FI70891C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 2-(4-/(4,4-dialkyl-2,6-piperidindion-1-yl) butyl/-1-piperazinyl)-pyrimidiner - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 2-(4-/(4,4-dialkyl-2,6-piperidindion-1-yl) butyl/-1-piperazinyl)-pyrimidiner Download PDF

Info

Publication number
FI70891C
FI70891C FI824442A FI824442A FI70891C FI 70891 C FI70891 C FI 70891C FI 824442 A FI824442 A FI 824442A FI 824442 A FI824442 A FI 824442A FI 70891 C FI70891 C FI 70891C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
compound
same
pyrimidine
butyl
Prior art date
Application number
FI824442A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI824442L (fi
FI70891B (fi
FI824442A0 (fi
Inventor
Davis L Temple
Original Assignee
Bristol Myers Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Co filed Critical Bristol Myers Co
Publication of FI824442A0 publication Critical patent/FI824442A0/fi
Publication of FI824442L publication Critical patent/FI824442L/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI70891B publication Critical patent/FI70891B/fi
Publication of FI70891C publication Critical patent/FI70891C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/86—Oxygen atoms
    • C07D211/88—Oxygen atoms attached in positions 2 and 6, e.g. glutarimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/56—One oxygen atom and one sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/32—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems

Description

1 70891
Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-£ 4-/T(4,4-dialkyyli-2,6-piperidiinidion-l-yyli) butyyli/-l-pipe-ratsinyyli)pyrimidiinien valmistamiseksi 5 Keksinnön kohteena on menetelmä uusien, terapeutti sesti käyttökelpoisten 2-^4-/14,4-dialkyyli-2,6-piperidiinidion-l-yyli) butyyli/-l-piperatsinyylijpyrimidiinien valmistamiseksi, joilla on kaava (I) 10 „1 0 ντΛ /~λ / λ :: X N -( ( f ) (I) R2/\_/ \_./ N _/ V0 15 1 2 jossa R ja R ovat toisistaan riippumatta C^-C^-alkyyli-ryhmiä, ja Z on vety, hydroksyyli tai halogeeni, edullisesti fluori tai kloori, tai trifluorimetyyli, ja niiden tok-sittomien farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuo- 20 lojen valmistamiseksi.
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä rakenteellisesti lähellä olevat yhdisteet voidaan esittää yleisesti yhdisteinä, joilla on seuraava rakenne: 25 /"Λ/-<0 o 30 jossa n on 4 tai 5 ja B on substituoitu tai substituoimaton 2-pyrimidyyli-osa. Näitä ja näiden sukulaisyhdisteitä on valmistettu psykotrooppisina aineina ja selostettu artikkeleissa Wu, et ai Journal of Medicinal Chemistry 15/5 (1972) 477-479 sekä Wu et al:n US-patenttijulkaisuissa 3 717 634, 35 3 907 801 ja 3 976 776.
Erään edellämainittuihin tunnettuihin yhdisteisiin kuuluvan yhdisteen (n = 4, B = 2-pyrimidyyli), josta käytetään 2 70891 nimitystä buspirone, käyttöä tuskaisuutta lievittävänä aineena ovat kuvanneet Casten et ai US-patenttijulkaisussa 4 182 763.
Toinen ryhmä kaavan (I) mukaisia yhdisteitä raken-5 teellisesti lähellä olevia yhdisteitä, joihin kuuluvat eräät glutaari-imidit, joissa kuitenkin B-substituentti on fenyyli tai substituoitu fenyyli, on esitetty Wu et al:n US-patentti-julkaisussa 3 398 151 ja artikkelissa Wu et ai Journal of Medicinal Chemistry 12/4 (1969) 876-881.
10 Kaavan (I) mukaisista yhdisteistä eroavat Najer, H.
et al:n GB-patenttijulkaisussa 2 023 594A esittämät yhdisteet, joilla on rakenne: ^0 ^cf3 is Näiden keskushermostoon vaikuttavien yhdisteiden esitetään olevan käyttökelpoisia tuskaisuuden ja masentuneisuuden hoi- 20 tamiseksi.
Seuraavan rakenteen omaava piperidyyli-yhdiste on esitetty artikkelissa Pollard et ai The Journal of Organic Chemistry 24/6 (1959) 764-767, mutta mitään hyödyllistä käyttöä ei kuitenkaan ole mainittu:
OaaO-^)
Lisäksi rakenteellisesti melko läheisiä yhdisteitä 30 ovat eräät artikkelissa Benica et ai Journal of the American Pharmaceutical Association (1950) 451-456 esitetyt 3,3-di-alkyyliglutaari-imidit, joilla on seuraava rakennekaava: CI13/ ~f° 35 \/ Λ 2
Xr ö 3 70891 1 2 jossa R on C^-C^-alkyyli 3a R on H tai C^-C^-alkyyli. Näiden glutaari-imidien farmakologinen testaus ei kuitenkaan osoittanut niiden omaavan mitään käyttökelpoista fysiologisesti merkittävää vaikutusta.
5 Kuten edellä mainituissa viitteissä on selostettu, buspironen biologinen profiili on kliinisesti tehokkaan tuskaisuutta lieventävän aineen kaltainen. Eräiden biolo- 3 gisten mallien, kuten H-spiperonen sitoutumistutkimusten ja apomorfiini-pakkoliikehdinnän estämisen yhteydessä bus-10 pirone antaa tuloksia, jotka osoittavat sillä olevan jän nitystä laukaiseva tai mielisairauden vastainen vaikutus.
Uudet kaavan (X) mukaiset yhdisteet eroavat buspiro-nesta ja sen sukulaisanalogeista huomattavimmin siten, että niiden spiroalkyleeniryhmä on korvattu geminaalisilla di-15 alkyyliryhmillä.
Biologisilla mallijärjestelmillä suoritettu koestus on osoittanut, että kaavan (I) mukaisilta yhdisteiltä puuttuu aktiivisuus, lähinnä spiro-analogeihin verrattuna, in vitro-sitoutumis- ja käyttäytymiskokeissa, jotka ennakoivat 20 mielisairauden vastaista vaikutusta, buspironen ainutlaatui sen tuskaisuutta lieventävän vaikutustavan kuitenkin säilyessä muussa suhteessa.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle uusien kaavan (I) mukaisten 2-{4-£(4,4-dialkyyli-2,6-piperidiinidion-l-yyli)-25 butyyljrZ-l-piperatsinyyli^pyrimidiinien valmistamiseksi on tunnusomaista, että a) glutaarihappoanhydridi tai -imidi, jolla on kaava (II) R\ f^ 0 30 X W (II) r2A_^;
O
1 . 2 jossa R 3a R merkitsevät samaa kuin edellä ja W on >0, >NH tai >N-(CH2)4-X, jossa X on sopiva korvattavissa oleva 35 ryhmä, saatetaan reagoimaan pyrimidiinijohdannaisen kanssa, jolla on kaava (III) 4 70891 ,.0 _0rz 5 jossa Z merkitsee samaa kuin edellä, ja Y on H2N-(CH2)4-, 0^ΧΘ X-(CH2)4~, I tai H, kuivassa inertissä reaktioväliai- neessa tai sopivassa orgaanisessa nesteessä, mahdollisesti happoa sitovan aineen läsnäollessa, sopivassa lämpötilassa 10 riittävän pitkän ajan, että saadaan kaavan (I) mukaista yhdistettä, tai b) glutaarihappoimidi-johdannainen, jolla on kaava (VI) R1 _/ ^ 15 X N N NH (VI) A / V-/ R2 \ 1 2 jossa R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan pyrimidiinin kanssa, jolla on kaava (VII)
N
jossa X on sopiva korvattavissa oleva ryhmä ja Z merkitsee 25 samaa kuin edellä, sopivassa orgaanisessa nestemäisessä väliaineessa happoa sitovan aineen läsnäollessa sopivassa lämpötilassa riittävän pitkän ajan, että saadaan kaavan (I) mukaista yhdistettä, tai c) kaavan (I) mukaisten yhdisteiden saamiseksi, joissa 1 2 30 R ja R merkitsevät samaa kuin edellä ja Z on hydroksi, ja niiden toksittomien farmaseuttisesti hyväksyttävien happo- additiosuolojen valmistamiseksi, kaavan (VI) mukainen yhdis-1 2 te, jossa R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan pyrimidiinin kanssa, jolla on kaava (VII), jossa 35 X merkitsee samaa kuin edellä ja Z on suojaryhmä, sopivassa orgaanisessa nestemäisessä väliaineessa sopivassa lämpötilassa riittävän pitkän ajan, että saadaan kaavan (I) mukaisen yh- 5 70891 disteen suojattu johdannainen, ja sen jälkeen suojaryhmä muutetaan hydroksiryhmäksi, ja/tai, haluttaessa, saatu kaavan (I) mukainen yhdiste muutetaan toksittomaksi farmaseuttisesti hyväksyttäväksi 5 happoadditiosuolaksi.
Menetelmävaihtoehdossa a) ryhmien W ja Y välillä on seuraava yhteys:
Menetelmä AB C
10------ kun W on: X) (Ila) >NH (Hb) >N-(CH2)4-C (Ile) fäf1 H2N-(CH2)4- X-(CH2>4- tai H (IIIc) (Ula) (Illb) (mb') 15
Symboli "X" merkitsee sopivaa korvattavissa olevaa ryhmää kuten kloridia, bromidia, jodidia, sulfaattia, fosfaattia, tosylaattia tai mesylaattia.
Nämä menetelmät voidaan esittää seuraavasti: 70
Menetelmä A
jÖ * ν'- O·#' 1 p VN.
25 __ N0 TTT, kuiva liuotin
Ila lila
Menetelmä B
R\/—C° /-V N-V^x X/H * -* 1 R2/ \0 - N-7
Hb Illb
X _ N X
35 \ yr'V
2. Hb + N-<( ) ) ' 1 / \ / \ / / Y_ , n
Illb' 6 70891
Menetelmä C
• .=1 · *C "s*f
He IIIc
Menetelmän A kondensaatioreaktio suoritetaan kiehut-10 tamalla reagensseja kuivassa, neutraalissa reaktioväliainees-sa kuten pyridiinissä tai ksyleenissä. Menetelmien B ja C osalta suoritus tapahtuu reaktio-olosuhteissa, jotka soveltuvat tertiaaristen amiinien valmistamiseen alkyloimalla sekundaarisia amiineja. Reagensseja lämmitetään sopivassa 15 orgaanisessa nesteessä lämpötilojen ollessa noin 60°C - noin 150°C happoa sitovan aineen läsnäollessa. Bentseeni, dime-tyyliformamidi, etanoli, asetonitriili, tolueeni ja n-butyyli-alkoholi ovat ensisijaisia esimerkkejä orgaanisista nestemäisistä reaktioväliaineista. Ensisijainen happoa sitova 20 aine on kaliumkarbonaatti, joskin muita epäorgaanisia ja tertiaarisia orgaanisia emäksiä voidaan käyttää, mukaan luettuina muut alkali- ja alkyleeni-maa-alkalimetallikarbonaatit, -vetykarbonaatit ja -hydridit ja tertiaariset amiinit.
Wu et ai ovat kuvanneet näitä menetelmiä edellä mainituis-25 sa patenttijulkaisuissa ja artikkeleissa.
Menetelmävaihtoehdossa b) kaavan (VI) mukainen N-subs-tituoitu /M-(1-piperatsinyyli)butyyli7glutaari-imidi saatetaan reagoimaan sopivan kaavan (VII) mukaisen pyrimidiini-systeemin kanssa, jolloin saadaan kaavan (I) mukaista yh-30 distettä seuraavasti: r1\/—^ /'“V"-2 X NH + y / Γ \ 35 ^ \c; -- 1 x o (VI) (VII) 7 70891
Menetelmävaihtoehdossa c) suojaava ryhmä Z muutetaan kemiallisesti hydroksiryhmäksi, esimerkiksi hydrogenolysoi-malla bentsvvlioksi-rvhmä hydroksi-ryhmäksi.
Lähtöaineina käytettäviä kaavan (II) mukaisia öialkyyliglu-5 taarihappoanhydridejä tai -imidejä on saatavana kaupallisina tuotteina ja niiden valmistus on esitetty kirjallisuudessa tai seuraavassa selostuksessa. Kaavio 1 kuvaa kaavan (II) mukaisten yhdisteiden yleistä synteesiä.
10 Kaavio 1 R1 _/?
Ac2° R2^-{ ^ NH Riuf & ro2„^ 15 r „Λ—^C02n
CN
(V) (IV)
NH^OH
20
1 O
XJ- 0 25 (Ilb) R ^0 30 (Ile) 1 2
Edellä olevassa kaaviossa R , R ja X ovat samoja kuin edellä on määritelty. Yleinen synteesi suoritetaan sekoittamalla jäähdytettyä seosta, jossa on 1 ekvivalentti 35 ketonia, 2 ekvivalentin kanssa etyylisyaaniasetaattia neutraalissa orgaanisessa liuottimessa, jossa on liuenneena kaasumaista ammoniakkia. Kun jäähdytettyä reaktioseosta on sekoitettu 24-48 tuntia, saadaan 2,4-disyaaniglutaari-imidi- 8 70891 tuotetta (V) ja se hydrolysoidaan vahvassa epäorgaanisessa hapossa dikarboksyylihappo-tuotteeksi (IV). Dehydratoimalla etikkahappoanhydridin kanssa saadaan dialkyyliglutaarihappo-anhydridiä (Ha), joka puolestaan voidaan muuttaa dialkyyli-5 glutaari-imidiksi (Hb) käsittelemällä ammoniumhydroksidin kanssa vettä lohkaisevissa olosuhteissa. N-substituoitua glutaari-imidiä (Ile) saadaan helposti käsittelemällä yhdistettä (Hb) sopivan 1,4-disubstituoidun butaanin, esim. 1,4-dibromibutaanin kanssa.
10 Lähtöaineina käytettäviä kaavan (III) mukaisia pyrimi- diinijohdannaisia on kuvattu esimerkiksi Wu et ai:n patenttijulkaisuissa. Seuraavassa esitetään tyypillinen kaavan (IIIc) mukaisen yhdisteen synteesi. Kaavojen (lila) ja (Illb) mukaisia lähtöaineita saadaan helposti kaavan (IIIc) mukaisista 15 yhdisteistä käyttämällä normaaleja Wu et al:n esittämiä menetelmiä.
Kaavan (IIIC) mukaisen yhdisteen synteesi 0
Il S SCH3 20 οί>Ζ ^ iV A-z
H H
25 P°Cl3
SCH
0& — -OÖ' jöl·· 'SCH C1 ** (IIIc) 3 0 T c2h5o-c-/ \h 35 X) Ra S1 ° / \ 2) 10% KOH <-' SCH3 9 70891 Tässä synteesikaaviossa lähdetään kaupallisesti saatavissa olevasta Z-substituoidusta urasiilista ja jatketaan tunnettuja reaktioita käyttäen kunnes saadaan haluttua pyrimi-diiniä. Joskin karbetoksipiperatsiinin kautta tapahtuva val-5 mistus on enemmän käytetty, tekee kaavan (Ile) mukaisen yhdisteen suurempi saanto ilman sivutuotteita edellä kuvatun menetelmän suositeltavammaksi.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia psykotrooppisina aineina, joilla on selektiivinen tuskaisuut-10 ta lievittävä vaikutus. Erityisesti nämä uudet yhdisteet näyttävät tarjoavan etuja buspironeen ja sen läheisiin analogisiin .yhdisteisiin nähden sikäli, että mielisairautta ehkäisevä tai jännitystä laukaiseva vaikutus, voimakkaine hai-tallisine sivuvaikutuksineen, ilmenee huomattavasti heiken-15 tyneenä tai sitä ei esiinny lainkaan. Tämä lisää yhdiste- luokan tuskaisuutta lievittävien aineiden selektiviisyyttä. Erilaiset in vivo ja in vitro suoritetut eläinkokeet antavat vahvistuksen sille, että joskin kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on vähäinen mielisairautta ehkäisevä vaikutus, niillä 20 muussa suhteessa on jäljellä uudenlainen tuskaisuutta ehkäisevä vaikutustapa, jota esiintyy buspironella ja sen läheisillä analogisilla yhdisteillä.
Mielisairautta ehkäisevien lääkeaineiden uskotaan yleisesti vaikuttavan postsynaptisen dopamiinireseptorin 25 vastaisen vaikutuksen välityksellä aivoissa. Mielisairautta ehkäisevillä lääkeaineilla on eriasteisia sivuvaikutuksia, jotka tavallisesti lisäävät nimenomaan tuon lääkeaineryhmän farmakologisia vaikutuksia. Eräitä spesifisiä esimerkkejä sivuvaikutuksista, joita mielisairautta ehkäisevillä lääke-30 aineilla ryhmä on, ovat: rauhoittava vaikutus, ekstrapyra-midaaliset reaktiot (akuuttinen kiertojänteyshäiriö, istu-mispelko, täristyshalvaus, hidasliikkeisyyshäiriö, vaikutukset tahdosta riippumattomaan hermostosysteemiin.
Seuraavia seulontakokeitä käytettiin perustana pyrit-35 täessä määrittämään kaavan (I) mukaisten yhdisteiden tuskai suutta lievittävä selektiivinen vaikutustapa.
Näihin kokeisiin sisältyvät: 1. Välillisen puolustusreaktiorefleksin määrittäminen 10 70891 nälässä pidetyillä rotilla, joilla lääkettä oli annettu suun kautta. Tulokset saatiin menetelmin, joita on selostettu Wu et al:n edellämainituissa patenttijulkaisuissa ja artikkeleissa.
2. Dopamiini-reseptorin sitoutumisen määritys, joka ku-5 vastaa mielisairautta ehkäisevää vaikutusta ,/Burt, Crease ja
Synder Molecular Pharmacology 12 (1976) 800; Burt, Crease ja Synder Science 196 (1977) 326; Crease, Burt ja Synder Science 192 (1976) 4817 3. Apomorfiinilla aiheutetun pakkoliikehtimiskäyttäy-10 tyraisen koe nälässä pitämättömillä rotilla, jolla määritettiin keskushermostoon vaikuttavien yhdisteiden kyky salvata apomor-fiinilla aiheutettu pakkoliikehtimiskäyttäytyminen. Tämä esi-kliininen on osoituksena postsynaptisten dopamiini-reseptorien salpautumisesta ja potentiaalisesti mielisairautta ehkäise-15 västä tehokkuudesta. ^Janssen et ai Arzneimittel-Forsch. 17 (1966) 8417} Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden vaikutus osoittautuu hyväksi edellämainitussa kokeessa 1 ja tämä on osoituksena tuskaisuutta lievittävästä ja/tai mielisairautta ehkäisevästä vaikutuksesta selvien rauhoittavien vaikutusten ilmaantumatta.
20 Näiden yhdisteiden vaikutus on hyvin vähäinen edellämainituissa kokeissa 2 ja 3, mikä on osoituksena farmakologisen aktiivisuuden mielisairautta ehkäisevän komponentin vähentymisestä.
Edellämainituissa kokeissa 1-3 saadut tulokset on esitetty taulukossa I. Vertailuyhdisteenä on käytetty US-patent-25 tijulkaisusta 4 182 763 tunnettua buspironea.
Taulukko I
Yhdiste Koe 1 Koe 2 Koe 3 esim. no. ED5Q IC50a> ED50b 30__(mg/kg)__(nm)__(mg/kg)
Buspirone jertailuyhdlste)__46-48__310__28_ 7 50-52,5 1900-3300 >100 10 77 >1000 >70 8 34 1630 >75 35 9 52 >1000 >100 11 __25-33 j >1000 _ a) yhdistettä, jolla IC^g > 1000, pidetään inaktiivisena b) yhdistettä, jolla ED^g > 100, pidetään inaktiivisena n 70891
Edellämainituin kokein osoitetun farmakologisen kuvan mukaisesti uudet kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat lupaavan tehokkaita selektiivisinä tuskaisuutta lievittävinä aineina. Hoidettaessa tuskaisuustilaa nl-5 säkkäällä, nisäkkäälle annetaan systemaattisesti tehoa va annos, noin 0,01 - 40 mg kehon painon kiloa kohden kaavan (I) mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää happoadditiosuolaa.
Tässä käytetyllä termillä systemaattinen anto 10 tarkoitetaan antoa suun kautta, peräaukkoon ja parente- raalisesti (so. lihaksensisäisesti, laskimonsisäisesti ja ihonalaisesti). Yleensä todetaan, että annettaessa kaavan (I) mukaisia yhdisteitä suun kautta, joka on ensisijainen antotapa, aktiivista ainetta tarvitaan 15 suurempi määrä saman vaikutuksen aiheuttamiseksi kuin parenteraalisesti annettu pienempi annos antaa. Luotettavan kliinisen käytännön mukaisesti kaavan (I) mukaisia yhdisteitä on suositeltavaa antaa konsentraatioin, jotka tuottavat tehokkaita tuskaisuutta lievittäviä 20 vaikutuksia aiheuttamatta mitään vahingollisia tai ikäviä sivuvaikutuksia.
Hoitotarkoituksiin näitä yhdisteitä annetaan yleensä farmaseuttisina menetelminä, jotka sisältävät tehokkaan tuskaisuuttta ehkäisevän määrän kaavan (I) mu-25 kaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää happoadditiosuolaa ja farmaseuttisesti hyväksyttävää kantajaa. Ensisijaisia ovat farmaseuttiset yhdistelmät, jotka sisältävät noin 1-500 mg aktiivista aineosaa annosyksikköä kohden ja niistä valmistetaan taval-30 lisesti tabletteja, pastilleja, kapseleita, jauheita, vesi- tai Ö1jysuspensioita, siirappeja, eliksiirejä ja vesiliuoksia.
Seuraavat esimerkit kuvaavat lähemmin keksintöä.
Kaikki lämpötilat ovat Celsius-asteita ellei toi-35 sin ole erityisesti mainittu.
12 70891 Lähtöaineiden valmistus A. Kaavan (II) mukaiset lähtöaineet Esimerkki 1 3-metyyll-3-n-propyyliqlutaarihappoanhvdridi 5 (II a) (a) 2/4-disyaani-3-metyyli-3-n-propyyliglutaari-imidi (V)
Seosta, jossa oli 107,8 g (1,25 moolia) 2-penta-nonia, 282,8 g (2,5 moolia) etyylisyaaniasetaattia 10 ja 650 ml vedetöntä etanolia, joka sisälsi liuenneena suunnilleen 45 g ammoniakkikaasua, sekoitettiin 48 tuntia pitämällä lämpötila 0°C:ssa. Raakatuote poistettiin suodattamalla, liuotettiin uudelleen kuumaan veteen ja tehtiin happameksi väkevällä HClslla, minkä seurauksena 15 saostui valkeata kiinteätä ainetta, joka eristettiin suodattamalla, jolloin saatiin 218,7 g (80 %) ainetta, jonka sulamispiste etanolista uudelleen kiteytettynä oli 204-205°C.
(b) 3-metyyli-3-n-propyyliglutaarihappo (IV) 20 Glutaari-imidiä (V) (225 g, 1,02 moolia) lisät tiin annoksittain 480 ml:aan väkevää H-SO.sa. Muodostu- 2 4 nutta oranssinväristä liuosta sekoitettiin 12 tuntia ja sitten se laimennettiin lisäämällä hitaasti 420 ml:11a IVOsta. Hiilidioksidin kehittyminen alkoi heti. Veden 25 lisäämisen päätyttyä seos lämmitettiin asteettain, lii allisen vaahtoamisen välttämiseksi, kiehumislämpötilaan. Kaasun kehittyminen lakkasi 5 tunnin kiehuttamisen jälkeen ja reaktioseos laimennettiin litralla vettä, kyllästettiin NaCl:lla, ja uutettiin kolme kertaa 600 ml:n 30 eetteri-erillä. Eetteriuutteet kuivattiin (Na2S0^), suo datettiin ja konsentroitiin kunnes jäljelle jäi keltaista siirappia, joka muuttui kiinteäksi, jolloin saatiin 88 g raakaa dihappo-tuotetta, jonka sulamispiste oli 90-92°C.
35 70 gramman erä (0,37 moolia) tätä raakaa glu- taarihappoa (IV) liuotettiin 110 ml:aan etikkahappo- i3 70891 anhydridiä ja kiehutettiin lievästi 4 tunnin ajan.
Liuos konsentroitiin tummaksi öljyksi, joka tislattiin, jolloin saatiin 53,2 g (84,5 %) väritöntä siirappia, jonka kiehumispiste oli 111°/0,1 mm. Paikoillaan olles-5 saan seoksesta kiteytyi anhydridi (Ha) valkeana kiin teänä aineena.
Esimerkki 2 3- metyyll-3-n-propyyliglutaari-imidi (Hb) 10 gramman (0,06 moolia) erä esimerkissä 1 valio mistettua anhydridiä lisättiin pienin erin 120 mitään väkevää NH^OHta. Lisäyksen päätyttyä seos lämmitettiin lievästi kiehuvaksi ja sekoitettiin 4 tuntia. Reaktio-seoksen jäähtyessä saostui keltaista öljyä, joka muuttui kiinteäksi lasimaiseksi aineeksi. Kiteyttämällä la-15 simainen aine isopropyylialkoholista saatiin 8 g (80 %) raakatuotetta, sp. 110-112°C ^kirjallisuudessa sp. 115-116°, vrt.: N.S. Benlca ja C.0. Wilson J. Am. Pharm. Assoc. 39 (1950) 451-454.7.
Esimerkki 3 20 N-(4-bromibutyyli)-3-metyyli-3-n-propyyliglu- taari-imidi (Ile)
Seosta, jossa oli esimerkissä 2 valmistettua tuotetta Hb (25 g, 0,15 moolia), 1,4-dibroraibutaa-nia (33,5 g, 0,15 moolia) ja ^CO^ja (40,6 g, 0,29 moo-25 lia), sekoitettiin 16 tunnin ajan 250 ml:ssa kiehuvaa asetonitriiliä. Epäorgaaninen kiinteä aine poistettiin suodattamalla ja suodos konsentroitiin öljyksi, joka tislattiin, jolloin saatiin 42,5 g (95 %) vaaleankeltaista öljyä, kp. 165-190°/0,09 mm.
30 B. Kaavan (III) mukaiset lähtöaineet
Esimerkki 4 1-(4-aminobutyyli)-4-(2-pyrimidyyli)piperatsiini (Ula) 4- ^4-(2-pyrimidinyyli)-l-piperatsinyyli7butyro- 35 nitriiliä (115,7 g, 0,5 moolia) liuotettiin 1,5 litraan 14 70891 isopropyylialkoholia. Lisättiin noin 50 ml suspensiota, jossa oli Raney-nikkeliä kuivassa etanolissa, ja saatu reaktioseos lämmitettiin kiehuvaksi ja tiputtamalla lisättiin hitaasti hydratsiinia (120 g). Reaktion pää-5 tyttyä käytetty katalyytti poistettiin suodattamalla ja suodos konsentroitiin vakuumissa keltaiseksi öljyksi, joka tislattiin, jolloin saatiin 80,1 g (60 %) tuotetta, jonka kiehumispiste oli 135-145°C/0,10 mm.
(Tässä reaktiossa käytettyä nitriiliä on selostettu 10 artikkelissa Wu et ai Journal of Medicinal Chemistry 15 (1972) 477-479.)
Esimerkki 5 8- (2-pyrimidinyyli) -8-atsa-5-atsoniaspiro^, 5)-dekaani-bromidi (mb') 15 Seosta, jossa oli 1-(2-pyrimidinyyli)piperatsii- nia (32,8 g, 0,2 moolia), 1,4-dibromibutaania (108 g, 0,5 moolia) ja hienoksi jauhettua natriumkarbonaattia (21,2 g, 0,2 moolia) 400 mltssa isopropanolia, sekoitettiin ja kiehutettiin 16 tunnin ajan. Kuuma reak-20 tioseos suodatettiin ja suodoksesta saatiin, huoneen lämpötilassa paikoillaan olon jälkeen, 50,3 g (saanto 84 %) tuotetta. Kiteyttämällä tämä aine isopropano-lista saadaan analyyttisesti puhdasta tuotetta, sp. 241,5-242,5°C (korj.).
25 Analyysi, laskettu yhdisteelle .Br: C, 48,17; H, 6,40; N, 18,72; Br, 26,71; saatu; C, 48,39; H, 6,53; N, 18,64; Br, 26,60. Avoketjuista lähtöainetta, 1-(4-bromibutyyli)- 4-(2-pyrimidinyyli)piperatsiinia (Illb), voidaan syn-30 tetisoida menetelmien mukaisesti, joita ovat selosta neet Wu et ai US-patenttijulkaisussa 3 717 634 tai Pollard et ai artikkelissa Journal of Organic Chemistry 24 (1959) 764-7.
15 70891
Esimerkki 6 1-(5-fluori-2-pyrimidinyyli)piperatsiini (IIIc) (a) l-karbetoksi-4-(5—fluori-4-metyylitio-2-pyrimidinyyli)-piperatsiini 5 Seosta, jossa oli 2-kloori-5-fluori-4-metyylitio- 2-pyrimidiiniä (5,5 g, 0,03 moolia), N-karbetoksipiperat-siinia (4,9 g, 0,03 moolia), I^CO^a (12,7 g, 0,09 moolia hienoksi jauhettua ainetta), KJ:a (suunnilleen 0,1 q) ja 150 ml asetonitriiliä, kiehutettiin 18-20 tuntia.
10 Reaktioseos suodatettiin kuumana ia suodos konsentroi tiin jäännökseksi, joka kiteytyi etanolissa, jolloin saatiin 6,7 g (72,5 %) tuotetta, sp. 110-112°C.
(b) 5-fluori-2-(4-karbetoksi-l-piperatsinyyli)-pyrimidiini 15 Seosta, jossa oli 5,24 g (0,017 moolia) edellä kohdassa (a) valmistettua tuotetta ja täysi teelusikallinen kosteaa Raney-nikkeliä 100 ml:ssa etanolia, kiehutettiin ainakin 12 tuntia. Nikkeli-katalyytti poistettiin suodattamalla ja suodos kiteytettiin uudelleen 20 etanolista, jolloin saatiin 62 %:n saannoin ainetta, sp. 100-102°C.
3,1 qramman erä (0,012 moolia) edellä kohdassa (b) valmistettua karbetoksipiperatsiini-väliyhdistettä liuotettiin 10 %:iseen K0H:n etanoliuokseen (5 g Κ0Η 50 25 ml:ssa 95 %:ista etanolia) ja liuosta kiehutettiin 6-8 tuntia. Reaktion aikana muodostunut kiinteä aine poistettiin suodattamalla ja suodos konsentroitiin jäännökseksi. Jäännös liuotettiin 100 ml:aan etyylieetteriä ja pestiin vedellä. Etyylieetterikerros kuivattiin 30 (MgSO^), suodatettiin ja konsentroitiin, jolloin saa tiin 1,9 g vaaleata öljyä jäännöksenä, öljyä käsiteltiin HCl:n etanoliliuoksella, jolloin saatiin 1,6 g (61,5 %) 1-(5-fluori-2-pyrimidinyyli)piperatsiinin hydroklori-disuolaa, sp. 250-252°C (hajoten).
35 is 70891
Kaavan (I) mukaisen lopputuotteen valmistus
Menetelmä A
Esimerkki 7 4,4-dimetyyli-l-/4-/4-(2-pyrimidinyyli)-1-pi-5 peratsinyyli/butyyli/-2,6-piperatsiinidioni- hydrokloridi
Liuosta, jossa oli 3,3-dimetyyliglutaarihappo-anhydridiä (17,1 g, 0,12 moolia) ja 1-(4-aminobutyyli)- 4-(2-pyrimidinyyli)piperatsiinia (28,2 g, 0,12 moolia) 10 200 ml:ssa ksyleeniä, kiehutettiin 20 tuntia keräämällä vesi pois Dean-Stark-loukulla. Reaktioseos suodatettiin lämpimänä (noin 80°C) ja suodos konsentroitiin vakuumis-sa, jolloin saatiin 47,2 g jäännöstä. Tislaamalla jäännös saatiin 31,8 g emästä, kp. 210-230°C/0,01 mm. Tis-15 lattu tuote voitiin joko kiteyttää asetonitriilistä, jolloin saatiin kiinteätä emästä, joka suli noin 97-99°C: ssa, tai sitä voitiin käsitellä HCl:n etanoliuoksella, jolloin saatiin hydrokloridisuolaa, sp. 203-205°C. Analyysi, laskettu yhdisteelle ci9H29N5C12·HC1: 20 C, 57,64; H, 7,64; N, 17,69; saatu: C, 57,59; H, 7,48; N, 17,58.
NMR (DMSO-dg): 1,00 (6,s); 1,60 (4,m); 2,56 (4,s); 3,09 (4,m); 3,55 (6,m); 4,67 (2,bd /13,3 Hz); 6,75 (1, t /4,6 Hz/); 8,45 /4,6Hz/); 11,70 (l,bs) .
25 IR (KBr): 1120, 1360, 1450, 1555, 1587, 1670, 1720, 2450 ja 2960 cm"1.
Tässä ja muissa seuraavissa esimerkeissä sulamispisteet, ellei toisin ole erikseen mainittu, ovat korjaamattomia. Ydinmagneettiset resonanssi (NMR)-.
30 spektriarvot viittaavat kemiallisiin siirtymiin CC) il moitettuna miljoonasosina (ppm) vertailustandardina käytetyn tetrametyylisilaanin (TMS) suhteen. Suhteellinen pinta-ala, joka on ilmoitettu eri siirtymien osalta H NMR-spektriarvoissa, vastaa molekyylin tietys-35 sä funktiotyvpissä olevien vetyatomien lukumäärää. Siir- 17 70891 tyrnien luonne mitä tulee kerrannaisuuteen, on ilmoitettu leveänä singlettinä (bs), singlettinä (s), multiplet-tina (m), dublettina (d), triplettinä (t), kvartettina (q) tai dublettien dublettina (dd). Kyktentä-inter-5 vallit (Hz), jotka ovat seurauksena vierekkäisten pro tonien aiheuttamasta piikin jakaantumisesta, on ilmoitettu sulkeissa. Käytettyjä lyhenteitä ovat DMSO-dg (deuterodimetyylisulfoksidi), CDCl^ (deuteroklorofor-mi), ja ne ovat muuten tavallisia. Infrapuna (IR)-spekt-10 rikuvauksiin sisältyvät ainoastaan absorptioaaltoluvut (cm ^), joilla on funktionaalisen ryhmän identifiointi-arvoa. IR-määritykset tapahtuivat käyttämällä laimen- timena kaliumbromidia (KBr). Alkuaineanalyysiarvot on ilmoitettu paino-%:eina.
15 Menetelmä B
Esimerkki 8 4-etyyli-4-metyyli-l-^'4-/,,4- (2-pyrimidinyyli) -1- piperatsinyyli7butyyli7-2,6-piperidiinidioni- hydrokloridi 20 Seosta, jossa oli 4-etyyli-4-metyyliglutaari- imidiä (2,5 g, 0,016 moolia), 1-(2-pyrimidinyyli)-4- spiropiperatsiinin kvaternääristä suolaa (4,8 g, 0,016 moolia), jota oli valmistettu esimerkissä 5, ja ^CO-^a (2,6 g, 0,019 moolia), sekoitettiin 150 ml:ssa dime-25 tyyliformamidia 12-16 tuntia 150°C:ssa. Jäähtynyt reak- tioseos suodatettiin ja suodos konsentroitiin vakuumis-sa jäiännökseksi, joka liuotettiin kloroformiin ja pestiin kahdella 250 ml:n vesierällä. Kloroformiuute kuivattiin (Na2S0^) ja konsentroitiin hartsimaiseksi jään-30 nökseksi, joka liuotettiin minimimäärään asetonitrii- liä ja käsiteltiin 2,6 ml:n kanssa 6,15-norm. HCl:n etanoliliuosta. Suodattamalla saatiin hydrokloridisuo-laa 4,9 grammaa (saanto 75 %) valkeana kiinteänä aineena. Kiteyttämällä uudelleen asetonitriilistä saatiin ai-35 netta, jonka sp. oli 195-197°C.
70891 18
Analyysi, laskettu yhdisteelle C2QH33Ng02.HCl: C, 58,60; H, 7,87; N, 17,08; saatu: C, 58,42; H, 7,81; N, 17,25.
NMR (DMSO-dg): 0,81 (3,5 £7,2Hz7); 0,93 (3,s); 5 1,32 (2,q £7,2Hz7); 1,61 (4,m); 2,54 (4,s); 3,07 (4,m); 3,55 (6,m); 4,67 (2,bd) £L3,0Hz7); 6,73 (1,5 £4,5HzJ?); 8,44 (2, d £4,5Hz7); 11,90 (l,bs).
IR (KBr); 1120, 1365, 1445, 1480, 1555, 1590, 1670, 1720, 2450 ja 2960 cm"1.
10 Menetelmä C
Esimerkki 9 4-metyyll-4-propyyli-l-/'4-£4- (2-pyrimidinyyli) - l-piperatsinyyliI7butyyli7“2,6-piperidiinidioni-dihydrokloridi 15 Seosta, jossa oli N-(4-bromibutyyli)-3-metyyli- 3-n-propyyliglutaari-imidiä ^valmistettu esimerkissä 37 (5 g, 0,016 moolia), 1-(2-pyrimidinyyli)piperatsii-nia (2,62 g, 0,016 moolia), F^CO^sa (6,6 g, 0,048 moolia) ja KJ:a (0,5 g), sekoitettiin 200 ml:ssa kiehuvaa 20 asetonitriiliä noin 18 tuntia. Reaktioseos suodatet tiin ja konsentroitiin vakuumissa öljymäiseksi jäännökseksi, joka jaettiin CHCl^teen ja veteen liukeneviin osiin. CHCl^-kerros kuivattiin (MgSO^), suodatettiin ja konsentroitiin öljyksi, joka puhdistettiin HCl-suo-25 lana kiteyttämällä uudelleen isopropyylialkoholista.
Saatiin kaikkiaan 5 g valkeata kiinteätä ainetta, sp. 188-204°C.
Analyysi, laskettu yhdisteelle C2iH33N5®2*2HC1: C, 54,79; H, 7,67; N, 15,22; 30 saatu: C, 54,93; H, 7,69; N, 14,96.
NMR (DMSO-dg): 0,86 (3,m); 0,94 (3,s); 1,24 (2,m); 1,55 (6,m); 2,54 (4,s); 3,09 (4,m); 3,60 (6,m); 4,71 (2,bd 713,q7); 6,81 (l,t £4,9/); 8,50 (2,d £4,9^)- 11»8° (2,bs).
35 IR (KBr): 1117, 1350, 1435, 1540, 1585, 1620, 1670, 1718, 2580 ia 2960 cm"1.
i9 70891
Esimerkki 10 4,4-dietyyli-l- ft-ft -(2-pyrlmidinyyli)-1-piperatsinyyliTbutyyli/-2,6-piperidiinidioni-dihydrokloridi 5 Käyttämällä esimerkissä 9 hahmoiteltua menetel mää, mutta käyttämällä lähtöaineena N-(4-bromibutyyli)- 3,3-dietyyligutaari-imidiiniä Ilc-komponenttina, saatiin kullanruskean väristä hydrokloridisuolaa, sp. 181-203°C.
10 Analyysi, laskettu yhdisteelle ^2^33^02*2HC1: C, 54,78; H, 7,66; N, 15,21; saatu: C, 54,77; H, 7,74; N, 14,85.
NMR (DMSO-dg): 0,77 (6,t /7,3/); 1,31 (4,q (A,3))-, 1,62 (4,m); 2,55 (4,s); 3,08 (4,m); 3,59 (6,m); 4,71 15 (2,bd (13,Oj); 6,81 (l,t ^*4,9/); 8,50 (2,d ^4,9^) ; 9,30 (l,bs); 9,70 (l,bs).
IR (KBr): 1118, 1355, 1440, 1550, 1620, 1670, 1720, 2440 ja 2970 cm"1.
Esimerkki 11 20 4,4-dimetyyli-l-/,’4-/‘4- (5-f luorl-2-pyrimidinyy- li) -l-piperatsinyvli^butyyl3j'-2,6-piperidiini-dionl-hydroklorldl
Ekvimoolimäärien N-(4-bromibutyyli)-3,3-dimetyy-liglutaari-imidiä ja 1-(5-fluori-2-pyrimidinyyli)piperat-25 siinia ^valmistettu esimerkissä annettiin reagoida käyttämällä esimerkissä 9 hahmoteltua menetelmää. Hydrokloridisuolaa saatiin valkeana kiinteänä aineena, sp. 241-243°C.
Analyysi, laskettu yhdisteelle ^2.9^8^5^2 ,HCl: 30 C, 55,14; H, 7,07; N, 16,92; saatu: C, 54,86; H, 7,08; N, 16,58.
NMR (DMSO-dg): 0,98 (6,s); 1,60 (4,m); 2,54 (4,s); 3,07 (4,m); 3,52 (6,m) ; 4,56 (2,bd (l3,aj)} 8,51 (2,s); 11,75 (l,bs).
35 IR (KBr): 1115, 1250, 1350, 1490, 1560, 1610, 1670, 1720, 2600 ja 2960 cm-1.
20 70891
Esimerkki 12 4,4-dlmetyyli-l-/‘4-^r4- (5-hydroksi-2-pyrimidi- nyyli)-l-piperatsinyyli7butyyli7-2 >6-piperidii- nidioni 5 (a) 2-metyylisulfonyyli-5-fenyylimetoksipyrimi- diini
Liuos, jossa oli 2-metyylitio-5-fenyylimetoksi-pyrimidiiniä (vrt.: Chesterfield et ai J. Chem. Soc.
(196Q) 4590; D. T. Hurst et ai j. chem. Soc. (1965) 7116) 10 (2,72 g, 0,012 moolia) 25 ml:ssa CHCl3:a, lisättiin ti puttamalla m-klooriperbentsoehapon (4,38 g, 0,025 moolia) joukkoon, joka oli CHCl^rssa. Saatua seosta lämmitettiin kiehuttaen 18 tuntia, jäähdytettiin, suodatettiin, ja konsentroitiin vakuumissa. Jäännöstä trituroi-15 tiin 10 % sisen NaHCO^sn kanssa, koottiin talteen suo dattamalla, ja kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin 2,1 g (68 %) valkeata kiinteätä ainetta, sp. 100-102°C.
(b) 5-fenyylimetoksi-2-(1-piperatsinyyli)- 20 pyrimidiini
Seosta, jossa oli edellä kohdassa (a) valmistettua pyrimidiiniä (24,5 g, 0,09 moolia), piperatsii-nia (77,5 g, 0,9 moolia) ja tolueenia (160 ml), lämmitettiin 150°C:ssa ruostumattomasta teräksestä valmis-25 tetussa pommissa 22 tuntia. Reaktioseos suodatettiin, konsentroitiin vakuumissa, ja jäännös kiteytettiin Skelly-B-liuottimesta, jolloin saatiin 10,15 g (42 %) harmahtavaa kiinteätä ainetta, sp. 94-97°C.
(c) 4,4-dimetyyli-l-/4-^r4- (5-f enyylimetoksi-2- 30 pyrimidinyyli) -l-piperatsinyyli7butyyliM/-2,6- piperidiinidioni
Ekvimoolimäärien N-(4-bromibutyyli)-3,3-dimetyy-liglutaari-imidiä ja piperatsinyyli-pyrimidiiniä, jota on valmistettu edellä kohdassa (b), voidaan antaa rea-35 goida käyttämällä esimerkissä 9 hahmoiteltua menetel mää. Suodattamalla kuuma reaktioseos ja konsentroimalla 70891 suodos vakuumissa saadaan -jäännöstä, joka voidaan liuottaa CHCl3:iin, pestä vedellä, kuivattaa (MgS04) ja haihduttaa kuiviin. Raaka aines voidaan kiteyttää uudelleen Skelly B-liuottimesta, jolloin saadaan tuotet-5 ta emäs-muodossaan.
Tämä fenyylimetoksi-johdannainen voidaan hydro-genolysoida ravistelemalla seosta, jossa on 10 g emästä ja 1 g 10 %:ista Pd-hiiltä 200 ml:ssa etanolia 50°C:ssa H2-atmosfäärissä 10-30 minuuttia. Reaktioseos 10 voidaan suodattaa ja suodos konsentroida vakuumissa ja jäännös kitevttää uudelleen asetonitriilistä, jolloin saadaan haluttua 5-hydroksi-tuotetta.
Noudattamalla esimerkin 9 menetelmää ja käyttämällä sopivaa glutaari-imidiä (Ile) ja pyrimidinyyli-15 piperatsiinia (IIIc) voidaan valmistaa seuraavia kaa van I mukaisia tuotteita.
, Xj— · Ο-Φ- o (Ile) (IIIc) 25 Esimerkki R1 R2 z 13 n-Bu Me 5-C1 14 Me Me 5-CF3 15 Et Et 5-CF3
30 16 Et Me 5-F
17 n-Pr Et 5-F

Claims (3)

70891
1. Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten 4-£"( 4,4-dialkyy li-2,6-piper idiinidion-1 -yyli) butyyli7~ 1 -5 piperatsinyyli^pyrimidiinien valmistamiseksi, joilla on kaava M) :.>q—o 1 . 2 jossa R ja R ovat toisistaan riippumatta -C4~alkyyliryh-15 miä, ja Z on vety, hydroksyyli tai halogeeni, edullisesti fluori tai kloori, tai trifluorimetyyli, ja niiden toksit-tomien farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolo-jen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) glutaarihappoanhydridi tai -imidi, jolla on kaava 20 (II) A_^w 25 0 . 1 . 2 jossa R ja R merkitsevät samaa kuin edellä ja W on >0, >NH tai >N-(CH2)4_X, jossa X on sopiva korvattavissa oleva ryhmä, saatetaan reagoimaan pyrimidiinijohdannaiSen kanssa, jolla on kaava (III) 30 35 jossa Z merkitsee samaa kuin edellä,ja Yön h2n-(CH2)4~, 23 7 0 8 91 Γ^χ* X-iCi^)^-, tai H, kuivassa inertissä reaktioväliai- neessa tai sopivassa orgaanisessa nesteessä, mahdollisesti happoa sitovan aineen läsnäollessa, sopivassa lämpötilassa riittävän pitkän ajan, että saadaan kaavan (I) mukaista yh-5 distettä, tai b) glutaarihappoimidi-johdannainen, jolla on kaava (VI) R\/-< /~A X N NH (VI) 10 rA_^ V_/ 1 2 jossa R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan pyrimidiinin kanssa, jolla on kaava (VII) N—\z
15 X-O/ (VII) N —f jossa X on sopiva korvattavissa oleva ryhmä ja Z merkitsee samaa kuin edellä, sopivassa orgaanisessa nestemäisessä väliaineessa happoa sitovan aineen läsnäollessa sopivassa läm-20 pötilassa riittävän pitkän ajan, että saadaan kaavan (I) mukaista yhdistettä, tai c) kaavan (I) mukaisten yhdisteiden saamiseksi, jois-1 2 sa R ja R merkitsevät samaa kuin edellä ja Z on hydroksi, ja niiden toksittomien farmaseuttisesti hyväksyttävien happo- 25 additiosuolojen valmistamiseksi, kaavan (VI) mukainen yhdis-1 2 te, jossa R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan pyrimidiinin kanssa, jolla on kaava (VII), jossa X merkitsee samaa kuin edellä ja z on suojaryhmä, sopivassa orgaanisessa nestemäisessä väliaineessa sopivassa lämpötilas-30 sa riittävän pitkän ajan, että saadaan kaavan (I) mukaisen yhdisteen suojattu johdannainen, ja sen jälkeen suojaryhmä muutetaan hydroksiryhmäksi, ja/tai, haluttaessa, saatu kaavan (I) mukainen yhdiste muutetaan toksittomaksi farmaseuttisesti hyväksyttäväksi 35 happoadditiosuolaksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukainen yh- 24 70891 diste, joka on 4.4- dimetyyli-l-£4-/7-(2-pyrimidinyyli)-1-piperatsi-nyyli7butyyli]-2,6-piper idiinidioni, 4-etyyli-4-metyyli-l-£4-/7-(2-pyrimidinyyli)-1-pipe-5 ratsinyyli/butyyli] -2,6-piperidiinidioni, 4.4- dietyyli-l-£ 4-/7-(2-pyrimidinyyli)-1-piperatsi-nyyli?butyyli}-2,6-piperidiinidioni, 4-metyyli-4-propyyli-l-£4-/4-(2-pyrimidinyyli)-1-piperatsinyyli7butyyli^-2,6-piperidiinddioni tai 10 4,4-dimetyyli-1-^4-/7-(5-fluori-2-pyrimidinyyli)-1- piperatsinyyli/butyyli}-2,6-piperidiinidioni tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 4,4-dime-tyy11-1-^4-/7-(2-pyrimidinyyli)-l-piperatsinyyliJbutyyli^-15 2,6-piperidiinidioni-hydrokloridin tai sen muun toksittoman happoadditiosuolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 3,3-dimetyyliglutaarihappoanhydridi saatetaan reagoimaan 1-(4-aminobutyyli)-4-(2-pyrimidinyyli)piperatsiinin kanssa kiehuvassa inertissä liuottimessa riittävän pitkän 20 ajan, että saadaan kaavan (I) mukaista vapaata emästä, ja sen jälkeen saatu kaavan (I) mukainen vapaa emäs muutetaan hydrokloridisuolaksi tai sen muuksi toksittomaksi happoaddi-tiosuolaksi. 70891
FI824442A 1981-12-28 1982-12-23 Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 2-(4-/(4,4-dialkyl-2,6-piperidindion-1-yl) butyl/-1-piperazinyl)-pyrimidiner FI70891C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US33468881 1981-12-28
US06/334,688 US4423049A (en) 1981-12-28 1981-12-28 2-[4-[(4,4-Dialkyl-2,6-piperidinedion-1-yl)butyl]-1-piperazinyl]pyrimidines

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI824442A0 FI824442A0 (fi) 1982-12-23
FI824442L FI824442L (fi) 1983-06-29
FI70891B FI70891B (fi) 1986-07-18
FI70891C true FI70891C (fi) 1986-10-27

Family

ID=23308351

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI824442A FI70891C (fi) 1981-12-28 1982-12-23 Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 2-(4-/(4,4-dialkyl-2,6-piperidindion-1-yl) butyl/-1-piperazinyl)-pyrimidiner

Country Status (26)

Country Link
US (1) US4423049A (fi)
JP (2) JPS58118582A (fi)
KR (1) KR870001045B1 (fi)
AT (1) AT382373B (fi)
AU (1) AU555797B2 (fi)
BE (1) BE895504A (fi)
CA (1) CA1244426A (fi)
CH (1) CH656383A5 (fi)
CY (1) CY1379A (fi)
DE (1) DE3248160C2 (fi)
DK (1) DK162389C (fi)
ES (2) ES518510A0 (fi)
FI (1) FI70891C (fi)
FR (1) FR2518993B1 (fi)
GB (1) GB2114122B (fi)
GR (1) GR77045B (fi)
HK (1) HK5288A (fi)
IE (1) IE54619B1 (fi)
IT (1) IT1158039B (fi)
KE (1) KE3709A (fi)
LU (1) LU84561A1 (fi)
NL (1) NL193283C (fi)
PT (1) PT76036B (fi)
SE (1) SE453088B (fi)
SG (1) SG29787G (fi)
ZA (1) ZA828549B (fi)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4423049A (en) * 1981-12-28 1983-12-27 Mead Johnson & Company 2-[4-[(4,4-Dialkyl-2,6-piperidinedion-1-yl)butyl]-1-piperazinyl]pyrimidines
US4581357A (en) * 1983-02-07 1986-04-08 Mead Johnson & Company Antipsychotic 5-fluoro-pyrimidin-2-yl piperazine compound
US5187276A (en) * 1983-06-18 1993-02-16 Troponwerke Gmbh & Co. Kg. 2-pyrimidinyl-1-piperazine derivatives
DE3321969A1 (de) * 1983-06-18 1984-12-20 Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln 2-pyrimidinyl-1-piperazin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
US4668687A (en) * 1984-07-23 1987-05-26 Bristol-Myers Company Psychogeriatric 1-(2-pyrimidinyl)piperazinyl derivatives of 1-pyrrolidin-2-ones
CA1250291A (en) * 1984-07-23 1989-02-21 Bristol-Myers Company Psychogeriatric 1-(2-pyrimidinyl)-piperazinyl derivatives of 1-pyrrolidin-2-ones
NL8601494A (nl) * 1985-06-22 1987-01-16 Sandoz Ag Thiazolen, hun bereiding en farmaceutische preparaten die ze bevatten.
NZ216720A (en) * 1985-07-08 1990-09-26 Bristol Myers Co Diazinylpiperidine derivatives and pharmaceutical compositions
US4826843A (en) * 1985-07-08 1989-05-02 Bristol-Myers Cerebral function enhancing diazinylpiperidine derivatives
US4777254A (en) * 1986-12-02 1988-10-11 American Home Products Corp. Cyclic imides as H1 -antagonists
US4771053A (en) * 1987-03-02 1988-09-13 Bristol-Myers Company Method for alleviation of primary depressive disorders
US4782060A (en) * 1987-07-29 1988-11-01 Bristol-Myers Company Gepirone for alleviation of panic disorders
US4880930A (en) * 1987-11-30 1989-11-14 New James S Psychotropic acyclic amide derivatives
US5116970A (en) * 1988-02-18 1992-05-26 New James S Psychotropic heterobicycloalkylpiperazine derivatives: 2. fused pyridazinones
US5001130A (en) * 1988-02-18 1991-03-19 Bristol-Myers Company Psychotropic heterobicycloalkylpiperazine derivatives
US4780466A (en) * 1988-03-17 1988-10-25 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. Arylpiperazinylalkoxy derivatives of cyclic imides
US5242911A (en) * 1988-06-17 1993-09-07 Pfizer Inc. Bridged bicyclic imides as anxiolytics and antidepressants
WO1990002552A1 (en) * 1988-09-16 1990-03-22 Pfizer Inc. Antipsychotic 4-[4-(3-benzisothiazolyl)-1-piperazinyl]butyl bridged bicyclic imides
FR2654934B1 (fr) * 1989-11-29 1994-09-30 Midy Spa Utilisation de derive [4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl] butyliques pour la preparation de medicaments destines a combattre les troubles de la motricite intestinale.
US5098904A (en) * 1990-06-27 1992-03-24 Bristol-Myers Squibb Company Cerebral function enhancing pyrimidinyl derivatives
AU9164591A (en) * 1990-12-14 1992-07-08 New York University Functional interactions between glial s-100b and central nervous system serotonergic neurons
DE4135551A1 (de) * 1991-08-31 1993-03-04 Schering Ag Verwendung von antagonisten oder partiellen agonisten am 5-ht1a-rezeptor zur behandlung und praevention von kognitiven stoerungen
US5824680A (en) * 1991-08-31 1998-10-20 Bayer Aktiengesellschaft Ipsapirone for the treatment of alzheimer's disease by improving memory
GB9223153D0 (en) * 1992-11-05 1992-12-16 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
FR2701260B1 (fr) * 1993-02-05 1995-05-05 Esteve Labor Dr Dérivés de 2-[4-(4-azolylbutyl)-1-pipérazinyl]-5-hydroxypyrimidine, leur préparation et leur application en tant que médicaments.
US5338738A (en) * 1993-04-19 1994-08-16 Bristol-Myers Squibb Company Cerebral function enhancers: acyclic amide derivatives of pyrimidinylpiperidines
FR2705098B1 (fr) * 1993-05-10 1995-08-04 Esteve Labor Dr Procédé de préparation de 2-{4-[4-(chloro-1-pyrazolyl)butyl]1-pipérazinyl}pyrimidine (Lesopitron) .
US5538985A (en) * 1994-01-27 1996-07-23 Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. Pyrrolidinone derivatives
US5521313A (en) * 1994-05-05 1996-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing certain azapirones
CA2146593A1 (en) * 1994-05-05 1995-11-06 Jack Melton Large-scale process for azapirone synthesis
US5478572A (en) * 1994-09-06 1995-12-26 Bristol-Myers Squibb Co. Gepirone dosage form
US6312717B1 (en) 1998-07-07 2001-11-06 Bristol-Myers Squibb Company Method for treatment of anxiety and depression
WO2000006163A1 (en) * 1998-07-30 2000-02-10 Bristol-Myers Squibb Company Improved method for treatment of sleep-related respiratory disorders
US6566361B2 (en) 1999-06-30 2003-05-20 Laboratories, Upsa Azapirone pain treatment
CN100367965C (zh) * 1999-12-20 2008-02-13 法布瑞－克雷默制药有限公司 吉吡隆代谢物在制备改善哺乳动物不良心理状态的组合物上的应用
US6534507B1 (en) * 1999-12-20 2003-03-18 Fabre-Kramer Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating psychological disorders using bioactive metabolites of gepirone
AU780817B2 (en) * 2000-01-19 2005-04-21 Akzo Nobel N.V. Drug combination for the treatment of depression and related disorders comprising mirtazapine and gepirone
WO2002016347A1 (en) * 2000-08-22 2002-02-28 Akzo Nobel N.V. Active metabolite of gepirone
US6864262B2 (en) * 2000-11-29 2005-03-08 Eli Lilly And Company 1-(2-m-methanesulfonamidophenylethyl)-4-(m-trifluoromethylphenyl) piperazine and pharmaceutically acceptable salts and solvents thereof
US20040002500A1 (en) * 2002-06-28 2004-01-01 Fabre Kramer Pharmaceutical, Inc. Methods for treating attention deficit disorder
US20040147581A1 (en) * 2002-11-18 2004-07-29 Pharmacia Corporation Method of using a Cox-2 inhibitor and a 5-HT1A receptor modulator as a combination therapy
SG145701A1 (en) * 2003-07-30 2008-09-29 Xenon Pharmaceuticals Inc Piperazine derivatives and their use as therapeutic agents
ATE473967T1 (de) * 2003-11-26 2010-07-15 Pfizer Prod Inc Aminopyrazolderivate als gsk-3-inhibitoren
EP1809255A4 (en) * 2004-11-05 2011-08-03 Fabre Kramer Holdings Inc HIGH DOSAGE FORMULATION OF GEPIRON WITH EXTENDED RELEASE
US20060099267A1 (en) * 2004-11-05 2006-05-11 Fabre-Kramer Pharmaceuticals, Inc. High-dosage extended-release formulation of gepirone
PT2159226T (pt) * 2007-03-29 2016-12-16 Joint-Stock Company Obninsk Chemical Pharmaceutical Company Agente anti-histamínico e antialérgico e um método para a produção do mesmo
WO2011030139A1 (en) * 2009-09-11 2011-03-17 Astrazeneca Ab 4- (pyrimidin-2-yl) -piperazine and 4- (pyrimidin-2-yl) -piperidine derivatives as gpr119 modulators
IT201900000657A1 (it) 2019-01-16 2020-07-16 Procos Spa Processo per la sintesi di gepirone
GB202014736D0 (en) * 2020-09-18 2020-11-04 Imperial College Innovations Ltd Novel compounds and their use in therapy

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3398151A (en) * 1966-02-01 1968-08-20 Mead Johnson & Co Azaspirodecanediones and azaspiroundecanediones
BE759371A (fr) * 1969-11-24 1971-05-24 Bristol Myers Co Azaspirodecanediones heterocycliques et procedes pour leur preparation
US3976776A (en) * 1972-12-06 1976-08-24 Mead Johnson & Company Tranquilizer process employing N-(heteroarcyclic)piperazinylalkylazaspiroalkanediones
US4182763A (en) * 1978-05-22 1980-01-08 Mead Johnson & Company Buspirone anti-anxiety method
DK251079A (da) 1978-06-20 1979-12-21 Synthelabo Fremgangsmaade til fremstilling af phenylpiperazinderivater
US4423049A (en) * 1981-12-28 1983-12-27 Mead Johnson & Company 2-[4-[(4,4-Dialkyl-2,6-piperidinedion-1-yl)butyl]-1-piperazinyl]pyrimidines

Also Published As

Publication number Publication date
DE3248160C2 (de) 1993-12-09
CA1244426A (en) 1988-11-08
ES8405786A1 (es) 1984-06-16
LU84561A1 (fr) 1983-09-08
IE823067L (en) 1983-06-28
FI824442L (fi) 1983-06-29
CH656383A5 (de) 1986-06-30
PT76036A (en) 1983-01-01
SE8207425D0 (sv) 1982-12-27
ES8506696A1 (es) 1985-08-01
SG29787G (en) 1987-07-17
KE3709A (en) 1987-04-16
DK162389C (da) 1992-03-09
GB2114122A (en) 1983-08-17
NL8204970A (nl) 1983-07-18
NL193283B (nl) 1999-01-04
KR840002827A (ko) 1984-07-21
SE453088B (sv) 1988-01-11
ES518510A0 (es) 1984-06-16
AU9108382A (en) 1983-07-07
AU555797B2 (en) 1986-10-09
US4423049A (en) 1983-12-27
ZA828549B (en) 1983-09-28
IT1158039B (it) 1987-02-18
JPH06293753A (ja) 1994-10-21
PT76036B (en) 1985-12-16
CY1379A (en) 1987-08-07
DK162389B (da) 1991-10-21
DK573182A (da) 1983-06-29
HK5288A (en) 1988-01-29
IE54619B1 (en) 1989-12-20
JPH0368875B2 (fi) 1991-10-30
GR77045B (fi) 1984-09-04
BE895504A (fr) 1983-06-28
IT8249719A0 (it) 1982-12-22
FR2518993A1 (fr) 1983-07-01
NL193283C (nl) 1999-05-06
KR870001045B1 (ko) 1987-05-26
SE8207425L (sv) 1983-08-12
DE3248160A1 (de) 1983-07-07
ATA469882A (de) 1986-07-15
GB2114122B (en) 1985-11-27
JPS58118582A (ja) 1983-07-14
ES524945A0 (es) 1985-08-01
FI70891B (fi) 1986-07-18
FI824442A0 (fi) 1982-12-23
AT382373B (de) 1987-02-25
FR2518993B1 (fr) 1986-09-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI70891C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 2-(4-/(4,4-dialkyl-2,6-piperidindion-1-yl) butyl/-1-piperazinyl)-pyrimidiner
DK171990B1 (da) 1-Heteroaryl-4-((2,5-pyrrolidindion-1-yl)-alkyl)piperazin-derivater, fremgangsmåder til deres fremstilling samt farmaceutiske midler omfattende disse derivater
US3299067A (en) 2-[1&#39;-(benzyl and phenyl)-4&#39;-piperazinyl]-pyrimidine derivatives
FI76333C (fi) Foerfarande foer framstaellning av antibakteriellt verkande 5-substituerade 2,4-diaminopyrimidinderivat.
EP0055583B1 (en) Antihypertensives
CZ113297A3 (cs) Derivát karboxylové kyseliny
JPH0314563A (ja) 新規４―フルオロ安息香酸誘導体
FI70892C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 2-(4-/(4,4-dialkyl-2,6-piperidindion-1-yl) butyl/-1-piperazinyl)pyridiner
FI77454C (fi) Foerfarande foer framstaellning av som laekemedel anvaendbara 4-anilino-pyrimidinderivat.
US5164397A (en) 2-aminopyrimidine-4-carboxamide derivatives, their preparation and their application in urinary therapeutics
EP0132375B1 (en) Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents
PL135383B1 (en) Method of obtaining disubstituted and trisubstitute xantine compounds
US6469168B1 (en) Piperazinylalkylthiopyrimidine derivatives, pharmaceutical compositions containing the same, and a process for the preparation of the active substance
IL90309A (en) History of 6-Phenyl-3-) Piperazinylacil (- H, 3H (- PHRHNHSHBSHUI, VFB1) -2,4 T I, U T FAHRH RUEJU T VNFHKHO TU T I
EP0273401B1 (en) Isoindolin-1-one derivative and antiarrhythmic agent
US4940789A (en) 10,11-dihydro-5-alkyl-12-substituted-10,5-(iminomethano)-5H-dibenzo[a,d]cycloheptenes as neuroprotectant agents
US4492696A (en) Piperazine and homopiperazine compounds
WO2008142623A2 (en) Tumor necrosis factor - alpha inhibitors
Kesharwani et al. Synthesis and biological evaluation of some new spiro derivatives of barbituric acid
FI66181C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya antiinflammatoriska 2,4,6-tris-(substituerad-amino)-5-triaziner
US4663319A (en) 3-(1,3-dithiol-2-ylidene)-2,4-dioxopyrrolidines, -piperidines, and -hexahydroazepines and use thereof against hepatic diseases
US4355031A (en) 2,3-Dihydro-3-[4-(substituted)-1-piperazinyl]-1H-isoindol-1-ones
US6303608B1 (en) 2-{4-[4-(4,5-dichloro-2-methylimidazol-1-yl)butyl]-1-piperazinyl}-5-fluoropyrimidine, its preparation and its therapeutic use
FI57403C (fi) Foerfarande foer framstaellning av blodtryckssaenkande 2-substituerade-4-amino-6,7,8-trialkoxikinazoliner
Kadry et al. Studies on 5‐arylidene‐3‐phenyl‐2‐methylmercaptohydantoins

Legal Events

Date Code Title Description
MA Patent expired

Owner name: BRISTOL-MYERS CO