JP2014513139A - 三環式スルホンアミド化合物ならびにその製造および使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、米国特許仮出願第61/483,265号(2011年5月6日出願)(この記載内容は参照により本明細書中で援用される)に対する優先権を主張する。
(式中、A、B、D、RA1、RA2、Y、Xおよびnは、本明細書中で定義されるものと同じである)。
本開示の特徴およびその他の詳細を、ここでさらに詳細に記載する。本発明をさらに記述する前に、本明細書、実施例および添付の特許請求の範囲の中で用いられるある種の用語をここにまとめる。これらの定義は、本開示の残り部分を考慮に入れて、そして当業者に理解されるように読み取るべきである。別記しない限り、本明細書中で用いられる技術用語および科学用語はすべて、当業者が一般に理解するものと同じ意味を有する。
定義
I. 三環式化合物
(式中、Dは、5〜7員複素環式またはヘテロ芳香族環であり得り(ここで、環BおよびD間の共同の2つの原子のうちの一方は窒素であり、他方は炭素である);
Bは、4〜6員飽和または部分不飽和複素環式環であり得り(ここで、B環は、任意に、利用可能な炭素原子のいずれかにおいて1つ以上のフッ素原子により置換され得る);
Xは、以下の:+−C(RD1RD2)−*、+−C(RC1)=*、+−N=*、+−C(RD1RD2)−C(RD5RD6)−*、+−C(RC1)=C(RC2)−*、+−W1−C(RD5RD6)−*、+−W1−C(O)−*、+−C(RD1RD2)−C(RD3RD4)−C(RD5RD6)−*、+−W1−C(RD3RD4)−C(RD5RD6)−*、+−W1−C(O)−C(RD5RD6)−*、+−C(RD1RD2)−W2−C(RD5RD6)−*、+−C(RD1RD2)−W2−C(O)−*からなる群から選択され得り(ここで、+および*は、式Iで示されているようなXの結合点を示す);
Yは、以下の:*−CH2−#、*−CH2−CH2−#、*−CH2−CH2−CH2−#、*−CH2−O−CH2−#からなる群から選択され得り(ここで、*および#は、式Iで示されているようなYの結合点を示す);
W1は、以下の:OまたはN(RN1)からなる群から選択され得り;
W2は、以下の:OまたはN(RN2)からなる群から選択され得り;
Aは、以下の:フェニル、S、NまたはOから各々選択される1、2または3つの異種原子を有する5〜6員へテロアリール、および、NまたはOから各々選択される1、2または3つの異種原子を有する4〜7員複素環からなる群から選択される環であり得り;
RA1は、各々の出現に関して独立して、以下の:水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、C1−4アルキルまたはC1−3アルコキシ(ここで、C1−4アルキルまたはC1−3アルコキシは、任意に、1つ以上のフッ素により置換され得る)からなる群から選択され得り;
nは、1または2であり得り;
RA2は、以下の:水素、RiRjN−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル−(NRa)−からなる群から選択され得り(ここで、前記ヘテロシクリルは、任意に、Rgから選択される1つ以上の置換基により置換され得り;前記ヘテロシクリルが−NH部分を含有する場合、その窒素は、1つ以上の基Rhにより任意に置換され得る);あるいは
RA2は、以下の:C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシ、C3−6アルケニルオキシ、C3−6アルキニルオキシ、C3−6シクロアルコキシ、C1−6アルキル−S(O)w−(ここで、wは0、1または2である)、C1−6アルキル−N(Ra)−、C1−6アルキル−N(Ra)−カルボニル−、C1−6アルキルカルボニル−N(Ra)−、C1−6アルキル−N(Ra)−カルボニル−N(Ra)−、C1−6アルキル−N(Ra)−SO2−、C1−6アルキル−SO2−N(Ra)−、C1−6アルコキシカルボニル−N(Ra)−、C1−6アルキルカルボニル−N(Ra)−C1−6アルキル−、C1−6アルキル−N(Ra)−カルボニル−C1−6アルキル−、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル−からなる群から選択され得り(ここで、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシ、C3−6アルケニルオキシ、C3−6アルキニルオキシ、C3−6シクロアルコキシ、C1−6アルキル−S(O)w−、C1−6アルキル−N(Ra)−、C1−6アルキル−N(Ra)−カルボニル−、C1−6アルキルカルボニル−N(Ra)−、C1−6アルキル−N(Ra)−カルボニル−N(Ra)−、C1−6アルキル−N(Ra)−SO2−、C1−6アルキル−SO2−N(Ra)−、C1−6アルコキシカルボニル−N(Ra)−、C1−6アルキルカルボニル−N(Ra)−C1−6アルキル−、C1−6アルキル−N(Ra)−カルボニル−C1−6アルキル−、C1−6アルコキシ−C1−6アルキルは、RP、フェニル、フェノキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール−(NRa)−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシまたはヘテロシクリル−N(Ra)−により任意に置換され得り;そしてこの場合、前記へテロアリールまたはフェニルは、Rfから選択される1つ以上の置換基により任意に置換され得り;そして前記ヘテロシクリルは、Rgから選択される1つ以上の置換基により任意に置換され得り;ここで、前記ヘテロシクリルが−NH部分を含有する場合、その窒素は1つ以上の基Rhにより任意に置換され得る);
RD1およびRD2は、各々独立して、以下の:水素、フッ素、ヒドロキシル、C1−2アルキルまたはC1−2アルコキシからなる群から選択され(ここで、C1−2アルキルおよびC1−2アルコキシは、1つ以上のフッ素原子、あるいはシアノまたはヒドロキシルから選択される基により任意に置換され得る);
RD3およびRD4は、各々独立して、以下の:水素、フッ素、ヒドロキシル、シアノ、C1−3アルキルまたはC1−3アルコキシからなる群から選択され得り(ここで、C1−3アルキルおよびC1−3アルコキシは、1つ以上のフッ素原子、あるいはシアノ、ヒドロキシルまたはN(RaRb)から選択される基により任意に置換され得る);
RD5およびRD6は、各々独立して、以下の:水素、フッ素、ヒドロキシル、シアノ、C1−2アルキルまたはC1−2アルコキシからなる群から選択され得り(ここで、C1−2アルキルおよびC1−2アルコキシは、1つ以上のフッ素原子、あるいはシアノ、ヒドロキシルまたはN(RaRb)から選択される基により任意に置換され得る);
RC1は、以下の:水素、ハロゲン、C1−2アルキルまたはC1−2アルコキシからなる群から選択され得り(ここで、C1−2アルキルまたはC1−2アルコキシは、1つ以上のフッ素原子により任意に置換され得る);
RC2は、以下の:水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1−2アルキルまたはC1−2アルコキシからなる群から選択され得り(ここで、C1−2アルキルおよびC1−2アルコキシは、1つ以上のフッ素原子、あるいはシアノ、ヒドロキシルまたはN(RaRb)から選択される基により任意に置換され得る);
RN1は、以下の:水素またはC1−2アルキルからなる群から選択され;
RN2は、以下の:水素、C1−3アルキルまたはC1−2アルキルカルボニルからなる群から選択され得り(ここで、C1−3アルキルおよびC1−2アルキルカルボニルは、1つ以上のフッ素原子、あるいはシアノ、ヒドロキシルまたはN(RaRb)から選択される基により任意に置換され得る);
RaおよびRbは、各々の出現に関して独立して、以下の:水素およびC1−3アルキルからなる群から選択され得り(ここで、C1−3アルキルは、以下の:フッ素、シアノ、オキソおよびヒドロキシルから選択される1つ以上の置換基により任意に置換され得る);あるいは
RaおよびRbは、それらが結合される窒素と一緒になって、O、SまたはNから選択される付加的異種原子を有し得る4〜6員複素環式環を形成し得る(ここで、4〜6員複素環式環は、以下の:フッ素、シアノ、オキソまたはヒドロキシルからなる群から選択される1つ以上の置換基により炭素上で任意に置換され得る);
Rfは、各々の出現に関して独立して、以下の:RP、水素、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル−S(O)w−(ここで、wは0、1または2である)、C1−6アルキルカルボニル−N(Ra)−、C1−6アルコキシカルボニル−N(Ra)−からなる群から選択され得り(ここで、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル−S(O)w−、C1−6アルキルカルボニル−N(Ra)−、C1−6アルコキシカルボニル−N(Ra)−はRPから選択される1つ以上の置換基により任意に置換され得る);
Rgは、各々の出現に関して独立して、以下の:RP、水素、オキソ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル−S(O)w−(ここで、wは0、1または2である)、C1−6アルキルカルボニル−N(Ra)−、C1−6アルコキシカルボニル−N(Ra)−からなる群から選択され得り(ここで、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル−S(O)w−、C1−6アルキルカルボニル−N(Ra)−、C1−6アルコキシカルボニル−N(Ra)−は、RPから選択される1つ以上の置換基により任意に置換され得る);
Rhは、各々の出現に関して独立して、以下の:水素、C1−6アルキル、C3−6アルケニル、C3−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルキル−S(O)2−、C1−6アルコキシカルボニル−、RiRjN−カルボニル−、RiRjN−SO2−からなる群から選択され得り(ここで、C1−6アルキル、C3−6アルケニル、C3−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルキル−S(O)2−、C1−6アルキルカルボニル−は、RPから選択される1つ以上の置換基により任意に置換され得る);
RiおよびRjは、各々の出現に関して独立して、以下の:水素、C1−4アルキルおよびC3−6シクロアルキルからなる群から選択され得り(ここで、C1−4アルキルおよびC3−6シクロアルキルは、フッ素、ヒドロキシル、シアノ、RaRbN−、RaRbN−カルボニル−、C1−3アルコキシから選択される1つ以上の置換基により任意に置換され得る);あるいは
RiおよびRjは、それらが結合される窒素と一緒になって、O、SまたはNから選択され、任意に、以下の:フッ素、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、RaRbN−、RaRbN−SO2−、RaRbN−カルボニル−からなる群から選択される1つ以上の置換基により炭素上で置換され(ここで、前記C1−6アルキルまたはC1−6アルコキシは、フッ素、ヒドロキシルまたはシアノにより任意に置換され得る);そして以下の:C1−6アルキル、RaRbN−カルボニル−からなる群から選択される1つ以上の置換基により窒素上で任意に置換される(ここで、前記C1−6アルキルは、フッ素、ヒドロキシル、シアノにより任意に置換され得る)付加的異種原子を有し得る4〜7員複素環式環を形成し得り;
RPは、各々の出現に関して独立して、以下の:ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1−6アルコキシ、RiRjN−、RiRjN−カルボニル−、RiRjN−SO2−、RiRjN−カルボニル−N(Ra)−からなる群から選択される)
の化合物、ならびにその製薬上許容可能な塩、立体異性体、エステルおよびプロドラッグを提供する。
(式中、式Iで示されるように、*および+はYとの結合点を示し、そして+はフェニル環およびB環との結合点を示す)
からなる群から選択され得る。意図された三環式コアの部分を構成し得る例示的D環としては、以下の:
からなる群から選択されるものが挙げられる。いくつかの実施形態では、Yは、*−CH2−#、*−CH2−CH2−#および*−CH2−O−CH2−#からなる群から選択される(ここで、*および#は、式Iで示されているようなYの結合点を示す)。例えば、Yは*−CH2−CH2−#であり得る(ここで、*および#は、式Iで示されているようなYの結合点を示す)。
(式中、式Iで示されるように、*および#はYとの結合点を示す)
からなる群から選択され得る。意図された三環式コアの部分を構成し得る例示的B環としては、以下の:
が挙げられ得る。
(式中、Dは、5〜7員複素環式またはヘテロ芳香族環であり得り(ここで、環BおよびD間の共同の2つの原子のうちの一方は窒素であり、他方は炭素である);
Bは、4〜6員飽和または部分不飽和複素環式環であり得り(ここで、B環は、任意に、利用可能な炭素原子のいずれかにおいて1つ以上のフッ素原子により置換され得る);
Xは、以下の:+−C(RD1RD2)−*、+−C(RC1)=*、+−N=*、+−C(RD1RD2)−C(RD5RD6)−*、+−C(RC1)=C(RC2)−*、+−W1−C(RD5RD6)−*、+−W1−C(O)−*、+−C(RD1RD2)−C(RD3RD4)−C(RD5RD6)−*、+−W1−C(RD3RD4)−C(RD5RD6)−*、+−W1−C(O)−C(RD5RD6)−*、+−C(RD1RD2)−W2−C(RD5RD6)−*、+−C(RD1RD2)−W2−C(O)−*からなる群から選択され得り(ここで、+および*は、式Iで示されているようなXの結合点を示す);
Yは、以下の:*−CH2−#、*−CH2−CH2−#、*−CH2−CH2−CH2−#、*−CH2−O−CH2−#からなる群から選択され得り(ここで、*および#は、式Iで示されているようなYの結合点を示す);
W1は、以下の:OまたはN(RN1)からなる群から選択され得り;
W2は、以下の:OまたはN(RN2)からなる群から選択され得り;
RA1は、各々の出現に関して独立して、以下の:水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、C1−4アルキルまたはC1−3アルコキシ(ここで、C1−4アルキルまたはC1−3アルコキシは、任意に、1つ以上のフッ素により置換され得る)からなる群から選択され得り;
nは、1または2であり得り;
RA2は、以下の:水素、RiRjN−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル−(NRa)−からなる群から選択され得り(ここで、前記ヘテロシクリルは、任意に、Rgから選択される1つ以上の置換基により置換され得り;前記ヘテロシクリルが−NH部分を含有する場合、その窒素は、1つ以上の基Rhにより任意に置換され得る);あるいは
RA2は、以下の:C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシ、C3−6アルケニルオキシ、C3−6アルキニルオキシ、C3−6シクロアルコキシ、C1−6アルキル−S(O)w−(ここで、wは0、1または2である)、C1−6アルキル−N(Ra)−、C1−6アルキル−N(Ra)−カルボニル−、C1−6アルキルカルボニル−N(Ra)−、C1−6アルキル−N(Ra)−カルボニル−N(Ra)−、C1−6アルキル−N(Ra)−SO2−、C1−6アルキル−SO2−N(Ra)−、C1−6アルコキシカルボニル−N(Ra)−、C1−6アルキルカルボニル−N(Ra)−C1−6アルキル−、C1−6アルキル−N(Ra)−カルボニル−C1−6アルキル−、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル−からなる群から選択され得り(ここで、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシ、C3−6アルケニルオキシ、C3−6アルキニルオキシ、C3−6シクロアルコキシ、C1−6アルキル−S(O)w−、C1−6アルキル−N(Ra)−、C1−6アルキル−N(Ra)−カルボニル−、C1−6アルキルカルボニル−N(Ra)−、C1−6アルキル−N(Ra)−カルボニル−N(Ra)−、C1−6アルキル−N(Ra)−SO2−、C1−6アルキル−SO2−N(Ra)−、C1−6アルコキシカルボニル−N(Ra)−、C1−6アルキルカルボニル−N(Ra)−C1−6アルキル−、C1−6アルキル−N(Ra)−カルボニル−C1−6アルキル−、C1−6アルコキシ−C1−6アルキルは、RP、フェニル、フェノキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール−(NRa)−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシまたはヘテロシクリル−N(Ra)−により任意に置換され得り;そしてこの場合、前記へテロアリールまたはフェニルは、Rfから選択される1つ以上の置換基により任意に置換され得り;そして前記ヘテロシクリルは、Rgから選択される1つ以上の置換基により任意に置換され得り;ここで、前記ヘテロシクリルが−NH部分を含有する場合、その窒素は1つ以上の基Rhにより任意に置換され得る);
RD1およびRD2は、各々独立して、以下の:水素、フッ素、ヒドロキシル、C1−2アルキルまたはC1−2アルコキシからなる群から選択され得り(ここで、C1−2アルキルおよびC1−2アルコキシは、1つ以上のフッ素原子、あるいはシアノまたはヒドロキシルから選択される基により任意に置換され得る);
RD3およびRD4は、各々独立して、以下の:水素、フッ素、ヒドロキシル、シアノ、C1−3アルキルまたはC1−3アルコキシからなる群から選択され得り(ここで、C1−3アルキルおよびC1−3アルコキシは、1つ以上のフッ素原子、あるいはシアノ、ヒドロキシルまたはN(RaRb)から選択される基により任意に置換され得る);
RD5およびRD6は、各々独立して、以下の:水素、フッ素、ヒドロキシル、シアノ、C1−2アルキルまたはC1−2アルコキシからなる群から選択され得り(ここで、C1−2アルキルおよびC1−2アルコキシは、1つ以上のフッ素原子、あるいはシアノ、ヒドロキシルまたはN(RaRb)から選択される基により任意に置換され得る);
RC1は、以下の:水素、ハロゲン、C1−2アルキルまたはC1−2アルコキシからなる群から選択され得り(ここで、C1−2アルキルまたはC1−2アルコキシは、1つ以上のフッ素原子により任意に置換され得る);
RC2は、以下の:水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1−2アルキルまたはC1−2アルコキシからなる群から選択され得り(ここで、C1−2アルキルおよびC1−2アルコキシは、1つ以上のフッ素原子、あるいはシアノ、ヒドロキシルまたはN(RaRb)から選択される基により任意に置換され得る);
RN1は、以下の:水素またはC1−2アルキルからなる群から選択され得り;
RN2は、以下の:水素、C1−3アルキルまたはC1−2アルキルカルボニルからなる群から選択され得り(ここで、C1−3アルキルおよびC1−2アルキルカルボニルは、1つ以上のフッ素原子、あるいはシアノ、ヒドロキシルまたはN(RaRb)から選択される基により任意に置換され得る);
RaおよびRbは、各々の出現に関して独立して、以下の:水素およびC1−3アルキルからなる群から選択され得り(ここで、C1−3アルキルは、以下の:フッ素、シアノ、オキソおよびヒドロキシルから選択される1つ以上の置換基により任意に置換され得る);あるいは
RaおよびRbは、それらが結合される窒素と一緒になって、O、SまたはNから選択される付加的異種原子を有し得る4〜6員複素環式環を形成し得り(ここで、4〜6員複素環式環は、以下の:フッ素、シアノ、オキソまたはヒドロキシルからなる群から選択される1つ以上の置換基により炭素上で任意に置換され得る);
Rfは、各々の出現に関して独立して、以下の:RP、水素、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル−S(O)w−(ここで、wは0、1または2である)、C1−6アルキルカルボニル−N(Ra)−、C1−6アルコキシカルボニル−N(Ra)−からなる群から選択され得り(ここで、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル−S(O)w−、C1−6アルキルカルボニル−N(Ra)−、C1−6アルコキシカルボニル−N(Ra)−はRPから選択される1つ以上の置換基により任意に置換され得る);
Rgは、各々の出現に関して独立して、以下の:RP、水素、オキソ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル−S(O)w−(ここで、wは0、1または2である)、C1−6アルキルカルボニル−N(Ra)−、C1−6アルコキシカルボニル−N(Ra)−からなる群から選択され得り(ここで、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル−S(O)w−、C1−6アルキルカルボニル−N(Ra)−、C1−6アルコキシカルボニル−N(Ra)−は、RPから選択される1つ以上の置換基により任意に置換され得る);
Rhは、各々の出現に関して独立して、以下の:水素、C1−6アルキル、C3−6アルケニル、C3−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルキル−S(O)2−、C1−6アルコキシカルボニル−、RiRjN−カルボニル−、RiRjN−SO2−からなる群から選択され得り(ここで、C1−6アルキル、C3−6アルケニル、C3−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルキル−S(O)2−、C1−6アルキルカルボニル−は、RPから選択される1つ以上の置換基により任意に置換され得る);
RiおよびRjは、各々の出現に関して独立して、以下の:水素、C1−4アルキルおよびC3−6シクロアルキルからなる群から選択され得り(ここで、C1−4アルキルおよびC3−6シクロアルキルは、フッ素、ヒドロキシル、シアノ、RaRbN−、RaRbN−カルボニル−、C1−3アルコキシから選択される1つ以上の置換基により任意に置換され得る);あるいは
RiおよびRjは、それらが結合される窒素と一緒になって、O、SまたはNから選択され、任意に、以下の:フッ素、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、RaRbN−、RaRbN−SO2−、RaRbN−カルボニル−からなる群から選択される1つ以上の置換基により炭素上で置換され(ここで、前記C1−6アルキルまたはC1−6アルコキシは、フッ素、ヒドロキシルまたはシアノにより任意に置換され得る);そして以下の:C1−6アルキル、RaRbN−カルボニル−からなる群から選択される1つ以上の置換基により窒素上で任意に置換される(ここで、前記C1−6アルキルは、フッ素、ヒドロキシル、シアノにより任意に置換され得る)付加的異種原子を有し得る4〜7員複素環式環を形成し得り;
RPは、各々の出現に関して独立して、以下の:ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1−6アルコキシ、RiRjN−、RiRjN−カルボニル−、RiRjN−SO2−、RiRjN−カルボニル−N(Ra)−からなる群から選択され得る)
により表される化合物、ならびにその製薬上許容可能な塩、立体異性体、エステルおよびプロドラッグである。
II. 方法
III. 薬学的組成物およびキット
実施例
DCM ジクロロメタン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMAP 4−ジメチルアミノピリジン
THF テトラヒドロフラン
DMSO ジメチルスルホキシド
TFA トリフルオロ酢酸
DMAW−60 DCM/メタノール/酢酸/水60:18:3:2
DMAW−120 DCM/メタノール/酢酸/水120:15:3:2
実施例1: (R)−7−[2−((Z)−3−ジエチルアミノプロプ−1−エニル)−4−フルオロベンゼンスルホニル−アミノ]−2,3,3a,4−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]ピロロ[1,2−d][1,4]オキサジン−6−カルボン酸
1H NMR (CDCl3) δ: 7.71 (1H, d), 7.39 (1H, dd), 7.14 (1H, d), 6.86 (1H, td), 6.76 (1H, dd), 6.51 (1H, d), 5.93 (1H, td), 4.41 (1H, dd), 4.15 (1H, br, s), 3.56−3.45 (3H, m), 3.31−3.09 (6H, m), 2.11−1.90 (3H, m), 1.39−1.37 (1H, m), 1.28 (6H, m).
LCMS (Method B) r/t 3.28 (M+H) 504
実施例2: (S)−7−[2−((Z)−3−ジエチルアミノプロプ−1−エニル)−4−フルオロベンゼンスルホニル−アミノ]−2,3,3a,4−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]ピロロ[1,2−d][1,4]オキサジン−6−カルボン酸
1H NMR (CDCl3) δ: 7.71 (1H, d), 7.39 (1H, dd), 7.13 (1H, d), 6.86 (1H, td), 6.76 (1H, dd), 6.51 (1H, d), 5.93 (1H, ddd), 4.40 (1H, dd), 4.16 (1H, br, s), 3.56−3.44 (3H, m), 3.31−3.08 (6H, m), 2.12−1.89 (3H, m), 1.44−1.32 (1H, m), 1.28 (6H, t).
LCMS (Method B) r/t 3.29 (M+H) 504
実施例3: 7−[2−((Z)−3−ジエチルアミノプロプ−1−エニル)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−8−カルボン酸
1H NMR (CDCl3) δ: 7.68 (1H, d), 7.54 (1H, br, s), 7.41 (1H, d), 7.18 (1H, d), 6.80 (1H, br, t), 6.74 (1H, dd), 6.67 (1H, s), 6.07 (1H, m), 4.02 (2H, t), 3.70 (2H, br, m), 3.18 (4H, br, q), 2.96 (2H, t), 2.57 (2H, m), 1.27 (6H, t).
LCMS (Method B) r/t 3.42 (M+H) 486
実施例4: 7−ベンゼンスルホニルアミノ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−8−カルボン酸
1H NMR (DMSO−d6) δ: 7.66 (2H, m), 7.58−7.43 (4H, m), 7.29 (1H, d), 6.46 (1H, s), 4.05 (2H, t), 2.95 (2H, t), 2.53 (2H, m).
LCMS (Method B) r/t 4.41 (M+H) 357
実施例5: 7−[2−((Z)−3−ジエチルアミノプロプ−1−エニル)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−2,3,9,9a−テトラヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−8−カルボン酸
1H NMR (CDCl3) δ: 7.69 (1H, d), 7.38 (2H, m), 6.84 (1H, t), 6.76 (1H, d), 6.59 (1H, d), 5.95 (1H, m), 3.88 (2H, m), 3.56 (1H, br, s), 3.40−3.04 (9H, m), 1.80 (3H, m), 1.28 (6H, t).
LCMS (Method B) r/t 2.40 (M+H) 488
実施例6および7: 実施例5からのエナンチオマーの分離
実施例6: 第一溶離エナンチオマー(上記キラルカラム上での保持時間23分)
1H NMR (CD3OD) δ: 7.68 (1H, m), 7.54 (1H, d), 7.33 (1H, d), 7.06 (2H, m), 6.62 (1H, d), 6.10 (1H, dt), 3.91−3.77 (3H, m), 3.35 (1H, m), 3.27−3.09 (8H, m), 1.92−1.77 (3H, m), 1.26 (6H, t).
LCMS (Method B) r/t 2.48 (M+H) 488
実施例7: 第二溶離エナンチオマー(上記キラルカラム上での保持時間35分)
1H NMR (CD3OD) δ: 7.68 (1H, m), 7.55 (1H, d), 7.33 (1H, d), 7.07 (2H, m), 6.63 (1H, d), 6.15−6.05 (1H, m), 3.94−3.79 (3H, m), 3.35 (1H m), 3.28−3.11 (8H, m), 1.93−1.75 (3H, m), 1.26 (6H, t).
LCMS (Method B) r/t 2.50 (M+H) 488
実施例8: 7−[2−((Z)−3−ジエチルアミノプロプ−1−エニル)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]キノリン−6−カルボン酸
1H NMR (DMSO−d6) δ: 7.40 (2H, m), 7.19 (2H, m), 7.05 (1H, d), 6.29 (1H, d), 6.18 (1H, m), 3.93 (1H, br, t), 3.69 (1H, br, dd), 3.40−3.00 (8H, m), 2.75 (1H, br, d), 1.95−2.10 (3H, m), 1.82 (1H, m), 1.36 (1H, m), 1.18 (6H, t), 1.06 (1H, m).
LCMS (Method B) r/t 3.50 (M+H) 502.
実施例9: (R)−6−[2−((Z)−3−ジエチルアミノプロプ−1−エニル)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−1,2,2a,3−テトラヒドロ−4−オキサ−8b−アザシクロブタ[a]ナフタレン−5−カルボン酸
1H NMR (CDCl3) δ: 9.2−9.8, (1H, br, s), 7.69 (1H, d), 7.36 (1H, dd), 7.16 (1H, d), 6.84 (1H, dt), 6.75 (1H, dd), 6.61 (1H, d), 5.92 (1H, m), 4.33 (1H, m), 4.24−4.12 (3H, m), 3.75 (1H, q), 3.54 (1H, t), 3.41 (1H, br, m), 3.28 (2H, m), 3.14 (2H, m), 2.69 (1H, m), 1.98 (1H, m), 1.29 (6H, t).
LCMS (Method B) r/t 2.80 (M+H) 490.
実施例10: 6−[2−((Z)−3−ジエチルアミノプロプ−1−エニル)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]ピロロ[1,2−a]イミダゾール−5−カルボン酸
1H NMR (DMSO−d6) δ: 7.82 (1H, dd), 7.46 (1H, d), 7.30 (1H, d), 7.24 (3H, m), 5.96 (1H, m), 4.14 (2H, t), 3.36 (2H, d), 3.03 (2H, t), 2.55−2.74 (6H, m), 0.94 (6H, t).
LCMS (Method B) r/t 2.54 (M+H) 487.
中間体1: メチル(R)−7−[2−((Z)−3−ジエチルアミノプロプ−1−エニル)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−2,3,3a,4−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]ピロロ[1,2−d][1,4]オキサジン−6−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 7.89 (1H, dd), 7.02 (2H, m), 6.89 (1H, d), 6.77 (1H, d), 6.52 (1H, d), 6.02 (1H, m), 4.45 (1H, dd), 3.73 (3H, s), 3.59−3.43 (2H, m), 3.30−3.09 (4H, m), 2.65 (4H, br, s), 2.15−1.91 (3H, m), 1.47−1.26 (1H, m), 1.04 (6H, br, t).
中間体2: メチル(R)−7−(2−ブロモ−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−2,3,3a,4−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]ピロロ[1,2−d][1,4]オキサジン−6−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 8.28 (1H, br, s), 7.96 (1H, dd), 7.40 (1H, dd), 7.06−6.99 (2H, m), 6.49 (1H, d), 4.43 (1H, dd), 3.85 (3H, s), 3.53 (1H, tdd), 3.45 (1H, td), 3.26 (1H, t), 3.14 (1H, td), 2.15−2.02 (2H, m), 2.01−1.90 (1H, m), 1.45−1.33 (1H, m).
中間体3: N,N−ジエチル−N−((Z)−1−トリブチルスタンナニルプロプ−1−エン−3−イル)−アミン
1H NMR (CDCl3) δ: 6.59 (1H, dt), 5.97 (1H, dt), 3.08 (2H, dd), 2.53 (4H, q), 1.49 (6H, m), 1.37−1.24 (6H, m), 1.04 (6H, t), 0.92−0.89 (15H, m).
中間体4: ((Z)−3−ブロモプロプ−1−エニル)−トリブチルスタンナン
1H NMR (CDCl3) δ: 6.71 (1H, dt), 6.11 (1H, d), 3.88 (2H, d), 1.52−1.50 (6H, m), 1.37−1.27 (6H, m), 0.99−0.97 (6H, m), 0.90 (9H, t).
中間体5: (Z)−3−トリブチルスタンナニル−プロプ−2−エン−1−オール
1H NMR (CDCl3) δ: 6.70 (1H, dt), 6.08 (1H, dt), 4.12 (2H, dd), 1.49 (6H, m), 1.31 (6H, m), 0.98−0.84 (15H, m).
中間体6: メチル(R)−7−アミノ−2,3,3a,4−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]ピロロ[1,2−d][1,4]オキサジン−6−カルボキシレート
LCMS (Method A) r/t 2.09 (M+H) 249
中間体7: メチル6−アミノ−3−ブロモ−2−((R)−1−ピロリジン−2−イルメトキシ)ベンゾエート
LCMS (Method A) r/t 2.12 (M+H) 329/331
中間体8: tert−ブチル(R)−2−[6−ブロモ−3−ビス−(tert−ブトキシカルボニル)アミノ−2−メトキシカルボニルフェノキシメチル]ピロリジン−1−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 7.61 (1H, br, d), 6.87 (1H, br, d), 4.14 (3H, br, m), 3.87 (3H, br, s), 3.41 (2H, br, m), 2.22 (1H, br, m), 2.02 (2H, br, m), 1.87 (1H, br, m), 1.47 (9H, s), 1.39 (18H, s).
中間体9: メチル3−ブロモ−6−ビス−(tert−ブトキシカルボニル)アミノ−2−ヒドロキシベンゾエート
1H NMR (CDCl3) δ: 11.88 (1H, s), 7.71 (1H, d), 6.64 (1H, d), 3.96 (3H, s), 1.39 (18 H, s).
中間体10: メチル3−ブロモ−6−ビス−(tert−ブトキシカルボニル)アミノ−2−(4−メチル−ベンゼンスルホニルオキシ)ベンゾエート
1H NMR (CDCl3) δ: 7.78 (2H, d), 7.62 (1H, d), 7.33 (2H, d), 7.02 (1H, d), 3.81 (3H, s), 2.47 (3H, s), 1.39 (18H, s).
中間体11: メチル(S)−7−(2−ブロモ−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−2,3,3a,4−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]ピロロ[1,2−d][1,4]オキサジン−6−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 7.90 (1H, dd), 7.04 (2H, m), 6.90 (1H, d), 6.77 (1H, d), 6.53 (1H, d), 6.04 (1H, m), 4.46 (1H, dd), 3.74 (3H, s), 3.59−3.44 (2H, m), 3.31−3.12 (4H, m), 2.68 (4H, br, m), 2.17−1.94 (3H, m), 1.46−1.28 (1H, m), 1.06 (6H, br, t).
中間体12: メチル(S)−7−(2−ブロモ−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−2,3,3a,4−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]ピロロ[1,2−d][1,4]オキサジン−6−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 8.28 (1H, br, s), 7.96 (1H, dd), 7.40 (1H, dd), 7.03 (2H, m), 6.48 (1H, d), 4.43 (1H, dd), 3.85 (3H, s), 3.57−3.39 (2H, m), 3.26 (1H, t), 3.13 (1H, td), 2.14−1.91 (3H, m), 1.46−1.33 (1H, m).
中間体13: メチル(S)−7−アミノ−2,3,3a,4−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]ピロロ[1,2−d][1,4]オキサジン−6−カルボキシレート
LCMS (Method A) r/t 2.10 (M+H) 249
中間体14: メチル6−アミノ−3−ブロモ−2−((S)−1−ピロリジン−2−イルメトキシ)ベンゾエート
LCMS (Method A) r/t 2.02 (M+H) 329/331
中間体15: tert−ブチル(S)−2−[6−ブロモ−3−ビス−(tert−ブトキシカルボニル)アミノ−2−メトキシカルボニルフェノキシメチル]ピロリジン−1−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 7.60 (1H, br, d), 6.85 (1H, br, d), 4.17−4.07 (3H, br, m), 3.86 (3H, br, s), 3.41 (2H, br, m), 2.21 (1H, br, m), 2.00 (2H, d), 1.87 (1H, br, s), 1.47 (9H, s), 1.38 (18H, s).
中間体16: メチル7−[2−((Z)−3−ジエチルアミノプロプ−1−エニル)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−8−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 10.96 (1H, br, s), 8.10 (1H, dd), 7.25 (2H, s), 7.02 (2H, m), 6.93 (1H, d), 6.52 (1H, s), 6.05 (1H, d), 4.05 (2H, t), 3.96 (3H, s), 3.16 (2H, br, m), 3.02 (2H, t), 2.61 (4H, br, m), 1.63 (1H, m), 1.25 (1H, m), 0.98 (6H, m).
中間体17: メチル7−(2−ブロモ−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−8−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 11.33 (1H, br, s), 8.23 (1H, dd), 7.38−7.29 (2H, m), 7.23 (1H, d), 7.07 (1H, ddd), 6.55 (1H, d), 4.03 (2H, t), 4.01 (3H, s), 3.03 (2H, t), 2.66−2.55 (2H, m).
中間体18: メチル7−アミノ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−8−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 7.19 (1H, dd), 6.55 (1H, d), 6.47 (1H, d), 5.9−5.4 (2H, br, s), 4.03 (2H, t), 3.96 (3H, s), 3.02 (2H, t), 2.64−2.53 (2H, m).
中間体19: メチル7−ニトロ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−8−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 7.89 (1H, d), 7.28 (1H, dd), 6.36 (1H, m), 4.14 (2H, t), 4.00 (3H, s), 3.10−3.03 (2H, m), 2.68 (2H, m).
中間体20: メチル2−(3−メタンスルホニルオキシプロピル)−5−ニトロ−1H−インドール−4−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 7.88 (1H, d), 7.41 (1H, dd), 6.46 (1H, s), 4.31 (2H, t), 4.01 (3H, s), 3.05 (3H, s), 2.97 (2H, t), 2.19 (2H, m).
中間体21: メチル2−(3−ヒドロキシプロピル)−5−ニトロ−1H−インドール−4−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 9.19 (1H, br, s), 7.89 (1H, d), 7.37 (1H, dd), 6.44 (1H, m), 4.02 (3H, s), 3.81 (2H, m), 2.97 (2H, t), 2.86 (1H, t), 2.00 (2H, m).
中間体22: メチル5−ニトロ−2−[3−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)−プロピル]−1H−インドール−4−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 9.84 (1H, br, s), 7.87 (1H, d), 7.29 (1H, dd), 6.41 (1H, m), 4.60 (1H, m), 4.06−4.00 (1H, m), 4.00 (3H, s), 3.90−3.80 (1H, td), 3.60 (2H, m), 3.00−2.90 (2H, m), 2.11−1.78 (8H, m).
中間体23: メチル3−アセチルアミノ−6−ニトロ−2−[5−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)−ペント−1−イニル]ベンゾエート
1H NMR (CDCl3) δ: 8.65 (1H, d), 8.23 (1H, br, s), 8.12 (1H, d), 4.60 (1H, t), 3.98 (3H, s), 3.95−3.81 (2H, m), 3.57−3.47 (2H, m), 2.68 (2H, t), 2.29 (3H, s), 2.02−1.89 (2H, m), 1.86−1.66 (2H, m), 1.55−1.47 (4H, m).
中間体24: トリブチル−[5−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)−ペント−1−イニル]−スタンナン
1H NMR (CDCl3) δ: 4.60 (1H, t), 3.89−3.77 (2H, m), 3.54−3.40 (2H, m), 2.37−2.26 (2H, m), 1.81 (3H, m), 1.55 (10H, m), 1.38 (7H, m), 0.94−0.81 (15H, m).
中間体25: 2−(ペント−4−イニルオキシ)テトラヒドロピラン
1H NMR (CDCl3) δ: 4.61 (1H, t), 3.93−3.79 (2H, m), 3.57−3.45 (2H, m), 2.36−2.29 (2H, m), 1.95 (1H, t), 1.89−1.67 (4H, m), 1.64−1.49 (4H, m).
中間体26: メチル7−ベンゼンスルホニルアミノ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−8−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 10.47 (1H, br, s), 7.72 (2H, m), 7.55 (1H, d), 7.42 (1H, m), 7.32 (3H, m), 6.47 (1H, d), 4.07 (2H, t), 3.86 (3H, s), 3.02 (2H, t), 2.62 (2H, m).
中間体27: メチル7−[2−((Z)−3−ジエチルアミノプロプ−1−エン−1−イル)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−2,3,9,9a−テトラヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−8−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 8.02 (1H, m), 7.17 (1H, d), 7.04 (2H, m), 6.95 (1H, d), 6.58 (1H, d), 6.00 (1H, br, m), 3.87 (1H, br, m), 3.83 (3H, s), 3.41−3.23 (2H, m), 3.20−2.97 (4H, m), 2.52 (4H, br, m), 1.92−1.75 (2H, m), 1.33−1.16 (2H, m), 0.96 (6H, br, t).
中間体28: メチル7−(2−ブロモ−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−2,3,9,9a−テトラヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−8−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 10.25 (1H, br, s), 8.13 (1H, dd), 7.38 (1H, m), 7.29 (1H, d), 7.08 (1H, m), 6.56 (1H, d), 3.88 (4H, m), 3.41−3.27 (2H, m), 3.17 (1H, dd), 3.02 (1H, m), 1.92−1.76 (3H, m), 1.26 (1H, m).
中間体29: メチル7−アミノ−2,3,9,9a−テトラヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−8−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 6.67 (1H, d), 6.53 (1H, d), 3.95−3.87 (1H, m), 3.86 (3H, s), 3.44−3.32 (2H, m), 3.29−3.19 (1H, m), 3.10−2.98 (1H, m), 1.97−1.86 (1H, m), 1.85−1.73 (2H, m), 1.44−1.30 (1H, m).
中間体30: メチル7−ニトロ−2,3,9,9a−テトラヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−8−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 8.06 (1H, d), 7.21 (1H, d), 4.62 (1H, m), 3.96 (3H, s), 3.90 (1H, m), 3.51 (1H, dd), 3.31 (1H, dt), 3.14 (1H, dd), 2.31 (1H, m), 2.18−2.07 (2H, m), 1.70 (1H, m).
中間体31: メチル7−[2−((Z)−3−ジエチルアミノプロプ−1−エニル)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]キノリン−6−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 7.88 (1H, dd), 7.00 (3H, m), 6.77 (1H, d), 6.38 (1H, d), 6.01 (1H, m), 3.69 (3H, s), 3.20−3.45 (5H, m), 3.15 (1H, m), 2.59−2.81 (5H, m), 2.20 (3H, m), 1.91 (1H, m), 1.44 (1H, m), 1.2 (1H, m), 1.07 (6H, br, t).
中間体32: メチル7−(2−ブロモ−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−a]キノリン−6−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 7.94 (1H, dd), 7.70 (1H, br, s), 7.43 (1H, dd), 7.09 (1H, d), 7.04 (1H, dt), 6.33 (1H, d), 3.82 (3H, s), 3.36 (1H, m), 3.29 (1H, t), 3.15 (1H, q), 2.59−2.80 (2H, m), 2.01−2.18 (3H, m), 1.89 (1H, m), 1.19−1.44 (2H, m).
中間体33: メチル7−アミノ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]キノリン−6−カルボキシレート
LCMS (Method A) r/t 2.11 (M+H) 247
中間体34: メチル7−(2,2−ジメチルプロピオニルアミノ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]キノリン−6−カルボキシレート
LCMS (Method A) r/t 4.01 (M+H) 331
中間体35: メチル3−ブロモ−6−(2,2−ジメチルプロピオニルアミノ)−2−(2−ピロリジン−2−イル−エチル)−ベンゾエート
1H NMR (CDCl3) δ: 8.99 (1H, br, s), 7.99 (1H, d), 7.56 (1H, d), 3.96 (3H, s), 3.48 (1H, m), 3.15−3.32 (2H, m), 2.83 (2H, m), 1.91−2.22 (5H, m), 1.70 (1H, m), 1.29 (9H, s).
中間体36: tert−ブチル2−{2−[6−ブロモ−3−(2,2−ジメチルプロピオニルアミノ)−2−メトキシカルボニル−フェニル]−エチル}−ピロリジン−1−カルボキシレート
LCMS (Method A) r/t 4.82 (M−H) 509, 511
中間体37: tert−ブチル2−{2−[3−(2,2−ジメチルプロピオニルアミノ)−2−メトキシカルボニルフェニル]−エチル}−ピロリジン−1−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 9.56 (1H, br, d), 8.21 (1H, d), 7.36 (1H, t), 6.98 (1H, m), 3.96 (3H, s), 3.65−3.95 (1H, m), 3.25−3.55 (2H, m), 2.74 (2H, m), 1.73−2.09 (4H, m), 1.52−1.74 (2H, m), 1.42 (9H, s), 1.31 (9H, s).
中間体38: tert−ブチル2−[3−(2,2−ジメチルプロピオニルアミノ)−2−メトキシカルボニルフェニルエチニル]−ピロリジン−1−カルボキシレート
LCMS (Method A) /t 4.55 (M−H) 427
中間体39: メチル2−(2,2−ジメチルプロピオニルアミノ)−6−トリフルオロメタンスルホニルオキシベンゾエート
1H NMR (CDCl3) δ: 10.66 (1H, br, s), 8.74 (1H, d), 7.56 (1H, t), 6.98 (1H, d), 4.01 (3H, s), 1.33 (9H, s).
中間体40: メチル2−(2,2−ジメチルプロピオニルアミノ)−6−ヒドロキシベンゾエート
1H NMR (CDCl3) δ: 10.41 (1H, s), 10.31 (1H, br, s), 8.21 (1H, d), 7.40 (1H, t), 6.72 (1H, d), 4.06 (3H, s), 1.34 (9H, s).
中間体41: tert−ブチル2−トリブチルスタンナニルエチニル−ピロリジン−1−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 4.35−4.6 (1H, br, s), 3.45 (1H, br, s), 3.29 (1H, br, s), 1.93−2.12 (3H, br, m), 1.86 (1H, br, s), 1.49−1.59 (6H, m), 1.48 (9H, s) 1.25−1.40 (6H, m), 0.95 (6H, m), 0.89 (9H, t).
中間体42: tert−ブチル(R)−6−[2−((Z)−3−ジエチルアミノプロプ−1−エニル)−4−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ]−1,2,2a,3−テトラヒドロ−4−オキサ−8b−アザシクロブタ[a]ナフタレン−5−カルボキシレート
LCMS (Method A) r/t 2.76 (M+H) 546
中間体43: tert−ブチル(R)−6−(2−ブロモ−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ)−1,2,2a,3−テトラヒドロ−4−オキサ−8b−アザシクロブタ[a]ナフタレン−5−カルボキシレート
LCMS (Method A) r/t 4.31 (M+H) 513, 515
中間体44: tert−ブチル(R)−6−アミノ−1,2,2a,3−テトラヒドロ−4−オキサ−8b−アザシクロブタ[a]ナフタレン−5−カルボキシレート
LCMS (Method A) r/t 2.27.
中間体45: tert−ブチル(R)−6−ベンジルオキシカルボニルアミノ−1,2,2a,3−テトラヒドロ−4−オキサ−8b−アザ−シクロブタ[a]ナフタレン−5−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 8.31 (1H, br, s), 7.56 (1H, br d), 7.29−7.41 (5H, m), 6.73 (1H, br, d), 5.18 (2H, s), 4.34 (1H, dd), 4.24 (2H, br, m), 3.72 (2H, m), 2.73 (2H, m), 1.59 (9H, s).
中間体46: tert−ブチル2−((R)−1−アゼチジン−2−イルメトキシ)−6−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−ブロモベンゾエート
LCMS (Method A) r/t 2.76 (M−H) 489, 491.
中間体47: tert−ブチル(R)−2−(3−ベンジルオキシカルボニルアミノ−6−ブロモ−2−tert−ブトキシカルボニル−フェノキシメチル)−アゼチジン−1−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 8.26 (1H, br, s), 7.79 (1H, d), 7.55 (1H, d), 7.30−7.40 (5H, m), 5.20 (2H, s), 4.52 (1H, m), 4.23 (2H, m), 3.89 (2H, t), 2.29−2.49 (2H, m), 1.61 (9H, s), 1.42 (9H, s).
中間体48: tert−ブチル6−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−ブロモ−2−ヒドロキシベンゾエート
1H NMR (CDCl3) δ: 11.81 (1H, s), 9.68 (1H, br, s), 7.83 (1H, d), 7.60 (1H, d), 7.30−7.40 (5H, m), 5.20 (2H, s), 1.67 (9H, s).
中間体49: tert−ブチル6−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−ブロモ−2−(4−メチルベンゼンスルホニルオキシ)−ベンゾエート
1H NMR (CDCl3) δ: 9.67 (1H, br, s), 8.18 (1H, d), 7.65 (2H, d), 7.31−7.46 (6H, m), 7.29 (2H, d), 5.22 (2H, s), 2.46 (3H, s), 1.68 (9H, s).
中間体50: tert−ブチル6−アミノ−3−ブロモ−2−(4−メチルベンゼンスルホニルオキシ)ベンゾエート
1H NMR (CDCl3) δ: 7.68 (2H, d), 7.28 (2H, d), 7.15 (1H, d), 6.47 (1H, d), 3.0−4.6, (2H, br, s), 2.44 (3H, s), 1.66 (9H, s).
中間体51: tert−ブチル6−アミノ−3−ブロモ−2−ヒドロキシベンゾエート
1H NMR (CDCl3) δ: 11.99 (1H, s), 7.30 (1H, d), 6.06 (1H, d), 5.35 (2H, s), 1.65 (9H, s).
中間体52: 6−アミノ−3−ブロモ−2−ヒドロキシ安息香酸
1H NMR (DMSO−d6) δ: 7.24 (1H, d), 6.16 (1H, d).
中間体53: メチル6−[2−((Z)−3−ジエチルアミノプロプ−1−エニル)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]ピロロ[1,2−a]イミダゾール−5−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 8.07 (1H, dd), 7.47 (1H, d), 7.37 (1H, d), 7.03 (1H, dt), 6.93 (2H, m), 6.06 (1H, m), 4.11 (2H, t), 4.00 (3H, s), 3.24 (2H, br, d), 3.14 (2H, t), 2.73 (2H, m), 2.63 (4H, br, q), 0.97 (6H, t).
中間体54: メチル6−(2−ブロモ−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]ピロロ[1,2−a]イミダゾール−5−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 8.16 (1H, dd), 7.51 (1H, d), 7.33 (2H, m), 7.05 (1H, dt), 4.09 (2H, t), 4.08 (3H, s), 3.13 (2H, t), 2.71 (2H, m).
中間体55: メチル6−アミノ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]ピロロ[1,2−a]イミダゾール−5−カルボキシレート
1H NMR (DMSO−d6) δ: 7.37 (1H, d), 6.61 (1H, d), 6.39 (2H, br, s), 4.03 (2H, t), 3.81 (3H, s), 2.90 (2H, t), 2.59 (2H, m).
中間体56: メチル6−(2,2−ジメチルプロピオニルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1Hベンゾ[d]ピロロ[1,2−a]イミダゾール−5−カルボキシレート
LCMS (Method A) r/t 2.26 (M+H) 316
中間体57: メチル6−(2,2−ジメチルプロピオニルアミノ)−2−ニトロ−3−(2−オキソピロリジン−1−イル)−ベンゾエート
1H NMR (CDCl3) δ: 10.25 (1H, br, s), 8.79 (1H, d), 7.44 (1H, d), 3.89 (3H, s), 3.75 (2H, t), 2.50 (2H, t), 2.22 (2H, m), 1.33 (9H, s).
中間体58: メチル3−ブロモ−6−(2,2−ジメチルプロピオニルアミノ)−2−ニトロ−ベンゾエート
LCMS (Method A) r/t 4.23 (M−H) 357, 359
生物学的実施例:
等価物
Claims (37)
- 次式:
(式中、Dは、5〜7員複素環式またはヘテロ芳香族環であり(ここで、環BおよびD間の共同の2つの原子のうちの一方は窒素であり、他方は炭素である);
Bは、4〜6員飽和または部分不飽和複素環式環であり(ここで、B環は、任意に、利用可能な炭素原子のいずれかにおいて1つ以上のフッ素原子により置換され得る);
Xは、以下の:+−C(RD1RD2)−*、+−C(RC1)=*、+−N=*、+−C(RD1RD2)−C(RD5RD6)−*、+−C(RC1)=C(RC2)−*、+−W1−C(RD5RD6)−*、+−W1−C(O)−*、+−C(RD1RD2)−C(RD3RD4)−C(RD5RD6)−*、+−W1−C(RD3RD4)−C(RD5RD6)−*、+−W1−C(O)−C(RD5RD6)−*、+−C(RD1RD2)−W2−C(RD5RD6)−*、+−C(RD1RD2)−W2−C(O)−*からなる群から選択される(ここで、+および*は、式Iで示されているようなXの結合点を示す);
Yは、以下の:*−CH2−#、*−CH2−CH2−#、*−CH2−CH2−CH2−#、*−CH2−O−CH2−#からなる群から選択され(ここで、*および#は、式Iで示されているようなYの結合点を示す);
W1は、以下の:OまたはN(RN1)からなる群から選択され;
W2は、以下の:OまたはN(RN2)からなる群から選択され;
Aは、以下の:フェニル、S、NまたはOから各々選択される1、2または3つの異種原子を有する5〜6員へテロアリール、および、NまたはOから各々選択される1、2または3つの異種原子を有する4〜7員複素環からなる群から選択される環であり;
RA1は、各々の出現に関して独立して、以下の:水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、C1−4アルキルまたはC1−3アルコキシ(ここで、C1−4アルキルまたはC1−3アルコキシは、任意に、1つ以上のフッ素により置換され得る)からなる群から選択され;
nは、1または2であり;
RA2は、以下の:水素、RiRjN−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル−(NRa)−からなる群から選択され(ここで、前記ヘテロシクリルは、任意に、Rgから選択される1つ以上の置換基により置換され得り;前記ヘテロシクリルが−NH部分を含有する場合、その窒素は、1つ以上の基Rhにより任意に置換され得る);あるいは
RA2は、以下の:C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシ、C3−6アルケニルオキシ、C3−6アルキニルオキシ、C3−6シクロアルコキシ、C1−6アルキル−S(O)w−(ここで、wは0、1または2である)、C1−6アルキル−N(Ra)−、C1−6アルキル−N(Ra)−カルボニル−、C1−6アルキルカルボニル−N(Ra)−、C1−6アルキル−N(Ra)−カルボニル−N(Ra)−、C1−6アルキル−N(Ra)−SO2−、C1−6アルキル−SO2−N(Ra)−、C1−6アルコキシカルボニル−N(Ra)−、C1−6アルキルカルボニル−N(Ra)−C1−6アルキル−、C1−6アルキル−N(Ra)−カルボニル−C1−6アルキル−、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル−からなる群から選択され(ここで、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシ、C3−6アルケニルオキシ、C3−6アルキニルオキシ、C3−6シクロアルコキシ、C1−6アルキル−S(O)w−、C1−6アルキル−N(Ra)−、C1−6アルキル−N(Ra)−カルボニル−、C1−6アルキルカルボニル−N(Ra)−、C1−6アルキル−N(Ra)−カルボニル−N(Ra)−、C1−6アルキル−N(Ra)−SO2−、C1−6アルキル−SO2−N(Ra)−、C1−6アルコキシカルボニル−N(Ra)−、C1−6アルキルカルボニル−N(Ra)−C1−6アルキル−、C1−6アルキル−N(Ra)−カルボニル−C1−6アルキル−、C1−6アルコキシ−C1−6アルキルは、RP、フェニル、フェノキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール−(NRa)−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシまたはヘテロシクリル−N(Ra)−により任意に置換され得り;そしてこの場合、前記へテロアリールまたはフェニルは、Rfから選択される1つ以上の置換基により任意に置換され得り;そして前記ヘテロシクリルは、Rgから選択される1つ以上の置換基により任意に置換され得り;ここで、前記ヘテロシクリルが−NH部分を含有する場合、その窒素は1つ以上の基Rhにより任意に置換され得る);
RD1およびRD2は、各々独立して、以下の:水素、フッ素、ヒドロキシル、C1−2アルキルまたはC1−2アルコキシからなる群から選択され(ここで、C1−2アルキルおよびC1−2アルコキシは、1つ以上のフッ素原子、あるいはシアノまたはヒドロキシルから選択される基により任意に置換され得る);
RD3およびRD4は、各々独立して、以下の:水素、フッ素、ヒドロキシル、シアノ、C1−3アルキルまたはC1−3アルコキシからなる群から選択され(ここで、C1−3アルキルおよびC1−3アルコキシは、1つ以上のフッ素原子、あるいはシアノ、ヒドロキシルまたはN(RaRb)から選択される基により任意に置換され得る);
RD5およびRD6は、各々独立して、以下の:水素、フッ素、ヒドロキシル、シアノ、C1−2アルキルまたはC1−2アルコキシからなる群から選択され(ここで、C1−2アルキルおよびC1−2アルコキシは、1つ以上のフッ素原子、あるいはシアノ、ヒドロキシルまたはN(RaRb)から選択される基により任意に置換され得る);
RC1は、以下の:水素、ハロゲン、C1−2アルキルまたはC1−2アルコキシからなる群から選択され(ここで、C1−2アルキルおよびC1−2アルコキシは、1つ以上のフッ素原子により任意に置換され得る);
RC2は、以下の:水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1−2アルキルまたはC1−2アルコキシからなる群から選択され(ここで、C1−2アルキルまたはC1−2アルコキシは、1つ以上のフッ素原子、あるいはシアノ、ヒドロキシルまたはN(RaRb)から選択される基により任意に置換され得る);
RN1は、以下の:水素またはC1−2アルキルからなる群から選択され;
RN2は、以下の:水素、C1−3アルキルまたはC1−2アルキルカルボニルからなる群から選択され(ここで、C1−3アルキルおよびC1−2アルキルカルボニルは、1つ以上のフッ素原子、あるいはシアノ、ヒドロキシルまたはN(RaRb)から選択される基により任意に置換され得る);
RaおよびRbは、各々の出現に関して独立して、以下の:水素およびC1−3アルキルからなる群から選択され(ここで、C1−3アルキルは、以下の:フッ素、シアノ、オキソおよびヒドロキシルから選択される1つ以上の置換基により任意に置換され得る);あるいは
RaおよびRbは、それらが結合される窒素と一緒になって、O、SまたはNから選択される付加的異種原子を有し得る4〜6員複素環式環を形成し得る(ここで、4〜6員複素環式環は、以下の:フッ素、シアノ、オキソまたはヒドロキシルからなる群から選択される1つ以上の置換基により炭素上で任意に置換され得る);
Rfは、各々の出現に関して独立して、以下の:RP、水素、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル−S(O)w−(ここで、wは0、1または2である)、C1−6アルキルカルボニル−N(Ra)−、C1−6アルコキシカルボニル−N(Ra)−からなる群から選択され(ここで、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル−S(O)w−、C1−6アルキルカルボニル−N(Ra)−、C1−6アルコキシカルボニル−N(Ra)−はRPから選択される1つ以上の置換基により任意に置換され得る);
Rgは、各々の出現に関して独立して、以下の:RP、水素、オキソ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル−S(O)w−(ここで、wは0、1または2である)、C1−6アルキルカルボニル−N(Ra)−、C1−6アルコキシカルボニル−N(Ra)−からなる群から選択され(ここで、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル−S(O)w−、C1−6アルキルカルボニル−N(Ra)−、C1−6アルコキシカルボニル−N(Ra)−は、RPから選択される1つ以上の置換基により任意に置換され得る);
Rhは、各々の出現に関して独立して、以下の:水素、C1−6アルキル、C3−6アルケニル、C3−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルキル−S(O)2−、C1−6アルコキシカルボニル−、RiRjN−カルボニル−、RiRjN−SO2−からなる群から選択され(ここで、C1−6アルキル、C3−6アルケニル、C3−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルキル−S(O)2−、C1−6アルキルカルボニル−は、RPから選択される1つ以上の置換基により任意に置換され得る);
RiおよびRjは、各々の出現に関して独立して、以下の:水素、C1−4アルキルおよびC3−6シクロアルキルからなる群から選択され(ここで、C1−4アルキルおよびC3−6シクロアルキルは、フッ素、ヒドロキシル、シアノ、RaRbN−、RaRbN−カルボニル−、C1−3アルコキシから選択される1つ以上の置換基により任意に置換され得る);あるいは
RiおよびRjは、それらが結合される窒素と一緒になって、O、SまたはNから選択され、任意に、以下の:フッ素、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、RaRbN−、RaRbN−SO2−、RaRbN−カルボニル−からなる群から選択される1つ以上の置換基により炭素上で置換され(ここで、前記C1−6アルキルまたはC1−6アルコキシは、フッ素、ヒドロキシルまたはシアノにより任意に置換され得る);そして以下の:C1−6アルキル、RaRbN−カルボニル−からなる群から選択される1つ以上の置換基により窒素上で任意に置換される(ここで、前記C1−6アルキルは、フッ素、ヒドロキシル、シアノにより任意に置換され得る)付加的異種原子を有し得る4〜7員複素環式環を形成し得る;
RPは、各々の出現に関して独立して、以下の:ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1−6アルコキシ、RiRjN−、RiRjN−カルボニル−、RiRjN−SO2−、RiRjN−カルボニル−N(Ra)−からなる群から選択される)
により表される三環式化合物、ならびにその製薬上許容可能な塩、立体異性体、エステルおよびプロドラッグ。 - Xが、以下の:+−C(RD1RD2)−*、+−C(RC1)=*、+−N=*、+−C(RD1RD2)−C(RD5RD6)−*、+−O−C(RD5RD6)−*、+−N(RN1)−C(RD5RD6)−*および+−O−C(RD3RD4)−C(RD5RD6)−*からなる群から選択される(ここで、+および*は、式Iで示されているようなXの結合点を示す)請求項1記載の三環式化合物。
- Xが、以下の:+−CH2−*、+−CH=*、+−N=*、+−OCH2−*、+NHCH2−*および+CH2CH2−*からなる群から選択される(ここで、+および*は、式Iで示されているようなXの結合点を示す)請求項1〜2のいずれか一項に記載の三環式化合物。
- RD1、RD2、RC1およびRN1が、各々の出現に関して独立して、水素およびメチルからなる群から選択される請求項1〜3のいずれか一項に記載の三環式化合物。
- RD1、RD2、RC1およびRN1が水素である請求項1〜3のいずれか一項に記載の三環式化合物。
- RD3、RD4、RD5およびRD6が、各々の出現に関して独立して、水素、フッ素、シアノおよびC1−2アルキルからなる群から選択される請求項1〜5のいずれか一項に記載の三環式化合物。
- RD3、RD4、RD5およびRD6が水素である請求項1〜5のいずれか一項に記載の三環式化合物。
- RC2が、水素、ハロゲン、シアノおよびC1−2アルキルからなる群から選択される請求項1〜7のいずれか一項に記載の三環式化合物。
- RC2が水素である請求項1〜7のいずれか一項に記載の三環式化合物。
- RN2が、水素およびC1−2アルキルからなる群から選択される請求項1〜9のいずれか一項に記載の三環式化合物。
- RN2が水素である請求項1〜9のいずれか一項に記載の三環式化合物。
- Dが、以下の:
(式中、式Iで示されるように、*および#はYとの結合点を示し、そして+はフェニル環との結合点のうちの1つを示す)
からなる群から選択される請求項1〜11のいずれか一項に記載の三環式化合物。 - Dが、以下の:
- Yが、*−CH2−#、*−CH2−CH2−#、*−CH2−O−CH2−#からなる群から選択される請求項1〜13のいずれか一項に記載の三環式化合物。
- Yが*−CH2−CH2−#である請求項1〜14のいずれか一項に記載の三環式化合物。
- Bが、以下の:
(式中、式Iで示されるように、*および#はYとの結合点を示す)
からなる群から選択される請求項1〜15のいずれか一項に記載の三環式化合物。 - Bが、以下の:
からなる群から選択される請求項1〜16のいずれか一項に記載の三環式化合物。 - 前記化合物が、以下の:
により表される請求項1記載の三環式化合物。 - Aがフェニルである請求項18記載の三環式化合物。
- 以下の:
(式中、Dは、5〜7員複素環式またはヘテロ芳香族環であり(ここで、環BおよびD間の共同の2つの原子のうちの一方は窒素であり、他方は炭素である);
Bは、4〜6員飽和または部分不飽和複素環式環であり(ここで、B環は、任意に、利用可能な炭素原子のいずれかにおいて1つ以上のフッ素原子により置換され得る);
Xは、以下の:+−C(RD1RD2)−*、+−C(RC1)=*、+−N=*、+−C(RD1RD2)−C(RD5RD6)−*、+−C(RC1)=C(RC2)−*、+−W1−C(RD5RD6)−*、+−W1−C(O)−*、+−C(RD1RD2)−C(RD3RD4)−C(RD5RD6)−*、+−W1−C(RD3RD4)−C(RD5RD6)−*、+−W1−C(O)−C(RD5RD6)−*、+−C(RD1RD2)−W2−C(RD5RD6)−*、+−C(RD1RD2)−W2−C(O)−*からなる群から選択される(ここで、+および*は、式Iで示されているようなXの結合点を示す);
Yは、以下の:*−CH2−#、*−CH2−CH2−#、*−CH2−CH2−CH2−#、*−CH2−O−CH2−#からなる群から選択され(ここで、*および#は、式Iで示されているようなYの結合点を示す);
W1は、以下の:OまたはN(RN1)からなる群から選択され;
W2は、以下の:OまたはN(RN2)からなる群から選択され;
RA1は、各々の出現に関して独立して、以下の:水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、C1−4アルキルまたはC1−3アルコキシ(ここで、C1−4アルキルまたはC1−3アルコキシは、任意に、1つ以上のフッ素により置換され得る)からなる群から選択され;
nは、1または2であり;
RA2は、以下の:水素、RiRjN−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル−(NRa)−からなる群から選択され(ここで、前記ヘテロシクリルは、任意に、Rgから選択される1つ以上の置換基により置換され得り;前記ヘテロシクリルが−NH部分を含有する場合、その窒素は、1つ以上の基Rhにより任意に置換され得る);あるいは
RA2は、以下の:C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシ、C3−6アルケニルオキシ、C3−6アルキニルオキシ、C3−6シクロアルコキシ、C1−6アルキル−S(O)w−(ここで、wは0、1または2である)、C1−6アルキル−N(Ra)−、C1−6アルキル−N(Ra)−カルボニル−、C1−6アルキルカルボニル−N(Ra)−、C1−6アルキル−N(Ra)−カルボニル−N(Ra)−、C1−6アルキル−N(Ra)−SO2−、C1−6アルキル−SO2−N(Ra)−、C1−6アルコキシカルボニル−N(Ra)−、C1−6アルキルカルボニル−N(Ra)−C1−6アルキル−、C1−6アルキル−N(Ra)−カルボニル−C1−6アルキル−、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル−からなる群から選択され(ここで、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシ、C3−6アルケニルオキシ、C3−6アルキニルオキシ、C3−6シクロアルコキシ、C1−6アルキル−S(O)w−、C1−6アルキル−N(Ra)−、C1−6アルキル−N(Ra)−カルボニル−、C1−6アルキルカルボニル−N(Ra)−、C1−6アルキル−N(Ra)−カルボニル−N(Ra)−、C1−6アルキル−N(Ra)−SO2−、C1−6アルキル−SO2−N(Ra)−、C1−6アルコキシカルボニル−N(Ra)−、C1−6アルキルカルボニル−N(Ra)−C1−6アルキル−、C1−6アルキル−N(Ra)−カルボニル−C1−6アルキル−、C1−6アルコキシ−C1−6アルキルは、RP、フェニル、フェノキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール−(NRa)−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシまたはヘテロシクリル−N(Ra)−により任意に置換され得り;そしてこの場合、前記へテロアリールまたはフェニルは、Rfから選択される1つ以上の置換基により任意に置換され得り;そして前記ヘテロシクリルは、Rgから選択される1つ以上の置換基により任意に置換され得り;ここで、前記ヘテロシクリルが−NH部分を含有する場合、その窒素は1つ以上の基Rhにより任意に置換され得る);
RD1およびRD2は、各々独立して、以下の:水素、フッ素、ヒドロキシル、C1−2アルキルまたはC1−2アルコキシからなる群から選択され(ここで、C1−2アルキルおよびC1−2アルコキシは、1つ以上のフッ素原子、あるいはシアノまたはヒドロキシルから選択される基により任意に置換され得る);
RD3およびRD4は、各々独立して、以下の:水素、フッ素、ヒドロキシル、シアノ、C1−3アルキルまたはC1−3アルコキシからなる群から選択され(ここで、C1−3アルキルおよびC1−3アルコキシは、1つ以上のフッ素原子、あるいはシアノ、ヒドロキシルまたはN(RaRb)から選択される基により任意に置換され得る);
RD5およびRD6は、各々独立して、以下の:水素、フッ素、ヒドロキシル、シアノ、C1−2アルキルまたはC1−2アルコキシからなる群から選択され(ここで、C1−2アルキルおよびC1−2アルコキシは、1つ以上のフッ素原子、あるいはシアノ、ヒドロキシルまたはN(RaRb)から選択される基により任意に置換され得る);
RC1は、以下の:水素、ハロゲン、C1−2アルキルまたはC1−2アルコキシからなる群から選択され(ここで、C1−2アルキルまたはC1−2アルコキシは、1つ以上のフッ素原子により任意に置換され得る);
RC2は、以下の:水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1−2アルキルまたはC1−2アルコキシからなる群から選択され(ここで、C1−2アルキルおよびC1−2アルコキシは、1つ以上のフッ素原子、あるいはシアノ、ヒドロキシルまたはN(RaRb)から選択される基により任意に置換され得る);
RN1は、以下の:水素またはC1−2アルキルからなる群から選択され;
RN2は、以下の:水素、C1−3アルキルまたはC1−2アルキルカルボニルからなる群から選択され(ここで、C1−3アルキルおよびC1−2アルキルカルボニルは、1つ以上のフッ素原子、あるいはシアノ、ヒドロキシルまたはN(RaRb)から選択される基により任意に置換され得る);
RaおよびRbは、各々の出現に関して独立して、以下の:水素およびC1−3アルキルからなる群から選択され(ここで、C1−3アルキルは、以下の:フッ素、シアノ、オキソおよびヒドロキシルから選択される1つ以上の置換基により任意に置換され得る);あるいは
RaおよびRbは、それらが結合される窒素と一緒になって、O、SまたはNから選択される付加的異種原子を有し得る4〜6員複素環式環を形成し得る(ここで、4〜6員複素環式環は、以下の:フッ素、シアノ、オキソまたはヒドロキシルからなる群から選択される1つ以上の置換基により炭素上で任意に置換され得る);
Rfは、各々の出現に関して独立して、以下の:RP、水素、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル−S(O)w−(ここで、wは0、1または2である)、C1−6アルキルカルボニル−N(Ra)−、C1−6アルコキシカルボニル−N(Ra)−からなる群から選択され(ここで、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル−S(O)w−、C1−6アルキルカルボニル−N(Ra)−、C1−6アルコキシカルボニル−N(Ra)−はRPから選択される1つ以上の置換基により任意に置換され得る);
Rgは、各々の出現に関して独立して、以下の:RP、水素、オキソ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル−S(O)w−(ここで、wは0、1または2である)、C1−6アルキルカルボニル−N(Ra)−、C1−6アルコキシカルボニル−N(Ra)−からなる群から選択され(ここで、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル−S(O)w−、C1−6アルキルカルボニル−N(Ra)−、C1−6アルコキシカルボニル−N(Ra)−は、RPから選択される1つ以上の置換基により任意に置換され得る);
Rhは、各々の出現に関して独立して、以下の:水素、C1−6アルキル、C3−6アルケニル、C3−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルキル−S(O)2−、C1−6アルコキシカルボニル−、RiRjN−カルボニル−、RiRjN−SO2−からなる群から選択され(ここで、C1−6アルキル、C3−6アルケニル、C3−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルキル−S(O)2−、C1−6アルキルカルボニル−は、RPから選択される1つ以上の置換基により任意に置換され得る);
RiおよびRjは、各々の出現に関して独立して、以下の:水素、C1−4アルキルおよびC3−6シクロアルキルからなる群から選択され(ここで、C1−4アルキルおよびC3−6シクロアルキルは、フッ素、ヒドロキシル、シアノ、RaRbN−、RaRbN−カルボニル−、C1−3アルコキシから選択される1つ以上の置換基により任意に置換され得る);あるいは
RiおよびRjは、それらが結合される窒素と一緒になって、O、SまたはNから選択され、任意に、以下の:フッ素、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、RaRbN−、RaRbN−SO2−、RaRbN−カルボニル−からなる群から選択される1つ以上の置換基により炭素上で置換され(ここで、前記C1−6アルキルまたはC1−6アルコキシは、フッ素、ヒドロキシルまたはシアノにより任意に置換され得る);そして以下の:C1−6アルキル、RaRbN−カルボニル−からなる群から選択される1つ以上の置換基により窒素上で任意に置換される(ここで、前記C1−6アルキルは、フッ素、ヒドロキシル、シアノにより任意に置換され得る)付加的異種原子を有し得る4〜7員複素環式環を形成し得る;
RPは、各々の出現に関して独立して、以下の:ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1−6アルコキシ、RiRjN−、RiRjN−カルボニル−、RiRjN−SO2−、RiRjN−カルボニル−N(Ra)−からなる群から選択される)
により表される三環式化合物、ならびにその製薬上許容可能な塩、立体異性体、エステルおよびプロドラッグ。 - RA1が、水素、ハロゲン、C1−2アルキル、C1−2アルコキシ(ここで、C1−2アルキルは、任意に、1つ以上のフッ素により置換され得る)からなる群から選択される請求項20記載の三環式化合物。
- RA1が、水素またはフッ素から選択される請求項20記載の三環式化合物。
- RA2が、水素、RiRjN、ヘテロシクリル、C1−6アルキル、C3−6アルケニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシからなる群から選択される(ここで、前記ヘテロシクリルは、任意に、1つ以上の基Rgにより任意に置換され得り、前記ヘテロシクリルが−NH部分を含有する場合、その窒素は、1つ以上の基Rhにより任意に置換され得り;前記C1−6アルキル、C3−6アルケニル、C3−6シクロアルキルおよびC1−6アルコキシは1つ以上の基RPにより任意に置換され得る)請求項20〜22のいずれか一項に記載の三環式化合物。
- RA2が、3−(N,N−ジエチルアミノ)プロピル、3−(ピロリジン−1−イル)プロピル、(Z)−3−(N,N−ジエチルアミノ)プロプ−1−エニル、(Z)−3−(アゼチジン−1−イル)プロプ−1−エニル、(Z)−3−(ピロリジン−1−イル)プロプ−1−エニルからなる群から選択される請求項20〜22のいずれか一項に記載の三環式化合物。
- 以下の:(R)−7−[2−((Z)−3−ジエチルアミノプロプ−1−エニル)−4−フルオロベンゼンスルホニル−アミノ]−2,3,3a,4−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]ピロロ[1,2−d][1,4]オキサジン−6−カルボン酸;(S)−7−[2−((Z)−3−ジエチルアミノプロプ−1−エニル)−4−フルオロベンゼンスルホニル−アミノ]−2,3,3a,4−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]ピロロ[1,2−d][1,4]オキサジン−6−カルボン酸;7−[2−((Z)−3−ジエチルアミノプロプ−1−エニル)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−8−カルボン酸;7−ベンゼンスルホニルアミノ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−8−カルボン酸;7−[2−((Z)−3−ジエチルアミノプロプ−1−エニル)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−2,3,9,9a−テトラヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−8−カルボン酸;(R)−7−[2−((Z)−3−ジエチルアミノプロプ−1−エニル)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−2,3,9,9a−テトラヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−8−カルボン酸;(S)−7−[2−((Z)−3−ジエチルアミノプロプ−1−エニル)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−2,3,9,9a−テトラヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−8−カルボン酸;7−[2−((Z)−3−ジエチルアミノプロプ−1−エニル)−4−フルオロベンゼンスルホニル−アミノ]−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]キノリン−6−カルボン酸;(R)−6−[2−((Z)−3−ジエチルアミノプロプ−1−エニル)−4−フルオロベンゼン−スルホニルアミノ]−1,2,2a,3−テトラヒドロ−4−オキサ−8b−アザシクロブタ−[a]ナフタレン−5−カルボン酸;6−[2−((Z)−3−ジエチルアミノプロプ−1−エニル)−4−フルオロベンゼン−スルホニルアミノ]−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]ピロロ[1,2−a]イミダゾール−5−カルボン酸からなる群から選択される化合物、あるいはその製薬上許容可能な塩、立体異性体、エステルおよびプロドラッグ。
- 請求項1〜25のいずれか一項に記載の化合物および製薬上許容可能な賦形剤を含む製薬上許容可能な組成物。
- 肥満症を処置および/または制御する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の請求項1〜25のいずれか一項に記載の化合物を投与することを包含する方法。
- それを必要とする患者における体重減少を誘導する方法であって、有効量の請求項1〜25のいずれか一項に記載の化合物を前記患者に投与することを包含する方法。
- 前記患者がヒトである請求項27または28記載の方法。
- 前記患者がネコまたはイヌである請求項27または28記載の方法。
- 前記患者が、投与前に約30kg/m2以上の体格指数を有する請求項27〜29のいずれか一項に記載の方法。
- 前記化合物が経口投与される請求項27〜31のいずれか一項に記載の方法。
- 単位用量として処方される請求項26記載の組成物。
- 経口投与のために処方される請求項26記載の組成物。
- 静脈内または皮下投与のために処方される請求項26記載の組成物。
- 患者におけるチオレドキシン産生を増大するために、そして被験体における抗肥満過程の多臓器刺激を誘導するために有効な細胞内MetAP2の抑制を確立するのに十分な量で、前記化合物を投与することを包含する請求項27または28記載の方法。
- 患者における血管形成を低減するのに不十分な量で前記化合物を投与することを包含する請求項36記載の方法。
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