JP2002520260A - ヒペリシンおよびヒペリスム抽出物：特定のｔ型カルシウムチャネル遮断剤、およびそれらのｔ型カルシウムチャネルを標的にした治療法としての使用 - Google Patents

ヒペリシンおよびヒペリスム抽出物：特定のｔ型カルシウムチャネル遮断剤、およびそれらのｔ型カルシウムチャネルを標的にした治療法としての使用

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JP2002520260A JP2000558725A JP2000558725A JP2002520260A JP 2002520260 A JP2002520260 A JP 2002520260A JP 2000558725 A JP2000558725 A JP 2000558725A JP 2000558725 A JP2000558725 A JP 2000558725A JP 2002520260 A JP2002520260 A JP 2002520260A
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ウー，シー−チェン
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） ヒペリシンが特定的にＴ型カルシウムチャネル活性を阻害することが示された。ヒペリシンを含むヒペリスム抽出物もＴ型カルシウムチャネル活性を阻害する。さらに、ヒペリスム抽出物中の他の化学物質はヒペリシンに相乗効果を示した。この観点から、ヒペリシンまたはヒペリシンを含むヒペリスム抽出物はＴチャネル遮断剤として用いることができる。ヒペリスム抽出物、ヒペリスム属の他の種の抽出物、ヒペリシンを含む他の植物の抽出物、ヒペリシン誘導体、偽ヒペリシンなどのヒペリシン類似物、および、その他のヒペリスム抽出物成分は、Ｔチャネル異常に関連した疾患の治療のために、Ｔ型カルシウムチャネルを標的にした治療に用いることができる。ヒペリシンおよびヒペリスム抽出物を投与する方法が開示されている。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （発明の分野） この発明は、ヒペリスムペルフォラツム（Ｈｙｐｅｒｉｃｕｍ ｐｅｒｆｏｒ
ａｔｕｍ）、ヒペリスムペルフォラツムの抽出物、ヒペリスムペルフォラツム中
に見いだされた化合物、例えば、ヒペリシン（ｈｙｐｅｒｉｃｉｎ）、およびヒ
ペリシンの誘導体および類似物に関する。本発明の一つの局面は、ヒペリスムペ
ルフォラツム（以降、特に指示がない場合はヒペリスムと称する）、ヒペリスム
抽出物、ヒペリシン、偽ヒペリシン（ｐｓｅｕｄｏｈｙｐｅｒｉｃｉｎ）、ヒペ
ルフォリン（ｈｙｐｅｒｆｏｒｉｎ）、アスヒペルフォリン（ａｓｈｙｐｅｒｆ
ｏｒｉｎ）、ケルセチン（ｑｕｅｒｃｅｔｉｎ）、ケルシトリン（ｑｕｅｒｃｉ
ｔｒｉｎ）、イソケルシトリン（ｉｓｏｑｕｅｒｃｉｔｒｉｎ）、ヒペロシド（
ｈｙｐｅｒｏｓｉｄｅ）、ルチン（ｒｕｔｉｎ）、アメントフラボン（ａｍｅｎ
ｔｏｆｌａｖｏｎｅ）およびヒペリン（ｈｙｐｅｒｉｎ）を含むヒペリスム中の
ある化合物、ヒペリシン誘導体およびヒペリシン類似物が、Ｔ型カルシウムチャ
ネル遮断剤により治療しうる疾患を治療するための、心臓血管系、中央神経系お
よび内分泌系などの様々な生物学系におけるＴ型カルシウムチャネルを標的にし
た治療法に用いることができることを見いだしたことである。Ｔ型カルシウムチ
ャネル遮断剤により治療しうる疾患は、うつ病、慢性心不全、うっ血性心不全、
虚血性状態、不整脈、狭心症、高血圧、低および高インスリン血症（ｈｙｐｏ−
ａｎｄ ｈｙｐｅｒｉｎｓｕｌｉｎｅｍｉａ）、糖尿病、高アルドステロン血
症（ｈｙｐｅｒａｌｄｏｓｔｅｒｏｎｅｍｉａ）、てんかん、片頭痛（ｍｉｇｒ
ａｉｎｅ ｈｅａｄａｃｈｅ）、アルツハイマー症などの脳老化性または神経退
化性関連疾患、およびプレターム分娩（ｐｒｅｔｅｒｍ ｌａｂｏｒ）を含む。
【０００２】 （発明の背景） ヒペリシンは、多年生植物、ヒペリスムペルフォラツムまたはセントジョンズ
ウォート（Ｓｔ．Ｊｏｈｎ’ｓ Ｗｏｒｔ）からの化学成分の１つである。ヒペ
リスムは古代より医薬特性を持つと知られており、植物療法において広く用いら
れている。ヒペリスムはその抗うつおよび抗ウイルス特性のために広く研究され
てきた。これらの特性に加えて、ヒペリスムは歴史的に不安、不安による不眠、
かんしゃく、神経症、三叉神経の神経症、ノイローゼ、片頭痛、結合組織炎、消
化不良、および座骨神経症を含む様々な神経学的状態に用いられてきた。ヒペリ
スムは、ナフトジアントロン（ｎａｐｈｔｈｏｄｉａｎｔｈｒｏｎｅｓ）、例え
ばヒペリシンおよび偽ヒペリシン、フロログルシノール、例えばヒペルフォリン
およびアスヒペルフォリン、および、ヒペリスムの活性の主たる要因と考えられ
ていた広いスペクトルのフラボノイドを含む、生物学的に重要ないくつかの化合
物を含む。しかしながら、明確に定義できるヒペリスムおよびその化学成分の薬
学的な機構の欠如のために、ヒペリスムの活性の最たる要因となっている成分の
同定ができない。
【０００３】 臨床研究は、ヒペリスムが軽いうつ病の治療に効果的であることを示した。ま
た、動物研究は、ヒペリスム抽出物がうつの徴候を除去することを示した。ヒペ
リスム抽出物は、やや慢性的な治療の後のラットの前額部の外皮中のアドレナリ
ン作用性レセプタの下方調整という結果となることが報告されている。ある人は
ヒペリシンは試験管内でモノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）の活性を阻害したと
報告したが、他の人はこの効果を確認できなかった。他の提案された機構は、セ
ロトニンの効果に関連する。ヒペリスム抽出物は、抽出物中のその化学成分が原
因であるか知られていないが、投与量の大変多いときに、セロトニンの再吸収を
阻害する。ヒペリシンと偽ヒペリシンがともに様々なウイルスを阻害することが
研究により示された。ヒペリシンは試験管内でのグリオーマ細胞系の成長を阻害
し、プロテインキナーゼ（ＰＫＣ）の阻害によるグリオーマ細胞の死の有能な誘
導物質となると報告された。上皮成長因子のレセプタチロシンキナーゼ活性はヒ
ペリシンにより阻害されると報告された。これらの後方の効果は抗ウイルスおよ
び抗新生物活性の両者に関連している。
【０００４】 Ｔ型チャネルは、調節物質活性、低閾カルシウムスパイク、神経単位の発振お
よび共鳴、およびリバウンドバーストファイヤリング（ｒｅｂｏｕｎｄ ｂｕｒ
ｓｔ ｆｉｒｉｎｇ）に関連することが知られている（Ｆ．Ｒ．Ｂｕｒｌｅｒ，
Ｊ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ，１５（５）：ｓ３−７
，１９９７；Ｂ．Ｃｒｅｍｅｒｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕ
ｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．２９（５），ｐｐ．６９２−６，
１９９７）。選択的Ｔチャネル遮断剤であるミベフラジル（Ｍｉｂｅｆｒａｄｉ
ｌ）は、末梢部および環状部の血管拡張を誘導する。反射交感神経の活性化や筋
変力作用陰性効果はない。それは酸素の消費を増やすことなく、環状部の血流量
を増加させ、心拍速度をわずかに遅らせ、拡張期の緩和を誘発する。後者は、心
内膜下のおよび小動脈の灌流を改善する。心室の異所性活性はミベフラジルによ
り減じられる。レニン（ｒｅｎｉｎ）−アンギオテンシン（ａｎｇｉｏｔｅｎｓ
ｉｎ）−アルドステロン（ａｌｄｏｓｔｅｒｏｎｅ）系およびエンドセリン（ｅ
ｎｄｏｔｈｅｌｉｎ）効果は、Ｔチャネル阻害により鈍化される。心臓血管疾患
の治療において、ミベフラジルが、従来の無選択あるいはＬ型カルシウムチャネ
ル遮断剤よりも大きな治療指数およびより大きな安全性に導くことができると信
じられてきた。ミベフラジルは、臨床的に高血圧およびアンギナ（ａｎｇｉｎａ
）を治療するのに用いられてきた。ゾニサミド（Ｚｏｎｉｓａｍｉｄｅ）という
抗てんかん剤はＴ型カルシウムカレント（ｃｕｒｒｅｎｔ）を減じると報告され
ている（Ｍ．Ｋｉｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｉｚｕｒｅ，ｖｏｌ．５（２），ｐ
ｐ．１１５−９，１９９６）。また、Ｔ型カルシウムチャネルはこれらの細胞の
一般的な興奮性を高めることによりインスリンの分泌を促進する。このため、Ｔ
型カルシウムチャネルは低および高インスリン血症を標的とした治療法となりう
る（Ａ．Ｂｈａｔｔａｃｈａｒｊｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏ
ｇｙ，ｖｏｌ．１３８（９），ｐｐ．３７３５−４０，１９９７）。Ｔ型カルシ
ウムチャネル活性とステロイド生成との間の直接の関係は既に示唆されている（
Ｍ．Ｆ．Ｒｏｓｓｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９９６）。
【０００５】 （発明のまとめ） その結果として、本発明に係る、ヒペリスム、ヒペリスム抽出物、ヒペリシン
、偽ヒペリシン、ヒペルフォリン、アスヒペルフォリン、ケルセチン、ケルシト
リン、イソケルシトリン、ヒペロシド、ルチン、アメントフラボンおよびヒペリ
ンを含むヒペリスム成分、ヒペリシン誘導体およびヒペリシン類似物などのＴ型
カルシウムチャネル遮断剤は、ステロイドホルモンの不全により特徴付けられる
不調を治療するのに効果的である。
【０００６】 ヒペリシンおよび０．３％のヒペリシンを含むヒペリスム抽出物の特定のＴチ
ャネル阻害効果が本発明者らにより見いだされた。本発明者らは、ヒペリシンお
よびヒペリスム抽出物が特定のＴカルシウムチャネル遮断剤として機能すること
を予期せず見いだした。この観点から、本発明に係る、ヒペリスム、ヒペリスム
抽出物、ヒペリスムペルフォラツムを除くヒペリスム属の種の抽出物、ヒペリシ
ンを含む他の植物の抽出物、ヒペリシンを含むヒペリスムの成分、ヒペリシン誘
導体およびヒペリシン類似物は、Ｔカルシウムチャネルを標的にした、不整脈、
環状部の疾患、アンギナ、高血圧、片頭痛、糖尿病およびプレターム分娩などの
疾患を治療するのに有効であることが期待される。
【０００７】 人間を含む動物において、Ｔ型カルシウムチャネルに関連した健康的な不調、
または、Ｔカルシウムチャネル遮断剤により治療しうる健康的な不調を治療する
ために、ヒペリスム、ヒペリスム抽出物、ヒペリシン、偽ヒペリシン、ヒペルフ
ォリン、アスヒペルフォリン、ケルセチン、ケルシトリン、イソケルシトリン、
ヒペロシド、ルチン、アメントフラボンおよびヒペリンを含むヒペリスム成分、
ヒペリシン誘導体およびヒペリシン類似物を用いるプロセスは本発明の範囲内で
ある。Ｔ型カルシウムチャネルに関連した健康的な不調、または、Ｔ型カルシウ
ムチャネル遮断剤により治療しうる健康的な不調は、うつ病、慢性心不全、うっ
血性心不全、虚血性状態、不整脈、狭心症、高血圧、低および高インスリン血症
、糖尿病、高アルドステロン血症、てんかん、片頭痛、アルツハイマー症などの
脳老化性または神経退化性関連疾患、およびプレターム分娩を含む。
【０００８】 （発明の詳細な記述） 本発明者らは、ヒペリシン、偽ヒペリシン、フラボノールグリコシド（ｆｌａ
ｖｏｎｏｌ ｇｌｙｃｏｓｉｄｅｓ）およびフロログルシノールなどの主要な化
合物を含み、商業的に得ることができる規格化されたヒペリスム抽出物と、純粋
なヒペリシンは、培養された神経芽細胞におけるＴ型カルシウムチャネル活性を
阻害することを見いだした。
【０００９】 ヒペリスム抽出物は、商業的に得られる製造業者を通して、あるいは、ヒペリ
シンとして計算して少なくとも０．０４％のヒペリシングループのナフトジアン
トロンを含んでいる、元来の生または乾燥した全ヒペリスム植物から抽出して得
ることができる。ヒペリスム抽出物は、有機溶媒抽出あるいは二酸化炭素による
超臨界流体抽出によって容易に調製することができる（Ｅ．Ｂｏｍｂａｒｄｅｌ
ｌｉ ａｎｄ Ｐ．Ｍｏｒａｚｚｏｎｉ，Ｆｉｔｏｔｅｒａｐｉａ，ｖｏｌ．６
６，ｐｐ．４３−６８，１９９５；Ｓ．Ｓ．Ｃｈａｔｔｅｒｊｅｅ ｅｔ ａｌ
．，Ｐｈａｒｍａｃｏｐｓｙｃｈｉａｔ．，ｖｏｌ．３１（Ｓｕｐｐｌ．），ｐ
ｐ．７−１５，１９９８；Ｗ．Ｄｉｍｐｆｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｐｓｙｃｈｉａｔ．，ｖｏｌ．３１（Ｓｕｐｐｌ．），ｐｐ．３０−３５，１
９９８）。例として、１ｋｇの微細に挽いた乾燥ヒペリスムペルフォラツムが、
窒素雰囲気下５５℃において８ｌの８０％エタノールとともに１時間かき混ぜら
れた。混合物は窒素雰囲気下で遠心分離され、浮遊物が集められた。アスコルビ
ン酸（０．１％）が添加され、抽出物は、ヒペリスム抽出物とするために、減圧
下にて乾燥された。ヒペリスムペルフォラツムを抽出してヒペリスム抽出物を生
成するために例えばエタノール以外のアルキルアルコール、アセトン、メチル−
ｎ−ブチルケトン、ｎ−ヘキサン、ＤＭＳＯおよびトルエンなどの他の有機溶媒
も用いることができることが認められる。前記植物、ヒペリスムペルフォラツム
は、英国、中国、オランダ、フランス、ドイツ、イタリア、ロシアおよびスウェ
ーデンなどの全世界で得ることができる。
【００１０】 本発明の他の実施形態は、セントジョンズウォートまたはヒペリスムペルフォ
ラツムを除くヒペリスム属の種から得た抽出物、および、ヒペリシンを含む他の
植物からの抽出物はもちろん、Ｔ型カルシウムチャネルに関連した健康的な不調
、または、Ｔカルシウムチャネル遮断剤により治療しうる健康的な不調の治療に
おけるこれら抽出物の使用方法を含む。また、Ｔ型カルシウムチャネルに関連し
た健康的な不調、または、Ｔカルシウムチャネル遮断剤により治療しうる健康的
な不調の治療をするための、セントジョンズウォート（ヒペリスムペルフォラツ
ム）を除くヒペリスム属の種、あるいは、ヒペリシンを含む他の植物の使用方法
も本発明の範囲内である。
【００１１】 ヒペリスムは、通常、ヒペリシンと、偽ヒペリシン；ケルセチン、ケルシトリ
ン、イソケルシトリン、ヒペロシド、ルチン、アメントフラボンおよびヒペリン
などの広いレンジのフラボノイド；ヒペルフォリンおよびアスヒペルフォリンな
どのフロログルシノール；精油；およびキサントン（ｘａｎｔｈｏｎｅｓ）を含
む、様々な量の他の化学物質を含む。本発明においては、ヒペリスム成分は、ヒ
ペリシン、偽ヒペリシン、ケルセチン、ケルシトリン、イソケルシトリン、ヒペ
ロシド、ルチン、アメントフラボンおよびヒペリンなどのフラボノイド、ヒペル
フォリンおよびアスヒペルフォリンなどのフロログルシノール、ヒペリスムペル
フォラツムからの精油、およびキサントンを含む。本発明の他の実施形態は、ヒ
ペリシン、偽ヒペリシン、ケルセチン、ケルシトリン、イソケルシトリン、ヒペ
ロシド、ルチン、アメントフラボンおよびヒペリンなどのフラボノイド、ヒペル
フォリンおよびアスヒペルフォリンなどのフロログルシノール、ヒペリスムペル
フォラツムからの精油、およびキサントンを含むヒペリスム抽出物成分である。
また、Ｔ型カルシウムチャネルに関連した健康的な不調、または、Ｔカルシウム
チャネル遮断剤により治療しうる健康的な不調の治療におけるヒペリスム成分ま
たはヒペリスム抽出物成分の使用方法も本発明の範囲内である。
【００１２】 本発明のさらに他の実施形態は、ヒペリシン誘導体およびヒペリシン類似物を
含む。ヒペリスム抽出物中のヒペリシン以外の化学物質は、それらのＴ型カルシ
ウムチャネル活性を阻害する相乗効果によって、試験されたヒペリシンの生物学
的効果を高めうる。また、Ｔ型カルシウムチャネルに関連した健康的な不調、ま
たは、Ｔカルシウムチャネル遮断剤により治療しうる健康的な不調の治療におけ
るヒペリシン誘導体およびヒペリシン類似物の使用方法も本発明の範囲内である
。
【００１３】 「ヒペリシン類似物」という用語は、ヒペリシンに似た化学構造を有し、ヒペ
リシンのようにＴ型カルシウムチャネル遮断活性を有する化合物を指すが、ミベ
フラジルは除く。ヒペリシン類似物の例は、エモジン（ｅｍｏｄｉｎ）および下
記式Ｉで示す化合物を含む。
【００１４】
【化３】
【００１５】 本出願においては、ヒペリシン誘導体はヒペリシンから部分的に変更した化合
物である。偽ヒペリシンはヒペリシン誘導体と考えられうる。ヒペリンおよび本
発明のヒペリシン誘導体は、下記式ＩＩで示す化合物を含む。
【００１６】
【化４】
【００１７】 ここで、 Ｒ1 はＨ、ＯＨ、ＯＲまたはＯＣＯＲ； Ｒ2 はＨ、Ｒ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＳＯ3 Ｈ； Ｒ3 はＨ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＯＣＯＲ、ＣＨ2 ＯＨ、ＣＨ2 ＯＲ、ＣＨ2 ＯＣ
ＯＲ、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＲ； Ｒ4 はＨ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＯＣＯＲ、ＣＨ2 ＯＨ、ＣＨ2 ＯＲ、ＣＨ2 ＯＣ
ＯＲ、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＲ； Ｒ5 はＨ、Ｒ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＳＯ3 Ｈ； Ｒ6 はＨ、ＯＨ、ＯＲまたはＯＣＯＲ； Ｒ7 はＨ、ＯＨ、ＯＲまたはＯＣＯＲ； Ｒ8 はＨ、Ｒ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＳＯ3 Ｈ； Ｒ9 はＨ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＯＣＯＲ、ＣＨ2 ＯＨ、ＣＨ2 ＯＲ、ＣＨ2 ＯＣ
ＯＲ、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＲ； Ｒ10はＨ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＯＣＯＲ、ＣＨ2 ＯＨ、ＣＨ2 ＯＲ、ＣＨ2 ＯＣ
ＯＲ、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＲ； Ｒ11はＨ、Ｒ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＳＯ3 Ｈ； Ｒ12はＨ、ＯＨ、ＯＲまたはＯＣＯＲ；および Ｒはアルキルまたは置換アルキル基である。
【００１８】 Ｒ1 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ6 、Ｒ7 およびＲ12がＯＨ、Ｒ2 、Ｒ5 、Ｒ8 およびＲ 11 がＨ、および、Ｒ9 およびＲ10がメチルである式ＩＩの化合物は、ヒペリシン
そのものであることが認められる。また、Ｒ1 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ6 、Ｒ7 および
Ｒ12がＯＨ、Ｒ2 、Ｒ5 、Ｒ8 およびＲ11がＨ、Ｒ9 がメチル、および、Ｒ10が
ヒドロキシメチルである式ＩＩの化合物は、偽ヒペリシンであることが認められ
る。
【００１９】 本発明においては、「アルキル」はＣ1 −Ｃ30の線型あるいは側鎖を有する、
飽和あるいは不飽和のハイドロカーボン基を示す。好ましくは、「アルキル」は
Ｃ1 −Ｃ6 の線型あるいは側鎖を有する、飽和あるいは不飽和のハイドロカーボ
ン基である。
【００２０】 Ｒのアルキル基は、ヒドロキシ（ｈｙｄｒｏｘｙ）、アルコキシ（ａｌｋｏｘ
ｙ）、アシロキシ（ａｃｙｌｏｘｙ）、カルボキシ（ｃａｒｂｏｘｙ）、アコキ
シカルボニル（ａｋｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）、アミノ（ａｍｉｎｏ）、アルキ
ルアミノ（ａｌｋｙｌａｍｉｎｏ）、ジアルキルアミノ（ｄｉａｌｋｙｌａｍｉ
ｎｏ）、ニトロ（ｎｉｔｒｏ）またはフェニル（ｐｈｅｎｙｌ）基またはフッ素
、塩素、臭素またはヨウ素原子から独立に選択された１個から３個の置換基によ
って追加的に置換されうる。
【００２１】 式ＩＩにおいて、 Ｒ1 はＨ、ＯＨ、ＯＲまたはＯＣＯＲ； Ｒ2 はＨまたはＲ； Ｒ3 はＨ、ＯＨ、ＯＲ、ＯＣＯＲ、ＣＨ2 ＯＨ、ＣＨ2 ＯＲまたはＣＨ2 ＯＣ
ＯＲ； Ｒ4 はＨ、ＯＨ、ＯＲ、ＯＣＯＲ、ＣＨ2 ＯＨ、ＣＨ2 ＯＲまたはＣＨ2 ＯＣ
ＯＲ； Ｒ5 はＨまたはＲ； Ｒ6 はＨ、ＯＨ、ＯＲまたはＯＣＯＲ； Ｒ7 はＨ、ＯＨ、ＯＲまたはＯＣＯＲ； Ｒ8 はＨまたはＲ； Ｒ9 はＨ、ＯＨ、ＯＲ、ＯＣＯＲ、ＣＨ2 ＯＨ、ＣＨ2 ＯＲまたはＣＨ2 ＯＣ
ＯＲ； Ｒ10はＨ、ＯＨ、ＯＲ、ＯＣＯＲ、ＣＨ2 ＯＨ、ＣＨ2 ＯＲまたはＣＨ2 ＯＣ
ＯＲ； Ｒ11はＨまたはＲ； Ｒ12はＨ、ＯＨ、ＯＲまたはＯＣＯＲ；および Ｒは追加的に置換されたＣ1 −Ｃ6 のアルキル基である化合物はもちろん、Ｔ
カルシウムチャネル遮断剤により治療しうる健康的な不調を治療するためのこれ
らの化合物の使用方法もさらに好ましい。
【００２２】 Ｒは追加的に置換されたメチルまたはエチル基であることもまた好ましい。
【００２３】 アルキルまたは置換アルキル基を有する本発明のヒペリシン誘導体、例えば、
Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ8 、Ｒ9 、Ｒ10および／またはＲ11の位置にアルキ
ルまたは置換アルキル基を有する式ＩＩの化合物は、適切に置換されたエモジン
アントン（ａｎｔｈｏｎｅｓ）から二量化によって合成可能である（Ｙ．Ｍａｚ
ｕｒ ｅｔ ａｌ．，ＣＡ２，０２９，９９３；Ｈ．Ｆａｌｋ ｅｔ ａｌ．，
Ｍｏｎａｔｓｈ．Ｃｈｅｍ．，ｖｏｌ．１２６，ｐｐ．９９３−１０００，１９
９５；Ｈ．Ｆａｌｋ ａｎｄ Ｔ．Ｎ．Ｈ．Ｔｒａｎ，Ｍｏｎａｔｓｈ．Ｃｈａ
ｅｍ．，ｖｏｌ．１２７，ｐｐ．７１７−７２３，１９９６；Ｒ．Ａｌｔｍａｎ
ｎ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｎａｔｓｈ．Ｃｈｅｍ．，ｖｏｌ．１２９，ｐｐ．２３
５−２４４，１９９８；Ｇ．Ａ．Ｋｒａｕｓ ａｎｄ Ｗ．Ｚｈａｎｇ，Ｂｉｏ
ｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，ｖｏｌ．５，ｐｐ．２６３３−２６３６，１９９
５を参照）。例えば、Ｒ1 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ6 、Ｒ7 およびＲ12がＯＨであり、
Ｒ2 、Ｒ5 、Ｒ8 およびＲ11がＨであり、Ｒ9 およびＲ10がＣ19Ｈ39であるヒペ
リシン誘導体は、ピリジン−Ｎ−オキサイド、ピペリジン、ピリジン中の硫酸鉄
の存在下での式Ｉのアントンからの二量化によって合成可能である。
【００２４】 Ｏ−置換ヒペリシン誘導体またはヒペリシン類似物は、ヒペリシンおよび／ま
たはヒペリシン類似物のフェノール性ヒドロキシル基の直接のエーテル化および
エステル化によって合成可能である（Ｈ．Ｆａｌｋ ａｎｄ Ｔ．Ｎ．Ｈ．Ｔｒ
ａｎ，Ｍｏｎａｔｓｈ．Ｃｈｅｍ．，ｖｏｌ．１２７，ｐｐ．７１７−７２３，
１９９６；Ｇ．Ａ．Ｋｒａｕｓ ａｎｄ Ｗ．Ｚｈａｎｇ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅ
ｄ．Ｃｈｅｍ．，ｖｏｌ．５，ｐｐ．２６３３−２６３６，１９９５を参照）。
例えば、Ｒ1 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ6 、Ｒ7 およびＲ12がＯＭｅ、Ｒ2 、Ｒ5 、Ｒ8
およびＲ11がＨ、および、Ｒ9 およびＲ10がメチルであるヒペリシン誘導体は、
ヒペリシンの基本的条件下での硫酸ジメチルによるメチル化によって調製された
。
【００２５】 ハロゲンあるいはスルホン置換基を有するヒペリシン誘導体、即ち、Ｒ2 、Ｒ 5 、Ｒ8 および／またはＲ11がハロゲンまたはＳＯ3 Ｈである、あるいは、ハロ
ゲン化されたまたはスルホン化されたヒペリシン類似物は、ヒペリシンまたはヒ
ペリシン類似物の直接のハロゲン化あるいはスルホン化により合成可能である（
Ｈ．Ｆａｌｋ ａｎｄ Ｗ．Ｓｃｈｍｉｔｚｂｅｒｇｅｒ，Ｍｏｎａｔｓｈ．Ｃ
ｈｅｍ．，ｖｏｌ．１２４，ｐｐ．７７−８１，１９９３；Ｈ．Ｆａｌｋ ｅｔ
ａｌ．，Ｍｏｎａｔｓｈ．Ｃｈｅｍ．，ｖｏｌ．１２９，ｐｐ．３０９−３１
８，１９９８）。例えば、Ｒ2 、Ｒ5 、Ｒ8 および／またはＲ11が臭素であるヒ
ペリシン誘導体は、ピリジン中でのヒペリシンの臭素化によって調製された。
【００２６】 式ＩＩの他のヒペリシン誘導体は、当該技術において知られたプロセスを用い
て、ヒペリシン、偽ヒペリシンまたは上記のヒペリシン誘導体の誘導により調製
可能である。例えば、ヒペリシン、偽ヒペリシンまたは上記のヒペリシン誘導体
におけるヒドロキシ基の１つまたはそれ以上は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒ
ｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ
ｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．
，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１）に記載されたプロセスに従って、ヒドロキシ基
を保護されたヒドロキシ基に変えることによって誘導可能であり、参照により本
願開示に組み込まれる。同様に、ヒペリシン誘導体は、当該技術において知られ
たプロセス、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｈ．Ｂｕｎ
ｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ａ
ｍｓｔｅｒｄａｍ，１９８５）に記載されたプロセスを用いて、ヒペリシンまた
は偽ヒペリシンをヒペリシンまたは偽ヒペリシンのプロドラッグに変えることで
調製可能であり、参照により本願開示に組み込まれる。本発明は、上記で開示さ
れた薬品のプロドラッグ体と、Ｔ型カルシウムチャネルに関連した健康的な不調
、または、Ｔカルシウムチャネル遮断剤により治療しうる健康的な不調を治療す
るための上記プロドラッグ体の使用方法を含む。例えば、ヒペリシンプロドラッ
グ、偽ヒペリシンプロドラッグ、および、Ｔ型カルシウムチャネルに関連した健
康的な不調、または、Ｔカルシウムチャネル遮断剤により治療しうる健康的な不
調を治療するためのヒペリシンプロドラッグあるいは偽ヒペリシンプロドラッグ
の使用方法もまた、本発明において考慮されている。
【００２７】 本発明は、また、ヒペリスム、ヒペリスム抽出物、または、ヒペリスム中に見
いだされた化合物、即ち、薬学的に受け入れられるキャリアに混合された、ヒペ
リシン、偽ヒペリシン、ヒペルフォリン、アスヒペルフォリン、ケルセチン、ケ
ルシトリン、イソケルシトリン、ヒペロシド、ルチン、アメントフラボンおよび
ヒペリン、ヒペリシン誘導体またはヒペリシン類似物を含むヒペリスム成分を有
する薬学組成物を提供する。少なくとも２つのヒペリスム成分を、薬学的に受け
入れられるキャリアとともに、またはともなわずに有し、そのうちの１つは好ま
しくはヒペリシンである、薬学組成物も本発明の範囲内である。さらに好ましく
は、上記薬学組成物はヒペリシンと偽ヒペリシンを有する。また、好ましくは、
上記薬学組成物はヒペリシンとヒペルフォリンを有する。本発明の他の局面は、
ヒペリスム成分およびヒペリシン誘導体またはヒペリシン類似物を有する薬学組
成物である。
【００２８】 日々の投与あたり０．４から２．７ｍｇのヒペリシンをもたらす、多数の標準
化された抽出物を得ることができる。これらは、様々な製造業者に従って、様々
な方法で調製される。抽出物は、通常、ヒペリシンの総計で０．２４から０．３
２％を含むことで標準化されている。
【００２９】 主要な化合物、ヒペリシンおよび偽ヒペリシン（ナフトジアントロン）は、天
然に生じる色素であってヒペリスム植物に対する特徴的なマーカーであり、メタ
ノールまたはエタノール中にて抽出できる。ヒペリシンおよび偽ヒペリシンは、
当該技術において知られたプロセスにより、合成により得ることができる。合成
ヒペリシンもまた、商業的に得ることができる。同様に、ヒペリシン、偽ヒペリ
シン、フラボノイド、フロログルシノールおよびキサントンなどのヒペリスム抽
出物成分は、当該技術において知られた合成プロセス、または、当業者に知られ
た検査手順に従われたヒペリスム抽出物の高圧液体クロマトグラフィーにより得
ることができる。
【００３０】 本発明は、また、ヒペリスム；ヒペリスム抽出物；例えばヒペリシン、偽ヒペ
リシン、ケルセチン、ケルシトリン、イソケルシトリン、ヒペロシド、ルチン、
アメントフラボンおよびヒペリンなどのフラボノイド、ヒペルフォリンおよびア
スヒペルフォリンなどのフロログルシノール、ヒペリスムペルフォラツムからの
精油、およびキサントンなどのヒペリスム成分；ヒペリシン誘導体；ヒペリシン
類似物；または、Ｔ型カルシウムチャネルに関連した健康的な不調、または、Ｔ
カルシウムチャネル遮断剤により治療しうる健康的な不調を治療するため上述さ
れた薬学組成物の使用方法を提供する。これらの方法において、ヒペリスム、ヒ
ペリスム抽出物、ヒペリシン、偽ヒペリシン、ケルセチン、ケルシトリン、イソ
ケルシトリン、ヒペロシド、ルチン、アメントフラボンおよびヒペリンなどのフ
ラボノイド、ヒペルフォリンおよびアスヒペルフォリンなどのフロログルシノー
ル、ヒペリスムペルフォラツムからの精油、キサントン、ヒペリシン誘導体、ヒ
ペリシン類似物、または、上述された薬学組成物は、非経口、眼科学的、局所的
、経口、または直腸ルートで、あるいは、吸息によるそのような治療が必要な場
合に、動物、例えば人間などの哺乳動物に投与されうる。非経口ルートの例は、
静脈、皮下、および筋内ルートである。
【００３１】 ヒペリスム抽出物、ヒペリシン、偽ヒペリシン、ケルセチン、ケルシトリン、
イソケルシトリン、ヒペロシド、ルチン、アメントフラボンおよびヒペリンなど
のフラボノイド、ヒペルフォリンおよびアスヒペルフォリンなどのフロログルシ
ノール、ヒペリスムペルフォラツムからの精油、キサントン、ヒペリシン誘導体
、またはヒペリシン類似物は、受け入れた薬学的実施において必要とされるよう
に、これらの活性剤を、従来のビヒクル、添加剤、バインダ、防腐剤、安定剤、
色素、香料などと調合することにより、非経口、眼科学的、局所的、経口、また
は直腸での投与に発展されうる。
【００３２】 本発明の方法において用いられる活性剤の投与量は以下に記載される。ヒペリ
スム抽出物、ヒペリスムペルフォラツムを除くヒペリスム属の種の抽出物、ある
いはヒペリシンを含む植物の抽出物に対して、日々の投与量は体重１ｋｇあたり
０．０５から５００ｍｇの範囲であり、好ましくは体重１ｋｇあたり０．５から
５０ｍｇである。ヒペリシンに対して、日々の投与量は体重１ｋｇあたり０．０
００１から１０ｍｇの範囲であり、好ましくは体重１ｋｇあたり０．００１５か
ら０．１５ｍｇであり、偽ヒペリシンなどのヒペリシン誘導体、あるいはヒペリ
シン類似物に対して、体重１ｋｇあたり０．００１から５ｍｇの範囲である。ヒ
ペリシンおよび偽ヒペリシン以外のヒペリスム抽出物成分、あるいはヒペリスム
成分に対して、日々の投与量は体重１ｋｇあたり０．０１から１００ｍｇの範囲
であり、好ましくは体重１ｋｇあたり０．０５から５０ｍｇである。
【００３３】 生または乾燥したヒペリスムペルフォラツムは、Ｔ型カルシウムチャネルに関
連した健康的な不調、または、Ｔカルシウムチャネル遮断剤により治療しうる健
康的な不調の治療方法において用いることが可能である。本発明においては、「
生のヒペリスムペルフォラツム」は、生の状態でのヒペリスムペルフォラツムの
植物の全体または一部を含む。本発明においては、「乾燥したヒペリスムペルフ
ォラツム」は、乾燥した状態でのヒペリスムペルフォラツムの植物の全体または
一部はもちろん、乾燥したヒペリスムペルフォラツム植物またはヒペリスムペル
フォラツム植物の乾燥した部分を挽いて得られた粉末を含む。本発明の治療方法
は、生のヒペリスムペルフォラツムまたは乾燥したヒペリスムペルフォラツムを
投与することで施すことができる。生のヒペリスムペルフォラツムに対しては、
日々の投与量は体重１ｋｇあたり１から５０００ｍｇの範囲である。乾燥したヒ
ペリスムペルフォラツムに対しては、日々の投与量は体重１ｋｇあたり０．５か
ら２０００ｍｇの範囲である。
【００３４】 特定の患者を治療するための本発明の方法において用いられる活性剤の実際の
投与量は、治療に用いられる活性剤、即ち、ヒペリスムペルフォラツム、ヒペリ
スム抽出物、ヒペリスム成分、ヒペリシン誘導体またはヒペリシン類似物のＴカ
ルシウムチャネル活性、治療される患者の年齢、人種、性別、種および健康状態
、および、治療されるべき健康的な不調の種類および重大さに依存して、上記に
記載された「日々の投与量」から選択することができる。深刻な治療に用いる場
合には、わずか一日の間、上記の活性剤は上述した日々の投与量で投与されるこ
とが可能である。もし必要なら、上記の活性剤は、上記の日々の投与量で毎日繰
り返し、治療される患者に投与されることができる。
【００３５】 抽出物またはヒペリシンは、問題になっている状態を治療するのに効果がある
と知られている薬剤あるいは他のいかなる自然物質とも組み合わせることが可能
である。
【００３６】 下記の実施例は、本発明を例示するが、本発明を限定しようとしているのでは
ない。
【００３７】 実施例１ 培養された神経芽細胞におけるＬ型カルシウムカレント活性に対するヒペリシ
ンの効果 マウスの神経芽細胞（Ｎ１Ｅ１１５）が、空気中５％の二酸化炭素の加湿され
た雰囲気下、３７℃で、１０％の胎児のウシの血清を含有するＤｕｌｂｅｃｃｏ
が修正したＥａｇｌｅの媒体（ＧＩＢＣＯ）中で培養された。媒体は３から４日
毎に交換された。機械的攪拌の後、３×１０４の細胞が、４ｍｌの浴溶液を含む
３５ｍｍの組織培養皿に再移植された。細胞付着の後、Ｃａ2+チャネルカレント
記録のために、皿は逆位相−対比（ｉｎｖｅｒｔｅｄ ｐｈａｓｅ−ｃｏｎｔｒ
ａｓｔ）顕微鏡（ニコン）のステージ上に戴置された。これらの細胞は優勢にＴ
チャネルカレントを示した。Ｌチャネルが特に要求される実験においては、２％
（体積／体積）のジメチルスルホキシドを添加して同じ培養条件下で３から４週
間の間、細胞は成長され、合流して保持された。使用の３から５日前に、細胞は
同じ媒体に再移植された。これらの細胞は優勢にＬチャネルカレントを示した。
これらの細胞のうち少数は、また、Ｔチャネルカレントを示した。従って、−４
０ｍＶの保持ポテンシャルにおいて、Ｔチャネル成分が大変小さく、測定された
内部カレントはＬチャネルにより優勢に伝導されるように、細胞が選択された。
【００３８】 パッチクランプ（ｐａｔｃｈ−ｃｌａｍｐ）技術の全細胞バージョンが用いら
れた。ピペットは２から１５Ｍの抵抗を有した。細胞膜カレントの記録は、Ａｘ
ｏｐａｔｃｈ−１Ｃ（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）のパッチクランプ増
幅器によりなされた。全シグナルは１ｋＨｚでフィルターを通され、コンピュー
タ内に蓄積された。チャージキャリアとしてＢａ2+２０ｍＭで測定されたピーク
カレントは通常小さい（約２００ｐＡ）ので、直列抵抗補償は通常採用されなか
った。容量性の過渡応答が内部カレントの開始に重なった場合には、あるいは空
間電圧制御が不十分である場合（即ち、神経が長く成長したＮ１Ｅ−１１５細胞
）には、実験データは拒絶された。他に特定されない限りは、カレント−電圧プ
ロットは、ＴおよびＬチャネルカレントに対する元の記録から（もれに対して補
正した）ピーク値を用いて構成された。Ｔチャネルが調査されている場合には保
持している細胞膜ポテンシャルは−８０ｍＶに固定され、あるいは、Ｌチャネル
が研究されている場合には−４０ｍＶに固定された。Ｃａ2+チャネルを通しての
Ｂａ2+カレントは、間欠５秒の２００ｍ秒間の減極によって引き出された。全て
のシグナル−細胞の記録に対して、安定な読み込みが最初に５分間得られ；その
後に薬剤が浴溶液に添加された。細胞の生存時間とチャネル記録時間を長引かせ
るために、実験は室温（２１から２２℃）で行われた。浴溶液は、１１０ｍＭの
Ｔｒｉｓ、５ｍＭのＫＣｌ、５ｍＭのＣｓＣｌ、２０ｍＭのヘペス（Ｈｅｐｅｓ
）、３０ｍＭのグルコース、２０ｍＭのＢａＣｌ2 、および０．５ｍＭのテトロ
ドトキシン（ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ）を含んでいた。ピペット（内部）溶液
は、７０ｍＭのＣｓ2 −アスパルテーム（ａｓｐａｒｔａｍｅ）、ＥＧＴＡ１０
、２ｍＭのＡＴＰ−Ｎａ2 、５ｍＭのＫ−ピルビン酸塩（ｐｙｒｕｖａｔｅ）、
５ｍＭのＫ−コハク酸塩（ｓｕｃｃｉｎａｔｅ）、５ｍＭのホスホクレアチン（
ｐｈｏｓｐｈｏｃｒｅａｔｉｎｅ）−Ｎａ2 、１５単位／ｍｌのクレアチンキナ
ーゼ（ｃｒｅａｔｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ）、ヘペス、および５ｍＭのグルコース
を含んでいた。全ての溶液の浸透圧モル濃度は３１０から３２０ｍＯｓｍに調節
され、ｐＨは必要な分のＨＣｌおよびＣｓＯＨを用いて７．４に調節された。
【００３９】 図１はヒペリシンはＬ型カルシウムカレントに有意には影響を及ぼさないこと
を示す。図２は、知られたＬ型カルシウムチャネル遮断剤であるニフェジピンが
有意にＬ型カルシウムカレントを阻害することを示す。
【００４０】 実施例２ Ｎ１Ｅ−１１５細胞中のＴ型カルシウムカレントに対するヒペリシンの効果 方法は上記（実施例１）に記載されている。図３は、ヒペリシンが投与量に依
存してＴ型カルシウムカレントを阻害したことを示す。図４は、溶媒制御がＴ型
カルシウムカレントに影響を及ぼさないことを示す。
【００４１】 実施例３ Ｎ１Ｅ−１１５細胞中のＴ型カルシウムカレントに対するセントジョンズウォ
ート抽出物（ヒペリスム抽出物）の効果 方法は上記（実施例１）に記載されている。ヒペリスム抽出物は、約０．３％
のヒペリシンをもって標準化されている。図５に示すように、５０μｇ／ｍｌに
おいて、約０．１５μｇ／ｍｌのヒペリシンを含むヒペリスム抽出物は、Ｔ型カ
ルシウムカレントを６０％以上有意に阻害した。しかしながら、純粋なヒペリシ
ンの０．１５μｇ／ｍｌは、図３に示すように、Ｔ型カルシウムカレントに対し
て１０％以下の阻害しか生じさせない。この結果は、ヒペリスム抽出物中のヒペ
リシン以外の化学物質が、Ｔ型カルシウムチャネル活性に対してヒペリシンに相
乗効果を引き起こすことを示唆する。
【００４２】 実施例４ ＶＳＭＣ中のＬ型カルシウムカレントに対するヒペリシンの効果 方法は、血管の平滑筋細胞（ＶＳＭＣ）を用いたことを除いて、実施例１に対
して上記において記載したものと類似している。図６に示すように、ヒペリシン
は血管の平滑筋細胞のＬ型カルシウムカレントに影響を及ぼさなかった。
【００４３】 実施例５ 心室細胞中のＬ型カルシウムカレントに対するヒペリシンの効果 方法は、幼ラットから得られた心室細胞を用いたことを除いて、実施例１に対
して上記において記載したものと類似している。図７に示すように、ヒペリシン
は心室細胞のＬ型カルシウムカレントに影響を及ぼさなかった。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１は、培養されたＮ１Ｅ−１１５細胞におけるＬ型カルシウムカレント活性
に対するヒペリシンの効果を示す。０．１、１および１０μＭの投与量において
、ヒペリシンは、Ｌ型カルシウムカレントに、わずかな、しかし有意ではない増
加を引き起こす。
【図２】 図２は、培養されたＮ１Ｅ−１１５細胞におけるＬ型カルシウムカレント活性
に対するニフェジピン（ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ）の効果を示す。細胞は、ヒペリ
シン（１０μｍ）に反応せずに、ニフェジピン中に加えられた。１μＭのニフェ
ジピンはカレントを有意に阻害して、Ｌ型カルシウムチャネルの存在を示した。
【図３】 図３は、Ｎ１Ｅ−１１５細胞におけるＴ型カルシウムカレントに対するヒペリ
シンの効果を示す。ヒペリシンは、０．１から１０μＭの範囲で、Ｔ型カルシウ
ムカレントに対して投与量に依存した阻害効果を引き起こす。
【図４】 図４は、ヒペリシンにとってのＴ型カルシウムチャネル活性への溶媒制御の効
果を示す。ヒペリシンはエタノール（５０％）＋ＤＭＳＯ（５０％）の溶媒中に
溶解されている。この溶媒はＴ型カレントに対する効果のために試験されたもの
である。０．１から１０μＭのヒペリシンを溶解するのと等しい量において、こ
の溶媒はＴ型カルシウムカレントに影響を及ぼさない。
【図５】 図５は、ヒペリスム抽出物のＴ型カルシウムカレントに対する効果を示す。ヒ
ペリスム抽出物は約０．３％のヒペリシンを含み、外部の溶媒に溶解されている
。５０μｇ／ｍｌにおいて、ヒペリスム抽出物はＴ型カルシウムチャネルカレン
トを有意に阻害する。
【図６】 図６は、血管の平滑筋細胞におけるＬ型カルシウムカレントに対するヒペリシ
ンの効果を示す。
【図７】 図７は、幼ラットから得られた心室細胞におけるＬ型カルシウムカレントに対
するヒペリシンの効果を示す。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１２年７月３１日（２０００．７．３１）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項１
【補正方法】変更
【補正内容】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 3/10 Ａ６１Ｐ 3/10 7/00 7/00 9/00 9/00 9/04 9/04 9/06 9/06 9/12 9/12 25/06 25/06 25/08 25/08 25/24 25/24 25/28 25/28 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｃ 49/657 Ｃ０７Ｃ 49/657 49/687 49/687 49/703 49/703 65/36 65/36 69/007 69/007 Ａ 69/017 69/017 Ａ 69/95 69/95 309/44 309/44 309/57 309/57 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ (72)発明者 ウー，シー−チェン カナダ アルバータ ティー６ジェー ２ エル３，エドモントン ジェイ６ ガーデ ン グロウヴ ヴィレッジ (72)発明者 パング，ピーター ケイ ティ カナダ アルバータ ティー６ビー １エ ル５，シェアウッド パーク，205−52225 レンジ ロード 232 (72)発明者 リン，レイ カナダ アルバータ ティー６エイチ ５ エイ１，エドモントン， 610 ビー ミ ッチェナー パーク Ｆターム(参考） 4C088 AB12 BA08 NA14 ZA05 ZA06 ZA08 ZA12 ZA16 ZA36 ZA40 ZC33 ZC35 ZC41 4C206 AA01 AA02 AA03 CB24 DB30 DB43 MA01 MA04 NA14 ZA05 ZA06 ZA08 ZA12 ZA16 ZA36 ZA40 ZC33 ZC35 ZC41 4H006 AA01 AB21 BJ50 BR70

Claims (21)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 治療を必要とする動物におけるＴ型カルシウムチャネル遮断剤により治療可能
    である健康的な不調を治療する方法であって、 上記動物への効果的な量の活性剤の投与工程を有し、 上記活性剤は、ヒペリスムペルフォラツム（Ｈｉｐｅｒｉｃｕｍ ｐｅｒｆｏ
    ｒａｔｕｍ）、ヒペリスム（Ｈｉｐｅｒｉｃｕｍ）抽出物、ヒペリスムペルフォ
    ラツムを除くヒペリスム属の種の抽出物、ヒペリスムの成分、ヒペリシン（Ｈｉ
    ｐｅｒｉｃｉｎ）誘導体またはヒペリシン類似物であり、 但し、上記活性剤がヒペリスムペルフォラツムあるいはヒペリスム抽出物であ
    る場合には、上記健康的な不調はうつ病あるいは片頭痛ではないものとする 健康的な不調を治療する方法。
  2. 【請求項２】 上記ヒペリシン誘導体が式ＩＩの化合物である 請求項１に記載の健康的な不調を治療する方法。 【化１】 ここで、 Ｒ1 はＨ、ＯＨ、ＯＲまたはＯＣＯＲ； Ｒ2 はＨ、Ｒ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＳＯ3 Ｈ； Ｒ3 はＨ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＯＣＯＲ、ＣＨ2 ＯＨ、ＣＨ2 ＯＲ、ＣＨ2 ＯＣ
    ＯＲ、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＲ； Ｒ4 はＨ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＯＣＯＲ、ＣＨ2 ＯＨ、ＣＨ2 ＯＲ、ＣＨ2 ＯＣ
    ＯＲ、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＲ； Ｒ5 はＨ、Ｒ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＳＯ3 Ｈ； Ｒ6 はＨ、ＯＨ、ＯＲまたはＯＣＯＲ； Ｒ7 はＨ、ＯＨ、ＯＲまたはＯＣＯＲ； Ｒ8 はＨ、Ｒ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＳＯ3 Ｈ； Ｒ9 はＨ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＯＣＯＲ、ＣＨ2 ＯＨ、ＣＨ2 ＯＲ、ＣＨ2 ＯＣ
    ＯＲ、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＲ； Ｒ10はＨ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＯＣＯＲ、ＣＨ2 ＯＨ、ＣＨ2 ＯＲ、ＣＨ2 ＯＣ
    ＯＲ、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＲ； Ｒ11はＨ、Ｒ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＳＯ3 Ｈ； Ｒ12はＨ、ＯＨ、ＯＲまたはＯＣＯＲ；および Ｒは追加的に置換されたＣ1 −Ｃ30のアルキル基であり； 但し、以下の化合物は除く。 （Ａ）Ｒ1 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ6 、Ｒ7 およびＲ12がＯＨ、Ｒ2 、Ｒ5 、Ｒ8 お
    よびＲ11がＨ、および、Ｒ9 およびＲ10がメチルである式ＩＩの化合物； （Ｂ）Ｒ1 、Ｒ9 、Ｒ10、Ｒ6 、Ｒ7 およびＲ12がＯＨ、Ｒ2 、Ｒ5 、Ｒ8 お
    よびＲ11がＨ、および、Ｒ3 およびＲ4 がメチルである式ＩＩの化合物； （Ｃ）Ｒ1 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ6 、Ｒ7 およびＲ12がＯＨ、Ｒ2 、Ｒ5 、Ｒ8 お
    よびＲ11がＨ、Ｒ9 がメチル、および、Ｒ10がＣＨ2 ＯＨである式ＩＩの化合物
    ； （Ｄ）Ｒ1 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ6 、Ｒ7 およびＲ12がＯＨ、Ｒ2 、Ｒ5 、Ｒ8 お
    よびＲ11がＨ、Ｒ9 がＣＨ2 ＯＨ、および、Ｒ10がメチルである式ＩＩの化合物
    ； （Ｅ）Ｒ1 、Ｒ9 、Ｒ10、Ｒ6 、Ｒ7 およびＲ12がＯＨ、Ｒ2 、Ｒ5 、Ｒ8 お
    よびＲ11がＨ、Ｒ3 がメチル、および、Ｒ4 がＣＨ2 ＯＨである式ＩＩの化合物
    ；および （Ｆ）Ｒ1 、Ｒ9 、Ｒ10、Ｒ6 、Ｒ7 およびＲ12がＯＨ、Ｒ2 、Ｒ5 、Ｒ8 お
    よびＲ11がＨ、Ｒ3 がＣＨ2 ＯＨ、および、Ｒ4 がメチルである式ＩＩの化合物
  3. 【請求項３】 上記Ｔ型カルシウムチャネル遮断剤により治療可能である健康的な不調が、う
    つ病、慢性心不全、うっ血性心不全、虚血性状態、不整脈、狭心症、高血圧、低
    インスリン血症（ｈｙｐｏｉｎｓｕｌｉｎｅｍｉａ）、高インスリン血症（ｈｙ
    ｐｅｒｉｎｓｕｌｉｎｅｍｉａ）、糖尿病、高アルドステロン血症（ｈｙｐｅｒ
    ａｌｄｏｓｔｅｒｏｎｅｍｉａ）、てんかん、片頭痛（ｍｉｇｒａｉｎｅ ｈｅ
    ａｄａｃｈｅ）、脳老化（ｂｒａｉｎ ａｇｉｎｇ）、神経退化性疾患（ｎｅｕ
    ｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ ｄｉｓｅａｓｅ）、あるいはプレターム分娩（
    ｐｒｅｔｅｒｍ ｌａｂｏｒ）である 請求項１に記載の健康的な不調を治療する方法。
  4. 【請求項４】 上記ヒペリスム成分は、ヒペリシン、偽ヒペリシン（ｐｓｅｕｄｏｈｙｐｅｒ
    ｉｃｉｎ）、ヒペルフォリン（ｈｙｐｅｒｆｏｒｉｎ）、アスヒペルフォリン（
    ａｓｈｙｐｅｒｆｏｒｉｎ）、ケルセチン（ｑｕｅｒｃｅｔｉｎ）、ケルシトリ
    ン（ｑｕｅｒｃｉｔｒｉｎ）、イソケルシトリン（ｉｓｏｑｕｅｒｃｉｔｒｉｎ
    ）、ヒペロシド（ｈｙｐｅｒｏｓｉｄｅ）、ルチン（ｒｕｔｉｎ）、アメントフ
    ラボン（ａｍｅｎｔｏｆｌａｖｏｎｅ）あるいはヒペリン（ｈｙｐｅｒｉｎ）で
    ある 請求項１に記載の健康的な不調を治療する方法。
  5. 【請求項５】 Ｒは、ヒドロキシ（ｈｙｄｒｏｘｙ）、アルコキシ（ａｌｋｏｘｙ）、アシロ
    キシ（ａｃｙｌｏｘｙ）、カルボキシ（ｃａｒｂｏｘｙ）、アコキシカルボニル
    （ａｋｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）、アミノ（ａｍｉｎｏ）、アルキルアミノ（ａ
    ｌｋｙｌａｍｉｎｏ）、ジアルキルアミノ（ｄｉａｌｋｙｌａｍｉｎｏ）、ニト
    ロ（ｎｉｔｒｏ）またはフェニル（ｐｈｅｎｙｌ）基またはフッ素、塩素、臭素
    またはヨウ素原子から独立に選択された１個から３個の置換基によって追加的に
    置換された、Ｃ1 −Ｃ30のアルキル基である 請求項２に記載の健康的な不調を治療する方法。
  6. 【請求項６】 Ｒ1 はＨ、ＯＨ、ＯＲまたはＯＣＯＲ； Ｒ2 はＨまたはＲ； Ｒ3 はＨ、ＯＨ、ＯＲ、ＯＣＯＲ、ＣＨ2 ＯＨ、ＣＨ2 ＯＲまたはＣＨ2 ＯＣ
    ＯＲ； Ｒ4 はＨ、ＯＨ、ＯＲ、ＯＣＯＲ、ＣＨ2 ＯＨ、ＣＨ2 ＯＲまたはＣＨ2 ＯＣ
    ＯＲ； Ｒ5 はＨまたはＲ； Ｒ6 はＨ、ＯＨ、ＯＲまたはＯＣＯＲ； Ｒ7 はＨ、ＯＨ、ＯＲまたはＯＣＯＲ； Ｒ8 はＨまたはＲ； Ｒ9 はＨ、ＯＨ、ＯＲ、ＯＣＯＲ、ＣＨ2 ＯＨ、ＣＨ2 ＯＲまたはＣＨ2 ＯＣ
    ＯＲ； Ｒ10はＨ、ＯＨ、ＯＲ、ＯＣＯＲ、ＣＨ2 ＯＨ、ＣＨ2 ＯＲまたはＣＨ2 ＯＣ
    ＯＲ； Ｒ11はＨまたはＲ； Ｒ12はＨ、ＯＨ、ＯＲまたはＯＣＯＲ；および Ｒは追加的に置換されたＣ1 −Ｃ6 のアルキル基である 請求項５に記載の健康的な不調を治療する方法。
  7. 【請求項７】 Ｒが追加的に置換されたメチルまたはエチル基である 請求項６に記載の健康的な不調を治療する方法。
  8. 【請求項８】 上記動物が人間である 請求項１に記載の健康的な不調を治療する方法。
  9. 【請求項９】 上記活性剤がヒペリスム抽出物である 請求項１に記載の健康的な不調を治療する方法。
  10. 【請求項１０】 上記効果的な量が、上記動物の体重１ｋｇあたり約０．０５から５００ｍｇで
    ある 請求項９に記載の健康的な不調を治療する方法。
  11. 【請求項１１】 上記活性剤がヒペリシンである 請求項１に記載の健康的な不調を治療する方法。
  12. 【請求項１２】 上記効果的な量が、上記動物の体重１ｋｇあたり約０．００１５から１５ｍｇ
    である 請求項１１に記載の健康的な不調を治療する方法。
  13. 【請求項１３】 請求項１に記載の追加の活性剤を上記動物に投与することをさらに有する 請求項１に記載の健康的な不調を治療する方法。
  14. 【請求項１４】 投与される上記活性剤の１つがヒペリシンである 請求項１３に記載の健康的な不調を治療する方法。
  15. 【請求項１５】 投与される上記活性剤の他の１つが偽ヒペリシンである 請求項１４に記載の健康的な不調を治療する方法。
  16. 【請求項１６】 投与される上記活性剤の他の１つがヒペルフォリンである 請求項１４に記載の健康的な不調を治療する方法。
  17. 【請求項１７】 上記動物にヒペルフォリンを投与することをさらに有する 請求項１５に記載の健康的な不調を治療する方法。
  18. 【請求項１８】 式ＩＩの化合物。 【化２】 ここで、 Ｒ1 はＨ、ＯＨ、ＯＲまたはＯＣＯＲ； Ｒ2 はＨ、Ｒ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＳＯ3 Ｈ； Ｒ3 はＨ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＯＣＯＲ、ＣＨ2 ＯＨ、ＣＨ2 ＯＲ、ＣＨ2 ＯＣ
    ＯＲ、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＲ； Ｒ4 はＨ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＯＣＯＲ、ＣＨ2 ＯＨ、ＣＨ2 ＯＲ、ＣＨ2 ＯＣ
    ＯＲ、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＲ； Ｒ5 はＨ、Ｒ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＳＯ3 Ｈ； Ｒ6 はＨ、ＯＨ、ＯＲまたはＯＣＯＲ； Ｒ7 はＨ、ＯＨ、ＯＲまたはＯＣＯＲ； Ｒ8 はＨ、Ｒ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＳＯ3 Ｈ； Ｒ9 はＨ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＯＣＯＲ、ＣＨ2 ＯＨ、ＣＨ2 ＯＲ、ＣＨ2 ＯＣ
    ＯＲ、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＲ； Ｒ10はＨ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＯＣＯＲ、ＣＨ2 ＯＨ、ＣＨ2 ＯＲ、ＣＨ2 ＯＣ
    ＯＲ、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＲ； Ｒ11はＨ、Ｒ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＳＯ3 Ｈ； Ｒ12はＨ、ＯＨ、ＯＲまたはＯＣＯＲ；および Ｒは追加的に置換されたＣ1 −Ｃ30のアルキル基であり； 但し、以下の化合物は除く。 （Ａ）Ｒ1 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ6 、Ｒ7 およびＲ12がＯＨ、Ｒ2 、Ｒ5 、Ｒ8 お
    よびＲ11がＨ、および、Ｒ9 およびＲ10がメチルである式ＩＩの化合物； （Ｂ）Ｒ1 、Ｒ9 、Ｒ10、Ｒ6 、Ｒ7 およびＲ12がＯＨ、Ｒ2 、Ｒ5 、Ｒ8 お
    よびＲ11がＨ、および、Ｒ3 およびＲ4 がメチルである式ＩＩの化合物； （Ｃ）Ｒ1 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ6 、Ｒ7 およびＲ12がＯＨ、Ｒ2 、Ｒ5 、Ｒ8 お
    よびＲ11がＨ、Ｒ9 がメチル、および、Ｒ10がＣＨ2 ＯＨである式ＩＩの化合物
    ； （Ｄ）Ｒ1 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ6 、Ｒ7 およびＲ12がＯＨ、Ｒ2 、Ｒ5 、Ｒ8 お
    よびＲ11がＨ、Ｒ9 がＣＨ2 ＯＨ、および、Ｒ10がメチルである式ＩＩの化合物
    ； （Ｅ）Ｒ1 、Ｒ9 、Ｒ10、Ｒ6 、Ｒ7 およびＲ12がＯＨ、Ｒ2 、Ｒ5 、Ｒ8 お
    よびＲ11がＨ、Ｒ3 がメチル、および、Ｒ4 がＣＨ2 ＯＨである式ＩＩの化合物
    ；および （Ｆ）Ｒ1 、Ｒ9 、Ｒ10、Ｒ6 、Ｒ7 およびＲ12がＯＨ、Ｒ2 、Ｒ5 、Ｒ8 お
    よびＲ11がＨ、Ｒ3 がＣＨ2 ＯＨ、および、Ｒ4 がメチルである式ＩＩの化合物
  19. 【請求項１９】 Ｒは、ヒドロキシ（ｈｙｄｒｏｘｙ）、アルコキシ（ａｌｋｏｘｙ）、アシロ
    キシ（ａｃｙｌｏｘｙ）、カルボキシ（ｃａｒｂｏｘｙ）、アコキシカルボニル
    （ａｋｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）、アミノ（ａｍｉｎｏ）、アルキルアミノ（ａ
    ｌｋｙｌａｍｉｎｏ）、ジアルキルアミノ（ｄｉａｌｋｙｌａｍｉｎｏ）、ニト
    ロ（ｎｉｔｒｏ）またはフェニル（ｐｈｅｎｙｌ）基またはフッ素、塩素、臭素
    またはヨウ素原子から独立に選択された１個から３個の置換基によって追加的に
    置換された、Ｃ1 −Ｃ30のアルキル基である 請求項１８に記載の化合物。
  20. 【請求項２０】 Ｒ1 はＨ、ＯＨ、ＯＲまたはＯＣＯＲ； Ｒ2 はＨまたはＲ； Ｒ3 はＨ、ＯＨ、ＯＲ、ＯＣＯＲ、ＣＨ2 ＯＨ、ＣＨ2 ＯＲまたはＣＨ2 ＯＣ
    ＯＲ； Ｒ4 はＨ、ＯＨ、ＯＲ、ＯＣＯＲ、ＣＨ2 ＯＨ、ＣＨ2 ＯＲまたはＣＨ2 ＯＣ
    ＯＲ； Ｒ5 はＨまたはＲ； Ｒ6 はＨ、ＯＨ、ＯＲまたはＯＣＯＲ； Ｒ7 はＨ、ＯＨ、ＯＲまたはＯＣＯＲ； Ｒ8 はＨまたはＲ； Ｒ9 はＨ、ＯＨ、ＯＲ、ＯＣＯＲ、ＣＨ2 ＯＨ、ＣＨ2 ＯＲまたはＣＨ2 ＯＣ
    ＯＲ； Ｒ10はＨ、ＯＨ、ＯＲ、ＯＣＯＲ、ＣＨ2 ＯＨ、ＣＨ2 ＯＲまたはＣＨ2 ＯＣ
    ＯＲ； Ｒ11はＨまたはＲ； Ｒ12はＨ、ＯＨ、ＯＲまたはＯＣＯＲ；および Ｒは追加的に置換されたＣ1 −Ｃ6 のアルキル基である 請求項１８に記載の化合物。
  21. 【請求項２１】 Ｒが追加的に置換されたメチルまたはエチル基である 請求項２０に記載の化合物。
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