JPH08503204A - 利尿剤としてのキサンチン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、8-（3-オキソシクロペンチル）-1,3-ジプロピル-7H-プリン-2,6-ジオンの利尿剤としての使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 利尿剤としてのキサンチン誘導体 本発明は、利尿剤としての8-（3-オキソシクロペンチル）-1,3-ジプロピル-7H -プリン-2,6-ジオン及び類似構造を有するキサンチンに関する。利尿剤は、水腫 、高血圧及び他の病気の治療において重要な役割を果たす。 一般に、キサンチンの利尿効果は知られているが、今までに研究された化合物 は、比較的低い活性を有している（Beutler J.J.，Koomans H.A.，Bijlsma J．A .Dorhout-Mees E.J.，J.Pharmacol．exp．Ther．(1990)255,1314を参照されたい ）。 驚くべきことに、8-（3-オキソシクロペンチル）-1,3-ジプロピル-7H-プリン- 2,6-ジオン(KFM19)が、極めて効果的な利尿剤であることを見出した。有意の利 尿効果が、（ラットの）体重kgあたりほんの0.03mgの経口投与により観察された 。著しい利点が、本発明の物質を、フロセミド（Furosemide）、ブメタニド（Bu metanide）及びエタクリニックアシッド（Etacrynic Acid）等のいわゆる環状利 尿剤（loop diuretics）と組み合わせることにより期待される。“環状利尿剤” は、腎臓の遠位尿細管（distal tubulus）におけるナトリウム輸送を阻害する、 かなり効果的な物質である。同時に、塩素吸収（NaCl共輸送）が阻害される（Im aiM,Eur.J.Pharmacol．(1977)41,409）。8-（3-オキソシクロペンチル）-1,3-ジ プロピル-7H-プリン-2,6-ジオンは、カリウム排出に重要な効果を有さずに、ナトリ ウム及び塩素の排出を増加させる。アデノシンが、塩素分泌に影響し得ることは 公知である。従って、利尿剤の活性メカニズムは、主に、塩素イオンの輸送に影 響し、該物質は、塩化ナトリウム吸収を阻害する薬剤とともに、相補的な方法に おいて作用すると思われる。 試験方法の記載 試験は、絶食させた、体重240g〜280gの、意識のある雄ラット（Chbb:THOM、S PF）を用いて行った。各投与のために、それぞれの代謝ケージ（metabolic cage ）（n=5）中に２匹ずつ入れ、10匹のラットを使用した。利尿を剌激するために 、 全てのラットに、水を、食道チューブ（oesophageal tube）により、体重100gあ たり５mlの量で経口的に与えた。KFM19を水に溶解し、0.01、0.03、0.1及び0.3m g/kgの量で、食道チューブにより、水とともに（溶液１ml、水４ml）、経口的に 投与した。コントロールのラットには水５mlを与えた。投与して、２時間後及び ５時間後、排出された尿の量を測定した；ナトリウム及びカリウム含有量は炎光 光度法により測定し、塩素含有量は水銀（II）滴定により測定した。 その結果を、DUNNETT（1984）に従って、統計的有意について調査した。 これらの結果から、上記の化合物及び構造的に類似した化合物は、利尿剤とし て、特に、水腫、高血圧及びこの種類の他の徴候の治療のために適切なものであ ると思われる。 類似した構造を有する適切なキサンチン誘導体は、欧州特許出願第374 808号 及び487 673号に記載されており、本発明ではそれらを引用し、実施例に記載さ れた範囲及び態様が好ましい。 また、これらの化合物は、塩素イオン輸送の中断により引き起こされる病気の 治療のために使用することができる。 従って、下記一般式Ｉ を有するキサンチンが重要なものであり、前記式中において、 R₃は、フラン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロフラノン、チオフェン及び ジチオールから選択された基、 下記置換基：メチル、エチル、プロピル、ブチル、CHO、CH₂OR₄、CH₂OR₇ 、COOR₄及びCONR₅R₆の１種を有してもよいジチアン又はテトラヒドロピランを 示し、 R₃は、-CH-CH-CONR₅R₆、-CH-C(COOR₄)₂（式中R₄は、同一であっても異なって いてもよい）、-CH=C-(COOR₄)-(CONR₅R₆)、-CH=C(COOR₄)(CH₂OR₄)（式中R₄は、 同一であっても異なっていてもよい）、-CH=C(COOR₄)(CH₂OR₇)、-(CH₂)n-CONR₅R₆ 、-CH=C(CH₂OR₄)₂、-CH=C(CH₂OR₇)₂、-CH-C(CONR₅R₆)CH₂OR₄又は-CH=C(CONR₅R₆ )CH₂OR₇により置換されたフランを示し、 R₃は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、t-ブチル、アリル、ビニル 、フェニル若しくはベンジルにより置換されてもよいシクロペンタン又はシクロ ヘキサン（ヒドロキシ基が、ジェムの置換基として存在していてもよい）を示し 、 R₃は、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、トリメトキシカル ボニル、イソプロピルオキシ、任意に置換されてもよいベンジルオキシ、アリル オキシ、プロパルギルオキシ、-CH₂-CO-OCH₃、=C-CO-O-CH₃、-CH₂-CH₂-OH、-CH₂ -COOCH₃、=CH-COOCH₃、CH₂-CH₂-OH、=CH-CN、-(CH₂)₂NH₂、=CH₂、 NOH、-CH₂OH、OR₄（式中R₄は、メチル又はトリチルである）、OR₇（式中R₇は、C OCH₃、COC₂H₅、COC₃H₇、CO-t-ブチル、-CO-フェニル又はCOCH₂-フェニル、任意 に置換されてもよいCO-ピリジル、-CO-（N-メチル-4H-ピリジル）、-CO-（メチ ルピリジル）、-COCH₂-CH-CH₂、-COCH₂-C≡CHを示す）により置換されたシクロ ペンタン又はシクロヘキサンを示し、 R₃は、下記の基 （式中、R_a、Ｒ_ｂはCH3、C₂H₅であり、又はR_a及びR_bは、一緒になって-CH₂-CH₂ -を示す）を示し、 R₃は、シクロペンタノン又はシクロヘキサノンを示し、 R₃は、４〜８個の炭素原子を有するシクロアルカン又はシクロアルケン（任意 に線状又は枝分かれしたC₂〜C₄アルケニル基により置換されていてもよい）、又 は、 シクロペンタノン、シクロペンタノール、シクロヘキサノン又はシクロ ヘキサノール（ケト若しくはヒドロキシ基に関連したαの位置において、C₂〜C₄ ，アルケニル、C₃又はC₄アルキニル、ベンジル、ーCH₂C_H2CN、(CH₂)₃NR₅R₅（式中 、R₅は、同一であっても異なっていてもよい）、CH₂COOR₄又はCH₂OR₄（式中、R₄ は、水素、メチル、エチル又はプロピルであってもよい）により置換されていて もよい）を示し、 R₃は、ノルボルナン又はノルボルネン（任意に置換されていてもよい） を示し、 R₄は、水素、C₁〜C₃アルキル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、ベン ジル、アリル基、プロパルギル基、トリフェニルメチル基を示し、 R₅は、水素、C₁〜C₃アルキル基、シクロプロピル基、ベンジル基を示し、 R₆ は、水素、メチル、エチル、プロピル、-(CH2)n-NH2(n=2〜8)、-(CH2)nNEt2(n=2 又は3)若しくはー(CH₂)₃-O-(CH₂)₄-0-(CH₂)₃-NH₂、Ｎ−ベンジルーピペリジン-4- イルを示し、又は、 窒素原子と一緒になってR₅及びR₆は、ピペリジン、ピペラジン又はモル ホリン基（任意に、C₁〜C₄アルキル基、好ましくはメチルにより置換されていて もよい）を示し、 R₇は、プロリノイル、CO-(CH₂)_0-3-CH₃、(-)-メトキシアセチル、カルボニル 基を介して結合したカンファン酸基、アビエチノイル、ベンゾイル、4-アミノブ チロイル、3，4，5-トリヒドロキシベンゾイル、3，4，5-トリメトキシベンゾイ ル、ニコチン酸、イソニコチン酸又はピコリン酸基、N-メチルニコチン酸基、N- メチル-4H-ニコチン酸基及び任意にその酸性付加塩を示す。 これに関連して、8-（3-オキソシクロペンチル）-1,3ジ゛-n-プロピル-7H-プリ ン-2,6-ジオン又はその鏡像体の(+)-8-（3-オキソシクロペンチル）-1,3-ジ-n- プロピル-7H-プリン-2,6-ジオン若しくは(-)-8-（3-オキソシクロペンチル）-1, 3-ジ-n-プロピル-7H-プリン-2,6-ジオンの１つを利尿剤として使用することが、 特に重要である。 また、8-（3-ヒドロキシシクロペンチル）-1,3-ジ-n-プロピル-7H-プリン-2,6 -ジオン又はその鏡像体を利尿剤として使用することが有益である。 更に、本発明は、一般式Ｉを有する化合物（特に、名称で記載した化合物）と 、フロセミド、ブメタニド及びエタクリニックアシッド等の環状利尿剤との組合 せに関する。 一般式Ｉを有する化合物は、経口的、非経口的に、又は坐薬の形態で投与する ことができる。前記化合物は、従来の医薬品、例えば、本質的に、不活性薬剤学 的キャリヤー及び有効量の活性物質（プレーンの又は被覆されたタブレット、カ プセル、ロゼンジ、パウダー、溶液、サスペンション、エマルション、エリキシ ル及び坐薬等）からなる組成物中において活性成分として存在する。本発明に従 って請求された適用に関連して、前記化合物の有効量は、経口投与では、投与あ たり5〜100mg、好ましくは10〜50mgである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 メアーデ クリストファー ドイツ連邦共和国 デー55411 ビンゲン ビューデスハイム ブルクシュトラーセ 104 (72)発明者 キュフナー ミュール ウルリケ ドイツ連邦共和国 デー55218 インゲル ハイム シュロッスベルクシュトラーセ ８

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．下記一般式Ｉの化合物の利尿剤としての使用。 （式中、 R₃は、フラン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロフラノン、チオフェン及び ジチオールから選択された基、 下記置換基：メチル、エチル、プロピル、ブチル、CHO、CH₂OR₄、CH₂OR₇ 、COOR₄及びCONR₅R₆の１種を有してもよいジチアン又はテトラヒドロピランを 示し、 R₃は、-CH=CH-CONR₅R₆、-CH=C(COOR₄)₂（式中R₄は、同一であっても異なって いてもよい）、-CH=C-(COOR₄)-(CONR₅R₆)、-CH=C(COOR₄)(CH₂OR₄)（式中R₄は、 同一であっても異なっていてもよい）、-CH=C(COOR₄)(CH₂OR₇)、-(CH₂)n-CONR₅R₆ 、-CH=C(CH₂OR₄)₂、-CH=C(CH₂OR₇)₂、-CH=C(CONR₅R₆)CH₂OR₄又は-CH-C(CONR₅R₆ )CH₂OR₇により置換されたフランを示し、 R3は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、t-ブチル、アリル、ビニル 、フェニル若しくはベンジルにより置換されてもよいシクロペンタン又はシクロ ヘキサン（ヒドロキシ基が、ジェムの置換基として存在していてもよい）を示し 、 R₃は、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、トリメトキシカル ボニル、イソプロピルオキシ、任意に置換されてもよいベンジルオキシ、アリル オキシ、プロパルギルオキシ、-CH₂-CO-OCH₃、=C-CO-OーCH₃、-CH₂-CH₂-OH、-CH₂ -COOCH₃、＝ーCH-COOCH₃、CH₂-CH₂-OH、=CH-CN、-(CH₂)₂NH₂、=CH₂、 =NOH、-CH₂OH、OR₄（式中R₄は、メチル又はトリチルである）、OR₇（式中R₇は、 COCH₃、COC₂H₅、COC₃H₇、CO-t-ブチル、-CO-フェニル又はCOCH₂-フェニル、任意 に置換されてもよいCO-ピリジル、-CO-(N-メチル-4H-ピリジル）、-CO-（メチル ピリジル）、-COCH₂-CH=CH₂、-COCH₂-C≡CHを示す）により置換されたシクロペ ンタン又はシクロヘサンを示し、 R₃は、下記の基 （式中、R_a、R_bはCH₃、C₂H₅であり、又はRa及びR_bは、一緒になって-CH₂-CH₂ー を示す）を示し、 R₃は、シクロペンタノン又はシクロヘキサノンを示し、 R₃は、４〜８個の炭素原子を有するシクロアルカン又はシクロアルケン（任意 に線状又は枝分かれしたC₂〜C₄アルケニル基により置換されていてもよい）、又 は、 シクロペンタノン、シクロペンタノール、シクロヘキサノン又はシクロ ヘキサノール（ケト若しくはヒドロキシ基に関連したαの位置において、C₂〜C₄ アルケニル、C₃又はＣ，アルキニル、ベンジル、ーCH₂CH₂CN、(CH₂)₃NR₅R₅（式中 、R₅は、同一であっても異なっていてもよい）、CH₂COOR₄又はCH₂OR₄（式中、R₄ は、水素、メチル、エチル又はプロピルであってもよい）により置換されていて もよい）を示し、 R₃は、ノルボルナン又はノルボルネン（任意に置換されていてもよい） を示し、 R₄は、水素、C₁〜C₃アルキル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、ベン ジル、アリル基、プロパルギル基、トリフェニルメチル基を示し、 R₅は、水素、C₁〜C₃アルキル基、シクロプロピル基、ベンジル基を示し、 R₆は、水素、メチル、エチル、プロピル、-(CH₂)n-NH₂(n=2〜8)、-(CH₂)nNEt₂ (n=2又は3）若しくはー(CH₂)₃-O-(CH₂)₃-O-(CH₂)₃-NH₂、N-ベンジル-ピペリジン- 4-イルを示し、又は、 窒素原子と一緒になってR₅及びR₆は、ピペリジン、ピペラジン又はモル ホリン基（任意に、C₁〜C₄アルキル基、好ましくはメチルにより置換されていて もよい）を示し、 R₇は、プロリノイル、CO-(CH₂)_0ー3-CH₃、(-)-メトキシアセチル、カルボニル 基を介して結合したカンファン酸基、アビエチノイル、ベンゾイル、4-アミノブ チロイル、3，4，5-トリヒドロキシベンゾイル、3，4，5-トリメトキシベンゾイ ル、ニコチン酸、イソニコチン酸又はピコリン酸基、N-メチルニコチン酸基、N- メチル-4H-ニコチン酸基及び任意にその酸性付加塩を示す） ２.8-（3-オキソシクロペンチル）-1,3-ジ-n-プロピル-7H-プリン-2,6-ジオン又 は(+)-8-（3-オキソシクロペンチル）-1,3-ジ-n-プロピル-7H-プリン-2,6ージオ ン若しくは(-)-8-（3-オキソシクロペンチル）-1,3-ジ-n-プロピル-7H-プリン-2 ,6-ジオンの、利尿剤としての使用。 ３.8-（3-ヒドロキシシクロペンチル）-1,3-ジ-n-プロピル-7H-プリン-2,6-ジオ ン又はその鏡像体の１つの、利尿剤としての使用。 ４．請求項１、２又は３において定義した化合物を、環状利尿剤とともに含む薬 剤学的組成物。 ５．利尿活性を有する薬剤学的組成物を調製するための、請求項１、２及び３の いずれか１項に記載した化合物の使用。