CN1060168C - 新的呫吨衍生物，其制备方法及含它们的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及新的式Ⅰ占吨衍生物，式中各基团定义详见说明书。

本发明的占吨衍生物在抗胆碱能M受体的同时又具有优良的抗中枢胆碱能N受体作用，因此，其可用于治疗哺乳动物中因胆碱能失调引起的各种疾病及用于研究因胆碱能失调引起疾病的机理。

Description

新的呫吨衍生物，其制备方法及含它们的药物组合物

本发明涉及新的呫吨衍生物，其是在张其楷教授指导下设计和合成的，本发明还涉及呫吨类衍生物的制备方法，其用于治疗哺乳动物中因胆碱能失调引起的各种疾病的用途和含有该呫吨衍生物的药物组合物。

目前人们已经认识到胆碱能神经系统是人体内主要的神经递质系统之一，其具有广泛的维持基本生命活动的功能，如维持正常的感觉，运动，学习，记忆，消化，分泌，排泄等。胆碱能功能紊乱(亢进或低下)是许多常见病和多发病的重要发病原因，如胃溃疡，重症肌无力，高血压，中毒性休克，运动病，巴金森氏症，老年性痴呆等。人们在长期治疗胆碱能系统疾病和研究中，已发现一些对中枢M受体有较强拮抗作用的药物，典型的药物有：阿托品、东茛菪碱等。这些药的特点是对中枢胆碱能M受体有较强的抑制作用，但对胆碱能中枢N受体拮抗作用很小，在临床应用中效果不够满意。因此，寻找一种既对中枢胆碱能M受体有较强拮抗作用，又对中枢胆碱能N受体有较强拮抗作用的化合物，对于全面研究胆碱能功能失调引起疾病的机理，开发更有效的抗胆碱能药物具有非常深远和现实的意义。

本发明的目的在于寻找一类既对中枢胆碱能M受体有较强拮抗作用，同时又对中枢胆碱能N受体有较强拮抗作用的化合物。

本发明者经广泛深入的研究，发现通式Ⅰ化合物或其药用盐

其中R₁和R₂可相同或不同，分别为H，C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，卤素，-OH，-NH₂，NO₂，-SCH₃，-SO₂CH₃，-

其中呫吨环不同位置上可由R₁、R₂单取代，双取代或多取代，R₃为H或C_1-4烷基，R₄为选自下面通式代表的基团：

其中R₅和R₆可相同或不同，分别为C_1-3烷基

n₁为1-3的整数

R₇为H或C_1-4烷基

n₂为0-3的整数

R₈为C_1-4烷基或C_1-4烷氧基，既具有优良拮抗中枢胆碱能M受体作用，同时又具有对中枢胆碱能N受体拮抗作用。本发明基于上述发现得以完成。

本发明第一方面涉及的是通式Ⅰ化合物或其药用盐

其中R₁和R₂可相同或不同，分别为H，C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，卤素，-OH，-NH₂，NO₂，-SCH₃，-SO₂CH₃，-SO₂NH₂，或

其中呫吨环不同位置可由R₁、R₂单取代，双取代或多取代；R₃为H或C_1-4烷基；R₄为选自下面通式代表的基团：

其中R₅和R₆可相同或不同，分别为C_1-3烷基，

n₁为1-3的整数

R₇为H，C_1-4烷基，

R₈为C_1-4烷基和C_1-4烷氧基。

n₂为0-3的整数。

根据本发明，通式Ⅰ化合物在具有优良的拮抗中枢和外周胆碱能M受体同时，又对中枢和外周胆碱能N受体也有较强的拮抗作用，更具体讲，根据本发明，本发明的式Ⅰ化合物具有以下特点：

1．能对抗M受体激动剂槟榔碱兴奋脑内M受体引起的震颤。

2．能对抗M受体激动剂槟榔碱兴奋唾液腺引起的分泌增加。

3．能对抗内源性乙酰胆碱激动眼虹膜M受体引起的瞳孔扩大。

4．能对抗M受体激动剂兴奋肠道及气管平滑肌上M受体引起的收缩。

5．能对抗M受体激动剂兴奋脑内N受体引起的惊厥。

6．能对抗N受体激动剂兴奋肠壁上副交感神经节N受体引起的收缩。

7．在离体大鼠脑内匀浆上，能取代M受体拮抗剂〔³H〕QNB与M受体的结合。

根据本发明，优选R₁=R₂=H，CH₃，CH₃O，R₃=H，R₄=

的式Ⅰ化合物。

根据本发明，本发明式Ⅰ化合物可与适宜的无机酸或有机酸形成其药用盐，其中无机酸举例讲有：盐酸，氢溴酸，硫酸或磷酸等，有机酸举例讲有：乙酸，柠檬酸，葡萄糖酸，琥珀酸，酒石酸，乳酸，甲磺酸，苯甲酸或马来酸等。

本发明第二方面涉及的是本发明式Ⅰ化合物或其药用盐，其特点在于：在对中枢胆碱能M受体有良好拮抗作用的同时又具有中枢胆碱能N受体的拮抗作用。由于目前治疗中枢神经胆碱能失调的所有药物主要对胆碱能M受体起作用，而对胆碱能N受体作用几乎没有作用，但胆碱N受体在中枢神经系统中又起着十分重要的生物作用。因此，具有对胆碱能N受体有较强作用的本发明式Ⅰ化合物对于全面研究胆碱能功能失调引起的疾病机理及开发更有效的抗胆碱能药物提供了广阔前景。

本发明再一方面涉及的是治疗胆碱能失调所引起疾病的药物组合物，其含有式Ⅰ化合物或其药用盐，和／或其它已知的抗胆碱药物，及制药领域中常用的赋形剂。

本发明再一方面涉及的是治疗胆碱能失调所引起疾病的方法，其包括将式Ⅰ化合物或其药用盐和／或其它已知抗胆碱药物一起给药于患有胆碱能失调疾病的哺乳动物。

本发明再一方面涉及的是制备式Ⅰ化合物或其药用盐的方法，

其中

R₁和R₂可相同或不同，分别为H，C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，卤素，-OH，-NH₂，-NO₂，-SCH₃，-SO₂CH₃，-SO₂NH₂，或

，其中呫吨环不同位置上可由R₁，R₂单取代，双取代或多取代；R₃为H，C_1-4烷基，R₄为选自下面通式代表的基团：

其中R₅和R₆可相同或不同，分别为C_1-3烷基，

n₁为1-3的整数

R₇为H或C_1-4烷基，

R₈为C_1-4烷基或C_1-4烷氧基，n₂为0-3的整数。

其包括，将式Ⅱ化合物，在催化剂存在下，于惰性有机溶剂中(其中R₁，R₂，R₃同式Ⅰ中定义)，

与式HOR₄(Ⅲ)化合物(其中R₄同式Ⅰ中定义)反应，得到式Ⅰ化合物，其中R₁，R₂，R₃，R₄如上所定义，然后如需要，将所得式Ⅰ化合物与无机酸或有机酸反应形成适宜的药用盐。

在上述方法中，式Ⅱ或式Ⅲ化合物可按本领域已知方法制备，参见Ueda，Bulletin Chem．Soc．Japan 48(8)2306-2309(1957)；S·Kimoto，J·Pharm，Soc，Japan 75 509-511(1955)；D·R·Howfon，J．Org．Chem．10 277-282(1945)；U．S．2，776，293(1956)；Brit．146，781(1977)等。其中，式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物的摩尔比为1∶1-3，优选1∶1-1．5，该反应是在催化剂如

NaH或NaNH₂等存在下，于惰性有机溶剂如苯，甲苯或正庚烷等中，于70-110℃，反应4-8小时进行的。

本发明通过下面的实施例对本发明进行进一步说明，但这些实施例不意味着对本发明的任何限制。

实施例1

9-羟基-呫吨-9-羧酸(N-甲基-4-哌啶)酯的制备

将2g(0．0074mol)9-羟基-呫吨-9-羧酸乙酯和0．86g(0．0074mol)N-甲基-4-哌啶醇加入50nl苯中，然后再加入少许乙醇钠，将上述所得反应混合物伴随搅抖蒸发至干，加入稀盐酸及乙醚。分出盐酸溶液进行碱化，滤集固体，用乙酸乙酯重结晶，得标题所示化合物(表1中化合物1)，mp216-8℃，产率50％。

元素分析：C₂₀H₂₁NO₄

理论值％：C70．80，H6．24，N4．19

实测值％：C70．51，H6．30，N4．01

MS(m／z)：339(M⁺)

实施例2-30

按实施例1所述方法，将式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物进行酯交换反应，制得表1所示的化合物2-30，式Ⅱ，式Ⅲ中各取代基定义与前面所述相同。

本发明式Ⅰ化合物的药理作用

一、本发明化合物对中枢及外周胆碱能M受体的拮抗作用

对于每个受试化合物用40-50只小鼠，分为4-5组，每组10只，实验方法，在小鼠上腹腔注射受试化合物，15分钟后皮下注射槟榔碱，15分钟内不出现震颤为抗槟榔碱震颤有效；不出再唾液分泌为对抗槟榔碱分泌有效；在小鼠上腹腔注射受试化合物15分钟后在固定光源下，用解剖显微镜观察瞳孔，若此给受试化合物前小鼠瞳孔扩大两倍或两倍以上认为有扩瞳作用；取大鼠断头处死，取回肠段1．5-2cm，置于37．5℃±0．5℃且通95％O₂／5％CO₂的台氏液中；另取大鼠7-8环气管置于同上条件下的Krebs-Henseleit氏营养液中，两种标本的一端都连接到张力转换器上，在平衡记录仪上记录氨甲酰胆碱引起的收缩，实验时先加入一定量受试化合物，5分钟后加入氨甲酰胆碱，记录收缩幅度，在收缩接近中止时再加入下一浓度，以达到不同累积浓度。在离体试验中，每个浓度的受试化合物取三只大鼠的离体器官收缩平均值作反应曲线，由受试药物浓度曲线得PA₂值。结果见表2。

表2本发明化合物抗中枢和外周M受体作用

表2 本发明化合物抗中枢和外周M受体作用

由表2中数据可看出，本发明化合物具有与QNB或阿托品基本相同的中枢及外周抗胆碱能M受体作用。

二、本发明化合物对中枢和外周N受体的拮抗作用

在小鼠上尾静脉注射受试化合物，10分钟后注射烟碱(游离碱)1．Omg／kg后，不出现紧张性抽搐、角弓反张现象为对抗烟碱惊厥有效。取豚鼠断头处死，取出距盲肠10-20cm处回肠段1．5cm，置于通有纯O₂，37℃的台氏液中，一端与换能器相连，在平衡记录仪上记录加入烟碱1．0×10^-5mol／L(EC₉₀)引起的收缩，先加入受试化合物，再加入烟碱，用美加明，阿托品，六甲铵作为对照药，通过对照，计算受试化合物对抗烟碱吸收峰的百分比，求出ED₅₀值。结果见表3。

表3本发明化合物抗中枢及外周N受体作用

表3本发明化合物抗中枢及外周N受体作用

化合物    抗烟碱惊厥    抗烟碱引起肠管收缩编号    ED50(mg／kgiv)    IC50(mol／L）
	1            0．59        6．42×10-37            0．448            1．30对照药美加明       0．10         8．06×10-7阿托品       测不出        2．01×10-5六甲铵       4．68

从表3中数据可看出来发明化合物对中枢和外周N受体有优良的拮抗作用。

三、本发明化合物抑制〔³H〕QNB与中枢、外周M受体结合的实验：

取大鼠断头，然后取前脑、心脏和领下腺分别用0．32M蔗糖制备匀浆，经两次离心制得含钠钾磷酸缓冲液P₂。

取豚鼠断头取小肠纵肌用0．05M钠钾缓冲液制备匀浆，经一次离心制得P₁。

测受试化合物抑制〔³H〕QNB与上述标本M受体结合的IC₅₀，测试条件为：35℃，pH7．4，30分钟。

结果见表4。表4表1中化合物1竞争抑制〔³H〕QNB与M受体结合的IC₅₀值

表4 1号化合物竞争抑制[3H]QNB与M受体结合的IC₅₀值

化合物    抑制[3H]QNB结合IC50编号    (nmol／L)
	大脑     心脏     回肠    颌下腺
1号    2．24    2．72    1．78    1．59对照药QNB    2．65    1．27    1．58    3．00阿托品 14．00   9．20    21．80   14．20

Claims (8)

1．通式Ⅰ的呫吨衍生物或其药用盐

其中

R₁和R₂可相同或不同，分别为H，C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，卤素，-OH，-NH₂，NO₂，-SCH₃，-SO₂CH₃，-SO₂NH₂，或-

，其中呫吨环不同位置上可由R₁，R₂单取代，双取代或多取代；R₃为H，C_1-4烷基；R₄为选自下面通式代表的基团：

其中R₅和R₆可相同或不同，分别为C_1-3烷基，

n₁为1-3的整数

R₇为C_1-4烷基。

2．根据权利要求1的方法，其中R₁=R₂=H，CH₃，CH₃O；R₃为H，R₄为

3．一种药物组合物，其含有权利要求1或2的化合物及制药领域中常用的药物载体。

4．权利要求1化合物的制备方法，其包括将式Ⅱ化合物，在催化剂存在下，于惰性有机溶剂中，

其中R₁，R₂，R₃如权利要求1所述定义，与式(Ⅲ)HOR₄化合物，其中R₄如权利要求1所定义，反应，得到式Ⅰ化合物

其中，R₁，R₂，R₃和R₄如权利要求1所定义，如需要，所得式Ⅰ化合物与无机酸或有机酸反应形成其药用盐。

5．权利要求4的方法，其中催化剂为CH₃

Na，NaOCH₃，NaOC₂H₅，NaH或NaNH₂。

6．权利要求4的方法，其中所述惰性有机溶剂为苯，甲苯或正庚烷。

7．权利要求4的方法，其中所述无机酸选自盐酸，氢溴酸，硫酸或磷酸。

8．权利要求4的方法，其中所述有机酸选自乙酸，柠檬酸，葡萄糖酸，琥珀酸，酒石酸，乳酸，甲磺酸，苯甲酸或马来酸。