PL81227B1 - Quinazoline derivatives [gb1349136a] - Google Patents

Description

81227 MKP C07d 51/48 Int.Cl2. C07D 239/94 Sposób wytwarzania 4-amino-6,7,8-trójalkoksychinazolin Przedmiotem wynalazku Jest sposób wytwarzania 4-amino-6,7,8--tróJ!alJk'oksychiTiia!zollin o wzorze 1, w którym Y, Yi i Y2 moga byc taikie same lub rózne i oznaczaja rodnik alkoksylowy o 1—3 ato¬ mach wegla, R i Ri oznaczaja atom wodoru, rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla albo grapy o wzorze 13, wzorze 14 lub wzorze 15, przy czyim R2 oznacza atom wodoru lub rodnik -n(CH2)m—CH3 ewentualnie grupe -H(CH2)y^ON02, n oznacza licz¬ be 1—6, zwlaszcza 3—5, m oznacza liczbe 0—4, y oznacza liczbe 1—4, a z oznacza liczbe 1—4, przy czym jednakze obecne sa jedna, a najwyzej dwie grupy azotanowe, jeden z podstawników R i Ri oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy, pod¬ czas gdy drugi oznacza grupe o wzorze 14, przy ewentualnie obecnej grupie o wzorze 14 podstaw¬ nik R2 ma inne znaczenie niz atom wodoru, suma nim nie przewyzsza 6, a suima n i y nie jest wieksza od 7, albo w którym R i Ri razem z ato¬ mem azotu tworza grupe o wzorze 16, w którym z ma wyzej podane znaczenie.Z opisu patentowego St. Zjeidn. Am. nr 3 440 498 znane sa 4^aminoalMloaimmochinazoliny stosowane jako substancje czynne do wytwarzania preparatów farmaceutycznych. Wymienione tam zwiazki róz¬ nia sie jednak bardzo (pod wzgledem budowy struk¬ turalnej, j,ak równiez pod wzgiledem wskazan le¬ karskich od zwiazków otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze 10 15 20 25 30 nitruje sie odpowiednie pochodne hydroksylowe 4Hamiino-6,7,8-trójalkoksychinazoliny o wzorze 2, w którym Y, Yi i Y2 maja wyzej podane znaczenie, a R3 i R4 maja takie samo (znaczenie jak R i Ri, jednakze kazda grupa -ON02 zastapiona jest grupa (hydroksylowa albo odpowiednio podstawio¬ na w pozycji 4, 6, 7, 18 — trój alkoksychinazoline o wzorze 8, w którym Y, Yi i Y2 maja wyzetj po¬ dane znaczenie a Q oznacza atom chloru, bromu lub grupe -^WZ, w której W oznacza atom tlenu lub siarki, a Z oznacza rodnik alkilowy, fenylowy lub benzylowy, poddaje sie reakcji z aminami o wzorze 4, w którym R i Ri maja wyzej podane znaczenie.Pierwszy wariant sposobu polegla na znanym ni¬ trowaniu. Reakcje prowadzi sie stosujac typowe srodki nitrujace, które odszczepiaja jion nitroniowy, na przyklad kwas azotowy w obecnosci bezwodnika kwasu karfooksylowego, korzystnie zawierajacago 3—8 atomów wegla, azotan miedziowy w obecnosci kwasu octowego, jak równiez kwas azotowy w obecnosci kwasu siarkowego. Korzystnie stosuje sie kwas azotowy w obecnosci bezwodnika kwasu oc¬ towego. Reakcje prowadzi sie korzystnie w roz¬ puszczalniku organicznym, na przyiklad w nizszym kwasie karboksylowym, zwlaszcza w kwasie octo¬ wym, lub ewentualnie takze w nadmiarze bezwod¬ nika kwasu karboksylowego, gdy ten stanowi sklad¬ nik srodka nitrujaceigo. Reakcje prowadzi sie' w 812273 81227 4 tenxperaiturze —10° do + 50°C, zwlaszcza w tem¬ peraturze + 5° dio + 20°C.Jaiko srodek nitrujacy wedlug pierwszego warian¬ tu sposobu mozna ponafdto stosowac mieszanine azotanu odpowiedniego metalu, takiego jak sód, miedz lub korzystnie azotanu srebrowego i chlorku dwuestru kwasu fosforo- lub tiafosforowego o wzorze 5, w którym W ma wyzej podane znacze¬ nie, a R2 oznacza rodnik alkilowy o 1—4 atomaiah wegla, korzystnie rodnik etylowy, korzystnie w tem¬ peraturze 20—1000C, przy czym jako rozpuszczal- nik stosuje sie aceton lub acetonitryl.Sposób ten wprawdzie nie jesit szczególnie ko¬ rzystaly mozna jednak korzystnie stasowac w przy¬ padkach najprostszych na przyklad w .przypadku, gdy }TJpMhmz&~a&0m wgodioaru, a Ri ma inne znacze¬ nie im IrutSMcK wzfci§ejL4[ Dru|i wariant sposobu? prowadzi sie korzystnie w temperaturze, -^ 10° ] do + 100°C, zwlaszcza 10—8 szczaMfra* iwgaiiicztiego* lJako rozpuszczalnik sto¬ suje sie rozpuszczalniki aromatyczne, takie jak benzen, etery cykliczne, jak dioksan lub nizsze alkamole, jak izopropanol, przy czym ten ostatni jest szczególnie konzysltny. Mozna takze ewentual¬ nie stosowac jako rozpuszczalnik nadmiar zwiaz¬ ku o wzorze 4, gdy ten jest ciekly w warunkach reakcji. Reakcje prowadzi sie korzystnie w obecno¬ sci obojetnego srodka wiazacego kwasy, takiego jak weglan sodu.Zwiazki o wzorze 1 imozna w zmany sposób wy¬ odrebniac i oczyszczac.Stasowane w pierwszym wariancie sposobu po¬ chodne hydroksylowe 4HaminO-6,7,S-trójalkoksychi- ntazolin o wzorze 2 mozna otrzymac przez reakcje odpowiednio podstawionej w pozycji 4 6,7,8-tirój- aflikoksychinazoliny o wzorze 3 z aminami o wzo¬ rze 6, w którym R3 i R4 maja wyzej podane zna¬ czenie.Reakcje prowadzi sie w obojetnym rozpuszczal¬ niku organicznym, na przyklad, takim j,ak opisano w sposobie drugim. Ewentualnie mozna równiez stosowac zwiazek o wzorze 6 w nadmiarze, jesli ten jest ciecza w warunkach reakcji. Reakcje ko¬ rzysitnie prowadzi sie w temperaturze 20—150°C, zwlaszcza 50—il00°C — iw obecnosci srodka wiaza¬ cego kwasy, na przyklad weglanu sodowego.Stosowane jako zwiazki wyjsciowe w wariancie drugim, jak równiez do otrzymywania zwiazków o wzorze 2 odjpowiednio podstawione w pozycji 4 6,7v8wtrójafllla)lksychiinazoliny o wzorze 3 mozna otrzy¬ mac przez reakcje 6,7,8-trójalkoksyohinazolm-4{3H)- -onu o, wzorze 7, w którym Y, Yi i Y2 maja wyzej podane znaczenie, z typowym srodkiem chloruj a- cym lub bromujacym, takim jak tlenochlorek fos¬ foru, luib tlendbroimek tfosforu przy czym otrzymu¬ je sie 4-chloro- ewentualnie 4HbroinKH6,7y8-trójai- koksychinazoline o wzorze 3a, w którym Y, Yi i Y2 maja wyzej plodane znaczenie, a X' oznacza atom chloru lub bromu, aiibo przez reakcje 4^chloro- ewentualnie 4^bromo-6,7^Htrójialkolksychiniazioliny o wzorze 3a z pochodna hydiroksyllowa o wzorze 8, w którym Z ma wyzej podane znaczenie, otrzymu¬ jac podstawiona tlenem w pozycji 4 e^e^trójalko- ksychiinazoline o wzorze 3b, w którym Y, Yi, Y2 i Z maja wyzej podane znaczenie, albo 6,7,8-trój- alkoksychinazolino-4(3H)-ition o wzorze 9, w którym Y, Yi i Y2 maja wyzej podane znaczenie, podda¬ je sie reakcji z pochodnymi chlorowcowymi o wzo- 5 rze 10, w którym Z ma wyzej podane znaczenie, a X oznacza atom chloru, bromu lub jodu, otrzy¬ mujac tiopodstawiona w pozycji 4 6,7,8-itorójalko- ksychinazoline o wzorze 3c, w którym Y, Yi, Y2 i Z .maja wyzej podane znaczenie. 10 Zwiazki wyjsciowe o wzorze 7 mozna otrzymac przez kondensacje zwiazków o wzorze 11, w którym Y, Yi i Y2 maja wyzej podane znaczenie, z for¬ mamidem.Reakcje prowadzi sie w znany sposób, na przy- !5 klad ogrzewajac mieszanine reakcyjna w tempe¬ raturze wrzenia pod chlodnica zwrotna.Zwiazki o wzorze 9 sa znane albo mozna je otrzymac w znany sposób, na przyklad przez re¬ akcje zwiazków o wzorze 7 z pieoiosiarozkiem fos- 20 foru w obojetnym rozpuszczalniku organicznym.Zwiazki o wzorze 11 sa znane albo mozna je otrzymac w znany sposób. Otrzymuje je na przy¬ klad droga redukcji zwiazków o wzorze 12, w któ¬ rym Y, Yi i Y2 maja wyzej podane znaczenie. Re- 25 akcje prowadzi sie w znany sposób na przyklad przez katalityczne uwodornienie, na przyklad w obecnosci katalizatora palladowego osadzonego na weglu.Zwiazki o wzorze 12 sa znane albo mozna je 30 otrzymac w znany sposób.Wolne zasady zwiazków o wzorze 1 ewentualnie mozna przeprowadzic w znany sposób w sole ad¬ dycyjne z 'kwasami i odwrotnie.Zwiazki o wzorze 1 sa czynne farmakologicznie 35 i mozna je dlatego stosowac jako srodki lecznicze.Dzialaja one szczególnie hipotensyjnie, tak ze zale¬ ca sie je stosowac jako srodki obnizajace cisnienie.- Poza tym stosuje sie je jiako srodki rozszerzajace naczynia wiencowe. Stosowana dawka dzienna wy- 40 nosi na przyklad 6—500 mg, korzystnie aplikuje sie ja w porcjach 1,5-—(2150 mig (2—4 razy dziennie albo ,w postaci o opóznionym dzialaniu.Zwiazki o wzorze 1 mozna poza tym stosowac jako srodki przeciw anginie i jako odpowiednie 4,5 srodki profilaktyczne, przy czym stosowana dawka dzienna wynosi na przyklad 04^60 mg, która po¬ daje sie w porcjach 0,025—30 mg 2—4 razy dzien¬ nie lub w postaci o opóznionym dzialaniu.Zwiazki, które sa podane nizej w przykladach 50 i, Ha, Ilib, i XXI dzialaja poza tym przeciiw aryt- mii, zatem moga byc stosowane jako srodki przeciw arytmii. Stosowana przy tym dawka dzienna wy¬ nosi 3—100 mg, korzystnie aplikuje sie ja porcjami 0,75—50 mg 2—4 razy dziennie lub w positaci o 55 opóznionym dzialaniu.Wymienione zwiazki mozna sitosowac w postaci wolnych zasad lub w positaci ich farmaceutycznie dopuszczal/nych soli addycyjnych z kwasami. Do¬ puszczalnymi solami addycyjnymi z kwasami sa 60 na przyklad fumarany, maleiniany, metyOosulfb- niany, azotany lub siarczany.Wymienione wyzej zwiazki mozna podawac do¬ ustnie lub pozajelitowe i mozna poddac przeróbce z typowymi substancjami pomocniczymi i dodat- 65 kowymi w celu otrzymania odpowiedniej postaci5 81227 6 leczniczej. Odpowiednia tabletka sklada sie na przy¬ klad* z dwuazotanu dwuimaleinianu 4-(3-idlwu-/i2-hy- dtroksyetylo/amajnopropylo)naminoJ5,7#-trójmetoksy- chinazolliny, 10 mg tragakantu, 107,5 mig laktozy, 25 mjg skrobi kukurydzianej, 10 mg talku i 2y5 mg stearynianu magnezu.Z powodu ich szczególnie korzystnego dzialania z famiakioiiogiczneigo punktu widzenia ze zwiazków o wzorze 1 szczególnie pokrzysltne sa zwiazki po¬ dane w przykladzie I, Ha, Ilb, lic i lim.Przyklad I. DwuazOtan 4-i(3- ksyetylo/-iaminopropylbamano-^,7,,8Hl]rójmetxklsychi- nazoliny. a) benzoesan 2Haminb-3,4^-iró^metx)lksymeitylowy.Mieszanine 30 g benzoesu 2-nitm-3,4,5Htrójmetok- symetylowego, 100 ml kwasu octowego i 2,5 g 5% palladu osadzonego na weglu wyltrzasa sie z.wodo¬ rem w temiperaturze 60°C w ciiajgu 25 godzin pod cisnieniem 3,5 kg/can*. Nastepnie odsacza sie i za- teza ixxi próznia. Otrzytmana pozostalosc rozdzie¬ la sie pomiedzy chTarkiem metylenu a nadmiarem roztworu weglanu sodowego. Roztwór chlorku me¬ tylenu suszy sie i odparowuje pod próznia i po przedestylowaniu go (105°C 5 X 10—3 mm) otrzy¬ muje sie benzoesan 2-aminOH3,4-5-ftrcumetoksymety- lowy w postaci oleju. b) 6,7,8^rój:metoksychinaizollino-4j(3H)-on. Roztwór 24,2 g benzoesanu 2Hamlmio-3,4^5-ita?ojnie(tokisymety- lowegio w 80 mil 99%Howego formamidu ogrzewa sie pod Chlodnica zwrotna w temperaturze wrzenia w ciagu 1,25 godziny. Mieszanine reakcyjna chlo¬ dzi sie, traktuje ja 200 ml wody z lodem, odsa¬ cza sie cialo stale, przemywa woda i suszy, o- trzymrujac B^^-ltrójmetoksyc^mazioilinio^SHJ-on o temperaturze topnienia 220—i222°C. c) 4^htaio-6,7^8-tirójmetoksyahina^alina. Miesza¬ nine 11^6 g 6,7,8-trójmetoklsyohinazolmo-4/3H/-onu i 40 ml tlenochlorku fosforu ogrzewa sie w ciagu 20 minut pod chlodnica zwrotna. Mieszanine reak¬ cyjna chlodzi sie i w temperaturze 0° dodaje sie w nadmiarze rozcienczony roztwór amoniaku. Wy¬ trzasa sie otrzymana mieszanine w temperaturze 0°C z 350 ml chloroformu, suszy faze organiczna i przesacza przez zel krzemowy. Po usunieciu roz- puszcaailmiika pod .prózna otrzymuje sie 4-chioro-6,7, 8-trój:metoksychinazoline o temperatuirze topnienia 110°C. d) 4-/3-dwu-/:24iycM^ydtyWamino^ no-6,7,8Htrójmetoksycihiinaizfolina. Mieszanine 6 g 4- -chloro6,7y8-1n:ójnie1x)ikBycnmaElo]jiny, 4,2 g 2-dwu-/2- -hydroksyetylo/-aminopropyloaminy i 3,5 g wegla¬ nu sodowego w ciagu 30 minut ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w 30 ml wrzacego izopropanolu.Mieszanine reakcyjna przesacza sie, rozpuszczal¬ nik usuwa sie pod próznia, a krystaliczna pozosta¬ losc przekrystalizowuje sie z octanu etylowego, -przy czym otrzymuje sie 4-/I3- nopropylo/aimino-6,7,8-trójmetoksychtinazoline o temperaturze topnienia 142—1440 e) dwuazotan 4-/3-dwu-/12-(hydirokisye)tyilo/amino- propylO/amino-6,7,8-tTÓjimetoksychinazoliny. Roz- twór 6,42 g 4-/3-«dwu-/2-hydiroksyetyio/anTiinopropy- lo/aniino-6,7,8HtrójimetoksycninazoQiny w 30 ml lo¬ dowatego kwasu octowego dodaje sie kroplami w ciagu 6 minut do mieszanej i oziebionej do tempe¬ ratury 3—10°C mieszaniny 14,2 ml bezwodnika kwa¬ su octowego i 4,73 ml 90%-owego kwasu azo¬ towego. Po zakonczonym dodawaniu miesza sie jeszcze w ciagu dalszych 5 minut, a otrzymana mieszanine dodaje sie do 300 ml mieszaniny bufo¬ rowej skladajacej sie z roztworu kwasu octowego i ,z roztworu octanu sodowego zmieszanych w sto¬ sunku molowym 1:1. Tak otrzymana mieszanine ekstrahuje sie 3 razy po 200 ml octanu etylowego, nastepnie polaczone ekstrakty przemywa sie w temperaturze 3° nadmiarem roztworu weglanu so¬ dowego, suszy i odparowuje pod próznia, a otrzy¬ mana stala pozostalosc traktuje sie roztworem 3,08 g kwasu maleinowego w 25 ml etanolu. Po odpa¬ rowaniu tak otrzymanej mieszaniny pod próznia o- trzymuje sie sltala pozostalosc, która ^przesacza sie i przemywa zimnym, o temperatuirze 0° etanolem, suszy i przekrystaiMzowuje z metanolu, otrzymujac dwumaleiniian dwuazotanu 4-/3-"dwu-/2-hydroksy- etyilio/aminopropylo/ammo^6^7,8-trójme1x)kBychinaKO- liny o temperaturze topnienia 107°C (z rozkladem).Przyklad II. Analogicznie jak w przykladzie I (jesli nie podano inaczej) i stosujac odpowiednie produkty wyjsciowe w odpowiedniej ilosci otrzy¬ muje sie nastepujace zwiazki: wychodzac .z 4-/6-ny- droksyheksyilo/amino^,7,8- temperaturze topnienia 143—144°C (krystalizacja z octanu etylowego), otrzymuje sie azotan 4-/6-hydro- ksyheksyio/amino^,7,8-fró^ w postaci maleinianu o temperaturze to(poidenia 106— —107°C (krystalizacja z mieszaniny etanolu i eteru etylowego), z 4-/3-hydroksypentylO/ianiino-6,7^trój- metoksychiinazoliny o temperaturze topnienia 143— 144°C (krystalizacja z octanu etylowego), azotan 4- -/3-hydiroksypentyiWaminb-6^ zoliny w postaci moleinianu o temperaturze top¬ nienia 1i10°C, (z rozkladem) (krystalizacja przez do¬ datek eteru etylowego do oleistego produktu), z 4- -/4-hydroksylbutylo/a^ liny o temperaturze topnienia 174—<174^5QC (kry¬ stalizacja z octanu etylowego) azotan 4-(4-hydroksy- butyiojaniino-e^jfi-trójnietoksychinazoliny w posta¬ ci maleinianu o temperaturze topnienia 1114—115°C (krystalizacja z mieszaniny metanolu i eteru ety¬ lowego i przekrystalizowanie z etanolu), z 4-/4-/2- -hydroksyetylo/-il-piperazyno/-6,7^^tró;jetolksychina- Eoliny o temperaturze topnienia 100—'1G20C azotan 4-/4-/i2jhydrok5yetyio/HlHpiperazyno/-6,7,8Jtrójetok- sychinazoiiny w .postaci dwuchlorowodorku o tem¬ peraturze topnienia 170°C z 4-/5-hydroksypeMyiio/amdno^,7$ zoliny o temperaturze topnienia 109—ill0^5°C azotan 4-/S-hydroksypentylo/amino-fl^yS-4rójtetoksychinazo- liny w postaci soli addycyjnej z kwasem azotowymi o temperaturze topnienia 78—79°C, z 4-/3-dwu-/2-hydiiiolksyietyio-am^ -e^^trójetoksychinazoliny o temperaturze topnie¬ nia 93—04°C dwuazotan 4-/3-dwu-/2^hydroksyetyaio/ /aminopa^pylo/amino-6,7,8-trójetolksychinazoliny w postaci dwuchlonowodorku o temperaturze topnie¬ nia 130°C (z rozkladem), z 4-/3-oVu/3-nyd;]X)ksyp(ixpyao/ -6,7,8-trójmetoksychmazoOiiny o temiperatuirze top¬ nienia 117—118°C dwuazotan 4-/3^dwu/3-hydroksy- propylo/am&nopropylo/amiino - 6,7,(8 - trójmetoksychi- 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 607 81227 8 nazoliny o temperaturze topnienia 120—121°C (z rozkladem), z 4-/4-dwu-/2-hydroksyetylo/aminobut^^^ 7,8^toójnTetoksychinazoliny o temperaturze topnie¬ nia 159-^160°C dwuazotan 4-/4-dwu-/2-hydroksyety- lo/amimóibuftyio/amino-6,7,8Htrójmetoksycshmazoliny w postaci dwuchlorowodorku (higroskopijny, z tego powodu nie uzyskano temperatury topnienia), z 4-/4-hydrok6ymetyilo-i5-"hydiroksy/npenitylo/amino- 6,7,8Htró^etokBychi!n)azoMny o temperaturze topnie¬ nia 155—<160°C. dwuazotan 4-/ /4-hydirc)iksynietylo-5- hydroksy/pentylo/amino-6,7,8^ójme^ ny w postaci soli addycyjnej z kwasem azotowym o temperatuirze topniienia 114,5—115°C, z 4-|N-imety(lo-N-/3^wiu-/2-hydroksyetyilo/amino- po^pylo/amijiol-C^jS^rójmetokBychinazoliiiy o tem¬ peraturze topnienia 80—91°C dwuazotan 4-[N-me- tylo--N-/3-'dWu-/2-nydiroksye:tyilo/aiini^ no]-6,7,8^1xójmetoiksychinaizo(liny w postaci furnara- nu o temperaturze topnienia 79—81°C, z 4-dwu-/2^hydox)ksyetyio/aimino-€,7,8- ohinazoliny o temperaturze topnienia 110—ill3°C dwuazotan 4^wu-/2-hydirolksye(tyilo/-iaimino^6,7,8- trójniel1x)lk5ychinaizoliny w postaci soli addycyjnej z kwasem azotowym o temperatuirze topnienia 121— 127°C (z rozkladem), z 4-/2,3-dwuhyd!roksypropylo/an^^ ksychinazoliny o temperatuirze topnienia 185—186° C dwuazotan 4-/2y3-^dfwuhydroksypTopylo/amino-6,7, 8-trójmetoksychioa2Joliny w postaci maleinianu o temperaturze topnienia 130—il40°C, z 4-/2-dwu-/5-«hydiX)ksyetyao/aminoetyIo/amino-6,7,8- -rtrojmetokByohinazoliny o temperaituirze topnienia 153^-154°C dwuazoitan 4-/2-dwu-/2-hydroksyetylo- -aminoetylo/ammo^,7,8-tró^ w postaci dwuchlorowodoirku o temperaturze topnie¬ nia 136°C (z rozkladem).Przyklad III. Dwuazotan 4-/3^dwu-/2-hydrO- ksyetylO/animopriopyao/amino-ejyS^ójmetoksychi- nanoOdny. Z 0,05 g 4-/3-dwu-/2-hydaroksye)tyQo/amino- propylo/amino-6,7,8^6jmetolksychmazoiliiny sporza¬ dza sie zawiesine w roztworze 2^82 g dwuetylofo- sforocMorodwutionianu w 30 ml suchego acetonu w atmosferze azotu. Takotrzymana mieszanine traktu¬ je sie potem porsjami ,2,55 g azotanu srebrowego, przy czym temperatura wynosi 25^30°C. Nastepnie pozostawia sie pod zamknieciem mieszanine reak¬ cyjna w ciagu godziny w temperaturze pokojowej, potem rozpuszcza sie w metanolu otrzymana gumo¬ wata mase i przesacza sie otrzymany roztwór w celu usuniecia chlorku srebrowego. Przesacz odparowu¬ je sie, a pozostalosc rozpuszcza sie w 75 mil chlo¬ roformu, ten przemywa sie lodowato zimnym roz¬ cienczonym roztworem wodorotlenku amonowego.Faze organiczna suszy sie i odparowuje, otrzymujac zwiazek podany w tytule, który, tak jak opisano w przykladzie I, przeprowadza sie w posltac soli dwumeleinianowej o temperaturze topnienia 109,5— 1I0°C (z rozkladem), (przekrystalizowanie z metano¬ lu).Przyklad IV. Dwuazotan 4-/3-dwu-/2^hydro- ksyetyio/arninopropyio/amm^ mazoliny a) 4-ibromo^6,7,8Jtrójmetoksychinazolina. 10,5 g tlenobromku fosforu dodaje sie porcjami w tempe¬ raturze 70° do 1 g 6,7^-trójimetoksychinazolino-4 /3H/^onu i tak otrzymana mieszanine nastepnie w ciagu pól godziny ogrzewa sie w temperaturze 90° C, po czym wylewa sie do kolby, w której znajduje 5 sie lód i 25 mi roztworu wodorotlenku amonowego.Warstwe wodna ekstrahuje sie trzy razy za pomoca chlorku metylenu i po wysuszeniu ekstraktów or¬ ganicznych nad siarczanem magnezu, odparowuje sie rozpuszczalnik i przekrystalizuje z chloroformu otrzymujac zwiazek podany w tytule o temperatu¬ rze topnienia 107—108°C. b) 'dwuazotan 3^dwu-/2-hydrolkByetylo/aminopro- pyloaminy. Roztwór ill,3 g 3-dwun(2-chydroiksyety- lo)aminopropyiloaminy w 8 ml czterowodorofuranu 15 dodaje sie w ciagu 15 minut w temperaturze 0— 5°C do mieszaniny 49 ml bezwodnika kwasu octo¬ wego i 16,3 mil 9t(fi/9 kwasu azotowego. Pozostawia sie potem mieszanine reakcyjna w ciagu 45 minut w temperaturze od —6° do —liO°, dodaje sie mie- 20 • szajac 500 ml suchego eteru etylowego, miesza sie przez dalsze HO minut, dekantuje warstwe eterowa i traktuje sie pozostajacy olej 500 ml* wody z lodem.Otrzymany roztwór zobojetnia sie za pomoca stalego weglanu sodu, wysyca sie chlorkiem sodu i ekstra- 25 huje dwukrotnie octanem etylu porcjami po 50 ml.Ekstrakty suszy sie nad siarczanem magnezu i po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje sie olej, z którego poprzez chromatograficzne oczyszczenie za pomoca zelu krzemionkowego otrzymuje sie zwia- 30 zek podany w tytule w postaci oleju. c) dwuazotan 4-/3-dwu-/2-hydroksyetyló-amino- propylo/amino^,7,8-tróómetoksychinazoliny. 2,7 g dwuazotanu 3-dwu-/2-hydroksyetylo/-amino propyloaminy rozpuszcza sie w 5 ml dioksanu i o- 35 trzymany roztwór zadaje sie 0,96 g 4-bromo-€,7,8- -•trójjmetoksychinazoliny. Mieszanine reakcyjna mie¬ sza sie przez noc i potem dodaje 100 ml chlorofor¬ mu. Stala substancje odsacza sie, a pozostalosc za- teza sie otrzymujac olej, który w celu usuniecia 40 resztek dioksanu ponownie rozpuszcza sie w chlo¬ roformie i odparowuje. Otrzymany przy tym olej chromatografuje sie na zelu krzemionkowym sto¬ sujac jako eluent mieszanine chloroformu i meta¬ nolu w stosunku 90 :1 i 98 : 2. Otrzymany roztwór 45 odparowuje sie, a pozostalosc rozpuszcza sie w 20 ml metanolu i roztwór ten traktuje sie 0,385 g kwasu .maleinowego w 15 ml metanolu. Mieszanine nastepnie przesacza sie, przesacz odparowuje, pozo¬ stalosc traktuje sie 100 ml eteru etylowego w tem- 50 peraturze lazni lodowej i otrzymany material kry¬ staliczny odsacza sie oraz przemywa mieszanina metanolu i eteru etylowego w stosunku 1:1 i su¬ szy w wysokiej prózni. Otrzymuje sie dwumaleinian zwiazku podanego w tytule, który topi sie z roz- 55 kladem w temperatuirze 107°C.Przyklad V. Analogicznie jak w przykladzie IV stosujac odpowiednie produkty wyjsciowe w sto¬ sowanych ilosciach otrzymuje sie nastepujace zwia¬ zki: 60 azotan 4-/5-hydroksyheksylo/amino-6,7,8^trójmeto- ksychinazoiliiny w postaci maleinianu o temperaturze topnienia 106—107°C (krystalizacja z mieszaniny etanolu i eteru etylowego), azotan 4-/4-/2-hydroksyetylo/-l-ipiperazyno/-6,7,8- 65 -trójetoksychinaizoliiny w .postaci dwuchlorowodor-9 81227 10 ku o temperaturze topnienia 170°C (z _ rozkladem), dwuazotan 4-/3-dwu-/2-hyidTtokByetyllo/ajmdn<)piro- pyJo/-amino^,7,8^r6jetokisychinazaliny w postaci dwuchlorowodorku o temperaturze topnienia 130°C (zrozkladem), 5 dwuazotan 4-/4HhydroksyimetyloJ5-!hydroksy/pen- tylo/aimjino-6,7,8^tirójimetokBychinazoliny w positaci sali addycyjnej kwasu azotowego o temperaturze topnienia 114,5—115°C, dwuazotan 4-[NHmetylo-N-/3-dwu-/2-hydox)k6yetylo/ 10 aminopropyloamino]-8,7,i8-tr6jfmetokBych)inazoliny w positaci fujmuiranu o temperaiturze topnienia 79— —ei°C, dwuazotan 4-dwu-/2-hydroksyetylo/aminOJ6,7,8- -toójmetokEychinazoiliny w postaci soli addycyjnej 15 kwasu azotowego o temperaturze topnienia 121— —122°C (z rozkladem), azoltan 4-/5^hydirolkBypentylo/amiino^6,7,8Htir6jime- tofcsychinazoliiny w postaci maieinianu o tempera¬ turze topnienia 110°C (rozklad), (krystalizacja po- 20 przez dodanie eteru etylowego do oleistego pro- dutotu), azotan 4-/4-ihydroksyibutylo/aminoH6,7,8^tr6jimeto- ksychinazoliiny w postaci maieinianu o temperaturze topnienia 114^1il5°C (krystalizacja z mieszaniny 25 metanolu i eteru etylowego i przekrystalizowanie z etanolu), azotan 4-/5- ksychimazoliny w postaci soli addycyjnej kwasu azotowego o temperaturze topnienia 78—79°C, 30 dwuazotan 4-/3Hdwu-/3-hyd]XDlksypropylo/aimino- propylo/amino-6,7,8-!trójme1xto o tem¬ peraturze topnijenia 120—121°C, dwuazotan 4-/4^dwu-/2-hydroksyetyilo/,am!Lnobulty- lo/amino-e^jS-toóómetoksychmazolkiy w positaci 35 dwuchlorowodorku (higroskopijny, dlatego nie po¬ daje sie temperoitury topnienia), dwuazotan 4-/i2,3-.diwiuhydax)ksypanopyao/^mino-6,7, 8-toójmetXDlteychinazOliiny w positaci maieinianu o temperaturze topnienia 139—140°C, *o dwuazotan 4-/i2-diwu-/2^ydrokByetylo/aininoetyilo/ amino-6,7,8-itrójmeto(ksychinazoliny w positaci dwu- cMorowodorku o temperatuirze topnienia 136°C (rozklad). PL PL

Claims (29)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania 4-aimno^,7,8HteójaikokBy- cMnazolin o wzorze 1, w którym Y, Yi i Y2 moga byc taMe same lub rózne i oznaczaja rodnik alko- ksylowy o 1—3 atomach we^la, R i Ri oznaczaja atom wodru, rodnik alkilowy o 1—4 atomach we¬ gla lub grupy o wzorze 13, o wzorze 14, lufo o wzo¬ rze 15, przy czyim R2 oznacza atom wodoru lub rodnik -/CH2/m -CH3 lub -ICHrfy -ONO2, n ozna¬ cza liczbe 1—6, zwlaszcza 3—5, m oznacza liczbe 0—4, y oznacza liczbe 1—4, a z oznacza liczbe 1—4, w którym jednakze obecna jest jedna lub najwyzej dwie grupy azotanowe, jeden z podstawników R i Ri oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy, gdy drugi stanowi grupe o wzorze 14, przy ewentualnie obecnej grupie o wzorze 14 podstawnik R2 ma inne znaczenie niz aitom wodoru, suma n i m nie prze¬ wyzsza 6 i suma n i y nie jest wieksza od 7, albo w którym R i Ri razem z atomem azotu tworza grupe o wzorze 16, w którym z ma wyzej podane znaczenie, znamienny tym, ze nitruje §ie odpowied¬ nie pochodne hydroksylowe 4-amino-6,7,6-tró|jalko- ksychinazolin o wzorze 2, w którym Y, Yi i Y2 ma¬ ja wyzej podane znaczenie, a R3 jak i R4 maja ta¬ kie samo znaczenie jak R i Rx, jednakze kazda grupa —ON02 jest zastapiona przez grupe hydro¬ ksylowa, albo odjpowiednio podstawiona w pozycji 4 6,7,8-trójalkoksychinazoline o wzorze 3, w którym Y, Yi i Y2 ma;ja wyzej podane znaczenie, a Q ozna¬ cza atom chloru, bromu lub grupe —WZ, przy czym W oznacza atom tlenu lufo siarki, a Z ozna¬ cza rodnik alkilowy, ienyiowy lub benzylowy, pod¬ daje sie reakcji z aminami o wzorze 4, w którym R i Ri maja wyzej podane znaczenie.

2. Sposób wedlug zastnz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania dwuazotanu 4-{3-bis-/!2- -hydiroiksyetyflo/-amiirM)pa^ toksychinazoliny, nitruje sie 4-[3nbis-/2-hydiroksyie- tylo/Hammopropydo]-aimino-6,7^8-itrójmetolksychina- zoline.

3. Sposób wedlug zasitrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania azotanu 4-/6-hydroksy- heksyloZ-ammo-CJ^-trójmetoksycninazoliny, nitru¬ je sie 4-/6-hydroksyheksylo/-amino-6,7,8-rtirój(meto- ksycninazoMne.

4. Sposób wedlug zasitrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania azotanu 4-/5-hydroksy- pentylo/-amino-6,7,8-fteóijmelK)ksychmazoliny, ni/tru¬ je sie 4-/6-hydrolffiypenltyIlo/-am:ino-6,7y84!rójme1x)- ksychinazoline.

5. Sposób wedlug zastrz, 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania azotanu 4-/4-hydroksy- bUitylo/-aminOH6,7,8-!trójme1xksychmazolm niltruje sie 4-/4-hydjroksybutylo/-amino^,7,8Htrój,metoksy- chinazoline.

6. Sposób wedlug zastmz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wyltwarzania azotanu 4-[4-/2-hydro- ksyeltylo/-l-pijpeiiazyrao]^,7,8^ nitruje sie 4-[4-/2-hydroksyetyilo]-)l-piperazyno/-6,7, 8-.trójetoksychinazoIMne.

7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania azotanu 4-/5-hydroksy- pentyio/-amino-6,7,8-tróje1x)ksychiniazoliiny, nitruje sie 4-/5^yidrok5ypentylo/^mto nazoline.

8. Sposób wedlug zasitrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania dwuazotanu 4-[3-bis-/2- -hydrokByetylo/-aminopriopylo]-am metoksychinazoliny, nitruje sie 4-[3-fois-/I2-hydro- ksyetyio/-aminopropylo]-amino^,7,8-tró^ei1xksychi- nazoline.

9. Sposób wedlutg zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania dwuazotanu 4-[3-tois-/3- -hydroksypropylo/-iammo-propylo]-amino-^,7,8-tr6ij- metoksychinazoliny, nitruje sie 4n|j3Hbis^-'hyldroksy propylo/^aminopiropyl^^ nazoline.

10. Sposób wedlug zastrze. 1, znamienny tym, ze w przypadku wyltwarzania dwuazotanu 4-[4-bis-/i2- -hydroksyetyfljo/-aminobutyio]-ammo-6,7y8^ójimeto- ksychinazoliny, nitruje sie 4-[4Hbis-/2-hydroksyety- lo/Haminobutyilo]-ammo-6,7,8-(trój(mertx)lksyc;h!mazol!i- ne.

11. Sposób wedlug zasitrz. 1, znamienny tym, ze 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6011 81227 12 w przytpadku wytwarzania dwuazotanu 4-[4jhydiro- ksymetyllb^-hydiitolksy/^pentyto^ toksychinazoliny, nitruje sie 4-[/4-hydroksyimetyilo- ^5-hydrokEy/-perotyilo]-,»maino-6^ nazoline.

12. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania dwuazotanu 4-{Nnmety- lo-N-[3-ibis-/2-ihyd!]lokByetylo/-a ^,7,8^trójmeitoksychinazoliiny, nitruje sie 4-{N-mie- tylo-N-[3HbQB-/2-hyo¥olkByietylo/-amino^opylio]-ami- no } -<6,7fi-trójmetoksychinaaodine.

13. Sposób wedlug zasltrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania dwuiaizotanu 4-dwu-/2- -hydroksyeltyl0/^amino-6,7,i8-fto^ nitruje sie 4-dwu-/2-hyo^oilffiyeityilo/-a;minoj6,7,8- -toójimetolffiychinazoline.

14. Sposób wedlug zasltrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania dwuazotanu 4-/2,3^dwu- hydTOksypropylo/-amino-6,7,8-trójm^ ny, nitruje sie 4-/2,3^dwuhydroksypropyilo/-amino-6, 7,8-trójmetoksychinazoline.

15. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwatraanlia dwuazoltanu ^-[2-lofis-^2' -hydroksyetylo/namiinoe^ ksychmazoliny, nitruje sie 4-[!2-fois-/2-hydiroksyetyilo /-aminoetylo]-amimo-6,7,8-t^

16. Sposób wedlug zasltrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania dwuazotanu 4-[34is-/2- -hydroksyetylo/^amfaiopropy^ toksychinazoliiny, 4-bromo-6,7,8HtarójmetokBychinazo- lime poddaje sie reakcji z dwuazotanem 3-bis-/2- -hyooksye

17. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania azotanu 4-/6-hydroksy- heksylo/-anomo-6,7,8-itoógmeto^ 4-foro- mo-€,7,8-(trójni'etoksychinazoline poddaje sie reakcji z azotanem /6-hydroksyheksylo/-aminy.

18. Sposób wedlug zastiriz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania azotanu 4-[4-/2-hydro- ksyetylo/-l-pi|perazyno]-6,7,8^ójietoksychinazoliny, 4-foromo-6,7l8-trój:metctaych^ poddaje sie reakcji z azotanem 4-/2-nydrolksyetylo/-lipiperazy- ny.

19. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wyitwairziamia dwuazotanu 4-[3-bis-/2- -hydroksyety4o/-aminopropylo]-amino-6,7,8-trójeto- ksychinazoliny, 4-fonomo-6,7,8jtrójnietoksychinazoili- ne poddajpe sie reakcji z dwuazotanem [3-bis-/2- -hydroksyetylo/narninopropyilo]-aminy.

20. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwanzania dwuaizotanu 4-[/4-hydro- ksymetyio^-hydiroksy/-pentylo]-am^ toOcsycndnazoliny, 4-ibromo-6,7,8ntrójmetoksychinazo- line poddaje sie reakcji z dwuaizdtanem [/4-hydro- ksymetyilo-5 ^hydiroksy/-pentylo]-aiminy.

21. Siposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania dwuazotanu 4-{N-mety- 5 1o-N- [3-bis-/2-nydroksyetylo/-aiminopropylo]-aimi- no}-6,7,8-trójmetoksychinazoMny, 4- ^trójmetoksychtinazoline poddaje sie reakcji z dwu¬ azotanem NHmetyil)o-N-[3-bis-/2-hydroksyetyilo/-ami^ nopropylo]-aminy. 10

22. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwanzania dwuazotanu 4-dwu-/2- -hydro)ksyetyio/-ammo-6,7,8-'trójme1xDkBychiinazoiliny, 4-fbro.mo-6,7,8-ftrójline poddaje sie reakcji z dwuazotanem dwu-/2^hydroksyetyilo/-ami- 15 ny.

23. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania azotanu 4-/5-hydiroksy- penitylo/-amin,o-6,7,8-itrój,metoksyohdnazoliiny, 4- -broimio-e^^-tTÓjmetoksychinaizoiline poddaje sie re- 20 akcji z azotanem /5-hyd[roksypentylo/-aminy.

24. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania azotanu 4-/4-hydirokBy- butyloZ-ammo-G^jS-l^ójimetoksychinazoliny, 4Hbro- mo-6,7,8-trójmetoksychinazoiLine poddaje sie reakcji 25 z azotanem /4-hydroksybutyi)o/-amiiny.

25. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania azotanu 4-/5-hydroksy- penitylo/-amino-6,7,8-trójetoksych'inazoIiny, 4-biro- mo-6,7,8^trójmetoksyiohinaizoiliine poddaje sie reakcji 30 z azotanem /5-hyidroksypenitylo/-aiminy.

26. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania dwuazotanu 4-[3^bds-/3- -hydroksypropyio/-amin'opropyl)0]-amiino-6,7,8Htrój- metoksychinazoldny, 4-bromo-6,7,8-Jtró}metoksychft- 35 nazoline poddaje sie reakcji z dwuazotanem [3-ibis- /S-hyidroksypropyilo/^aminoprapy^-aminy.

27. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania dwuazotanu 4-[4-tods/2- hydroksyetyio/-ammobutylo]-amdno-6,7^8Htrójlmeto- 40 ksychinazolany, 4-ibromo-6,7,8Htrójmetoksychinazóli- ne poddaje sie reakcji z dwuazotanem [4-bis-/2- -hydroksyetylo/-aminobutyiLo]-aminy.

28. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania dwuazotanu 4-/2,3-dwu- 45 hydroksypropylo/-a!mmo-6,7,8-trójmietoks ychinazoili- ny 4-bromo-6y7,8itróijmetoksychinazoliine poddaje sie reakcji z dwuazotanem (2,3-dwunydroksypropyilo/- -aiminy.

29. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 50 w przypadku wytwarzania dwuazotanu 4-[2-bis-/:2- -hydroksyetylo/-aminoety/lo]-amino-6,7,8 ^trójmeto- iksyichinaizoldny, 4-bromo-6,7,8-trójmetoksychinazoli- ne poddaje sie reakcji z dwuazotanem [2-bis-/2- -hydroksyetylo/-aminoetylo]-aminy.81227 WZÓR 1 WZÓR 2 oz WZÓR 3b s—z WZÓR 3c HN—R I WZÓR 4 CL—P, /°R5 U^OR W s WZÓR 5 HN-R3 WZÓR 6 ZOH WZÓR 8 WZÓR 981227 zx WZ0R 10 _CH2(-CH2)n-ON02 WZÓR 13 ?• _CH2(-CH)n-ON02 WZÓR 14 -CH2(-CH2)z-N =[-CH2(-CH2)z-ONQ2]2 WZÓR 15 -N N-CH2(-CH2)z-ONO? WZÓR 16 Drukarnia Narodowa, Zaklad Nr 6, zam. 2887/75 Cena 10 zl PL PL