WO1994011000A1 - Xanthinderivate als diuretisches mittel - Google Patents

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methyl
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Stefan Adamus
Wolfram Gaida
Christopher Meade
Ulrike Küfner-Mühl
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Boehringer Ingelheim Kg
Boehringer Ingelheim International Gmbh
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    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics

Definitions

  • the present invention relates to the use of 8- (3-oxocyclopentyl) -1,3-dipropyl 7H-purine-2, 6- .dione and structure-like xanthines as diuretics.
  • Diuretics play an important role in the treatment of edema, hypertension and other diseases.
  • All animals received an oral water load of 5 ml / 100 g body weight using a pharyngeal tube.
  • KFM 19 was dissolved in water and administered together with the water load (1 ml solution, 4 ml water) orally in doses of 0.01, 0.03, 0.1 and 0.3 mg / kg by gavage.
  • Control animals received 5 ml of water.
  • the excreted urine volume was measured two and five hours after application; the sodium and potassium content was determined by flame photometry, the chloride content was determined mercurimetrically.
  • These compounds can also be used to treat diseases caused by disturbed chloride ion transport.
  • R3 is a cyclopentane or cyclohexane, substituted by methyl, ethyl, propyl, isopropyl, t-butyl, allyl, vinyl, phenyl or benzyl, where a hydroxyl group may be present as the geminal substituent;
  • R a , Rfc, CH 3 , C 2 H5 or R a and R] -. together -CH 2 -CH 2 -,
  • R 3 is a cyclopentanone or cyclohexanone
  • R 3 is a cycloalkane or cycloalkene with 4-8
  • Carbon atoms which can optionally be substituted by a straight-chain or branched alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms, a cyclopentanone or cyclopentanol or cyclohexanone or cyclohexanol, which are in the ⁇ -position to the keto or hydroxyl group by C to C 4 alkenyl, C3 or C 4 alkynyl , Benzyl, -CH CH 2 CN, (CH 2 ) 3 NR 5 R5 R 5 equal to or different), CH 2 C00R 4 , CH 2 0R 4 can be substituted, where R 4 can be hydrogen, methyl, ethyl or propyl;
  • R5 is hydrogen, an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms; a cyclopropyl group, a benzyl group;
  • R 7 prolinoyl, CO- (CH 2 ) 0 - 3 -CH 3 ,
  • Another object of the present invention is the combination of compounds of general formula I, especially the compounds mentioned by name with loop diuretics - for example furosemide, bumetamides and etacrynic acid.
  • the compounds of general formula I can be administered orally or parenterally or as a suppository.
  • the compounds are present as active ingredients in conventional dosage forms, e.g. in compositions consisting essentially of an inert pharmaceutical carrier and an effective dose of the active ingredient, e.g. Tablets, dragées, capsules, wafers, powders, solutions, suspensions, emulsions, syrups, suppositories, etc.
  • An effective dose of the compounds in the indication claimed according to the invention is between 5 and 100 mg per dose, preferably between 10 and 50 mg, for oral use.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von 8-(3-Oxocyclopentyl)-1,3-dipropyl-7H-purin-2,6-dion als Diuretikum.

Description

XANTHINDERIVATE ALS DIURETISCHES MITTEL.
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von 8- (3-Oxocyclopentyl) -1,3-dipropyl 7H-purin-2, 6- .dion und strukturähnlichen Xanthinen als Diuretika. Diuretika spielen eine wichtige Rolle in der Behandlung von Oedemen, Hypertonie und anderen Krankheiten.
Die diuretische Wirkung von Xanthinen ist prinzipiell bekannt, jedoch sind die bisher untersuchten Verbindungen relativ schwach wirksam (siehe Beutler J.J., Koomans H.A., Bijlsma J.A. Dorhout- ees E.J., J Pharmacol. exp. Ther. (1990) 255, 1314).
Überraschenderweise wurde jetzt entdeckt, daß 8- (3- Oxocyclopentyl) -1,3-dipropyl-7H-purin-2,6-dion (KF 19) ein sehr stark wirksames Diuretiku ist. Eine signifikante diuretische Wirkung ist bereits nach einer oralen Dosis von 0.03 mg/kg Körpergewicht (Ratte) beobachtet. Besondere Vorteile werden für Kombinationen der Substanzen dieser Anmeldung mit sogenannten "Schleifendiuretika" wie Furosemid, Bumetanid und Etacrynsäure erwartet. Die "Schleifendiuretika" sind stark wirksame Substanzen, die den Natrium-Transport in den distalen Tubuli der Nieren hemmen. Gleichzeitig wird die Chlorid-Resorption gehemmt (NaCl co-Transport) (Imai M, Eur. J. Pharmacol. (1977) 41, 409) . 8- (3-Oxocyclopentyl) -1,3-dipropyl-7H-purin-2,6-dion steigert die Natrium- und Chloridausschύttung ohne einen großen Effekt auf die Kaliumausscheidung. Es ist bekannt, daß Adenosin die Chloridsekretion beeinflussen kann. Deshalb ist es wahrscheinlich, daß die diuretischen Wirkungsmechanismen hauptsächlich Chlorid-Ionen-Transport betreffen und die Substanz mit Natriumchlorid-Resorption hemmenden Mitteln komplementarisch wirken wird. Beschreibung des Testverfahrens
Die Versuche wurden mit männlichen, wachen, nüchternen Ratten (ChbbrTHOM, SPF) im Gewicht von 240 - 280 g durchgeführt. Pro Dosis wurden 10 Tiere eingesetzt, jeweils zwei Tiere in einen Stoffwechselkäfig (n = 5) . Zur Anregung der Diurese erhielten alle Tiere eine orale Wasserlast von 5 ml/100 g Körpergewicht mittels Schlundsonde. KFM 19 wurde in Wasser gelöst und zusammen mit der Wasserlast (1ml Lösung, 4 ml Wasser) oral in den Dosen 0,01, 0,03, 0,1 und 0,3 mg/kg per Schlundsonde verabreicht. Kontrolltiere erhielten 5 ml Wasser. Zwei und fünf Stunden nach der Applikation wurde das ausgeschiedene Harnvolumen gemessen; der Natrium- und Kaliumgehalt wurde flammenphotometrisch, der Chloridgehalt mercurimetrisch bestimmt.
Die Überprüfung der Ergebnisse auf statistische Signifikanz erfolgt nach DUNNETT (1984) .
Tabelle I
Beeinflussung der Urin- und Elektrolytausscheidung durch orale Gabe von 8- (3-Oxocyclopentyl) -1,3-dipropyl- 7H-purin-2,β-dion in fünf Stunden nach der Applikation
Kalium Chlorid uVal/lOOg uVal 100g x +. S x ± Sx
68.0 ± 13.9 65.2 + 10.7 101.1 + 14.6 88.5 + 10.1
85.4 +_ 4.4 87.0 + 8.1
Figure imgf000004_0001
101.3 + 9.1 138.5 + 14.0**
* x
0.3 5.8 + 0.2λJr 131.5 + 10.0** 119.8 + 8.4 174.1 + 18.5
= p < 0.05, ** = = p < 0.01 Aufgrund dieser Befunde erscheint die genannte Verbindung wie auch deren strukturell ähnliche Verbindungen als Diuretika insbesondere zur Behandlung von Oedemen, der Hypertonie und anderen Indikationen dieser Genese geeignet.
Geeignete strukturähnliche Xanthin-Derivate sind in den Europäischen Patentanmeldungen 374 808 und 487 673 beschrieben, auf die hiermit ausdrücklich Bezug genommen wird, insbesondere auf die dort als bevorzugt beschriebenen Bereiche und Ausführungsbeispiele.
Diese Verbindungen können auch zur Behandlung von Krankheiten eingesetzt werden, die durch einen gestörten Chlorid-Ionen Transport verursacht sind.
Von Interesse sind daher auch Xanthine der allgemeinen Formel
Figure imgf000005_0001
•worin
R3 einen Rest, ausgewählt aus der Gruppe Furan, Tetrahydrofuran, Tetrahydrofuranon, Thiophen, Dithiol, Dithian oder Tetrahydrop ran der einen der folgenden Substituenten tragen kann Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, CHO, CH2OR4, CH2OR7, COOR4, CONR5Rg,
R3 ein durch
-CH=CH-CONR5R6, -CH=C(COOR4)2
(R4 gleich oder verschieden) ,
-CH=C- (COOR4) - (CONR5R6) ,
-CH=C (COOR4) (CH2OR4)
(R4 gleich oder verschieden) ,
-CH=C (COOR4) (CH2OR7) ,
- (CH2)n.CONR5R6,
-CH=C (CH2OR4)2,
-CH=C (CH2OR7)2,
-CH=C (CONR5R6)CH2OR4 oder
-CH=C (CONR5Rg)CH2OR7 substituiertes Furan;
R3 ein Cyclopentan oder Cyclohexan, substituiert durch Methyl, Ethyl, Propyl, iso-Propyl, t-Butyl, Allyl, Vinyl, Phenyl oder Benzyl, wobei als geminaler Substituent eine Hydroxygruppe vorhanden sein kann;
R3 ein Cyclopentan oder Cyclohexan, substituiert durch Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Propyloxy, Trimethoxycarbonyl, iso-Propyloxy, gegebenenfalls substituiertes Benzyloxy, Allyloxy, Propargyloxy, -CH2-CO-OCH3, =C-CO-OCH3, -CH2-CH2-OH, -CH2-COOCH3, =CH-COOCH3, CH2-CH2-OH, =CH-CN, -(CH2)2NH2
Figure imgf000007_0001
=NOH, -CH OH, OR4 mit R4 = Methyl oder Trityl, OR7 worin R7 COCH3, COC2H5, COC3H7, CO t-Butyl, -CO-Phenyl oder
COCH2-Phenyl, gegebenenfalls substituiert, CO- Pyridyl, -CO- (N-Methyl-4H-pyridyl) , -CO- (Methylpyridyl) , -COCH2-CH=CH2, -CO CH2-C=CH; R3 einen Rest
Figure imgf000007_0002
mit Ra, Rfc, = CH3, C2H5 oder Ra und R]-. zusammen -CH2-CH2-,
R3 ein Cyclopentanon oder Cyclohexanon,
R3 ein Cycloalkan oder Cycloalken mit 4 - 8
Kohlenstoffatomen, welches gegebenenfalls durch eine geradkettige oder verzweigte Alkenylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, ein Cyclopentanon oder Cyclopentanol oder Cyclohexanon oder Cyclohexanol, die in α-Position zur Keto- oder Hydroxygruppe durch C bis C4 Alkenyl, C3 oder C4 Alkinyl, Benzyl, -CH CH2CN, (CH2)3NR5R5 R5 gleich oder verschieden) , CH2C00R4, CH20R4 substituiert sein können, wobei R4 Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Propyl bedeuten können;
R Norbonan oder Norbonen - gegebenenfalls substituiert,
Figure imgf000008_0001
R4 Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3
Kohlenstoffatomen, eine Cyclopropylgruppe, eine Cyclopentylgruppe, Benzyl eine Allylgruppe, eine Propargylgruppe, eine Triphenylmethylgruppe;
R5 Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen; eine Cyclopropylgruppe, eine Benzylgruppe;
Rδ Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, -(CH2)n-NH2 (n=2-8) , - (CH2)nNEt2 (n=2,3) oder - (CH2)3-0- (CH2)4. 0- (CH2)3-NH , N-Benzyl-piperidin-4-yl- , oder R5 und Rg zusammen mit dem Stickstoffatom einen Piperidin-, Piperazin-, Morpholinrest, der gegebenenfalls durch C1-C4 Alkylrest - bevorzugt Methyl substituiert sein kann;
R7 Prolinoyl, CO- (CH2) 0-3-CH3,
(-) - Menthoxyacetyl, ein über eine Carbonylgruppe verknüpfter Camphansäurerest, Abietinoyl, Benzoyl, 4-Aminobutyroyl, 3,4,5-Trihydroxybenzoyl, 3,4,5- Trimethoxybenzoyl, ein Nicotinsäure- , Isonicotinsäure- oder Picolinsäurerest, N- Methylnicotinsäurerest, N-Methyl-4H- Nicotinsäurerest bedeuten können, sowie gegebenenfalls deren Säureadditionssalze bedeuten.
Von besonderem Interesse in diesem Zusammenhang ist die Verwendung von 8- (3-Oxocyclopentyl) -1,3-di-n-propyl-7H-purin- 2,6-dion oder eines seiner Enantiomere (+) -8- (3-Oxocyclo- pentyl) -1,3-di-n-propyl-7H-purin-2,6-dion oder (-)-8-(3- Oxocyclopentyl) -1,3-di-n-propyl-7H-purin-2,6-dion als Diuretikum.
Von Interesse ist ebenfalls die Verwendung von 8- (3- Hydroxycyclopentyl) -1,3-di-n-propyl-7H-pyrin-2,6-dion oder seiner Enantiomere als Diuretikum.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Kombination von Verbindungen der allgemeinen Formel I, besonders der namentlich aufgeführten Verbindungen mit Schleifendiuretika - beispielsweise Furosemid, Bumetamide und Etacrynsäure.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können oral oder parenteral oder als Zäpfchen verabreicht werden. Die Verbindungen liegen hierbei als aktive Bestandteile in üblichen Darreichungsformen vor, z.B. in Zusammensetzungen, die im wesentlichen aus einem inerten pharmazeutischen Träger und einer effektiven Dosis des Wirkstoffes bestehen, wie z.B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Oblaten, Pulver, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirupe, Suppositorien usw. Eine wirksame Dosis der Verbindungen bei der erfindungsgemäß beanspruchten Indikation liegt bei oraler Anwendung zwischen 5 und 100 mg pro Dosis, bevorzugt zwischen 10 und 50 mg.

Claims

Patentansprüche
1. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I
Figure imgf000010_0001
worin
R3 einen Rest, ausgewählt aus der Gruppe Furan, Tetrahydrofuran, Tetrahydrofuranon, Thiophen, Dithiol, Dithian oder Tetrahydropyran der einen der folgenden Substituenten tragen kann Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, CHO, CH OR4, CH20R7, C00R4, CONR5R6,
R3 ein durch
-CH=CH-CONR5R6, -CH=C(COOR4)2 (R gleich oder verschieden) ,
-CH=C (COOR4) (CONR5R6) ,
-CH=C (COOR4) (CH2OR4) (R4 gleich oder verschieden) ,
-CH=C (COOR4) (CH2OR7) , - (CH2)n-C0NR5R6,
-CH=C (CH20R4)2,
-CH=C (CH20R7)2,
-CH=C (CONR5Rg)CH2OR4 oder
-CH=C (C0NR5Rg) CH20R7 substituiertes Furan;
R3 ein Cyclopentan oder Cyclohexan, gegebenenfalls substituiert durch Methyl, Ethyl, Propyl, iso- Propyl, t-Butyl, Allyl, Vinyl, Phenyl oder Benzyl, wobei als geminaler Substituent eine Hydroxygruppe vorhanden sein kann;
R3 ein Cyclopentan oder Cyclohexan, substituiert durch Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Propyloxy, Trimethoxycarbonyl, iso-Propyloxy, gegebenenfalls substituiertes Benzyloxy, Allyloxy, Propargyloxy, -CH2-C0-0CH3, =C-C0-0CH3, -CH2-CH2-OH, -CH2-COOCH3, =CH-C00CH3, CH2-CH2-OH, =C-CN,
Figure imgf000011_0001
=NOH, -CH OH, OR4 mit R4 = Methyl oder Trityl, 0R7 worin R7 COCH3, COC H5, COC3H7, CO t-Butyl, -CO-Phenyl oder C0CH2-Phenyl, gegebenenfalls substituiert, CO-Pyridyl, -CO- (N- Methyl-4H-pyridyl) ,
10
- CO- (Methylpyridyli •COCH2-CH=CH2, -CO CH2-C=CH;
*3 einen Rest
Figure imgf000012_0001
mit Ra, RD = CH3, C2H5 oder Ra und Rj-, zusammen -CH2-CH2-,
R- ein Cyclopentanon oder Cyclohexanon,
*3 ein Cycloalkan oder Cycloalken mit 4 - 8 Kohlenstoffatomen, welches durch eine geradkettige oder verzweigte Alkenylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, ein Cyclopentanon oder Cyclopentanol oder Cyclohexanon oder Cyclohexanol, die in α-Position zur Keto- oder Hydroxygruppe durch C2 bis C4 Alkenyl, C3 oder C Alkinyl, Benzyl, -CH2CH2CN, (CH2)3NR5R5 R5 gleich oder verschieden) , CH2COOR4, CH2OR4 substituiert sein können, wobei R4 Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Propyl bedeuten können,-
*3 Norbonan oder Norbonen - gegebenenfalls substituiert,
Figure imgf000012_0002
1 i
R4 Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3
Kohlenstoffatomen, eine Cyclopropylgruppe, eine Cyclopentylgruppe, Benzyl eine Allylgruppe, eine Propargylgruppe, eine Triphenylmethylgruppe;
R5 Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3
Kohlenstoffatomen; eine Cyclopropylgruppe, eine Benzylgruppe;
Rg Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, -(CH2)n-NH2 (n-2-8), -(CH2)nNEt2 (n=2,3) oder -(CH2)3_0- (CH )4-0- (CH2) 3-NH2, N-Benzyl-piperidin-4-yl- , oder R5 und Rg zusammen mit dem Stickstoffatom einen Piperidin- , Piperazin- , Morpholinrest, der gegebenenfalls durch ^- ^ Alkylrest - bevorzugt Methyl substituiert sein kann;
Prolinoyl, CO- (CH ) 0-3-CH3,
(-) -Menthoxyacetyl, ein über eine Carbonylgruppe verknüpfter Camphansäurerest, Abietinoyl, Benzoyl, 4-Aminobutyroyl, 3,4,5-Trihydroxybenzoyl, 3,4,5- Trimethoxybenzoyl, ein Nicotinsäure- , Isonicotinsäure- oder Picolinsäurerest, N- Methylnicotinsäurerest, N-Methyl-4H- Nicotinsäurerest bedeuten können, sowie gegebenenfalls deren S ureadditionssalze bedeuten, als Diurethikum.
2. Verwendung von 8- (3-Oxocyclopentyl) -1, 3-di-n-propyl-7E- purin-2, 6-dion oder (+) -8- (3-0xocyclo-pentyl) -1,3-di-n- propyl-7H-purin-2, 6-dion oder (-) -8- (3-Oxocyclopentyl) -1,3- di-n-propyl-7H-purin-2, 6-dion als Diuretikum.
•3. Verwendung von 8-- (3-Hydroxycyclopentyl) -1,
3-di-n-propyl-7H- purin-2,6-dion oder eines seiner Enantiomere als Diuretikum.
4. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung wie in Anspruch l, 2 oder 3 definiert in Kombination mit einem Schleifen- Diuretikum.
5. Verwendung von einer Verbindung wie in einem der Ansprüche 1, 2 oder 3 definiert zur Herstellung eines Arzneimittels mit diuretischer Wirkung
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