) (producción 81%). HRMS (FAB) calculado para C8HeN20+H: 147.0558, encontrados 147.0564 (M+H)+.

C174 (500 mg, 3.42 mmol) se disolvió en 1.5 mi de ácido fórmico. La solución se enfrió en un baño de hielo, 30% de peróxido de hidrógeno acuoso (722 µ?, 6.8 mmol) se agregó por goteo y la reacción se agitó por 1 hora en un baño de hielo y se permitió permanecer toda la noche a 5° C. La mezcla se diluyó con agua, el sólido se colectó, se lavó con agua y se secó para dar 522 mg de un sólido grisáceo. La sal de formato se agregó a 7 mi de agua, se agregaron 3 mi de 2N NaOH y el pH se ajustó a 3 con 5% de HCI acuoso. El precipitado se colectó y se secó para producir ácido 1H-pirrolo[2,3-c]piridina-5-carbox[lico (C176) (producción 67%). HRMS (FAB) calculado para C8HeN202+H: 163.0508, encontrado 163.0507 (M+H)+.

El ejemplo 5 se obtuvo como un sólido blanco (producción 40%) usando ácido C716 usando el Método B con cambios no críticos. HRMS (FAB) se calculó para C15H18N40+H: 271.1559, encontrado 271.1562 (M+H)+.

Ejemplo 6: dihidrocloruro de N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-1 H-pirrolo[2,3-c]piridina-5-carboxamida: El ejemplo 6 puede prepararse usando el Método B, haciendo cambios no críticos y usando (S)-3-aminoquinuclidina de base libre.

Ejemplo 7: dihidrocloruro N-[(3R)-1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-1 -metil-1 H-plrrolo[2,3-c]piridina-5-carboxamida: C173 (1.05 g, 5.52 mmol) se disolvió en 20 mL de THF en un matraz seco bajo N2. Se agregó 60% de hidruro de sodio (243 mg, 6.07 mmol), la reacción se agitó 30 minutos, se agregó yoduro de metilo (360 µ?, 5.8 mmol) y la reacción se agitó durante la noche a ta. La reacción se concentró al vacío y el residuo se dividió entre 10 mi de NaCI saturado y CH2CI2 (4 x 10 mi). La capa orgánica combinada se secó sobre K2C03 anhídrido y se concentró al vacío para una pasta bronceada. El material crudo se cromatografió sobre 50 g de gel de sílice (malla 230-400) eluyéndose con 5% de eOH/CH2CI2. Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron para producir 5-(1,3-dioxolan-2-il)-1-metil-1 H-pirrolo[2,3-c]piridina (C175) (producción 86%). HRMS (FAB) calculado para C H12N202+H: 205.0977, encontrado 205.0983.

C175 (920 mg. 4.5 mmol) se disolvió en 25 mi de acetonitrilo acuoso al 10% en un matraz. Se a gregó ácido p-Tolueno sulfónico (630 mg, 3.3 mmol) y la mezcla se calentó a 90° C por 8 horas. La mezcla se enfrió a ta, se concentró al vacío y el residuo se dividió entre 15 mi de NaHC03 saturada y CH2CI2 (4 x 10 mi). La capa orgánica combinada se secó sobre 2C03 y se concentró al vacío para producir 1-metil-pirrolo[2,3-c]piridina-5-carbaldehldo (C177) (producción 99%). HRMS (FAB) calculado para C9HeN20+H: 161.0715, encontrado 161.0711.

C177 (690 mg, 4.3 mmol) se disolvió en 2 mi de ácido fórmico. La solución se enfrió en un baño de hielo, se agregó por goteo 30% de peróxido de hidrógeno acuoso (970 µ?, 8.6 mmol) y la reacción se agitó 1 hora en un baño de hielo y se permitió permanecer toda la noche a 5° C. La mezcla se concentró a sequedad, se suspendió en agua y el pH se ajustó a 7 con 2N NaOH. La mezcla se concentró a sequedad, se disolvió en MeOH y se pasó en 15 mL de resina de intercambio de ión 50W-X2 (forma de hidrógeno) eluyéndose con 200 mL de MeOH seguido por 200 mi de 5% de Et3N/MeOH. El lavado básico se concentró a sequedad para producir ácido 1-metil-p¡rrolo[2,3-c]piridina-5-carboxílico (C178) (producción 78%). HRMS (FAB) calculado para CeH8N202+H: 177.0664, encontrado 177.0672 (M+H)+.

El ejemplo 7 se obtuvo como un sólido amarillo (producción 54%) usando ácido C178 de conformidad con el Método B con cambios no críticos. HR S (FAB) calculado para CieH2oNaO+H: 285.1715, encontrado 285.1713 (M+H)+.

Ejemplo 8: dihidrocloruro N-[(3S)-1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-1 -metil-1 H-pirrolo[2,3- c]piridina-5-carboxamida. El ejemplo 8 puede prepararse usando el Método B, haciendo cambios no críticos y usando (S)-3-aminoquinuclidina de base libre.

Ejemplo 9: dihidrocloruro N-[(3R)-1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-3-clorofuro[2,3-c]piridina-5- carboxamida: Se disolvió Furo[2,3-c]piridin-5-ilmetanol (7.70 g, 51.63 mmol) en piridina (45 mi), se trató con anhídrido acético (14.36 mi, 154.9 mmol) y se agitó por 18 horas a ta. La piridina se removió al vacío y el residuo resultante se disolvió en EtOAc (200 mi), se lavó con 50% de bicarbonato de sodio saturado (4 x 90 mi), se secó (MgS04) y se concentró al vacío para producir 9.32 g (94%) de furo[2,3-c]piridin-5-ilmetil acetato como un aceite amarillo. MS (El) m/z: 191 (M*), 277, 148, 118, 86, 84, 77, 63, 51 , 50.

Se disolvió el furo[2,3-c]piridin-5-ilmetil acetato (956 mg, 5 mmol) en CH2CI2 (40 mi) y se enfrió a 0° C. El gas de cloruro se burbujeo a través de la solución por 15 minutos, el baño de enfriamiento se removió inmediatamente y la mezcla se agitó por 2 horas. La mezcla se volvió a enfriar a 0° C, se saturó con gas de cloro, el baño de enfriamiento se removió y la solución se calentó a ta. La solución se cubrió con capas con NaHC03 saturado (20 mi), se agitó suavemente por 2 horas posteriormente se agitó vigorosamente por 15 min. La mezcla se diluyó con NaHC03 saturado (50 mi), se extrajo con CH2CI2 (1 x 40 mi entonces 1 x 20 mi), se secó sobre K2C03 (4.09 g, 29.6 mmol) y se agitó por 18 horas a ta. Se agregó agua (7 mi) y la mezcla se agitó por 2 días. La mezcla se concentró a sequedad, se dividió entre 50% de NaCI saturado (50 mi) y CH2CI2 (4 x 50 m i), se secó sobre K2C03 y se concentró al vacio para un sólido café (833 mg). El material crudo se cromatografió sobre una columna de Biotage de 40 g estándar, eluyéndose con 50% de EtOAc/hexano. Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron para producir 624 mg (68%) de (3-clorofuro[2,3-c]piridin-5-il)metanol como un aceite amarillo. 1H NMR (D SO-d6): d 4.69, 5.56, 7.69, 8.55, 8.93 ppm.

Cloruro de oxalilo (231 µ?, 2.6 mmol) se combinó con CH2CI2 (10 mi), se enfrió a -78°C, se trató por goteo con DMSO (373 µ?, 5.3 mmol) y se agitó por 20 minutos. La solución enfriada se trató por g oteo con una solución de (3-clorofuro[2,3-c]piridin-5-il)metanol (420 mg, 2.3 mmol) en THF (5 ml)/CH2CI2 (5 mi), se agitó por 1 hora, posteriormente se trató por goteo con EfeN (1.59 mi, 11.45 mmol). La mezcla se agitó por 30 min. a -78° C, entonces 30 minutos a 0° C. La mezcla se lavó con NaHC03 saturado (20 mi) y los orgánicos se secaron sobre K2C03 y se concentró al vacío para un sólido amarillo (410 mg). El material crudo se cromatografió sobre 20 g de gel en sílice empacado en pasta aguada, eluyéndose con 15% de EtOAc/hexano. Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron al vacío para producir 322 mg (77%) de 3-cloro[2,3-c]piridina-5-carbaldehído como un sólido blanco. 1H NMR (CDCI3): d 7.89, 8.33, 9.02, 10.18 ppm.

Se disolvió el 3-Clorofuro [2,3-c]piridina-5-carbaldehído (317 g, 1.74 mmol) se disolvió en THF (10 ml)/t-BuOH (5 ml)/H20 (5 mi) se trató con un sola porción de cloruro de sodio (592 mg, 5.24 mmol) y KH2P04 (473 mg, 3.48 mmol) y se agitó a ta por 18 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío a sequedad, se suspendió en agua (10 mi), se acidificó a pH 3.5 con HCI concentrado y se agitó a ta por 2 horas. El sólido resultante se filtró, se lavó con agua y se secó en un homo al vacío en 40" C por 18 horas para producir 364 g de ácido 3-clorofuro[2,3-c]pirid¡na-5-carboxílico como un sólido blanco. MS (El) m/z: 197 (M+).

El ejemplo 9 se obtuvo usando ácido 3-clorofuro[2,3-c]piridina-5-carboxílico de conformidad al Método B haciendo cambios no críticos para producir 101 mg de un sólido blanco. MS (El) m/z: 305 (M+).

Ejemplo 10: N-[(3S)-1 -azabiciclor2.2.2]oct-3-il]-3-clorofuro[2,3-c]piridina-5-carboxamida: El ejemplo 10 puede prepararse usando el Método B, haciendo cambios no críticos y usando (S)-3- aminoquinuclidina de base libre.

Ejemplo 11: N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-3-bromofuro[2,3-c]piridina-5-carboxamida: El acetato furo[2,3-c]piridin-5-ilmetilo (5.17 g, 27.05 mmol) se disolvió en CH2CI2 (130 mi) y se agitó muy lentamente por 4.5 horas a ta. La mezcla se agitó vigorosamente por 30 minutos, se diluyó con CH2CI2 (100 mi) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (2 x 100 mi) y los orgánicos combinados se concentraron a un volumen pequeño bajo un flujo de nitrógeno. La solución se diluyó con EtOH (200 mi), se trataron con K2C03 (22.13 g, 160.01 mmol) y se agitó por 2.5 días a ta. La mezcla se concentró a sequedad, se dividió entre 50% de NaCI saturado (200 mi) y CH2CI2 (5 x 200 mi), se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacío para un sólido amarillo (6.07 g). El material crudo se absorbió en gel de sílice (12 g) y se cromatografió sobre 250 g de gel de sílice empacado en pasta aguada, eluyéndose con un gradiente de 50% de EtOAc/hexano para 100% de EtOAc. Las fracciones apropiadas se combinaron y concentraron al vacío para producir 5.02 g (81%) de (3-bromofuro[2,3-c]piridin-5-il)metanol como un sólido blanco. MS (El) m/z 227 (M+).

El cloruro de oxalilo (1.77 ml, 20.1 mmol) se combinó con CH2CI2 (60 min) en un matraz secado bajo nitrógeno, se enfrió a -78° C, se trató por goteo con DMSO (2.86 ml, 40.25 mmol) y se agitó por 20 min. La solución enfriada se trató por goteo con una solución de (3-bromofuro[2,3-c]piridin-5-il)metanol (4.0 mg, 17.5 mmol) en THF (50 ml), se agitó por 1 hora, posteriormente se trató por goteo con Et3N (12.2 ml, 87.5 mmol). La mezcla se agitó por 30 min a -78° C, posteriormente 30 minutos a 0°C. La mezcla lavó con NaHC03 saturado (120 ml) y los orgánicos se secaron sobre K2C03 y se concentraron al vacío para un sólido amarillo oscuro (3.91 g ). El material crudo se cromatografió sobre 150 g de gel en sílice empacado en pasta aguada, eluyéndose con 30% de EtOAc/hexano. Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron al vacío para producir 3.93 g (99%) de 3-bromofuro[2,3-c]piridina-5-carbaldehído como un sólido blanco. S (El) miz: 255 (M+). 3-Bromofuro[2,3-c]piridina-5-carbaldehído (3.26 g, 14.42 mmol) se disolvió en THF (100 ml)/t-BuOH (50 ml)/H20 (50 ml), se trató con una simple porción de NaOCI2 (4.89 g, 43.3 mmol) y KH2P04 (3.92 g, 28.8 mmol) y se agitó a ta por 18 horas. El sólido blanco se colectó vía filtración y el filtrado se concentró al vacío a sequedad. El residuo se suspendió en agua (25 ml), se acidificó a un pH con HCI concentrado y el sólido resultante se colectó vía filtración. Los sólidos colectados se secaron en un horno al vacío en 50° C por 18 horas y se combinaron para producir 3.52 g (99%) de ácido 3-bromofuro[2,3-c]piridina-5-carboxílico como un sólido blanco. MS (El) m/z: 241 (M4).

El ejemplo 11 se obtuvo usando ácido 3-bromofuro[2,3-c]piridina-5-carboxílico de conformidad con el Método B haciendo cambios no críticos para producir 670 mg (producción 96%) de un sólido blanco. MS(EI) m z: 335 (M*).

Ejemplo 12: N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-3-bromofuro[2,3-c]piridina-5-carboxamida: el Ejemplo 12 puede prepararse usando el Método B, haciendo cambios no críticos y usando (S)-3-aminoquinuclidina de base libre.

Elemplo 13: N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-3-bromotieno[2,3-c]piridina-5-carboxamida: PHA-728699 C154 (630 mg, 3.3 mmol) se disolvió en 20 mi de CH2CI2. La solución se trató con Br2 (1.1 mi, 20 mmol), se cubrió con una capa con 20 mi de NaHC03 saturado y la mezcla de dos fases se agitó suavemente por 2 horas. La reacción se agitó vigorosamente por 30 minutos, las capas se separaron y la capa orgánica se secó sobre K2C03 anhídrido. La capa orgánica se concentró a un sólido bronceado oscuro. El sólido se disolvió en 20 mi de MeOHal 10% CH2CI2, se absorbió en gel de sílice (malla 230-400) eluyéndose con 65% de EtOAc/hexano. Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron para producir 635 mg (71% de metil-3-bromotieno[2,3-c]piridina-5-carboxilato como un sólido bronceado. 1H NMR (CDCI3) d 4.09, 7.82, 8.59, 9.25 ppm.

Metil-3-bromotieno[2,3-c]piridina-5-carboxilato (635 mg, 2.33 mmol) se combinó con 25 mi de MeOH. La mezcla se trató con 2N NaOH (3 mi, 6 mmol) y 3 mi de H20 y la reacción se agitó 4 horas a ta. Los volátiles se removieron al vacío y el residuo se combinó con 5 mi de H20. El pH de la mezcal se ajustó a 3.5 con 10% de HCI acuoso. El precipitado bronceado se colectó, se lavó con agua y se secó al vacío a 50° C para producir 475 mg (79%) de ácido 3-bromotieno[2,3-c]piridina-5-carboxílico como un sólido bronceado. MS (ESI): 257.9.

El Ejemplo 13 se obtuvo usando ácido 3-bromotieno[2,3-c]piridina-5-carboxílico de conformidad con el Método B para producir 240 mg (91%) de un sólido grisáceo. MS (El) miz: 365 (M+).

Ejemplo 14: N -[(3S)-1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-3-bromotieno[2,3-c]piridina-5-carboxamida.: El ejemplo 12 puede prepararse usando el Método B, haciendo cambios no críticos y usando (S)-3- aminoquinuclidina de base libre.

Ejemplo 15: clorhidrato de N-[(3 )-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-3-isopropil-1-benzofuran-5-carboxamida.

Se disolvió metil-4-hidroxi-3-yodobenzoato (6.0 g, 21.5 mmol) en DMF (35 mi) en un matraz seco bajo nitrógeno y se enfrio a 0° C. Se agregó por porciones 60% de hidruro de sodio (860 mg, 21.5 mmol) y la reacción se agitó 1 hora, permitiendo que terminara el baño de hielo. La mezcla posteriormente se trató con 1-cloro-3-metil-2-buteno (2.67 mi, 23.7 mmol) y yoduro de sodio (323 mg, 2.15 mmol) y la reacción se agitó 18 horas a ta. La mezcla se diluyó con EtOAc (150 mi) y se lavó con 1 :1 de NaCI/NaHC03 saturado (1 x 100 mi). La capa orgánica se secó con MgS04 y se concentró para un aceite. El material crudo se cromatografió sobre 700 g de gel en sílice de pasta aguada, eluyéndose con 15% de EtOAc/hexano. Las fracciones apropiadas se colectaron y se concentraron para producir 5.13 g de un aceite claro. El aceite posteriormente se disolvió en DMF (40 mi) y se trató exitosamente con acetato de paladio (165 mg, 0.74 mmol), carbonato de sodio (3.9 g, 36.8 mmol), formato de sodio (1.0 g, 14.7 mmol) y cloruro tetra N-butil amonio (4.5 g, 16.2 mmol). La mezcla se agitó 2 días a 80°C. La reacción se vertió en EtOAc (200 mi) y se lavó con 50% de salmuera saturada (3 x 75 mi) y 5% de HCI. La capa orgánica se secó (MgS04), se filtró y se concentró para un aceite café. El material crudo se cromatografió sobre 250 g de gel en sílice empacado en pasta aguada, eluyéndose con 10% de EtOAc/hexano. Las fracciones apropiadas se colectaron y se concentraron para producir 1.33 g (28% en 2 etapas) de metil 3-isopropil-1-benzofuran-5-carboxilato como un aceite móvil. HRMS (FAB) calculado para C13H1403+H: 219.1021 , encontrado 219.1021 , encontrado 219.1021 (M+H)\ Se disolvió metil 3-isopropil-1-benzofuran-5-carboxilato (1.20 g, 5.51 mmol) en MeOH (20 mi) y H20 (4 mi). Se agregaron por goteo 2N de NaOH (3.3 mi, 6.6 mmol y la reacción se agitó 2 días. El calentamiento ligero a 40° C se requirió por 4 horas. Los volátiles se removieron al vacío y el residuo se disolvió en H20 (10 mi). El HCI concentrado se usó para ajustar el pH a 3 y el precipitado resultante se aisló vía filtración y se secó durante la noche para producir 1.08 g (97%) de ácido 3-¡sopropil-1-benzofuran-5-carboxílico como un sólido blanco. MS (ESI) para C12H1203 m/r. 203.0 (M-H)'.

El ejemplo 15 se obtuvo en 90% de la producción como un sólido blanco usando el Método B, haciendo cambios no críticos. HRMS (FAB) calculado para ??9?24?202+?: 313.1916, encontrado 313.19 3 (M+Hf .

Ejemplo 16: clorhidrato de N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-3-isopropil-1-benzofuran-5-carboxamida: el ejemplo 16 puede prepararse usando el Método B, haciendo cambios no críticos y usando (S)-3-aminoquinuclidina de base libre.

Ejemplo 17: clorhidrato de N-[(1S, 2R, 4R)-7-azabiclclo[2.2.1]hept-2-il]-3-isopropil-1-benzofuran-5-carboxamida: El ejemplo 17 se obtuvo en la producción del 73% usando el Método B, haciendo cambios no críticos mediante el acoplamiento del ácido 3-isopropil-1-benzofuran-5-carbox(lico con tert-butil (2R)-2-amino-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carboxilato y se removió el carbonato con HCI metonólico. HRMS (FAB) cale para C18H22 2O2+H: 299.1759. encontrado 299.1754 (M+Hf.

Ejemplo 18: N-(3R)-1 -azabiciclo[2.2.]oct-3-il]-1 -metil-1 H-indol-5-carboxamida»fumarato: A u na s uspensión d e 0 .99 g ( 24.8 m mol) d e h idruro d e s odio ( 60% d e I a d ispersión d e aceite), que se ha lavado previamente 3X con hexanos, en DMF anhídrido (50 mi) se agregó ácido 1 H-indol-5-carboxílico (2.0 g, 12.4 mmol). La mezcla se agitó a ta por 30 min y se agregó yoduro de metilo (3.09 mi, 49.7 mmol). La mezcla se agitó durante la noche y se diluyó con agua, se extrajo con EtOAc (3x). Las capas o rgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre s ulfato d e s odio a nhídrido, s e f iltró y s e c oncentró a I v acío. E I p roducto crudo se purificó mediante cromatografía de destello en gel de sílice. La elución con hexanos-EtOAc (90:10) proporciona metil 1-metil-1 H-indol-5-carboxilato como un sólido blanco (1.32 g, 56%): H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.44, 7.97, 7.37, 7.16, 6.63, 3.97, 3.87.

A una solución agitada de metil 1-metil- H-indol-5-carboxilato (500 mg, 2.65 mmol) en MeOH (5 mi) se agregó hidróxido de sodio (20 mi de una solución acuosa al 2.5%). La mezcla se calentó a 80° C por 1.5 horas y el MeOH se removió al vacío. La solución acuosa resultante se acidificó con 1H de HCI acuosa para pH = 2. El precipitado resultante se colectó mediante filtración, se I avó c on a gua y s e s ecó a I v acío p ara p roducir ácido 1 -metil-1 H-indol-5-carboxílico como un sólido blanco (437 mg, 94%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) d 12.44, 8.23, 7.75, 7.50, 7.44, 6.57, 3.83.

La base l ibre del Ejemplo 1 8 s e o btuvo e n la producción a l 100% usando el Método N, haciendo cambios no críticos.

A una solución agitada de la base libre (408 mg, 1.43 mmol) en MeOH (5 mi) se agregó a una solución templada de ácido fumárico (167 mg, 1.43 mmol) en MeOH (5 mi). La mezcla es agitó por 10 min a 50° C. El solvente se removió al vacio y el residuo restante se diluyó con acetona (5 mi) y agua (0.5 mi). La mezcla se agitó durante la noche a ta. El sólido se colectó mediante filtración, se lavó con acetona y se secó bajo alto vacio durante la noche para dar 509 mg (89%) del Ejemplo 18 como un sólido blanco: 1H NMR (400 MHz, MeOH-d<) d 8.17. 7.73. 7.47, 7.30, 6.71 , 6.58, 4.49-4.44, 3.88-3.82, 3.87, 3.49-3.25, 2.40-2.37, 2.32-2.24, 2.14-2.09, 1.99-1.91.

N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-bromopirrolo[1 ,2-a]pirazina-3-carboxamida A una solución caliente (65°C) de TFA (44 mi, 510 mmol) y oxicloruro de fósforo (39.0 g, 140 mmol) se agregó por goteo a la solución de etil-3-etoxi-0-etil-N-(1 H-pirrol-2-ilmetileno)serinato (Dekhane, M; Potier, P; Dodd, R.H. Tetrahedron, 49, 1993, 8183-46) (9.6 g 280. mmol) en 1 ,2- dicloroetano (200 mi). La mezcla negra se permitió agitarse a 65° C por 18 horas en las cuales el punto se enfrió a ta y se neutralizó. NaHC03 y en NaHC03 sólido a un pH ~9. Las fases se separaron y la fase básica se extrajo con EtOAC (4 x 100 mi). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron para dar un aceite negro que se purificó con cromatografía de gel de sílice (35% de EtOAc/heptanos para 50% sobre varios litros) para dar un sólido café claro para el etil p¡rrolo[1 ,2-a]pirazina-3-carboxilato. 24 % de la producción. HRMS (FAB) calculado para C 0H 0N2O2+H 191.0820, encontrado 191.0823.

A una solución de etil pirrolo[1 ,2-a]pirazina-3-carboxilato (0.10 g, 0.54 mmol) en CH2CI2 (10 mi) protegida con luz se agregó N-bromosuccinamida (0.09 g, 0.54 mmol). Después de 10 minutos, el solvente se removió al vacio y el residuo se purificó con cromatografía preparatoria para dar etil-6-bromopirrolo[1,2-a]pirazina-3-carboxilato en 57% de la producción. MS (ESI*) para C10HeBrN2O2 m/z 269.0 (M+H)*.

. A una solución de etil-bromopirrolo[1 ,2-a]pirazina-3-carboxilato (1.56 g, 5.80 mmol) en EtOH (170 mi) se agregó agua (70 mi) seguido de hidróxido de potasio (3.2 g, 58.0 mmol). Después de 20 minutos, se agregó HCI concentrado hasta que el pH de aproximadamente 1-2. La mezcla se concentró a sequedad bajo presión reducida y la mezcla resultante del ácido 6-bromopirrolo[1 ,2-a]pirazina-3-carboxílico y el cloruro de potasio se usó sin purificación. MS (ESf ) para C8H5Br202 m z 241.1 (M+Hf.

A una suspensión de clorhidrato del ácido 6-bromopirrolo[1 ,2-a]pirazina-3-carboxílico (1.67 mmols), clorhidrato de (R)-3-aminoquinulidina (0.34 g, 1.67 mmol), IDEA (1.5 mi, 8.35 mmols) en DMF (20 mi) y THF (10 mi) se agregó N-[(d¡metilamino)-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridin-1-ilmetileno]-N-metil-metanaminio hexafluorofosfato N-óxido (0.64 g, 1.67 mmol). La suspensión resultante se agitó por 16 horas en cuyo tiempo se concentró a sequedad bajo presión reducida. El m aterial resultante se absorbió para gel en silice y se purificó con cromatografía de gel en sílice (9% de MeOH/1%NH3OH/CH2CI2 como el eluyente). El Ejemplo 19 se obtuvo en 45% d e I a p roducción siguiendo los procedimientos usados en el Ejemplo 18, haciendo cambios no críticos. HRMS (FAB) calculado para C15H17BrN40+H 349.0664, encontrado 349.0647.

Ejemplo 20: tartrato de N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-etilpirrolo[1,2-a]pirazina-3-carboxamida: A una solución desgasificada N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-bromopirrolo[1 ,2-a]pirazina-3-carboxamida (0.59 g, 1.7 mmol), TEA (5.8 mi, 42.2 mmol) en dioxano (10 mi) se agregó yoduro de cobre(l) (0.09 g, 0.50 mmol), acetileno (triisopropilsililo) (1.54 g, 8.5 mmol) y diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (0.12 g, 0.17 mmol). La mezcla resultante se agitó a 80° C por 17.5 horas, se enfrió a ta y se concentró a sequedad. El residuo se tomó en CHCI3 y se lavó con una solución de 1:1 NH4OH/salmuera (3 x 50 mi), se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró a sequedad. El material resultante se purificó con HPLC preparativa (C18 de fase inversa, gradiente 40% a 25% (5 m (NH )2C03 (acuoso) en CH3CN) para dar un aceite coloreado. 60% de producción. HRMS (FAB) calculado para CajHaeNaOSi+H: 451.2893, encontrado 451.2872.

A una solución de N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-[(triisopropilsilil)etinil]pirrolo[1,2-a]p¡razina-3-carboxamida (0.45 g , 1 .0 m mol) en THF (40 mi) se agregó a 1.0 M de solución de floruro de tetrabutilamonio en THF (4.0 mi). La solución resultante se permitió agitarse por 20 minutos en cuyo punto se concentró a sequedad y se absorbió con cromatografía de gel en sílice (5% de MeOH/1%NH3OH/CH2CI2 para 10% como el eluyente).

El compuesto se disolvió en EtOH y se agregó ácido tartárico (1 eq) y la mezcla resultante se cristalizó de EtOH/Et20 para dar un sólido café claro. 98% de producción. HRMS (FAB) calculado para C17H18N40+H 295.1559, encontrado 295.1566.

Ejemplo 21 : ácido N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-1-benzofuran-3-carboxamida-(2E)-but-2-enedióico: Ver: Dunn, J.p., Ackerman, N.A.; Tomolois, A.J.J. Med. Chem. 1986, 29, 2326. Este procedimiento se usó sin cambios significantes para producir 1-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)etanona 1 en producción similar (82%) y de pureza similar (95%): 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7.89. 7.83, 6.84, 4.70, 3.29, 2.58.

Una mezcla de 1 (4.0 g, 25 mmol) e hipocloruro de sodio [160 mi de una solución acuosa al 6.0%, (marca de blanqueador Clorox)] a 55° C se agitó una hora. La mezcla (ahora homogénea) se enfrió a temperatura ambiente y el bisulfito de sodio sólido se agregó hasta que el color claro persistió. Se agregó ácido clorhídrico (80 mi de 1.0 N de solución acuosa), seguido por la extracción del etil acetato. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhídrico, se filtró y se concentró al vacío para producir 3.93 g (97%) de ácido 2,3-dihidrobenzofuran-5-carboxílico 2 como un sólido blanco: 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 11.0-10.3, 8.00. 6.87, 4.72. 3.31.

A una solución agitada de 2 (3.96 g, 24.1 mmol) en MeOH (200 mi) se agregó ácido sulfúrico concentrado (0.5 mi). La mezcla se calentó a reflujo por 24 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, seguida por la adición de bicarbonato de sodio sólido. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo resultante se dividió entre etil acetato y agua. La capa acuosa se extrajo con etil acetato y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhídrido, se filtraron y se concentraron al vacío para producir 4.22 g (98%) de metil 2,3-dihidrobenzofuran-5-carboxilato 3 como un sólido blanco: 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7.93-7.89, 6.82, 4.69. 3.86. 3.28.

A una solución de 3 (4.2 g, 24 mmol) en p-dloxano anhídrido (150 mi) bajo atmósfera de argón se agregó 2,3-dicloro-5,6-diciano-1 ,4-benzoquinona (6.42 g, 28 mmol). La mezcla se calentó a reflujo por 24 horas, seguido de enfriamiento a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dividió entre éter y Vi solución de carbonato de sodio acuoso saturada. La capa orgánica se extrajo varías veces con ½ solución de carbonato de sodio acuoso saturada. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhídrido, se filtró y se concentró al vacío para dar 4.2 g (92%) de una mezcla (1 :3) del material de inicio recuperado 3 y metil benzofuran-5-carboxilato 4, respectivamente. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa usando una columna OJ Chiralcel. La elución con alcohol heptano-iso-propilo (80:20, velocidad del flujo = 70 ml/min) dio 0.75 g (18%) de 3 como un sólido blanco y 2.5 g (61%) de 4 como un sólido blanco. Benzofurano 4: H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.40, 8.07, 7.73, 7.57, 6.89, 3.99.

Una mezcla agitada de 4 (1.3 g, 7.38 mmol) en metanol (51 mi) e hidróxido de sodio (41 mi de una solución acuosa al 5%) se calentó a 65° C por 4 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el metanol se removió al vacio. La capa acuosa restante se extrajo con cloruro de metileno. La capa de cloruro de metileno se descartó y la capa acuosa se acidificó a un pH = 1 con ácido clorhídrico concentrado. La capa acuosa se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhídrido, se filtró y se concentró al vacío para producir 1 .2 g (987%) de ácido benzofuran-5-carboxílico 5 como un sólido blanco: H NMR (400 MHz, DMSO-de) d 12.9, 8.30, 8.11, 7.92, 7.69, 7.09.

La base libre del Ejemplo 21 se obtuvo en el 94% de la producción como un sólido blanco usando el Método B, haciendo cambios no críticos.

La base libre 3.3 g (12.2 mmol) se disolvió en metanol (20 mi) y se agregó ácido fumárico (3.5 g, 12.2 mmol). La mezcla se calentó a 50° C por 30 minutos. El solvente se removió al vacio. El residuo se diluyó con agua (20 mi) y se recristalizó a partir del metanol y el éter dietílico para dar 1.6 g del Ejemplo 21 como un sólido blanco. Anal. Cale. Para CieH18N203«1.1 H20: C, 59.14; H, 6.00; N, 6.90. Encontrado: C, 58.84, H, 5.92; N, 6.62.

Materiales v Métodos para Determinar la Actividad del Agonista nAChR ct7 y la Actividad del Antagonista 5-HT¾ Prueba Basada en Células para Medir el ECm de los Agonistas nAChR <x7 Construcción v expresión del receptor a7-5??¾: El cADN que codifica los 201 aminoácidos de la N-terminal del <x7 nAChR de humanos que contiene el dominio de enlace del ligando del canal del ión se fusionó al cADN que codifica la región q ue forma e l poro del receptor 5HT3 de ratón como se describió por Eisele JL, et al., El receptor serotonérgico-nicotínico quimérico combina especificidades distintas del canal y del enlace de ligando, Nature (1993), Dic. 2;366(6454):479-83 y modificado por Groppi et al., WO 00/73431. El canal de iónes a7-5HT3 quimérico se insertó en el pGS175 y el pGS179 que contiene los genes de resistencia para el G-418 y la hidromicina B, respectivamente. Ambos plásmidos se transfirieron simultáneamente en las células SH-EP1 y l as l íneas celulares se seleccionaron l as cuales fueron resistentes para ambos G-418 y la higromicina B. Las lineas celulares que expresan el canal de iónes quimérico se identificaron por su habilidad para unir la a-bungarotoxina fluorescente en su superficie celular. Las células con la cantidad más alta del enlace de a-bungarotoxina fluorescente se aislaron usando un Clasificador Celular Activado Fluorescente (FACS). Las lineas celulares que expresaron establemente el oc7-5HT3 quimérico se identificaron mediante medir el enlace de a-bungarotoxina fluorescente después de que crecieron las células en medio esencial mínimo conteniendo aminoácidos no esenciales suplementados con 10% de suero de bovino fetal, L-glutamina, 100 unidades/ml de penicilina/estreptomicina, 250 ng/mg de fungizona, 400 µg/ml de higromicina B y 400 µg/ml de G-418 a 37° C con 6% de C02 en un incubador celular de mamíferos estándar por al menos 4 semanas en cultivo continuo.

Prueba de la actividad del receptor ot7-5HT3 quimérico Para probar la actividad el canal de iones ot7-5HT3, las células que expresan el canal se colocaron en placas en cada pozo de un plato de 96 ó 384 pozos (Corning # 3614) y café para la confluencia antes de la prueba. En el día de la prueba, las células se cargaron con una mezcla de 1 :1 de 2 mM de Calcio Verde 1 , las AM (Sondas Moleculares) se disolvieron en DMSO anhídrido y 20% de F-127 plurónico (Sondas Moleculares). Esta solución se agregó directamente al medio de crecimiento de cada pozo para lograr una concentración final de 2 µ . Las células se incubaron con el tinte por 60 minutos a 37" C y se lavaron con una versión modificada de la solución de sal balanceada de Earle (MMEBSS) como se describe en la publicación WO 00/73431. Las condiciones del ión de la MMEBSS se ajustaron para minimizar el flujo del ión de calcio a través del canal del ión oc7-5HT3 quimérico como se describió en la publicación WO 00/73431. La actividad de los compuestos en el canal de ión a7-5HT3 quimérico se analizó en FLIPR. El instrumento se estableció con una longitud de onda de excitación de 488 nanómetros usando 500 miliwats de energía. La emisión fluorescente se midió arriba de 525 nanómetros con un T-stop apropiado para mantener una señal máxima para el ruido de radio. La actividad agonista de cada compuesto se midió mediante agregar directamente el compuesto a las células que expresan el canal del ión a7-5HT3 quimérico y medir el incremento resultante en el calcio intracelular que se causa por la activación del agonista inducido del canal de ión quimérico. La prueba se cuantificó de manera que el incremento dependiente de la concentración en el calcio intracelular se midió como cambio dependiente de la concentración en la fluorescencia del Calcio Verde. La concentración efectiva necesaria para un compuesto causa un 50% de incremento máximo en el calcio intracelular que se llama el ECso.

Constantes de Enlace: Otro medio para medir la actividad del agonista <x7 nAChR es para determinar las constantes de enlace de un agonista potencial en una prueba de enlace de competición. Para los agonistas 7 nAChR, existe una buena correlación entre los valores EC8 funcionales que usan el canal de ión a7-5HT3 quimérico como un blando de droga y para la afinidad de enlace de los compuestos para el al nAChR endógeno.

Preparación de la Membrana Ratas macho Sprague-Dawley (300-350 g) se sacrificaron mediante decapitación y los cerebros (cerebro completo menos cerebelo) se disectaron rápidamente, se pesaron y se homogenizaron en 9 volúmenes/peso húmedo de 0.32 M de sucrosa en hielo-frio usando un pistilo en la configuración 50 (líneas abajo y 10 arriba). El homogenado se centrífugo en 1 ,000 x g por 10 minutos a 4° C. El sobrenadante se colectó y se centrífugo á 20,000 x g por 20 minutos a 4° C. El gránulo resultante se resuspendió a una concentración de proteína de 1-8 mg/ml. Las alícuotas de 5 mi de homogenado se congelaron a -80s C hasta que fueron necesarias para la prueba. En el día de la prueba, las alícuotas se descongelaron a ta y se diluyeron con Kreb's -20 mM de estabilizador Hepes con pH 7.0 (a ta) conteniendo 4.16 mM NaHC03, 0.44 mM KH2P04, 127 mM de NaCI, 5.36 mM de KCI, 1.26 mM de CaCI2 y 0.98 mM de MgCI2, de manera que 25-150 µg de protefna se agregaron por cada tubo de prueba. Las proteínas se determinaron mediante el método Bradford (Bradford, M.M., Anal. Biochem., 72, 248-254, 1976) usando albúmina de suero de bovino como el estándar.

Prueba de Enlace Para los estudios de saturación, se agregaron 0.4 mi de homogenado a los tubos de prueba conteniendo el estabilizador y varias concentraciones de radioligando y se incubaron en un volumen final de 0.5 mi por 1 hora a 25° C. El enlace no específico se determinó en tejidos incubados en paralelo en la presencia de 0.05 mis de MLA para una concentración final de 1 µ?, se agregó antes del radioligando. En los estudios de competición, se agregaron las drogas en concentraciones en incremento a los tubos de prueba antes de la adición de 0.05 mis [3H]-MLA para una concentración final de 3.0 a 4.0 mM. Las incubaciones se terminaron mediante filtración rápida al vacío a través de un papel filtro de cristal Whatman GF/B montado en un cultivador de células Brandel de 48 pozos. Los filtros se pre-empaparon en 50 mM de Tris HCI a un pH de 7.0-0.05 % de polietilenimina. Los filtros se lavaron rápidamente dos veces con 5 mi de alícuotas de solución salina al 0.9% y se contaron para la radioactividad mediante espectrometría de destello líquida.

Análisis de los Datos En los estudios de enlace de competición, la constante de inhibición (K¡) se calculó de la inhibición dependiente de la concentración del enlace [Yfj-MLA obtenido del programa de ajuste de regresión lineal de conformidad con la ecuación Cheng-Prusoff (Cheng Y.C. y Prussoff, W.H., Biochem. Pharmacol., 22, p. 3099-3108, 1973). Los coeficientes altos se obtuvieron usando la regresión no lineal (respuesta de dosis sigmoidal GraphPad Prism con inclinación variable).

Los m étodos p ara d eterminar I a a ctividad d el a ntagonista 5 -HT3 d e I os c ompuestos son bien conocidos por aquellos expertos en la técnica y puedan usarse para identificar los compuestos de la presente invención como los antagonistas 5-HT3.

Claims (12)

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de Fórmula I Azablclclo-N H)-C(=0>W° Fórmula I en donde Azabiciclo es R2 es alquilo o alquilo sustituido, k es 1 ó 2, con la condición de que un R2 es otro diferente a H cuando k es 2; R3 es H, alquilo o un grupo de protección amino; W es CH o N; W1 es O, N(R4), N(C(0)R4), o S; W2 es O, N(R4), N(C(0)R4) o S; R es H, F, Cl, Br, I, alquilo, alquilo sustituido o alquinilo; Cada R4 es independientemente H o alquilo opcionalmente sustituido en donde la valencia permite más de 3 sustituyentes independientemente seleccionados de -OH, -CN, NH2-, -N02, - CF3, F, Cl, Br o l; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde R es F, Cl, Br, I, alquilo inferior, alquilo sustituido inferior o alquinilo inferior.

3. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2 para preparar un medicamento para tratar una enfermedad o condición en un mamífero, en donde el a7 nAChR se activa y el receptor 5-HT3 se inactiva.

4. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 3, en donde la enfermedad o condición es esquizofrenia o psicosis.

5. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 4, en donde el medicamento también comprende un agente anti-sicótico o en donde un segundo medicamento se prepara usando un agente anti-sicótico para administrarse separadamente a un mamífero en un intervalo terapéuticamente efectivo.

6. El uso de conformidad con la reivindicación 3, en donde la enfermedad o condición es cognitiva y los síntomas del déficit de atención de la neurodegeneración de Alzheimer asociados con las enfermedades tales como enfermedad de Alzheimer, demencia pre-senil (también conocida como daño cognoscitivo moderado), demencia senil, daño cerebral traumático, problemas cognitivos y del comportamiento asociados con tumores cerebrales o enfermedad de Parkinson.

7. El uso de conformidad con la reivindicación 3, en donde la enfermedad o condición es esclerosis lateral amiotrófica, complejo de demencia por SIDA, demencia asociada con el síndrome de D own, d emencia a sociada con l os C uerpos Lewy, enfermedad de Huntington, enfermedades del déficit de la atención, enfermedad de hiperactividad por déficit de atención, depresión, ansiedad, enfermedad por ansiedad general, enfermedad por estrés post-traumático, enfermedades afectivas y del estado de ánimo, incluyendo condiciones de oposición y trastornos, enfermedad de personalidad borderline, enfermedad de pánico, dlsquinesia tardía, síndrome de la pierna inquieta, enfermedad de Pick, desregulación de la ingesta de alimentos incluyendo bulimia y anorexia nerviosa, síntomas de retiro asociados con el cese de fumar y cesa dependiente de la droga, Síndrome de Gilíes de la Tourette, degeneración macular relacionada con la edad, neuropatía óptica, síntomas asociados con el dolor, émesis inducida por quimioterapia, migraña, fibromialgia, síndrome del colon irritable y diarrea asociada con síndrome carcinoide.

8. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 7, en donde la enfermedad o condición es émesis Inducida por quimioterapia, fibromialgia, síndrome del colon irritable, diarrea asociada con síndrome carcinoide, esquizofrenia, ansiedad, psicosis, síndrome de la pierna inquieta, dolor, glaucoma, degeneración macular relacionada con la edad, retinopatía diabética y de retiro asociada con el cese del uso de drogas, cigarros o alcohol en el cual una persona es dependiente.

9. El uso de conformidad con la reivindicación 8, en la cual la enfermedad o condición es émesis inducida por quimioterapia, migraña, fibromialgia, síndrome del colon irritable, diarrea asociada con el síndrome carcinoide, síndrome de la pierna inquieta o retiro asociado con el cese del uso de drogas, cigarros o alcohol en el cual una persona es dependiente.

10. El uso de conformidad con la reivindicación 9, en donde la enfermedad o condición es émesis inducida por quimioterapia, migraña, fibromialgia, síndrome del colon irritable o diarrea asociada con síndrome carcinoide.

11. Un uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2 para la preparación de un medicamento que comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, un excipiente farmacéuticamente aceptable y un agente anti-sicótico.

12. El uso de conformidad con la reivindicación 11, en donde el medicamento comprende compuesto de la reivindicación 1 ó 2 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.