PL154302B1 - Method of obtaining novel n-substituted benzamides - Google Patents

Method of obtaining novel n-substituted benzamides

Info

Publication number
PL154302B1
PL154302B1 PL1988274010A PL27401088A PL154302B1 PL 154302 B1 PL154302 B1 PL 154302B1 PL 1988274010 A PL1988274010 A PL 1988274010A PL 27401088 A PL27401088 A PL 27401088A PL 154302 B1 PL154302 B1 PL 154302B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
group
compound
reagents
hydrogen
Prior art date
Application number
PL1988274010A
Other languages
English (en)
Other versions
PL274010A1 (en
Inventor
Armando Veganoverola
Jose M P Soto
Fernando P Noguera
Jacinto M Mauri
Robert G W Spickett
Original Assignee
Fordonal Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fordonal Sa filed Critical Fordonal Sa
Publication of PL274010A1 publication Critical patent/PL274010A1/xx
Publication of PL154302B1 publication Critical patent/PL154302B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/14—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing 9-azabicyclo [3.3.1] nonane ring systems, e.g. granatane, 2-aza-adamantane; Cyclic acetals thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

RZECZPOSPOLITA OPIS PATENTOWY 154 302
POLSKA
Patent dodatkowy
do patentu nr--- Int. CL5 C07D 471/02
C07D 453/02
Zgłoszono: 88 08 01 /P. 274010/ C07C 237/44
Pierwszeństwo: 87 08 03 Wielka Brytania
URZĄD
PATENTOWY Zgłoszenie ogłoszono: 89 io 16
RP Opis patentowy opublikowano: 1991 12 31
Twórcy wynalazku: Armando Vega-Noverola, Jose M. P. Soto, Fernando P. Noguera, Jacinto M. Mauri, tobert G. T. Spickett
Uprawniony z patentu: WaHon S.A.,
Madryt /Hiszpania/
SPOSÓB WYTWRZZAIA NOWYCH N-ODSTAWIONYCH BENZAMIDÓW
Przedmiotem wynalazku Jest sposób wytwarzania nowych N-podstawionych benzamidów, użytecznych jako składniki środków leozniozych.
Jak wykazano, N-podatawione benzamidy mają liczne właściwości farmakologiczne, z których większość jest związana z ich zdolnością antagonizowania centralnych i obwodowych skutków dopamlny i/lub ułatwiania ^^aar^iania acetylocholiny do reoeptorów muskarynowyoh w mięśniu gładkim przewodu żołądkowoojelltowego. Powoduje to korzystne zastosowanie kliniczne tych związków jako środków przec^lwwymiotnych i w leczeniu szerokiej gamy zaburzeń żołądkowo^eitrowych pochodzenia somatycznego, psychosomatycznego i jatrogennego.
Europejskie zgłoszenie patentowe nr 099789A1 ujawnia serie nowych benzamidów, z których N-/l-azabicyklo-/2.2.2j’lOtylo-3J-2-mtroksy-4-aωino-5-chlorobenlamid /NN, Zacopride/ jest najważniejszy jako silny środek przeciwwyrniotny. W przeciwieństwie do innych, znanych środków przecίwoymiotnych, takich jak metoclopramide /N-/22-dietyllmminl/eΐyloJ/-2~metoksy-4-amino-5-ohlorobenzamld/, związki opisane we wspomiianym zgłoszeniu nie mają skutków antydopaminergicznych, które są związane z objawami plzapiramidooymί i skutkami ubocznymi związanymi z hiperprolaktynemią, Jednak benzamidy znane ze wspomnianego zgłoszenia patentowego mają działanie przeciwwymiotne bardziej ograniczone niż metocropramide, gdyż są nieaktywne w takich badaniach, jak wymioty u psów wywikłane CuSO^.
Stwierdzono obecnie, że wprowaddenie nowych grup w pozycję 2 pierścienia benzamidowego, daje nowe związki maiące nie tylko szerokie spektrom działania przeciooymiotnego, ale również charakteryzujące się brakiem ubocznych skutków antydopaminergicznych.
Nowe, N-podstawione benzamidy wytwarzane sposobem według wynalazku są znacznie korzystniejsze od metoclopramide i pokrewnych związków, takich jak opisane we wspomnianym wyżej opisie patentowym.
154 302
154 302
Sposobem według wynalazku wytwarza się związki o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wo2 doru, niższą grupę alkilową lub grupę acetylową, R oznacza atom chlorowca, korzystnie chlo3 5 ru lub bromu, R oznacza grupę o wzorze 2 lub grupę o wzorze 3, w którym R oznacza atom wodoru lub grupę fenylową, albo grupę niearomatycznego eteru pierścieniowego, korzystnie teyeahyoeorue/lową lub 1,3-dioksolanyIową, a n Jest liczbą 2 lub 3, r4 oznacza grupę C,j θ cykloalkilową, cykloheksenylową, korzystnie 3-cykloheksenylową, ^_θ alkoksylową, trifluorometylową, tetrahydrofurylową, i,3-dioksolnnylową lub fenoksylową, m Jest zero, 1. 2, 3 lub • 4 '
4, ood aauunkieni, że eeżeli m jest zeoo, to R ozaazza jedynie guppę 3__cCkkloalkllową lub tetrahydrofurylową i ich dopuszczalne fareakologicznie, kwasowe sole addycyjne z kwasami, Iy-rzędowe sole amoniowe oraz N-tlenki.
Okkeeienie niższy stosowane w opisie oznacza grupy alkilowe i alkok.s/looż zawierające najwyżej 6, z korzystnie nie więcej nJLż 4 atomy węgla. W zwitkach o wzorze 1, Jeżeli R5 grupę nnearomatyczyżgo eteru pieeścienlowego, to oznacza, że r5 nie zawiera aromatycznego układu pierściemowego, ale zawiera jeden układ plześclenlowy o 2-6 atomach węgla w pierścieniu i jeden lub dwa atomy tlenu w pierścieniu, np. tet «hydro Taran, tetrahydropiran, i^^^kso^n i 1,4-dioksan.
Wśród N-podstawionych benzamidow o w^oi^^z 1 szczególnie ważne są te, w których we wzorze
3 4
1,R oznacza atom w^c^oru, R oznacza atom chloru, R oznacza grupę o wzorze 2, R oznacza grupę cyklopropyIową lub niższą grupę alkoksylową, a m jest liczbą i lub 2. Korzystnymi związkami są N-/i-azabicyklo/2.2.2/oktylo-3/-2-yykloroopylemetoksy-4-amiyo-5-chlorobżyzamid,N-/l-azabicyklo/2.2.2?oktylo-3/-2-/2-meloksyeloksy/-4-emyno55achlolożynzaml0 i N-/1MabicyiKo/2.2.2yoktylo-3/-2-cykl opentyloksy4-αemino-5achleoobenzami0.
Sposobem według wynalazku związki o wzorze 1 wytwarza się w reakcji reaktywnej pochodnej 12 4 as u benzoesowego o wzorze 4, w którym R , R , R Im mają wyżej podane znaczenie, z aminą 3 ,3 o wzorze HgN-R , w którym R ma wyżej podane znaczenie. Reaktywną pochodną kwasu benzoesowego może być na przykład nalogenek, korzystnie chlorek, ester alkilowy, korzystnie ester mety.Lowy, bezwo^in^ ].ub mieszany* bezwodnik. Kwas beyzożsowy o wzorze w którym r4 oznacza grupę C3_g-aykioalkilową, jest nowy, a wytwarza się go przez kondensację esteru niższego alkioowego odpowiedniego 2-hy0eoksykwαsu z odpowiednią pochodną chlorowcową, a wreszcie hydrolizę grupy karboalkoksylowej do grupy karboksylowej, na przykład z użyciem substancji alkalicznej.
o
Reakcję związku o wzorze 4 ze związkiem o wzorze HgN-R prowadzi się korzystnie w obecnośoi obojętnego rozpuszczalnika organicznego, na przykład benzenu, toluenu, chloroformu, tżtrayydrorueanu, Ν,Ν-dieet/loOeeπl^eldu lub dioksanu, w tempera turze pomiędzy -50C a 120°C.
Halogenki kwasów benzoesowych o wzorze 4 można wytwarzać przez reakcję kwasu z chlorkiem tionylu lub halogenkiem fosforu w obecności obojętnego rozpuszczalnika organicznego, takiego jak benzen, toluen lub chlorowcowany węglowodór. Mieszane bezwodniki kwasów benzoesowych o wzorze 4 wytwarza się przez reakcję kwasu, na przykład z ahloroeeóoazanem alK^wym, w obecności zasady organicznej zawierającej azot, np. yeieΐyloaeiyy, w oboJęynym rozpuszczalniku organicznym, np. tetrahyOeofueaniż, Ν,Ν-dimży/loloelamidzie lub chlorku metylenu i w temperaturze pomiędzy -20oC a 25°C. Estry i bezwodniki kwasów benzoesowych o wzorze 4, które mogą mieć zastosowanie jako związki wyjściowe we wspomnianym wyżej procesie, wytwarza się z kwasów benzoesowych znanymi metodami.
Podczas wytwarzania związków o wzorze w Kórym r1 oznacza a^m wodory za^ca. si.ę czasami stosowanie jako związków wyjściowych odpowiednich związków, w których grupa a^^nowa jest chroniona grupą acyiową, przy czym korzystną ochronną grupą acyiową może być grupa acetylowa, chloroaażtylooa, yeίrluoroacetylooa lub ftalolliwa. Po reakcji, --aayiooaye produkty pośrednie poddaje się hydraUzie alkalicznej, otrzymując odpowiednie związki o wzorze 1, w któi^j^m R1 oznacza atom ^doru. Jeżeli R° ma inne znaczenie ni.ż niearomatyczna. grupa eUru pierśaienliwego a R4 oznacza grupę C3_6 a/kloalk1lową, aykllhżksen/lową luti niższą grupę a.1koksylową, to ^^^acy^r^wane produkty pośrednie można poddać również hydr^izie Hydrolizę alkaliczną N-acylcwanego związku prowid^i się korzystnie w temperaturze pomiędzy 20°C a 90°C przy użyciu wodno-alkoholowego roztworu wodorotlenku sodu lub potasu, natomiast
154 302 hydrolizę kwaśną prowadzi się korzystnie przez ogrzewanie z rozcieńczonym roztworem kwasu solnego, w temperaturze wrzenia Mieszaniny reakcyjnej.
3
Pośrednie aminy o wzorze Η,^ί-Η , ” którym R oznacza grupę o wiórze 3 mogą dawać izomery cC lub /i w zależności od tego czy grupa aminowa jest w pozycji aksjalnej czy eknwttoialnej. Oba izomery mogą być wytwarzane metodami opisanymi w Eur. J. Med. Chem. 1984, 19, str. 105-110 i Heterycyclic Chem. 19, 4S5/1982.
. . 4
Wyjściowe kwasy benzoesowe o wzorze 4, w którym R ma inne znaczenie niż grupa kloalkilowa, stosowane do wytwarzania związków o wzorze 1 sposobem według wynalazku, wytwarza się według ogólnych metod, opisanych na przykład w opisach patentowych Wiilkiej Brytanii nr nr 1 507 462, 1 088 581 i 1 019 781.
N-podstawione benzamidy o wzorze 1 mogą być przekształcane metodami znanymi per se w kwasowe sole addycyjne, na przykład przez reakcję zasadowych związków z kwasami, w odpowiednich rozpuszczalnikach, na przykład alkoholach, ketonach allilowych lub eterach. Odpowwednimi kwasowymi solami addycyjnymi są te sole, które pochodzą od kwasów nieorganicznych, na przykład chlorowodorki i siarczany, i kwasów organicznych, na przykład fumarany, octany, sukoyniany i cytryniany. Zakresem wynalazku objęte są również N-tlenki i dopuszczalne farmakologiczne, IV-rzędowe sole amoniowe N-podstawionych benzaraidów o wzorze 1, w którym atom azotu w pierścieniu jest czwartorzędowy, na przykład przez reakcję z halogenkiem lub siarczanem C1_galkiowwym.
N-podstawione benzamidy o wzorze 1 mają silne działanie gastrokinetyczne i przeciwwymiotne i blokują receptory 5-HTg pod nieobecność skutków antagonistycznych wobec dopaminy.
Skrining farmakooogiczny związków, m^aiący na celu optymmalzację tych skutków, prowadzono z użyciem następujących badań:
1/ Stymulacja przez 5-HT receptorów 5-ΣΓΓ3 umieszczonych w doprowadzających włóknach nerwu błędnego powoduje spadek rytmu serca i ciśnienia krwi u uśpionego szczura /odruch Bezolda-Jarischa/. /Fozard, J.R. and Host, M.Br. J. PharmatoZ. /1982,// 77: 52OP/.
2/ WyMity iywiZane cis-platyną u psa, któremu podaje się związki doustnie lub dożylnie.
/Gylys, J.A., Doran, K.M. and Buyniski J.P. Res. Comm. Chem. Pathol. PharmmtcZ. /1979/
23:61 - 68/.
3/ WyMoty wyyiiZant CuSO^ u psa, któremu podaje się związki podskórnie lub dożylnie.
/Kayashima, N., Tanaka, U, Iwasaki, U. and Hayama, Γ. Japan J. Pharmaaco. /1978//, 28:
775-751/.
4/ WyMoty ^^i^^oane apomoofiną u psa, któremu podaje się związki podskórnie lub dożylnie. /Prała, J.J., High, J.P., Hasses, G.L., Burkę, J.C. and Craven, B.N.J. Pharmao. Exp. Tfierap. 127, 55-65, 1969/.
5/ Opróżnnenie żołądka u szczura, któremu podaje się związki drogą doustną. /Jacoby, H.I. and Brodie, D.A. Gaatroenterol. 52, 676-684, 1967/.
^pocJstawione bonzami^ o wzorze 1 były porównywane z aetzclopΓamidem £ N-f 2-/dietyloaainoZetylo/ -2-metzkty-4-aaioo-5-chZooobonzamld J 1 zacoprrdee a^,--l-azabicyklo-</r2.2.2.J oktylo-3/-2a[Ilezoksy4-tmInino-5-chzooobonzamld/ i, jak iykazano, mają one korzystne profile przeciwwymiotne wynikające z obecności nowych podstawników w położeniu 2 grupy benzamidowej.
Jak przedstawiono w tabeli 1, związki o wzorze 1 powodują silne haaowaale odruchu Bezolda-Jarischa u szczurów przy poziomie dawkowania 100-800 razy niższym niż meeoclopraaide. Aktywność tę powiązano ostatnio zę zdolnością przeciwdziałania wymotom wywołanym lekkim cytotoksycznym. W rzeczywistości wszystkie związki o wzorze 1 hamują wymioty wywiZaoe cisplatyną u psów a związek i wykazuje podobną siłę działania jak zacopride.
Metoclopramide zmnejsza liczbę epizodów wymiotów u psów, u których wymioty wywołano Ciu304, przy czym nowe związki mają znaczną aktywność w tym badaniu, natomiast zacopride jest całkowicie nieaktywny.
Podobnie jak zacopride, nowe związki są pozbawione aktywności przcciwwymiotnej w przypadku wymiotów wywiZaoych u psów tpomaorioą, natomiast aetoclopraaide Jest bardzo aktywnym związkiem w tym badaniu. Wsystkl.e wykazują dobrą aktywność w opróżnianiu żołądka z perełek szklanych u szczurów.
154 302
W konkluzji należy stwierdzić, że uzyskane wyniki wyraźnie wskazują, że N-podstawlone benzamldy o wzorze 1 mają szersze spektrim działania przeciwwymiotnego niż zacopride z wyłączeniem antagonistycznego wobec dopaminy działania metoclopramlde i dlatego nie mają potencjalnej mooiiwoścl wiązania ich z pozapiramidowymi skutkami ubocznym.
Tabela 1
Odruch Bezolda-Jarlacha u szczu- Wyseoty wywołane cisplatyną u psów Wyymoty wywdane CuSO. u psów /1 mg/kg Wymmoty wywołane apometfiną u psów /1 mg/kg Opróżniani u szczurów Makoyeekee opróżnieni k s żołądka
Liczba epizo- /% hamowanna/
Zwwązek rów /ID50·/ Mg/kg dożyl- nie dów wymiotów 0,03 /tg/kg dożylnie 0,1 me^/ kg doustnie dożylnie/ Liczba epizodów wymiotów /% hamo- wanna/ dożylnie/ % zwierząt chronio- nych lekiem
Mkoymekne opróżnienie opróżnienie wehiculm Z 1UU
0,01 mg/ kg doustnie 1,0 mg/kg doustnie
Me<^<^J.o- pramlde 330 69 /1 mg/ kg dożylnie/ 85 /3 mg/ kg doustnie/ 60 100 0 42
Zacopride 0,21 92 88 U 0 51 TT
Związek 11 0,42 81 0 24 0 60 68
Związek 1 0,56 88 85 40 0 55 85
Związek -3 0,63 31 53 30 0 13 61
Związek 16 2,6 53 61 45 0 32 71
Związek ii: N-/l-azabicyklo£2.2.2j oktylo-3/-2mmetoksyetoksy44amnino-5-cllooobenzamid Związek 1: N-/i-azabicyklo /2.2.2J oktylo-3/-2csyktopoosytoιneloksy42zmπlino-5-chlrtcbenzamid Związek -3: N-/8-metylO282αnαCicy0lo/ 3.2. lj oktyl023^5/-2-metoOssetokss24-ami]eo-5-chlortbeezkmid Związek 1.6: ^/S-metylo-S-azamc^lo /3.2·lj akty lo-3s!S/-2-yyktoptopylombtokss54-amleo-52 chlorobenzamid
N-podstawione bennαmidy o wzorze 1 mają również aktywność przeciwbólową, uspokajającą i przeciw migrenową, co wynika z ioh aktywności przeciw 5-HT3.
KoDlpoozsJb farmaceutyczne zawierają jako składnik czynny co najmniej jeden związek o wzorze 1 lub Jego dopuszczalną fzrmakologicznie sól w połączeniu z dopuszczanym farmotologlcznie nośnikiem lub rozczynnikiem. Składnik czynny może stanowić 0,000% - 99% wagowyyh,korzystnie 0,00% - 90% wagowych kompotzsjl w zależności od charakteru preparatu i tego, czy przed zastotonanlem dokonuje się dalszego rozcieńczania. Korzystnie kompotzyJb przygotowuje się w postaci nadającej się do stosowania doustnie, zern^ęti^a^r^l.e, przez skórę lub pozajelitowe.
Nośniki 1 rozcieńczalniki dopuszczalne farmako^o^znie, które miesza się z aktywnym związkiem lub związkami albo z solami takich związków w celu wytworzenia Oompoozyjl są dobrze znane, a dobór używanych rozczynników zależy inter alia od zamierzonej drogi podawania tych kompoozsJj. KompoozcJb są korzystnie przygotowane w postaci nadającej się do podawania doustnego. W takim przypadku kompotzcjb mają postać tabletek, kapsułek, kołaczyków, musujących granulek lub preparatów ciekłych, takich jak mieszanki, eliksiry, syropy lub zawiesiny, przy czym wszystkie te preparaty zawierają jeden lub większą liczbę związków wytwarzanych sposobem według wynalazku. Preparaty te przygotowuje się w znany sposób.
Roozieńczakniki, które mogą być używane do wytwarzania omawwanych kommooyyji, obejmują takie rozcieńczalniki ciekłe lub stałe, które są zgodne ze składnikiem czynnym oraz, w ra154 302 zie potrzeby, środki barwiące i aromatyzujące. Tabletki lub kapsułki zawierają dogodnie 0,1 -20 mg składnika czynnego albo równoważną ilość jego kwasowej soli addycyjnej.
Kompoozcje ciekłe przeznaczone do podawania doustnego mają być w postaci roztworów lub zawiesin. Roztworami mogą być wodne roztwory rozpuszczalnej soli lub innej pochodnej aktywnego związku w połączeniu z,na przykład sacharozą, w celu otrzymania syropu. Zawiesiny mogą zawierać nierozpuszczalny związek aktywny albo Jego dopuszczalną farmakologicznie sól w połączeniu z wodą razem ze środkiem suspendującym lub zapachowym.
Kommooyjje przeznaczone do wstrzykiwania mogą być wytw^i^zane z rozpuszczalnych soli, które można suszyć przez wymraaanie, ale mogą być również nie poddawane takiemu suszeniu i które mogą być rozpuszczane w wodzie lub innym odpowiednim rozpuszczalnikiem, nadającym się do podawania pozajelitowego,
Sposób leczenia różnych zaburzeń żołądkowcojelitowych, w których występują wymioty, u ssa ków, a w tym ludzi, polega na podawaniu skutecznej ilości związku o wzorze 1 lub jego soli w postaci odpowwedniej, opisanej wyżej komrozzjjj. Skuteczne są dawki zawarte w zakresie
0,1-100 mg składnika czynnego dziennie.
Ommawane związki mogą być mieszane ze środkami o aktywności pazecOwOoasooej lub przeoiwwrzodowej /z wyłączeniem środków antycholinergicznych/ oo stosowania doustnego, a w odpowiednich przypadkach, do podawania pozajelHowego.
Następujące przykłady I - VI ilustrują sposób wytwarzania związków o wzorze 1 według wynalazku.
Przykład I. Do roztworu kwasu 2-cj0looaoojlometotosy-4-arino-5-chloroleizoesowego /3,2 g, 0,0134 mooa/ w pirydynie /15 mi/ dodano roztwór nwuchlorowodoa0u 3-aainochinuklidyny /2,5 g, 0,0125 ^oola./ i wodorotlenku sodu /0,5 g, 0,0125 mooa/ w wodzie /15 mi/. Do otrzymanego roztworu dodano Ν,Ν’-dicyk.ι.oheksjlokarlooiirin /3,1 g, 0,0146 mda/ i całość mieszano 20 godzin w temperaturze pokojowej. Dodano dalszą ilość N,N’-dicykloheOsylokaalodilmidu /3,1 g, 0,0146 i całość mieszano dalsze 24 godziny. Od sączono nierozpuszczalne ciało stałe, przemyto je wodą i rozpuszczalnik usunięto w próżni w temperaturze 30-45°C. Ciało stałe rozpuszczono w woddie, zalkaizoowano wodorotlenkiem sodu, a wytrącony osad odsączono i suszono, otrzymując N-/l-azabicyklo [ 2.2.2J lktylo-3/-2-joklopropjlometoksy-4tmino-5-chloro’oenzarin /4,1 g/, temperatura topnienia 183-1850C po rekrystalizacji z acetonitrylu.
Przykład II. TrójetyloMinę /1,6 ml, 0,0113 mda/ i chlororaówczan etylu /1,15 ml, 0,0113 mina/ dodawano kolejno do mieszanego roztworu kwasu 2-metoksyeto0sy-4-ariio-5chlorobenzoesowego /2,8 g, 0,0113 mo^/' w chlorku metylenu /125 ml/ podczas utrzymywania temperatury w zakresie od -5°C do -10°C. Po mieszaniu w tej temperaturze przez 2 godziny dodano roztwór 2β-amino-S-metylo-8-azabicyklo £ 3.2. \] DktMiu /1,6 g, 0,0113 mola/ w chlorku metylenu /10 ml/, temperaturę utrzymywano w zakresie od -5°C do -10OC w ciągu 1 godziny, a następnie pozwolono na osiągnięcie temperatury pokojowej przez noc. Mieszaninę reakcyjną przemyto woda, wodnym roztworem wodorotlenku sodu, a następnie wodą. Po wysuszeniu /Na2S04/ usunięto rozpuszczalnik w próżni i otrzymano olej, który rozpuszczono w etanolu i poddano reakcji ze stechiometryczną ilością kwasu fumarowego. Wrzący roztwór rozcieńczono izoorooaj nde^m)a po ochłodzeniu wykryjtalizooał kwaśny fumaran N-/8-metyjo-8-azablcyk0o- £3.2.1/ ok^lo-a/?j-2-/r-metoksyotoksj4-4-traino-5-chlorobintrmidu /1,1 g/, temperatura topnienia 2l:--2i:}0C /rozkład,/.
Przykład III. Mieszaninę N-/8-azabicyklo £3.3,1/ oOtylo-3j3 /-2-jyklopropyloretoksj-4-ariil-5-chlaolbinzaridu /2,3 g, 0,007 mol^/, 2-balrrmmyl o--, 1jdioksl]^anu /1,3 g, 0,0077 mda/, węglanu potasu /1 g, 0,007 mła/ i acetonki-ylu /100 mi/ ogrzewano w warunkach wrzenia pod chłodnicą zwrotną, a po tym czasie dodano dalszą ilość --lroml:myl0oj,1dioksolanu /0,5 g, 0,003 mda/. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez da^Lsze 48 godzin, a następnie usunięto w próżni rozpuszczalnik, a pozostałość zadano wodą i ekstrahowano chlorkiem meylenu. Roztwór organiczny suszono/Na2S04/, odbarwiano węglem aktywnym i usunięto w próżni rozpuszczalnik, otrzymując sualo-j N- 9-/--//,3nilksolaiylo/metylo/ -1-azabicjklo fz.2.1J lOtjlo--/?jCj0llpaooyloretoksy-4-arnni-5-chlo6
154 302 robenzarnid /2,2 g. Związek ten oczyszczono przez chromatografię kolmnową z żelem krzemionkowym i metanolem: wodorotlenkiem amonowym /100:1,5/ jako rozpuszczalnikiem, temperatura topnienia 125-127°C.
Przykład IV. Roztwór N-A-azaM^Mo /2.2.2_/okyyl033/-2-cykloroopyiometoksy-4acetamido-5-chlroobenzamidu /3,9 g, 0,01 mooa/, wodorotlenku sodu /2 g, 0,05 mola/, etanolu /50 ri,/ 1 wody /20 ml/ ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Etanol usunięto w próżni, a pozostałość rozcieńczono wodą, 1 odsączono 1 nierozpuszczalne ciaoo stałe odsączono i starannie przemyto wodą. 0trzymany N-^-azabicy^o/-2.2.22/ oktylo-3/-2cyklooropylometoksy-4-amino-5-chlrlobenzE®id /3,2 g/ oczyszczono przez rekrystalizację z acetonitrylu, temperatura topnienia 183-185°C.
Przykład V. Do roztworu N-/i-azabicy kio /2.2.2j okty lo^/^-yy^opropylometokty-4-aeino-5-chlooobenzamidu /3,5 g, 0,01 mda/ w acetonie /200 ml/ dodano jodometan /2,8 g 0,02 mda/ i otrzymaną mieszaninę mieszano 20 godzin w temperaturze pokojowej. Wytrącone ciało stałe oddzielono, przemyto acetonem i suszono, otrzymując jodometyto-N-/l-lzlbicyklo/2.2 .2/oktylo-3/2-cyklopropylomeloksy-4aMino-5-chlrΓbbenzMldu /3,9 g/, temperatura topnienia 274-2760C /rozkład/ /po rekryytalizacji z mieszaniny acetonitrylu i wody/.
Przykład VI. Do roztworu N-/l-azabicyklo/ 2.2.2] oOtylo-3/2-yyklopropylometoksy4-acet<wldo-5-chlorobenzwldu /2,6 g, 0,007 mooa/ w kwasie octowym /20 dy/ dodano 30% nadtlenek w^i^oru /1,8 W// 1 otrzymany roztwór mieszano 15 godzin w temperaturze 80°C. Rozpuszczalnik usunięto w próżni, pozostałość zadano wodą, zalkaliowwano wodnym roztworem wodorotlenku sodu, nasyćonym chlorkiem sodu 1 ekstrahowano chlorkiem metylenu. Roztwór organiczny suszono /Na2S04/, rozpuszczalnik usunięto w próżnl,a pozostałe żółte ciało stałe zadano eterem ety^wym 1 oddzielono. Po przemyciu acetonitryłem i eterem ety^wym otrzymano N-tlenek N-Zl-azabicyklo/*2.2.2/ lOtyll-3/-0-yoklopropylemetok8y-0l-eetwnido-0-chlorobenlamldu Jako białe ciało stałe, które suszono w temperaturze 50°C, otrzymując 1,4 g, temperatura topnienia 234-236°C /rozkład/.
Zwwązkl o wzorze 1 zestawione w tabelach 213 otrzymano w sposób opisany w przykładach I - IV.
Tabela 2 wzór 5
Numer związku R1 R^ R4 m Sposób z przykładu Postać zasada/ sól Teeporaturί °C i topnienia
1 B Cl wzór 6 1 I, iv zasada 183 - 185
2 oh3 Cl wzór 6 1 I cib-b2o 254 - 256 /rozkład/
3 co-ch3 Cl wzór 6 tl I zasada 211 - 213 /rozkład/
4 H Cl wzór 7 tl 1 zasada 165 - 167
5 H Cl wzór 7 2 I C1B 283 - 285 /rozkład/
6 H Cl wzór 8 0 I C1H.1/2B2O 160 - 197
7 B Cl wzór 9 n I zasada 189 - 191
8 H Cl wzór 9 1 I zasada 167 - 169
9 B Cl wzór 10 n I C1H.1/2B2O 197 - 201
10 B Cl wzór 10 2 I C1B 259 - 61 /rozkład/
11 B Cl ocH} n I zasada 166 - 168
12 B Cl wzór li n I CIH.I/2B2O 232 - 234
13 B Cl cF3 1 I cib-h2o 290 - 292 /rozkład/
14 H Cl wzór 12 tl I zasada 173 - 175
15 H Cl wzór 13 w I zasada 88 - 120
154 302
Tabela 3 wzór 14
Numer związku r1 R2 R4 R5 m n Sposób z przykładu Postać zasada/sói Temperatura topnienia,0C
16 H Cl wzór 6 H 1 2 l, u zasada,izomer β 195 - 197
17 H Cl wzór 6 C6B5 tt tt l. u zasada,izomer p 174 - 176
18 H Cl wzór 6 wzór 15 n tt l, lll zasada,izomer β 125 - 127
19 H Cl wzór 6 H n 3 1. ll zasada,izomer p 198 - 203
20 H Cl wzór 6 wzór 10 tt 2 1, lll <'4H4®4X/jL zome r/3 189 - 191
21 H Cl wzór 8 C6Hs 0 tt l, ll zasada,ioomerp 191 - 193
22 H Cl OCHj CH5 2 tt l. ll zasada,izomer p 196 - 198
23 H Cl och3 H tt tt l, ll C4H4Oi izomer® 211 - 213
24 H Cl och3 H tt 3 l, ll C4H4O4 izomer p 171 - 173 /rozkład/
*7 kwas fumarowy

Claims (12)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposob wytwarzania nowych N-podstawionych benzamidów o wzorze 1, w którym r1 oznacza 2 3 atom wodoru, grupę C1_g-aikilową iub grupę acetylową, R oznacza atom chlorowca, R oznacza grupę o wzorze 2 iub o wzorze w którym r4 oznacza atom wodoru lub grupę fenylową aibo grupę niearomatycznego eteru plerśclenlowego, a n jest liczbą 2 iub 3, R oznacza grupę Cj__gcckloalkilową, cykioheksenylową, C*_g aikoksylową, trifloroometyIową, tetrahydrofuryiową, 1,3cdloksolanylową iub fenoksyiową, a m Jest zero, 1, 2, 3 iub 4, pod warunkiem, że jeżeli m jest zero, to R oznacza jedynie grupę C3_g cykloaikUową iub tetrahydrofurylową, oraz ich farmakllogicznie dopuszczainych soli addycyjnych z kwasami, lV-rzędowych soli amoniowych oraz N-tlenków, znamienny tym, że kwas benzoesowy o wzorze 4, w którym
    12 4
    R , R , R im mają wyżej podane znaczenie, iub jego reaktywną pochodną poddaje się reakcji z aminą o wzorze r3NH2, w Ittcirym R3 ma wyżej po<iane znaczenie i ewentualny Jeżeli, związek o wzorze 1 zostanie otrzymany w postaci wolnej zasady, przekształca się tę wolną zasadę w farmaklloglcznie dopuszczalną sói addycyjną z kwasami, lV-rząd, sói amoniową iub N-tienek.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się reagenty, w któ1 4 rych R oznacza atom wodoru iub grupę C^_g ^mową, K oznacza grupę C3_g cykiulkilową,
    C. „ aikoksylową, trifluolometylową, tetrahydrofuranyIową, 1,3-dioksolanylową iub fenoksy1~o 2 3 lową, a R , R 1 m mają znaczenie podane w zastrz. 1.
  3. 3. Sposób według zastrz. 1 aibo 2, 2 w których R oznacza atom chloru.
    znamienny t y m, że stosuje się reagenty,
  4. 4. Sposób według zastrz. 1 aibo 2, znamienny tym, że stosuje się reagenty,
    1 2 w których R oznacza atom wodoru, a R oznuza atom ohloru.
  5. 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje się reagenty, w któ3 rych R oznacza grupę o wzorze 2.
  6. 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, te stosuje się reagenty, w któo rych R oznacza grupę o wzorze 3, w którym n jest Hozbą 2.
  7. 7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się reagenty, w któże stosuje się reagenty, w któtym, ryoh R oznacza grupę cylilpropylową)a m Jest 1.
  8. 8. Sposób według zastrz. 1, znamienny rych R oznacza grupę metoksyiową, a a jest 2.
  9. 9. Sposób według zastrz. 1, znamienny rych R oznacza grupę tetrahydrofunnylową iub 1,3-dioksolanylową, a m Jest 1.
    tym, że stosuje się reagenty, w któ8
    154 302
  10. 10. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania
    N-/l-azabicyklo ]]2.2,2j oktylo-3/22-cykloproyyOometoksy-4-amino-5-nhOrooennzamidu związek o wzorze 4, w którym R oznacza atom wodoru, H oznacza atom chloru, o jest 1, a R oznacza grupę cyylooropylową, poddaje się realtcji z aminą o wzt^i-ze K^NH2, w którym R3 oznacza grupę o wzorze 2.
  11. 11. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, Ze w przypadku wytwarzania
    N-/l-azabicyklo /2.2.2/ oytylo-3/-/-/2-meτyksyeOyksy/-4a-aιnlno55-chlorobenzmmldu związek o
  12. 12 4 wzorze 4, w którym U oznacza atom wodoru, R oznacza atom chloru, m Jest 2, a R oznacza grupę metokgylową, poddaje się reakcji. z amlną o wzorze ^ΝΗ2, w którym R3 oznacza grupę o wzorze 2.
    12. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, Ze w przypadku wytwarzania
    N-/l-azabicyklo [2.2.2 / oktylo-3/-/-yyklopentylyks/4.iαaIlino55-chlorobenzamidu związek o wzorze 4, w którym R oznacza atom wodoru, R oznacza atom chloru, m Jest zero, a n4 oznacza grapę ^^o^ntylow^ poddaje się reakcji z aminą o wzorze R¾ί^^. w którym R3 oznacza grupę o wzorze 2.
    154 302
    Wzór 5
    Ό Ό VWzór 6 Wzór 7 Wzór 8 Wzór· 9
    Wzór 10 Wzór 11
    Wzór 12 Wzór 13
    R* RHN-ćj'-(ONH jCH^-N CH2R5
    Wzór 14
    Wzór 15
    154 302
    Zakład Wydawnictw ΌΡ RP. Nakład 100 egz
    Cena 3000 zł
PL1988274010A 1987-08-03 1988-08-01 Method of obtaining novel n-substituted benzamides PL154302B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB878718345A GB8718345D0 (en) 1987-08-03 1987-08-03 N-substituted benzamides

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL274010A1 PL274010A1 (en) 1989-10-16
PL154302B1 true PL154302B1 (en) 1991-07-31

Family

ID=10621740

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1988274010A PL154302B1 (en) 1987-08-03 1988-08-01 Method of obtaining novel n-substituted benzamides

Country Status (22)

Country Link
US (2) US4877780A (pl)
EP (1) EP0302699A3 (pl)
JP (1) JPS6450883A (pl)
KR (1) KR890003760A (pl)
CN (1) CN1031701A (pl)
AU (1) AU629175B2 (pl)
CS (1) CS272794B2 (pl)
DD (1) DD282010A5 (pl)
DK (1) DK429988A (pl)
FI (1) FI883592A (pl)
GB (1) GB8718345D0 (pl)
HU (1) HU200460B (pl)
IL (1) IL87080A (pl)
MX (1) MX12478A (pl)
NO (1) NO168422C (pl)
NZ (1) NZ225657A (pl)
PH (1) PH25048A (pl)
PL (1) PL154302B1 (pl)
PT (1) PT88175A (pl)
RO (1) RO101203B (pl)
SU (1) SU1739849A3 (pl)
ZA (1) ZA885418B (pl)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4820715A (en) * 1984-06-28 1989-04-11 Bristol-Myers Company Anti-emetic quinuclidinyl benzamides
DE3782651T2 (de) * 1987-06-17 1993-03-25 Delagrange Lab Anwendung von n-(2-(diaethylamino)aethyl)-2-methoxy-4((1-h-4,5-dihydro-2-imidazolyl)amino)-5-chlorobenzamid als anxiolytisches und antipsychotisches mittel.
FR2640139A1 (fr) * 1988-12-14 1990-06-15 Delagrange Laboratoires Application de benzamides substitues comme gastromoteurs
FR2640507A1 (fr) * 1988-12-20 1990-06-22 Delagrange Laboratoires Application de benzamides substitues comme anxiolytiques et anti-psychotiques
NZ241067A (en) * 1990-12-27 1993-03-26 Erba Carlo Spa Dihydrobenzofuran carboxamide derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
US5395832A (en) * 1991-02-15 1995-03-07 Hokuriku Seiyaku Co., Ltd. Benzamide derivatives
TW243449B (pl) * 1991-02-15 1995-03-21 Hokuriku Pharmaceutical
PH31171A (en) * 1992-02-04 1998-03-20 Esai Co Ltd Aminobenzonic acid derivatives useful for treatinggastrointestinal conditions.
US5236931A (en) * 1992-03-26 1993-08-17 A. H. Robins Company, Incorporated 2-substituted benzamide and benzoate derivatives of 3-aminoquinuclidine and 3-quinuclidinol
US5864039A (en) * 1994-03-30 1999-01-26 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Benzoic acid compounds and use thereof as medicaments
US5723103A (en) * 1994-12-09 1998-03-03 Vanderbilt University Substituted benzamides and radioligand analogs and methods of use
US6083991A (en) 1997-06-04 2000-07-04 University Of Florida Research Foundation, Inc. Anti-arrhythmic composition and methods of treatment
AR022338A1 (es) 1999-02-04 2002-09-04 Hokuriku Pharmaceutical Un compuesto de benzamida, medicamento que lo contiene, y uso para la manufactura de un medicamento para el tratamiento o prevencion de una enfermedad digestiva o para mejorar la movilidad del tracto gastrointestinal.
ES2165768B1 (es) 1999-07-14 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
JP2004506735A (ja) 2000-08-18 2004-03-04 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー 疾患治療用キヌクリジン置換アリール化合物
AU2001282873A1 (en) 2000-08-18 2002-03-04 Pharmacia And Upjohn Company Quinuclidine-substituted aryl compounds for treatment of disease
KR100381886B1 (ko) * 2001-03-21 2003-04-26 유니모씨엔티 주식회사 무선통신용 중계기의 씨디엠에이 신호 검출장치
PE20021019A1 (es) 2001-04-19 2002-11-13 Upjohn Co Grupos azabiciclicos sustituidos
CA2455773A1 (en) * 2001-08-24 2003-03-06 Pharmacia & Upjohn Company Substituted-aryl 7-aza¬2.2.1|bicycloheptanes for the treatment of disease
US6852716B2 (en) 2002-02-15 2005-02-08 Pfizer Inc Substituted-aryl compounds for treatment of disease
BR0307874A (pt) * 2002-02-20 2004-12-28 Upjohn Co Atividade de compostos azabicìclicos com receptor de acetilcolina nicotìnica alfa7
EP2100599A1 (en) 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
ES2432618T3 (es) 2009-05-20 2013-12-04 Inserm (Institut National De La Santé Et De La Recherche Medicale) Antagonistas del receptor 5-HT3 de serotonina para usar en el tratamiento o prevención de una patología del oído interno con déficit vestibular
DK2432467T3 (en) 2009-05-20 2018-04-16 Inst Nat Sante Rech Med SEROTONIN 5-HT3 RECEPTOR ANTAGONISTS FOR USE IN TREATMENT OF VESTIBULAR DAMAGE LESSONS
EP2510928A1 (en) 2011-04-15 2012-10-17 Almirall, S.A. Aclidinium for use in improving the quality of sleep in respiratory patients
US9692588B2 (en) 2015-07-07 2017-06-27 Samsung Electronics Co., Ltd. System and method for performing synchronization and interference rejection in super regenerative receiver (SRR)

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0068700A1 (en) * 1981-06-29 1983-01-05 Beecham Group Plc Azobicycloalkylbenzamides, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FR2529548A1 (fr) * 1982-07-02 1984-01-06 Delalande Sa Nouveaux derives de l'amino-3 quinuclidine, leur procede et leur application en therapeutique
EP0099194A3 (en) * 1982-07-03 1984-04-11 Beecham Group Plc Novel benzamides
EP0102195A3 (en) * 1982-08-03 1984-04-11 Beecham Group Plc Substituted aza bicycloalkyl derivatives with dopamine antagonist activity
US4820715A (en) * 1984-06-28 1989-04-11 Bristol-Myers Company Anti-emetic quinuclidinyl benzamides
US4808624A (en) * 1984-06-28 1989-02-28 Bristol-Myers Company Pharmacologically active substituted benzamides
US4870181A (en) * 1985-02-04 1989-09-26 A. H. Robins Company, Incorporated Process for the preparation of 2-alkoxy-N-(1-azabicyclo[2.2.2])octan-3-yl)aminobenzamides
EP0220011A3 (en) * 1985-10-12 1990-01-03 Beecham Group Plc Use of azabicloalkylbenzamides in the treatment of gastrointestinal motility disorders, migraine, emesis, cluster headaches, trigeminal neuralgia and arrhythmia
US4717563A (en) * 1986-03-05 1988-01-05 A. H. Robins Company, Inc. 2-alkoxy-N-(1-azabicyclo(2.2.2)oct-3-yl) benzamides and thiobenzamides in a method for alleviating emesis caused by non-platinum anticancer drugs

Also Published As

Publication number Publication date
IL87080A (en) 1992-09-06
AU2029388A (en) 1989-02-09
SU1739849A3 (ru) 1992-06-07
RO101203B (ro) 1992-01-10
IL87080A0 (en) 1988-12-30
GB8718345D0 (en) 1987-09-09
HUT48246A (en) 1989-05-29
CS272794B2 (en) 1991-02-12
FI883592A (fi) 1989-02-04
DD282010A5 (de) 1990-08-29
NZ225657A (en) 1991-07-26
KR890003760A (ko) 1989-04-17
PL274010A1 (en) 1989-10-16
US4937236A (en) 1990-06-26
NO168422B (no) 1991-11-11
CS539788A2 (en) 1990-06-13
ZA885418B (en) 1989-04-26
PT88175A (pt) 1989-06-30
NO883428L (no) 1989-02-06
DK429988D0 (da) 1988-08-02
JPS6450883A (en) 1989-02-27
NO168422C (no) 1992-02-19
MX12478A (es) 1993-12-01
NO883428D0 (no) 1988-08-02
HU200460B (en) 1990-06-28
PH25048A (en) 1991-01-28
FI883592A0 (fi) 1988-08-01
EP0302699A3 (en) 1990-07-11
US4877780A (en) 1989-10-31
CN1031701A (zh) 1989-03-15
AU629175B2 (en) 1992-10-01
DK429988A (da) 1989-04-05
EP0302699A2 (en) 1989-02-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL154302B1 (en) Method of obtaining novel n-substituted benzamides
EP0361629B1 (en) Heterocyclic compounds
EP0430190B1 (en) New tricyclic compounds
EP0504679A1 (en) New imidazopyridines as serotonergic 5-HT3 antagonists
JPH04290884A (ja) α−オキソアセトアミド誘導体
PL162682B1 (pl) wierajacych atom N PL PL PL PL PL PL PL
JP2643274B2 (ja) イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン誘導体
JPS62116580A (ja) 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物
US5391549A (en) Cinnoline-3-carboxylic acid derivatives
JPH029878A (ja) 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物
HU197842B (en) Process for producing pharmaceutical compositions comprising 2-alkoxy-n-(1-azabicyclo/2.2.2/oct-3-yl)-benzamide derivatives
US5726187A (en) N-alkylpiperidinyl-4-methyl carboxylic esters/amides of condensed ring systems as 5-HT4 receptor antagonists
FI97806C (fi) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten dihydrobentsofuraanikarboksamidien valmistamiseksi
WO1996033186A1 (en) Substituted dihydrobenzofuran derivatives as 5-ht4 agonists
PL150228B1 (en) Method of obtaining novel derivatives of n-4-pyridylamide
AU3571893A (en) Indole or benzimidazole derivatives
JPH06503332A (ja) ハロゲン化安息香酸のアザ二環式アミドまたはエステル
JPH06503331A (ja) 医薬品
US6323216B1 (en) Basic derivatives of benz[E]isoindol-1-ones and pyrrolo[3,4-c]quinolin-1-ones with 5-HT3-antagonistic activity, their preparation and their therapeutic use
JPS6323880A (ja) 置換されたヘキサヒドロアリ−ルキノリジン
CN1199399A (zh) 用作精神抑制药的3－β－氨基氮杂双环辛烷或壬烷的萘甲酰胺衍生物
JPH05504578A (ja) 薬学組成物
JPH07500590A (ja) ５−ｈｔ３アンタゴニストとして有用なピリジン−３−カルボン酸エステルまたはアミド
RU2043991C1 (ru) Дигидробензофурановые карбоксамиды или его фармацевтически приемлемые соли и способ их получения
JPS62155277A (ja) 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物