CS272794B2

CS272794B2 - Method of n-substituted benzamides production

Info

Publication number: CS272794B2
Application number: CS539788A
Authority: CS
Inventors: Armando V Noverola; Jose M P Soto; Fernando P Noguera; Jacinto M Mauri; Robert G W Spickett
Original assignee: Fordonal Sa
Priority date: 1987-08-03
Filing date: 1988-08-01
Publication date: 1991-02-12
Also published as: CS539788A2; GB8718345D0; PH25048A; NO168422B; SU1739849A3; DD282010A5; AU629175B2; IL87080A; JPS6450883A; NO168422C; HU200460B; NZ225657A; PL274010A1; EP0302699A2; FI883592A0; KR890003760A; NO883428L; US4937236A; US4877780A; CN1031701A

Description

nebo 3, R znamená C₃_g-cykloalkyl, cyklohexenyl, C^_g-alkoxyl, trifluormethy1, tetrahydrofuryl, 1,3-dioxolanyl nebo fenoxyl a m má hodnotu 0, 1, 2, 3 nebo 4 s tím, že má-li m hodnotu 0, pak R je Cj_g-cykloalkyl nebo tetrahydrofuryl, jejich farmakologicky přijatelných adičních solí s kyselinami, kvarternich amoniovýoh solí a N-oxidů, spočívající v reakci kyseliny obecného vzorce IV nebo jejího reaktivního derivátu s aminem obecného vzorce R NH₂ a v případném převedení produktu na sůl, N-oxid nebo kvarterní amoniovou sůl. Vyráběné sloučeniny je možno používat v medicíně jako antiemetická činidla s malými nežádoucími vedlejšími účinky.

(I) (XI) (XII) (IV)

Vynález se týká nových N-substituovaných henzamidů, způsobu jejich výroby, meziproduktů používaných při tomto způsobu, farmaceutických prostředků obsahujících shora uvedené látky a jejich použiti v medicíně.

Bylo zjištěno, že N-substituované benzamidy mají řadu farmakologických vlastností, z nichž většina souvisí s jejich schopností antagonisovat centrální a periferní účinky dopaminu nebo/a usnadňovat uvolňování acetylcholinu na muskarinové receptory v hladkém svalstvu gastrointestinálního traktu. Toto mělo za následek úspěšné klinické aplikace zmíněných látek jako antiemetik a k léčbě široké palety gastrointestinálních poruch somatického, psychosomatického a iatrogenního původu.

V evropské patentové přihlášce č. 099789 A^ je popsána řada nových benzamidů, z nichž nejdůležitější je N-(l-azabicyklo[^2,2,2jokt-3-yl)-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamid {INN, Zacoprid), který je účinným antiemetikem. Na rozdíl od jiných antiemeticky účinných sloučenin, jako je například Metoclopramid (N-{2-(diethylamino)ethylJ-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamid)_r nemají sloučeniny popsané ve shora uvedené zveřejněné evropské patentové přihlášce antidopaminergni účinky spojené s extrapyramidovými symptomy a vedlejší účinky spojené se zvýšenou hladinou prolaktinu v krví. Benzamidy popsané ve shora citované evropské patentové přihlášce však mají užší spektrum antiemetické účinnosti než Metoclopramid, protože nejsou účinné při některých testech, jako je například test na psech, u nichž bylo vyvoláno zvracení síranem měSňatým.

Nyní bylo zjištěno, že zavedením nových skupin do polohy 2 benzamidového kruhu se získají nové sloučeniny, které nejen že mají široké spektrum antiemetické účinnosti, ale rovněž nevykazují ántidopaminergní vedlejší účinky.

Z toho vyplývá, že nové N-substituované benzamidy podle vynálezu představují důležitý pokrok oproti Metoclopramidu a příbuzným sloučeninám, jako jsou látky popsané ve shora citované zveřejněné patentové přihlášce.

V souladu s tím popisuje vynález sloučeniny obecného vzorce I

ve kterém představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo acetylovou akupinu,

R znamená atom halogenu, s výhodou chloru nebo bromu,

R představuje skupinu vzorce II nebo III /^Cíi2\

V

CIL (II) (III) kde „5 a jejich vé soli.

znamená atom vodíku, fenylovou skupinu nebo nearomatickou monocyklickou etherovou skupinu obsahující v kruhu 2 až 6 atomů uhlíku a 1 nebo 2 atomy kyslíku, s výhodou skupinu tetrahydrofurylovou, tetrahydropyranylovou, 1,4-dioxanylovou nebo 1,3-dioxolanylovou a má hodnotu 2 nebo 3, znamená cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, cyklohexenylovou skupinu, s výhodou 3-cyklohexenylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu, tetrahydrofurylovou skupinu, 1,3-dioxolanylovou skupinu nebo fenoxyskupinu a je celé číslo o hodnotě 0 až 4 s tím omezením, že má-li m hodnotu 0, pak R představuje pouze cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo tetrahydrofurylovou skupinu, farmakologicky přijatelné adiční soli s kyselinami, N-oxidy a kvarterní amonioZ N-substituovaných benzamidů obecného vzorce I jsou zvlášt důležité ty sloučeniny,

2 3 v nichž R představuje atom vodíku, R znamená atom chloru, R představuje zbytek shora ,4 uvedeneho vzorce II, R znamená cyklopropylovou skupinu nebo alkoxyskupinu s 1 az 6 atomy uhliku a m má hodnotu 1 nebo 2. Výhodnými sloučeninami podle vynálezu pak jsou N-(l-azabicyklo [2,2,2jokt-3-yl)-2-cyklopropylmethoxy-4-amino-5-chlorbenzamid a N-(1-azabicyklo £2,2,2jokt-3-yl)-2-methoxyethoxy-4-amino-5-chlobenzamid.

V souladu s vynálezem se sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I připravují tak, že se reaktivní derivát benzoové kyseliny obecného vzorce IV

(IV) (V) ve kterém 12 4

R, R _r R a m mají shora uvedený význam, nechá reagovat s aminem obecného vzorce V

H₂N - R³ ve kterém q

R má shora uvedený význam.

Reaktivním derivátem shora zmíněné benzoové kyseliny může být napřiklad halogenid (s výhodou chlorid), alkylester (s výhodou methylester), anhydrid nebo smíšený anhydrid.

, , „ „ 4 „

Benzoové kyseliny shora uvedeneho obecného vzorce IV, v nemz R představuje cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, jsou nové a spadají do rozsahu vynálezu. Tyto sloučeniny se připravují kondenzací nižšího alkylesterů odpovídající 2-hydroxykyseliny s příslušným halogenderivátem a následující hydrolýzou alkoxykarbonylové skupiny na skupinu karboxylovou, například alkalickou hydrolýzou.

Reakce sloučeniny obecného vzorce IV se sloučeninou obecného vzorce V se s výhodou provádí v přítomnosti inertního organického rozpouštědla, například benzenu, toluenu, chloroformu, tetrahydrofuranu, Ν,Ν-dimethylformamidu nebo dioxanu, při teplotě mezi -5 *C a 120 ‘C.

Halogenidy benzoových kyselin obecného vzorce IV je možno připravovat reakcí příslušné kyseliny s thionylchloridem nebo s halogenidem fosforu v přítomnosti inertního organického rozpouštědla, jako benzenu, toluenu nebo halogenovaného uhlovodíku. Smíšené anhydridy benzoových kyselin obecného vzorce IV je možno připravit reakcí této kyseliny například s alky1-chlorformiátem v přítomnosti organické, dusík obsahující báze, jako triethylaminu, v inertním organickém rozpouštědle, například v tetrahydrofuranu, N,N-dimethylformamidu nebo methylenchloridu, při teplotě mezi -25 *C a +25 c. Estery a anhydridy benzoových kyselin obecného vzorce IV, které je mošno při shora popsaném postupu používat jako výchozí látky, je možno připravovat z příslušných benzoových kyselin o sobě známými metodami. ’

Při výrobě těch sloučenin obecného vzorce I, v nichž H¹ znamená atom vodíku, je někdy vhodné používat jako výchozí materiál odpovídající sloučeninu, v níž je aminoskupina chráněna acylovou skupinou, jíž je s výhodou skupina acetylová, chloracetylová, trifluoracetylová nebo ftaloylová. Po reakci se N-acylovaný meziprodukt podrobí alkalické hydrolýze za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, v němž R¹ představuje atom

4 „ vodíku. Pokud R neznamená nearomatickou cyklickou etherovou skupinu a R představuje cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, -cyklohexenylovou skupinu nebo nižší alkoxyskupinu, je možno N-acylovaný meziprodukt podrobit rovněž kyselé hydrolýze. Alkalická hydrolýza N-acylovaných sloučenin se s výhodou provádí při teplotě mezi 20 'C a 90 *C působením hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného ve vodně alkoholickém roztoku, zatímco kyselá hydrolýza se s výhodou provádí záhřevem se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou na teplotu varu reakčni směsi.

ve kterém 12 3

R , R a R mají shora uvedený význam, reakcí s halogenderivátem obecného vzorce X z-<^CH2)_m-R (X) ve kterém

Z představuje chlor, brom nebo jod a

R a m mají shora uvedený význam.

Tato reakce se s výhodou provádí v organickém rozpouštědle, jako v methylisobutylketonu, Ν,Ν-dimethylformamidu, dioxanu nebo toluenu, při teplotě mezi 40 ”c a 140 'C, v přítomnosti organické nebo anorganické báze, jako uhličitanu sodného nebo draselného.

Intermediární aminy obecného vzorce V, v němž R představuje zbytek vzorce III, mohou tvořit alfa- a beta-isomery podle toho, zda aminoskupina je v axiální nebo ekvatoriální poloze. Oba tyto isomery je možno připravit metodami popsanými v Eur. -J. Med. Chem. 1984, 19, str. 105 až 110 a J. Heterocyclic Chem. £9, 485 (1982) .

Výchozí benzoové kyseliny obecného vzorce IV, ve kterém R^ neznamená cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, používané při výrobě sloučenin podle vynálezu, se připravují za použití obecných postupů popsaných například v britských patentových spisech č. 1 507 462, 1 088 581 a 1 019 781.

N-substituované benzamidy obecného vzorce I je možno o sobě známými metodami převádět na adiční soli s kyselinami, a to například reakcí příslušné bázické sloučeniny s kyselinou v příslušném rozpouštědle, jako je například alkohol, dialkylketon nebo ether. Vhodnými adičními solemi s kyselinami jsou soli odvozené od anorganických kyselin, například hydrochloridy a sulfáty, a od organických kyselin, například fumaráty, acetáty, sukcináty a citráty. Vynález zahrnuje rovněž N-oxidy a farmaceuticky přijatelné kvarterní amoniové soli N-substituovaných benzamidů obecného vzorce I, v nichž je dusíkový atom v kruhu kvarternizován například reakcí s alkylhalogenidem či -sulfátem obsahujícím 1 až 6 atomů uhlíku.

N-substituované benzamidy obecného vzorce I mají silné gastrokinetické a antiemetické vlastnosti a blokují 5-HTg receptory při absenci dopamin-antagonistických účinků.

Sloučeniny vykazující tyto účinky se vyhledávají za pomoci následujících testů:

1) Stimulace receptorů 5-HTg v aferentních vláknech vagu 5-HT u anestetisované krysy vede k poklesu srdeční frekvence a krevního tlaku (Bezold-Jarischův reflex) ^Fozard J. R. a Host M. Br., J. Pharmacol. (1982), 77, 520JJ.

2) Zvracení vyvolané u psa podáním cis-platinu (testované sloučeniny se aplikují orálně nebo intravenosně) QGylys J. A., Doran Κ. M. a Buyniski J. P., Res. Comm. Chem. Pathol. Pharmacol. (1979), 23, 61 - 68j.

3) Zvracení vyvolané u psa podáním síranu měSňatého (testované sloučeniny se aplikují subkutánně nebo intravenosně QKayashima N., Tanaka Μ., Iwasaki M. a Hayama T.,

Japan J. Pharmacol. (1978), 28, 775 - 781J .

4) Zvracení vyvolané u psa apomorfinem (testované sloučeniny se podávají subkutánně nebo intravenosně £Prala J.J., High J. P., Sasses G. L., Burke J. C. a Craven Β. N., J. Pharmac. Exp. Therap. 127, 55 - 65, 1959 J .

5) Vyprazdňování žaludku krys (testované sloučeniny se podávají orálně £jacoby Η. I. a Brodie D. A., Gastroenterol.52, 676 - 684, 1967J .

N-substituované benzamidy obecného vzorce I byly porovnávány s preparáty Metoclopramid (N-£2-(diethylamino)ethylJ-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamid, a Zacopríd (N-(l-azabicyklo[2,2r2jokt-3-yl)-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamid) a bylo zjištěno, že mají výhodné antiemetícké vlastnosti v důsledku přítomnosti nových substituentů v poloze 2 benzamidového zbytku.

Jak vyplývá z níže uvedené tabulky I, sloučeniny obecného vzorce I účinně inhíbují Bezold-Jarischův reflex u krys v dávce, která je stonásobně až osmsetnásobně nižší než stejně účinná dávka Metoclopramidu. Tato účinnost je v poslední době spojována se schopností antagonisovat zvracení vyvolané cytotoxicky účinnými léčivy. Všechny sloučeniny podle vynálezu inhibují cisplatinem vyvolané zvracení u psů a zejména sloučenina č. 1 vykazuje stejnou účinnost jako Zacoprid.

Metoclopramid snižuje počet záchvatů zvraceni vyvolaných u psú síranem mědňatým.

Nové sloučeniny podle vynálezu vykazují při tomto testu výraznou účinnost, zatímco Zacoprid je zcela neúčinný.

Stejně jako Zacoprid nevykazují nové sloučeniny podle vynálezu při testu na psech, u nichž bylo vyvoláno zvracení apomorfinem, antiemetickou účinnost, zatímco Metoclopramid je při tomto testu velmi účinný. Všechny sloučeniny podle vynálezu vykazuji dobrou prokinetickou účinnost při testu vyvrhování skleněných kuliček z žaludku krys.

Tabulka I testovaná B-Z C-Z S-Z A-Z v2

látka	(A)	(B)	0,01 mg/kg p.o.	1,0 mg/kg
Metoclopra-	330	69	85	60	100	0	42
mid		(1 mg/kg	(3 mg /kg
		i. v.)	p.o.) ,
Zacoprid	0,21	92	88	0	0	51	77
sloučenina 11	0,42	81	0	24	0	60	68
sloučenina 1	0,56	88	85	40	0	55	85
sloučenina 23	Ó,63	31	53	30	0	13	61
sloučenina 16	2,6	53	61	45	0	32	71

Legenda:

B-Z Bezold-Jarischův reflex u krys (ID^q? yug/kg intravenosně)

C-Z cisplatinem vyvolané zvraceni u psů (A) = počet záchvatů zvracení (0,03 mg/kg intravenosně), (B) = inhibice v % (0,1 mg/kg per os)

S-Z síranem mědňatým vyvolané zvracení u psů (1 mg/kg intravenosně; počet záchvatů zvraceni - inhibice v %)

A-Z apomorfinem vyvolané zvracení u psů (1 mg/kg intravenosně; procento zvířat ochráněných před zvracením)

VŽ vyprazdňování žaludku u krys (maximální vyprázdnění - vyprázdnění po aplikaci testované látky)

- x 100 (maximální vyprázdnění - vyprázdnění po aplikaci nosného prostředí) sloučenina 11: N-(l-azabicyklo£2,2,2j okt-3-yl)-2-methoxyethoxy-4-amino-5-chlorbenzamid sloučenina 1: N-(l-azabicyklo[2,2,2 Jokt-3-yl)-2-cyklopropylmethoxy-4-amino-5-chlorbenzamid sloučenina 23: N-(8-methyl-8-azabicyklo ^3,2,1J -okt-3beta-yl)-2-methoxyethoxy-4-amino-5-chlorbenzamid sloučenina 16: N-(8-methyl-8-azabicyklo^3,2, lj -okt-3beta-yl)-2-cyklopropyl-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamid

Z uvedených výsledků jasně vyplývá, že N-substituované benzamidy obecného vzorce I mají širší spektrum antiemetické účinnosti než Zacoprid bez toho, že by vykazovaly antagonistické účinky na dopamin, charakteristické pro Metoclopramid, takže u nich nevyvstává nebezpečí extrapyramidových vedlejších účinků.

N-substituované benzamidy obecného vzorce I mají rovněž analgetické, anxiolytické a antimigrénové účinky, což je důsledek jejich aktivity proti receptorům 5-HTg.

Vynález dále popisuje farmaceutické prostředky obsahující jako účinnou složku ale-spoň jednu sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmakologicky přijatelnou sůl, v kombinaci s farmaceuticky upotřebitelným nosičem nebo ředidlem. Tyto prostředky mohou obsahovat 0,0001 % až 99 % hmotnostních účinné složky, s výhodou 0,001 % až 90 % hmotnostních, a to v závislosti na charakteru prostředku a na tom, zda se před aplikací prostředek dále ředí. S výhodou se vyrábějí lékové formy vhodné k orální, místní, perkutánni nebo parenterální aplikaci.

Farmaceuticky upotřebitelné nosiče nebo ředidla, s nimiž se při výrobě shora uvedených prostředků účinná látka, účinné látky nebo jejich soli mísí, jsou o sobě známé a volí se, stejně jako případně používané další pomocné látky, s ohledem na zamýšlený způsob podávání výsledného prostředku. S výhodou se vyrábějí prostředky podle vynálezu upravené pro orální aplikaci, například ve formě tablet, kapslí, pastilek, šumivých granulovaných preparátů nebo kapalných preparátů, jako jsou různé směsi, elixíry, sirupy nebo suspenze. Všechny tyto lékové formy mohou obsahovat jednu nebo několik sloučenin podle vynálezu a lze je vyrábět známými metodami.

Ředidla používaná k výrobě prostředků podle vynálezu zahrnují kapalná a pevná ředidla kompatibilní s účinnou složkou, která je možno popřípadě používat společně s barvivý nebo aromatickými látkami. Tablety nebo kapsle mohou účelně obsahovat 0,1 až 20 mg účinné složky nebo ekvivalentní množství odpovídající adiční soli s kyselinou.

Kapalné prostředky určené k orální aplikaci mohou mít formu roztoků nebo suspenzí.

Roztoky mohou být tvořeny vodnými roztoky rozpustných solí nebo jiných derivátů účinných látek v kombinaci například se sacharosou tak, že výsledný preparát má formu sirupu. Suspenze mohou obsahovat nerozpustnou účinnou látku podle vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl spolu s vodou a popřípadě se suspendačním činidlem nebo/a s aromatickou látkou.

Prostředky k parenterální aplikaci injekční cestou je možno připravovat z rozpustných solí, které mohou být popřípadě lyofilizované a upravené pro následné rozpuštění ve vodě nebo jiné kapalině vhodné pro injekční aplikaci.

Dále vynález popisuje způsob léčby různých gastrointestinálních poruch, včetně zvracení, u savců včetně člověka, spočívající v aplikaci účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její soli, účelně za použití shora popsaných prostředků a aplikačních cest. Očinná dávka se normálně pohybuje v rozmezí od 0,1 do 100 mg účinné složky za den.

Sloučeniny podle vynálezu je možno mísit s antacidy a antiulceračními činidly (s výjimkou anticholinergních látek) vhodnými k orální nebo, v příslušných případech, parenterální aplikaci.

Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.

Příklad 1

K roztoku 3,2 g(0,0134 mol) 2-cyklopropyl-methoxy-4-amino-5-chlorbenzoové kyseliny v 15 ml pyridinu se přidá roztok 2,5 g (0,0125 mol) 3-amino-chinuklidin-dihydrochloridu a 0,5 g (0,0125 mol) hydroxidu sodného v 15 ml vody. K výslednému roztoku se přidá 3,1 g (0,0146 mol) N,N* -dicyklohexylkarbodiimidu, směs se 20 hodin míchá při teplotě místnosti, pak se přidá dalších 3,1 g (0,0146 mol) N, Ν'-dicyklohexylkarbodiimidu a reakční směs se míchá ještě 24 hodiny. Nerozpustný pevný materiál se odfiltruje, promyje se vodou a z filtrátu se při teplotě mezí 30 a 45 C odpaří rozpouštědlo. Pevný zbytek se vyjme vodou, zalkalizuje se hydroxidem sodným, vyloučená pevná sraženina se odfiltruje a vysuší se.

Získá se 4,1 g N-(1-azabicyklo{2,2,2Jokt-3-yl)-2rcyklopropyl-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamidu tajícího po překrystalování z acetonitrilu při 183 až 185 c.

Příklad 2

K roztoku 2,8 g (0,0113 mol) 2-methoxyethoxy-4-amino-5-chlorbenzoové kyseliny ve 125 ml methylenchloridu se za míchání a udržování teploty mezi -5 C a -10 *C postupně přidá 1,6 ml (0,0113 mol) triethylaminu a 1,15 ml (0,0113 mol) ethyl-chlor-formiátu.

Směs se při shora uvedené teplotě míchá 2 hodiny, pak se k ní přidá roztok 1,6 g (0,0113 mol) 3 beta-amino-8-;methyl-8-azabicyklo (3,2,1) oktanu v 10 ml methylenchloridu, výsledná směs se 1 hodinu chladí na -5 C až -10 *C a pak se nechá přes noc ohřát na teplotu místnosti. Reakční směs se promyje vodou, vodným roztokem hydroxidu sodného a znovu vodou, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Olejovitý zbytek se rozpustí v ethanolu a nechá se reagovat se stechiometrickým množstvím kyseliny fumarové. Vroucí roztok se zředí isopropanolem a pak se ochladí, přičemž z vykrystaluje 1,1 g N-(8-methyl-8-azabicykIo{3,2,1Jokt-3 beta-yl)-2-(2-methoxyethoxy)-4-amino-5-chlorbenzamid-hydrogenfumarátu tajícího za rozkladu při 211 až 213 c.

Příklad 3

K roztoku 3,5 g (0,01 mol) N-(1-azabicyklo [ý,2,2 J-okt-3-yl)-2-cyklopropylmethoxy-4-ámino-5-chlorbenzamidu ve 200 ml acetonu se přidá 2,8 g (0,02 mol) jodmethanu-a výsledná směs se 20 hodin míchá při teplotě místnosti. Vysrážený pevný materiál se shromáždí, promyje se acetonem a vysuší se. Získá se 3,9 g kvarterního derivátu N-(1-azabicyklo £2,2,2 J-okt-3-yl)-2-cyklopropylmethoxy-4-amino-5-chlorbenzamidu s methyljodidem, který po překrystalování ze směsi acetonitrilu a vody taje za rozkladu při 274 až 276 °C.

Přiklad 4

K roztoku 2,6 g (0,007 mol) N-(1-azabicyklo£2,2,2*[-okt-3-yl)-2-cyklop.ropylmethoxy-4-acetamido-5-chlorbenzamidu ve 20 ml kyseliny octové se přidá 1,8 ml 30 % peroxidu vodíku a výsledný roztok se 15 hodin míchá při teplotě 80 'c. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, zbytek se rozmíchá s vodou, zalkalizuje se vodným roztokem hydroxidu sodného, nasytí se chloridem sodným a extrahuje se methylenchloridem. Organický roztok se vysuší síranem sodným, rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, pevný žlutý zbytek se rozmíchá s diethyletherem a shromáždí se. Po promytí acetonitrilem a diethyletherem se získá bílý pevný N-(l-azabicyklo £2,2,23okt-3-yl)-2-cyklopropylmethoxy-4-acetamido-5-chlorbenzamid-N-oxid, který po vysušení při teplotě 50 c poskytne 1,4 g produktu o teplotě tání 234 až 236 *C (rozklad).

Způsobem popsaným výše v příkladech 1 až 4 se připraví rovněž sloučeniny obecného vzorce I, shrnuté do následujících tabulek II a III.

sloučenina ·> _o .

R¹ R² R⁴ číslo postup podle forma m “ příkladu č. (báze/sůl) teplota tání (°C)

H Cl báze 183 - 185

COCSj

II II ιι η

HCl.HgO 254 - 256 (rozklad) báze 211 - 213 (rozklad)

Η it 5 II II II báze · 165 - 167

HCl 283 - 285 (rozklad)

O 1 HC1.1/2H₂O 160 - 197 sloučenina ·, ₅ a

Br ΒΓ R* číslo postup podle forma teplota tání příkladu č, (báze/sůl) (°C)

báze báze

H01.1/2H₂0

HCl

189 - 191

167 - 169

197 - 201

259 - 261 (rozklad) báze 166 - 168

HC1.1/2H₂O 232 - 234

HC1.H₂O 290 - 292 (rozklad) sloučenina . postup podle forma teplota tání

E¹ R² E⁴ m číslo “ příkladu č, (báze/sůl) (°C)

Tabulka III

sloučenina η o t

BT R R číslo postup podle forma teplota tem příkladu č. báze/sůl (°C) it »

H Cl

AJ

1

1 i

i. ;

báze; p-isomer báze;

i p-isomer

V4°4^{S) # 189} ' ¹⁹¹β-isomer

125 - 127

193 - 203

21	1t	tt	Λ_	•^c6^h5	0	tt	1	báze; . β-isomer	191 - 193
22	u	tl	OCHj	tt	2	tt	1	báze;	196 - 198
								β-isomer
23	n	tl	lf	H	tt	tt	1..	W4'	211 - 213
								p-isomer
24	n	tt	tt	II	tt	5	1.	W4'	171 - 173
								p-isomer	(rozklad)

legenda:

^kyselina fumarová

Následující příklady ilustrují složení a přípravu farmaceutických prostředků obsahujících sloučeniny podle vynálezu.

Příklad

Z následujících složek se připraví 50000 tablet, z nichž každá obsahuje 1 mg N(1-azabicyklo-£2,2,2] okt-3-yl)-2-cyklopropylmethoxy-4-amino-5-chlorbenzamidu: N-(l-azabicyklo(2,2,2jokt-3-yl)-2-cyklopropylmethoxy-4-amino-5-chlobenzamid 5θ g.

mikrokrystalická celulóza 950 g sprejove vysušená laktóza 4950 g karboxymethylškrob 200 g natrium-stearylfumarát g

koloidní oxid křemičitý 50 g

Postup:

.. Všechny práškové složky se prošijí sítem s velikostí ok 0,6 mm, 20 minut se mísí ve vhodné míchačce a ze směsi se vylisují ploché kruhové tablety se_zkosenými hranami. Tablety mají průměr 6 mm a hmotnost 125 mg. Doba rozpadu tablet činí zhruba 60 sekund.

Příklad 9

Z následujících složek se připraví náplň pro 2000 lahviček o objemu 125 ml, z nichž každá obsahuje roztok 25 mg N-(1-azabicyklof2,2,2jokt-3-yl)-2-cyklopropylmethoxy-4-amino-5-chlorbenzamidu:

N-(1-azabicyklo [2,2,2 3okt-3-yl)-2-cyklopropylmethaxy-4-amino-

-5-chlorbenz amid	50 g
sorbitol	120000 g
kyselina sorbová	250 g
kyselina citrónová	250 g
destilovaná voda - doplnit do	250 litrů
aromatická přísada	podle potřeby

Postup:

N-(1-azabicyklo[2,2,23okt-3-yl)-2-cyklopropylmethoxy-4-amino-5-chlorbenzamid a kyselina sorbová se rozpustí ve 150 litrech vody, k roztoku se přidá sorbitol, kyselina citrónová a aromatická přísada a směs se míchá až do úplného rozpuštění všech složek. Výsled ná směs se zředí na finální objem 250 litrů a za použití vhodného plnicího zařízení se jí plní lahvičky o objemu 125 ml.

Příklad 10

Z následujících složek se připraví náplň pro 10000 ampulí, z nichž každá obsahuje 0,5 mg N-( 1-azabicyklo [2,2,23okt-3-yl)-2-cyklopropylmethoxy-4-amino-5-chlorbenzamidu: N-(1-azabicyklo £2,2,2jokt-3-yl)-2-cyklopropylmethoxy-4-amino-

-5-chlorbenzamid	5 g
chlorid sodný	250 g
kyselina mléčná	7 g
IN vodný roztok hydroxidu sodného	do pH 3
voda pro injekce	doplnit do 50 1
Postup:

N-(1-azabicyklo[2,2,2Jokt-3-yl)-2-cyklopropylmethoxy-4-amino-5-chlorbenzamid, kyselina-.mléčnáca chlorid sodný se rozpustí ve 40 litrech vody, výsledný roztok se roztokem hydroxidu sodného upraví na pH 3, zředí se na objem 50 litrů, zfiltruje se přes bakteriální filtr a za sterilních podmínek se jím známým způsobem plní skleněné ampule o objemu 5 ml.

Příklad 11

Z následujících složek se připraví 5000 čípků, z nichž každý obsahuje 1 mg Ν-(··1-azabicyklo- [2,2,2jokt-3-yl)-2-cyklopropylmethoxy-4-amino-5-chlorbenzamidu:

N-(1-azabicyklo £2,2,2Jokt-3-yl)-2-oyklopropylmethoxy-4-amino-5-chlorbenzamid 5 g kakaové máslo 9995 g

Postup:

Kakaové máslo se roztaví a v tavenine se suspenduje účinná látka. Ze směsi se pak odlévají čípky o hmotnosti 2,0 g.

Příklad 12

Z následujících složek se připraví náplň pro 100 000 kapslí, z nichž každá obsahuje 1 mg N-(1-azabicyklo £2,2,2]okt-3-yl)-2-cyklopropylmethoxy-4-amino-5-chlorbenzamidu:

ΪΓ-(1-azabicyklo £2,2,2j okt-3-yl)-2-cyklopropylmethoxy-4-amino-5-chlorbenzamid 100 g laktóza 10 500 g kukuřičný škrob 9 000 g koloidní oxid křemičitý 200 g stearát hořečnatý 200 g Postup:

Všechny práškové složky se prošijí sítem s velikostí ok 0,5 mm, 20 minut se mísí a směsí se za pomoci vhodného zařízení naplní 100 000 kapslí o příslušné velikosti.

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

1. Způsob výroby N-substituovaných benzamidů obecného vzorce I

Claims

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

1. Způsob výroby N-substituovaných benzamidů obecného vzorce I ve kterém

R¹ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo acetylovou skupinu,

R znamená atom halogenu,

R představuje zbytek vzorce·II nebo III kde

R znamená atom vodíku, fenylovou skupinu nebo nearomatickou monocyklickou etherovou skupinu obsahující v kruhu 2 až 6 atomů uhlíku a 1 nebo 2 atomy kyslíku a n má hodnotu 2 nebo 3,

R představuje cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, cyklohexenylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhliku, trifluormethylovou skupinu, tetrahydrofůrylovou skupinu, 1,3-dioxolanylovou skupinu nebo fenoxyskupinu a m má hodnotu 0, 1, 2, 3 nebo 4 s tím omezením, že má-li m hodnotu 0, pak R znamená pouze cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo tetrahydrofurylovou skupinu, jejich farmakologicky přijatelných adičních solí s kyselinami, kvarterních amoniových .solí, v nichž dusíkový atom v kruhu je kvarternizován alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, a N-oxidů, vyznačující se tím, že se benzoová kyselina obecného vzorce IV ve kterém 12 4

R , R , R a m mají shora uvedený význam, nebo její reaktivní derivát nechá reagovat s aminem obecného vzorce V r³nh₂ (V) ve kterém 3

R má shora uvedený význam, načež se popřípadě výsledná sloučenina obecného vzorce I, rezultujíci ve formě volné báze, převede na svoji farmakologicky přijatelnou adiční sůl s kyselinou, N-oxid. nebo reakcí s příslušným alkylhalogenidem či -sulfátem na shora definovanou kvarterní amoniovou sůl.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky a reakční podmínky, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R^ představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, A znamená cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu, 2 3 tetrahydrofurylovou skupinu, 1,3-dioxolanylovou skupinu nebo fenoxyskupmu a R , R a m mají význam jako v bodu 1, jejich farmakologicky přijatelných adičních solí s kyselinami, shora definovaných kvarterních amoniových solí nebo N-oxidů.
3. Způsob podle bodu 1 nebo 2,-vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky a reakční podmínky, za vzniku sloučenin shora uvedeného obecného vzorce X, ve kterém R^ znamená atom vodíku a zbývající obecné symboly mají význam jako v bodu 1 nebo 2, jejich farmakologicky přijatelných adičních solí s kyselinami, shora definovaných, kvarterních amoniových solí nebo N-oxidů.
4. Způsob podle libovolného z bodů 1 až 3, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky a reakční podmínky, za vzniku sloučenin shora uvedeného obecného vzorce I, ve kterém R znamená atom chloru a zbývající obecné symboly mají význam jako v bodech 1 až 3, jejich farmakologicky přijatelných adičních solí s kyselinami, shora definovaných kvarterních amoniových soli nebo N-oxidů.
5. Způsob podle libovolného z bodů 1 až 4, vyznačující se tím, že se použijí odpovídají-