EP0667777A1 - Xanthinderivate als diuretisches mittel - Google Patents

Xanthinderivate als diuretisches mittel

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EP0667777A1
EP0667777A1 EP94900128A EP94900128A EP0667777A1 EP 0667777 A1 EP0667777 A1 EP 0667777A1 EP 94900128 A EP94900128 A EP 94900128A EP 94900128 A EP94900128 A EP 94900128A EP 0667777 A1 EP0667777 A1 EP 0667777A1
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EP
European Patent Office
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group
propyl
methyl
diuretic
benzyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP94900128A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Stefan Adamus
Wolfram Gaida
Christopher Meade
Ulrike Küfner-Mühl
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim International GmbH
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Boehringer Ingelheim International GmbH
Boehringer Ingelheim GmbH
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
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Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim International GmbH, Boehringer Ingelheim GmbH, Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG filed Critical Boehringer Ingelheim International GmbH
Publication of EP0667777A1 publication Critical patent/EP0667777A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics

Definitions

  • the present invention relates to the use of 8- (3-oxocyclopentyl) -1,3-dipropyl 7H-purine-2, 6- .dione and structure-like xanthines as diuretics.
  • Diuretics play an important role in the treatment of edema, hypertension and other diseases.
  • All animals received an oral water load of 5 ml / 100 g body weight using a pharyngeal tube.
  • KFM 19 was dissolved in water and administered together with the water load (1 ml solution, 4 ml water) orally in doses of 0.01, 0.03, 0.1 and 0.3 mg / kg by gavage.
  • Control animals received 5 ml of water.
  • the excreted urine volume was measured two and five hours after application; the sodium and potassium content was determined by flame photometry, the chloride content was determined mercurimetrically.
  • These compounds can also be used to treat diseases caused by disturbed chloride ion transport.
  • R3 is a residue selected from the group consisting of furan, tetrahydrofuran, tetrahydrofuranone, thiophene, dithiol, Dithian or tetrahydrop ran which can carry one of the following substituents methyl, ethyl, propyl, butyl, CHO, CH 2 OR 4 , CH 2 OR 7 , COOR 4 , CONR 5 Rg,
  • R3 is a cyclopentane or cyclohexane, substituted by methyl, ethyl, propyl, isopropyl, t-butyl, allyl, vinyl, phenyl or benzyl, where a hydroxyl group may be present as the geminal substituent;
  • R a , Rfc, CH 3 , C 2 H5 or R a and R] -. together -CH 2 -CH 2 -,
  • R 3 is a cyclopentanone or cyclohexanone
  • R 3 is a cycloalkane or cycloalkene with 4-8
  • Carbon atoms which can optionally be substituted by a straight-chain or branched alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms, a cyclopentanone or cyclopentanol or cyclohexanone or cyclohexanol, which are in the ⁇ -position to the keto or hydroxyl group by C to C 4 alkenyl, C3 or C 4 alkynyl , Benzyl, -CH CH 2 CN, (CH 2 ) 3 NR 5 R5 R 5 equal to or different), CH 2 C00R 4 , CH 2 0R 4 can be substituted, where R 4 can be hydrogen, methyl, ethyl or propyl;
  • R 4 is hydrogen, an alkyl group with 1 to 3
  • R5 is hydrogen, an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms; a cyclopropyl group, a benzyl group;
  • R 7 prolinoyl, CO- (CH 2 ) 0 - 3 -CH 3 ,
  • Another object of the present invention is the combination of compounds of general formula I, especially the compounds mentioned by name with loop diuretics - for example furosemide, bumetamides and etacrynic acid.
  • the compounds of general formula I can be administered orally or parenterally or as a suppository.
  • the compounds are present as active ingredients in conventional dosage forms, e.g. in compositions consisting essentially of an inert pharmaceutical carrier and an effective dose of the active ingredient, e.g. Tablets, dragées, capsules, wafers, powders, solutions, suspensions, emulsions, syrups, suppositories, etc.
  • An effective dose of the compounds in the indication claimed according to the invention is between 5 and 100 mg per dose, preferably between 10 and 50 mg, for oral use.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von 8-(3-Oxocyclopentyl)-1,3-dipropyl-7H-purin-2,6-dion als Diuretikum.

Description

XANTHINDERIVATE ALS DIURETISCHES MITTEL.
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von 8- (3-Oxocyclopentyl) -1,3-dipropyl 7H-purin-2, 6- .dion und strukturähnlichen Xanthinen als Diuretika. Diuretika spielen eine wichtige Rolle in der Behandlung von Oedemen, Hypertonie und anderen Krankheiten.
Die diuretische Wirkung von Xanthinen ist prinzipiell bekannt, jedoch sind die bisher untersuchten Verbindungen relativ schwach wirksam (siehe Beutler J.J., Koomans H.A., Bijlsma J.A. Dorhout- ees E.J., J Pharmacol. exp. Ther. (1990) 255, 1314).
Überraschenderweise wurde jetzt entdeckt, daß 8- (3- Oxocyclopentyl) -1,3-dipropyl-7H-purin-2,6-dion (KF 19) ein sehr stark wirksames Diuretiku ist. Eine signifikante diuretische Wirkung ist bereits nach einer oralen Dosis von 0.03 mg/kg Körpergewicht (Ratte) beobachtet. Besondere Vorteile werden für Kombinationen der Substanzen dieser Anmeldung mit sogenannten "Schleifendiuretika" wie Furosemid, Bumetanid und Etacrynsäure erwartet. Die "Schleifendiuretika" sind stark wirksame Substanzen, die den Natrium-Transport in den distalen Tubuli der Nieren hemmen. Gleichzeitig wird die Chlorid-Resorption gehemmt (NaCl co-Transport) (Imai M, Eur. J. Pharmacol. (1977) 41, 409) . 8- (3-Oxocyclopentyl) -1,3-dipropyl-7H-purin-2,6-dion steigert die Natrium- und Chloridausschύttung ohne einen großen Effekt auf die Kaliumausscheidung. Es ist bekannt, daß Adenosin die Chloridsekretion beeinflussen kann. Deshalb ist es wahrscheinlich, daß die diuretischen Wirkungsmechanismen hauptsächlich Chlorid-Ionen-Transport betreffen und die Substanz mit Natriumchlorid-Resorption hemmenden Mitteln komplementarisch wirken wird. Beschreibung des Testverfahrens
Die Versuche wurden mit männlichen, wachen, nüchternen Ratten (ChbbrTHOM, SPF) im Gewicht von 240 - 280 g durchgeführt. Pro Dosis wurden 10 Tiere eingesetzt, jeweils zwei Tiere in einen Stoffwechselkäfig (n = 5) . Zur Anregung der Diurese erhielten alle Tiere eine orale Wasserlast von 5 ml/100 g Körpergewicht mittels Schlundsonde. KFM 19 wurde in Wasser gelöst und zusammen mit der Wasserlast (1ml Lösung, 4 ml Wasser) oral in den Dosen 0,01, 0,03, 0,1 und 0,3 mg/kg per Schlundsonde verabreicht. Kontrolltiere erhielten 5 ml Wasser. Zwei und fünf Stunden nach der Applikation wurde das ausgeschiedene Harnvolumen gemessen; der Natrium- und Kaliumgehalt wurde flammenphotometrisch, der Chloridgehalt mercurimetrisch bestimmt.
Die Überprüfung der Ergebnisse auf statistische Signifikanz erfolgt nach DUNNETT (1984) .
Tabelle I
Beeinflussung der Urin- und Elektrolytausscheidung durch orale Gabe von 8- (3-Oxocyclopentyl) -1,3-dipropyl- 7H-purin-2,β-dion in fünf Stunden nach der Applikation
Kalium Chlorid uVal/lOOg uVal 100g x +. S x ± Sx
68.0 ± 13.9 65.2 + 10.7 101.1 + 14.6 88.5 + 10.1
85.4 +_ 4.4 87.0 + 8.1 101.3 + 9.1 138.5 + 14.0**
* x
0.3 5.8 + 0.2λJr 131.5 + 10.0** 119.8 + 8.4 174.1 + 18.5
= p < 0.05, ** = = p < 0.01 Aufgrund dieser Befunde erscheint die genannte Verbindung wie auch deren strukturell ähnliche Verbindungen als Diuretika insbesondere zur Behandlung von Oedemen, der Hypertonie und anderen Indikationen dieser Genese geeignet.
Geeignete strukturähnliche Xanthin-Derivate sind in den Europäischen Patentanmeldungen 374 808 und 487 673 beschrieben, auf die hiermit ausdrücklich Bezug genommen wird, insbesondere auf die dort als bevorzugt beschriebenen Bereiche und Ausführungsbeispiele.
Diese Verbindungen können auch zur Behandlung von Krankheiten eingesetzt werden, die durch einen gestörten Chlorid-Ionen Transport verursacht sind.
Von Interesse sind daher auch Xanthine der allgemeinen Formel
•worin
R3 einen Rest, ausgewählt aus der Gruppe Furan, Tetrahydrofuran, Tetrahydrofuranon, Thiophen, Dithiol, Dithian oder Tetrahydrop ran der einen der folgenden Substituenten tragen kann Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, CHO, CH2OR4, CH2OR7, COOR4, CONR5Rg,
R3 ein durch
-CH=CH-CONR5R6, -CH=C(COOR4)2
(R4 gleich oder verschieden) ,
-CH=C- (COOR4) - (CONR5R6) ,
-CH=C (COOR4) (CH2OR4)
(R4 gleich oder verschieden) ,
-CH=C (COOR4) (CH2OR7) ,
- (CH2)n.CONR5R6,
-CH=C (CH2OR4)2,
-CH=C (CH2OR7)2,
-CH=C (CONR5R6)CH2OR4 oder
-CH=C (CONR5Rg)CH2OR7 substituiertes Furan;
R3 ein Cyclopentan oder Cyclohexan, substituiert durch Methyl, Ethyl, Propyl, iso-Propyl, t-Butyl, Allyl, Vinyl, Phenyl oder Benzyl, wobei als geminaler Substituent eine Hydroxygruppe vorhanden sein kann;
R3 ein Cyclopentan oder Cyclohexan, substituiert durch Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Propyloxy, Trimethoxycarbonyl, iso-Propyloxy, gegebenenfalls substituiertes Benzyloxy, Allyloxy, Propargyloxy, -CH2-CO-OCH3, =C-CO-OCH3, -CH2-CH2-OH, -CH2-COOCH3, =CH-COOCH3, CH2-CH2-OH, =CH-CN, -(CH2)2NH2
=NOH, -CH OH, OR4 mit R4 = Methyl oder Trityl, OR7 worin R7 COCH3, COC2H5, COC3H7, CO t-Butyl, -CO-Phenyl oder
COCH2-Phenyl, gegebenenfalls substituiert, CO- Pyridyl, -CO- (N-Methyl-4H-pyridyl) , -CO- (Methylpyridyl) , -COCH2-CH=CH2, -CO CH2-C=CH; R3 einen Rest
mit Ra, Rfc, = CH3, C2H5 oder Ra und R]-. zusammen -CH2-CH2-,
R3 ein Cyclopentanon oder Cyclohexanon,
R3 ein Cycloalkan oder Cycloalken mit 4 - 8
Kohlenstoffatomen, welches gegebenenfalls durch eine geradkettige oder verzweigte Alkenylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, ein Cyclopentanon oder Cyclopentanol oder Cyclohexanon oder Cyclohexanol, die in α-Position zur Keto- oder Hydroxygruppe durch C bis C4 Alkenyl, C3 oder C4 Alkinyl, Benzyl, -CH CH2CN, (CH2)3NR5R5 R5 gleich oder verschieden) , CH2C00R4, CH20R4 substituiert sein können, wobei R4 Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Propyl bedeuten können;
R Norbonan oder Norbonen - gegebenenfalls substituiert,
R4 Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3
Kohlenstoffatomen, eine Cyclopropylgruppe, eine Cyclopentylgruppe, Benzyl eine Allylgruppe, eine Propargylgruppe, eine Triphenylmethylgruppe;
R5 Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen; eine Cyclopropylgruppe, eine Benzylgruppe;
Rδ Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, -(CH2)n-NH2 (n=2-8) , - (CH2)nNEt2 (n=2,3) oder - (CH2)3-0- (CH2)4. 0- (CH2)3-NH , N-Benzyl-piperidin-4-yl- , oder R5 und Rg zusammen mit dem Stickstoffatom einen Piperidin-, Piperazin-, Morpholinrest, der gegebenenfalls durch C1-C4 Alkylrest - bevorzugt Methyl substituiert sein kann;
R7 Prolinoyl, CO- (CH2) 0-3-CH3,
(-) - Menthoxyacetyl, ein über eine Carbonylgruppe verknüpfter Camphansäurerest, Abietinoyl, Benzoyl, 4-Aminobutyroyl, 3,4,5-Trihydroxybenzoyl, 3,4,5- Trimethoxybenzoyl, ein Nicotinsäure- , Isonicotinsäure- oder Picolinsäurerest, N- Methylnicotinsäurerest, N-Methyl-4H- Nicotinsäurerest bedeuten können, sowie gegebenenfalls deren Säureadditionssalze bedeuten.
Von besonderem Interesse in diesem Zusammenhang ist die Verwendung von 8- (3-Oxocyclopentyl) -1,3-di-n-propyl-7H-purin- 2,6-dion oder eines seiner Enantiomere (+) -8- (3-Oxocyclo- pentyl) -1,3-di-n-propyl-7H-purin-2,6-dion oder (-)-8-(3- Oxocyclopentyl) -1,3-di-n-propyl-7H-purin-2,6-dion als Diuretikum.
Von Interesse ist ebenfalls die Verwendung von 8- (3- Hydroxycyclopentyl) -1,3-di-n-propyl-7H-pyrin-2,6-dion oder seiner Enantiomere als Diuretikum.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Kombination von Verbindungen der allgemeinen Formel I, besonders der namentlich aufgeführten Verbindungen mit Schleifendiuretika - beispielsweise Furosemid, Bumetamide und Etacrynsäure.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können oral oder parenteral oder als Zäpfchen verabreicht werden. Die Verbindungen liegen hierbei als aktive Bestandteile in üblichen Darreichungsformen vor, z.B. in Zusammensetzungen, die im wesentlichen aus einem inerten pharmazeutischen Träger und einer effektiven Dosis des Wirkstoffes bestehen, wie z.B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Oblaten, Pulver, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirupe, Suppositorien usw. Eine wirksame Dosis der Verbindungen bei der erfindungsgemäß beanspruchten Indikation liegt bei oraler Anwendung zwischen 5 und 100 mg pro Dosis, bevorzugt zwischen 10 und 50 mg.

Claims

Patentansprüche
1. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I
worin
R3 einen Rest, ausgewählt aus der Gruppe Furan, Tetrahydrofuran, Tetrahydrofuranon, Thiophen, Dithiol, Dithian oder Tetrahydropyran der einen der folgenden Substituenten tragen kann Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, CHO, CH OR4, CH20R7, C00R4, CONR5R6,
R3 ein durch
-CH=CH-CONR5R6, -CH=C(COOR4)2 (R gleich oder verschieden) ,
-CH=C (COOR4) (CONR5R6) ,
-CH=C (COOR4) (CH2OR4) (R4 gleich oder verschieden) ,
-CH=C (COOR4) (CH2OR7) , - (CH2)n-C0NR5R6,
-CH=C (CH20R4)2,
-CH=C (CH20R7)2,
-CH=C (CONR5Rg)CH2OR4 oder
-CH=C (C0NR5Rg) CH20R7 substituiertes Furan;
R3 ein Cyclopentan oder Cyclohexan, gegebenenfalls substituiert durch Methyl, Ethyl, Propyl, iso- Propyl, t-Butyl, Allyl, Vinyl, Phenyl oder Benzyl, wobei als geminaler Substituent eine Hydroxygruppe vorhanden sein kann;
R3 ein Cyclopentan oder Cyclohexan, substituiert durch Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Propyloxy, Trimethoxycarbonyl, iso-Propyloxy, gegebenenfalls substituiertes Benzyloxy, Allyloxy, Propargyloxy, -CH2-C0-0CH3, =C-C0-0CH3, -CH2-CH2-OH, -CH2-COOCH3, =CH-C00CH3, CH2-CH2-OH, =C-CN,
=NOH, -CH OH, OR4 mit R4 = Methyl oder Trityl, 0R7 worin R7 COCH3, COC H5, COC3H7, CO t-Butyl, -CO-Phenyl oder C0CH2-Phenyl, gegebenenfalls substituiert, CO-Pyridyl, -CO- (N- Methyl-4H-pyridyl) ,
10
- CO- (Methylpyridyli •COCH2-CH=CH2, -CO CH2-C=CH;
*3 einen Rest
mit Ra, RD = CH3, C2H5 oder Ra und Rj-, zusammen -CH2-CH2-,
R- ein Cyclopentanon oder Cyclohexanon,
*3 ein Cycloalkan oder Cycloalken mit 4 - 8 Kohlenstoffatomen, welches durch eine geradkettige oder verzweigte Alkenylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, ein Cyclopentanon oder Cyclopentanol oder Cyclohexanon oder Cyclohexanol, die in α-Position zur Keto- oder Hydroxygruppe durch C2 bis C4 Alkenyl, C3 oder C Alkinyl, Benzyl, -CH2CH2CN, (CH2)3NR5R5 R5 gleich oder verschieden) , CH2COOR4, CH2OR4 substituiert sein können, wobei R4 Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Propyl bedeuten können,-
*3 Norbonan oder Norbonen - gegebenenfalls substituiert,
1 i
R4 Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3
Kohlenstoffatomen, eine Cyclopropylgruppe, eine Cyclopentylgruppe, Benzyl eine Allylgruppe, eine Propargylgruppe, eine Triphenylmethylgruppe;
R5 Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3
Kohlenstoffatomen; eine Cyclopropylgruppe, eine Benzylgruppe;
Rg Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, -(CH2)n-NH2 (n-2-8), -(CH2)nNEt2 (n=2,3) oder -(CH2)3_0- (CH )4-0- (CH2) 3-NH2, N-Benzyl-piperidin-4-yl- , oder R5 und Rg zusammen mit dem Stickstoffatom einen Piperidin- , Piperazin- , Morpholinrest, der gegebenenfalls durch ^- ^ Alkylrest - bevorzugt Methyl substituiert sein kann;
Prolinoyl, CO- (CH ) 0-3-CH3,
(-) -Menthoxyacetyl, ein über eine Carbonylgruppe verknüpfter Camphansäurerest, Abietinoyl, Benzoyl, 4-Aminobutyroyl, 3,4,5-Trihydroxybenzoyl, 3,4,5- Trimethoxybenzoyl, ein Nicotinsäure- , Isonicotinsäure- oder Picolinsäurerest, N- Methylnicotinsäurerest, N-Methyl-4H- Nicotinsäurerest bedeuten können, sowie gegebenenfalls deren S ureadditionssalze bedeuten, als Diurethikum.
2. Verwendung von 8- (3-Oxocyclopentyl) -1, 3-di-n-propyl-7E- purin-2, 6-dion oder (+) -8- (3-0xocyclo-pentyl) -1,3-di-n- propyl-7H-purin-2, 6-dion oder (-) -8- (3-Oxocyclopentyl) -1,3- di-n-propyl-7H-purin-2, 6-dion als Diuretikum.
•3. Verwendung von 8-- (3-Hydroxycyclopentyl) -1,
3-di-n-propyl-7H- purin-2,6-dion oder eines seiner Enantiomere als Diuretikum.
4. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung wie in Anspruch l, 2 oder 3 definiert in Kombination mit einem Schleifen- Diuretikum.
5. Verwendung von einer Verbindung wie in einem der Ansprüche 1, 2 oder 3 definiert zur Herstellung eines Arzneimittels mit diuretischer Wirkung
EP94900128A 1992-11-13 1993-11-11 Xanthinderivate als diuretisches mittel Withdrawn EP0667777A1 (de)

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ZA (1) ZA938453B (de)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1386609A1 (de) * 1998-04-24 2004-02-04 Cv Therapeutics Adenosin A1 Rezeptor Antagonisten enthaltende Zusammensetzung und Verfahren zur Wiederherstellung der Diuretischen- und Nierenfunktion
EP0994711B1 (de) * 1998-04-24 2003-10-29 Biogen, Inc. Adenosin a1 rezeptor antagonisten enthaltende zusammensetzung und verfahren zur wiederherstellung der diuretischen- und nierenfunktion
EP0970696A1 (de) * 1998-05-05 2000-01-12 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Zusammensetzung von Schleifendiuretika und Adenosin A1 Rezeptor Antagonisten
US20040229901A1 (en) * 2003-02-24 2004-11-18 Lauren Otsuki Method of treatment of disease using an adenosine A1 receptor antagonist
US20060293312A1 (en) * 2003-04-25 2006-12-28 Howard Dittrich Method of improved diuresis in individuals with impaired renal function
WO2004096228A1 (en) * 2003-04-25 2004-11-11 Novacardia, Inc. Method of improved diuresis in individuals with impaired renal function
CN101094671A (zh) * 2004-04-16 2007-12-26 美国诺华卡迪亚公司 包含腺苷a1受体拮抗剂和醛固酮抑制剂的组合疗法
CN101466383A (zh) * 2006-06-16 2009-06-24 美国诺华卡迪亚公司 包含低频率投与aa1ra的肾功能延长改善
US20090197900A1 (en) * 2007-03-29 2009-08-06 Howard Dittrich Methods of treating heart failure and renal dysfunction in individuals with an adenosine a1 receptor antagonist
WO2008121882A1 (en) * 2007-03-29 2008-10-09 Novacardia, Inc. Improved methods of administration of adenosine a1 receptor antagonists
WO2010011824A1 (en) * 2008-07-25 2010-01-28 Concert Pharmaceuticals, Inc. Novel xanthine compounds

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1201997A (en) * 1967-08-04 1970-08-12 Yissum Res Dev Co New substituted purines and purine derivatives
US3624215A (en) * 1970-06-25 1971-11-30 Abbott Lab 8-substituted theophyllines as anti-anxiety agents
US4696932A (en) * 1984-10-26 1987-09-29 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Biologically-active xanthine derivatives
US4755517A (en) * 1986-07-31 1988-07-05 Warner-Lambert Company Derivatives of xanthine, pharmaceutical compositions and methods of use therefor
JP2843634B2 (ja) * 1989-03-06 1999-01-06 協和醗酵工業株式会社 キサンチン誘導体
JPH06102662B2 (ja) * 1989-09-01 1994-12-14 協和醗酵工業株式会社 キサンチン誘導体

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See references of WO9411000A1 *

Also Published As

Publication number Publication date
SK60795A3 (en) 1996-05-08
WO1994011000A1 (de) 1994-05-26
HUT72496A (en) 1996-05-28
JPH08503204A (ja) 1996-04-09
FI952311A (fi) 1995-05-12
US5599817A (en) 1997-02-04
KR950703964A (ko) 1995-11-17
HU9501397D0 (en) 1995-06-28
DE4238367A1 (de) 1994-05-19
AU5465094A (en) 1994-06-08
CA2148473A1 (en) 1994-05-26
CZ123595A3 (en) 1995-12-13
PL308992A1 (en) 1995-09-18
FI952311A0 (fi) 1995-05-12
ZA938453B (en) 1994-05-13
BG99638A (en) 1996-04-30
MX9307082A (es) 1994-05-31
CN1090493A (zh) 1994-08-10
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