MX2013012922A - Compuestos sulfonamida tricíclica y métodos para su fabricación y uso. - Google Patents

Compuestos sulfonamida tricíclica y métodos para su fabricación y uso.

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Abstract

La invención provee compuestos sulfonamida tricíclicos y su uso en el tratamiento de trastornos médicos, tales como obesidad; se proveen composiciones farmacéuticas y métodos para hacer diversos compuestos tricíclicos; se contempla que los compuestos tengan actividad contra la metionil aminopeptidasa 2.

Description

COMPUESTOS DE SULFONAMIDA TRICÍCLICA Y MÉTODOS PARA SU FABRICACION Y USO SOLICITUDES RELACIONADAS La presente solicitud reivindica prioridad a la solicitud de patente provisional estadounidense N° 61/483,265, presentada el 6 de mayo de 2011 , que se incorpora a la presente en su totalidad mediante esta referencia.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Se ha informado que más de 1.1 mil millones de personas alrededor del mundo tienen sobrepeso.Se estima que la obesidad afecta a más de 90 millones de personas solamente en Estados Unidos. El veinticinco por ciento de la población de Estados Unidos con más de veinte años es considerada clínicamente obesa.Aunque la condición de sobrepeso u obesidad presenta problemas (por ejemplo, movilidad restringida, incomodidad en espacios reducidos tales como los asientos de teatros o aviones, dificultades sociales, etc.), estas afecciones, en particular la obesidad clínica, afectan otros aspectos de la salud, es decir, enfermedades y otras afecciones de salud asociadas, exacerbadas o precipitadas por la condición de sobrepeso u obesidad. La mortalidad estimada de afecciones asociadas a la obesidad en Estados Unidos es de más de 300,000 anualmente (O'Brien et ál. Amer J Surgery (2002) 184:4S-8S; y Hill et ál. (1998) Science, 280:1371).
No existe un tratamiento curativo para el sobrepeso u obesidad. Se ha demostrado que las farmacoterapias tradicionales para tratar un sujeto obeso o con sobrepeso, tales como inhibidores de la recaptación noradrenérgica y serotonina, inhibidores de la recaptación noradrenérgica, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, inhibidores de la lipasa intestinal o cirugías tales como cirugía gástrica con grapas o de banda gástrica, proporcionan beneficios a corto plazo mínimos o tasas de recaída significativas y también se ha observado que adicionalmente presentan efectos secundarios perjudiciales en los pacientes.
MetAP2 codifica una proteína que funciona al menos en parte enzimáticamente al eliminar el residuo de metionina amino terminal de determinadas proteínas recientemente traducidas tales como gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa (Warder et ál. (2008) J Proteome Res 7:4807). La expresión aumentada del gen MetAP2 ha sido asociada históricamente a varias formas de cáncer. Se han identificado las moléculas que inhiben la actividad enzimática de MetAP2 y se ha analizado su utilidad en el tratamiento de varios tipos de tumores (Wang et ál. (2003) Cáncer Res. 63:7861) Cáncer Res 63:7861) y enfermedades infecciosas tales como lamicrosporidiosis, leishmaniasis y malaria (Zhang et ál. (2002) J. Biomed. Sci. 09:34 a.m.).Cabe destacar que la inhibición de la actividad de MetAP2 en animales obesos y obeso-diabéticos conduce a la reducción del peso corporal en parte al aumentar la oxidación de grasa en parte al reducir el consumo de alimentos (Rupnick et ál. (2002) Proc. Nati. Acad. Sci. EUA 99: 10730).
Dichos inhibidores de MetAP2 pueden ser útiles también para pacientes con adiposidad excesiva y condiciones relacionadas con la adiposidad, incluyendo diabetes tipo 2, esteatosis hepática y enfermedad cardiovascular (mediante, por ejemplo, alivio de la resistencia a la insulina, reducción del contenido lipídico hepático y reducción del esfuerzo cardíaco). Por consiguiente, se necesitan compuestos capaces de modular MetAP2 para dirigir el tratamiento de la obesidad y enfermedad asociadas así como también otros alimentos que responden favorablemente al tratamiento modulador de MetAP2.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención proporciona, por ejemplo, compuestos que pueden ser moduladores de MetAP2 y su uso como agentes medicinales, procesos para su preparación, y composiciones farmacéuticas que los contengan como un ingrediente activo, solos o en combinación con otros agentes, así como proporciona su uso como medicamentos y/o en la fabricación de medicamentos para la inhibición de la actividad de MetAP2 en animales de sangre caliente, tales como seres humanos. En particular, esta invención se refiere a compuestos útiles para el tratamiento de la obesidad, la diabetes tipo 2 y otras afecciones relacionadas con la obesidad. También se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un producto descrito y un portador farmacéuticamente aceptable.
En una modalidad, se proporcionan en la presente compuestos representados por la fórmula I: o sales, estereoisómeros, ésteres o profármacos farmacéuticamente aceptables de estos, donde A, B, D, RA1, RA2, Y,X y n son tal como se definen en la presente.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Las características y otros detalles de la descripción se describirán a continuación más particularmente. Antes la descripción adicional de la presente invención, se reúnen aquí determinados términos empleados en la memoria descriptiva, ejemplos y reivindicaciones adjuntas. Estas definiciones deberán leerse en vista del resto de la descripción y se entenderán como lo haría un experto en la técnica. A menos que se indique de otro modo, todos los términos técnicos y científicos utilizados en la presente tienen el mismo significado según lo entiende comúnmente un experto en la técnica.
Definiciones "Tratar" incluye cualquier efecto, por ej., disminución, reducción, modulación o eliminación, que da como resultado la mejora de la afección, enfermedad, trastorno y similares.
El término "alquenilo" tal como se usa en la presente se refiere a un hidrocarburo recto o ramificado insaturado que tiene al menos un enlace doble de carbono-carbono. Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen, de modo no taxativo, un grupo recto o ramificado de 2-6 o 3-4 átomos de carbono, denominados en la presente alqueniloC2-6 y aqueniloC3-4, respectivamente. Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen, de modo no taxativo, vinilo, alilo, butenilo, pentenilo, etc.
El término "alcoxi", tal como se usa en la presente, se refiere a un grupo alquilo lineal o ramificado ligado a un oxígeno (alquilo-O-).Los ejemplos de grupos alcoxi incluyen, de modo no taxativo, grupos alcoxi de 1-6 o 2-6 átomos de carbono, denominados en la presente alcoxiCi.6 y alcoxiC2-6, respectivamente. Los ejemplos de grupos alcoxi incluyen, de modo no taxativo, metoxi, etoxi, isopropoxi, etc.
El término "alcoxialquilo" tal como se usa en la presente se refiere a un grupo alquilo recto o ramificado unido a oxígeno, unido a un segundo grupo alquilo recto o ramificado (alquilo-O-alquilo). Los ejemplos de grupos alcoxialquilo incluyen, de modo no taxativo, grupos alcoxialquilo donde cada uno de los grupos alcoxi contiene independientemente 1-6 átomos de carbono, denominados en la presente alcoxiCi^alquilo-Ci.6. Ejemplos de grupos alcoxialquilo incluyen, de modo no taxativo, metoximetilo, 2-metoxietilo, 1-metoxietilo, 2-metoxipropilo, etoxímetilo, 2-isopropoxietilo, etc.
El término "alcoxicarbonilo" tal como se usa en la presente se refiere a un grupo alquilo recto o ramificado unido a oxígeno, unido a un grupo carbonilo (alquilo-O-C(O)-). Los ejemplos de grupos alcoxicarbonilo incluyen, de modo no taxativo, grupos alcoxicarbonilo de 1-6 átomos de carbono, denominados en la presente alcoxicarboniloCi-6. Los ejemplos de grupos alcoxicarbonilo incluyen, de modo no taxativo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, 7-butoxicarbonilo, etc.
El término "alqueniloxi", tal como se usa en la presente, se refiere a un grupo alquenilo lineal o ramificado ligado a oxígeno (alquenilo-O-). Los ejemplos de grupos alquenoxi incluyen, de modo no taxativo, grupos con un grupo alquenilo de 3-6 átomos de carbono, denominados en la presente alqueniloxiC3.6.Los ejemplos de grupos "alqueniloxi" incluyen, de modo no taxativo, aliloxi, buteniloxi, etc.
El término "alquiniloxi", tal como se usa en la presente, se refiere a un grupo alquinilo recto o ramificado ligado a un oxígeno (alquinilo-O-). Los ejemplos de grupos alquiniloxi incluyen, de modo no taxativo, grupos con un grupo alquinilo de 3-6 átomos de carbono, denominados en la presente alquiniloxiC3-6. Los ejemplos de grupos "alquiniloxi" incluyen, de modo no taxativo, propiniloxi, butiniloxi, etc.
El término "alquilo", tal como se usa en la presente, se refiere a un hidrocarburo recto o ramificado saturado. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, de modo no taxativo, hidrocarburos rectoso ramificados de 1-6, 1-4, 1-3 átomos de carbono, denominados en la presentealquiloci-6, alquiloci- , y alquiloci-3, respectivamente. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, de modo no taxativo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, 2-metil-1 -butilo, 3-metil-2-butilo, 2-metil-1-pentilo, 3-metil-1-pentilo, 4-metil-1-pentilo, 2-metil-2-pentilo, 3-metil-2-pentilo, 4-metil-2-pentilo, 2,2-dimetil-1 -butilo, 3,3-dimetil-1 -butilo, 2-etil-1 -butilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, etc.
El término "alquilcarbonilo" tal como se usa en la presente se refiere a un grupo alquilo recto o ramificado unido a un grupo carbonilo (alquilo-C(O)-). Los ejemplos de grupos alquilcarbonilo incluyen, de modo no taxativo, grupos alquilcarbonilo de 1-6 átomos, denominados en la presente alquilcarboniloC1-6. Los ejemplos de grupos alquilcarbonilo incluyen, de modo no taxativo, acetilo, propanoilo, isopropanoilo, butanoilo, etc.
El término "alquinilo" tal como se usa en la presente se refiere a un hidrocarburo recto o ramificado insaturado que tiene al menos un enlace triple de carbono-carbono. Los ejemplos de grupos alquinilo incluyen, de modo no taxativo, grupos rectos o ramificados de 2-6 o 3-6 átomos de carbono, denominados en la presente alquiniloC2-6 y aquiniloC3-6, respectivamente. Los ejemplos de grupos alquinilo incluyen, de modo no taxativo, etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, metilpropinilo, etc.
El término "carbonilo" tal como se usa en la presente se refiere al radical -C(O)-.
El término "ciano" tal como se usa en la presente se refiere al radical -CN.
El término "cicloalcoxi", tal como se usa en la presente, se refiere a un grupo cicloalquilo lineal o ramificado ligado a un oxígeno (cicloalquilo-O-).Los ejemplos de grupos cicloalcoxi incluyen, de modo no taxativo, grupos cicloalcoxi de 3-6 átomos de carbono, denominados en la presente grupos cicloalcoxiCa-e. Los ejemplos de grupos cicloalcoxi incluyen, de modo no taxativo, ciclopropoxi, ciclobutoxi, ciclohexiloxi, etc.
Los términos "cicloalquilo" o un "grupo carbocíclico" tal como se usa en la presente se refieren a un grupo hidrocarburo saturado o parcialmente insaturado de, por ejemplo, 3-6 o 4-6 carbonos, denominados en la presente cicloalquiloC3-6 o cicloalquiloC4-6, respectivamente. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, de modo no taxativo, ciclohexilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclobutilo o ciplopropilo.
El término "halo" o "halógeno", tal como se usa en la presente, se refiere a F, Cl, Br o I.
El término "heteroarilo" o "grupo heteroaromático" tal como se usa en la presente se refiere a un sistema de anillos monocíclico aromático de 5-6 miembros que contiene uno o más heteroátomos, por ejemplo, uno a tres heteroátomos, tales como nitrógeno, oxígeno y azufre. Cuando corresponda, dicho anillo heteroarilo puede estar unido a el radical adyacente a través de un carbono o nitrógeno. Los ejemplos de anillos heteroarilo incluyen, de modo no taxativo, furano, tiofeno, pirrólo, tiazol, oxazol, isotiazol, ¡soxazol, imidazol, pirazol, triazol, piridina o pirimidina, etc.
Los términos "heterociclilo" o "grupo heterocíclico" se reconocen en la técnica y se refieren a estructuras de anillo saturadas o parcialmente insaturadas de 4-7 miembros, cuyas estructuras de anillo incluyen uno a tres heteroátomos, tales como nitrógeno, oxígeno y azufre. Cuando corresponda, los anillos de heterociclilo pueden estar unidos al radical adyacente a través de un carbono o nitrógeno. Los ejemplos de grupos heterociclilo incluyen, de modo no taxativo, pirrolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina piperazina, oxetano, azetidina, tetrahidrofurano o dihidrofurano, etc.
El término "heterocicliloxi", tal como se usa en la presente, se refiere a un grupo heterocicliloligado a un oxígeno (heterociclilo-O-).
El término "heteroariloxi", tal como se usa en la presente, se refiere a un grupo heterocicliloligado a un oxígeno (heteroarilo-O-).
Los términos "hidroxi" e "hidroxilo" tal como se usan en la presente se refieren al radical -OH.
El término "oxo" tal como se usa en la presente se refiere al radical =O.
"Farmacéutica o farmacológicamente aceptable" incluye entidades y composiciones moleculares que no producen reacciones adversas, alérgicas u otra reacción inapropiada, cuando se administra a un animal o ser humano, según corresponda. Para la administración a seres humanos, las preparaciones deberán cumplir con los estándares de esterilidad, pirogenicidad, seguridad y pureza general, como lo requieren los estándares de Office of Biologics de la FDA.
El término "portador farmacéuticamente aceptable" o "excipiente farmacéuticamente aceptable" como se usa en la presente se refiere a cualquier y todos los solventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes isotónicos y que retrasan la absorción y similares, que son compatibles con la administración farmacéutica. El uso de dichos medios y agentes para sustancias farmacéuticamente activas es conocido en la técnica. Las composiciones también pueden contener otros compuestos activos que proporcionan funciones terapéuticas complementarias, adicionales o mejoradas.
El término "composición farmacéutica" como se usa en la presente se refiere a una composición que comprende al menos un compuesto descrito en la presente, formulado junto con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables.
Tal como se usa en la presente, el término "individuo", "paciente", o "sujeto", se utilizan de manera intercambiable e incluyen cualquier animal, incluyendo mamíferos, preferentemente ratones, ratas, otros roedores, conejos, perros, gatos, cerdos, ganado vacuno, ovejas, caballos o primates y, más preferentemente, seres humanos. Los compuestos de la invención pueden administrarse a un mamífero, tal como un ser humano, pero también pueden administrarse a otros mamíferos tal como un animal que necesita tratamiento veterinario, por ej., animales domésticos (por ej., perros, gatos y similares), animales de granja (por ej., vacas, ovejas, cerdos, caballos y similares) y animales de laboratorio (por ej., ratas, ratones, cobayos y similares). El mamífero tratado en los métodos de la invención es preferentemente un mamífero en el que se desea un tratamiento de obesidad o de pérdida de peso."Modulación" incluye antagonismo (por ej., inhibición), agonismo, antagonismo parcial y/o agonismo parcial.
En la presente memoria descriptiva, el término "cantidad terapéuticamente efectiva" significa la cantidad de compuesto de la invención que provocará la respuesta médica o biológica de un tejido, sistema o animal (por ej., mamífero o ser humano), buscada por el investigador, veterinario, doctor u otro médico. Los compuestos de la invención se administran en cantidades terapéuticamente eficaces para tratar una enfermedad. De manera alternativa, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto es la cantidad necesaria para lograr un efecto terapéutico y/o profiláctico deseado, tal como una cantidad que da como resultado la pérdida de peso.
El término "sal/es farmacéuticamente aceptable/s" como se usa en la presente se refiere a sales de grupos ácidos o básicos que pueden estar presentes en compuestos usados en las composiciones. Los compuesto incluidos en las composiciones presentes que son de naturaleza básica son capaces de formar una amplia variedad de sales con varios ácidos inorgánicos y orgánicos. Los ácidos que pueden usarse para preparar sales de adición de ácido tales como compuestos básicos son aquellos que forman sales de adición de ácido no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, incluyendo de modo no taxativo, sales de malato, oxalato, cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, acetato, lactato, salicilato, citrato, tartrato, oleato, tanato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucaronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato (es decir, 1 ,1'-metilen-D/s-(2-hidroxi-3-naftoato)).Los compuestos incluidos en las composiciones presentes que son de naturaleza ácida son capaces de formar sales básicas con varios cationes farmacológicamente aceptables. Los ejemplos de dichas sales incluyen sales de metal alcalino o metal alcalino térreo, particularmente, sales de calcio, magnesio, sodio, litio, cinc, potasio y hierro. Los compuestos incluidos en las composiciones presentes que incluyen un resto ácido o básico también son capaces de formar sales farmacéuticamente aceptables con varios aminoácidos. Los compuestos de la descripción pueden contener ambos grupos, ácidos y básicos, por ejemplo, un grupo amino y un grupo ácido carboxílico. En dicho caso, el compuesto puede existir como una sal de adición de ácido, un zwiterión o una sal básica.
Los compuestos de la descripción pueden contener uno o más centros quirales, y, por lo tanto, pueden existir como isómeros estereoisómeros. El término "estereoisómeros" cuando se utiliza en la presente consiste en todos los enantiómeros o diastereómeros. Estos compuestos se pueden designar con los símbolos "(+)", "(-)", "R" o "S", dependiendo de la configuración de sustituyentes alrededor del átomo de carbono estereogénico, pero el experto reconocerá que una estructura puede denotar un centro quiral implícitamente. La presente invención comprende varios estereoisómeros de estos compuestos y mezclas de estos. Las mezclas de enantiómeros o diastereómeros se pueden nombrar "(±)" en nomenclatura, pero el experto reconocerá que la estructura puede implicar un centro quiral.
Los compuestos de la descripción pueden contener uno o más enlaces dobles y, por lo tanto, existir como isómeros geométricos de la disposición de sustituyentes alrededor de un enlace doble carbono-carbono. El símbolo señala un enlace que puede ser un enlace simple, doble o triple como se describe en la presente. Los sustituyentes alrededor de un doble enlace carbono-carbono se designan en la configuración "?' o "F, donde los términosV y "£" se usan de acuerdo con los estándares IUPAC.A menos que se especifique lo contrario, las estructuras que ilustran enlaces dobles comprenden los isómeros "E" y "?'. Se puede hacer referencia de manera alternativa a los sustituyentes alrededor de un doble enlace carbono-carbono como "cis" o "trans", donde "cis" representa sustituyentes en el mismo lado del doble enlace y "trans" representa sustituyentes en lados opuestos del doble enlace.
Los compuestos de la descripción pueden contener un anillo carbocíclico o heterocíclico y, por lo tanto, existir como isómeros geométricos de la disposición de sustituyentes alrededor del anillo. La disposición de los sustituyentes alrededor de un anillo carbocíclico o heterocíclico se designa en la configuración "?' o "P, donde los términos"Z' y "E' se usan de acuerdo con los estándares IUPAC. Salvo que se especifique lo contrario, las estructuras que representan los anillos carbocíclicos o heterocíclicos comprenden isómeros "?' y "E". Se puede hacer referencia a los sustituyentes alrededor de anillos carbocíclicos o heterocíclicos como "cis" o "trans", donde el término "cis" representa sustituyentes en el mismo lado del plano del anillo y el término "trans" representa sustituyentes en lados opuestos del plano del anillo. Las mezclas de compuestos donde los sustituyentes se disponen en ambos, mismos lados y lados opuestos, del plano del anillo se designan "cis/trans".
Los enantiomeros y diastereómeros individuales de los compuestos de la presente invención pueden prepararse sintéticamente a partir de materiales de partida comercialmente disponibles, que contienen centros asimétricos o estereogénicos, o mediante la preparación de mezclas racémicas seguidas de métodos de resolución conocidos por los expertos en la técnica. Estos métodos de resolución se ejemplifican mediante (1) la unión de una mezcla de enantiomeros a un auxiliar quiral, separación de la mezcla resultante de diastereómeros mediante recristalización o cromatografía y liberación del producto ópticamente puro del auxiliar, (2) la formación de sal empleando un agente de resolución ópticamente activo, (3) la separación directa de la mezcla de enantiomeros ópticos en columnas cromatográficas de líquido quiral o (4) la resolución cinética usando reactivos esteroselectivos químicos o enzimáticos. Las mezclas racémicas también se pueden resolver en sus enantiomeros componentes mediante métodos conocidos, tales como cromatografía de líquidos de fase quiral o cristalización del compuesto en un solvente quiral.Se conoce en la técnica la síntesis estereoselectiva, una reacción química o enzimática en la que un solo reactivo forma una mezcla desigual de estereoisómeros durante la creación de un nuevo estereocentro o durante la transformación de uno prexistente. La síntesis estereoselectiva comprende las transformaciones enantio- y diastereoselectivas y puede comprender el uso de auxiliares quirales. Para ver ejemplos, véase Carreira y Kvaerno, Classics in Stereoselective Synthesis, Wiley-VCH:Weinheim, 2009.
Los compuestos descritos en la presente pueden existir en formas solvatadas así como también formas no solvatadas con solventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol y similares, y se pretende que la invención abarque ambas, las formas solvatadas y no solvatadas. En una modalidad, el compuesto es amorfo. En una modalidad, el compuesto es un polimorfo simple. En otra modalidad, el compuesto es una mezcla de polimorfos. En otra modalidad, el compuesto está en una forma cristalina.
La invención también abarca compuestos marcados isotópicamente de la invención que son idénticos a los compuestos descritos en la presente, excepto que uno o más átomos están remplazados por un átomo que tiene una masa atómica o un número de masa diferente a la masa atómica o el número de masa que se encuentra normalmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, fluoro y cloro, como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 180 170 3i p 32p 35S i8p y 36C) respect¡vamente. Por ejemplo, un compuesto de la invención puede tener uno o más átomos H remplazados con deuterio.
Determinados compuestos marcados isotópicamente (por ej., aquellos marcados con 3H y 1 C) son útiles en los ensayos de distribución del compuesto y/o sustrato en los tejidos. Se prefieren particularmente los isótopos tritiados, (es decir, 3H) y carbono-14, (es decir, 14 C), por su facilidad de preparación y detección. Adicionalmente, la sustitución con isótopos más pesados como deuterio (es decir, 2H) podrían proporcionar determinadas ventajas terapéuticas que son el resultado de una mayor estabilidad metabólica (por ejemplo, mayor semivida in vivo o menores requisitos de dosificación) y, por lo tanto, se pueden preferir en algunas circunstancias. Los compuestos marcados isotópicamente de la invención se pueden preparar generalmente siguiendo los procedimientos análogos a los descritos en los Ejemplos de la presente sustituyendo un reactivo marcado isotópicamente por un reactivo no marcado isotópicamente.
El término "profármaco" se refiere a compuestos que se transforman in vivo para proporcionar un compuesto descrito o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto. La transformación puede ocurrir mediante varios mecanismos (tales como esterasa, amidasa, fosfatasa, metabolismo oxidativo y/o reductor) en varias ubicaciones (tales como en lumen intestinal o cuando transita por el intestino, sangre o hígado). Los profármacos se conocen en la técnica (por ejemplo, véase Rautio, Kumpulainen, et ál, Nature Reviews Drug Discovery 2008, 7, 255). Por ejemplo, si un compuesto de la invención o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto contiene un grupo funcional de ácido carboxílico, un profármaco puede comprender un éster formado por el remplazo del átomo de hidrógeno del grupo ácido con un grupo tal como alquilo(CrCe), alquilcarboniloximetilo (C2-C12), l-(alquilcarboniloxi)etilo que tiene de 4 a 9 átomos de carbono, 1-metil-l-(alquilcarboniloxi)-etilo que tiene de 5 a 10 átomos de carbono, alcoxicarboniloximetilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, 1-(alcoxicarboniloxi)etilo que tiene de 4 a 7 átomos de carbono, 1-metil-1-(alcoxicarboniloxi)etilo que tiene de 5 a 8 átomos de carbono, N-(alcoxicarbonil)aminometilo que tiene de 3 a 9 átomos de carbono, 1-(N-(alcoxicarbonil)amino)etilo que tiene de 4 a 10 átomos de carbono, 3-ftalidilo, 4-crotonolactonilo, gamma-butirolacton-4-ilo, di-N,N-alquilamino(Ci-C2)alquilo(C2-C3) (tal como ß-dimetilaminoetilo), carbamoil-alquilo(C C2), ?,?-dialquilcarbamoilo(Ci-C2)-alquilo(Ci-C2) y piperidino-, pirrolidino- o morfolinoalquilo(C2-C3).
De manera similar, si un compuesto de la presente invención comprende un grupo funcional alcohol, un profármaco se puede formar remplazando el átomo de hidrógeno del grupo alcohol con un grupo comoalquilcarboniloximetilo(Ci-6), 1-(alquilcarboniloxi(C1-6))etilo, l-metil-l-íalquilcarboniloxiíCi-eJJetilo.alcoxicarboniloximetiloíCi-e), N-alcoxicarbonilaminometilo(Ci-6), succinoilo, alquilcarbonilo(Ci-6), a-aminoalquilcarbonilo(Ci.4), arilalquilcarbonilo y a-aminoalquilcarbonilo, o a-aminoalquilcarbonilo-a-aminoalquilcarbonilo, donde cada grupoa- aminoalquilcarbonilo se selecciona independientemente de los aminoácidos L de origen natural, P(0)(OH)2,-P(0)(0(alquiloCi-C6))2 o glicosilo (el radical es el resultado del retiro de un grupo hidroxilo de la forma hemiacetal de un carbohidrato).
Si un compuesto de la invención incorpora un grupo funcional amina, se puede formar un profármaco, por ejemplo, mediante la creación de una amida o carbamato, un derivado de N-alquilcarboniloxialquilo, un derivado de (oxodioxolenil)metilo, una base de N-Mannich, imina o enamina. Además, se puede escindir metabólicamente una amina secundaria para generar una amina primaria bioactiva o se puede escindir metabólicamente una amina terciaria para generar una amina bioactiva primaria o secundaria. Para ver ejemplos, véase Simplicio, et ái, Molecules 2008, 13, 519 y las referencias encontradas allí.
I. Compuestos tricíclicos En determinadas modalidades, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula I: Fórmula I donde D puede ser un anillo heterocíclico o heteroaromático de 5-7 miembros donde uno de los dos átomos en común entre los anillos B y D es nitrógeno y el otro es carbono; B puede ser un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4-6 miembros; donde el anillo B puede estar opcionalmente sustituido por uno o más átomos de flúor de cualquiera de los átomos de carbono disponibles; X se puede seleccionar del grupo que consiste en: +-C(RD1RD2)-*, +-C(RC1)=*, +-N=*,+-C(RD1RD2)-C(RD5RD6)-*, +-C(RC1)=C(RC2)-*, +-W1-C(RD5R°V, +-W1-C(0)-*, +-C(RD1RD2)-C(RD3RD4)-C(RD5RD6)-*, +-W1-C(RD3RD4)-C(RD5RD6)-*, +-W1-C(0)-C(RD5RD6K, +-C(RD1RD2)-W2-C(RD5RD6)-*, +-C(RD1RD2)-W -C(0)-*; donde + y *indican los puntos de unión de X tal como se indica en la Fórmula I; Y se puede seleccionar del grupo que consiste en: *-CH2- , *-CH2-CH2- , *-CH2-CH2-CH2- , *-CH2-0-CH2-#; donde * y # indican los puntos de unión de Y tal como se indica en la Fórmula I; W1se puede seleccionar del grupo que consiste en: O o N(RN1) W2se puede seleccionar del grupo que consiste en: O o N(RN2) A puede ser un anillo que se selecciona del grupo que consiste en fenilo, un heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1 , 2 o 3 heteroátomos cada uno seleccionado de S, N u O, y un heterociclo de 4-7 miembros que tiene 1, 2 o 3 heteroátomos cada uno seleccionado de N u O; RA1 se puede seleccionar independientemente para cada aparición del grupo que consiste en: hidrógeno, hidroxilo, ciano, halógeno, alquiloCi-4 o alcoxiCi-3; donde alquiloCi.4 o alcoxiCi-3 pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más flúor; n puede ser 1 o 2; RA2 se puede seleccionar del grupo que consiste en: hidrógeno, R'RjN-, heterociclilo, heterocicliloxi, heterociclilo-(NRa)-; donde dicho heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyente seleccionados de R9; y donde si dicho heterociclilo contiene un resto -NH ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos Rh; o RA2 se puede seleccionar del grupo que consiste en: alquiloCi-6, alquen¡loC2-€, alquiniloC2.6, cicloalquiloC3-6) alcoxiCi-e, alqueniloxiC3-6, alquiniloxiC3-6, cicloalcoxiC3-6, alquiloCi-6-S(0)w- (donde w es 0, 1 o 2), alquiloC^-NÍR9)-, alquiloCi^-N(Ra)-carbonilo-, alquilcarboniloC1-6-N(Ra)-, alquiloCi^-N(Ra)-carbonilo-N(Ra)-, alquiloO^-NÍR^-SOz-, alquiloCi-6-S02-N(Ra)-, alcoxicarboniloC^-NÍR3)-, alquilcarboniloC -6-N(Ra)-alquiloCi.6-, alquiloCi-6-N(Ra)-carbonil-alquiloCi.6-, alcoxiCi-ealquiloi-e-; donde alquiloCi-e, alqueniloC2-6, alquiniloC2-6, cicloalquiloC3-6, alcoxiC -6, alqueniloxiC3-6, alquiniloxiC3-6, cicloalcoxiC3-6, alquiloC1-6-S(0)w-, alquiloC -6-N(Ra)-, alquiloCi. 6-N(Ra)-carbonilo-, alquilcarboniloCi-6-N(Ra)-, alquiloCi-6-N(Ra)-carbonilo-N(Ra)-, alquiloC1-6-N(Ra)-S02-, alquiloC1-6-S02-N(Ra)-, alcoxicarboniloC1-6-N(Ra)-, alquilcarboniloCi-6-N(Ra)alquiloC1-6-, alquiloC1-6-N(Ra)-carbonil-alquiloCi-6-, alcoxiCi-e-alquiloCi-e puede estar opcionalmente sustituido por Rp, fenilo, fenoxi, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilo-(NRa)-, heterociclilo, heterocicliloxi o heterociclilo-N(Ra)-¡ y donde dicho heteroarilo o fenilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de Rf;y donde dicho heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyente seleccionados de R9; y donde si dicho heterociclilo contiene un resto -NH esenitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos Rh; cada uno de RD1 y RD2 se puede seleccionar independientemente del grupo que consiste en: hidrógeno, flúor, hidroxilo, alquiloCi-2 o alcox¡Ci-2; donde el alquiloCi-2 y alcoxiCi.2 pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más átomos de flúor o un grupo seleccionado de ciano o hidroxilo; cada uno de RD3 y RD4 se puede seleccionar independientemente del grupo que consiste en: hidrógeno, flúor, hidroxilo, ciano, alquiloCi-3 o alcoxiC1-3; donde el alquiloC1-3 y alcoxiCi-3 pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más átomos de flúor o un grupo seleccionado de ciano, hidroxilo o N(RaRb); cada uno de RD5 y RD6 se puede seleccionar independientemente del grupo que consiste en: hidrógeno, flúor, hidroxilo, ciano, alquiloCi-2 o alcoxiCi.2; donde el alquiloCi-2 y alcoxiC1-2 pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más átomos de flúor o un grupo seleccionado de ciano, hidroxilo o N(RaRb), RC1 se puede seleccionar del grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno, alquiloCi-2 o alcoxiCi.2; donde alquiloCi-2 o alcoxiCi-2 pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más átomos de flúor; RC2 se puede seleccionar del grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno, hidroxilo, ciano, alquiloCi-2 o alcoxiCi-2; donde el alquiloCi-2 y alcoxiCi.2 pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más átomos de flúor o un grupo seleccionado de ciano, hidroxilo o N(RaRb); RN1 se puede seleccionar del grupo que consiste en: hidrógeno o alquiloCi-2¡ RN2 se puede seleccionar del grupo que consiste en: hidrógeno, alquiloCi-3 o alquilcarboniloCi-2; donde el alquiloCi-3 y alqulicarboniloCi-2 pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más átomos de flúor o un grupo seleccionado de ciano, hidroxilo o N(RaR ); Ra y Rb se pueden seleccionar independientemente, para cada aparición, del grupo que consiste en: hidrógeno y alquiloCi-3; donde alquiloCi-3 puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de: flúor, ciano, oxo e hidroxilo; o Ra y Rb, junto con el nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico de 4-6 miembros que puede tener un heteroátomo adicional seleccionado de O, S, o N; donde el anillo heterocíclico de 4-6 miembros puede estar sustituido en carbono o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: flúor, ciano, oxo o hidroxilo; Rf se puede seleccionar independientemente, para cada aparición, del grupo que consiste en: Rp, hidrógeno, alquiloCi-6, cicloalquiloC3. 6, alqueniloC2-6, alquiniloC2-6, cicloalquiloC3-6, alcoxiCi-6, alquiloO^-SíO)*,- (donde w es 0, 1 o 2), alquilcarboniloCi-6-N(Ra)-; alcoxicarbon¡loC1-6-N(Ra)-; donde alquiloCi-e, c¡cloalquiloC3-6, alqueniloC2-6, alquiniloC2-6, cicloalquiloC3-6, alcoxiCi-6, alquiloCi-6-S(0)w-, alquilcarboniloCi.6-N(Ra)-, alcoxicarboniloC1-6-N(Ra)- pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de Rp¡ R9 se puede seleccionar independientemente, para cada aparición, del grupo que consiste en: Rp, hidrógeno, oxo, alquiloCi-6, alqueniloC2-6, alquiniloC2-6, cicloalquiloC3-6, alcoxiCi.6, alquiloCi-6-S(0)w-(donde w es 0, 1 o 2), alquilcarboniloCi-6-N(Ra)-, alcoxicarboniloCi-6-N(Ra)-¡ donde alquiloCi-6, alqueniloC2-6, alquiniloC2-6, cicloalquiloCs.6, alcoxiC1-6, alquiloCi-e-SÍOJw-, alquilcarboniloC1-6-N(Ra)-, alcoxicarboniloC1-6-N(Ra)-pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de Rp; Rh se puede seleccionar independientemente para cada aparición del grupo que consiste en: hidrógeno, alquiloCi.6, alqueniloC3-6, alquiniloC3-6, cicloalquiloC3-6, alquiloC1-6-S(0)2-, alcoxicarboniloCi-6-, carboniloR¡RjN-, R'^N-SOr! donde alquiloCi-e, alqueniloC3-6, alquiniloC3-6, cicloalquiloC3-6, alquiloCi-6-S(0)2-, alquilcarboniloCi-6- pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de Rp; R' y R\ se pueden seleccionar independientemente para cada aparición del grupo que consiste en: hidrógeno, alquiloCi-4 y cicloalquiloC3-6; donde alquilo C1-4 y cicloalqu¡loC3-6 pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de flúor, hidroxilo, ciano, RaRbN-, RaRbN-carbonilo-, alcoxiC1-3; o R' y Rj juntos con el nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo heterocíclico de 4-7 miembros que puede tener un heteroátomo adicional seleccionado de O, S, o N, opcionalmente sustituido en carbono por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: flúor, hidroxilo, oxo, ciano, alquiloCi-e, alcoxiC1-6, RaRbN-, RaRbN-S02-, RaRbN-carbonilo-; y donde dicho alquiloCi-6 o alcox¡Ci-6 puede estar opcionalmente sustituido por fluór, hidroxilo o ciano; y opcionalmente sustituido en nitrógeno por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: alquiloCi-6, RaRbN-carbonilo-; y donde dicho alquiloCi-6 puede estar opcionalmente sustituido por flúor, hidroxilo, ciano; Rp se puede seleccionar independientemente, para cada aparición, del grupo que consiste en: halógeno, hidroxilo, ciano, alcoxiCi-6, R'R'N-, RWN-carbonilo-, R'R'N-SCV, R 'N-carbonilo-NÍR3)-; y sales, estereoisómeros, ésteres y profármacos farmacéuticamente aceptables de estos.
En algunas modalidades, X se puede seleccionar del grupo que consiste en: +-C(RD1RD2)-*, +-C(RC1)=*. +-N=V-C(RD1RD2)-C(RD5RD6)-*, +-0-C(RD5RDV, +-N(RN1)-C(R 5RD6)-*, +-0-C(RD3RD4)-C(RD5RD6)-*; donde + y * indican los puntos de unión de X tal como se indica en la Fórmula I. Los ejemplos de restos X se pueden seleccionar del grupo que consiste en: +-CH2-*, +-CH=*, +-N=*, +-OCH2-*, +NHCH2-*;y +CH2CH2-* donde + y * indican los puntos de unión de X tal como se indica en la Fórmula I.
En una modalidad, RD1, RD2, RC1 y RN1 se pueden seleccionar independientemente para cada aparición del grupo que consiste en hidrógeno y metilo.Por ejemplo, RD1, RD2, RC1 y RN1 pueden ser hidrógeno.
En determinadas modalidades, RD3, RD4, RD5 y RD6 se pueden seleccionar independientemente para cada aparición del grupo que consiste en hidrógeno, flúor, ciano y alquiloCi-2.Por ejemplo, RD3, RD4, RD5 y RD6 pueden ser hidrógeno.
En una modalidad, RC2 se puede seleccionar del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano y alquilod^.Por ejemplo, RC2 puede ser hidrógeno.
En una modalidad, RN2 se puede seleccionar del grupo que consiste en hidrógeno y alquiloC1-2.Por ejemplo, RN2 puede ser hidrógeno.
En determinadas modalidades, el anillo D se puede seleccionar del grupo que consiste en: donde * y # y + indican los puntos de unión al anillo fenilo y el anillo B tal como se indica en la fórmula I.
Los ejemplos de anillos D que pueden formar parte del núcleo tricíclico contemplado pueden incluir los que se seleccionan del grupo que consiste en: En algunas modalidades, Y se puede seleccionar del grupo que consiste en *-CH2- , *-CH2-CH2-# y *-CH2-0-CH2- ; donde * y # indican los puntos de unión a Y tal como se indica en la fórmula I. Por ejemplo, Y puede ser *-CH2-CH2-*; donde * y # indican los puntos de unión a Y tal como se indica en la fórmula I.
Por ejemplo, el anillo B, en determinados modalidades, se pueden seleccionar del grupo que consiste en: donde * y # indican los puntos de unión a Y tal como se indica en la Fórmula I.
Un ejemplo del anillo B que puede formar parte del núcleo tricíclico contemplado puede incluir: En la presente se proporciona, por ejemplo, compuesto tricíclicos representados por las fórmulas la, Ib, le, Id, le, If, Ig y 1h: 1h En determinadas modalidades, A puede ser fenilo.
También se proporciona en la presente un compuesto representado por la fórmula II: Fórmula II; donde D puede ser un anillo heterocíclico o heteroaromático de 5-7 miembros donde uno de los dos átomos en común entre los anillos B y D es nitrógeno y el otro es carbono; B puede ser un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4-6 miembros; donde el anillo B puede estar opcionalmente sustituido por uno o más átomos de flúor de cualquiera de los átomos de carbono disponibles; X se puede seleccionardel grupo que consiste en: +-C(RD1RD2)-*, +-C(RC1)=*. +-N=V-C(RD1RD2)-C(RD5RD6)-*, +-C(RC1)=C(RC2)-*, +-W1-C(RD5RD6)-*, +-W1-C(0)-*, +-C(RD1RD2)-C(RD3RD4)-C(RD5RD6)-*, +-W1-CÍR^R^-CÍR^R06)-*, /V^CÍOJ-CÍR^R06)-*, +-C(RD RD2)-W2-C(RD5RD6)-*, +-C(RD1RD2)-W2-C(0)-*; donde + y *indican los puntos de unión de X tal como se indica en la Fórmula I; Y se puede seleccionardel grupo que consiste en: *-CH2-#, *-CH2-CH2- , *-CH2-CH2-CH2-#, *-CH2-0-CH2-#; donde * y # indican los puntos de unión de Y tal como se indica en la Fórmula I; W1 se puede seleccionar del grupo que consiste en: O o N(RN1) W2 se puede seleccionardel grupo que consiste en: O o N(RN2) RA1 se puede seleccionar independientemente para cada aparición del grupo que consiste en: hidrógeno, hidroxilo, ciano, halógeno, alquiloCi.4 o alcoxiCi-3; donde alquiloCi-4 o alcoxiCi-3 pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más flúor; n puede ser 1 o 2; RA2 se puede seleccionar del grupo que consiste en: hidrógeno, R'R'N-, heterociclilo, heterocicliloxi, heterociclilo-(NRa)-; donde dicho heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyente seleccionados de R9; y donde si dicho heterociclilo contiene un resto -NH ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos Rh; o RA2 se puede seleccionar del grupo que consiste en: alquiloCi-6, alqueniloC2-6, alquiniloC2-6, cicloalquiloC3-6, alcoxiC -6, alqueniloxiC3-6l alquiniloxiC3-6, cicloaicoxiC3-6, alquiloCi-6-S(0)w- (donde w es 0, 1 o 2), alquiloCi-6-N(Ra)-, alquiloCi-6-Ñ(Ra)-carbonilo-, alquilcarboniloCi-e-NÍR3)-, alquiloCi.6-N(Ra)-carbonilo-N(Ra)-, alquiloCi.6-N(Ra)-S02-, alquiloCi-6-SO2-N(Ra)-, alcoxicarboniloCi-6-N(Ra)-, alquilcarboniloCi-6-N(Ra)-alquiloC1-6-, alquiloC1-6-N(Ra)-carbonil-alquiloCi-6-, alcoxiCi^alquiloi-e-; donde alquiloCi-6, alqueniloC2-6, alquiniloC2-6, cicloalquiloC3-6, alcoxiCi-6, alqueniloxiC3-6, alquiniloxiC3-6, cicloalcoxiC3-6, alquiloCi-6-S(0)w-, alquiloCi_6-N(Ra)-, alquiloCi. 6-N(Ra)-carbonilo-, alquilcarboniloCi-6-N(Ra)-, alquiloCi-6-N(Ra)-carbonilo-N(Ra)-, alquiloC1-6-N(Ra)-S02-, alquiloO^-SO^R3)-, alcoxicarboniloC1-6-N(Ra)-, alquilcarboniloC1-6-N(Ra)alquiloCi.6-, alquiloCi-6-N(Ra)-carbonil-alquiloCi-6-, alcoxiC^e-alquiloC^ puede estar opcionalmente sustituido por Rp, fenilo, fenoxi, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilo-(NRa)-, heterociclilo, heterocicliloxi o heterociclilo-N(Ra)-; y donde dicho heteroarilo o fenilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de Rf;y donde dicho heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyente seleccionados de R9; y donde si dicho heterociclilo contiene un resto -NH ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos Rh; cada uno de RD1 y RD2 se puede seleccionar independientemente del grupo que consiste en: hidrógeno, flúor, hídroxilo, alquiloCi-2 o alcoxiCi-2; donde el alquiloCi-2 Y alcoxiCi-2 pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más átomos de flúor o un grupo seleccionado de ciano o hidroxilo; cada uno de RD3 y RD4 se puede seleccionar independientemente del grupo que consiste en: hidrógeno, flúor, hidroxilo, ciano, alqu¡loCi-3 o alcoxiCi-3; donde el alquiloCi-3 y alcoxiCi-3 pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más átomos de flúor o un grupo seleccionado de ciano, hidroxilo o N(RaRb); cada uno de RD5 y R06 se puede seleccionar independientemente del grupo que consiste en: hidrógeno, flúor, hidroxilo, ciano, alquiloCi-2 o alcoxiCi-2; donde el alquiloCi-2 y alcoxiCi-2 pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más átomos de flúor o un grupo seleccionado de ciano, hidroxilo o N(RaRb), RC1 se puede seleccionar del grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno, alquiloCi-2 o alcoxiC-i-2; donde alquiloCi-2 o alcoxiCi-2 pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más átomos de flúor; RC2 se puede seleccionar del grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno, hidroxilo, ciano, alquiloCi-2 o alcoxiCi-2; donde el alquiloCi-2 y alcoxiCi-2 pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más átomos de flúor o un grupo seleccionado de ciano, hidroxilo o N(RaRb); RN1 se puede seleccionar del grupo que consiste en: hidrógeno o alquiloC1-2¡ RN2 se puede seleccionar del grupo que consiste en: hidrógeno, alquiloCi-3 o alquilcarboniloCi-2; donde el alquiloCi-3 y alquilcarboniloCi-2 pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más átomos de flúor o un grupo seleccionado de ciano, hidroxilo o N(RaRb); Ra y Rb se pueden seleccionar independientemente, para cada aparición, del grupo que consiste en: hidrógeno y alquiloCi,3; donde alquiloCi-3 puede estar opcionalmente sustituido por uno ó más sustituyentes seleccionados de: flúor, ciano, oxo e hidroxilo; o Ra y Rb, junto con el nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico de 4-6 miembros que puede tener un heteroátomo adicional seleccionado de O, S, o N; donde el anillo heterocíclico de 4-6 miembros puede estar sustituido en carbono o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: flúor, ciano, oxo o hidroxilo; Rf se puede seleccionar independientemente, para cada aparición, del grupo que consiste en: Rp, hidrógeno, alquiloCi-6, cicloalquik>C3- 6, alqueniloC2-6, alquiniloC2-6, cicloalquiloC3-6, alcoxiCi-6, alquiloCi-6-S(0)w-(donde w es 0, 1 o 2), alquilcarboniloC1-6-N(Ra)-; alcoxicarboniloC1-6-N(Ra)-; donde alquiloCi-6, cicloalquiloC3-6, alqueniloC2-6, alquiniloC2-6, cicloalquiloC3-6, alcoxiC1-6, alquiloCi-6-S(0)w-, alquilcarboniloCi^-N(Ra)-, alcoxicarboniloC1-6-N(Ra)- pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de Rp; Rg se puede seleccionar independientemente, para cada aparición, del grupo que consiste en: Rp, hidrógeno, oxo, alquiloC1-6, alqueniloC2-6, alquiniloC2-6, cicloalquiloC3-6, alcoxiCi-e, alquiloC1-6-S(0)w-(donde w es 0, 1 o 2), alquilcarboniloC -6-N(Ra)-, alcoxicarboniloC1-6-N(Ra)-; donde alquiloC -6, alqueniloC2-6, alquiniloC2-6, cicloalquiloC3-6, alcoxiC1-6, alquiloCi-e-SÍO , alquilcarboniloCi-6-N(Ra)-, alcoxicarboniloCi-6-N(Ra)-pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de Rp; Rh se puede seleccionar independientemente para cada aparición del grupo que consiste en: hidrógeno, alquiloCi-6, alqueniloC3-6, alquiniloC3-6, cicloalquiloC3-6, alquiloCi-6-S(0)2-, alcoxicarboniloCi-6-, carboniloR'R'N-, R'RjN-S02-; donde alquilo^, alqueniloC3-6, alquiniloC3-6, cicloalquiloC3-6, alquiloCi-6-S(0)2-, alquilcarboniloCi-6- pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de Rp; R1 y Rj, se pueden seleccionar independientemente para cada aparición del grupo que consiste en: hidrógeno, alquiloCi.4 y cicloalquiloC3-6; donde alquilo Ci-4 y cicloalquiloC3-6 pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de flúor, hidroxilo, ciano, RaRbN-, RaRbN-carbonilo-, alcoxiCi-3; o Ri y R' juntos con el nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo heterocíclico de 4-7 miembros que puede tener un heteroátomo seleccionado de O, S, o N, opcionalmente sustituido en carbono por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: flúor, hidroxilo, oxo, ciano, alquiloCi-6, alcoxiCi-6, RaRbN-, RaRbN-S02-, RaRbN- carbonilo-; y donde dicho alquiloCi-6 o alcoxiCi.6 puede estar opcionalmente sustituido por fluór, hidroxilo o ciano; y opcionalmente sustituido en nitrógeno por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: alquiloC -6, RaRbN-carbonilo-; y donde dicho alquiloCi-6 puede estar opcionalmente sustituido por flúor, hidroxilo, ciano; Rp se puede seleccionar independientemente, para cada aparición, del grupo que consiste en: halógeno, hidroxilo, ciano, alcoxiCi-6, R'RjN-, R'R'N-carbonilo-, RiRjN-S02-, RWN-carbonilo-NÍR3)-; y sales, estereoisómeros, ésteres y profármacos farmacéuticamente aceptables de estos.
En determinadas modalidades, RA1 del compuesto tricíclico de fórmula II se puede seleccionar del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquiloCi,2, alcoxiCi-2; donde alquiloCi.2 puede estar opcionalmente sustituido por uno o más flúor.Por ejemplo, RA1 puede ser hidrógeno o flúor.
En otra modalidad, RA2 del compuesto tricíclico de fórmula II se puede seleccionar del grupo que consiste en hidrógeno, R'RjN, heterociclilo, alquiloCi-6, alqueniloC3-6, cicloalquiloC3-6, alcoxiC1-6; donde dicho heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos R9, y donde si dicho heterociclilo contiene un resto -NH, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos Rh; y donde dicho alquiloCi-6, alqueniloC3-6, cicloalquiloC3-6 y alcoxiCi-6 puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos Rp.Por ejemplo, RA2 se puede seleccionar del grupo que consiste en 3-(N,N-dietilamino)propilo, 3-(pirrolidin-1-il)propilo, (Z)- 3-(N,N-dietilamino)prop-1 -enilo, (Z)-3-(azetidin-1 -il)prop-1 -enilo, (Z)-3-(pirrolidin-1-il)prop-1-enilo.
En la presente también se proporcionan compuestos que se pueden seleccionar del grupo que consiste en: ácido (R)-7-[2-((Z)-3-dietilaminoprop-1-enil)-4-fluorobencenosulfonil-amino]-2,3,3a,4-tetrah¡dro-1H-benzo[b]pirrolo[1 ,2-d][1 ,4]oxazina-6-carboxílico; ácido (S)-7-[2-((Z)-3-dietilaminoprop-1-enil)-4-fluorobencenosulfonil-amino]-2,3,3a,4-tetrahidro-1 H-benzo[b]pirrolo[1 ,2-d][1 ,4]oxazina-6-carboxílico; ácido 7-[2-((Z)-3-dietilaminoprop-1-enil)-4-fluorobencenosulfonilamino]-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-8-carboxílico; ácido 7-bencenosulfonilamino-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-8-carboxílico; ácido 7-[2-((Z)-3-dietilaminoprop-1-enil)-4-fluorobencenosulfonilamino]-2,3,9,9a-tetrahidro-1H-pirrolo[1 ,2-a]indol-8-carboxílico; ácido (R)-7-[2-((Z)-3-dietilaminoprop-1-enil)-4-fluorobencenosulfonilamino]-2,3,9,9a-tetrahidro-1H-pirrolo[1 ,2-a]indol-8-carboxílico; ácido (S)-7-[2-((Z)-3-dietilaminoprop-1-enil)-4-fluorobencenosulfonilamino]-2,3,9,9a-tetrahidro-1 H-p¡rrolo[1 ,2-a]indol-8-carboxílico; ácido 7-[2-((Z)-3-dietilaminoprop-1 -enil)-4-fluorobencenosulfonil-amino]-1 ,2,3,3a,4,5-hexahidropirrolo[1 ,2-a]quinolina-6-carboxílico; ácido (R)-6-[2-((Z)-3-dietilaminoprop-1-enil)-4-fluorobenceno-sulfonilamino]-1 ,2,2a,3-tetrahidro-4-oxa-8b-azaciclobuta-[a]naftaleno-5-carboxílico; ácido 6-[2-((Z)-3-dietilaminoprop-1-enil)-4-fluorobenceno-sulfonilamino]-2,3-dihidro-1 H-benzo[d]pirrolo[1 ,2-a]imidazol-5-carboxílico; y sales, estereoisómeros, ésteres y profármacos farmacéuticamente aceptables de estos.
Se proporcionan a continuación los procedimientos para elaborar los compuestos descritos en la presente en referencia a los Esquemas 1-2. En las reacciones descritas a continuación, puede ser necesario proteger grupos funcionales reactivos, (tales como grupos hidroxilo, amino, tio o carboxilo) para evitar su participación indeseada en las reacciones. La incorporación de dichos grupos y los métodos necesario para introducirlos y retirarlos son conocidos por los expertos en la técnica (por ejemplo, véase Greene, Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis.2a Ed. (1999)). El paso de desprotección puede ser el paso final en la síntesis de modo que la remoción de los grupos protectores proporcione compuestos de Fórmula I, tal como se describe en la presente, o como se ejemplifica en, por ejemplo, la Fórmula General I, a continuación. Los materiales de partida usados en los siguientes esquemas se pueden adquirir en o prepararse mediante métodos descritos en la bibliografía química, o mediante adaptaciones a esta, usando métodos conocidos para los expertos en la técnica. El orden en que se realizan los pasos puede variar dependiendo de los grupos introducidos y los reactivos usados, pero será evidente para los expertos en la técnica.
La estrategia sintética general usada para preparar los compuestos tricíclicos de la Fórmula General I se representa en el Esquema 1. El sistema tricíclico se puede montar en una variedad de formas, comenzando por un anillo fenilo 1A adecuadamente sustituido y protegido. El grupo G' es un ácido carboxílico adecuadamente protegido, tal como un carboxilato de tere-butilo o metilo o es un grupo funcional que se puede convertir fácilmente en un ácido carboxílico, tal como un nitrilo o aldehido. El grupo G es un grupo sulfonamida, o un grupo funcional que se puede convertir posteriormente en un grupo sulfonamida que es una anilina adecuadamente protegida. El anillo B' se puede unir directamente al anillo fenilo sustituido para dar el intermedio 1 B, y luego el anillo D' se puede formar por una reacción intramolecular para dar el intermedio 1 E. De manera alternativa, el anillo B' se puede unir al anillo fenilo intermedio 1A mediante un enlazador, X* para dar el intermedio 1C, y luego el anillo D' se puede formar por una reacción intramolecular para dar el intermedio 1 E. De manera alternativa, el anillo D' se puede acumular en el anillo fenilo sustituido para dar el intermedio 1 D, y luego el anillo B' se puede montar para dar el intermedio 1 E. La modificaciones a los anillos B' y D' pueden ser necesarios para proporcionar los sistemas de anillos necesarios y esto se puede realizar antes de la formación del núcleo tricíclico o luego de esta. Los compuestos de Fórmula I pueden prepararse a partir del intermedio 1 E mediante la eliminación de cualquier grupo protector. De manera alternativa, se pueden realizar modificaciones adicionales a 1E, tales como modificaciones en G, antes de la remoción de cualquier grupo protector para dar compuestos de la Fórmula General I. Los pasos específicos en el proceso sintético se describen en más detalle a continuación.
ESQUEMA 1 En el Esquema 1 , el Paso (i), los compuestos de la estructura 1A se pueden acoplar bajo un intervalo de condiciones con compuestos de la estructura 1 B', donde B' es un anillo apropiado para proporcionar compuestos de tipo 1 B. Para la introducción del anillo B' puede ser necesario una cantidad de pasos y la preparación de una cantidad de intermedios. También pueden ser necesarios grupos protectores.
Si R1 es un grupo adecuado (tal como un haluro o triflato), 1A se puede convertir en 1 B mediante la formación de un enlace carbono-nitrógeno. El enlace de carbono y nitrógeno se puede formar bajo un intervalo de condiciones. Por ejemplo, 1A se puede hacer reaccionar con 1 B' en presencia de un catalizador de paladio (tal como acetato de paladio o trís-dibencilidenoacetona)-dipaladio) en presencia de una fosfina (tal como BINAP o tri-ferc-butilfosfonio tetrafluoroborato) y en presencia de una base (tal como terc-butóxido de sodio o carbonato de cesio) en un solvente tal como THF o tolueno) a una temperatura entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del solvente o de manera alternativa por irradiación en el microondas a una temperatura entre 120 y 180°C.
De manera alternativa en el Esquema 1, Paso (i), el enlace carbono-nitrógeno puede formarse por la reacción de 1A donde R1 es un grupo adecuado (tal como haluro o un triflato) con 1 B' en presencia de un catalizador de paladio (tal como cobre o yoduro de cobre) en presencia de una base (tal como carbonato de potasio o fosfato de potasio) opcionalmente en presencia de un aditivo (tal como éter de corona por ejemplo 18-corona-6 o un ligando, por ejemplo, 1 ,10-fenantrolina o 1 ,4-diaminociclohexano) en un solvente (tal como DMPU, DMF o tolueno) a una temperatura entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del solvente o de manera alternativa por irradiación en el microondas a una temperatura entre 120 y 180°C.
En el Esquema 1 , el Paso (iv), los grupos R2 y R3 del compuesto 1B se pueden acoplar juntos para proporcionar el grupo X', que forma el anillo D'. R2 o R3 pueden estar enmascarados por los grupos protectores durante el paso (i), y puede ser necesario la desprotección antes de que se pueda formar el grupo X'. Por ejemplo, si R2 es un grupo nitro, ese grupo se puede reducir por ejemplo usando hidrógeno en presencia de un catalizador adecuado (tal como paladio en un soporte sólido, tal como carbono); o por tratamiento con un agente de reducción inorgánico (tal como cloruro de estaño (II) en DMF) para proporcionar un grupo amino. Por ejemplo, si R2 o R3 es un grupo hidroxialquilo, ese grupo se puede tratar con un agente de oxidación (tal como reactivo Jones o dióxido de manganeso) para proporcionar un aldehido; o con un agente de oxidación diferente (tal como permanganato de potasio) para proporcionar un ácido carboxílico. Por ejemplo, si R2 o R3 es un aldehido, ese grupo se puede tratar con un agente de oxidación (tal como permanganato de potasio) para proporcionar un ácido carboxílico o con un agente de reducción (tal como borohidruro de sodio) para proporcionar un alcohol. Por ejemplo, si R2 o R3 es una cetona, ese grupo se puede tratar con un agente de reducción (tal como un borohidruro de sodio) para proporcionar un alcohol secundario. Por ejemplo, si R2 o R3 es un ácido carboxílico o éster, ese grupo se puede tratar con un agente de reducción (tal como un hidruro de litio y aluminio) para proporcionar un alcohol. Por ejemplo, si R2 o R3 es un grupo alqueno, ese grupo se puede tratar con un borano (tal como 9-borobiciclononano) seguido de la oxidación con, por ejemplo, peróxido de hidrógeno para proporcionar un alcohol primario o secundario.
La formación del enlace X' se puede realizar en una cantidad de formas conocidas por los expertos en la técnica. Por ejemplo, si R2 es un hidroxilo y R3 es -C(RD5RD6)OH o -C(RD5RD6)C(RD3RD4)OH entonces 1 B se puede tratar con un agente de deshidratación (tal como un azodicarboxilato de diisopropilo) en presencia de un fosfina, (tal como trifenilfosfina) para proporcionar 1E, donde X' es -OC(RD5RD6)- o -OC(RD3RD4)C(RD5RD6)-.
De manera alternativa, si R2 es un hidroxilo o -C(RD1RD2)OH y R3 es -C(RD5RD6)L donde L es un grupo saliente (tal como un halógeno, tosilato o triflato) 1B se puede tratar con una base (tal como düsopropiletilamina, carbonato de potasio o hidruro de sodio) para formar 1E, donde X' es -OC(RD5RD6)- o -C(RD1RD2)OC(RD5RD6)-.
De manera alternativa, si R2 es -C(RD1RD2)L donde L es un grupo saliente (tal como un halógeno, tosilato o triflato) y R3 es -C(RD5RD6)OH, 1 B se puede tratar con una base (tal como düsopropiletilamina, carbonato de potasio o hidruro de sodio) para formar 1E, donde X" es -C(RD1RD2)OC(RD5RD6)-.
De manera alternativa, si R2 es hidroxilo y R3 es-C(RD5RD6)C(RD3RD4)L donde L es un grupo saliente (tal como un halógeno, tosilato o triflato) 1B se puede tratar con una base (tal como düsopropiletilamina, carbonato de potasio o hidruro de sodio) para formar 1 E, donde X' es -OCÍR^R^CÍR^R06)-.
De manera alternativa, si R2 es un -C(RD1RD2)L y R3 es un ácido carboxílico entonces 1B se puede tratar con una base (tal como düsopropiletilamina, carbonato de potasio o hidruro de sodio) para formar 1E, donde X' es -C(RD1RD2)OC(0)-.
De manera alternativa, si R2 es un hidroxilo o -C(RD1RD2)OH y R3 es un ácido carboxílico o éster carboxílico, entonces 1B se puede tratar con un ácido (tal como ácido clorhídrico) o un agente de deshidratacion (tal como diciclohexilcarbodiimida o anhídrido acético) para formar 1E, donde X' es -OC(O)- o -C(RD RD2)OC(0)-.
De manera alternativa, si R2 es un hidroxilo y R3 es -C(RD5RD6)C02H, entonces 1B se puede tratar con un ácido (tal como ácido clorhídrico) o un agentede deshidratación (tal como diciclohexilcarbodiimida o anhídrido acético) para formar 1 E, donde X' es -OC(0)C(RD5RD6)-.
De manera alternativa, si R2 es un hidroxilo o -C(RD1RD2)OH y R3 es un ácido carboxílico, entonces el ácido carboxílico primero se puede convertir en anhídrido mixto (por ejemplo mediante tratamiento con un cloruro de 2,4,6-triclorobenzoilo) o en un éster activado (por ejemplo mediante tratamiento con HATU en presencia de una base tal como diisopropiletilamina o piridina), y el anhídrido mixto o éster activado resultante se puede tratar adicionalmente con una base (tal como diisopropiletilamina, piridina o carbonato de potasio) para formar 1 E, donde X' es -OC(O)- o -C(RD1RD2)OC(0)-.
De manera alternativa, si R2 es un hidroxilo y R3 es C(RD5RD6)C02H, entonces el ácido carboxílico primero se puede convertir en anhídrido mixto (por ejemplo mediante tratamiento con un cloruro de 2,4,6-triclorobenzoilo) o en un éster activado (por ejemplo mediante tratamiento con HATU en presencia de una base tal como diisopropiletilamina o piridina), y el anhídrido mixto o éster activado resultante se puede tratar adicionalmente con una base (tal como diisopropiletilamina, piridina o carbonato de potasio) para formar 1E, donde X' es -OC(0)CRD5RD6)-.
De manera alternativa, si R2 es -NH(RN1) o -C(RD1RD2)NH(RN2) y R3 es un ácido carboxílico, el ácido carboxílico se puede convertir en un éster activado (por ejemplo por tratamiento con HATU y una base tal como diisopropiletilamina o piridina, o TBTU en presencia de N-metilmorfolino), y el éster activado resultante se puede tratar adicionalmente con una base para formar 1 E donde X' es -N(RN1)C(0)- o -C(R01RD2)N(RN2)C(O)-.
De manera alternativa, si R2 es -NH(RN1) y R3 es - C(RD5RD6)C02H, el ácido carboxílico se puede convertir en un éster activado (por ejemplo por tratamiento con HATU y una base tal como diisopropiletilamina o piridina, o TBTU en presencia de N-metilmorfolino), y el éster activado resultante se puede tratar adicionalmente con una base para formar 1 E donde X' es -N(RN1)C(0)C(RD5RD6)-.
De manera alternativa, si R2 es -NH(RN1) o -C(RD1RD2)NH(RN2) y R3 es un ácido carboxílico, entonces 1 B luego se puede tratar con un agente de deshidratación (tal como diisopropilcarbodiimida) para formar 1E, donde X' es -N(RN1)C(0)- o -C(RD1RD2)N(RN2)C(0)-.
De manera alternativa, si R2 es -NH(RN ) y R3 es - C(RD5RD6)C02H, entonces 1B luego se puede tratar con un agente de deshidratación (tal como diisopropilcarbodiimida) para formar 1 E, donde X' es -N(RN1)C(0)C(RD5RD6)-.
De manera alternativa, en el Esquema 1 , Paso (iv) si R2 es -NH(RN1) o -C(RD1RD2)NH(RN2), y R3 es -C(RD5RD6)L donde L es un grupo saliente (tal como un halógeno, tosilato o triflato) entonces 1 B se puede tratar con una base (tal como diisopropiletilamina, piridina o carbonato de potasio) para formar 1E, donde X' es -N(RN1)C(RD5RD6)- o C(RD1 RD2)N(RN2)C(RD5RD6)_ De manera alternativa, en el Esquema 1 , Paso (iv), si R2 es -NH(RN1) y R3 es -C(RD5RD6)C(RD3RD )L donde L es un grupo saliente (tal como un halógeno, tosilato o triflato) entonces 1 B se puede tratar con una base (tal como diisopropiletilamina, piridina o carbonato de potasio) para formar 1 E, donde X' es -N(RN1)C(RD3RD4)C(RD5RD6)-.
De manera alternativa, si uno de los dos grupos R2 o R3 es un aldehido, y el otro grupo es un fosforano (tal como un trifenilfosforano de alquilo) o un fosfonato de alquilo (tal como un éster dietílico del ácido alquilfosfónico) entonces 1 B se puede tratar con una base (tal como diisopropiletilamina o carbonato de potasio o hexametildisilazida de sodio) para formar 1E, donde X es un alqueno (-C(RC1)=C(RC2)-.
De manera alternativa, si R2 es -NH(RN ) o -C(RD1RD2)NH(RN2) y R3 es un aldehido o cetona (-C(0)(RD5)), entonces 1 B se puede tratar con un agente de reducción (tal como cianoborohidruro de sodio o triacetoxiborohidruro de sodio) en un solvente clorinado (tal como 1 ,2-dicloroetano) opcionalmente en presencia de un ácido (tal como ácido acético) a una temperatura entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del solvente para formar 1 E, donde X' es -N(RN )CH(RD5)- o -C(RD1RD2)N(RN2)CH(RD5)-.
De manera alternativa, si R2 es -NH(RN1) y R3 es un aldehido o cetona (-CÍR^R^CÍOXR03)), entonces 1B se puede tratar con agente de reducción (tal como cianoborohidruro de sodio o triacetoxiborohidruro de sodio) en un solvente clorado (tal como 1,2-dicloroetano) opcionalmente en presencia de un ácido (tal como ácido acético) a una temperatura entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del solvente para formar 1 E, donde X' es -N(RN1)CH(Rra)C(RD5RM)-.
De manera alternativa, si R2 es -NH2 y R3 es oxo entonces 1B se puede tratar con un ácido (tal como ácido p-toluenosulfónico) o un ácido Lewis (tal como tetracloruro de estaño) para dar 1E donde X' es -N=.
En el Esquema 1, Paso (ii), los compuestos de la estructura 1A se pueden hacer reaccionar con 1C para formar el enlazador X' y dar compuestos de la estructura 1C. La formación del enlazador X' en los compuestos con la estructura 1C pueden necesitar una cantidad de pasos y la preparación de una cantidad de intermedios, y también puede ser necesario el uso de grupos protectores.
Por ejemplo, si R2 es un grupo hidroxilo y R4 es -C(RD5RD6)OH o -C(RD5RD6)C(RD3RD )OH entonces 1A y 1C se pueden tratar con un agente de deshidratación (tal como un azodicarboxilato de diisopropilo) en presencia de un fosfina, (tal como trifenilfosfina) para proporcionar 1C, donde X' es -OC(RD5RD6)- o -OC(RD3RD4)C(RD5RD6)-.
De manera alternativa, si R2 es un hidroxilo o -C(RD1RD2)OH y R4 es -C(RD5RD6)L donde L es un grupo saliente (tal como un halógeno, tosilato o triflato) 1A y 1C se pueden tratar con una base (tal como diisopropiletilamina, carbonato de potasio o hidruro de sodio) para formar 1C, donde X' es un -OC(RD5RD6)- o -C(RD1RD2)OC(RD5RD6)-.
De manera alternativa, si R2 es hidroxilo y R4 es-C(RD5RD6)C(RD3RD )L donde L es un grupo saliente (tal como un halógeno, tosilato o triflato) 1A y 1C se pueden tratar con una base (tal como diisopropiletilamina, carbonato de potasio o hidruro de sodio) para formar 1C, donde X' es -OC(RD3RD )C(RD5RD6)-.
De manera alternativa, en el Esquema 1 , Paso (ii), si R2 es un -C(RD1RD2)L y R4 es un ácido carboxílico entonces 1A y 1C se pueden tratar con una base (tal como diisopropiletilamina, carbonato de potasio o hidruro de sodio) para formar 1C, donde X' es -C(RD1RD2)OC(0)-.
De manera alternativa, sí R2 es un hidroxilo o -C(RD1RD2)OH y R4 es un ácido carboxílico o éster carboxílico, entonces 1A y 1C se pueden tratar con un ácido (tal como ácido clorhídrico) o un agentede deshidratación (tal como dicíclohexilcarbodiimida o anhídrido acético) para formar 1C, donde X' es -OC(O)- o -C(RD1RD2)C(0)-.
De manera alternativa, si R2 es un hidroxilo y R4 es -C(RD5RD6)C02H, entonces 1A y 1C se pueden tratar con un ácido (tal como ácido clorhídrico) o un agente de deshidratación (tal como diciclohexilcarbodiimida o anhídrido acético) para formar 1C, donde X' es -OC(0)C(RD5RD6)-.
De manera alternativa, en el Esquema 1 , Paso (ii), si R2 es un hidroxilo o -C(RD RD2)NH(RN2), y R4 es un ácido carboxílico, entonces el ácido carboxílico se puede convertir en haluro de acilo (por ejemplo por tratamiento con cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo), o a un anhídrido mixto (por ejemplo por el tratamiento con cloruro de 2,4,6-triclorobenzoilo en presencia de una base tal como diisopropiletilamina), o a un éster activado (por ejemplo por el tratamiento con HATU en presencia de una base tal como diisopropiletlamina o piridina, o por tratamiento con diisopropilcarbodiimida en presencia de HOBT), entonces 1A y 1C se pueden combinar para formar 1C, donde X' es -OC(O)- o -C(RD1RD2)C(O)-.
De manera alternativa, en el Esquema 1 , Paso (ii), si R2 es un hidroxilo y R4 es -C(RD5RD6)CO2H,entonces el ácido carboxílico se puede convertir en haluro de acilo (por ejemplo por tratamiento con cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo), o a un anhídrido mixto (por ejemplo por el tratamiento con cloruro de 2,4,6-triclorobenzoilo en presencia de una base tal como diisopropiletilamina), o a un éster activado (por ejemplo por el tratamiento con HATU en presencia de una base tal como diisopropiletlamina o piridina, o por tratamiento con diisopropilcarbodiimida en presencia de HOBT), entonces 1A y 1 C se pueden combinar para formar 1 C, donde X' es -OC(O)C(RD5RD6)-.
De manera alternativa, si R2 es -NH(RN1), o -C(RD1RD2)NH(RN2), y R4 es un ácido carboxílico, entonces el ácido carboxílico se puede convertir en haluro de acilo (por ejemplo por tratamiento con cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo), o a un anhídrido mixto (por ejemplo por el tratamiento con cloruro de 2,4,6-triclorobenzoilo en presencia de una base tal como diisopropiletilamina), o a un éster activado (por ejemplo por el tratamiento con HATU en presencia de disopropiletilamina o piridina, o tratamiento con diisopropilcarbodiimida en presencia de HOBT), entonces 1A y 1C se pueden combinar para formar 1C, donde X' es -N(R )C(0)- o -C(RD1RD2)N(RN2)C(0)-.
De manera alternativa, si R2 es -NH(RN ), y R4 es -C(RD5RD6)CO2H, entonces el ácido carboxílico se puede convertir en haluro de acilo (por ejemplo por tratamiento con cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo), o a un anhídrido mixto (por ejemplo por el tratamiento con cloruro de 2,4,6-triclorobenzoilo en presencia de una base tal como diisopropiletilamina), o a un éster activado (pro ejemplo por el tratamiento con HATU en presencia de disopropiletilamina o piridina, o tratamiento con diisopropilcarbodiimida en presencia de HOBT), entonces 1A y 1C se pueden combinar para formar 1C, donde X' es -N(RN1)C(0)-C(RD RD6)-.
De manera alternativa, si R2 es -NH(RN1) o -C(RD1RD2)NH(RN2) y R4 es un ácido carboxílico, entonces 1A y 1C se pueden combinar y tratar con un agente de deshidratación (tal como diisopropilcarbodiimida) para formar 1C, donde X' es -N(RN1)C(0)- o -C(RD1RD2)N(RN2)C(0)-.
De manera alternativa, si R2 es -NH(RN1) y R4 es -C(RD5RD6)C02H, entonces 1A y 1C se pueden combinar y tratar con un agente de deshidratación (tal como diisopropilcarbodiimida) para formar 1 E, donde X' es -N(RN1)C(0)C(RD5RD6)-.
De manera alternativa, si R2 es -NH(RN1) o -C(RD1RD2)NH(RN2), y R4 es -C(RD5RD6)L donde L es un grupo saliente (tal como un halógeno, o un triflato) entonces 1A y 1C se pueden tratar con una base (tal como diisopropiletilamina, piridina o carbonato de potasio) para formar 1C, donde X' es -N(Rm)C(RD5RD6)- o -C(R01RD2)N(RN2)C(RD5RD6)-.
De manera alternativa, si R2 es -NH(RN1) y R4 es -C(RD5RD6)C(RD3RD4)L donde L es un grupo saliente (tal como un halógeno, o un triflato) entonces 1A y 1C se pueden tratar con una base (tal como diisopropiletilamina, piridina o carbonato de potasio) para formar 1C, donde X' es -N(RN1)C(RD3RD )C(RD5RD6)-.
De manera alternativa, si R2 es -NH(RN ) o -C(R 1RD2)NH(RN2) y R4 es un aldehido o cetona (-C(0)(RD5)), entonces 1A y 1C se pueden hacer reaccionar juntos en presencia de un agente de reducción (tal como cianoborohidruro de sodio o triacetoxiborohidruro de sodio) en un solvente clorinado (tal como diclorometano o 1 ,2-dicloroetano) opcionalmente en presencia de un ácido (tal como ácido acético) a una temperatura entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del solvente para formar 1C, donde X' es -N(RN )CH(RD5)- o -C(RD1RD )N(RN2)CH(RD5)-.
De manera alternativa, si R2 es -NH(RN1) y R4 es un aldehido o cetona (-C(RD5RD6)C(RD3)(0)), entonces 1A y 1C se pueden hacer reaccionar juntos en presencia de un agente de reducción (tal como cianoborohidruro de sodio o triacetoxiborohidruro de sodio) en un solvente clorado (tal como diclorometano o 1 ,2-dicloroetano) opcionalmente en presencia de un ácido (tal como ácido acético) a una temperatura entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del solvente para formar 1C, donde X' es -N(RN1)CH(RD3)C(RD5RD6)-.
De manera alternativa, si uno de los dos grupos R2 o R4 es un aldehido, y el otro grupo es un fosforano (tal como un alquiltrifenilfosforano) o un alquilfosfonato (tal como un éster dietílico del ácido alquilfosfónico) entonces 1A y 1C se pueden tratar con una base (tal como diisopropiletilamina o carbonato de potasio o hexametildisilazida de sodio) para formar 1C, donde X es un alqueno (-C(RC1)=C(RC2)-.
De manera alternativa, si R2 es un grupo saliente apropiado (tal como un haluro o un triflato) y R4 es un alquino terminal, entonces 1A y 1C se pueden hacer reaccionar juntos en presencia de un catalizador de paladio (tal como íeíra s-trifenilfosfina paladio (0)) opcionalmente en presencia de un aditivo (tal como yoduro de cobre (I)) en presencia de una base (tal como trietilamina) en un solvente (tal como DMF) a una temperatura entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del solvente para formar 1C donde X es un alquino (-C=C-).
De manera alternativa, si R2 es un grupo saliente (tal como un haluro o un triflato) y R4 es un estanano alquinilo, entonces 1A y 1C se pueden hacer reaccionar juntos en presencia de un catalizador de paladio (tal como cloruro de b/s-trifenilfosfinapaladio) opcionalmente en presencia de un aditivo (tal como cloruro de litio) en un solvente (tal como DMF) a una temperatura entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del solvente para formar 1C donde X es un alquino (-C=C-).
El intermedio alquino puede reducirse por hidrogenación en presencia de un catalizador (tal como paladio en un soporte sólido, tal como carbono) en un solvente (tal como etanol o acetato de etilo) para formar 1C donde X es -CH2CH2-.
En el Esquema 1 , Paso (v), los compuestos de la estructura 1 E pueden prepararse a partir de compuestos de la estructura 1C por formación del enlace carbono-nitrógeno en diversas condiciones. Puede ser necesario retirar cualquier grupo protector antes de la reacción para formar el anillo D*.
Por ejemplo, el enlace carbono-nitrógeno puede formarse por el tratamiento de 1C, donde R1 es un grupo adecuado (tal como haluro o un triflato) con un catalizador de paladio (tal como acetato de paladio o tris-dibencilidenoacetona)-dipaladio) en presencia de una fosfina (tal como BINAP o tri-terc-butilfosfonio tetrafluoroborato) y en presencia de una base (tal como íerc-butóxido de sodio o carbonato de cesio) en un solvente tal como THF o tolueno) a una temperatura entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del solvente o de manera alternativa por irradiación en el microondas a una temperatura entre 120 y 180°C para formar compuestos de estructura 1 E.
De manera alternativa, en el Esquema 1 , Paso (v), el enlace carbono-nitrógeno puede formarse por el tratamiento de 1C, donde R1 es un grupo adecuado (tal como haluro o un triflato) con un catalizador de paladio (tal como cobre o yoduro de cobre) en presencia de una base (tal como carbonato de potasio o fosfato de potasio) opcionalmente en presencia de un aditivo (tal como éter de corona por ejemplo 18-corona-6 o un ligando, por ejemplo, 1 , 10-fenantrolina o 1 ,4-diaminociclohexano) en un solvente (tal como DMPU, DMF o tolueno) a una temperatura entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del solvente o de manera alternativa por irradiación en el microondas a una temperatura entre 120 y 180°C para formar compuestos de la estructura 1 E.
En el Esquema 1 , Paso (iii), los compuestos de la estructura 1A pueden convertirse en compuestos de la estructura D donde D' es un anillo heterocíclico fusionado de seis o siete miembros y R5 y R6 son grupos funcionales adecuados que pueden usarse para formar el anillo B'. Los métodos para formar compuestos bicíclicos de la estructura 1 D de anillos de fenilo sustituidos de la estructura 1A son conocidos por los expertos en la técnica (véase Comprehensive Heterocyclic Chemistry Ed.:Katritzky, Ramsden, Scriven, and Taylor, Elsevier, 2008).
Los compuestos de la estructura 1A pueden convertirse en otros compuestos de la estructura 1A por modificación de los grupos R1 y / o R2 para proporcionar intermedios hacia la formación de compuestos de la estructura 1 D. Por ejemplo, si R1 es un grupo nitro o grupo amino protegido (tal como un grupo amino protegido con boc) y R2 es un grupo hidroxilo, entonces 1A puede reaccionar con alquilcetona sustituida con halo (tal como BrCH2C(0)R6) en presencia de una base (tal como carbonato de potasio) en un solvente (tal como acetona o DMF) a una temperatura entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del solvente para proporcionar compuestos de la estructura 1A donde R1 es un grupo nitro o un grupo amino protegido (tal como un grupo amino protegido con boc) y R2 es una O-alquilcetona (por ejemplo -OCH2C(0)R6).
De manera alternativa, los compuestos de la estructura 1A donde R1 es un grupo nitro o un grupo amino protegido (tal como un grupo amino protegido con boc) y R2 es un grupo adecuado (tal como haluro o triflato) puede reaccionar con a,ß-cetona insaturada (tal como a vinilcetona) en presencia de un catalizador de paladio (tal como acetato de paladio) en presencia de una fosfina (tal como fosfina de trifenilo o tri-o-tolilfosfina) y en presencia de una base (tal como trietilamina) en un solvente (tal como acetonitrilo o THF) a una temperatura entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del solvente, o de manera alternativa por irradiación en el microondas a una temperatura entre 120 y 180°C para proporcionar compuestos de la estructura 1A donde R es un grupo nitro o un grupo amino protegido (tal como un grupo amino protegido con boc) y R2 es una a,ß-cetona insaturada (por ejemplo -CH=CHC(O)R6).
De manera alternativa, los compuestos de la estructura 1A donde R1 es un grupo nitro o grupo amino protegido (tal como un grupo amino protegido con boc) y R2 es un aldehido, puede reaccionar con una alquilcetona en presencia de una base (tal como hidruro de sodio o carbonato de potasio) en un solvente (tal como THF o DMF) a una temperatura entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del solvente para proporcionar compuestos de la estructura 1A donde R1 es un grupo nitro o un grupo amino protegido (tal como un grupo amino protegido con boc) y R2 es una a,ß-cetona insaturada (por ejemplo CH=CHC(0)R6).
De manera alternativa, los compuestos de la estructura 1A donde R1 es un grupo nitro o grupo amino protegido (tal como un grupo amino protegido con boc) y R2 es un aldehido, puede reaccionar con un fosforano o un alquilfosfonato que incorpora una cetona, en presencia de una base (tal como diisopropiletilamina o carbonato de potasio) en un solvente (tal como THF) a una temperatura entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del solvente para proporcionar compuestos de la estructura 1A donde R1 es un grupo nitro o un grupo amino protegido (tal como un grupo amino protegido con boc) y R2 es una a,ß-cetona insaturada (por ejemplo CH=CHC(0)R6).
Los intermedios donde R1 son un grupo amino protegido (tal como un grupo amino protegido con boc) y R2 es una a,ß-cetona insaturada (por ejemplo -CH=CHC(0)R6) puede reducirse además mediante, por ejemplo, hidrogenación en presencia de un catalizador (por ejemplo paladio en un soporte sólido, tal como carbono) en un solvente (tal como etanol, acetato de etilo o dioxano) para proporcionar el intermedio correspondiente donde R es un grupo amino protegido (tal como un grupo amino protegido con boc) y R2 es una alquilcetona (por ejemplo -CH2CH2C(0)R6).
De manera alternativa, los compuestos de la estructura 1A donde R1 es un grupo amino protegido (tal como un grupo amino protegido con boc o trifluoroacetilo) y R2 es un grupo adecuado (tal como haluro o triflato) puede reaccionar con un acetileno terminal sustituido adecuadamente en presencia de un catalizador de paladio (tal como acetato de paladio) y una base (tal como tiretilamina), opcionalmente en presencia de una sal de cobre (tal como yoduro de cobre) en un solvente (tal como acetonitrilo, THF o DMF) a una temperatura entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del solvente o de manera alternativa por irradiación en el microondas a una temperatura entre 120 y 180°C para proporcionar diferentes compuestos de la estructura 1A donde R es un grupo amino protegido (tal como un grupo amino protegido con boc o trifluoroacetilo) y R2 es un alquino sustituido (por ejemplo -C=CR6).
De manera alternativa, los compuestos de la estructura 1A donde R1 es un grupo amino protegido (tal como un grupo amino protegido con boc o trifluoroacetilo) y R2 es un grupo adecuado (tal como haluro o triflato) puede reaccionar con un acetileno terminal sustituido adecuadamente en presencia de un catalizador de paladio (tal como fefra/ s-trifenilfosfina de paladio o fn's-(dibicilidenoacetona)-dipaladio)en presencia de una fosfina (tal como trifenilfosfina o tri-terc-butilfosfonio tetra-fluoroborato) en un solvente (tal como THF o dioxano) a una temperatura entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del solvente o de manera alternativa por irradiación en el microondas a una temperatura entre 120 y 180°C para proporcionar diferentes compuestos de la estructura 1A donde R1 es un grupo amino protegido (tal como un grupo amino protegido con boc o trifluoroacetilo) y R2 es un alquino sustituido (por ejemplo -C=CR6).
Los compuestos de la estructura 1A donde R1 es un grupo nitro o un grupo amino protegido (tal como un grupo amino protegido con boc) puede reaccionar para generar los compuestos correspondientes donde R1 es un grupo amino. Por ejemplo el grupo nitro puede reducirse al grupo amino mediante tratamiento con un metal o sal de metal (por ejemplo cloruro de estaño, hierro o zinc) en un ácido (tal como ácido clorhídrico o ácido acético). De manera alternativa, si R1 es un grupo amino protegido (tal como un grupo amino protegido con boc), el grupo protector puede retirarse por tratamiento con un ácido (por ejemplo ácido trifluoroacético o cloruro de hidrógeno) en un solvente (tal como diclorometano o dioxano) a una temperatura entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del solvente.
En el Esquema 1 , Paso (iii), los compuestos de la estructura 1A donde R1 es un grupo amino y R2 es un grupo que contiene cetona (tal como una O-alquilcetona, por ejemplo -OC(RD5RD6)C(0)R6 o OC(RD3RD4)C(RD5RD6)C(0)R6 o una alquilcetona por ejemplo -C(RD1RD2)C(RD3R0 )C(0)R6 o -C(RD1RD2)C(RD3RD4)C(RD5RD6)C(0)R6) puede convertirse en compuestos de la estructura 1D, donde X' es -O-C(R05RD6)-, - 0C(RD3RD4)C(RD5RD6). -C(RD1RD2)C(RD3RD4)- O C(RD1RD2)C(RD3RD4)C(RD5RD6)- por tratamiento con un agente de reducción (tal como triacetoxiborohidruro de sodio o cianoborohidruro de sodio) en un solvente (tal como 1 ,2-dicloroetano), opcionalmente en presencia de un ácido (tal como ácido acético) a una temperatura entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del solvente.
De manera alternativa, en el Esquema 1 , Paso (iii), los compuestos de la estructura 1A donde R1 es un grupo nitro y R2 es un grupo que contiene cetona (tal como una O-alquilcetona, por ejemplo -OC(RD5RD6)C(O)R6 o -OC(RD3RD )C(RD5RD6)C(O)R6 o una alquilcetona por ejemplo -C(RD1RD2)C(RD3RD4)C(0)R6 o C(RD1RD2)C(RD3RD )C(RD5RD6)C(0)R6) puede convertirse en compuestos de la estructura 1D, donde X' es -O-C(R05RD6)-, -OC(RD3R 4)C(RD5RD6)-, -C(RD1RD2)C(RD3RD4)- o -C(R 1RD2)C(RD3RD )C(RD5RD6)- por hidrogenación en presencia de un catalizador metálico (por ejemplo paladio en un soporte sólido, tal como carbono) en un solvente (tal como etanol o acetato de etilo).
De manera alternativa, en el Esquema 1 , Paso (iii), los compuestos de la estructura 1A donde R1 es un grupo amino protector (tal como una acetamida o una trifluoroacetamida) y R2 es una alquino sustituida puede convertirse en compuestos de la estructura 1D, donde X' es -CH=, por tratamiento con una base (tal como carbonato de potasio, carbonato de cesio o terc-butóxido de potasio) opcionalmente en presencia de un catalizador de paladio (tal como tefra/c/s-(trifenilfosfina) de paladio o frís-(dibencilideno)-dipaladio) en un solvente (tal como acetonitrilo o NMP) opcionalmente en presencia de un catalizador de cobre (tal como yoduro de cobre) a una temperatura entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo o de manera alternativa por irradiación en el microondas a una temperatura entre 120 y 180°C.
Los compuestos de la estructura 1 D donde X' es -CH= pueden convertirse en otros compuestos de la estructura 1 D donde X' es -CH2- por tratamiento con un agente de reducción. Por ejemplo, los compuestos de la estructura 1 D donde X' es -CH= pueden hidrogenarse usando un catalizador de paladio (por ejemplo paladio o hidróxido de paladio en un soporte sólido, tal como carbono) en un solvente (tal como etanol o acetato de etilo) para proporcionar compuestos de la estructura 1 D donde X' es -CH2-. De manera alternativa, los compuestos de la estructura 1D donde X' es -CH= pueden convertirse en compuestos de la estructura 1 D donde X' es -CH2- mediante tratamiento con un agente de reducción tal como borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio o triacetoxiborohidruro de sodio) en un solvente tal como ácido acético o ácido trifluoroacético.
En el Esquema 1, Paso (vi) los compuestos de la estructura 1 D pueden convertirse en compuestos de la estructura 1E, que forman el anillo B', por reacción entre los grupos R5 y R6. En algunos casos pueden requerirse modificaciones a los grupos R5 y R6 en 1 D para poder generar los sistemas de anillo requeridos. Un experto en la técnica reconocerá que puede ser necesario para varios grupos funcionales estar protegidos antes de reaccionar o retirar grupos protectores ya presentes antes de la reacción.
Por ejemplo, en el Esquema 1 , Paso (vi), si R5 es H y R6 es un grupo alquilo sustituido con un grupo saliente, por ejemplo -CH2CH2L, -CH2CH2CH2L o -CH2CH2CH2CH2L donde L es un grupo saliente (tal como un haluro o un sulfonato, por ejemplo un mesilato o tosilato), entonces 1 D puede tratarse con una base (tal como hidruro de sodio, metóxido de sodio o carbonato de potasio) en un solvente (tal como THF o DMF) a una temperatura entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del solvente para proporcionar un compuesto déla estructura E donde el anillo B' es una azetidina, pirrolidina o piperidina.
De manera alternativa, en el Esquema 1 , Paso (vi), si R5 es un grupo alquilo sustituido con un grupo saliente, por ejemplo -CH2CH2L, -CH2CH2CH2L o -CH2CH2CH2CH2L donde L es un grupo saliente (tal como un haluro, por ejemplo un bromuro o yoduro), y R6 es un grupo bencenosulfonilo, entonces 1 D puede tratarse en condiciones radicales con, por ejemplo, hidruro de estaño de tributilo y azo-b/s-isobutirionitrilo, en un solvente (tal como tolueno) a una temperatura entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del solvente para proporcionar un compuesto de la estructura 1 E donde el anillo B' es una azetidina, pirrolidina o piperidina.
De manera alternativa, en el Esquema 1 , Paso (vi), si R5 es CH2CH2OH y R6 es CH2L donde L es un grupo saliente (tal como haluro o sulfonato, por ejemplo un mesilato o tosilato) o R5 es CH2CH2L y R6 es CH2OH, entonces 1 D puede tratarse con una base (tal como diisopropiletilamina, carbonato de potasio o hidruro de sodio) en un solvente (tal como diclorometano, THF o DMF) a una temperatura entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del solvente para proporcionar un compuesto de la estructura 1E donde el anillo B' es una morfolina.
En el Esquemal , Paso (vii), los compuestos de la estructura general 1 E puede convertirse en compuestos de la Fórmula General I por conversión del grupo G' en un ácido carboxílico. Si el grupo G' es un éster carboxílico (tal como un éster metílico, íerc-butílico o bencílico) entonces puede usarse una variedad de reactivos y condiciones para convertir 1 E en un compuesto de la Fórmula General I. Por ejemplo, si G' es un éster metílico, etílico o bencílico, puede convertirse en un ácido carboxílico por tratamiento con una base inorgánica (tal como hidróxido de litio o hidróxido de sodio) en un solvente (tal como metanol, dioxano o agua, o mezclas de estos) a una temperatura entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del solvente, o de manera alternativa por irradiación en el microondas a una temperatura entre 120 y 180°C. De manera alternativa, si G' es un éster bencílico puede convertirse en un ácido carboxílico por hidrogenación en presencia de un catalizador (por ejemplo, paladio o un soporte sólido, tal como carbono) en un solvente (tal como dioxano o acetato de etilo). De manera alternativa, si G' es un éster terc-butílico, puede convertirse en un ácido carboxílico por tratamiento con un ácido (tal como ácido trifluorometanosulfónico o cloruro de hidrógeno) en un solvente (tal como diclorometano o dioxano).
De manera alternativa, si el grupo G' es un nitrilo, puede convertirse en un ácido carboxílico por tratamiento con ácido acuoso (talcomo un ácido mineral, por ejemplo, ácido clorhídrico) en condiciones adecuadas (tales como calentamiento, por ejemplo a reflujo); o por tratamiento con una base acuosa (tal como un hidróxido acuoso, por ejemplo hidróxido de sodio acuoso) en condiciones adecuadas (tales como calentamiento, por ejemplo a reflujo).
De manera alternativa, si el grupo G' es un aldehido o un resto hidroximetilo, puede convertirse en un ácido carboxílico por tratamiento con un reactivo de oxidación adecuado (tal como permanganato de potasio o ácido crómico).
La estrategia sintética general para modificar el grupo G se describe en el Esquema 2. El grupo G puede introducirse y/o modificarse ya sea antes, durante o después del montaje del sistema de anillo tricíclico. A continuación se describen en más detalle los pasos específicos para el montaje de sulfonamida.
ESQUEMA 2 En el Esquema 2, los asteriscos denotan ya sea la presencia de los grupos R1 y R2 (tal como se muestra en el Esquema 1) o la presencia de los anillos D' y B', o intermedios hacia la preparación de los anillos (tal como se muestra en el Esquema 1).
En el Esquema 2, Paso (i), los compuestos de la estructura 2A donde G es un grupo nitro pueden convertirse en compuestos 2B por reducción, por ejemplo por hidrogenación catalítica en presencia de un catalizador metálico (por ejemplo paladio o un soporte sólido tal como carbono) en un solvente (tal como un éter, por ejemplo tetrahidrofurano, o un alcohol, por ejemplo metanol o etanol). De manera alternativa, los compuestos de la estructura 2A donde G es un grupo nitro pueden convertirse en compuestos de la estructura 2B por reducción química. Por ejemplo, la reducción puede lograrse usando un metal o sal de metal (tal como cloruro de estaño (II), hierro o zinc) en presencia de un ácido (tal como ácido clorhídrico o ácido acético).
En el Esquema 2, Paso (i), los compuestos de la estructura 2A donde G es un grupo amino protegido puede convertirse en compuestos de la estructura 2B por eliminación de los grupos protectores. Los grupos protectores para grupos amino son conocidos por los expertos en la técnica y los métodos para su eliminación son igualmente conocidos (por ejemplo, véase Greene, \N\As,Protective Groups in Organic Synthesis.2a Ed. (1999)). Por ejemplo, los compuestos de la estructura 2A donde G es un grupo amino protegido con uno o dos grupos Boc pueden convertirse en compuestos de la estructura 2B por tratamiento con un ácido (tal como ácido trifluoroacético, ácido fórmico o cloruro de hidrógeno) en un solvente (tal como diclorometano o dioxano).
De manera alternativa, en el Esquema 2, Paso (i), los compuestos de la estructura 2A donde G es una anilina protegida con pivaloilo pueden convertirse en compuestos de la estructura 2B por tratamiento con un ácido (tal como un ácido sulfúrico concentrado) en un solvente (tal como metanol) a una temperatura entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del solvente.
En el Esquema 2, Paso (ii), los compuestos de la estructura 2B pueden convertirse en compuestos de la estructura 2C por tratamiento con un cloruro de sulfonilo adecuado (tal como un cloruro de bencenosulfonilo sustituido o insustituido) o un éster de sulfonato activado (tal como un éster de sulfonato de pentafluorofenilo) en presencia de una base adecuada (tal como piridina, diisopropiletilamina o carbonato de cesio) en un solvente adecuado (tal como diclorometano o dimetilformamida) a una temperatura entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del solvente.
Los compuestos de cualquiera de Fórmula I o, por ejemplo, Fórmula General I tal como se describe anteriormente, o cualquiera de los intermedios descritos en los esquemas anteriores, pueden derivarse adicionalmente mediante el uso de uno o más métodos sintéticos estándar conocidos por los expertos en la técnica. Dichos métodos incluyen reacciones de sustitución, de oxidación o de reducción. Estos métodos también pueden utilizarse para obtener o modificar los compuestos de Fórmula General I o cualquier intermedio precedente mediante la modificación, introducción o eliminación de los grupos funcionales adecuados. Los enfoques de sustitución particular incluyen procedimientos de alquilación, arilación, heteroarilación, acilación, tioacilación, halogenación, sulfonilación, nitración, formilación, hidrólisis y acoplamiento. Estos procedimientos pueden utilizarse para introducir un grupo funcional en la molécula principal (tal como la nitración o sulfonilación de anillos aromáticos) o para acoplar dos moléculas juntas (por ejemplo, para acoplar una amina a un ácido carboxílico para proporcionar una amida; o para formar un enlace carbono-carbono entre dos heterociclos).Por ejemplo, los grupos alcohol o fenol se pueden convertir en grupos éter mediante el acoplamiento de un fenol con un alcohol en un solvente (tal como tetrahidrofurano) en presencia de una fosfina (tal como trifenilfosfina) y un agente de deshidratación (tal como azodicarboxilato de dietilo, diisoproprilo o dimetilo). De manera alternativa, los grupos éter pueden prepararse mediante la desprotonación de un alcohol, usando una base adecuada (tal como hidruro de sodio) seguida de la adición de un agente alquilante (tal como un haluro de alquilo o un alquilsulfonato).
En otro ejemplo, se puede alquilar una amina primaria o secundaria usando un procedimiento de alquilación reductor. Por ejemplo, se puede tratar la amina con un aldehido o un borohidruro (tal como triacetoxiborohidruro de sodio o cianoborohidruro de sodio en un solvente (tal como un hidrocarburo halogenado, por ejemplo diclorometano o un alcohol, por ejemplo etanol) y, donde sea necesario, en presencia de un ácido (tal como ácido acético).
En otro ejemplo, los grupos hidroxi (incluyendo los grupos OH fenólicos) pueden convertirse en grupossalientes tal como átomos de halógeno o grupos sulfoniloxi (tal como alquilsulfoniloxi, por ejemplo, trifluorometanosulfoniloxi o arilsufoniloxi, por ejemplo, p-toluenosulfoniloxi) usando condiciones conocidas por los expertos en la técnica. Por ejemplo, se puede hacer reaccionar un alcohol alifático con cloruro de tionilo en un hidrocarburo halogenado (tal como diclorometano) para proporcionar el alquilcloruro correspondiente. Una base (tal como trietilamina) también puede usarse en la reacción.
En otro ejemplo, se pueden convertir los grupos éster en el ácido carboxílico correspondiente mediante hidrólisis catalizada por ácido o base, dependiendo de la naturaleza del grupo éster. La hidrólisis catalizada por ácido puede lograrse mediante tratamiento con un ácido orgánico o inorgánico (tal como ácido trifluoroacético en un solvente acuoso o un ácido mineral tal como ácido clorhídrico en un solvente tal como dioxano). La hidrólisis catalizada por base puede lograrse mediante tratamiento con un hidróxido de metal alcalino (tal como hidróxido de litio en un alcohol acuoso, por ejemplo, metanol).
En otro ejemplo, los sustituyentes de halógeno aromáticos en los compuestos pueden someterse a tratamiento de intercambio halógeno-metal con una base (tal como una base de litio, por ejemplo n-butil o ferc-butil litio) opcionalmente a una temperatura baja (tal como a -78°C) en un solvente (tal como tetrahidrofurano) y la mezcla puede luego inactivarse con un electrófilo para introducir un sustituyente deseado. Por lo tanto, por ejemplo, se puede introducir un grupo formilo usando dimetilformamida como el electrófilo. Los sustituyentes de halógeno aromáticos también pueden someterse a reacciones catalizadas con paladio para introducir grupos tales como ácidos carboxílicos, ésteres, sustituyentes ciano o amino.
En otro ejemplo, un anillo arilo o heteroarilo sustituido con un grupo saliente adecuado (tal como halógeno o éster de sulfonilo, por ejemplo un triflato) pueden someterse a una reacción de acoplamiento catalizada con paladio con una amplia variedad de sustratos para formar un enlace carbono- carbono. Por ejemplo, se puede usar una reacción de Heck para acoplar dicho sistema de anillo a un alqueno (que puede o no sustituirse adicionalmente) por tratamiento con un complejo de organopaladio (tal como tetrakis-(trifenilfosfina)paladio, acetato de paladio (II) o cloruro de paladio (II)) en presencia de un ligando (tal como una fosfina, por ejemplo trifenilfosfina) en presencia de una base (tal como carbonato de potasio o una amina terciaria, por ejemplo, trietil mina), en un solvente adecuado (tal como THF o DMF), a una temperatura entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del solvente. En otro ejemplo, se puede usar una reacción de Sonogashira para acoplar dicho sistema de anillo a un alquino (que puede o no sustituirse adicionalmente) por tratamiento con un complejo de paladio (tal como tetrakis-(trifenilfosfina)paladio y una sal de haluro de cobre (I) (tal como yoduro de cobre (I)), en presencia de una base (tal como carbonato de potasio o una amina terciaria, por ejemplo, trietilámina), en un solvente adecuado (tal como THF o DMF), a una temperatura entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del solvente. En otro ejemplo, se puede usar una reacción de Stille para acoplar dicho sistema de anillos a un alqueno o alquino, por tratamiento con un compuesto de organoestaño (tal como un reactivo de alquenilestaño o alquinilestaño, por ejemplo un alqueniltributilestanano) en presencia de un complejo de paladio (tal como íeíra/ /s-(trifenilfosfina)paladio(0)), con o sin la presencia de una sal (tal como un haluro de cobre (I)), en un solvente adecuado (tal como dioxano o DMF), a una temperatura entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del solvente.
Los enfoques de oxidación particular incluyen deshidrogenaciones y aromatización, descarboxilación y la adición de oxígeno a determinados grupos funcionales. Por ejemplo, se pueden preparar grupos aldehido mediante la oxidación del alcohol correspondiente usando las condiciones conocidas por los expertos en la técnica. Por ejemplo, se puede tratar un alcohol con un agente oxidante (tal como periodinano Dess-Martin) en un solvente (tal como un hidrocarburo halogenado, por ejemplo, diclorometano). Se pueden utilizar condiciones oxidantes alternativas, tal como tratamiento con cloruro de oxalilo y una cantidad activadora de dimetilsulfóxido y posterior inactivación mediante la adición de una amina (tal como trietilamina). Dicha reacción puede realizarse en un solvente adecuado (tal como hidrocarburo halogenado, por ejemplo, diclorometano) y en condiciones adecuadas (tal como enfriado por debajo de la temperatura ambiente, por ejemplo, a -78°C seguido de calentamiento a temperatura ambiente). En otro ejemplo, se pueden oxidar átomos de azufre en el sulfóxido o sulfona correspondiente usando un agente oxidante (tal como ácido peroxi, por ejemplo, ácido 3-cloroperoxibenzoico) en un solvente inerte (tal como un hidrocarburo halogenado, por ejemplo, diclorometano) a alrededor de temperatura ambiente.
Los enfoques de reducción particular incluyen la eliminación de átomos de oxígeno de grupos funcionales particulares o saturación (o saturación parcial) de compuestos insaturados incluyendo anillos aromáticos o heteroaromáticos. Por ejemplo, se pueden generador alcoholes primarios a partir del éster o aldehido correspondiente mediante la reducción, usando un hidruro metálico (tal como hidruro de litio y aluminio o borohidruro de sodio en un solvente tal como metanol). De manera alternativa, se pueden generar grupos CH2OH a partir del ácido carboxílico mediante la reducción, usando un hidruro metálico (tal como hidruro de litio y aluminio en un solvente tal como THF). En otro ejemplo, un grupo nitro se puede reducir a una amina mediante hidrogenación catalítica en presencia de un catalizador metálico (tal como paladio sobre un soporte sólido tal como carbono) en un solvente (tal como un éter, por ejemplo THF o un alcohol, tal como metanol), o mediante reducción química usando un metal (tal como zinc, estaño o hierro) en presencia de un ácido (tal como ácido acético o ácido clorhídrico). En un ejemplo adicional, se puede obtener una amina mediante la reducción de un nitrilo, por ejemplo, mediante hidrogenación catalítica en presencia de un catalizador metálico (por ejemplo paladio sobre un soporte sólido tal como carbono) o níquel Raney en un solvente (tal como THF) y en condiciones adecuadas (tal como enfriado por debajo de la temperatura ambiente por ejemplo, a -78°C o calentamiento por ejemplo, a reflujo).
Las sales de los compuestos de Fórmula General I pueden prepararse mediante la reacción de un compuesto de Fórmula General I con un ácido o base adecuado en un solvente o mezcla de solventes adecuado (tal como un éter, por ejemplo, éter dietílico o un alcohol, por ejemplo, etanol o un solvente acuoso) usando procedimientos convencionales. Las sales del compuesto de Fórmula General I pueden intercambiarse por otras sales usando métodos conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo por tratamiento usando procedimientos de cromatografía de intercambio de iones convencionales.
Cuando se desea obtener un enantiómero particular de un compuesto de Fórmula General I, esto se puede producir a partir de una mezcla de enantiómeros correspondiente empleando cualquier procedimiento convencional para resolver enantiómeros conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, los derivados diastereoméricos (tal como sales) se pueden producir mediante la reacción de una mezcla de enantiómeros de un compuesto de Fórmula General I (tal como racemato) y un compuesto quiral adecuado (tal como una base quiral). Luego los diastereómeros se pueden separar mediante cualquier medio convencional tal como cristalización o cromatografía y recuperar el enantiómero deseado (tal como mediante tratamiento con un ácido en el caso donde el diastereómero es una sal). De manera alternativa, una mezcla racémica de ésteres puede resolverse mediante hidrólisis cinética usando una variedad de biocatalizadores (por ejemplo, véase Patel Steroselective Biocatalysts, Marcel Decker; Nueva York 2000).
En otro proceso de resolución se puede separar un racemato de compuestos de Fórmula General I usando cromatografía líquida de alto rendimiento quiral. De manera alternativa, se puede obtener un enantiómero particular mediante el uso de un intermedio quiral adecuado en uno de los procesos descritos anteriormente. También se puede usar cromatografía, recristalización y otros procedimientos de separación convencionales con intermedios o productos finales donde se desea obtener un isómero geométrico particular de la invención.
II. Métodos Otro aspecto de la invención proporciona métodos para modular la actividad de MétAP2. Dichos métodos comprenden exponer dicho receptor a un compuesto descrito en la presente. En algunas modalidades, el compuesto utilizado por uno o más de los métodos precedentes es uno de los compuestos genéricos, subgenéricos o específicos descritos en la presente, tal como un compuesto de fórmula I, la, Ib, le, Id, le, If, Ig o II. La capacidad de los compuestos descritos en la presente para modular o inhibir MetAP2 puede ser evaluada por procedimientos conocidos en la técnica y/o descritos en la presente. Otro aspecto de la invención proporciona métodos para tratar una enfermedad asociada a la expresión o actividad de MetAP2 en un paciente. Por ejemplo, un método contemplado incluye administrar un compuesto descrito en una cantidad suficiente para establecer la inhibición de MetAP2 intracelular, eficaz para aumentar la producción de tiorredoxina en el paciente y para inducir la estimulación en múltiples órganos de procesos anti-obesidad en el sujeto, por ejemplo, mediante la administración de un compuesto descrito en una cantidad insuficiente para reducir la angiogénesis en el paciente.
En determinadas modalidades, la invención proporciona un método para tratar y/o aliviar la obesidad en un paciente mediante la administración de una cantidad eficaz de un compuesto. En la presente, también se proporcionan métodos para inducir la pérdida de peso en un paciente que lo necesita. Los pacientes contemplados incluyen no solo humanos sino también otros animales tales como animales de compañía (por ej., perros, gatos).
Otros métodos de tratamiento contemplados incluyen un método para tratar o aliviar una afección o comorbilidad asociada a la obesidad, mediante la administración de un compuesto descrito en la presente a un sujeto. Por ejemplo, se contemplan en la presente métodos para tratar la diabetes tipo 2 en un paciente que lo necesita.
Las comorbilidades de ejemplo incluyen, trastornos cardíacos, trastornos endocrinos, trastornos respiratorios, trastornos hepáticos, trastornos óseos, trastornos psiquiátricos, trastornos metabolicos y trastornos reproductivos.
Los trastornos cardíacos de ejemplo incluyen hipertensión, dislipidemia, cardiopatía isquémica, cardiomiopatía, infarto de miocardio, apoplejía, enfermedad tromboembólica venosa e hipertensión pulmonar. Los trastornos endocrinos de ejemplo incluyen diabetes tipo 2 y diabetes autoinmune latente del adulto. Los trastornos respiratorios de ejemplo incluyen síndrome de hipoventilación-obesidad, asma y apnea obstructiva del sueño. Un trastorno hepático de ejemplo es una esteatohepatitis no alcohólica. Los trastornos óseos de ejemplo incluyen dolor de espalda y osteoartritis de las articulaciones que soportan peso. Los trastornos metabólicos de ejemplo incluyen síndrome de Prader-Willi y síndrome de ovario poliquístico. Los trastornos reproductivos de ejemplo incluyen disfunción sexual, disfunción eréctil, infertilidad, complicaciones obstétricas y anormalidades fetales. Los trastornos psiquiátricos de ejemplo incluyen ansiedad y depresión asociadas al peso.
En particular, en determinadas modalidades, la invención proporciona un método para tratar las indicaciones médicas anteriores que comprende administrar a un sujeto que lo necesita un cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en la presente, tal como un compuesto de Fórmula I, la, Ib, le, Id, le, If, Ig o II.
Obesidad o referencia al "sobrepeso" se refiere a un exceso de grasa en proporción a la masa corporal magra. La acumulación del exceso de grasa está asociada al aumento del tamaño (hipertrofia) así como también del número (hiperplasia) de células del tejido adiposo. La obesidad se mide de formas variadas en términos de peso absoluto, relación peso:altura, distribución de grasa subcutánea y normas sociales y estéticas. Una medida común de la grasa corporal es el índice de masa corporal (IMC).EI IMC se refiere a la relación de peso corporal (expresado en kilogramos) sobre la altura al cuadrado (expresado en metros). El índice de masa corporal puede calcularse de forma precisa usando cualquiera de las siguientes fórmulas: peso(kg) / altura2(m2) (SI) o 703 X peso(lb) / altura2(in2) (EUA).
De acuerdo con el Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de EUA (CDC), un adulto con sobrepeso tiene un IMC de 25 kg/m2 a 29.9 kg/m2, y un adulto obeso tiene un IMC de 30 kg/m2 o mayor. Un IMC de 40 kg/m2 o mayor es indicativo de obesidad mórbida u obesidad extrema. La obesidad también puede hacer referencia a pacientes con una circunferencia de cintura de alrededor de 102 cm en pacientes de sexo masculino y alrededor de 88 cm en pacientes de sexo femenino. Para las definiciones de sobrepeso y obesidad en los niños, se toman en cuenta los efectos de la edad y el sexo en la grasa corporal. Los pacientes con antecedentes genéticos diferentes pueden considerarse "obesos" en un nivel diferente al de las pautas generales anteriores.
Los compuestos de la presente invención también son útiles para reducir el riesgo de consecuencias secundarias de la obesidad, tal como para reducir el riesgo de hipertrofia ventricular izquierda. También se contemplan los métodos para tratar pacientes con riesgo de obesidad, tal como aquellos pacientes que tienen sobrepeso pero no son obesos, por ej., con un IMC de alrededor de 25 y 30 kg/m2. En determinadas modalidades, el paciente es un ser humano.
El IMC no explica el hecho de que el exceso de adiposidad puede ocurrir de manera selectiva en diferentes partes del cuerpo y el desarrollo del tejido adiposo puede ser más peligroso para la salud en algunas partes del cuerpos que en otras. Por ejemplo, la "obesidad central", típicamente asociada a un cuerpo con "forma de manzana", resulta de adiposidad excesiva especialmente en la región abdominal, incluyendo la grasa del vientre y la grasa visceral, y presenta un mayor riesgo de comorbilidad que la "obesidad periférica", que se asocia típicamente a un cuerpo con "forma de pera" que resulta de adiposidad excesiva especialmente en las caderas. Se puede usar la medición del índice de la circunferencia cintura/cadera (ICC) como indicador de la obesidad central. Se ha fijado de diversas maneras un ICC mínimo indicativo de obesidad central y un adulto con obesidad central típicamente tiene un ICC de alrededor de0.85 o mayor si es de sexo femenino y alrededor de 0.9 o mayor si es de sexo masculino.
Los métodos para determinar si un sujeto tiene sobrepeso o es obeso que explican el índice de tejido adiposo excesivo en comparación con la masa corporal magra implican obtener una composición corporal del sujeto. La composición corporal se puede obtener midiendo el espesor de la grasa subcutánea en múltiples lugares del cuerpo, tales como el área abdominal, la región subescapular, los brazos, glúteos y muslos. Estas medidas se usan luego para calcular la grasa corporal total con un margen de error de aproximadamente cuatro puntos de porcentaje. Otro método es el análisis de impedancia bioeléctrica (AIB), que utiliza la resistencia del flujo eléctrico a través del cuerpo para calcular la grasa corporal. Otro método es utilizar un tanque de agua grande para medir la flotabilidad del cuerpo. La grasa corporal aumentada dará como resultado una mayor flotabilidad, mientras que una masa muscular mayor resultará en una tendencia a hundirse.
En otro aspecto, la invención proporciona métodos para tratar un sujeto obeso o con sobrepeso, que implica determinar el nivel de al menos un biomarcador relacionado con la condición de obesidad o sobrepeso en un sujeto y administrar una cantidad eficaz de un compuesto descrito para lograr un nivel diana en el sujeto. Los biomarcadores de ejemplo incluyen peso corporal, índice de masa corporal (IMC), índice cintura/cadera ICC, adipocinas plasmáticas y una combinación de dos o más de estas.
En determinadas modalidades, el compuesto utilizado por uno o más de los métodos precedentes es uno de los compuestos genéricos, subgenéricos o específicos descritos en la presente, tal como un compuesto de fórmula I, la, Ib, le, Id, le, If, Ig o II.
Los compuestos de la invención se pueden administrar a pacientes (animales y seres humanos) que necesiten dicho tratamiento en dosificaciones que proporcionarán eficacia farmacéutica óptima. Se apreciará que la dosificación necesaria para usar en cualquier aplicación particular variará de paciente en paciente, no solo en función del compuesto o composición particular sino también la vía de administración, la naturaleza de la afección a tratar, la edad y condición del paciente, medicación concurrente o dietas especiales que el paciente sigue y otros factores que los expertos en la técnica reconocerán y finalmente la dosificación adecuada quedará a criterio del médico tratante. Para tratar las afecciones y enfermedades clínicas descritas anteriormente, se puede administrar un compuesto de esta invención por vía oral, subcutánea, tópica, parenteral, mediante inhalación de atomización o rectal en formulaciones de dosificación unitaria que contienen portadores, adyuvantes y vehículos convencionales no tóxicos farmacéuticamente aceptables. La administración parenteral puede incluir, inyecciones subcutáneas, técnicas de infusión o inyección intravenosas o intramusculares.
El tratamiento puede continuarse por un período corto o prolongado, según se desee. Las composiciones pueden administrarse en un régimen de, por ejemplo, una a cuatro o más veces al día. Un período de tratamiento adecuado puede ser, por ejemplo, al menos alrededor de una semana, al menos alrededor de dos semanas, al menos alrededor de un mes, al menos alrededor de seis meses, al menos alrededor de un año o indefinidamente. Un período de tratamiento puede finalizar cuando se logra un resultado deseado, por ejemplo, un objetivo de pérdida de peso. Un régimen de tratamiento puede incluir una fase correctiva durante la cual se administra una dosificación suficiente para proporcionar reducción de peso y puede estar seguida de una fase de mantenimiento, durante la cual, por ejemplo, se administra una dosificación menor suficiente para evitar aumentar el peso. Una dosificación de mantenimiento adecuada posiblemente se halle en las partes menores de los intervalos de dosificaciones proporcionados en la presente, pero las dosificaciones correctivas y de mantenimiento se pueden establecer fácilmente para sujetos individuales por los expertos en la técnica sin experimentación indebida, en función de la descripción de la presente. Las dosificaciones de mantenimiento se pueden emplear para mantener el peso corporal en sujetos cuyo peso corporal se ha controlado previamente por otros medios, incluyendo dieta y ejercicio, procedimientos bariátricos tal como cirugías de balón gástrico o de banda gástrica, o tratamiento que emplean otros agentes farmacológicos.
III. Composiciones farmacéuticas y kits Otro aspecto de la invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos como se describen en la presente, formuladas junto con un portador farmacéuticamente aceptable. En particular, la presente descripción proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos como se describen en la presente, formuladas junto con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. Estas formulaciones incluyen aquellas adecuadas para administración oral, rectal, tópica, bucal, parenteral (por ejemplo, subcutánea, intramuscular, intradérmica o intravenosa) rectal, vaginal o por atomización, aunque la forma de administración más adecuada en cualquier caso dado dependerá del grado y gravedad de la afección a tratar y de la naturaleza del compuesto particular que se usa. Por ejemplo, las composiciones descritas pueden formularse como una dosificación unitaria y/o pueden formularse para administración oral o subcutánea.
Las composiciones farmacéuticas de ejemplo de esta invención pueden usarse en la forma de una preparación farmacéutica, por ejemplo, en forma sólida, semisólida o líquida, que contiene uno o más de los compuestos de la invención, como un ingrediente activo mezclado con un portador o excipiente orgánico o inorgánico adecuado para aplicaciones externas, entéricas o parenterales. El ingrediente activo se puede combinar, por ejemplo, con los portadores farmacéuticamente aceptables no tóxicos habituales para comprimidos, gránulos, cápsulas, supositorios, soluciones, emulsiones, suspensiones y cualquier otra forma adecuada para su uso. El compuesto objeto activo se incluye en la composición farmacéutica en una cantidad suficiente para producir el efecto deseado sobre el proceso o condición de la enfermedad.
Para preparar composiciones sólidas tales como comprimidos, el ingrediente activo principal puede mezclarse con un portador farmacéutico, por ejemplo, ingredientes convencionales para la formación de comprimidos tales como almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, fosfato dicálcico o gomas, y otros diluyentes farmacéuticos, por ejemplo, agua, para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la invención o una sal no tóxica farmacéuticamente aceptable de este. Cuando se hace referencia a que estas composiciones de preformulación son homogéneas, significa que el ingrediente activo se dispersa uniformemente a través de la composición para que la composición pueda subdividirse fácilmente en formas de dosificación unitarias igualmente efectivas tales como comprimidos, pildoras y cápsulas.
En formas de dosificación sólida para administración oral (cápsulas, comprimidos, pildoras, grageas, polvos, gránulos y similares), la composición de la presente se mezcla con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, tales como un citrato de sodio o fosfato dicalcio y/o cualquiera de los siguientes: (1 ) rellenos o expansores tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y/o ácido silícico; (2) aglutinantes tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y/o acacia; (3) humectantes tales como glicerol; (4) agentes desintegrantes tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de papa o tapioca, ácido algínico, determinados silicatos y carbonato de sodio; (5) agentes retardantes de solución tales como parafina; (6) aceleradores de la absorción como compuestos de amonio cuaternario; (7) agentes humectantes tales como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol; (8) absorbentes tales como caolín y arcilla de bentonita; (9) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, lauril sulfato de sodio y mezclas de estos y(10) agentes colorantes. En el caso de las cápsulas, comprimidos y pastillas, las composiciones también pueden comprender agentes amortiguadores. También es posible emplear composiciones sólidas similares como rellenos en cápsulas de gelatina blandas o duras usando excipientes tales como lactosa o azúcares de leche, así como también polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.
Se puede elaborar un comprimido mediante compresión o moldeado opcionalmente con uno o más ingredientes secundarios. Los comprimidos se pueden preparar usando un aglutinante (por ejemplo, gelatina o hidroxipropilmetilcelulosa), lubricante, diluyente inerte, conservante, desintegrante (por ejemplo, glicolato de almidón de sodio o carboximetilcelulosa de sodio reticulada), agente tensioactivo o de dispersión. Los comprimidos moldeados se pueden realizar moldeando en una máquina adecuada una mezcla de la composición humedecida con un diluyente líquido inerte. Los comprimidos, y otras formas de dosificación sólidas, tales como grageas, cápsulas, pastillas y gránulos, pueden ranurarse o prepararse con recubrimientos y cáscaras, tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos conocidos en la técnica de formulaciones farmacéuticas.
Las composiciones para la inhalación o insuflación incluyen soluciones y suspensiones en solventes orgánicos o acuosos farmacéuticamente aceptables o mezclas de estos, y polvos. Las formas de dosificación líquidas para administración oral incluyen emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elíxires farmacéuticamente aceptables. Además de la composición de la presente, las formas de dosificación líquidas pueden contener diluyentes inertes comúnmente utilizados en la técnica como, por ejemplo, agua u otros solventes, agentes solubilizantes y emulsionantes como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1 ,3-butilenglicol, aceites (en particular, aceite de semilla de algodón, cacahuete, maíz, germen, oliva, ricino y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitán, ciclodextrinas y mezclas de estos.
Las suspensiones, además de la composición de la presente, pueden contener agentes de suspensión como, por ejemplo, alcoholes isostearílicos etoxilados, sorbitol de polioxietileno y ésteres de sorbitán, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto y mezclas de estos.
Las formulaciones para administración rectal o vaginalpueden presentarse como un supositorio, que se puede preparar mezclando una o más composiciones de la invención con uno o más excipientes o portadores no irritantes adecuados que comprenden, por ejemplo, manteca de cacao, polietilenglicol, una cera para supositorio o salicilato y que es sólida a temperatura ambiente pero líquida a temperatura corporal y, por lo tanto, se fundirá en la cavidad corporal y liberará el compuesto activo.
Las formas de dosificación para administración transdérmica de una composición de la presente incluyen polvos, sprays, ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, soluciones, parches e inhaladores. El componente activo se puede mezclar en condiciones estériles con un portador farmacéuticamente aceptable y con cualquier conservante, amortiguador o propelentes que puedan ser necesarios.
Los ungüentos, pastas, cremas y geles pueden contener, además de una composición de la presente, excipientes, tales como grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, ácido silícico, óxido de talco y zinc o mezclas de estos.
Los polvos y los sprays pueden contener, además de una composición de la presente, excipientes tales como lactosa, talco, ácido silicio, hidróxido de aluminio, salicatos de calcio y polvo de poliamida o mezclas de estas sustancias. Los aerosoles pueden contener adicionalmente propelentes habituales, tal como clorofluorohidrocarburos e hidrocarburos volátiles insustituidos, tal como butano y propano.
Las composiciones y compuestos de la presente invención pueden administrarse de manera alternativa mediante aerosol. Esto se logra mediante la preparación de un aerosol acuoso, preparación liposomal o partículas sólidas que contienen el compuesto. Se puede usar una suspensión no acuosa (por ejemplo, propelente de fluorocarbono).Se pueden usar nebulizadores sónicos porque minimizan la exposición del agente a cizallamiento, lo que puede dar como resultado la degradación de los compuestos contenidos en las composiciones de la presente. De manera habitual, un aerosol acuoso se realiza formulando una solución o suspensión acuosa de una composición de la presente junto con portadores y estabilizantes convencionales farmacéuticamente aceptables. Los portadores y estabilizantes varían según los requisitos de la composición de la presente particular, pero típicamente incluyen tensioactivos no iónicos (Tweens, Pluronics o polietilenglicol), proteínas inocuas como albúmina sérica, ésteres de sorbitán, ácido oleico, lecitina, aminoácidos como glicina, amortiguadores, sales, azúcares o alcoholes de azúcar. Los aerosoles generalmente se preparan a partir de soluciones isotónicas.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención adecuadas para la administración parenteral comprenden una composición de la presente en combinación con una o más soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones no acuosas o acuosas estériles, isotónicas, fisiológicamente aceptables o polvos estériles que se pueden reconstituir en soluciones o dispersiones inyectables estériles antes de su uso, que pueden contener antioxidantes, amortiguadores, bacteriostáticos, solutos que vuelven a la formulación isotónica con la sangre del receptor o agentes de suspensión o espesantes deseados.
Los ejemplos de portadores acuosos y no acuosos adecuados que se pueden emplear en las composiciones farmacéuticas de la invención incluyen agua, etanol, polioles (tal como glicerol, propilenglicol, polietilenglicol y similares) y mezclas adecuadas de estos, aceites vegetales, tal como aceite de oliva y ésteres orgánicos inyectables, tales como oleato de etilo y ciclodextrinas. Puede mantenerse la fluidez adecuada, por ejemplo, mediante el uso de materiales de recubrimiento tal como lecitina, manteniendo el tamaño de partícula necesario en caso de dispersiones y mediante el uso tensioactivos.
En otro aspecto, la invención proporciona formulaciones farmacéuticas entéricas que incluyen un compuesto descrito y un material entérico; y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable de este. Los materiales entéricos hacen referencia a polímeros que son esencialmente no solubles en el ambiente ácido del estómago y que son principalmente solubles en los fluidos intestinales a pH específicos. El intestino delgado es la parte del tracto gastrointestinal (intestinos) entre el estómago y el intestino grueso e incluye el duodeno, el yeyuno y el íleon. El pH del duodeno es de alrededor de 5.5, el pH del yeyuno es de alrededor de 6.5 y el pH del íleon distal es de alrededor de 7.5. Por consiguiente, los materiales entéricos son no solubles, por ejemplo, hasta un pH de alrededor de 5.0, de alrededor de 5.2, de alrededor de 5.4, de alrededor de 5.6, de alrededor de 5.8, de alrededor de 6.0, de alrededor de 6.2, de alrededor de 6.4, de alrededor de 6.6, de alrededor de 6.8, de alrededor de 7.0, de alrededor de 7.2, de alrededor de 7.4, de alrededor de 7.6, de alrededor de 7.8, de alrededor de 8.0, de alrededor de 8.2, de alrededor de 8.4, de alrededor de 8.6, de alrededor de 8.8, de alrededor de 9.0, de alrededor de 9.2, de alrededor de 9.4, de alrededor de 9.6, de alrededor de 9.8 o de alrededor de 10.0. Los materiales entéricos de ejemplo incluyen ftalato de acetato de celulosa (CAP), ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCP), ftalato de polivinil acetato (PVAP), succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS), trimelitato de acetato de celulosa, succinato dehidroxipropilmetilcelulosa, succinato de acetato de celulosa, hexahidroftalato de acetato de celulosa, ftalato de propionato de celulosa, maleato de acetato de celulosa, butirato de acetato de celulosa, propionato de acetato de celulosa, copolímero de ácido metilmetacrílico y metacrilato de metilo, copolímero de acrilato de metilo, metilmetacrilato y ácido metacrilico, copolímero de metilvinil éter y anhídrido maleico (serie Gantrez ES), etil metacrilato-metilmetacrilato-clorotrimetilamonio de etilo acrilato copolímero, resinas naturales tales como zeína, goma laca y coloforia copal, y varios sistemas de dispersión entérica comercialmente disponibles (por ejemplo, Eudragit L30D55, Eudragit FS30D, Eudragit L100, Eudragit S100, Kollicoat EMM30D, Estacryl 30D, Coateric, y Aquateric). La solubilidad de cada uno de los materiales anteriores es ya sea conocida o fácilmente determinable in vitro. La precedente es una lista de materiales posibles, pero un experto en la técnica con el beneficio de esta descripción reconocerá que no es taxativa y que existen otros materiales entéricos que cumplirían con los objetivos de la presente invención.
De manera ventajosa, la invención también proporciona kits para su uso, por ejemplo, un consumidor que necesita perder peso. Dichos kits incluyen una forma de dosificación adecuada, tal como las descritas anteriormente, e instrucciones que describen el método para usar dicha forma de dosificación para mediar, reducir o prevenir la inflamación. Las instrucciones le indicarán al consumidor o personal médico de cómo administrar la forma de dosificación de acuerdo con los modos de administración conocidos por los expertos en la técnica. Dichos kits se pueden embalar y vender de manera ventajosa en unidades de kit individuales o múltiples. Un ejemplo de dicho kit es el llamado blíster. Los blísteres son bien conocidos en la industria de los empaques y se usan ampliamente para el embalaje de formas de dosificación de unidades farmacéuticas (comprimidos, cápsulas y similares). Los blísteres generalmente consisten en una lámina de un material relativamente duro cubierto con una hoja de un material plástico preferentemente transparente. Durante el proceso de embalaje se forman huecos en la hoja plástica. Los huecos tienen el tamaño y la forma de los comprimidos o cápsulas que se deben embalar. Luego, los comprimidos o cápsulas se colocan en los huecos y la lámina de material relativamente duro se sella contra la hoja plástica en la cara de la hoja que está en el lado opuesto de la dirección en la cual se formaron los huecos. Como resultado, los comprimidos o cápsulas se sellan en los huecos entre la hoja plástica y la lámina. Preferentemente la fuerza de la lámina es tal que los comprimidos o cápsulas se pueden retirar del blíster mediante la aplicación manual de presión a los huecos mediante lo cual se forma una abertura en la lámina en el lugar del hueco. El comprimido o cápsula puede entonces retirarse a través de dicha abertura.
Puede ser deseable proporcionar un auxiliar de memoria en el kit, por ejemplo, en forma de números junto a los comprimidos o las cápsulas, mediante lo cual los números se corresponden con los días del régimen en que se deben ingerir los comprimidos o las cápsulas especificados. Otro ejemplo de tal auxiliar de memoria es un calendario impreso en la tarjeta, por ejemplo, de la siguiente forma "Primera semana, lunes, martes, ... etc.. segunda semana, lunes, martes,..." etc. Otras variaciones de auxiliares de memoria serán fácilmente aparentes. Una "dosis diaria" puede ser un único comprimido o cápsula, o diversas pildoras o cápsulas a ser ingeridas en un día determinado. Además, una dosis diaria de un primer compuesto puede consistir en un comprimido o cápsula, mientras que una dosis diaria del segundo compuesto puede consistir en diversos comprimidos o cápsulas, y viceversa. El auxiliar de memoria debe reflejar esto.
También se contemplan en la presente métodos y composiciones que incluyen un segundo agente activo, o la administración de un segundo agente activo. Por ejemplo, además de tener sobrepeso u obesidad, un sujeto o paciente también puede tener comorbilidades vinculadas a la obesidad o sobrepeso, es decir, enfermedades y otras afecciones de salud asociadas a, exacerbadas por o precipitadas por tener sobrepeso u obesidad. En la presente se contemplan compuestos divulgados en combinación con al menos un otro agente para el que se ha demostrado anteriormente que tratan estas afecciones vinculadas al sobrepeso u obesidad.
Por ejemplo, se ha asociado la diabetes tipo II con obesidad. Determinadas complicaciones de la diabetes tipo II, por ejemplo, incapacidad y muerte prematura, pueden ser prevenidas, mitigadas o eliminadas con la pérdida mantenido de peso (Astrup, A. Pub Health Nutr (2001) 4:499-5 15). Los agentes administrados para tratar la diabetes tipo II incluyen sulfonilureas (por ejemplo, Clorpropamida, Glipizida, Gliburida, Glimepirida); meglitinidas (por ejemplo, Repaglinida y Nateglinida); biguanidas (por ejemplo, Metformina); tiazolidinadionas (Rosiglitazona, Troglitazona y Pioglitazona); inhibidores de dipeptidilpeptidasa-4 (por ejemplo, Sitagliptina, Vildagliptina y Saxagliptina); miméticos de péptido similar al glucagón 1 (por ejemplo, Exenatida y Liraglutida) e inhibidores de alfa-glucosidasa (por ejemplo, Acarbosa y Miglitol).
Se han vinculado trastornos y afecciones cardíacas, por ejemplo, hipertensión, dislipidemia, cardiopatía isquémica, cardiomiopatía, infarto de miocardio, apoplejía, trombosis venosa e hipertensión pulmonar, con el sobrepeso o la obesidad. Por ejemplo, se ha vinculado la hipertensión a la obesidad debido al exceso de sustancias secretadas por el tejido adipososobre los que actúan los ríñones, lo que resulta en hipertensión. De manera adicional, la obesidad implica generalmente producción de mayor cantidad de insulina (debido al exceso de tejido adiposo) y este exceso de insulina también eleva la presión sanguínea.Una de las principales opciones de tratamiento para la hipertensión es la pérdida de peso. Los agentes administrados para tratar la hipertensión incluyen Clortalidona; Hidroclorotiazida; Indapamida, Metolazona; diuréticos de asa (por ejemplo, Bumetanida, ácido etacrínico, Furosemida, Lasix, Torsemida); agentes ahorradores de potasio (por ejemplo, clorhidrato de amilorida, benzamil, espironolactona y Triamtereno); agentes periféricos (por ejemplo, Reserpina); agonistas alfa centrales (por ejemplo, clorhidrato de clonidina, acetato de guanabenz, clorhidrato de guanfacina y Metildopa); alfa bloqueadores (por ejemplo, mexilato de doxazosina, clorhidrato de prazosina y clorhidrato de Terazosina); beta bloqueadores (por ejemplo, Acebutolol, Atenolol, Betaxolol, fumarato de bisoprolol, clorhidrato de carteolol, tartrato de metoprolol, succinato de metoprolol, Nadolol, sulfato de penbutolol, Pindolol, clorhidrato de propranolol y maleato de timolol); alfa y beta bloqueadores combinados (por ejemplo, clorhidrato de Labetalol y Carvedilol); vasodilatadores directos (por ejemplo, clorhidrato de hidralazina y Minoxidil); antagonistas de calcio (por ejemplo, clorhidrato de Diltiazem y clorhidrato de Verapamil); dihidropiridinas (por ejemplo, besilato de Amlodipina, Felodipina, Isradipina, Nicardipina, Nifedipina y Nisoldipina); inhibidores de ACE (clorhidrato de benazepril, Captopril, maleato de enalapril, Fosinopril sódico, Lisinopril, Moexipril, clorhidrato de Quinapril, Ramipril, Trandolapril); bloqueadores de receptor de angiotensina II (por ejemplo, Losartán potásico, Valsartán e Irbesartán); inhibidores de Renina (por ejemplo, Aliskiren); y combinaciones de estos.Estos compuestos son administrados en regímenes y dosis conocidos en la técnica.
Carr et ál. (The Journal of Clinical Endocrinology& Metabolism (2004) Vol. 89, N° 6 2601-2607) discuten un vínculo entre tener sobrepeso u obesidad, y la dislipidemia. Normalmente, la dislipidemia se trata con estatinas. Las estatinas, inhibidores de HMG-CoA reductasa, enlentecen la producción de colesterol en un sujeto y/o eliminan la acumulación de colesterol de las arterias.Las estatinas incluyen mevastatina, lovastatina, pravastatina, simvastatina, velostatina, dihidrocompactina, fluvastatina, atorvastatina, dalvastatina, carvastatina, crilvastatina, bevastatina, cefvastatina, rosuvastatina, pitavastatina y glenvastatina. Estos compuestos son administrados en regímenes y dosis conocidos en la técnica. Eckel (Circulation (1997) 96:3248-3250) discute un vínculo entre tener sobrepeso u obesidad, y la cardiopatía isquémica. Los agentes administrados para tratar la cardiopatía isquémica incluyen estatinas, nitratos (por ejemplo, dinitrato de isosorbida y mononitrato de isosorbida), beta bloqueadores y antagonistas del canal de calcio. Estos compuestos son administrados en regímenes y dosis conocidos en la técnica.
Wong et ál.(Nature Clinical Practice Cardiovascular Medicine (2007) 4:436-443) discuten un vínculo entre tener sobrepeso u obesidad, y la cardiomiopatía.Los agentes administrados para tratar la cardiomiopatía incluyen agentes inotrópicos (por ejemplo, Digoxina), diuréticos (por ejemplo, Furosemida), inhibidores de ACE, antagonistas de calcio, agentes antiarrítmicos (por ejemplo, Sotolol, Amiodarona y Disopiramida) y beta bloqueadores. Estos compuestos son administrados en regímenes y dosis conocidos en la técnica. Yusef et ál. (Lancet (2005) 366(9497): 1640-1649) discuten un vínculo entre tener sobrepeso u obesidad, y el infarto de miocardio. Los agentes administrados para tratar el infarto de miocardio incluyen inhibidores de ACE, bloqueadores del receptor de Angiotensina II, vasodilatadores directos, beta bloqueadores, agentes antiarrítmicos y agentes trombolíticos (por ejemplo, Alteplasa, Retaplasa, Tenecteplasa, Anistreplasa y Uroquinasa). Estos compuestos son administrados en regímenes y dosis conocidos en la técnica.
Suk et ál. (Stroke(2003) 34:1586-1592) discuten un vínculo entre tener sobrepeso u obesidad, y las apoplejías. Los agentes administrados para tratar apoplejías incluyen agentes antiagregantes plaquetarios (por ejemplo, Aspirina, Clopidogrel, Dipiridamol y Ticlopidina), agentes anticoagulantes (por ejemplo, Heparina) y agentes trombolíticos. Stein et ál. (The American Journal of Medicine (2005) 18(9):978-980) discuten un vínculo entre tener sobrepeso u obesidad, yla trombosis venosa. Los agentes administrados para tratar la trombosis venosa incluyen agentes antiagregantes plaquetarios, agentes anticoagulantes y agentes trombolíticos. Sztrymf et ál. (Rev Pneumol Clin (2002) 58(2): 104-10) discuten un vínculo entre tener sobrepeso u obesidad y la hipertensión pulmonar. Los agentes administrados para tratar la hipertensión pulmonar incluyen agentes inotrópicos, agentes anticoagulantes, diuréticos, potasio (por ejemplo, K-dur), vasodilatadores (por ejemplo, Nifedipina y Diltiazem), Bosentán, Epoprostenol y Sildenafil. Se han vinculado trastornos y afecciones respiratorios tales como síndrome de hipoventilación por obesidad, asma y apnea obstructiva del sueño con tener sobrepeso u obesidad. Elamin (Chest (2004) 125:1972-1974) discute un vínculo entre tener sobrepeso u obesidad y asma.Los agentes administrados para tratar asma incluyen broncodilatadores, agentes antiinflamatorios, bloqueadores de leucotrienos y agentes anti Ige. Agentes particulares para el asma incluyen Zafirlukast, Flunisolide, Triamcinolona, Beclometasona, Terbutalina, Fluticasona, Formoterol, Beclometasona, Salmeterol, Teofillina y Xopenex.
Kessler et ál. (Eur Respir J (1996) 9:787-794) discuten un vínculo entre tener sobrepeso u obesidad, y la apnea obstructiva de sueño. Los agentes administrados para tratar apnea de sueño incluyen Modafinil y anfetaminas.
Se han vinculado trastornos y afecciones hepáticos, tales como esteatohepatitis no alcohólica, con tener sobrepeso u obesidad. Tolman et ál.
(Ther Clin Risk Manag (2007) 6:1153-1163) discuten un vínculo entre tener sobrepeso u obesidad, y la esteatohepatitis no alcohólica. Los agentes administrados para tratar la esteatohepatitis no alcohólica incluyen antioxidantes (por ejemplo, vitaminas E y C), sensibilizadores a la insulina (Metformina, Pioglitazona, Rosiglitazona y Betaína), hepatoprotectores yagentes hipolipemiantes.
Se han vinculado trastorno y afecciones óseas, tales como dolor de espalda y osteoartritis de las articulaciones que soportan peso, con tener sobrepeso u obesidad.Van Saase (J Rheumatol (1988) 15(7):1152-1158) discuten un vínculo entre tener sobrepeso u obesidad y la osteoartritis de las articulaciones que soportan peso. Los agentes administrados para tratar la osteoartritis de las articulaciones que soportan peso incluyen Acetaminofén, agentes antiinflamatorios no esteroideos (por ejemplo, Ibuprofeno, Etodolac, Oxaprozín, Naproxeno, Diclofenac y Nabumetona), inhibidores de COX-2 (por ejemplo, Celecoxib), esferoides, complementos (por ejemplo, glucosamina y sulfato de condroitina) y líquido sinovial artificial.
Se han vinculado trastornos y afecciones metabólicos, por ejemplo, síndrome de Prader-Willi y síndrome de ovario poliquístico, con tener sobrepeso u obesidad. Cassidy (Journal of Medical Genetics (1997) 34:917-923) discute un vínculo entre tener sobrepeso u obesidad, y el síndrome de Prader-Willi. Los agentes administrados para tratar el síndrome de Prader-Willi incluyen hormona de crecimiento humano (HGH), somatropina y agentes para pérdida de peso (por ejemplo, Orlistat, Sibutramina, Metanfetamina, lonamina, Fentermina, Bupropión, Dietillpropión, Fendimetrazina, Benzfetermina y Topamax).
Hoeger (Obstetrics and Gynecology Clinics of North America (2001) 28(1):85-97) describen un vínculo entre tener sobrepeso u obesidady el síndrome de ovario poliquístico.Los agentes administrados para tratar el síndrome de ovario poliquístico incluyen sensibilizadores a la insulina, combinaciones de estrógeno y progesterona sintéticos, Espironolactona, Eflornitina y Clomifeno. Se han vinculado trastornos y afecciones reproductivas, tales como disfunción sexual, disfunción eréctil, infertilidad, complicaciones obstétricas y anormalidades fetales, con tener sobrepeso u obesidad. Larsen et ál. (Int J Obes (Lond) (2007) 8:1189-1198) discute un vínculo entre tener sobrepeso u obesidad, y la disfunción sexual. Chung et ál. (Eur Urol (1999) 36(1):68-70) describen un vínculo entre tener sobrepeso u obesidad y ladisfunción eréctil. Los agentes administrados para tratar la disfunción eréctil incluyen inhibidores de fosfodiesterasa (por ejemplo, Tadalafil, Citrato de sildenafil y Vardenafil), análogos de prostaglandina E (por ejemplo, Alprostadil), alcaloides (por ejemplo, Yohimbina) y testosterona.Pasquali et ál. (Hum Reprod (1997) 1 :82-87) discute un vínculo entre tener sobrepeso u obesidad, y la infertilidad. Los agentes administrados para tratar la infertilidad incluyen Clomifeno, Citrato de clomifeno, Bromocriptina, hormona liberadora de gonadotropina (GnRH), agonista de GnRH, antagonista de GnRH, Tamoxifeno/nolvadex, gonadotropinas, gonadotropina coriónica humana (HCG), gonadotropina menopáusica humana (HmG), progesterona, hormona foliculoestimulante recombinante (FSH), Urofolitropina, Heparina, Folitropina alfa y Folitropina beta.
Weiss et ál. (American Journal of Obstetrics and Gynecology (Eur Urol (2004) 190(4): 1091 -1097) describen un vínculo entre tener sobrepeso u obesidady complicaciones obstétricas. Los agentes administrados para tratar en complicaciones obstétricas incluyen clorhidrato de bupivacaína, Dinoprostona PGE2, Meperidina HCI, Ferro-folic-500/iberet-folic-500, Meperidina, Maleato de metilergonovina, Ropivacaína HCI, Nalbufina HCI, Oximorfona HCI, Oxitocina, Dinoprostona, Ritodrina, Bromhidrato de escopolamina, citrato de sufentanil y Oxitócico.
Se han vinculado trastornos y afecciones psiquiátricos, por ejemplo, ansiedad y depresión asociadas al peso, con tener sobrepeso u obesidad. Dixson et ál. (Arch Intern Med (2003) 163:2058-2065) discuten un vínculo entre tener sobrepeso u obesidad, y la depresión. Los agentes administrados para tratar la depresión incluyen inhibidores de la recaptación de serotonina (por ejemplo, Fluoxetina, Escitalopram, Citalopram, Paroxetina, Sertralina y Venlafaxina); antidepresivos tricíclicos (por ejemplo, Amitriptilina, Amoxapina, Clomipramina, Desipramina, clorhidrato de Dosulepin, Doxepina, Imipramina, Iprindol, Lofepramina, Nortriptilina, Opipramol, Protriptilina y Trimipramina); inhibidores de monoamina oxidasa (por ejemplo, Isocarboxazid, Moclobemida, Fenelzina, Tranilcipromina, Selegilina, Rasagilina, Nialamida, Iproniazid, Iproclozida, Toloxatona, Linazolid, Dienolide kavapirona desmetoxiangonina y Dextroanfetamina); psicoestimulantes (por ejemplo, Anfetamina, Metanfetamina, Metilfenidato y Arecolina); antipsicóticos (por ejemplo, Butirofenonas, Fenotiazinas, Tioxantenos, Clozapina, Olanzapina, Risperidona, Quetiapina, Ziprasidona, Amisulprida, Paliperidona, Symbyax, Tetrabenazina y Cannabidiol); y estabilizadores del estado de ánimo (por ejemplo, carbonato de litio, ácido Valproico, Divalproex sódico, valproato sódico, Lamotrigina, Carbamazepina, Gabapentina, Oxcarbazepina y Topiramato).
Simón et ál. (Archives of General Psychiatry (2006) 63(7):824-830) discuten un vínculo entre tener sobrepeso u obesidad, y ansiedad. Los agentes administrados para tratar la ansiedad incluyen inhibidores de recaptación de serotonina, estabilizador del estado de ánimo, benzodiazepinas (por ejemplo, Alprazolam, Clonazepam, Diazepam y Lorazepam), antidepresivos tricíclicos, inhibidores de monoamina oxidasa y beta bloqueadores.
Otro aspecto de la invención proporciona métodos para facilitar y mantener la pérdida de peso en un sujeto que involucra la administración al sujeto de una cantidad de un compuesto descrito eficaz para la pérdida de peso en el sujeto, y la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente de pérdida de peso diferente para mantener un peso reducido en el sujeto. Los agentes de pérdida de peso incluyen inhibidores de recaptación de serotonina y noradrenérgica, inhibidores de recaptación noradrenérgica, inhibidores selectivos de recaptación de serotonina e inhibidores de lipasas intestinales. Agentes de pérdida de peso particulares incluyen orlistat, sibutramina, metanfetamina, ionamina, fentermina, bupropión, dietilpropión, fendimetrazina, benzphetermina, bromocriptina, lorcaserina, topiramat o agentes que actúan para modular la ingesta de alimentas al bloquear la acción de la ghrelina, inhibir la actividad de la diacilglicerol O-aciltransferasa 1 (DGAT1), inhibir la actividad de la estearoil CoA desaturasa 1 (SCD1), inhibir la función del receptor 1 del neuropéptido Y, activar la función del receptor 2 o 4 del neuropéptido Y o inhibir la actividad de cotransportadores de sodio-glucosa 1 o 2. Estos compuestos son administrados en regímenes y dosis conocidos en la técnica.
EJEMPLOS Los compuestos descritos en la presente pueden ser preparados de diversas formas de acuerdo con las enseñanzas contenidas en la presente y los procedimientos sintéticos conocidos en la técnica. En la descripción de los métodos sintéticos a continuación, debe interpretarse que todas las condiciones de reacción propuestas, que incluyen la selección de solvente, atmósfera de reacción, temperatura de reacción, duración del experimento y procedimientos de procesamiento, pueden ser seleccionadas como las condiciones estándar de dicha reacción, a menos que se indique lo contrario. El experto en la técnica de la síntesis orgánica comprende que la funcionalidad presente en diversas partes de la molécula debe ser compatible con los reactivos y las reacciones propuestos. Los sustituyentes que no son compatibles con las condiciones de reacción serán evidentes para el experto en la técnica, y en consecuencia se indican métodos alternativos. Los materiales de partida para los ejemplos se encuentran comercialmente disponibles o son fácilmente preparados mediante métodos estándar a partir de materiales conocidos.
Al menos algunos de los compuestos identificados como "Intermedios" en la presente se contemplan como compuestos de la invención.
Se registraron espectros 1H NMR a temperatura ambiente con un espectrofotómetro Varían Unity Inova (400MHz) con una sonda de 5 mm de triple resonancia para los compuestos de Ejemplo y un espectrofotómetro Bruker Avance DRX (400MHz) o un espectrofotómetro Bruker Avance DPX (300MHz) para compuestos intermedios. Los cambios químicos se expresan en ppm respecto a tetrametilsilano. Se usaron las siguientes abreviaturas: br = señal amplia, s = singlete, d = doblete, dd = doble doblete, dt = doble triplete, ddd = doble doble doblete, t = triplete, td = triple doblete, tdd = triple doble doblete, q = cuarteto, m = multiplete.
Se realizaron experimentos de espectrómetro de masas (LCMS) para determinar los tiempos de retención y los iones de masa asociada usando los siguientes métodos: Método A: Se llevaron a cabo experimentos en un espectrómetro de masas Woators ZMD LC unido a un sistema Hewlett Packard HP 1100 LC con un detector de haz de diodos. El espectrómetro tiene una fuente de electropulverización que funciona en modo de ion positivo y negativo. LC se realizó sin usar una columna Luna 3micrones de 30 x 4.6mm C18 y una velocidad de flujo de 2mL/minuto. El sistema de solvente inicial era 95% agua con ácido fórmico al 0.1% (solvente A) y acetonitrilo al 5% con ácido fórmico al 0.1% (solvente B) durante el primer 0.5 de minuto, seguido de un gradiente de hasta 5% de solvente A y 95% de solvente B durante los siguientes 4 minutos. El sistema de solvente final se mantuvo constante durante 1 minutos adicionales.
Método B: Se llevaron a cabo experimentos en un espectrómetro de masas Woators Micromass ZQ2000 cuadrupolo unido a un sistema Woators Acquity UPLC con un detector PDA UV. El espectrómetro tiene una fuente de electropulverización que funciona en modo de ion positivo y negativo. LC se realizó usando una columna Acquity BEH Umicrones C18, una columna Acquity BEH Shield 1.7 micrones RP18 o una columna Acquity HSST 1.8 micrones. Cada columna tiene las dimensiones de 100 x 2.1mm y se mantuvo a 40°C con una velocidad de flujo de 0.4 mL/minuto. El sistema de solvente inicial era 95% agua con ácido fórmico al 0.1% (solvente A) y acetonitrilo al 5% con ácido fórmico al 0.1% (solvente B) durante el primer 0,4 de minuto, seguido de un gradiente de hasta 5% de solvente A y 95% de solvente B durante los siguientes 6 minutos. El sistema de solvente final se mantuvo constante durante 0.8 minutos adicionales.
Los experimentos en microondas se realizaron usando un Biotage Initiator™, que usa un resonador de modo único y una alineación de campo dinámico. Se pueden alcanzar temperaturas de 40-250 °C, y se pueden lograr presiones de hasta 20 bars. Existe un aparato para aplicar refrigeración durante la irradiación.
La purificación por HPLC preparativa se realizó usando una columna de fase inversa C18 de Génesis (C18) o una columna de fenilo C6 de Phenomenex (fenilo C6) (100 ? 22.5 mm i d. con tamaño de partícula de 7 micrones, detección UV a 230 o 254 nm, flujo 5-15 mL/min), eluyendo con gradientes de 100-0 a 0-100 % agua/acetonitrilo o agua/metanol que contiene 0.1% de ácido fórmico. Las fracciones que contenían el producto necesario (identificadas por análisis LC S) se agruparon, la fracción orgánica se retiró por evaporación, y la fracción acuosa restante se liofilizó, para proporcionar el producto.
Los compuestos que necesitaban cromatografía en columna se purificaron manual o completamente usando un sistema Biotage SP1™ Flash Purification con Touch Logic Control™ o un Combiflash Companion® con cartucho Isolute® SPE previamente cargado con gel, cartucho Biotage SNAP o cartucho Redisep® Rf respectivamente.
Los compuestos se nombraron usando Autonom2000 en ISISDraw.
Abreviaturas DCM Diclorometano DMF N,N-Dimetilformamida DMAP 4-dimetilaminopiridina THF Tetrahidrofurano DMSO dimetilsulfóxido TFA ácido trifluoroacético DMAW-60 DCM/metanol/ácido acético/agua 60: 18:3:2 DMAW-120 DCM/metanol/ácido acético/agua 120:15:3:2 EJEMPLO 1 Ácido (R)-7-f2-((Z)-3-dietilaminoprop-1-enil)-4-fluorobencenosulfonil- aminol-2.3.3at4-tetrahidro-1H-benzorb1pirrolof1.2-d1F1.41oxazina-6- carboxílico Una mezcla de(R)-7-[2-((Z)-3-dietilaminoprop-1-enil)-4-fluorobenceno-sulfonilamino]-2,3,3a,4-tetrahidro-1H-benzo[b]pirrolo[1 ,2-d][1 ,4]oxazina-6-carboxilato de metilo (Intermedio 1 , 0.640g) y monohidrato de hidróxido de litio (0.505g) en dioxano (9.6mL) y agua (2.4mL) se irradió en el microondas a 135°C durante 45 minutos. Luego de enfriarse, la mezcla se acidificó con ácido fórmico, se diluyó con etanol y tolueno y se concentró al vacío. El residuo se trituró con metanol en DCM (10% de solución) y se filtró. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en sílice, eluyendo con una mezcla de metanol y DCM con un gradiente de 0-10%. El sólido resultante se trituró con acetato de etilo para proporcionar un sólido amarillo pálido que se trató con acetato de etilo caliente y se filtró mientras todavía estaba caliente. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se trituró con acetato de etilo para proporcionar ácido (R)-7-[2-((Z)-3-dietilaminoprop-1-en-1-il)-4-fluorobencenosulfonil-amino]-2,3,3a,4-tetrahidro-1 H-benzo[b]pirrolo[1 ,2-d][1 ,4]oxazina-6-carboxílico (0,299g) como un sólido amarillo pálido. 1H NMR (CDCI3)6: 7.71 (1H, d), 7.39 (1 H, dd), 7.14 (1H, d), 6.86 (1H, td), 6.76 (1H, dd), 6.51 (1H, d), 5.93 (1 H, td), 4.41 (1H, dd), 4.15 (1H, br, s), 3.56-3.45 (3H, m), 3.31-3.09 (6H, m), 2.11-1.90 (3H, m), 1.39-1.37 (1H, m), 1.28 (6H, m).
LCMS (Método B) r/t 3.28 (M+H) 504 EJEMPLO 2 Ácido (S)-7-r2-((Z)-3-dietilaminoprop-1-enil)-4-fluorobencenosulfonil- amino1-2,3.3a.4-tetrahidro-1 H-benzorblpirroloM .2-d1í1 ,41oxazina-6- carboxííico Preparado por un procedimiento de forma similar al Ejemplo 1 comenzando por (S)-7-[2-((Z)-3-dietilaminoprop-1-enil)-4- fluorobencenosulfon¡lamino]-2,3,3a,4-tetrah¡dro- H-benzo[b]pirrolo[1 ,2-d][1,4]oxazina-6-carbox¡lato de metilo (Intermedio 11). 1H NMR (CDCI3)5: 7.71 (1 H, d), 7.39 (1H, dd), 7.13 (1H, d), 6.86 (1 H, td), 6.76 (1 H, dd), 6.51 (1 H, d), 5.93 (1H, ddd), 4.40 (1H, dd), 4.16 (1 H, br, s), 3.56-3.44 (3H, m), 3.31-3.08 (6H, m), 2.12-1.89 (3H, m), 1.44-1.32 (1 H, m), 1.28 (6H, t).
LCMS (Método B) r/t 3.29 (M+H) 504 EJEMPLO 3 Ácido 7-r2-((Z)-3-diet¡laminoprop-1-enin-4-fluorobencenosulfonilamino1- 2,3-dihidro-1 H-pirroloM .2-a1indol-8-carboxílico Una suspensión de (7-[2-((Z)-3-dietilaminoprop-1-enil)-4-fluorobencenosulfonilamino]-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-8-carboxilato de metilo (Intermedio 16, 0.092g) y monohidrato de hidróxido de litio (0.077g) en dioxano (2ml_) y agua (0.5 mL) se irradió en el microondas a 135°C durante 45 minutos. Luego de enfriarse, la mezcla se acidificó hasta pH4 con ácido fórmico. Se agregaron etanol y tolueno y la mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se trituró con metanol en DCM (10% de solución) y el sólido se filtró y lavó con DCM. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en sílice, eluyendo con una mezcla de metanol y DCM con un gradiente de 0-8%. El sólido resultante se trituró con acetato de etilo y se secó al vació a 60°C durante la noche para proporcionar ácido 7-[2-((Z)-3-dietilaminoprop-1-enil)-4-fluorobencenosulfonilamino]-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-8-carboxílico (0.039g) como un sólido amarillo pálido. 1H NMR (CDCI3)6: 7.68 (1 H, d), 7.54 (1 H, br, s), 7.41 (1 H, d), 7.18 (1H, d), 6.80 (1H, br, t), 6.74 (1H, dd), 6.67 (1H, s), 6.07 (1H, m), 4.02 (2H, t), 3.70 (2H, br, m), 3.18 (4H, br, q), 2.96 (2H, t), 2.57 (2H, m), 1.27 (6H, t).
LCMS (Método B) r/t 3.42 (M+H) 486 EJEMPLO 4 Ácido 7-bencenosulfonilamino-2,3-dihidro-1 H-pirrolofl ,2-a1¡ndol-8- carboxílico Una mezcla de 7-bencenosulfonilamino-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-8-carboxilato de metilo (Intermedio 26, 0.075g) y monohidrato de hidróxido de litio (0.049g) en dioxano (2mL) y agua (1 mL) se irradió en el microondas a 110°C durante 20 minutos. Luego de enfriarse, la mezcla se diluyó con agua y se acidificó hasta pH 4-5 con ácido fórmico. El sólido resultante se lavó con agua y éter, luego se secó para proporcionar un polvo crema. El sólido se disolvió en metanol y acetona y se liofilizó, luego se secó en un disecador, al vacío, a 40°C durante la noche. El sólido se trituró con DCM y se filtró, se lavó con DCM (1 mL) y pentano (1mL) luego se secó en un disecador, al vacío, a 40°C durante la noche. El sólido amarillo se disolvió en acetato de etilo caliente y se agregó pentano hasta que la mezcla se tornó turbia. Cuando se enfrían, el sólido se recolectó por filtración, se lavó con pentano y se secó en un disecador al vacío a 40°C durante la noche para proporcionar 7-bencenosulfonilamino-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol (0,023g) como un sólido crema. 1H NMR (DMSO-d6)6: 7.66 (2H, m), 7.58-7.43 (4H, m), 7.29 (1 H, d), 6.46 (1 H, s), 4.05 (2H, t), 2.95 (2H, t), 2.53 (2H, m).
LCMS (Método B) r/t 4.41 (M+H) 357 EJEMPLO 5 Ácido 7-r2-((Z)-3-dietilaminoprop-1-enin-4-fluorobencenosulfonilamino1- 2.3.9.9a-tetrah¡dro-1H-pirrolon.2-a1indo»-8-carboxílico Una mezcla de (7-[2-((Z)-3-dietilaminoprop-1-enil)-4-fluorobencenosulfonilamino]-2,3,9,9a-tetrahidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-8-carboxilato de metilo (Intermedio 27, 0.311g) y monohidrato de hidróxido de litio (0.526g) en dioxano (10ml_) y agua (2,5 ml_) se irradió en el microondas a 135°C durante 45 minutos. Luego de enfriarse, la mezcla se diluyó con metanol y se acidificó con ácido fórmico. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se diluyó con etanol y tolueno y se concentró nuevamente al vacío. El residuo se trituró con metanol en DCM (20% de solución) y se filtró. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en sílice, eluyendo con una mezcla de metanol y DCM con un gradiente de 0-20%. El sólido resultante se trituró con acetato de etilo para proporcionar un sólido amarillo pálido que se purificó por HPLC preparativa (C18), eluyendo con una mezcla de acetonitrilo y agua, que contiene 0.1 % de ácido fórmico con un gradiente de 5-70% para proporcionar ácido 7-[2-((Z)-3-dietilaminoprop-1-enil)-4-fluorobencenosulfonil-amino]-2,3,9,9a-tetrahidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-8-carboxílico (0,090g). 1H NMR (CDCI3)5: 7.69 (1 H, d), 7.38 (2H, m), 6.84 (1H, t), 6.76 (1H, d), 6.59 (1 H, d), 5.95 (1 H, m), 3.88 (2H, m), 3.56 (1 H, br, s), 3.40-3.04 (9H, m), 1.80 (3H, m), 1.28 (6H, t).
LCMS (Método B) r/t 2.40 (M+H) 488 EJEMPLOS 6 Y 7 Separación de enantiómeros del Ejemplo 5 La muestra del Ejemplo 5 se sometió a separación quiral usando una columna Chiralpak IC, 10mm x 250mm, tamaño de partícula 5 micrones, eluyendo con etanol absoluto. Cada enantiómero separado se purificó adicionalmente por HPLC preparativa (C18) eluyendo con una mezcla de acetonitrilo y agua, que contiene 0.1% de amoníaco, con un gradiente de 5-98%.
EJEMPLO 6 El primer enantiómero de elución, tiempo de retención por encima de la columna quira!23 minutos.
? NMR (CD3OD) d: 7.68 (1 H, m), 7.54 (1H, d), 7.33 (1 H, d), 7.06 (2H, m), 6.62 (1H, d), 6,10 (1H, dt), 3.91-3.77 (3H, m), 3.35 (1H, m), 3.27-3.09 (8H, m), 1.92-1.77 (3H, m), 1.26 (6H, t).
LCMS (Método B) r/t 2.48 (M+H) 488 EJEMPLO 7 El segundo enantiómero de elución, tiempo de retención por encima de la columna quiral 35 minutos ? NMR (CD3OD) d: 7.68 (1H, m), 7.55 (1H, d), 7.33 (1H, d), 7.07 (2H, m), 6.63 (1H, d), 6.15-6.05 (1 H, m), 3,94-3.79 (3H, m), 3.35 (1H m), 3.28-3.11 (8H, m), 1.93-1.75 (3H, m), 1.26 (6H, t).
LCMS (Método B) r/t 2.50 (M+H) 488 EJEMPLO 8 Ácido 7-r2-(ÍZ)-3-dietilaminoprop-1-enil)-4-fluorobencenosulfonilamino1- 1 ,2,3f3a,4,5-hexahidropirrolof1 ,2-a1quinol¡na-6-carboxílico Una mezcla de (7-[2-((Z)-3-d¡etilaminoprop-1-en¡l)-4-fluorobencenosulfonilamino]-1 ,2,3,3a,4,5-hexahidropirrolo[1 ,2-a]quinolima-6-carboxilato de metilo (Intermedio 31 , 0.48g) y monohidrato de hidróxido de litio (0.526g) en dioxano (10ml_) y agua (2.5 mL) se irradió en el microondas a 135°C durante un total de 75 minutos. Luego de enfriarse, la mezcla se diluyó con metanol, se acidificó con ácido fórmico y se evaporó al vacío. El residuo se trituró con 10% de metanol en DCM y se filtró. El filtrado se evaporó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en sílice, eluyendo con una mezcla de metanol y DCM con un gradiente de 0-15%. El sólido resultante se trituró con acetona y se filtró para proporcionar ácido 7-[2-((Z)-3-d¡etilaminoprop-1-enil)-4-fluorobencenosulfonilamino]-1 ,2,3,3a,4,5-hexahidro-pirrolo[1 ,2-a]quinolina-6-carboxílico (0.14g) como un sólido amarillo pálido. 1H NMR (DMSO-d6)5: 7.40 (2H, m), 7.19 (2H, m), 7.05 (1 H, d), 6.29 (1 H, d), 6.18 (1 H, m), 3.93 (1H, br, t), 3.69 (1 H, br, dd), 3.40-3.00 (8H, m), 2.75 (1 H, br, d), 1.95-2,10 (3H, m), 1.82 (1H, m), 1.36 (1 H, m), 1.18 (6H, t), 1.06 (1 H, m).
LCMS (Método B) r/t 3.50 (M+H) 502 EJEMPLO 9 Ácido (R -6-r2-((Z)-3-dietilaminoprop-1 -enil -4- fluorobencenosulfonilaminol-1,2,2a,3-tetrahidro-4-oxa-8b- azaciclobutaralnaftaleno-5-carboxílico Una solución de (R)-6-[2-((Z)-3-dietilaminoprop-1-enil)-4-fluorobencenosulfonil-amino]-1 ,2,2a, 3-tetrahidro-4-oxa-8b-azaciclobuta[a]naftaleno-5-carboxilato de íerc-butilo (Intermedio 42, 0.017g) en TFA (2ml_) y DCM (2mL) se dejó reposar a temperatura ambiente durante 30 minutos luego se concentrado al vacío.EI residuo se disolvió en metanol (15 ml_) y se agregó carbonato de potasio (0.2 g) y la mezcla se agitó durante 5 minutos luego se filtró. El filtrado se acidificó con ácido fórmico y se concentró al vacío. El residuo se trituró con 20% de metanol en DCM y se filtró. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en sílice, eluyendo con una mezcla de metanol y DCM con un gradiente de 0-20%. El sólido resultante se trituró con éter dietílico y se filtró para proporcionar ácido (R)-6-[2-((Z)-3-dietilaminoprop-1-enil)-4-fluorobencenosulfonilamino]-1 ,2,2a,3-tetrahidro-4-oxa-8b-aza- ciclobuta[a]naflaleno-5-carboxílico (0.008g) como un sólido pardo claro. 1H NMR (CDCI3)5: 9.2-9.8, (1H, br, s), 7.69 (1 H, d), 7.36 (1 H, dd), 7.16 (1H, d), 6.84 (1H, dt), 6.75 (1H, dd), 6.61 (1H, d), 5.92 (1H, m), 4.33 (1H, m), 4.24-4.12 (3H, m), 3.75 (1 H, q), 3.54 (1 H, t), 3.41 (1 H, br, m), 3.28 (2H, m), 3.14 (2H, m), 2.69 (1H, m), 1.98 (1H, m), 1.29 (6H, t).
LCMS (Método B) r/t 2.80 (M+H) 490 EJEMPLO 10 Ácido 6-r2-((Z)-3-dietilam»noprop-1-enil)-4-fluorobencenosulfonilamino1- 2,3-dihidro-1 H-benzofdlpirroloH ,2-a1imidazol-5-carboxílico Una mezcla de (6-[2-((Z)-3-dietilaminoprop-1-enil)-4-fluorobencenosulfonilamino]-2,3-dihidro-1H-benzo[d]pirrolo[1,2-a]imidazol-5-carboxilato de metilo (Intermedio 53, 0.16g) y monohidrato de hidróxido de litio (0.526g) en dioxano (10mL) y agua (2.5 ml_) se irradió en el microondas a 135°C durante 45 minutos. Luego de enfriarse, la mezcla se diluyó con metanol, se acidificó con ácido fórmico y se evaporó al vacío. El residuo se destiló azeotrópicamente con una mezcla de tolueno y etanol y el residuo se trituró con 20% de metanol en DCM y se filtró. El filtrado se evaporó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en sílice, eluyendo con DMAW-60. El sólido resultante se purificó adicionalmente por HPLC (C18) para proporcionar ácido 6-[2-((Z)-3-d¡etilaminoprop-1-enil)-4-fluorobencenosulfon¡lamino]-2,3-dihidro-1 H-benzo[d]pirrolo[1 ,2-a]imidazol-5-carboxílico (0.035g). 1H NMR (DMSO-d6)5: 7.82 (1 H, dd), 7.46 (1 H, d), 7.30 (1 H, d), 7.24 (3H, m), 5.96 (1 H, m), 4.14 (2H, t), 3.36 (2H, d), 3.03 (2H, t), 2.55-2.74 (6H, m), 0.94 (6H, t).
LCMS (Método B) r/t 2.54 (M+H) 487 INTERMEDIO 1 (R)-7-f2-((Z)-3-dietilaminoprop-1 -enih-4-fluorobencenosulfonilaminol- 2,3,3a.4-tetrahidro-1 H-benzoMpirroloH ,2-dlH .41oxazina-6-carboxilato de metilo Una solución de (R)-7-(2-bromo-4-fluorobencenosulfonilamino]-2,3,3a,4-tetrahidro-1 H-benzo[b]pirrolo[1 ,2-d][1 ,4]oxazina-6-carbox¡lato de metilo (Intermedio 2, 0.606g) y N,N-dietil-N-((Z)-1-tributilestannanilprop-1-en-3-il)-amina (Intermedio 3, 1.01g) en dioxano (9mL) y DMSO (0.9mL) se desgasificó y purgó con nitrógeno antes de agregar trís-(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (0.057g) y tri-íerc-butilfosfonio tetrafluoroborato (0.036g). La mezcla de reacción se calentó a 95°C, bajo una atmósfera de nitrógeno durante 1 hora. La mezcla se enfrió, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua, se secó (Na2S04)y se filtró. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en sílice, eluyendo con una mezcla de metanol y DCM, con un gradiente de 0-10% para proporcionar(R)-7-[2-((Z)-3-dietilaminoprop-1 -enil)-4-fluorobencenosulfonilamino]-2,3,3a,4-tetrahidro-1 H-benzo[b]pirrolo[1,2-a][1,4]oxazina-6-carboxilato de metilo (0.660g) como una espuma amarilla. 1H NMR (CDCI3)ó: 7.89 (1H, dd), 7.02 (2H, m), 6.89 (1H, d), 6.77 (1H, d), 6.52 (1H, d), 6.02 (1 H, m), 4.45 (1 H, dd), 3.73 (3H, s), 3.59-3,43 (2H, m), 3.30-3.09 (4H, m), 2.65 (4H, br, s), 2.15-1.91 (3H, m),1.47-1.26 (1H, m), 1.04 (6H, br, t).
INTERMEDIO 2 (R)-7-(2-bromo-4-fluorobencenosulfonilamino1-2,3,3a,4-tetrahidro-1H- benzofblpirrolori,2-diri,41oxazina-6-carboxilato de metilo Se agregó cloruro de 2-bromo-4-fluorobencenosulfonilo (0.656g) a una solución de (R)-7-amino-2,3,3a,4-tetrahidro-1 H-benzo[b]pirrolo[1 ,2-d][1,4]oxazina-6-carboxilato de metilo (Intermedio 6, 0.525g) en piridina (10mL) y DCM (10mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se dividió entre acetato de etilo y solución de ácido clorhídrico 0.5M. La capa orgánica se secó (Na2S04), filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y ciclohexano con un gradiente de 0-40% para proporcionar un sólido amarillo pálido que se trituró con éter y ciclohexano (1 :2) para proporcionar (R)-7-(2-bromo-4-fluorobencenosulfonilamino]-2,3,3a,4-tetrahidro-1H-benzo[b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazina-6-carboxilato de metilo (0.820g). 1H NMR (CDCI3)ó: 8.28 (1H, br, s), 7.96 (1H, dd), 7.40 (1H, dd), 7.06-6.99 (2H, m), 6.49 (1 H, d), 4.43 (1H, dd), 3.85 (3H, s), 3.53 (1 H, tdd), 3.45 (1 H, td), 3.26 (1H, t), 3.14 (1 H, td), 2.15-2.02 (2H, m), 2.01-1 ,90 (1 H, m), 1.45-1.33 (1H, m).
INTERMEDIO 3 N.N-dietil-N-((Z)-1 -tributilestannanilorop-1 -en-3-ih-amina Se agregó dietilamina (19ml) a una solución de ((Z)-3-bromoprop-1-enil)-tributil-estanano(lntermedio 4, 7.52g) en THF (60mL) y la mezcla se agitó durante 3 horas. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad y el residuo se purificó por cromatografía en una columna de sílice que se prelavó con 20% de trietilamina en acetonitrilo. La columna se eluyó con una mezcla se acetato de etilo y pentano con un gradiente de 0-10% para proporcionar N,N-dietil-N-((Z)-1-tributilestannanilprop-1-en-3-il)-amina (4.75 g) como un aceite naranja. 1H NMR (CDCI3)6: 6.59 (1H, dt), 5.97 (1 H, dt), 3.08 (2H, dd), 2.53 (4H, q), 1.49 (6H, m), 1.37-1.24 (6H, m), 1.04 (6H, t), 0.92-0.89 (15H, m).
INTERMEDIO 4 (fZ)-3-bromoprop-1-enil)-tributilestannano Una solución de trifenilfosfina (5.32g) en DCM (60ml) se agregó a una solución de (Z)-3-tributilestannanilprop-2-en-1-ol (Intermedio 5, 6.4g) y tetrabromuro de carbono (9.18g) en DCM (60mL) y la mezcla se agitó durante 2.5 horas. La mezcla se concentró hasta un volumen bajo y se agregó pentano. Los sólidos de retiraron por filtración y el filtrado se evaporó hasta sequedad. Se agregó pentano y los sólidos se retiraron nuevamente por filtración hasta sequedad para proporcionar ((Z)-3-bromoprop-1-enil)-tributilestanano (12,14 g) como un aceite. 1H NMR (CDCI3)6: 6.71 (1 H, dt), 6.11 (1 H, d), 3.88 (2H, d), 1.52-1.50 (6H, m), 1.37-1.27 (6H, m), 0.99-0.97 (6H, m), 0.90 (9H, t).
INTERMEDIO 5 (Z)-3-tributilestannanil-prop-2-en-1-ol Se agregó alcohol propargilo (5mL) a una solución de hidruro de litio y aluminio (1M en THF, 43mL) en THF (70mL) a -78°C. La mezcla resultante se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. Se volvió a enfriar hasta -78° y se agregó una solución de cloruro de tributilestaño (8.32mL) en éter dietílico (50mL) y la mezcla se agitó durante 3 horas mientras se calentaba gradualmente hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió hasta -5°C y se inactivo por adición de agua y luego se calentó 15% de solución de hidróxido de sodio acuosa hasta temperatura ambiente. Se agregó acetato de etilo y la mezcla se agitó durante 1 hora. El precipitado se filtró a través de Celite y el filtrado se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en una columna de sílice que se prelavó con 20% de trietilamina en acetonitrilo. La columna se eluyó con una mezcla se acetato de etilo y pentano con un gradiente de 0-10% para proporcionar Z)-3-tributilestannanil-prop-2-en-1-ol (5.06 g) como un aceite transparente. 1H NMR (CDCI3)ó: 6.70 (1H, dt), 6.08 (1 H, dt), 4.12 (2H, dd), 1.49 (6H, m), 1.31 (6H, m), 0.98-0.84 (15H, m).
INTERMEDIO 6 ÍR)-7-amino-2.3,3a.4-tetrahidro-1 H-benzorblpirroloM ,2-dlM .41oxazina-6- carboxilato de metilo Una mezcla de6-amino-3-bromo-2-((R)-1-pirrolidin-2-ilmetoxi)benzoato de metilo (Intermedio 7, 1.65g), acetato de paladio (0.281g),(+/-)-2,2'-?/s(difenilfosfina)-1,1'-binaftaleno (1.56g) y carbonato de cesio (3,26g) en tolueno (40mL) se calentó a 100°C, bajo una atmósfera de nitrógeno durante 2 horas. La mezcla se enfrió y dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó ( a2S04), filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y ciclohexano, con un gradiente de 0-40%, para proporcionar (R)-7-amino-2,3,3a,4-tetrahidro-1 H-benzo[b]pirrolo[1 ,2-d][1 ,4]oxazina-6-carboxilato de metilo (0.528g) como un aceite oscuro.
LCMS (Método A) r/t 2.09 (M+H) 249 INTERMEDIO 7 6-amino-3-bromo-2-((R)-1 -pirrolidin-2-ilmetoxi)benzoato de metilo Una solución de(R)-2-[6-bromo-3-6/s-(terc-butoxicarbonil)amino-2-metoxicarbonilfenoximetil]pirrolidina-1-carboxilato de ferc-butilo (Intermedio 8, 315g) en TFA (20ml_) y DCM (20mL) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con solución de carbonato de potasio acuosa. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo, se secó (Na2SO- y se filtró. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar6-amino-3-bromo-2-((R)-1-pirrolidin-2-ilmetoxi)benzoato de metilo (165g) como una goma incolora.
LCMS (Método A) r/t 212 (M+H) 329/331 INTERMEDIO 8 fR)-2-r6-bromo-3-b/s-(terc-butoxicarboninamino-2- metoxicarbonilfenoximetíllpirrolidína-l -carboxilato de tere-butilo Se agregó azodicarboxilato de disopropilo (1.21g) a una solución de 3-bromo-6-ib s-(te/(C-butox¡carbonil)am¡no-2-h¡droxibenzooato de metilo (Intermedio 9, 2.23g), (R)-2-hidroximetilpirrolid¡na-1-carboxilato de ferc-butilo (1.11g) y trifenilfosfina (1.57g) en THF anhidro (25mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, luego se dejó reposar durante la noche. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y ciclohexano con un gradiente de 0-30% para proporcionar (R)-2-[6-bromo-3-/5/'s-(terc-butoxicarbonil)amino-2-metoxicarbonil-fenoximetil]pirrolidina-1-carboxilato de ferc-butilo (3.17g) como una goma incolora. 1H NMR (CDCI3)6: 7.61 (1 H, br, d), 6.87 (1 H, br, d), 4.14 (3H, br, m), 3.87 (3H, br, s), 3.41 (2H, br, m), 2.22 (1H, br, m), 2.02 (2H, br, m), 1.87 (1 H, br, m), 1.47 (9H, s), 1.39 (18H, s).
INTERMEDIO 9 3-bromo-6-b/s-(terc-butoxicarbonil)amino-2-hidroxibenzoato de metilo Se disolvió 3-bromo-6-b/'s-(ferc-butoxicarbonil)amino-2-(4-metilbencenosulfonil-oxi)benzoato de metilo (Intermedio 10, 6.2g) en metanol (200mL) y se agregó hidróxido de sodio acuoso 1M (50mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se retiró el metanol al vacío y el residuo se diluyó con acetato de etilo y agua y se acidificó con ácido acético. Las capas se separaron y la capa orgánica se secó (Na2S04) y filtró. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar 3-bromo-6-b/s-(terc-butoxicarbonil)amino-2-hidroxibenzoato de metilo (4.51 g) como un sólido de color arena. 1H NMR (CDCI3)6: 11.88 (1H, s), 7.71 (1H, d), 6.64 (1 H, d), 3.96 (3H, s), 1.39 (18 H, s).
INTERMEDIO 10 3-bromo-6-fe/s-(ferc-butoxicarbonil)amino-2-(4-metil- bencenosulfoniloxDbenzoato de metilo Se disolvió 6-amino-3-bromo-2-hidroxibenzooato de metilo (preparado de acuerdo con Comess, et ál, US2004 0167128, 19.88g) en DCM (390mL) y se agregó trietilamina (17.96g), DMAP (9.86g) y cloruro de 4-metilbencenosulfonilo (15.43g) a este. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas luego se lavó con agua, se secó (MgS04) y filtró. El filtrado se concentrado al vacío para proporcionar una goma amarilla (48.2g). La goma se disolvió en acetonitrilo (390mL) y se agregó DMAP (9.86g) y dicarbonato de di-terc-butilo (37.17g) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó dicarbonato de di-terc-butilo adicional (14.5g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora adicional. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con ácido cítrico acuoso (10%), solución de bicarbonato de sodio acuosa y salmuera y luego se secó ( gS04) y filtró. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se trituró con una mezcla de éter y ciclohexano (4:1 , 100mL) y el sólido se filtró. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y ciclohexano con un gradiente de 0-60% para proporcionar 3-bromo-6-5/s-(terc-butoxicarbonil)amino-2-(4-metilbencenosulfoniloxi) benzoato de metilo (43.37g) como un polvo amarillo pálido.
H NMR (CDCI3)ó: 7.78 (2H, d), 7.62 (1H, d), 7.33 (2H, d), 7.02 (1H, d), 3.81 (3H, s), 2.47 (3H, s), 1.39 (18H, s).
INTERMEDIO 11 (S)-7-(2-bromo-4-fluorobencenosulfonilaminol-2,3,3a,4-tetrahidro-1 H- benzorb1pirrolori.2-diri.41oxazina-6-carboxilato de metilo Preparado por el procedimiento de forma similar al Intermedio 1, comenzando por S)-7-(2-bromo-4-fluorobencenosulfonilamino]-2,3,3a,4-tetrahidro-1 H-benzo[b]pirrolo[1 ,2-d][1 ,4]oxazina-6-carboxilato de metilo (Intermedio 12). 1H NMR (CDCI3)5: 7.90 (1H, dd), 7.04 (2H, m), 6.90 (1H, d), 6.77 (1H, d), 6.53 (1 H, d), 6.04 (1H, m), 4.46 (1 H, dd), 3.74 (3H, s), 3.59-3.44 (2H, m), 3.31-3.12 (4H, m), 2.68 (4H, br, m), 2.17-1.94 (3H, m), 1.46-1.28 (1 H, m), 1.06 (6H, br, t).
INTERMEDIO 12 (S)-7-(2-bromo-4-fluorobencenosulfonilaminol-2,3,3a,4-tetrahidro-1H- benzorblpirrolori,2-d1f1.4loxazina-6-carboxilato de metilo Preparado por el procedimiento de forma similar al Intermedio 2, comenzando por (S)-7-amino-2,3,3a,4-tetrahidro-1 H-benzo[b]pirrolo[1 ,2-d][1 ,4]oxazina-6-carboxilato de metilo (Intermedio 13) y cloruro de 2-bromo-4-fluorobencenosulfonilo. 1H NMR (CDCI3)5: 8.28 (1H, br, s), 7.96 (1 H, dd), 7.40 (1H, dd), 7.03 (2H, m), 6.48 (1H, d), 4.43 (1H, dd), 3.85 (3H, s), 3.57-3.39 (2H, m), 3.26 (1H, t), 3.13 (1 H, td), 2.14-1.91 (3H, m), 1.46-1.33 (1H, m).
INTERMEDIO 13 (S)-7-amino-2.3,3a.4-tetrahidro-1 H-benzorblpirroloM .2-dlM ,41oxazina-6- carboxílato de metilo Preparado por el procedimiento en una forma similar al Intermedio 6, comenzando por 6-amino-3-bromo-2-((S)-1-pirrolidin-2- ilmetoxi)benzoato de metilo (Intermedio 14).
LCMS (Método A) r/t 2.10 (M+H) 249 INTERMEDIO 14 6-amino-3-bromo-2-((S)-1 -pirrolidin-2-ilmetoxi)benzoato de metilo Preparado por el procedimiento en una forma similar al Intermedio 7, comenzando por (S)-2-[6-bromo-3-o/s-(terc- butoxicarbonil)amino-2-metoxicarbonilfenoxi-metil]pirrolidina-1-carboxilato de ferc-butilo (Intermedio 15).
LCMS (Método A) r/t 2.02 (M+H) 329/331 INTERMEDIO 15 (S)-2-r6-bromo-3-6/s-(terc-butoxicarbonil)amino-2- metoxicarbonilfenoximetillpirrolidina-l -carboxilato de tere-butilo Preparado por el procedimiento en una forma similar al Intermedió 8, comenzando por (R)-2-hidroximetilpirrolidina-1 -carboxilato de tere-butilo y 3-bromo-6-b/s-(terc-butoxicarbonil)amino-2-hidroxibenzooato de metilo (Intermedio 9). 1H NMR (CDCI3)5: 7.60 (1H, br, d), 6.85 (1 H, br, d), 4.17-4.07 (3H, br, m), 3.86 (3H, br, s), 3.41 (2H, br, m), 2.21 (1 H, br, m), 2.00 (2H, d), 1.87 (1H, br, s), 1.47 (9H, s), 1.38 (18H, s).
INTERMEDIO 16 7-r2-((Z)-3-dietilaminoprop-1-enil)-4-fluorobencenosulfonilamino1- 2.3.dihidro-1H-pirrolor 2-alindol-8-carboxilato de metilo mezcla de 7-(2-bromo-4-fluorobencenosulfonilamino]-2,3- dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-8-carboxilato de metilo (Intermedio 17, 0.100g) y N,N-dietil-N-((Z)-1-tributilestannanilprop-1-en-3-il)-amina (Intermedio 3, 0.172g) en dioxano (2ml_) y DMSO (0.2ml_) se desgasificó y purgó con nitrógeno. Se agregó f/7s-(dibenclidenoacetona)-dipaladio (0.009g) y tri-ferc-butilfosfonio tetrafluoroborato (0.006g) y la mezcla de reacción se calentó a 95°C, bajo una atmósfera de nitrógeno durante 45 minutos. Luego de enfriarse, la mezcla se dividió entre acetato de etilo y agua. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en sílice, eluyendo con una mezcla de metanol y DCM, con un gradiente de 0-7.5% para proporcionar 7-[2-((Z)-3-dietilaminoprop-1-enil)-4-fluorobencenosulfonilamino]-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-8-carboxilato de metilo (0.097g) como un aceite amarillo. 1H NMR (CDCI3)5: 10.96 (1 H, br, s), 8.10 (1H, dd), 7.25 (2H, s), 7.02 (2H, m), 6.93 (1 H, d), 6.52 (1 H, s), 6.05 (1H, d), 4.05 (2H, t), 3.96 (3H, s), 3.16 (2H, br, m), 3.02 (2H, t), 2.61 (4H, br, m), 1.63 (1 H, m), 1.25 (1H, m), 0.98 (6H, m).
INTERMEDIO 17 7-f2-bromo-4-fluorobencenosulfonilamino1-2.3-dihidro-1H-pirrolori.2- alindol-8-carboxilato de metilo Una mezcla de 7-amino-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1 ,2-a]indol-8-carboxilato de metilo (Intermedio 18, 0.300g) y cloruro de 2-bromo-4-fluorobencenosulfonilo (0.427g) en piridina (4mL) y DCM (12mL) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo y se lavó con solución(10%) de carbonato de potasio acuosa y salmuera. La capa orgánica se secó (MgS04), se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en sílice, eluyendo con una mezcla de metanol y DCM, con un gradiente de 0-2% para proporcionar 7-(2-bromo-4-fluorobencenosulfonilamino]-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-8-carboxilato de metilo (0,350g) como una espuma blanca. 1H NMR (CDC )ó: 11.33 (1H, br, s), 8.23 (1H, dd), 7.38-7.29 (2H, m), 7.23 (1 H, d), 7.07 (1 H, ddd), 6.55 (1 H, d), 4.03 (2H, t), 4.01 (3H, s), 3.03 (2H, t), 2.66-2.55 (2H, m).
INTERMEDIO 18 7-am¡no-2,3-dihidro-1 H-pirroloH ,2-a]indol-8-carboxilato de metilo Una mezcla de 7-n¡tro-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1 ,2-a]¡ndol-8-carboxilato de metilo (Intermedio 19, 0.160g) y cloruro de estaño (II) (0.520g) en metanol (6ml_) y agua (0.06mL) se calentó a 60°C durante 8 horas. La mezcla resultante se enfrió y diluyó con DCM y se filtró a través de Celite. El filtrado se lavó con solución de hidróxido de sodio acuosa 1M y salmuera, se secó (MgS04) y filtró. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar7-amino-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-8-carboxilato de metilo (0.100g) como un sólido pardo. 1H NMR (CDCI3)Ó: 7.19 (1 H, dd), 6.55 (1H, d), 6.47 (1H, d), 5.9-5.4 (2H, br, s), 4.03 (2H, t), 3.96 (3H, s), 3.02 (2H, t), 2.64-2.53 (2H, m).
INTERMEDIO 19 7-nitro-2,3-dihidro-1 H-pirroloM ,2-a1indol-8-carboxilato de metilo Se agregó hidruro de sodio (60% de dispersión en aceite, 0.096g) a una solución de 2-(3-metanosulfoniloxipropil)-5-nitro-1H-indol-4- carboxilato de metilo (Intermedio 20, 0.460g) en DMF (12ml_) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera, se secó (MgS04) y filtró. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar7-nitro-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-8-carboxilato de metilo (0.320g) como un sólido pardo. 1H NMR (CDCI3)ó: 7.89 (1H, d), 7.28 (1H, dd), 6.36 (1 H, m), 4.14 (2H, t), 4.00 (3H, s), 3.10-3.03 (2H, m), 2.68 (2H, m).
INTERMEDIO 20 2-(3-metanosulfoniloxipropil)-5-nitro-1 H-indol-4-carboxilato de metilo Se agregó cloruro de metanosulfonilo (0.176g) a una solución de 2-(3-hidroxipropil)-5-nitro-1H-indol-4-carboxilato de metilo (Intermedio 21 , 0.360g) en piridina (1mL) y DCM (10mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se diluyó con DCM, se lavó con ácido cítrico acuoso (5%), bicarbonato de sodio acuoso y salmuera, se secó (MgS04) y filtró. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se disolvió en tolueno y se evaporó hasta sequedad, cuatro veces para proporcionar 2-(3-metanosulfoniloxipropil)-5-nitro-1 H-indol-4-carboxilato de metilo (0,460g) como una goma naranja. 1H NMR (CDCI3)6: 7.88 (1H, d), 7.41 (1H, dd), 6.46 (1H, s), 4.31 (2H, t), 4.01 (3H, s), 3.05 (3H, s), 2.97 (2H, t),2.19 (2H, m).
INTERMEDIO 21 2-(3-hidroxipropin-5-nitro-1H-indol-4-carboxilato de metilo Se disolvió 5-nitro-2-[3-(tetrahidropiran-2-iloxi)-propil]-1 H-indol-4-carboxilato de metilo (Intermedio 22, 0.650g) en una solución de cloruro de hidrógeno en metanol (1.25M, 18ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se dividió entre acetato de etilo y solución de carbonato de potasio acuosa (10%). Se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar2-(3-hidroxipropil)-5-nitro-1 H-indol-4-carboxilato de metilo (0.388g) como una goma naranja oscuro. 1H NMR (CDCI3)ó: 9.19 (1H, br, s), 7.89 (1 H, d), 7.37 (1H, dd), 6.44 (1H, m), 4.02 (3H, s), 3.81 (2H, m), 2.97 (2H, t), 2.86 (1H, t), 2.00 (2H, m).
INTERMEDIO 22 5-nitro-2-r3-(tetrahidropiran-2-iloxi)-propin-1H-indol-4-carboxilato de metilo Se agregó ferc-butóxido de potasio (0.230g) a una solución de 3-acetilamino-6-nitro-2-[5-(tetrahidropiran-2-iloxi)-pent-1-inil]benzoato de metilo (Intermedio 23, OJOg) en N-metil-2-pirrolidona anhidra (18mL) y la mezcla de reacción se calentó a 70°C durante 1 hora. Luego de enfriarse, la mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgS04) y filtró. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar 5-nitro-2-[3-(tetrahidropiran-2-iloxi)-propil]-1 H-indol-4-carboxilato de metilo (0.530g) como una goma naranja oscuro. 1H NMR (CDCI3)ó: 9.84 (1 H, br, s), 7.87 (1H, d), 7.29 (1 H, dd), 6.41 (1H, m), 4.60 (1 H, m), 4.06-4.00 (1 H, m), 4.00 (3H, s), 3.90-3.80 (1 H, td), 3.60 (2H, m), 3.00-2.90 (2H, m), 2.1 1-1.78 (8H, m).
INTERMEDIO 23 3-acetilamino-6-nitro-2-r5-(tetrahidropiran-2-iloxi)-pent-1-inil1benzoato de metilo Una solución de 3-acetilamino-2-bromo-6-nitrobenzoato de metilo (preparada de acuerdo con Ninkovic et él, WO2004 063198, 7.1g) y tributil-[5-(tetrahidropiran-2-iloxi)-pent-1-inil]-estanano(lntermedio 24, 20.5g) en dioxano (144mL) y DMSO (16mL) se desgasificó y purgó con nitrógeno. Se agregó fn's-(dibenclidenoacetona)-dipaladio (1.02g) y tri-íerc-butilfosfonio tetrafluoroborato (0.650g) y la mezcla de reacción se calentó a 50"C durante 30 minutos. Luego de enfriarse, la mezcla se diluyó con DCM y se filtró a través de Celite. El filtrado se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO4) y filtró. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y ciclohexano con un gradiente de 0-100% para proporcionar 3-acetilamino-6-nitro-2-[5-(tetrahidropiran-2-iloxi)-pent-1-iníl]benzoato de metilo (8.75g) como una goma oscura.
H NMR (CDCI3)5: 8.65 (1H, d), 8.23 (1 H, br, s), 8.12 (1 H, d), 4.60 (1H, t), 3.98 (3H, s), 3.95-3.81 (2H, m), 3.57-3.47 (2H, m),2.68 (2H, t), 2.29 (3H, s), 2.02-1.89 (2H, m), 1.86-1.66 (2H, m), 1.55-1.47 (4H, m).
INTERMEDIO 24 Tributil-r5-(tetrahidropiran-2-iloxi)-pent-1-inin-estanano Una solución de n-butillitio (2.5M en hexanos, 22ml_) se agregó gota a gota a una solución de 2-(pent-4-iniloxi)tetrahidropirano (Intermedio 25, 7.70g) en THF (60mL), a -60°C. La mezcla se agitó y se dejó calentar hasta 15°C durante 1 hora. Se volvió a enfriar hasta -60°C y se agregó una solución de cloruro de tributilestaño (16.4g) en THF (50mL) gota a gota durante 30 minutos. La mezcla se agitó y se dejó calentar hasta 20°C durante 1 hora. Se agregó con cuidado hidróxido de sodio acuoso 1M (4mL) y la mezcla resultante se filtró a través de Celite, y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y ciclohexano con un gradiente de 0-100% para proporcionar tributil-[5-(tetrahidropiran-2-iloxi)-pent-1-inil]-estanano(5.44g). 1H NMR (CDCI3)5: 4.60 (1 H, t), 3.89-3.77 (2H, m), 3.54-3.40 (2H, m), 2.37-2.26 (2H, m), 1.81 (3H, m), 1.55 (10H, m), 1.38 (7H, m), 0.94-0.81 (15H, m).
INTERMEDIO 25 2-(pent-4-iniloxi)tetrahidropirano Se agregó gota a gota 3,4-dihidro-2H-piran (5.0g) a una mezcla enfriada con hielo de 4-pentin-1-ol (5.0g) y ácido 4-metilbencenosulfónico (0.5Í2g). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se agregó bicarbonato de sodio sólido (1.0g) y la mezcla se agitó durante 10 minutos, luego se filtró y lavó con éter dietílico. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y ciciohexano con un gradiente de 0-100% para proporcionar 2-(pent-4-iniloxi)tetrahidropirano (7.72g) como un aceite transparente. 1H NMR (CDCI3)5: 4.61 (1H, t), 3.93-3.79 (2H, m), 3.57-3.45 (2H, m), 2.36-2.29 (2H, m), 1.95 (1 H, t), 1.89-1. 67 (4H, m), 1.64-1.49 (4H, m).
INTERMEDIO 26 7-bencenosulfonilamino-2.3-dih¡dro-1H-pirrolori.2-a1indol-8-carboxilato de metilo Se agregó cloruro de bencenosulfonilo (0.092g) a una solución de 7-amino-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-8-carboxilato de metilo (Intermedio 18, 0.1 OOg) en DCM (4ml_) y piridina (1ml_) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con solución de carbonato de potasio acuosa, se secó (MgSO- y se filtró. El filtrado se concentró al vacío, luego se disolvió en tolueno y se volvió a evaporar a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en sílice, eluyendo con una mezcla de amoníaco en metanol (2M) y DCM, con un gradiente de 0-2%. El sólido resultante se trituró con éter dietílico para proporcionar7-bencenosulfonilamino-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1 ,2-a]indol-8-carboxilato de metilo (0078g) como un polvo crema. 1H NMR (CDCI3)5: 1047 (1 H, br, s), 772 (2H, m), 755 (1 H, d), 742 (1H, m), 732 (3H, m), 647 (1H, d), 407 (2H, t), 386 (3H, s), 302 (2H, t), 262 (2H, m).
INTERMEDIO 27 7-r2-ffZ)-3-dietilaminoprop-1-en-1-in-4-fluorobencenosulfonilamino1- 2.3,9,9a-tetrahidro-1 H-pirroloM .2-a1indol-8-carboxHato de metilo Se preparó de forma similar al Intermedio 1, partiendo de 7-(2- bromo-4-fluorobencenosulfonilamino]-2,3,9,9a-tetrahidro-1H-pirrolo[1 ,2-a]¡ndol-8-carbox¡lato de metilo (Intermedio 28) y N,N-dietil-N-((Z)-1 -tributil-estananilprop-1-en-3-il)-amina (Intermedio 3). 1H NMR (CDCI3)6: 8.02 (1 H, m), 7.17 (1 H, d), 7.04 (2H, m), 6.95 (1H, d), 6.58 (1H, d), 6.00 (1 H, br, m), 3.87 (1H, br, m), 3.83 (3H, s), 3.41-3.23 (2H, m), 3.20-2.97 (4H, m), 2.52 (4H, br, m), 1.92-1.75 (2H, m), 1.33-1 ,16 (2H, m), Ó.96 (6H, br, t).
INTERMEDIO 28 7-(2-bromo-4-fluorobencenosulfonilamino1-2.3.9.9a-tetrahidro-1H- pirrolon.2-a1indol-8-carboxilato de metilo Una mezcla de 7-amino-2,3,9,9a-tetrahidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-8-carboxilato de metilo (Intermedio 29, 0.400g) y cloruro de 2-bromo-4-fluorobencenosulfonilo (0.565g) en piridina (4mL) y DCM (12ml_) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con solución de carbonato de potasio acuosa (10%) y salmuera, se secó (MgS04) y se filtró. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en sílice, eluyendo con una mezcla de metanol y DCM, con un gradiente de 0-2%. El sólido resultante se volvió a purificar por cromatografía en sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y cíciohexano, que contiene 1% de trietilamina, con un gradiente de 0-100% para proporcionar un sólido amarillo que se purificó nuevamente por cromatografía en sílice, eluyendo con una mezcla de DCM y cíciohexano (50%), seguido por DCM (100%). El sólido resultante se purificó por cromatografía en sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y cíciohexano, con un gradiente de 5-30%, para proporcionar 7-(2-bromo-4-fluorobencenosulfonilamino]-2,3,9,9a-tetrahidro-1H-pirrolo[1 ,2-a]indol-8-carboxilato de metilo (0.317g) como una goma amarilla. 1H NMR (CDCI3)6: 10.25 (1H, br, s), 8.13 (1H, dd), 7.38 (1 H, m), 7.29 (1H, d), 7.08 (1H, m), 6.56 (1 H, d), 3.88 (4H, m),3.41-3.27 (2H, m), 3.17 (1 H, dd), 3.02 (1H, m), 1.92-1 ,76 (3H, m), 1.26 (1H, m).
INTERMEDIO 29 7-amino-2,3,9,9a-tetrahidro-1 H-pirroloH ,2-alindol-8-carboxilato de metilo Se disolvió 7-nitro-2,3,9,9a-tetrahidro-1H-pirrolo[1 ,2-a]indol-8-carboxilato de metilo (Intermedio 30, 1.01g) en etanol (38ml_), en una atmósfera de nitrógeno. Se agregó paladio en carbono activado (10%, 0.1 OOg) y la atmósfera de nitrógeno se remplazó por hidrógeno. La mezcla se agitó luego en una atmósfera de hidrógeno durante 18 horas. La mezcla resultante se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró al vacío para proporcionar un aceite naranja (1.41g). Esta mezcla se dividió entre acetato de etilo e hidróxido de sodio acuoso 1M. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04), filtraron y el filtrado se concentró al vacío para proporcionar 7-amino-2,3,9,9a-tetrahidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-8-carboxilato de metilo (0.818g) como un aceite naranja oscuro. 1H NMR (CDCI3)ó: 6.67 (1 H, d), 6.53 (1 H, d), 3.95-3.87 (1 H, m),3.86 (3H, s), 3.44-3.32 (2H, m), 3.29-3.19 (1H, m), 3.10-2.98 (1 H, m), 1.97-1.86 (1H, m), 1.85-1.73 (2H, m), 1.44-1.30 (1H, m).
INTERMEDIO 30 7-nitro-2,3,9.9a-tetrahidro-1 H-pirrolof 1 ,2-a1indol-8-carboxilato de metilo Se disolvió 7-nitro-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-8-carboxilato de metilo (Intermedio 19, 1.00g) en TFA (100ml) y se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (8.11g). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente, luego se diluyó con tolueno y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en solución de carbonato de potasio acuosa y se extrajo con acetato de etilo, se secó (MgS04) y filtró. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en sílice, eluyendo con una mezcla de metanol y DCM, con un gradiente de 0-2% para proporcionar 7-nitro- 2,3,9,9a-tetrahidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-8-carboxilato de metilo (1.66g) como una goma amarilla. 1H NMR (CDCI3)6: 8.06 (1H, d), 7.21 (1 H, d),4.62 (1H, m), 3.96 (3H, s),3.90 (1 H, m), 3.51 (1H, dd), 3.31 (1 H, dt), 3.14 (1 H, dd), 2.31 (1H, m), 2. 18-2.07 (2H, m), 1.70 (1 H, m).
INTERMEDIO 31 7-r2-((Z)-3-dietilaminoprop-1-en¡l)-4-fluorobencenosulfonilamino1- 1 ,2,3,3a .4.5-hexahidropirroloH ,2-alquinolina-6-carboxilato de metilo Una solución de 7-(2-bromo-4-fluorobencenosulfonilamino)-I ^.S.Sa^.S-hexahidro-pirrolotl ^-alquinolina-e-carboxilato de metilo (Intermedio 32, 0.483g) y N,N-dietil-N-((Z)-1-tributilestananilprop-1-en-3-il)-amina (Intermedio 3, 0.804g) en dioxano (12mL) y DMSO (1.2mL) se purgó con nitrógeno antes de agregar /n's-(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (0.046g) y se agregó tri-íerc-butilfosfonio tetrafluoroborato (0.029g). La mezcla de reacción se calentó a 95°C en una atmósfera de nitrógeno durante 1 hora. Luego de enfriarse, la mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua, se secó (Na2SC» ) y se filtró. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en sílice, eluyendo con una mezcla de metanol y DCM, con un gradiente de 0-25% para proporcionar7-[2-((Z)-3-dietilaminoprop-1-enil)-4-fluorobencenosulfonilamino]-1 ,2,3,3a,4,5-hexahidropirrolo[1 ,2-a]quinolina-6-carboxilato de metilo (0.480g) como una goma amarilla. 1H NMR (CDCI3)ó:7.88 (1H, dd), 7.00 (3H, m), 6.77 (1H, d), 6.38 (1H, d), 6.01 (1 H, m), 3.69 (3H, s), 3.20-3.45 (5H, m), 3.15 (1 H, m), 2.59-2.81 (5H, m), 2.20 (3H, m), 1.91 (1 H, m), 1.44 (1H, m), 1.2 (1H, m), 1.07 (6H, br, t).
INTERMEDIO 32 7-(2-bromo-4-fluorobencenosulfonilamino)-1.2,3.3a.4,5-hexahidro- pirrolori.2-a1quinolina-6-carboxilato de metilo Se agregó cloruro de 2-bromo-4-fluorobencenosulfonilo (0.656g) a una solución de 7-amino-1 ,2,3,38,4, 5-hexahidrop¡rrolo[1.2-a]quinolina-6-carboxilato de metilo (Intermedio 33, 0.575g) en piridina (15ml_) y DCM (15mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se dividió entre acetato de etilo y agua y la capa orgánica se secó (Na2S04) y filtró. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y ciclohexano con un gradiente de 0-25% para proporcionar un sólido amarillo pálido que se trituró con una mezcla de éter y ciclohexano (1 :1) para proporcionar 7-(2-bromo-4-fluorobencenosulfonilaminoJ-I .Z.S.Sa^.S-hexahidropirroloIl .Z-aJquinolina-e-carboxilato de metilo (0.966g). 1H NMR (CDCI3)ó:7.94 (1H, dd), 7.70 (1 H, br, s), 7.43 (1H, dd), 7.09 (1H, d), 7.04 (1 H, dt), 6.33 (1 H, d), 3.82 (3H, s), 3.36 (1 H, m), 3.29 (1 H, t), 3.15 (1H, q), 2.59-2.80 (2H, m), 2.01-2.18 (3H, m), 1.89 (1H, m), 1.19-1.44 (2H, m).
INTERMEDIO 33 7-amino-1,2,313a,4,5-hexahidropirrolof112-a1quinolma-6-carboxitato de metilo Se agregó ácido sulfúrico (5mL) cuidadosamente a una solución de 7-(2,2-dimetil-propionilamino)-1 ^.S.SaAS-hexahidropirrolon ,2-a]quinolina-6-carboxilato de metilo (Intermedio 34, 0.820g) en metanol (50ml_) y la mezcla resultante se agitó y calentó a reflujo durante 4 horas y luego se dejó a temperatura ambiente durante 4 días. La mezcla se calentó a reflujo durante otras 1.5 horas. Tras enfriarse la solución se evaporó al vacío y el residuo se dividió entre acetato de etilo y agua y se basificó con solución de hidróxido de sodio acuoso al 20%. La capa orgánica se secó (Na2SO.i) y se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y ciclohexano, con un gradiente de 0-30%, para proporcionar 7-amino-1 ,2,3,3a,4,5-hexahidro-pirrolo[1 ,2-a]quinolina-6-carboxilato de metilo (0.580g) como una goma amarilla.
LCMS (Método A) r/t 2.11 (M+H) 247 INTERMEDIO 34 7-f2.2-dimetilpropionilamino)-1.2.3.3a.4.5-hexahidropirrolof1.2- a1quinolina-6-carboxilato de metilo Una mezcla de 3-bromo-6-(2,2-dimetilpropionilamino)-2-(2-pirrolidin-2-il-etil)-benzoato de metilo(lntermedio 35, 2.05g), acetato de paladio (0.282g), carbonato de cesio (3.26g) y 2l2'-b/s(d¡fenilfosf¡na)-1 ,1'-b¡naftaleno (1.557g) en tolueno (40mL) se agitó y calentó a 100°C en nitrógeno durante una hora. Luego de enfriarse, la mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, se secó (Na2S04) y se filtró. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y ciclohexano con un gradiente de 0-30% para proporcionar 7-(2,2-dimetilpropionilamino)-1 ,2,3,3a,4,5-hexahidropirrolo[1l2-a]quinolina-6-carboxilato de metilo (0.826g) como un sólido amarillo pálido.
LCMS (Método A) r/t 4.01 (M+H) 331 INTERMEDIO 35 3-bromo-6-(2,2-dimetilpropionilamino)-2-(2-pirrolidin-2-il-etil)-benzoato de metilo Se agregó ácido trifluoroacético (15ml_) a una solución de 2-{2-[6-bromo-3-(2,2-dimetilpropionilamino)-2-metoxi carboxilato de íerc-butilo (Intermedio 36, 2.54g) en DCM (15mL) y la mezcla se dejó reposar a temperatura ambiente durante 30 minutos. La solución resultante se concentró al vacío y el residuo se dividió entre acetato de etilo y solución de carbonato de potasio. La capa orgánica se secó (Na2S04) y se filtró y el filtrado se concentró al vacío para proporcionar 3-bromo-6-(2,2-dimetilpropionilamino)-2-(2-pirrolidin-2-il-etil)benzoato de metilo (2.05g) como una espuma blanca. 1H NMR (CDCI3)5:8.99 (1 H, br, s), 7.99 (1H, d), 7.56 (1H, d), 3.96 (3H, s), 3.48 (1H, m), 3.15-3.32 (2H, m), 2.83 (2H, m), 1.91-2.22 (5H, m), 1.70 (1H, m), 1.29 (9H, s).
INTERMEDIO 36 2^2-r6-bromo-3-(2,2-dimetilpropionilamino)-2-metoxicarbonil-fenill-etil)- pirrolidina-1-carboxilato de tere-butilo Se agregó N-bromosuccinimida (1.24 g) a una solución de 2-{2-[3-(2,2-dimetil-propionilamino)-2-metoxicarbonilfenil]-etil}-pirrolidina-1-carboxilato de íerc-butilo (Intermedio 37, 2.74g) en acetonitrilo (40mL) y la mezcla resultante se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó (Na2S04) y se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y ciciohexano con un gradiente de 0-25%, para proporcionar 2-{2-[6-bromo-3-(2,2-dimetilpropionilamino)-2-metoxicarbonilfenil]-etil}-pirrolidina-1-carboxilato de íerc-butilo (2.55g) como una goma incolora.
LCMS (Método A) r/t 4.82 (M-H) 509, 511 INTERMEDIO 37 2-(2-r3-(2,2-dimetilpropionilamino)-2-metoxicarbonilfenin-etil)-pirrolidina- 1-carboxilato de tere-butilo Una solución de 2-[3-(2,2-dimetilpropionilamino)-2-metoxicarbonilfeniletinil]-pirrolidina-1-carboxilato de tere-butilo (Intermedio 38, 3.71g) en etanol (100ml_) se trató con paladio en carbono al 10% (0.50g) y se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante 4 horas. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y ciclohexano con un gradiente de 0-20%, para proporcionar 2-{2-[3-(2, 2-dimetilpropionilamino)-2-metoxicarbonil-fenil]-etil}-pirrolidina-1-carboxilato de tere-butilo (3.21 g) como una goma incolora. 1H NMR (CDCI3)5:9.56 (1 H, br, d), 8.21 (1H, d), 7.36 (1 H, t), 6.98 (1 H, m), 3.96 (3H, s), 3.65-3.95 (1 H, m), 3.25-3.55 (2H, m), 2.74 (2H, m), 1.73-2.09 (4H, m), 1.52-1.74 (2H, m), 1.42 (9H, s), 1.31 (9H, s).
INTERMEDIO 38 2-r3-(2.2-dimetilDroDionilamino)-2-metoxicarbonilfenil-etinin-pirrolid carboxilato de tere-butilo Una mezcla de 2-(2,2-d¡metilpropionilamino)-6-trifluorometanosulfoniloxibenzoato de metilo (Intermedio 39, 3.83g), 2-tributilestananiletinil-pirrolidina-1 -carboxilato de ferc-butilo (Intermedio 41 , 5.81g), dicloruro de b/s(trifenilfosfina)paladio(ll) (0.702g) y cloruro de litio (1.28g) en dimetilformamida (50mL) se agitó y calentó a 95°C en nitrógeno durante 1 hora. Tras enfriarse, la mezcla se concentró al vacío y el residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con agua, se secó (Na2S04) y se filtró. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y ciclohexano con un gradiente de 0-25% para proporcionar 2-[3-(2,2-dimetilpropionilamino)-2-metoxicarbonil-feniletinil]-pirrolidina-1-carboxilato de tere-butilo (3.71g) como una goma viscosa.
LCMS (Método A) /t 4.55 (M-H) 427 INTERMEDIO 39 2-(2.2-dimetilpropionilamino)-6-trifluorometanosulfoniloxi-benzoato de metilo Se agregó anhídrido trifluorometanosulfónico (6.2g) gota a gota a una solución agitada y enfriada en hielo de 2-(2.2-dimetilpropionilamino)-6-hidroxibenzoato de metilo (Intermedio 40, 5.02g) y piridina (3.16g) en DCM (70mL) y la mezcla se agitó durante 1 hora. La solución resultante se lavó con ácido clorhídrico 2M, se filtró a través de un separador de fases y el filtrado se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y ciclohexano, con un gradiente de 0-15%, para proporcionar 2-(2,2-dimetilpropionilamino)-6-trifluorometanosulfoniloxibenzoato de metilo (7.09g) como un aceite incoloro. 1H NMR (CDCI3)5: 10.66 (1 H, br, s), 8.74 (1 H, d), 7.56 (1 H, t), 6.98 (1H, d), 4.01 (3H, s), 1.33 (9H, s).
INTERMEDIO 40 2-(2,2-dimetilpropionilamino)-6-hidroxibenzoato de metilo Se agregó cloruro de trimetilacetilo (5.57g) gota a gota a una mezcla agitada vigorosamente de 2-amino-6-hidroxibenzoato de metilo (preparado de acuerdo con Comess eí ál, US2004 0167128, 5.15g) y bicarbonato de sodio (7.76g) en una mezcla de agua (40ml_) y acetato de etilo (100ml_) y la mezcla se agitó durante una hora. Se agregó más cloruro de trimetilacetilo (5.57g) y la mezcla se agitó durante la noche. La capa orgánica se separó, se secó (Na2S04) y se filtró. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se trituró con pentano. El sólido se recogió por filtración y se purificó por cromatografía en sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y ciclohexano con un gradiente de 0-25% para proporcionar 2-(2,2-dimetil-propionilamino)-6-hidroxi-benzoato de metilo (4,96g) como un sólido blanco. 1H NMR (CDCI3)6: 10.41 (1 H, s), 10.31 (1 H, br, s), 8.21 (1 H, d), 7.40 (1H, t), 6.72 (1H, d), 4.06 (3H, s), 1.34 (9H, s).
INTERMEDIO 41 2-tributilestananiletinil-pirrolidina-1 -carboxilato de tere-butilo Se agregó n-butilitio (1.6M en hexanos, 12.3mL) durante 2 minutos a una solución agitada de 2-etinilpirrolidina-1 -carboxilato de rere-butilo (3.65g) en THF anhidro (80ml_) a -78°C en nitrógeno y luego la mezcla se dejó calentar hasta -30°C durante una hora. Se agregó luego cloruro de tributilestaño (6.41g) gota a gota a -30°C y la mezcla se dejó calentar hasta -10°C y se inactivo por adición de solución de bicarbonato de sodio saturado. Las capas se separaron y la capa orgánica se secó (Na2S04) y filtró. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y ciclohexano con un gradiente de 0-5% para proporcionar 2-tributilestananiletinilpirrolidina-1-carboxilato de tere-butilo (5.54g) como un aceite incoloro. 1H NMR (CDCI3)6:4.35-4.6 (1 H, br, s), 3.45 (1H, br, s), 3.29 (1 H, br, s), 1.93-2.12 (3H, br, m), 1.86 (1H, br, s), 1.49-1.59 (6H, m), 1.48 (9H, s) 1.25-1.40 (6H, m), 0.95 (6H, m), 0.89 (9H, t).
INTERMEDIO 42 (R)-6-r2-((Z)-3-dietilaminoprop-1-eniM-4-fluorobencenosulfonilamino1- 1,2,2a,3-tetrahidro-4-oxa-8b-azaciclobuta-ra1naftalen-5-carboxilato de tere-butilo mezcla de (R)-6-(2-bromo-4-fluorobencenosulfonilamino)- 1 ,2,2a,3-tetrahidro-4-oxa-8b-azaciclobuta[a]naftaleno-5-carboxilato de metilo (Intermedio 43, 0.061g) y N,N-dietil-N-((Z)-1-tributilestananilprop-1-en-3-il)-amina (Intermedio 3, 0.096g) en dioxano (3mL) y DMSO (0.3mL) se purgó con nitrógeno antes de agregar ín's-(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (0.006g) y se agregó tri-íerc-butilfosfonio tetrafluoroborato (0.004g). La mezcla de reacción se calentó a 95°C en una atmósfera de nitrógeno durante 1.5 horas. Se agregó más N,N-dietil-N-((Z)-1-tributilestananilprop-1-en-3-il)-amina (Intermedio 3, 0.096g), ín's-(dibencilideno-acetona)dipaladio (0) (0.006g) y tri-íerc-butilfosfonio tetrafluoroborato (0.004g) y continuó el calentamiento durante otras 17 horas. Luego de enfriarse, la mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua, se secó (Na2S04) y se filtró. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en sílice, eluyendo con una mezcla de metanol y DCM, con un gradiente de 0-20% para proporcionar(R)-6-[2-((Z)-3-dietilaminoprop-1-enil)-4-fluorobencenosulfonilamino]-1 ,2,2a,3-tetrahidro-4-oxa-8b-azaciclobuta[a]naftaleno-5-carboxilato de tere-butilo (0.017g) como una espuma de color pardo claro.
LCMS (Método A) r/t 2.76 (M+H) 546 INTERMEDIO 43 (R)-6-í2-bromo-4-fluorobencenosulfonilamino)-1,2,2a13-tetrahidro-4-oxa- 8b-azaciclobutara1naftaleno-5-carboxilato de tere-butilo Se agregó cloruro de 2-bromo-4-fluorobencenosulfonilo (0.091 g) a una solución de (R)-6-amino-1,2,2a,3-tetrahidro-4-oxa-8b-azaciclobuta[a]naftaleno-5-carboxilato de tere-butilo (Intermedio 44, 0.092g) en piridina (2mL) y DCM (2mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se dividió entre DCM y ácido clorhídrico 1M y se filtró a través de un separador de fases. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y ciclohexano con un gradiente de 0-25% para proporcionar (R)-6-(2-bromo-4-fluorobencenosulfonilamino)-1 ,2,2a, 3-tetrahidro-4-oxa-8b-azaciclobuta-[a]naftaleno-5-carboxilato de tere-butilo (0.062g).
LCMS (Método A) r/t 4.31 (M+H) 513, 515 INTERMEDIO 44 (R)-6-amino-1,2,2a,3-tetrahidro-4-oxa-8b-azaciclobutara1-naftaleno-5- carboxilato de tere-butilo Una solución de (R)-6-benciloxicarbonilamino-1 ,2,2a,3-tetrahidro-4-oxa-8b-aza-ciclobuta[a]naftaleno-5-carboxilato de íerc-butilo (Intermedio 45, 0.138g) en etanol (20ml_) se trató con paladio en carbono al 10% (0.05g) y la mezcla resultante se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante 30 minutos. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío para proporcionar (R)-6-amino-1 ,2,2a,3-tetrahidro-4-oxa-8b-azaciclobuta[a]naftaleno-5-carboxilato de tere-butilo (0.092g) como un sólido amarillo pálido.
LCMS (Método A) r/t 2.27.
INTERMEDIO 45 (R)-6-benciloxicarbonilamino-1 ,2,2a,3-tetrahidro-4-oxa-8b-aza- ciclobutafalnaftaleno-5-carboxilato de tere-butilo Una mezcla de 2-((R)-1-azetidin-2-ilmetox¡)-6-benciloxicarbonilamino-3-bromo-benzoato de tere-butilo (Intermedio 46, 1.46g), acetato de paladio (0.167g), carbonato de cesio (1.935g) y 2,2'-¿»/'s(difenilfosfina)-1 ,1'-binaftaleno (0.925g) en tolueno (35mL) se agitó y calentó a 100°C en nitrógeno durante 4 horas. Tras enfriarse, la mezcla se diluyó con acetato de etilo y agua y se filtró a través de celite. La capa orgánica se separó, se secó (Na2S04) y se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y ciclohexano con un gradiente de 5-40%, para proporcionar (R)-6-benciloxicarbonilamino-1,2,2a,3-tetrahidro-4-oxa-8b-azaciclobuta[a]naftaleno-5-carboxilato de tere-butilo (0. 41g) como un sólido blanquecino. 1H NMR (CDCI3)ó:8.31 (1H, br, s), 7.56 (1H, br d), 7.29-7.41 (5H, m), 6.73 (1 H, br, d), 5.18 (2H, s), 4.34 (1H, dd), 4.24 (2H, br, m), 3.72 (2H, m), 2.73 (2H, m), 1.59 (9H, s).
INTERMEDIO 46 2-((R -1-azetidin-2-ilmetoxi)-6-benciloxicarbonilamino-3-bromobenzoato de terc-butilo Una solución de (R)-2-(3-benciloxicarbonilamino-6-bromo-2-terc-butoxicarbonil-fenoximetil)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo (Intermedio 47, 1.74g) y ácido 4-metilbencenosulfónico (0.570g) en acetonitrilo (20mL) se dejó reposar a temperatura ambiente durante 18 horas. Además se agregó ácido 4-metilbencenosulfónico (0.50g) y luego de 1 hora más se agregó ácido 4-metilbencenosulfónico (0.50g). Luego de 1 ,5 horas la solución se diluyó con acetato de etilo, se lavó con solución de carbonato de potasio, se secó (Na2S04) y se filtró. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se trituró con éter, se filtró y el filtrado se concentró al vacío para proporcionar 2-((R)-1-azetidin-2-ilmetoxi)-6-benciloxicarbonilamino-3-bromobenzoato de terc-butilo (1.46g) como un aceite incoloro.
LCMS (Método A) r/t 2.76 (M-H) 489, 491.
INTERMEDIO 47 (R)-2-(3-benciloxicarbonilamino-6-bromo-2-terc-butoxicarbonil- fenoximetil)-azetidina-1-carboxilato de tere-butilo Se agregó azodicarboxilato de disopropilo (0.717g) a una solución de 6-benciloxicarbonilamino-3-bromo-2-hidroxibenzoato de tere-butilo (Intermedio 48, 1.25g), (R)-2-hidroximetilazetidina-1-carboxilato de tere-butilo (0.665g) y trifenilfosfina (0.93g) en THF anhidro (20ml_) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La solución se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y ciclohexano con un gradiente de 0-20% para proporcionar (R)-2-(3-benciloxicarbonilamino-6-bromo-2-terc-butoxicarbonilfenoximetil)-azetidina-1-carboxilato de tere-butilo (1.74g) como una goma incolora. 1 H NMR (CDCI3)6: 8.26 (1H, br, s), 7.79 (1 H, d), 7.55 (1 H, d), 7.30-7.40 (5H, m), 5.20 (2H, s), 4.52 (1H, m), 4.23 (2H, m), 3.89 (2H, t), 2.29-2.49 (2H, m), 1.61 (9H, s), 1.42 (9H, s).
INTERMEDIO 48 6-benciloxicarbonilamino-3-bromo-2-hidroxibenzoato de tere-butilo Se agregó carbonato de potasio (5.39g) a una solución de 6-benciloxicarbonilamino-3-bromo-2-(4-metilbencenosulfoniloxi)benzoato de tere-butilo (Intermedio 49, 4.5g) en dioxano (30mL) y metanol (150mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se filtró, el filtrado se concentró al vacío.Se disolvió el residuo en acetato de etilo y agua y se acidificó con ácido acético. La capa orgánica se separó, se lavó con solución de bicarbonato de sodio saturado, se secó (Na2S04) y se filtró. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y ciclohexano con un gradiente de 0-15% para proporcionar 6-benciloxicarbonil-amino-3-bromo-2-hidroxibenzoato de tere-butilo (2,5g) como un sólido blanco. 1H NMR (CDCI3)6: 1.81 (1H, s), 9.68 (1 H, br, s), 7.83 (1 H, d), 7.60 (1H, d), 7.30-7.40 (5H, m), 5.20 (2H, s), 1.67 (9H, s).
INTERMEDIO 49 6-benciloxicarbonilamino-3-bromo-2-(4-metilbencenosulfonil-oxi)- benzoato de tere-butilo Se agregó cloroformiato de bencilo (1.705g) a una solución agitada de 6-amino-3-bromo-2-(4-metilbencensulfoniloxi)-benzoato de tere-butilo (Intermedio 50, 3.8g) en piridina (50mL) con enfriamiento en hielo. La mezcla se agitó durante 1 hora y se agregó más cloroformiato de bencilo (1.70g). La mezcla se agitó durante 1 hora más y se agregó más cloroformiato de bencilo (1.70g). Tras agitar durante otros 30 minutos, la solución se concentró al vacío y el residuo se disolvió en DCM y ácido clorhídrico 1M y se filtró a través de un separador de fases. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y ciclohexano con un gradiente de 0-15% para proporcionar 6-benciloxicarbonilamino-3-bromo-2-(4-metilbencenosulfoniloxi)benzoato de tere-butilo (4,91 g) como un sólido blanco. 1H NMR (CDCI3)6:9.67 (1H, br, s), 8.18 (1H, d), 7.65 (2H, d), 7.31-7.46 (6H, m), 7.29 (2H, d), 5.22 (2H, s), 2.46 (3H, s), 1.68 (9H, s).
INTERMEDIO 50 e-amino-3-bromo-2-(4-metilbencenosulfoniloxi)benzoato de tere-butilo Se agregó cloruro de 4-metilbencenosulfonilo (2.26g) a una solución de 6-amino-3-bromo-2-hidroxibenzoato de tere-butilo (Intermedio 51 , 2.85g), DMAP (1.21g) y trietilamina (1.5g) en DCM (40mL) y se dejó a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución resultante se lavó con agua, se filtró a través de un separador de fases y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y ciclohexano con un gradiente de 0-15%, para proporcionar 6-amíno-3-bromo-2-(4-metilbencenosulfoniloxi)benzoato de terc-butilo (3.51 g) como un sólido blanquecino. 1H NMR (CDCI3)5:7.68 (2H, d), 7.28 (2H, d), 7.15 (1H, d), 6.47 (1H, d), 3.0-4.6, (2H, br, s), 2.44 (3H, s), 1.66 (9H, s).
INTERMEDIO 51 6-amino-3-bromo-2-hidroxibenzoato de tere-butilo Se agregó diciclohexilcarbodiimida (4.14g) a una solución agitada de ácido 6-amino-3-bromo-2-h¡droxibenzoico (Intermedio 63, 3.88g) y DMAP (0.102g) en terc-butanol (20mL) y THF (150ml_). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El precipitado blanco resultante se filtró y lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y ciclohexano con un gradiente de 2.5-15% para proporcionar 6-amino-3-bromo-2-hidroxibenzoato de tere-butilo (1.16g) como un sólido amarillo.
H NMR (CDCI3) d: 11.99 (1H, s), 7.30 (1H, d), 6.06 (1H, d), 5.35 (2H, s), 1.65 (9H, s).
INTERMEDIO 52 Ácido 6-amino-3-bromo-2-hidroxibenzoico Una mezcla de 6-amino-3-bromo-2-hidroxibenzoato de etilo (preparado de acuerdo con Wang et ál, Bioorg Med Chem Lett.2007, 17, 2817, 5.41g) e hidróxido de litio monohidrato (9.23g) se suspendió en dioxano (100mL) y agua (100mL) y se calentó a 80°C durante la noche. La temperatura aumentó luego hasta 100°C durante 4 horas. Se agregó más hidróxido de litio monohidrato (4.61 g) y la mezcla de reacción se calentó hasta 100°C durante 1 hora más. Luego de enfriarse, la mezcla se concentró al vacío y el residuo se acidificó a pH3 con ácido fórmico y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó (MgS04) y se filtró y el filtrado se concentró al vacío para proporcionar ácido 6-amino-3-bromo-2-hidroxibenzoico (6.22g) como un sólido negro/gris. 1H NMR (DMSO-de) d: 7.24 (1 H, d), 6.16 (1 H, d).
INTERMEDIO 53 6-r2-((Z)-3-dietilaminoprop-1-enil)-4-fluorobencenosulfonil-amino1-2,3- dihidro-1 H-benzordlpirrolofl .2-a1imidazol-5-carboxilato de metilo Una solución de 6-(2-bromo-4-fluorobencenosulfonilamino)-2,3-dihidro-1 H-benzo[d]pirrolo[1 ,2-a]imidazol-5-carboxilato de metilo (Intermedio 54, 0.264g) y N,N-dietil-N-((Z)-1-tributilestananilprop-1-en-3-il)-amina (Intermedio 3, 0.453g) en dioxano (6mL) y DMSO (0,6mL) se purgó con nitrógeno y luego se agregó fr7s-(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (0.046g) y tri-ferc-butilfosfonio tetrafluoroborato (0.029g). La mezcla de reacción se calentó a 95°C en una atmósfera de nitrógeno durante 2 horas. Luego de enfriarse, la mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, se secó (Na2S04) y se filtró. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en sílice, eluyendo con DMAW-120 para dar una goma de color pardo claro que se purificó adicionalmente por cromatografía en sílice, eluyendo con una mezcla de metanol y DCM, con un gradiente de 0-30% para proporcionar6-[2-((Z)-3-dietilaminoprop-1-enil)-4-fluorobencenosulfonilamino]-2,3-dihidro-1 H-benzo[d]pirrolo[1 ,2-a]imidazol-5-carboxilato de metilo (0.166g) como una goma incolora. 1H NMR (CDCI3)ó:8.07 (1 H, dd), 7.47 (1 H, d), 7.37 (1 H, d), 7.03 (1 H, dt), 6.93 (2H, m), 6.06 (1 H, m), 4.11 (2H, t), 4.00 (3H, s), 3.24 (2H, br, d), 3.14 (2H, t), 2.73 (2H, m), 2.63 (4H, br, q), 0.97 (6H, t).
INTERMEDIO 54 6-(2-bromo-4-fluorobencenosulfonilamino)-2,3-dihidro-1H- benzord1pirrolof1,2-a1imidazol-5-carboxilato de metilo Se agregó cloruro de 2-bromo-4-fluorobencenosulfonilo (0.41 Og) a una solución de 6-amino-2,3-dihidro-1 H-benzo[d]pirrolo[1 ,2-a]imidazol-5- carboxilato de metilo (Intermedio 55, 0.290g) en piridina (10mL) y DCM (10mL) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó, se secó (Na2S04) y se filtró. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en sílice, eluyendo con una mezcla de metanol y DCM con un gradiente de 0-15% para proporcionar un sólido de color arena que se trituró con éter y se filtró para proporcionar 6-(2-bromo-4-fluorobencenosulfonilamino)-2,3-dihidro-1H-benzo[d]pirrolo[1,2-a]imidazol-5-carboxilato de metilo (0.268g). 1H NMR (CDCI3)5:8.16 (1 H, dd), 7.51 (1H, d), 7.33 (2H, m), 7.05 (1 H, dt), 4.09 (2H, t), 4.08 (3H, s), 3.13 (2H, t), 2.71 (2H, m).
INTERMEDIO 55 6-amino-2,3-dihidro-1 H-benzofd1pirrolof1 ,2-a1imidazol-5-carboxilato de metilo Una solución de 6-(2,2-dimetilpropionilamino)-2,3-dihidro-1 Hbenzo[d]pirrolo[1 ,2-a]imidazol-5-carboxilato de metilo (Intermedio 56, 0.61g) y ácido sulfúrico concentrado (1.5mL) en metanol (30mL) se agitó y calentó a reflujo durante 44 horas. Tras enfriarse, la solución se concentró al vacío y el residuo se disolvió en agua y acetato de etilo y se basificó con solución de hidróxido de sodio 5M. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (x8) y los extractos combinados se secaron (Na2S04) y filtraron. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se trituró con éter y se filtró para proporcionar 6-amino-2,3-dihidro-1H-benzo[d]pirrolo[1,2-a]imidazol-5-carboxilato de metilo (0,296g) como un sólido blanquecino. 1H NMR (DMSO-d6)5:7.37 (1H, d), 6.61 (1 H, d), 6.39 (2H, br, s), 4.03 (2H, t), 3.81 (3H, s), 2.90 (2H, t), 2.59 (2H, m).
INTERMEDIO 56 6-(2.2-dimetilpropionilamino)-2.3-dihídro-1Hbenzordlpirrolof1.2- alimidazol-5-carboxilato de metilo Una mezcla de 6-(2,2-dimetilpropionilamino)-2-nitro-3-(2-oxopirrolidin-1-il)-benzoato (Intermedio 57, 0.89g), y polvo de hierro (1.37g) en ácido acético (25mL) se agitó y calentó a 115°C durante 2,5 horas. Tras enfriarse, la mezcla se concentró al vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo y solución de hidróxido de sodio 2M y se filtró a través de celite. La fase orgánica se secó (Na2S04) y filtró. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y ciclohexano con un gradiente de 50-100%. El producto se volvió a purificar por cromatografía en sílice, eluyendo con una mezcla de metanol y acetato de etilo con un gradiente de 0-10%, para proporcionar 6-(2,2-dimetilpropionilamino)-2,3-dihidro-1H-benzo[d]pirrolo[1 ,2-a]imidazol-5-carboxilato de metilo (0.616g) como un sólido blanquecino.
LCMS (Método A) r/t 2.26 (M+H) 316 INTERMEDIO 57 6-(2,2-dimetilprop¡onilamino)-2-nitro-3-(2-oxopirrolidin-1-il)-benzoato de metilo Se agregó una solución de ?,?'-dimetiletilenodiamina (1.72g) en tolueno (15mL) a una mezcla de 3-bromo-6-(2,2-dimetilpropionilamino)-2-nitro-benzoato de metilo (Intermedio 58, 1.72g), pirrolidin-2-ona (0.489g), yoduro de cobre(l) (0.091 g) y carbonato de potasio (1.32g) y la mezcla se agitó y calentó en nitrógeno a 110°C durante 5 horas. Luego de enfriarse, la mezcla se diluyó con agua y acetato de etilo y la fase orgánica se secó (Na2S0 ) y se filtró. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y ciclohexano con un gradiente de 10-80% para proporcionar 6-(2,2-dimetilpropionilamino)-2-nitro-3- (2-oxopirrolidin-1-il)-benzoato de metilo (0.310g) como un sólido blanquecino. 1H NMR (CDCI3)5:10.25 (1H, br, s), 8.79 (1H, d), 7.44 (1 H, d), 3.89 (3H, s), 3.75 (2H, t), 2.50 (2H, t), 2.22 (2H, m), 1.33 (9H, s).
INTERMEDIO 58 3-bromo-6-(2.2-dimetilpropionHamino)-2-nitro-benzoato de metilo Se agregó cloruro de trimetilacetilo (5.09g) a una solución de 6-amino-3-bromo-2-nitro-benzoato de metilo (preparada de acuerdo con Brock et álTertrahedron, 1963, 19, 1911 , 7.74g) en piridina (40ml_) y DCM (40ml_) y se dejó reposar a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se disolvió en DCM y ácido clorhídrico 1M y se filtró a través de un separador de fases. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se trituró con pentano. El sólido se filtró para dar 3-bromo-6-(2,2-dimetilpropionil-amino)-2-nitrobenzoato de metilo (9.17g).
LCMS (Método A) r/t 4.23 (M-H) 357, 359 EJEMPLOS BIOLÓGICOS Se evalúan los compuestos para determinar su capacidad para inhibir la actividad de MetAP2 humano recombinante mediante el siguiente ensayo.
MetAP2 humano recombinante expresado en células Sf9 seguido por purificación por afinidad y tratamiento con EDTA para retirar el catión del sitio activo endógeno, se sometió a diálisis contra MnCI2 para producir la enzima de manganeso utilizada en el ensayo. Este ensayo se llevó a cabo durante 30 minutos a 25 °C en solución amortiguadora HEPES 50 mM con NaCI 100 mM, pH 7.5, en presencia de sustrato metionina-alanina-serina (MAS) 0.75 mM y aminoácido oxidasa 50 pg/ml usando una dilución de MetAP2 purificado, proporcionando señal: ruido > 3-veces. Se detectó la escisión del sustrato con MetAP2 y oxidación de metionina libre mediante aminoácido oxidasa y se cuantificó usando la fluorescencia generada con Amplex red (10-acetil-3,7-dihidroxifenoxazina) combinada con peroxidasa de rábano picante que detecta H202 liberado durante la etapa de oxidación. La señal fluorescente se detectó con un fluorímetro multipocillo.Los compuestos se diluyeron en DMSO antes de agregarlos a la solución amortiguadora de ensayo, la concentración final de DMSO en el ensayo es de 1%.
IC50 se definecomo la concentración en la que un compuesto dado alcanza el 50% de inhibición de control. Los valores de IC50 se calcularon usando el paquete de software XLfit (versión 2.0.5).
Los compuestos de la invención demostraron actividad en el ensayo de este Ejemplo tal como se indicó en la siguiente tabla, donde A representa ICso<005pM,B representa IC50 entre 005µ? y 05µ?, y C representa IC50 >0,5µ?.
Incorporación mediante referencia Todas las publicaciones y patentes que se mencionan en la presente, incluso aquellos ítems que se enumeran a continuación, se incorporan en la presente en su totalidad para todo fin mediante esta referencia como si cada publicación o patente individual fuera incorporada específica e individualmente incorporada mediante esta referencia. En caso de conflicto, prevalecerá la presente solicitud, incluyendo las definiciones en la presente.
Equivalentes Aunque se han discutido modalidades específicas del objeto de la invención, la memoria descriptiva anterior tiene valor ilustrativo y no taxativo. Diversas variantes de la invención resultarán evidentes para los expertos en la técnica a la luz de la presente memoria descriptiva. El alcance total de la invención deberá ser determinado mediante referencia a las reivindicaciones, junto a su alcance completo de equivalentes, y la memoria descriptiva, junto a tales variaciones.
A menos que se indique lo contrario, se debe comprender que todas las cifras que expresan cantidades de ingredientes, condiciones de reacción y otras utilizadas en la presente memoria descriptiva y reivindicaciones se encuentran modificadas en todos los casos por el término "alrededor de". Por consiguiente, a menos que se indique lo contrario, los parámetros numéricos que se indican en esta memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas son aproximaciones que pueden variar de acuerdo con las propiedades deseadas que se busque obtener con la presente invención.

Claims (45)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1. Un compuesto tricíclico representado por: donde D es un anillo heterocíclico o heteroaromático de 5-7 miembros donde uno de los dos átomos en común entre los anillos B y D es nitrógeno y el otro es carbono; B es un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4-6 miembros; donde el anillo B puede estar opcionalmente sustituido por uno o más átomos de flúor en cualquiera de los átomos de carbono disponibles; X se selecciona del grupo que consiste en: +-C(RD1RD2)-*, +-C(RC1)=*, +-N=*,+-C(RD1RD2)-C(RD5RD6)-*, +-C(RC1)=C(RCV, /V1-C(RD5RD6)-*, +-W1-C(0)-*, +-C(RD1RD2)-C(RD3RD )-C(RD5RD6)-*, +-W1-C(RD3RD )-C(RD5RD6)-*, +-W1-C(0)-C(RD5RD6)-*, +-C(RD1RD2)-W2-C(RD5RDV, +-C(RD1RD2)-W2-C(0)-*; donde + y *indican los puntos de unión de X tal como se indica en la Fórmula I; Y se selecciona del grupo que consiste en: *-CH2- , *-CH2-CH2- , *-CH2-CH2-CH2-#, *-CH2-0-CH2-#; donde * y * indican los puntos de unión de Y tal como se indica en la Fórmula I; W1 se selecciona del grupo que consiste en: O o N(RN1) W2 se selecciona del grupo que consiste en: O o N(RN2) A es un anillo que se selecciona del grupo que consiste en fenilo, un heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1 , 2 o 3 heteroátomos cada uno seleccionado de S, N u O, y un heterociclo de 4-7 miembros que tiene 1 , 2 o 3 heteroátomos cada uno seleccionado de N u O; RA1 se selecciona, independientemente para cada aparición, del grupo que consiste en: hidrógeno, hidroxilo, ciano, halógeno, alquiloCi-4 o alcoxiCi-3; donde alquiloC^ o alcoxiCi-3 pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más flúor; n es 1 o 2; RA2 se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno, R'R'N-, heterociclilo, heterocicliloxi, heterociclilo-(NRa)-; donde dicho heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyente seleccionados de R9; y donde si dicho heterociclilo contiene un resto -NH ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos Rh; o RAZ se selecciona del grupo que consiste en: alquiloCi-6, alquen¡loC2-6, alquiniloC2-6, cicloalquiloC3-6, alcoxiCi-6, alquenilox¡C3-6, alquiniloxiC3-6, cicloalcoxiC3-6, alquiloCi-6-S(0)w- (donde w es 0, 1 o 2), alquiloCi-6-N(Ra)-, alquiloC -6-N(Ra)-carbonilo-, alquilcarboniloCi-6-N(Ra)-, alquiloC1-6-N(Ra)-carbon¡lo-N(Ra)-, alquiloC1-6-N(Ra)-S02-, alquiloCi-6-S02-N(Ra)-, alcoxicarboniloCi^-N(Ra)-, alquilcarboniloCi-6-N(Ra)-alquiloCi-6-, alquiloCi-6-N(Ra)-carbonil-alquiloCi-6-, alcoxiC -6alquilOi-6-; donde alquiloCi-6, alqueniloC2-6, alquiniloC2-6, cicloalquiloC3-6, alcoxiCi-6, alqueniloxiC3-6, alquiniloxiC3-6, cicloalcoxiC3-6, alquiloC1-6-S(0)w-, alquiloCi.6-N(Ra)-, alquiloCi. 6-N(Ra)-carbonilo-, alquilcarboniloCi.6-N(Ra)-, alquiloC1-6-N(Ra)-carbonilo-N(Ra)-, alquiloCi-6-N(Ra)-S02-, alquiloC1-6-S02-N(Ra)-, alcoxicarboniloCi-e-N(Ra)-, alquilcarboniloCi-6-N(Ra)alquiloCi.6-, alquiloCi-6-N(Ra)-carbonil-alquiloCi-6-, alcoxiCi-6-alquiloCi.6 puede estar opcionalmente sustituido por Rp, fenilo, fenoxi, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilo-(NRa)-, heterociclilo, heterocicliloxi o heteroc¡clilo-N(Ra)-; y donde dicho heteroarilo o fenilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de Rf;y donde dicho heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyente seleccionados de R9¡ y donde si dicho heterociclilo contiene un resto -NH ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos Rh; cada uno de RD1 y RD2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: hidrógeno, flúor, hidroxilo, alquiloCi.2 o alcoxiCi.2; donde el alquiloCi.2 y alcoxiCi-2 pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más átomos de flúor o un grupo seleccionado de ciano o hidroxilo; cada uno de RD3 y RD4 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: hidrógeno, flúor, hidroxilo, ciano, alquiloCi-3 o alcoxiCi-3', donde el alquiloCi-3 y alcoxiCi-3 pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más átomos de flúor o un grupo seleccionado de ciano, hidroxilo o N(RaRb); cada uno de RD5 y RD6 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: hidrógeno, flúor, hidroxilo, ciano, alquiloCi-2 o alcoxiC -2; donde el alquiloCi-2 y alcoxiC^ pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más átomos de flúor o un grupo seleccionado de ciano, hidroxilo o N(RaRb), RC1 se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno, alquiloCi-2 o alcoxiCi-2; donde alquiloCi-2 o alcoxiCi-2 pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más átomos de flúor; RC2 se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno, hidroxilo, ciano, alquiloCi-2 o alcoxiC1-2; donde el alquiloCi-2 y alcoxiCi-2 pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más átomos de flúor o un grupo seleccionado de ciano, hidroxilo o N(RaR ); RN1 se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno o alquiloCi-2; RN2 se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno, alquiloCi-3 o alquilcarboniloCi-2; donde el alquiloCi-3 y alquilcarboniloCi-2 pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más átomos de flúor o un grupo seleccionado de ciano, hidroxilo o N(RaRb); Ra y Rb se seleccionan independientemente, para cada aparición, del grupo que consiste en: hidrógeno y alquiloCi_3; donde alquiloCi-3 puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de: flúor, ciano, oxo e hidroxilo; o Ra y Rb, junto con el nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico de 4-6 miembros que puede tener un heteroátomo adicional seleccionado de O, S, o N; donde el anillo heterocíclico de 4-6 miembros puede estar sustituido en carbono o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: flúor, ciano, oxo o hidroxilo; Rf se selecciona independientemente, para cada aparición, del grupo que consiste en: Rp, hidrógeno, alquiloC1-6, cicloalquiloC3-6, alqueniloC2-6, alquiniloC2-6, cicloalquiloC3-6, alcoxiCi-ß, alquiloCi.6-S(0)w- (donde w es 0, 1 o 2), alquilcarboniloCi-6-N(Ra)-; alcoxicarboniloCi-6-N(Ra)-; donde alquiloC1-6, c¡cloalquiloC3-6, alqueniloC2-6, alquiniloC2-6, cicloalquiloC3-6, alcoxiCi-6, alquiloCi-6-S(0)w-, alquilcarboniloCi-e-NiR3)-, alcoxicarbon¡loCi-6-N(Ra)-pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de Rp; R9 se selecciona independientemente para cada aparición del grupo que consiste en: Rp, hidrógeno, oxo, alquiloCi.6l alqueniloC2-6, alquiniloC2-6, cicloalquiloC3-6, alcoxi'C1-6, alquiloCi-6-S(0)w-(donde w es 0, 1 o 2), alquilcarboniloCi^-N(Ra)-, alcoxicarboniloCi^-N(Ra)-; donde alquiloCi-6) alqueniloC2-6, alquiniloC2-6, cicloalquiloC3.6, alcoxiCi-6, alquiloCi-e-SÍOJw-, alquilcarboniloCi-6-N(Ra)-, alcoxicarboniloCi-6-N(Ra)-pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de Rp; Rh se selecciona independientemente para cada aparición del grupo que consiste en: hidrógeno, alquiloCi-6, alqueniloC3-6, alquiniloC3-6, cicloalquiloC3-6, alquiloCi.6-S(0)2-, alcoxicarboniloCi-6-, carboniloR'RjN-, R'RjN-S02-; donde alquiloCi-6, alqueniloC3-6, alquiniloC3-6, cicloalquiloC3-6, alquiloCi.6-S(0)2-, alquilcarboniloC1-6- pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de Rp; R1 y Rj, se seleccionan independientemente para cada aparición del grupo que consiste en: hidrógeno, alquiloCi-4 y cicloalquiloC3-6; donde alquilo Ci-4 y cicloalquiloC3-6 pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de flúor, hidroxilo, ciano, RaRbN-, RaRbN-carbonilo-, alcox¡Ci-3; o R' y R¡ juntos con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 4-7 miembros que puede tener un heteroátomo seleccionado de O, S, o N, opcionalmente sustituido en carbono por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: flúor, hidroxilo, oxo, ciano, alquiloCi-6, alcoxiCi-6, RaRbN-, RaRbN-S02-, RaRbN-carbonilo-; y donde dicho alquiloCi-6 o alcoxiC1-6 puede estar opcionalmente sustituido por fluór, hidroxilo o ciano; y opcionalmente sustituido en nitrógeno por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: alquiloC -6, RaRbN-carbonilo-; y donde dicho alquiloCi-6 puede estar opcionalmente sustituido por flúor, hidroxilo, ciano; Rp se selecciona independientemente, para cada aparición, del grupo que consiste en: halógeno, hidroxilo, ciano, alcoxiCi-e, R'R'N-, R'R'N-carbonilo-, R¡RjN-S02-, R'RjN-carbonilo-N(Ra)-; y sales, estereoisómeros, esteres y profármacos farmacéuticamente aceptables de estos.
2. El compuesto tricíclico de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque X se selecciona de grupo que consiste en: +-C(RD RD2)-*, +-C(RC1)=*, +-N=V-C(RD1RD2)-C(RD5RDV, +-0-C(RD5RD6)-*, +-N(RN1)-C(RD5RD6)-* y +-O-C(R03RD4)-C(RD5RD6)-*;donde + y * indican los puntos de unión de X tal como se indica en la Fórmula I.
3. El compuesto tricíclico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizado además porque X se selecciona del grupo que consiste en:+-CH2-*, +-CH=*. +-N=*. +-OCH2-*, +NHCH2-*;y +CH2CH2-*; donde + y * indican los puntos de unión de X tal como se indica en la Fórmula I.
4. El compuesto tricíclico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado además porque RD1, RD2, RC1 y RN1 se seleccionan independientemente para cada aparición del grupo que consiste en hidrógeno y metilo.
5. El compuesto tricíclico de conjformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado además porque RD1, RD2, RC1 y RN1 son hidrógeno.
6. El compuesto tricíclico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado además porque R , R , RD5 y RDS se seleccionan independientemente para cada aparición del grupo que consiste en hidrógeno, flúor, ciano y alquiloC1-2.
El compuesto tricíclico de conformidad con cualquiera reivindicaciones 1 a 5, caracterizado además porque R , R , R y R son hidrógeno.
8. El compuesto tricíclico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado además porque RC2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano y alquiloCi-2.
9. El compuesto tricíclico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado además porque RC2 es hidrógeno.
10. El compuesto tricíclico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado además porque RN2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquiloCi-2.
11. El compuesto tricíclico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado además porque RN2 es hidrógeno.
12. El compuesto tricíclico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 , caracterizado además porque D se selecciona del grupo que consiste en: # Fórmula I; donde * y # indican los puntos de unión a Y y + indica uno de los puntos de unión al anillo fenilo tal como se indica en Fórmula I.
13. El compuesto tricíclico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado además porque D se selecciona del
14. El compuesto tricíclico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado además porque Y se selecciona del grupo que consiste en *-CH2- , *-CH2-CH2-#, *-CH2-0-CH2- .
15. El compuesto tricíclico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado además porque Y es *-CH2-CH2-#.
16. El compuesto tricíclico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizado además porque B se selecciona del grupo que consiste en: Fórmula I; donde * y # indican los puntos de unión a Y tal como se indica en la Fórmula I.
17. El compuesto tricíclico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizado además porque B se selecciona del grupo que consiste en:
18. El compuesto tricíclico de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto se representa por:
19. El compuesto tricíclico de conformidad con la reivindicación 18, caraterizado además porque A es fenilo.
20. Un compuesto tricíclico representado por: Fórmula II; en donde D es un anillo heterocíclico o heteroaromático de 5-7 miembros donde uno de los dos átomos en común entre los anillos B y D es nitrógeno y el otro es carbono; B es un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4-6 miembros; donde el anillo B puede estar opcionalmente sustituido por uno o más átomos de flúor en cualquiera de los átomos de carbono disponibles; X se selecciona del grupo que consiste en: +-C(RD1RD2)-*, +-C(RC1)=*, +-N=*,+-C(RD1RD2)-C(RD5RDV, +-C(RC1)=C(RC2)-*, +-W1-C(RDSRDV, +-W1-C(0)-*, +-C(RD1RD2)-C(RD3RD4)-C(RD5RD6)-*, +-W1-C(RD3RD4)-C(RD5RD6)-*, +-W1-C(0)-C(RD5RDV, +-C(RD1 RD2)-W -C(RD5RD6)-*, +-C(RmRD2)-W2-C(0)-*; donde + y Indican los puntos de unión de X tal como se indica en la Fórmula I; Y se selecciona del grupo que consiste en: *-CH2-#, *-CH2-CH2- , *-CH2-CH2-CH2- , *-CH2-0-CH2-#; donde * y * indican los puntos de unión de Y tal como se indica en la Fórmula I; W1 se selecciona del grupo que consiste en: O o N(RN1) W2 se selecciona del grupo que consiste en: O o N(RN2) RA se selecciona, independientemente para cada aparición, del grupo que consiste en: hidrógeno, hidroxilo, ciano, halógeno, alquiloCi^ o alcoxiCi.3; donde alquiloCi-4 o alcoxiCi-3 pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más flúor; n es 1 o 2; RA2 se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno, R'R'N-, heterociclilo, heterocicliloxi, heterociclilo-(NRa)-; donde dicho heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyente seleccionados de R9; y donde si dicho heterociclilo contiene un resto -NH ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos Rh; o RA2 se selecciona del grupo que consiste en: alquiloCi-6, alqueniloC2-6, alquiniloC2-6, cicloalquiloC3-6, alcoxiCi-6, alqueniloxiC3-6) alquiniloxiC3-6, cicloalcoxiC3-6, alquiloCi-6-S(0)w- (donde w es 0, 1 o 2), alquiloC1-6-N(Ra)-, alquiloC1-6-N(Ra)-carbonilo-, alquilcarboniloC1-6-N(Ra)-, alquiloCi-e-NÍR^-carbonilo-NÍR3)-, alquiloC1-6-N(Ra)-S02-, alquiloC1-6-S02-N(Ra)-, alcoxicarboniloCi-6-N(Ra)-, alquilcarboniloCi-e-NÍR^-alquiloCi-e-, alquiloC^-NÍR^-carbonil-alquiloCi-e-, alcoxiC^alquiloi-6-; donde alquiloC1-6, alqueniloC2-6, alquiniloC2-6, cicloalquiloC3-6, alcoxid^, alqueniloxiC3-6, alquiniloxiC3-6, cicloalcoxiC3-6, alquiloCi-6-S(0)w-, alquiloCi.6-N(Ra)-, alquiloC 6-N(Ra)-carbonilo-, alquilcarboniloCi-e-NKR3)-, alquiloCi-6-N(Ra)-carbonilo-N(Ra)-, alquiloCi.6-N(Ra)-S02-, alquiloC1-6-S02-N(Ra)-, alcoxicarboniloCi-6-N(Ra)-, alquilcarboniloC1-6-N(Ra)alquiloC -6-, alquiloC1-6-N(Ra)-carbonil-alquiloCi-6-, alcoxiCi-e-alquiloCi-e puede estar opcionalmente sustituido por Rp, fenilo, fenoxi, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilo-(NRa)-, heterociclilo, heterocicliloxi o heterociclilo-N(Ra)-; y donde dicho heteroarilo o fenilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de Rf;y donde dicho heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyente seleccionados de R9; y donde si dicho heterociclilo contiene un resto -NH ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos Rh; cada uno de RD1 y RD2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: hidrógeno, flúor, hidroxilo, alquiloC -2 o alcoxiCi,2; donde el alquiloCi-2 y alcoxiCi.2 pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más átomos de flúor o un grupo seleccionado de ciano o hidroxilo; cada uno de RD3 y RD4 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: hidrógeno, flúor, hidroxilo, ciano, alquiloCi-3 o alcoxiCi.3; donde el alquiloC1-3 y alcoxiCi-3 pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más átomos de flúor o un grupo seleccionado de ciano, hidroxilo o N(RaRb); cada uno de R05 y R06 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: hidrógeno, flúor, hidroxilo, ciano, alquiloCi-2 o alcoxiCi.2; donde el alquiloC -2 y alcoxiCi-2 pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más átomos de flúor o un grupo seleccionado de ciano, hidroxilo o N(RaRb), RC1 se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno, alquiloCi-2 o alcoxiCi-2; donde alquiloCi-2 o alcoxiCi-2 pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más átomos de flúor; RC2 se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno, hidroxilo, ciano, alquiloC1-2 o alcoxiCi-2; donde el alquiloCi-2 y alcoxiCi-2 pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más átomos de flúor o un grupo seleccionado de ciano, hidroxilo o N(RaRb); RN1 se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno o alquiloCi-2; RN2 se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno, alquiloCi-3 o alquilcarboniloC -2; donde el alquiloC1-3 y alquilcarboniloCi-2 pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más átomos de flúor o un grupo seleccionado de ciano, hidroxilo o N(RaRb); Ra y Rb se seleccionan independientemente, para cada aparición, del grupo que consiste en: hidrógeno y alquiloC1-3; donde alquiloCi.3 puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de: flúor, ciano, oxo e hidroxilo; o Ra y Rb, junto con el nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico de 4-6 miembros que puede tener un heteroátomo adicional seleccionado de O, S, o N; donde el anillo heterocíclico de 4-6 miembros puede estar sustituido en carbono o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: flúor, ciano, oxo o hidroxilo; Rf se selecciona independientemente, para cada aparición, del grupo que consiste en: Rp, hidrógeno, alquiloCi-s, cicloalquiloC36, alqueniloC2-6, alquiniloC2-6, cicloalquiloC3-6, alcoxid-e, alquiloCi-6-S(0)w- (donde w es 0, 1 o 2), alquilcarboniloC1-6-N(Ra)-; alcoxicarboniloC1-6-N(Ra)-; donde alquiloCi-6, cicloalquiloC3-6, alqueniloC2-6, alquiniloC2-6, cicloalquiloC3-6, alcoxiC1-6, alquiloCi-6-S(0)w-, alquilcarboniloCi-e-NÍR3)-, alcoxicarboniloCi-6-N(Ra)-pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de Rp; R9 se selecciona independientemente para cada aparición del grupo que consiste en: Rp, hidrógeno, oxo, alquiloCi-6, alqueniloC2-6, alquiniloC2-6, c¡cloalquiloC3-6, alcoxiC1-6, alquiloCi-6-S(0)w-(donde w es 0, 1 o 2), alquilcarboniloCi-6-N(Ra)-, alcoxicarboniloCi-6-N(Ra)-; donde alquiloCi-6, alqueniloC2-6, alqu¡niloC2-6, cicloalquiloC3-6, alcoxiC1-6) alquiloCi-6-S(0)w-, alquilcarboniloCi-6-N(Ra)-, alcoxicarboniloCi.6-N(Ra)- pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de Rp; Rh se selecciona independientemente para cada aparición del grupo que consiste en: hidrógeno, alquiloCi-6, alqueniloC3-6, alquiniloC3-6, cicloalquiloC3-6, alquiloCi-6-S(0)2-, alcoxicarboniloCi-6-, R'RjN-carbonilo-, R'RjN-S02-; donde alquiloCi-6, alqueniloC3-6, alquiniloC3-6, cicloalquiloC3-6, alquiloCi-6-S(0)2-, alquilcarboniloC1-6- pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de Rp¡ R' y R', se seleccionan independientemente para cada aparición del grupo que consiste en: hidrógeno, alquiloC^ y cicloalquiloC3-6; donde alquiloCi-4 y cicloalquiloC3-6 pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de flúor, hidroxilo, ciano, RaRbN-, RaRbN-carbonilo-, alcoxiCi ; o R' y R' juntos con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 4-7 miembros que puede tener un heteroátomo seleccionado de O, S, o N, opcionalmente sustituido en carbono por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: flúor, hidroxilo, oxo, ciano, alquiloC1-6, alcoxiC1-6, RaRbN-, RaRbN-S02-, RaRbN-carbonilo-; y donde dicho alquiloCi-6 o alcoxiCi.6 puede estar opcionalmente sustituido por fluór, hidroxilo o ciano; y opcionalmente sustituido en nitrógeno por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: alquiloCi-6, RaRbN-carbonilo-; y donde dicho alquiloCi-6 puede estar opcionalmente sustituido por flúor, hidroxilo, ciano; Rp se selecciona independientemente, para cada aparición, del grupo que consiste en: halógeno, hidroxilo, ciano, alcoxiC1-6, R'R'N-, R¡RjN-carbonilo-, R¡RjN-S02-, R'R'N-carbonilo-NíR3)-; y sales, estereoisómeros, ásteres y profármacos farmacéuticamente aceptables de estos.
21. El compuesto tricíclico de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado además porque RA1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquiloCi-2, alcoxiC -2; donde alquiloCi-2 puede estar opcionalmente sustituido por uno o más flúor.
22. El compuesto tricíclico de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado además porque RA1 se selecciona de hidrógeno y flúor.
23. El compuesto tricíclico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 20 a 22, caracterizado además porque RA2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, R'RjN, heterociclilo, alquiloC-i-6, alqueniloC3. 6, cicloalquiloC3-6, alcoxiCi.6; donde dicho heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos R9, y donde si dicho heterociclilo contiene un resto -NH, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos Rh; y donde dicho alquiloCi-6, alqueniloC3-6, cicloalquiloC3-6 y alcoxiC -6 puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos Rp.
24. El compuesto tricíclico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 20 a 22, caracterizado además porque RA2 se selecciona del grupo que consiste en 3-(N,N-dietilamino)propilo, 3-(pirrolidin-1-il)propilo, (Z)-3-(N,N-dietilamino)prop-1-enilo, (Z)-3-(azetidin-1-il)prop-1-enilo, (Z)-3-(pirrolidin-1-il)prop-1-enilo.
25. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: ácido (R)-7-[2-((Z)-3-dietilaminoprop-1-enil)-4-fluorobencenosulfonil-amino]-2,3,3a,4-tetrahidro-1 H-benzo[b]pirrolo[1 ,2-d][1 ,4]oxazina-6-carboxílico; ácido (S)-7-[2-((Z)-3-dietilaminoprop-1-enil)-4-fluorobencenosulfonil-amino]-2,3,3a,4-tetrahidro-1 H-benzo[b]pirrolo[1 ,2-d][1 ,4]oxazina-6-carboxílico; ácido 7-[2-((Z)-3-dietilaminoprop-1 -enil)-4-fluorobencenosulfonilamino]-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-8-carboxílico; ácido 7-bencenosulfonilamino-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-8-carboxílico; ácido 7-[2-((Z)-3-dietilaminoprop-1-enil)-4-fluorobencenosulfonilamino]-2,3,9,9a-tetrahidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-8-carboxílico; ácido (R)-7-[2-((Z)-3-dietilaminoprop-1-enil)-4-fluorobencenosulfonilamino]-2,3,9,9a-tetrahidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-8-carboxílico; ácido (S)-7-[2-((Z)-3-dietilaminoprop-1-enil)-4-fluorobencenosulfonilaminoJ^^^^a-tetrahidro-IH-pirrolotl ^-aJindol-e-carboxílico; ácido 7-[2-((Z)-3-dietilaminoprop-1 -enil)-4-fluorobencenosulfonil-amino]-1 ,2,3,3a,4,5-hexahidropirrolo[1 ,2-a]quinolina-6-carboxílico; ácido (R)-6-[2-((Z)-3-dietilaminoprop-1 -enil)-4-fluorobenceno-sulfonilamino]-1 , 2,2a, 3-tetrahidro-4-oxa-8b-azaciclobuta-[a]naftaleno-5-carboxílico; ácido 6-[2-((Z)-3-dietilaminoprop-1-enil)-4-fluorobenceno-sulfonilamino]-2,3-dihidro-1 H-benzo[d]pirrolo[1 ,2-a]imidazol-5-carboxílico; y sales, estereoisómeros, ésteres y profármacos farmacéuticamente aceptables de estos.
26. Una composición farmacéuticamente aceptable que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
27. El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, para preparar un medicamento para tratar y/o controlar la obesidad en un paciente que lo necesita.
28. El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-25, para preparar un medicamento para inducir la pérdida de peso en un paciente que lo necesita.
29. El uso como el que se reclama en la reivindicación 27 o 28, en donde el paciente es un ser humano.
30. El uso como el que se reclama en la reivindicación 27 o 28, en donde el paciente es un perro o un gato.
31. El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 27 a 29, en donde el paciente tiene un índice de masa corporal mayor o igual a alrededor de 30 kg/m2 antes de la administración.
32. El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 27 a 31 , en donde el compuesto está adaptado para ser administrable por vía oral.
33. La composición de conformidad con la reivindicación 26, caracterizada además porque la composición se formula como una dosis unitaria.
34. La composición de conformidad con la reivindicación 26, caracterizada además porque la composición se formula para administración oral.
35. La composición de conformidad con la reivindicación 26, caracterizada además porque la composición se formula para administración intravenosa o subcutánea.
36. El uso como el que se reclama en la reivindicación 27 o 28, en donde dicho compuesto está adaptado para ser administrable en una cantidad suficiente para establecer la inhibición de MetAP2 intracelular eficaz para aumentar la producción de tioredoxina en el paciente y para inducir la estimulación de muchos órganos de procesos anti-obesidad en el sujeto.
37. El uso como el que se reclama en la reivindicación 36, en donde dicho compuesto está adaptado para ser administrable en una cantidad insuficiente para reducir la angiogénesis en el paciente.
38. - Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, para usarse en el tratamiento y/o control de obesidad en un paciente que lo necesita.
39. - Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, para usarse en la inducción de pérdida de peso en un paciente que lo necesita.
40. - El compuesto para usarse de la reivindicación 38 o 39, en donde el paciente es un humano.
41. - El compuesto para usarse de la reivindicación 38 o 39, en donde el paciente es un gato o un perro.
42. - El compuesto para usarse de cualquiera de las reivindicaciones 38 a 40, en donde el paciente tiene un índice de masa corporal mayor que o igual a aproximadamente 30 kg/m antes de la administración.
43. - El compuesto para usarse de cualquiera de las reivindicaciones 38 a 42, en donde el compuesto está adaptado para ser administrable por vía ora.
44. - El compuesto para usarse de la reivindicación 38 o 39, en donde dicho compuesto está adaptado para ser administrable en una cantidad suficiente para establecer la inhibición de MetAP2 intracelular eficaz para aumentar la producción de tioredoxina en el paciente y para inducir la estimulación de muchos órganos de procesos anti-obesidad en el sujeto.
45. - Un compuesto para usarse, en donde dicho compuesto está adaptado para ser administrable en una cantidad insuficiente para reducir la angiogénesis en el paciente.
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