CN1098413A - 新的呫吨衍生物 - Google Patents
新的呫吨衍生物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1098413A CN1098413A CN 94104716 CN94104716A CN1098413A CN 1098413 A CN1098413 A CN 1098413A CN 94104716 CN94104716 CN 94104716 CN 94104716 A CN94104716 A CN 94104716A CN 1098413 A CN1098413 A CN 1098413A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- acid
- compound
- formula
- alkyl
- receptor
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
本发明涉及新的式I呫吨衍生物,式中各基团定
义详见说明书。
本发明的呫吨衍生物在抗胆碱能M受体的同时
又具有优良的抗中枢胆碱能N受体作用,因此,其可
用于治疗哺乳动物中因胆碱能失调引起的各种疾病
及用于研究因胆碱能失调引起疾病的机理。
Description
本发明涉及新的呫吨衍生物,其是在张其楷教授指导下设计和合成的,本发明还涉及呫吨类衍生物的制备方法,其用于治疗哺乳动物中因胆碱能失调引起的各种疾病的用途和含有该呫吨衍生物的药物组合物。
目前人们已经认识到胆碱能神经系统是人体内主要的神经递质系统之一,其具有广泛的维持基本生命活动的功能,如维持正常的感觉,运动,学习,记忆,消化,分泌,排泄等。胆碱能功能紊乱(亢进或低下)是许多常见病和多发病的重要发病原因,如胃溃疡,重症肌无力,高血压,中毒性休克,运动病,巴金森氏症,老年性痴呆等。人们在长期治疗胆碱能系统疾病和研究中,已发现一些对中枢M受体有较强拮抗作用的药物,典型的药物有:阿托品、东茛菪碱等。这些药的特点是对中枢胆碱能M受体有较强的抑制作用,但对胆碱能中枢N受体拮抗作用很小,在临床应用中效果不够满意。因此,寻找一种既对中枢胆碱能M受体有较强拮抗作用,又对中枢胆碱能N受体有较强拮抗作用的化合物,对于全面研究胆碱能功能失调引起疾病的机理,开发更有效的抗胆碱能药物具有非常深远和现实的意义。
本发明的目的在于寻找一类既对中枢胆碱能M受体有较强拮抗作用,同时又对中枢胆碱能N受体有较强拮抗作用的化合物。
本发明者经广泛深入的研究,发现通式Ⅰ化合物及其药用盐
其中呫吨环不同位置上可由R1、R2单取代,双取代或多取代,R3为H,C1-4烷基,R4为选自下面通式代表的基团,
其中R5和R6可相同或不同,分别为C1-3烷基
n1为1-3的整数
R7为H,C1-4烷基
n2为0-3的整数
R8为C1-4烷基或C1-4烷氧基,既具有优良拮抗中枢胆碱能M受体作用,同时又具有对中枢胆碱能N受体拮抗作用。本发明基于上述发现得以完成。
本发明第一方面涉及的是通式Ⅰ化合物及其药用盐
其中
其中呫吨环不同位置可由R1、R2单取代,双取代或多取代;R3为H,上C1-4烷基;R4为选自下面通式代表的基团,
其中R5和R6可相同或不同,分别为C1-3烷基,n1为1-3的整数
R7为H,C1-4烷基,
R8为C1-4烷基和C1-4烷氧基。
n2为0-3的整数。
根据本发明,通式Ⅰ化合物在具有优良的拮抗中枢和外周胆碱能M受体同时,又对中枢和外周胆碱能N受体也有较强的拮抗作用,更具体讲,根据本发明,本发明的式Ⅰ化合物具有以下特点:
1.能对抗M受体激动剂槟榔碱兴奋脑内M受体引起的震颤。
2.能对抗M受体激动剂槟榔碱兴奋唾液腺引起的分泌增加。
3.能对抗内源性乙酰胆碱激动眼虹膜M受体引起的瞳孔扩大。
4.能对抗M受体激动剂兴奋肠道及气管平滑肌上M受体引起的收缩。
5.能对抗M受体激动剂兴奋脑内N受体引起的惊厥。
6.能对抗N受体激动剂兴奋肠壁上副交感神经节N受体引起的收缩。
7.在离体大鼠脑内匀浆上,能取代M受体拮抗剂[3H]QNB与M受体的结合。
根据本发明,优选R1=R2=H,CH3,CH3O,R3=H,R4=
的式Ⅰ化合物。
根据本发明,本发明式Ⅰ化合物可与适宜的无机酸或有机酸形成其药用盐,其中无机酸举例讲有:盐酸,氢溴酸,硫酸或磷酸等,有机酸举例讲有:乙酸,柠檬酸,葡萄糖酸,琥珀酸,酒石酸,乳酸,甲磺酸,苯甲酸或马来酸等。
本发明第二方面涉及的是本发明式Ⅰ化合物及其药用盐,其特点在于:在对中枢胆碱能M受体有良好拮抗作用的同时又具有中枢胆碱能N受体的拮抗作用。由于目前治疗中枢神经胆碱能失调的所有药物主要对胆碱能M受体起作用,而对胆碱能N受体作用几乎没有作用,而对胆碱N受体在中枢神经系统中又起着十分重要的生物作用。因此,具有对胆碱能N受体有较强作用的本发明式Ⅰ化合物对于全面研究胆碱能功能失调引起的疾病机理及开发更有效的抗胆碱能药物提供了广阔前景。
本发明再一方面涉及的是治疗胆碱能失调所引起疾病的药物组合物,其含有式Ⅰ化合物或其药用盐,和/或其它已知的抗胆碱药物,及制药领域中常用的赋形剂。
本发明再一方面涉及的是治疗胆碱能失调所引起疾病的方法,其包括将式Ⅰ化合物或其药用盐和/或其它已知抗胆碱药物一起给药于患有胆碱能失调疾病的哺乳动物。
本发明再一方面涉及的是制备式Ⅰ化合物或其药用盐的方法,
其中
R1和R2可相同或不同,分别为H,C1-4烷基,C1-4烷氧基,卤素,-OH,-NH2,-NO2,-SCH3,-SO2CH3,-SO2NH2,-SO2N
,其中呫吨环不同位置上可由R1,R2单取代,双取代或多取代;R3为H,C1-4烷基,R4为选自下面通式代表的基团:
其中R5和R6可相同或不同,分别为C1-3烷基,
n1为1-3的整数
R7为H,C1-4烷基,
R8为C1-4烷基或C1-4烷氧基,n2为0-3的整数。
其包括,将式Ⅱ化合物,在催化剂存在下,于惰性有机溶剂中(其中R1,R2,R3同式Ⅰ中定义)
与式HOR4(Ⅲ)化合物(其中R4同式Ⅰ中定义)反应,得到式Ⅰ化合物,其中R1,R2,R3,R4如上所定义然后如需要,将所得式Ⅱ化合物与无机酸或有机酸反应形成适宜的药用盐。
在上述方法中,式Ⅱ或式Ⅲ化合物可按本领域已知方法制备,参见Ueda,Bulletin Chem. Soc. Japan 48(8)2306-2309(1957);S·Kimoto, J·Pharm,Soc,Japan 75 509-511(1955);D·R·Howfon,J.Org. Chem. 10 277-282(1945);U. S. 2,776,293(1956);Brit. 146,781(1977)等。其中,式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物的摩尔比为1∶1-3,优选1∶1-1.5,该反应是在催化剂如CH3 SO3H,Na,NaOCH3,NaOC2H5,NaH,NaNH2等存在下,于惰性有机溶剂如苯,甲苯,正庚烷等中,于70-110℃,反应4-8小时进行的。
本发明通过下面的实施例对本发明进一步说明,但这些实施例不意味着对本发明的任何限制。
实施例1
9-羟基-呫吨-9-羧酸(N-甲基-4-哌啶)酯的制备
将2g(0.0074mol)9-羟基-呫吨-9-羧酸乙酯和0.86g(0.0074mol)N-甲基-4-哌啶醇加入50ml苯中,然后再加入少许乙醇钠,将上述所得反应混合物伴随搅抖蒸发至干,加入烯盐酸及乙醚。分出盐酸溶液进行碱化,滤集固体,用乙酸乙酯重结晶,得标题所示化合物(表1中化合物1),mp216-8℃,产率50%。
元素分析:C20H21NO4
理论值%:C70.80,H6.24,N4.19
实测值%:C70.51,H6.30,N4.01
MS(m/z):339(M+)
实施例2-30
按实施例1所述方法,将式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物进行酯交换反应,制得表1所示的化合物2-30,式Ⅱ,式Ⅲ中各取代基定义与前面所述相同。
本发明式Ⅰ化合物的药理作用
一、本发明化合物中枢及外周胆碱能M受体的拮抗作用
对于每个受试化合物用40-50只小鼠,分为4-5组,每组10只,实验方法,在小鼠上腹腔注射受试化合物,15分钟后皮下注射槟榔碱,15分钟内不出现震颤为抗槟榔碱震颤有效;不出再唾液分泌为对抗槟榔碱分泌有效;在小鼠上腹腔注射受试化合物15分钟后在固定光源下,用解剖显微镜观察瞳孔,若此给受试化合物前小鼠瞳孔扩大两倍或两倍以上认为有扩瞳作用;取大鼠断头处死,取回肠段1.5-2cm,置于37.5℃±0.5℃且通95%O2/5%CO2的台氏液中;另取大鼠7-8环气管置于同上条件下的Krebs-Henseleit氏营养液中,两种标本的一端都连接到张力转换器上,在平衡记录仪上记录氨甲酰胆碱引起的收缩,实验时先加入一定量受试化合物,5分钟后加入氨甲酰胆碱,记录收缩幅度,在收缩接近中止时再加入下一浓度,以达到不同累积浓度。在离体试验中,每个浓度的受试化合物取三只大鼠的离体器官收缩平均值作反应曲线,由受试药物浓度曲线得PA2值。结果见表2。
表2 本发明化合物抗中枢和外周M受体作用
由表2中数据可看出,本发明化合物具有与QNB或阿托品基本相同的中枢及外周抗胆碱能M受体作用。
二、本发明化合物对中枢和外周N受体的拮抗作用
在小鼠上尾静脉注射受试化合物,10分钟后注射烟碱(游离碱)1.0mg/kg后,不出现紧张性抽搐、角弓反张现象为对抗烟碱惊厥有效。取豚鼠断头处死,取出距盲肠10-20cm处回肠段1.5cm,置于通有纯O2,37℃的台氏液中,一端与换能器相连,在平衡记录仪上记录加入烟碱1.0×10-5mol/L(EC90)引起的收缩,先加入受试化合物,再加入烟碱,用美加明,阿托品,六甲铵作为对照药,通过对照,计算受试化合物对抗烟碱吸收峰的百分比,求出ED50值。结果见表3。
表3本发明化合物抗中枢及外周N受体作用
表3 本发明化合物抗中枢及外周N受体作用
化合物 抗烟碱惊厥 抗烟碱引起肠管收缩
编号 ED50(mg/kg iv) IC50(mol/L)
1 0.59 6.42×10-8
7 0.44
8 1.30
对照药
美加明 0.10 8.06×10-7
阿托品 测不出 2.01×10-5
六甲铵 4.68
从表3中数据可看出来发明化合物对中枢和外周N受体有优良的拮抗作用。
三、本发明化合物抑制[3H]QNB与中枢、外周M受体结合的实验:
取大鼠断头,然后取前脑、心脏和颌下腺分别用0.32M蔗糖制备匀浆,经两次离心制得含钠钾磷酸缓冲液P2。
取豚鼠断头取小肠纵肌用0.05M钠钾缓冲液制备匀浆,经一次离心制得P1。
测受试化合物抑制[3H]QNB与上述标本M受体结合的IC50,测试条件为:35℃,pH7.4,30分钟。
结果见表4。
表4 表1中化合物1竞争抑制[3H]QNB与M受体结合的IC50值
表4 1号化合物竞争抑制[3H]QNB与M受体结合的IC50值
抑制[3H]QNB结合IC50
化合物
(nmol/L)
编号
大脑 心脏 回肠 颌下腺
1号 2.24 2.72 1.78 1.59
对照药
QNB 2.65 1.27 1.58 3.00
阿托品 14.00 9.20 21.80 14.20
Claims (10)
3、权利要求1或2的化合物用于研究人和动物脑内与胆碱能受体有关的功能和疾病发病机理的用途。
4、权利要求1或2的化合物用于治疗哺乳动物中因胆碱能失调引起的各种疾病的用途。
5、一种药物化合物,其含有权利要求1或2的化合物,和/或其它已知的抗胆碱药物,及制药领域中常用的药物载体。
8、权利要求书6的方法,其中所述惰性有机溶剂可为苯,甲苯,正庚烷。
9、权利要求书6的方法,其中所述无机酸选自盐酸,氢溴酸,硫酸,磷酸。
10、权利要求书6的方法,其中所述有机酸可选自乙酸,柠檬酸,葡萄糖酸,琥珀酸,酒石酸,乳酸,甲磺酸,苯甲酸,马来酸。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN94104716A CN1060168C (zh) | 1994-05-06 | 1994-05-06 | 新的呫吨衍生物,其制备方法及含它们的药物组合物 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN94104716A CN1060168C (zh) | 1994-05-06 | 1994-05-06 | 新的呫吨衍生物,其制备方法及含它们的药物组合物 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN1098413A true CN1098413A (zh) | 1995-02-08 |
CN1060168C CN1060168C (zh) | 2001-01-03 |
Family
ID=5031707
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN94104716A Expired - Fee Related CN1060168C (zh) | 1994-05-06 | 1994-05-06 | 新的呫吨衍生物,其制备方法及含它们的药物组合物 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN1060168C (zh) |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HU174215B (hu) * | 1976-12-15 | 1979-11-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Sposob poluchenija novykh proizvodnykh piperazina i kislotnykh additivnykh i chetvjortichnykh solej |
HU173268B (hu) * | 1976-11-23 | 1979-03-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Sposob poluchenija proizvodnykh kisloty ksantena effektivnykh na serdce |
RO91931B1 (ro) * | 1985-05-15 | 1987-07-31 | Institutul De Cercetari Chimico-Farmaceutice | Procedeu de obtinere n, n-diizopropil-n-metil-2-(xanten-9-carboniloxi)-etil-bromurii de amoniu pure |
-
1994
- 1994-05-06 CN CN94104716A patent/CN1060168C/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN1060168C (zh) | 2001-01-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN1112928C (zh) | Cgmp磷酸二酯酶抑制剂在制备治疗阳茎障碍的药物中的用途 | |
US7915303B2 (en) | Glycopyrronium salts and their therapeutic use | |
CN1083448C (zh) | 1-苯基-4-苄基哌嗪化合物多巴胺受体亚型的特异性配体(d4) | |
CN1061050C (zh) | 萘膦酸脲衍生物及其制备方法 | |
CN1610680A (zh) | 莨菪品酯的制备方法 | |
CN1662542A (zh) | 杂环化合物 | |
JP2002523495A (ja) | 高い水溶性を有するトリプトリドプロドラッグ | |
CN1031132C (zh) | 碳环腺苷类似物的制备方法 | |
CN1031701A (zh) | 制备n-取代苯甲酰胺的改进 | |
CN100335480C (zh) | 咪唑并吡啶衍生物、它们的制备方法以及含有它们的药物组合物 | |
CN1152304A (zh) | 经取代的苄脒,其制备及作为药物化合物的用途 | |
CN1041933C (zh) | 克拉维酸的二胺盐及其制备方法和用途 | |
CN87106996A (zh) | 喹啉基化合物,它们的制备方法和以其作为有效药物组分的抗癌剂 | |
CN1045792A (zh) | 新颖酯类的制造方法 | |
CN1046511C (zh) | 苯甲酰基芽子碱,芽子碱和芽子定衍生物 | |
CN1053187C (zh) | 苯甲酰基芽子碱,芽子碱和芽子定的衍生物及其制备 | |
CN1060168C (zh) | 新的呫吨衍生物,其制备方法及含它们的药物组合物 | |
CN1036714C (zh) | 晶状的碳代青霉烯衍生物 | |
CN1037266C (zh) | 喹啉衍生物的富马酸盐及其制法和其药物组合物 | |
CN1060846A (zh) | 含四氢吡喃环的大环化合物制备方法 | |
CN1046726C (zh) | 咪唑并吡啶-吡咯烷酮、其制法和药用 | |
CN1052864A (zh) | 喹诺酮化合物及其制备方法 | |
RU2005141307A (ru) | Производные бензотиазола и их применение при лечении заболеваний, связанных с аденозиновыми а2а-рецепторами | |
CN1504196A (zh) | 甘草甜素及其衍生物用于mcp-1生成抑制剂的用途 | |
CN1233643C (zh) | 一种药物化合物的衍生物及其制备方法和应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
C19 | Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |