CN1031701A - 制备n-取代苯甲酰胺的改进 - Google Patents

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Abstract

式I的化合物及其药理上可接受的酸成盐、季铵 盐和N-氧化物具有许多药理性能，使它们可有效地 用作止吐剂，并减少不需要的副效应，所描述的各种 制备方法包括酰胺链的形成、2-羟基衍生物的醚化、 在N-未取代氮杂双环辛烷或烷上导入R5CH2基 团，对4-氨基化合物制备，可通过水解4-酰氨基衍 生物制得。

Description

本发明涉及新的N-取代苯甲酰胺，它们的制备方法，这些方法所涉及的中间体，含上述物质的组合物及其在药物治疗中的用途。
已揭示了N-取代苯甲酰胺具有许多药理性质，其中大多数与其拮抗多巴胺中枢效应和末稍效应的能力，和/或促进胃肠道平滑肌蕈毒受体释放乙酰胆碱有关。这已使它们在临床上成功地用作止吐剂，以及用于治疗各种各样的躯体性、心理性和医原性胃肠道疾病。
欧洲专利申请099，789A号公开了一系列新的苯甲酰胺，其中N-（1-氮杂双环〔2，2，2〕辛-3-基）-2-甲氧基-4-氨基-5-氯苯甲酰胺（INN，Zacopride）是最重要的强效止吐剂。与其它已知止吐剂化合物灭吐灵（N-〔2-（二乙胺基）乙基〕-2-甲氧基-4-氨基-5-氯苯甲酰胺）相反，上述专利的化合物不产生与椎体束外症状有关的拮抗多巴胺效应以及与高催乳激素有关的副作用。然而，上述欧洲专利申请的苯甲酰胺产生止吐效果的范围比灭吐灵更受限制，如它们在狗的CuSO4诱发呕吐试验中是无效的。
我们现已发现在苯甲酰胺环的2位引入新基团所可得到的新化合物，不仅止吐作用范围广，而且无拮抗多巴胺的副效应。
因此，相对于灭吐灵和上述专利公开的有关化合物而言，本发明新的N-取代苯甲酰胺显示了重大改进。
本发明提供式Ⅰ化合物及其在药理上可接受的酸成盐。
Figure 881049077_IMG9
式中R1表示氢原子或低级烷基或乙酰基，
R2表示卤素原子（最好为氯或溴），
R3表示Ⅱ、Ⅲ的基团：
Figure 881049077_IMG10
式中R5表示氢原子或苯基或非芳族环醚基团（最好是四氢呋喃基或1，3-二氧戊环基），以及n表示2或3，
R4表示C3-6环烷基，环己烯基（最好是3-环己烯基）、低级烷氧基、三氟甲基、四氢呋喃基、1，3-二氧戍环基或苯氧基，
m表示0至4的整数，前提是m为0时，R4只能是C3-6环烷基或四氢呋喃基。
本文用于描述烷基和烷氧基的“低级”意指所述基团至多含6个（最好不超过4个）碳原子。在本发明的通式Ⅰ化合物中，当R5表示非芳族环醚时，意味着R5不含芳族环系统，但含1个具有2至6个环碳原子和1个或2个环氧原子（例如四氢呋喃、四氢吡喃、1，3-二氧戊环和1，4-二恶烷）的环系统。在通式Ⅰ所示的N-取代苯甲酰胺中，取代基如下的化合物尤其重要，即，式中R1表示氢原子，R2表示氯原子，R3表示Ⅱ基团，R4表示环丙基或低级烷氧基，以及m表示1或2。最佳化合物是N-（1-氮杂双环〔2，2，2〕辛-3-基）-2-环丙基甲氧基-4-氨基-5-氯苯甲酰胺和N-（1-氮杂双环〔2，2，2〕辛-3-基）-2-甲氧乙氧基-4-氨基-5-氯苯甲酰胺。
根据本发明的特征，本发明化合物可由下述方法制得，该方法包括通式Ⅳ苯甲酸的反应衍生物与通式Ⅴ胺反应：
（式中各种符号的定义同上）
式中R3的定义同上。所述苯甲酸的反应衍生物，可以是卤化物（最好是氯化物）、烷基酯（最好是甲酯）、酸酐或混合酸酐。式中R4为C3-6环烷基的通式Ⅳ苯甲酸是新化合物并属于本发明的另一内容。其制备方法由相应2-羟酸的低级烷基酯与适当的卤素衍生物缩合，最后，用碱将羰基烷氧基水解成羧基。
式Ⅳ与Ⅴ的反应最好在惰性有机溶剂存在下，于-5至120℃之间的温度条件下进行，所说溶剂的实例有：苯、甲苯、氯仿、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺或二噁烷。
通式Ⅳ苯甲酸的卤化物可在如苯、甲苯或卤代烃之类的惰性有机溶剂存在下，由酸与亚硫酰氯或卤化磷反应制得。通式Ⅳ苯甲酸的混合酐的制备：在温度20至25℃下，有含氮有机碱如：三乙胺，及惰性有机溶剂，如：四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺或二氯甲烷存在下，苯甲酸可与氯甲酸烷基酯反应。在上述方法中，可用作起始材料的式Ⅳ苯甲酸的酯和酐可用已知方法由苯甲酸制备。
就制备式中符号R1是氢通式Ⅰ化合物而言，有时理想的是采用式中由酰基保护氨基的相应化合物作为起始材料，该起保护作用的酰基最好是乙酰基、氯乙酰基、三氟乙酰基或苯邻二甲酰。反应后，N-酰化中间体产品经碱性水解得到相应的通式Ⅰ化合物，其中R1表示氢原子。当R5不是非芳族环醚基，R4是C3-6环烷基、环己烯基或低级烷氧基时，也可使N-酰化中间体产品经历酸性水解。最好在温度20至90℃下，用氢氧化钠或氢氧化钾的含醇水溶液进行N-酰化化合物的碱性水解，而最好在反应混合物的沸点下，用稀盐酸加热进行酸性水解。
R3是如上定义的式Ⅲ基的本发明化合物，还可由式Ⅵ的N-未取代化合物制备：
Figure 881049077_IMG12
式中各种符号的定义同上。
新的，并表示本发明另一特性的化合物Ⅵ可由下述方法制备，即在贵金属催化剂如钯或铂（可吸附于惰性载体如炭或BaSO4上）存在下，于C1-C6醇溶剂中，在常压或高压、室温至100℃下，于氢气氛中，将相应的N-苄基化合物催化氢解。以下述方法还可制得R1不是乙酰基的化合物Ⅵ，即在有机溶剂（如乙醇或异丙醇）中，在溶剂沸点下，用碱（如氢氧化钠或氢氧化钾）水解相相应的低级烷氧基羰基酯，最好水解式Ⅶ乙酯基化合物：
Figure 881049077_IMG13
（式中R1是氢原子或低烷基，其它符号的定义同上）。然后，在40至140℃下，在碱（如碳酸钠或碳酸钾、或者碳酸氢钠或碳酸氢钾）存在下，于有机溶剂（如甲苯、二恶烷或甲基异丁基酮）中，使式Ⅵ化合物与式Ⅷ结构的适当卤化物或磺酸酯反应：
式中W是氢原子或磺酸根，例如甲烷磺酸根、对甲苯磺酸根或苯磺酸根，R5的定义同上。
根据本发明的另一特性，在适当的脱水剂存在下，使通式Ⅳ苯甲酸与通式Ⅴ胺直接反应，也可制得通式Ⅰ化合物。这种脱水剂包括四氯化硅、单，二或三烷基甲硅烷基氯化物、四氯化钛、N，N′-二环己基-碳化二亚胺、羰基二咪唑、亚硫酰氯、置于二甲亚砜中的三氧化硫、对甲苯磺酰氯、丙酮二甲基乙缩醛或聚合脱水剂。可在20至110℃下，在惰性有机溶剂如：二氯甲烷、丙酮、吡啶、乙酸乙酯或二恶烷中进行该反应。还可由式Ⅸ羟基衍生物与式Ⅹ的卤素衍生物反应，制备式Ⅰ的本发明化合物：
Figure 881049077_IMG14
式中各种符号的定义同上
式中Z是氯、溴或碘，R4和m的定义同上。该反应最好在40至140℃下，在有机碱或无机碱（如碳酸钠或碳酸钾）存在下，于有机溶剂（如甲基异丁基酮、N，N′-二甲基甲酰胺、二恶烷或甲苯）中进行。
根据氨基是处于直立键还是平伏键，式中R3是式Ⅲ的式Ⅴ中间体胺可形成α和β异构体。两种异构体都可用Eur.J.Med.Chem.1984，19，P.105-110和J.Heteroyclic    Chem.19，485（1982）中介绍的方法制备。
用于制备本发明化合物的起始材料R4不是C3-6环烷基的式Ⅳ苯甲酸，可根据在英国专利1，507，462号、1，088，581号和1，019，781号中公开的通法制备。
通式Ⅰ的N-取代苯甲酰胺可用已知方法转化为酸成盐，例如在适当溶剂中使该碱性化合物与酸反应。所述溶剂如醇、二烷基酮或二烃基醚类。适宜的酸成盐从无机酸，如：盐酸和硫酸，以及从有机酸，如富马酸、乙酸、琥珀酸和柠檬酸制得。本发明范围内还包括通式ⅠN-取代苯甲酰胺的N-氧化物和药物上可接受的季铵盐，其中环上氮原子通过与C1-6烷基卤素或硫酸盐反应而季铵化。
在无拮抗多巴胺效应的情况下，式Ⅰ的N取代苯甲酰胺具有促使胃动和止吐作用，以及阻断5-羟色胺3（5-TH3）受体的
用下述实验对这些化合物进行了药理筛选，使这些作用最佳化：
1）通过5-HT刺激位于迷走神经传入纤维的5-HT3受体，使麻醉鼠（Bezold-Jarisch反射）的心博率和血压下降（Fozard，J.R.和Host，M.Br.J.Pharmacol.（1982）77：520P）。
2）对顺铂诱发呕吐的狗，口服或经静脉途径给这些化合物（Gylys，J.A.，Doran，K.M.和Buyniski    J.P.Res.Comm.Chem.Pathol，Phanmacol（1979）23：61-68页）。
3）对CuSO4诱发呕吐的狗，经皮下或静脉途经给这些化合物（Kayashima，N.，Tanaka，M.，Iwasaki，M和Hayama，T.Japan J.Pharmacol.（1978）28：775-781页）。
4）对阿朴吗啡诱发呕吐的狗，经皮下或静脉途径给这些化合物（Prala，J.J.，High，J.P.，Hasses，G.L.，Burke，J.C.和Craven，B.N.J.Pharmac.Exp.Therap.12755-65页，1959年）。
5）给胃排空的狗口服这些化合物（Jacoby，H.I.，和Brodie，D.A.Gastroenterol.52，676-684页，1967年）。
通式ⅠN-取代苯甲酰胺与灭吐灵（N-〔2-（二乙胺基）乙基〕-2-甲氧基-4-氨基-5-氯苯甲酰胺）和Zacopride（N-（1-氮杂双环〔2，2，2〕辛-3-基）-2-甲氧基-4-氨基-5-氯-苯甲酰胺）相比，由于在苯甲酰胺基团的2位有新的取代基，因而显示出良好的止吐效果。
如表Ⅰ所示，通式Ⅰ的化合物在剂量低于灭吐灵100-800倍情况下，对鼠的贝佐尔德氏-雅里施氏（Bezold-Jarisch）反射产生强抑制。近来认为这种效果与对抗细胞毒药物诱发呕吐的能力有关。事实上，表Ⅰ所有化合物都抑制顺铂对狗诱发的呕吐，特别是化合物Ⅰ显示了与zacopride类似的效力。
灭吐灵减少CuSO4对狗诱发呕吐发作的次数，所述新颖化合物在这种试验中都具有显著效果，而Zacopride则完全无效。
类似于Zacopride，在阿朴吗啡诱发狗呕吐中，这些新颖化合物没有止吐作用，而灭吐灵在这种试验中是很有效的化合物。所有这些化合物在鼠胃倒空玻璃珠的试验中，显示了良好的原动性。
总之，本发明结果清楚地表明通式Ⅰ    N-取代苯甲酰胺比Zacopride具有更广泛的止吐作用，而无灭吐灵的多巴胺拮抗作用，因此没有伴随椎体束外副作用的趋势。
Figure 881049077_IMG15
化合物11：N-（1-氮杂双环〔2，2，2〕辛-3-基）-2-甲氧基乙氧基-4-氨基-5-氯苯甲酰胺
化合物1：N-（1-氮杂双环〔2，2，2〕辛-3-基）-2-环丙基甲氧基-4-氨基-5-氯苯甲酰胺
化合物23：N-（8-甲基-8-氮杂双环〔3，2，1〕辛-3β-基）-2-甲氧乙氧基-4-氨基-5-氯苯甲酰胺
化合物16：N-（8-甲基-8-氮杂双环〔3，2，1〕辛-3β-基）-2-环丙基甲氧基-4-氨基-5-氯苯甲酰胺
由于通式Ⅰ的N-取代苯甲酰胺具有抗5-TH3效能，因而还显示出止痛、抗焦虑和抗周期性偏头痛的作用。
本发明还提供药用组合物，该组合物包括作为活性组分的至少一种通式Ⅰ的化合物，或生理上可接受的盐和药物上可以接受的载体或稀释剂。根据该制剂的性质和在应用前是否作进一步稀释，所述活性组分可占组合物的0.0001%至99%（重量），以0.001%至90%（重量）为佳。所述组合物最好制成适用于口服、局部、经皮或非肠道形式给药的剂型。
与活性化合物或化合物或这类化合物的盐相混合，制成本发明组合物所用的药物上可接受的载体或稀释剂是众所周知的。主要根据服用组合物的预期方法，采用有效赋形剂。本发明的组合物最适于口服给药，因此，用于口服给药的组合物可采用片剂、胶囊、锭剂或泡腾粒剂或液体制剂，例如合剂、剂、糖浆剂或悬液，所有这些剂型都含有一种或多种本发明化合物;此类制剂可用现有技术的已知方法制备。
在本组合物的制剂中可采用的稀释剂包括那些与活性组分可配伍的液体和固体稀释剂，如有必要，可加入着色剂或调味剂。片剂或胶囊通常可含0.1至20mg活性组分或与其相当量的酸成盐。
适合口服的液体组合物可采用液体或悬液形式。该溶液可以是可溶盐或活性化合物的其它衍生物的水溶液和蔗糖制成的糖浆。所述悬液可包括本发明不溶性活性化合物或其在药物上可接受的盐和水，以及悬浮剂或调味剂。
用于非肠道注射的组合物可由溶性盐制备，后者可冻干或不冻干，并且可溶于水或适于非肠道注射的液体中。
本发明的另一特征是提供一种治疗各种肠胃疾病的方法，该方法包括治疗包括人在内的哺乳动物的呕吐，即适宜地采用上述组合物和给药途径。给有效量的式1化合物或其盐，有效剂量的范围，通常为每天0.1-100mg活性组分。
就本发明的另一特征而言，这些化合物可与活性抗酸剂和抗溃疡剂（除胆碱能药除外）混合，用于口服或在适当情况下，用于非肠道给药。
下述实施例说明本发明化合物的制备。
实施例1
将3-氨基喹核碱二盐酸盐（3.5g，0.0125moles）和置于水（15ml）的氢氧化钠（0.5g;0.0125moles）溶液加入2-环丙基甲氧基-4-氨基-5-氯苯甲酸（3.2g;0.0134moles）的吡啶（15ml）溶液中，再将N，N′-二环己基碳二亚胺（3.1g;0.0146moles）加到得到的上述溶液中，该混合物在室温下搅拌20小时，补加N，N′-二环己基碳二亚胺（3.1g;0.0146moles），再搅拌24小时。滤去不溶固体，用水洗涤，并在30-45℃温度下真空除去溶剂，该固体残留物溶于水，用氢氧化钠使之碱化，滤去沉淀的固体，用乙腈重结晶，干燥，得到N-（1-氮杂双环〔2，2，2〕辛-3-基）-2-环丙基甲氧基-4-氨基-5-氯苯甲酰胺（4.1g）M.P.183-185℃。
实施例2
将三乙胺（1.6ml;0.0113moles）和氯甲酸乙酯（1.15ml;0.0113moles）依次加入2-甲氧基乙氧基-4-氨基-5-氯苯甲酸（2.8g;0.0113moles）的二氯甲烷（125ml）搅拌溶液中，同时保持温度在-5℃至-10℃。在此温度搅拌2小时后，加入3β-氨基-8-甲基-8-氮杂双环〔3，2，1〕辛烷（1.6g;0.0113moles）的二氯甲烷（10ml）溶液，在-5℃至-10℃维持温度1小时，然后升至室温过夜。依次用水、氢氧化钠水溶液和水洗涤该反应混合物，干燥（Na2SO4）后，真空除去溶剂，得到一油状物，后者溶于乙醇，并与化学计量的富马酸反应。该煮沸溶液用异丙醇稀释，经冷却，结晶出N-（8-甲基-8-氮杂双环〔3，2，1，〕辛-3β-基）-2-（2-甲氧基乙氧基）-4-氨基-5-氯苯甲酰胺酸式富马酸盐（1.1g）。m.p.211-213℃（分解）。
实施例3
将N-（8-氮杂双环〔3，2，1〕辛-3β-基）-2-环丙基甲氧基-4-氨基-5-氯苯甲酰胺（2.3g;0.007moles）、2-溴甲基-1，3-二氧戊环（1.3g;0.0077moles）、碳酸钾（1g;0.007moles）和乙腈（100ml）的混合物，在回流下煮沸48小时，此后，补加2-溴甲基-1，3-二氧戊环（0.5g;0.003moles）。将该反应混合物回流煮沸48小时，然后，真空除去溶剂，残留物用水处理，并用二氯甲烷提取。
有机溶液经Na2SO4干燥，用活性炭脱色，真空除去溶剂，得到N-〔8-〔2-（1，3-二氧戊环基）甲基〕-8-氮杂双环〔3，2，1〕辛-3β-基〕-2-环丙基甲基-4-氨基-5-氯苯甲酰胺（2.2g）粗品。这种化合物用硅胶柱层析纯化，以甲醇∶氢氧化铵（100∶1.5）作溶剂洗脱。m.p.125-127℃。
实施例4
将N-（1-氮杂双环〔2，2，2〕辛-3-基）-2-羟基-4-乙酰氨基-5-氯苯甲酰胺（6.75g;0.02moles）（盐酸盐m.p.为315-317℃分解）、碳酸钾（2.76g;0.02moles）、91.5%溴甲基环丙烷（3.54g;0.024moles）和甲基异丁基酮（40ml）的悬浮液，在回流下煮沸48小时，冷却后，该反应混合物依次用水、1N氢氧化钠水溶液和水洗涤。有机溶液经Na2SO4干燥，活性炭脱色，真空除去溶剂，得到油状物粗制N-（1-氮杂双环〔2，2，2〕辛-3-基）-2-环丙基甲氧基-4-乙酸氨基-5-氯苯甲酰胺（6.6g）用乙腈结晶，m.p.211-213℃（分解）。
实施例5
将N-（1-氮杂双环〔2，2，2〕辛-3-基）-2-环丙基甲氧基-4-乙酰氨基-5-氯苯甲酰胺（3.9g;0.01mol）、氢氧化钠（2g;0.05moles）、乙醇（50ml）和水（20ml）的溶液，在回流下煮沸2小时。然后，真空除去乙醇，用水稀释残留物，滤出不溶固体，用水充分洗涤，得到的N-（1-氮杂双环〔2，2，2〕辛-3-基）-2-环丙基甲氧基-4-氨基-5-氯苯甲酰胺（3.2g）用乙腈重结晶提纯。m.p.183-185℃。
实施例6
将碘甲烷（2.8g;0.02moles）加入N-（1-氮杂双环〔2，2，2〕辛-3-基）-2-环丙基甲氧-4-氨基-5-氯苯甲酰胺（3.5g;0.01mol）的丙酮（200ml）溶液中，得到的混合物在室温下搅拌20小时，收集沉淀固体，用丙酮洗涤，干燥，得到N-（1-氮杂双环〔2，2，2〕辛-3-基）-2-环丙基甲氧基-4-氨基-5-氯苯甲酰胺甲基碘化盐（3.9g），m.p.274-276℃（分解）（用乙腈和水的混合物重结晶）。
实施例7
将30%过氧化氢（1.8ml）加入N-（1-氮杂双环〔2，2，2〕辛-3-基）-2-环丙基甲氧基-4-乙酰氨基-5-氯苯甲酰胺（2.6g;0.007moles）的乙酸（20ml）溶液中，得到的溶液在80℃下搅拌15小时，真空除去溶剂，残留物用水处理，用氢氧化钠水溶液碱化，氯化钠饱和并用甲烷提取。该有机溶液经Na2SO4干燥，真空除去溶剂，用二乙醚处理残留的黄色固体并收集之，用乙腈和二乙醚洗涤后，得到白色固体状N-（1-氮杂双环〔2，2，2〕辛-3-基）-2-环丙基甲氧基-4-乙酰氨基-5-氯苯甲酰胺N-氧化物，在50℃下干燥，得到产物1.4gm.p.234-236℃（分解）。
根据实施例1至5公开的方法制备列于表Ⅱ和Ⅲ中通式Ⅰ的化合物。
Figure 881049077_IMG16
下述实施例说明本发明的药用组合物及其制备方法。
实施例8
用下述配方制备50，000粒片剂，每片含1mg    N-（1-氮杂双环〔2，2，2〕辛-3-基）-2-环丙基甲氧基-4-氨基-5-氯苯甲酰胺：
N-（1-氮杂双环〔2，2，2〕
辛-3-基）-2-环丙基甲氧基
-5-氯苯甲酰胺    50g
微晶纤维素    950g
喷雾干燥的乳糖    4950g
羧甲基淀粉    200g
十八烷酰富马酸钠    50g
胶态二氧化硅    50g
方法：
使所有粉末通过筛孔0.6mm筛，在合适的混合器中混合20分钟，用6mm圆形倾斜平面冲头压成125mg片剂，该片剂的崩解时间约60秒。
实施例9
按如下所述制备2，000瓶，每瓶含25mgN-（1-氮杂双环〔2，2，2〕辛-3-基）-2-环丙基甲氧基-4-氨基-5-氯苯甲酰胺的溶液：
N-（1-氮杂双环〔2，2，2〕辛
-3-基）-2-环丙基甲氧基-4-氨
基-5-氯苯甲酰胺    50g
山醇    120000g
山梨酸    250g
柠檬酸    250g
蒸馏水（适量）    250升
调味剂    适量
方法：
将N-（1-氮杂双环〔2，2，2〕辛-3-基-2-环丙基甲氧基-4-氨基-5-氯苯甲酰胺和山梨酸溶于150升水，然后搅拌下加入山醇、柠檬酸和调味剂，直至溶解。将该混合物稀释至250升，用合适的灌注机装入125ml的瓶中
实施例10
由下述配方制备10，000支安瓿剂，每支含0.5mgN-（1-氮杂双环〔2，2，2〕辛-3-基）-2-环丙基甲氧基-4-氨基-5-氯苯甲酰胺：
N-（1-氮杂双环〔2，2，2〕辛-3-
基）-2-环丙基甲氧基-4-氨基-5-氯苯
甲酰胺    5g
氯化钠    250g
乳酸    7g
1N氢氧化钠水溶液    适量，至pH＝3
注射用水（适量）    50升
方法：
将N-（1-氮杂双环〔2，2，2〕辛-3-基）-2-环丙基甲氧基-4-氨基-5-氯苯甲酰胺、乳酸和氯化钠溶于40升水，得到的溶液用氢氧化钠溶液中和至PH＝3，稀释至50升然后通过阻滞滤菌器，在无菌条件下，用已知方法装入5ml玻璃安瓿中。
实施例11
按下述方法制备5，000粒栓剂，每粒含1mg    N-（1-氮杂双环〔2，2，2〕辛-3-基）-2-环丙基甲氧基-4-氨基-5-氯苯甲酰胺：
N-（1-氮杂双环〔2，2，2〕辛
-3-基）-2-环丙基甲氧基-4-氨
基-5-氯苯甲酰胺    5g
可可油    9995g
方法：
熔化可可油，在其中悬浮活性化合物。然后将该混合物注入合适的栓剂模子中，制成2.0g的栓剂。
实施例12
按下述方法制备100，000粒胶囊，每粒含1mg    N-（1-氮杂双环〔2，2，2〕辛-3-基）-2-环丙基甲氧基-4-氨基-5-氯苯甲酰胺：
N-（1-氮杂双环〔2，2，2〕
辛-3-基）-2-环丙基甲氧基-4
-氨基-5-氯苯甲酰胺    100g
乳糖    10500g
玉米淀粉    9000g
胶态二氧化硅    200g
硬脂酸镁    200g
方法：
所有粉末先通过筛孔0.6mm的筛子，然后混合20分钟，用灌注机配装入100，000粒适宜尺寸的胶囊中。

Claims (17)

1、苯甲酰胺的制备方法，其特征在于通式I的化合物：
Figure 881049077_IMG1
式中R1表示氢，C1-6烷基或乙酰基；
R2表示卤素；
R3表示Ⅱ或Ⅲ的基团：
式中R5表示氢或苯基或非芳族环醚基团，以及n是2或3，
R4表示C3-6环烷基，环己烯基、C1-6烷氧基、三氟甲基、四氢呋喃、1，3-二氧戊环基或苯氧基；
m是0，1、2、3或4，前提是m为0时，R4只能是C3-6环烷基或四氢呋喃基；
所述化合物的制备是通过：
1)通式IV的苯甲酸或其反应衍生物与通式Ⅴ的胺反应：
Figure 881049077_IMG3
式中R1，R2，R3和R4，以及m的定义同上，或
2)式中R3是式Ⅲ基团时，通式VI化合物与通式ⅤⅢ的化合物反应：
式中R1，R2，R4，R5，m和n的定义同上，W是氢原子或磺酸根基团，或
3)用式Z(CH2)mR4卤化物醚化通式IX的2-羟基苯甲酰胺：
式中R1，R2，R3，R4和m的定义同上，Z表示C1、Br或I，或
4)式中R1是H时，使相应的4-酰氨基化合物脱酰基化，
当以游离碱形式产物化合物I时，通过已知的方法，将游离碱自身转化为药理上可接受的酸成盐或季铵盐或N-氧化物。
2、权利要求1所述方法，其中R1表示氢或C1-6烷基，R4表示C3-6环烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基、四氢呋喃基、1，3-二氧戊环基或苯氧基，R2、R3和m的定义同权利要求1所述。
3、权利要求1或2所述方法，其中R1是氢。
4、上述权利要求之任一项所述方法，其中R2是氯。
5、上述权利要求之任一项所述方法，其中R3是式Ⅱ的基团。
6、权利要求1至4之任一项所述方法，其中R3是n为2的式Ⅲ基团。
7、权利要求6所述方法，其中R5是氢。
8、上述权利要求之任一项所述方法，其中R4是环丙基，m是1。
9、权利要求1至6之任一项所述方法，其中R4是甲氧基，m是2。
10、权利要求1至7之任一项所述方法，其中R4是四氢呋喃基1，3-二氧戊环基。
11、权利要求1所述方法，其中制备N-（1-氮杂双环〔2，2，2〕辛-3-基）-2-环丙基甲基-4-氨基-5-氯-苯甲酰胺。
12、权利要求1所述方法，其中制备N-（1-氮杂双环〔2，2，2〕辛-3-基）-2-（2-甲氧基乙氧基）-4-氨基-5-氯-苯甲酰胺。
13、药用组合物包括权利要求1至12之任一权项定义的式Ⅰ化合物或药理上可接受的酸成盐或季铵盐或其N-氧化物作为活性且分，以及药物上可接受的稀释剂或载体。
14、药用组合物的制备方法，该方法包括配制权利要求1至12之任一权项所定义的式Ⅰ化合物或药理上可接受的酸成盐或季铵盐或其N-氧化物，以及药物上可接受的稀释剂或载体。
15、制备苯甲酰胺的方法，其特征在于：通过催化氢化相应的N-苄基衍生物，或R1不是乙酰基，再用碱水解相应的N-烷氧基羰基衍生物，制备式Ⅵ化合物。
Figure 881049077_IMG6
式中R1、R2、R4、m和n的定义同权利要求1至12之任一权项所述。
16、苯甲酸衍生物的制备方法，其特征在于式ⅣA化合物的制备：
Figure 881049077_IMG7
式中R1、R2和m的定义同权利要求1至4之至一权项所述，R4′是C3-6环烷基，
具体方法是用通式hal（CH2）mR4′的卤化物醚化下列通式所示2-羟基苯甲酸的烷基酯
Figure 881049077_IMG8
并把COOQ水解成COOH基团，式中R1、R2、m和R4′的定义同上，Q是C1-6烷基，hal是Cl、Br或I。
17、权利要求16所述方法，其中R4′是环丙基，m是1，R2是Cl，R1是H。
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Address before: Madrid, Spain

Applicant before: Fordonal, S.A.

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Free format text: CORRECT: APPLICANT; FROM: FORDONAL, S.A. TO: WALTON CO.

AD01 Patent right deemed abandoned
C20 Patent right or utility model deemed to be abandoned or is abandoned