CN100534420C - 一种治疗抑郁症的口服药 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种治疗抑郁症的金玉康口服药物，是以贯叶连翘的有效部位提制的，其特征在于：其中所含的金丝桃素(Hypericin)和假金丝桃素(Pesudohypedcin)的总含量为0.15～48%，芦丁的含量为2.3～4%，总黄酮的含量为50～90%，贯叶金丝桃素(Hyperforin)的含量为2～46%。其口服制剂包括片剂、胶囊剂、散剂和口服液。可从贯叶连翘直接提取，或者由贯叶连翘的粗提取物进一步精制而成。

Description

一种治疗抑郁症的口服药

本发明专利申请为分案申请，原案申请号为01141431.6，申请日为2001年9月25日，发明名称为一种治疗抑郁症的口服药-金玉康。

技术领域

本发明涉及一种治疗抑郁症的口服药-金玉康，属于国际专利分类药物配制品A61K35/78技术领域。

背景技术

抑郁症是当今社会主要疾病之一。随着多种应激因素的加剧，如人们生活节奏加快，人口老龄化，社会竞争加剧等，抑郁症已成为现代社会的常见病、高发病。其发生率正在快速增高。据统计，全世界抑郁患者已占世界人口的3％-5％。

随着对抑郁症的科普宣传和人们生活水平的提高，对生活质量要求的提高，抑郁症越来越引起人们的高度重视。用于治疗抑郁症的医疗费用也急剧增加，同时此类药物拥有巨大的市场，故开发新型、高效、广谱、低毒的抗抑郁药已成为各国企业研发的热点之一。据统计，1997年全球CNS药物市场的总销售额为260亿美圆，年增长率为12％。超过2亿美圆销售额的CNS药有16种之多。抗抑郁药市场的销售额，1995年为30亿美圆，1998年为60亿美圆。排列前3位的为氟西汀(23.56亿美圆)，舍曲林(13.37亿美圆)，帕金西汀11.01亿美圆，均为抗抑郁药。开发新型广谱、高效、低毒的抗抑郁药是全世界制药企业关注的热点之一。

世界抗抑郁药产品主要有五类：选择性的五羟色胺再摄取抑制剂(SSRTS)，去甲肾上腺素和特定五羟色胺再摄取抑制剂(NASSAS)，三环类抗抑郁剂(TCAS)，单胺氧化酶抑制剂(MAOT)和五羟色胺与去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNARl)。经典的抗抑郁药为三环类抗抑郁药(TCA)，它疗效确切、价格低廉，几十年来在临床上一直处于主导地位。但是由于它的抗胆碱作用及对心脏的毒性使部分患者及老年人难以接受。四环类抗抑郁药在TCA基础上作了部分改进，但效果不十分理想。5一羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)克服了TCA的缺点，由于它的高效、安全及良好的耐受性，在国外己得到了广泛的应用。其特点主要为副作用少且轻微，有些药基本上无抗胆碱作用及心脏毒性。且服法简便，每日只需服依次，绝大多数患者基本上不须调整剂量，易于为患者所接受。但SSRI制剂多为国外或合资药厂所垄断，价格较贵。以上药物均存在一些缺点，如作用机理单一，价格较贵，副作用大，发生率高，如影响心脏功性能、性功能、口干、便秘等严重影响了这些药的普及和使用。

现代病理学研究表明抑郁症发病机制甚为复杂，诱发原因较多。针对某单一环节的药物往往难以取得满意的疗效。合成抗抑郁药大多数存在抗抑郁谱窄，副作用大，药价高和易复发等缺陷。故国内外在抗抑郁药的研制与开发方面越来越重视植物药资源的利用。其中贯叶连翘用于抑郁症的治疗引起了全世界的极大关注。

目前常用的抗抑郁药研究现状为：1、经典抗抑郁药，其代表药物包括丙咪嗪、去甲丙咪嗪及阿咪替林等。其药理作用特点是阻断脑内单胺类神经递质的重吸收，同时对脑内的M-胆碱能和肾上腺能神经系统等都有不同程度的抗胆碱副反应和心脏毒性等。为减少副反应和降低毒性。70年代曾出现若干非三环类抗抑郁药，如麦普替林和米氨色林等，但仍未完全克服毒副作用；2、选择性5-羟色胺重吸收抑制剂，典型药物包括氟西汀、帕罗西汀、舍曲林及西普肽兰等。其药理特点是特异性阻断5-羟色胺重吸收，对脑内其它神经递质受体的亲和力很低，较三环类毒副反应小，但仍有一定的副作用。3、单胺氧化酶抑制剂是50年代就发现治疗抑郁症有效的药物，这类药物属非选择性抑制剂，毒副作用多，毒性大，大多已被淘汰，保留下来的有：苯乙肼，反苯环丙胺等，临床上使用极为慎重。

鉴于上述西药制剂的毒副作用和缺点，目前有许多从草药中提取抗抑郁物质的研究，中草药在我国资源丰富，是一个大有可为的领域。

贯叶连翘在欧洲及美国分别做为草药及食品添加剂广泛使用。贯叶连翘是欧洲和亚洲生长的一种多年生草本植物，在欧洲该植物已有数千年的临床使用历史，主要用于外伤、利尿、外周神经痛等。用于治疗抑郁症已有数百年的历史。

国外对贯叶连翘已进行了较深入的研究，已基本阐明了它的资源、药学、药理、毒理、临床应用等方面的问题。研究进展如下：

1、有效成分研究该植物抗抑郁的主要有效成分为苯并二蒽酮类(包括金丝桃素、伪金丝桃素等)、黄酮类(金丝桃苷、芦丁、槲皮素、异槲皮素等)，间苯三酚(贯叶金丝桃素，伪贯叶金丝桃素)三大类。一般认为，金丝桃素、假金丝桃素、贯叶金丝桃素和某些黄酮类物质是治疗抑郁症的活性成分，是这些成分的共同作用的结果。

2、作用机理研究普遍认为是通过抑制MAO酶，抑制5-HT、DA、NA再摄取，使脑内5-HT、DA、NA增加等多方面综合作用。

3、临床疗效及安全性贯叶连翘粗提物900mg治疗轻、中度抑郁症疗效与三环类及氟西汀相当，副作用发生率较后者明显低且。轻微，最常见的反应为消化道症状(0.8)，光敏反应(0.5)，副作用出现率为19.8％，而普通抗抑郁药的副作用出现率为35.9％，主要表现为心脏功能异常、性功能异常以及口干等。

4、剂型、质控、稳定性研究一些制药企业正加快将此植物开发为处方药，广泛利用贯叶连翘(Hypericum perforatum L.)的粗提取物治疗精神抑郁症。作为精神类药物是近代西方人研究成果。欧美市场上用于治疗抑郁症的制剂已做成“标准提取物″——贯叶连翘粗提取物，只规定总金丝桃素的含量为0.3％(HPLC法)。制成胶囊、片剂，质量稳定。服用剂量为300mg，tid。但一些专利或制剂中、在制备工艺上，或只考虑总金丝桃素(没有包括贯叶金丝桃素)的含量，或只考虑贯叶金丝桃素的含量，对黄酮类物质含量要求不够明确。

贯叶连翘的开发也引起了国内一些单位的重视。贯叶连翘在我国分布很广，从古代以来就是一种中草药，用于收敛止血，调经通乳，清热解毒辣，利湿等。据统计，国内发表的关于贯叶连翘的研究论文已达数十篇，其中主要集中在贯叶连翘在国内的资源分布、炮制、加工及对含量的影响以及提取方法和分析方法等基础性研究。近年来，由于国外需求量较大，国内许多厂商多以粗提取物出口，以提取物的形式廉价出品。

专利PCT/DE96/02444，提出“一种混合物，由一种或几种聚环二酮，从Hypericin、Pesudohypericin及其盐中选择，浓度在0.05％-50％之间，以及由另一种或另几种其他成分，浓度在50％-99.95％之间，从生物类黄酮(例如：槲皮素)、类黄酮醣甙、植物酸、贯叶金丝桃素、鞣质、叶黄素、脂肪和蜡质等中选择。质量标准和我们的相似，但对贯叶金丝桃素的含量要求模糊，而且该专利的权利要求是用于“治疗一种由病毒，特别是一种退行性病毒引起的疾病”，不是用于治疗抑郁症。

发明内容

本发明的目的是提供一种本专利提出一种比贯叶连翘粗提取物更为精制的治疗精神抑郁症的新制剂——金玉康。

本发明的技术方案如下：

以贯叶连翘的有效部位提制治疗抑郁症的金玉康口服药物，其特征在于：其中所含的金丝桃素(Hypericin)和假金丝桃素(Pesudohypericin)的总含量为0.15-48％，芦丁的含量为2.3-4％，总黄酮的含量为50-90％，贯叶金丝桃素(Hyperforin)的含量为2-46％。

口服制剂包括片剂、胶囊剂、散剂和口服液等。

所述的贯叶连翘的有效部位，可以从贯叶连翘直接提取，或者由贯叶连翘的粗提取物进一步精制而成。

贯叶连翘的粗提取物指的是用70％左右的乙醇提取、喷雾干燥法，或用超临界CO2提取等方法直接从贯叶连翘原药材提取后干燥的混合物，除活性成分外，含色素类和醣类物质较高。

对中枢神经系统影响的研究，经过动物试验，证明金玉康是有效的。对动物的精神活动有一定影响，能增强小鼠的探索行为，剂量依赖性延长催眠药的睡眠时间，在一定剂量范围内有对抗利血平作用。与大多数抗抑郁药相似，能增强小鼠的转轮活动能力，连续用药可减少雄性小鼠的琢击行为，提示可能对轻、中度抑郁症有效。我们对金玉康进行的药效，已完成小鼠悬尾，大鼠游泳试验。结果如下：

根据新药药理指导原则(西药部分)，有关抗抑郁的药理实验导说明进行药效学实验。现已完成小鼠悬尾和大鼠强追性游泳实验。

小鼠悬尾实验：选16、20g昆明种小鼠雄性。于末次给药后一小时后，将小鼠倒悬于实验箱中，头离底5cm高，倒悬时间6分钟，观察4分钟内的小鼠不动时间。

阳性对照药为去甲丙咪嗪

结果显示：

注：受试药的剂量从1-4逐渐增加，与对照组比P＜0.05

大鼠强迫游泳实验：选130-150gWistar大鼠，将大鼠放入直径20cm，高40cm的有水的玻璃圆缸中，每缸1只。控制水温和水深。在实验前一天，每只大鼠预游15分钟，24小时后进行测试：大鼠放入缸中，观察5分钟，累计在水中的不动时间。(停止挣扎、呈漂浮状态，仅有偶尔的肢体运动以保持头部浮在水面等现象的持续时间)阳性对照药为阿咪替林。

结果表明：

注：受试药的剂量从1～4逐渐增加，*与对照组比P＜0.05  **P＜0.01

结论：受试药在这两个实验中表现出了明显的抗抑郁活性，有进一步开发的意义：

目前正在进行大鼠嗅球摘除及慢性抑郁模型的研究、同时进行脑内单5-MT、DA、NA的测定和MAO测定等抗抑郁机理研究。

具体实施方式

贯叶连翘药材提取三次，第一次加10倍量55％乙醇室温浸泡12小时后回流2小时，滤过，第二次加6倍量55％乙醇回流1小时，滤过，第三次加6倍量55％L醇回流1小时，滤过，合并三次滤液，回收乙醇，浓缩至相对密度1.35(50-60℃)，减压干燥(50-60℃)，粉碎过80-100目筛即得贯叶连翘粗提物。

贯叶连翘粗提物提取二次，第一次加20倍量15％乙醇60℃搅拌提取30分钟，提取液离心(3000转/分钟)25分钟，第二次加10倍量15％乙醇，60℃搅拌提取20，分钟，离心25分钟，合并二次上清液，混匀，过D-101大孔吸附树脂柱，树脂吸附饱和后停止上样，用蒸馏水过桂，至流出液澄清为止(用水量为树脂体积的4-5倍)，用70％乙醇洗脱，收集洗脱液，回收乙醇浓缩至相对密度1.35(50-60℃)减压干燥(50-55℃，真空度：0.09-0.1Mpa)，粉碎，过80-100目筛即得贯叶连翘有效部位。

取贯叶连翘有效部位300g，加抗氧剂(药用维生素C粉)4.5g，助流剂(微粉硅胶)6.0g，混匀，装胶囊，得到1000粒金玉康。

Claims (8)

1.一种贯叶连翘的有效部位制成的治疗抑郁症的口服药物，该药物中含有贯叶金丝桃素、金丝桃素，其特征在于该口服药物还含有假金丝桃素、芦丁和总黄酮，其中所含的金丝桃素和假金丝桃素的总含量为0.15％，芦丁的含量为2.3-4％，总黄酮的含量为50％，贯叶金丝桃素的含量为2％。

2.一种贯叶连翘的有效部位制成的治疗抑郁症的口服药物，该药物中含有贯叶金丝桃素、金丝桃素，其特征在于该口服药物还含有假金丝桃素、芦丁和总黄酮，其中所含的金丝桃素和假金丝桃素的总含量为0.15％，芦丁的含量为2.3-4％，总黄酮的含量为90％，贯叶金丝桃素的含量为2％。

3.如权利要求1或2所述的口服药物，其特征在于所述口服药物制剂是指片剂或胶囊剂。

4.如权利要求1或2所述的口服药物，其特征在于所述贯叶连翘的有效部位从贯叶连翘直接提取，或者由贯叶连翘的粗提取物进一步精制而成。

5.如权利要求4所述的口服药物，其特征在于所述贯叶连翘的粗提取物指的是用70％的乙醇提取、喷雾干燥法，或用超临界CO₂提取方法直接从贯叶连翘原药材提取后干燥的混合物。

6.如权利要求1、2或5所述的任意一种口服药物，其特征在于该口服药物胶囊的制备方法为：

取贯叶连翘药材提取三次，第一次加10倍量55％乙醇，室温浸泡12小时后回流2小时，滤过；第二次加6倍量55％乙醇回流1小时，滤过；第三次加6倍量55％乙醇回流1小时，滤过；合并三次滤液，回收乙醇，浓缩至50-60℃相对密度1.35，50-60℃减压干燥，粉碎，过80-100目筛，即得贯叶连翘粗提物；

贯叶连翘粗提物提取二次，第一次加20倍量15％乙醇60℃搅拌提取30分钟，提取液3000转/分钟离心25分钟；第二次加10倍量15％乙醇，60℃搅拌提取20分钟，离心25分钟；合并二次上清液，混匀，过D-101大孔吸附树脂柱，树脂吸附饱和后停止上样，用蒸馏水过柱，至流出液澄清为止，用水量为树脂体积的4-5倍，用70％乙醇洗脱，收集洗脱液，回收乙醇浓缩至50-60℃相对密度1.35，在50-55℃，真空度0.09-0.1Mpa条件下减压干燥，粉碎，过80-100目筛，即得贯叶连翘有效部位；

取贯叶连翘有效部位300g，加抗氧剂药用维生素C粉4.5g，助流剂微粉硅胶6.0g，混匀，装胶囊，得胶囊剂1000粒。

7.如权利要求3所述的口服药物，其特征在于该口服药物胶囊的制备方法为：

取贯叶连翘药材提取三次，第一次加10倍量55％乙醇，室温浸泡12小时后回流2小时，滤过；第二次加6倍量55％乙醇回流1小时，滤过；第三次加6倍量55％乙醇回流1小时，滤过；合并三次滤液，回收乙醇，浓缩至50-60℃相对密度1.35，50-60℃减压干燥，粉碎，过80-100目筛，即得贯叶连翘粗提物；

贯叶连翘粗提物提取二次，第一次加20倍量15％乙醇60℃搅拌提取30分钟，提取液3000转/分钟离心25分钟；第二次加10倍量15％乙醇，60℃搅拌提取20分钟，离心25分钟；合并二次上清液，混匀，过D-101大孔吸附树脂柱，树脂吸附饱和后停止上样，用蒸馏水过柱，至流出液澄清为止，用水量为树脂体积的4-5倍，用70％乙醇洗脱，收集洗脱液，回收乙醇浓缩至50-60℃相对密度1.35，在50-55℃，真空度0.09-0.1Mpa条件下减压干燥，粉碎，过80-100目筛，即得贯叶连翘有效部位；

取贯叶连翘有效部位300g，加抗氧剂药用维生素C粉4.5g，助流剂微粉硅胶6.0g，混匀，装胶囊，得胶囊剂1000粒。

8.如权利要求4所述的口服药物，其特征在于该口服药物胶囊的制备方法为：

取贯叶连翘药材提取三次，第一次加10倍量55％乙醇，室温浸泡12小时后回流2小时，滤过；第二次加6倍量55％乙醇回流1小时，滤过；第三次加6倍量55％乙醇回流1小时，滤过；合并三次滤液，回收乙醇，浓缩至50-60℃相对密度1.35，50-60℃减压干燥，粉碎，过80-100目筛，即得贯叶连翘粗提物；

贯叶连翘粗提物提取二次，第一次加20倍量15％乙醇60℃搅拌提取30分钟，提取液3000转/分钟离心25分钟；第二次加10倍量15％乙醇，60℃搅拌提取20分钟，离心25分钟；合并二次上清液，混匀，过D-101大孔吸附树脂柱，树脂吸附饱和后停止上样，用蒸馏水过柱，至流出液澄清为止，用水量为树脂体积的4-5倍，用70％乙醇洗脱，收集洗脱液，回收乙醇浓缩至50-60℃相对密度1.35，在50-55℃，真空度0.09-0.1Mpa条件下减压干燥，粉碎，过80-100目筛，即得贯叶连翘有效部位；

取贯叶连翘有效部位300g，加抗氧剂药用维生素C粉4.5g，助流剂微粉硅胶6.0g，混匀，装胶囊，得胶囊剂1000粒。