CN1053187C - 苯甲酰基芽子碱,芽子碱和芽子定的衍生物及其制备 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一类新的苯甲酰基芽子碱，芽子碱和芽子定衍生物，它们用来减缓免疫调节性疾患，神经肌肉疾患，关节疾患，结缔组织疾患，循环系统疾患和疼痛的症状，本发明化合物便于通过化学合成法得到。因此本发明还涉及制备苯甲酰基芽子碱，芽子碱和芽子定衍生物的方法及含有这些衍生物的药物组合物。

Description

苯甲酰基芽子碱，芽子碱和芽子定的衍生物及其制备
本发明涉及一类新的苯甲酰基芽子碱，芽子碱和芽子定衍生物，它们用来减缓免疫调节性疾患、神经肌肉疾患，关节疾患，结缔组织疾患，循环系统疾患和疼痛的症状。本发明化合物便于通过化学合成法得到。因此，本发明还涉及制备苯甲酰基芽子碱，芽子碱和芽子定衍生物的方法，以及含有这些衍生物的药物组合物。
苯甲酰基芽子碱，芽子碱和芽子定是已知的柯卡因代谢产物(参见，例如，S.M.Roberts等，“An Assay for Cocaethylene andOther Cocaine Metabolites in Liver Using High-PerformanceLiquid Chromatography”，Anal.Biochem.，202，PP.256-61(1992)；D.T.Chia和J.A.Gere，“Rapid Drug Screening UsingToxi-Lab Extraction Followed by Capillary Gas Chromatography/Marsspectroscopy”，Clin.Biochem..20，PP.303-06(1987)).它们的制备路线已被确定(参见，例如，A.H.Lewin等，“2β-Sub-stituted Analogues of Cocaine.Synthesis and Binding to theCocaine Receptor”，J.Med.Chem.，35，PP.135-40(1992)；M.R.Bell和S.Archer，“L(+)-2-Tropinone”，J.Amer.Chem.Soc.，82，PP.4642-44(1960).
我们论证了苯甲酰基芽子碱和芽子碱治疗风湿性关节炎和骨关节炎的药用功效(参见，例如，美国专利4,469,700，4,512,996和4,556,663)，令人遗憾的是，对这些化合物抱有的最初希望没有充分地实现。由于它们在血流中的低吸收率和在溶液中的低的可溶解性，使得有效剂量必须比较高并使某些用药方式(例如局部用药)具有较小的实用性。另外，无论苯甲酰基芽子碱或芽子碱都不能穿过血/脑障壁。因此，这些化合物不能有效地治疗中枢神经系统的疾患。
所有上述的限制限定了苯甲酰基芽子碱，芽子碱和芽子定的许多可能应用。因此，存在一种对这些化合物的易合成的稳定的衍生物的需要，它们将更易于被吸收到血流中而无有害的副作用，同时保留高水平的治疗功效。
本发明的首要目的是提供易合成的；稳定的苯甲酰基芽子碱，芽子碱和芽子定衍生物，它们克服了上述问题，并用来减缓免疫调节性疾患，神经肌肉疾患，关节疾患，结缔组织疾患，循环系统疾患和疼痛的症状。
本发明的苯甲酰基芽子碱，芽子碱和芽子定衍生物分别用式I，II和III表示：
Figure C9312173000061
Figure C9312173000071
其中：
R1选自H；支链或无支链的烷基，烯基和炔基，该烷基，烯基和炔基任意地地被OH，SH，NH2或卤素取代；COCH3；COPh；和COBn；
R2选自支链或无支链的烷基，烯基和炔基，该烷基，烯基和炔基任意地被OH，SH，NH2或卤素取代；芳基；HeT和苄基；
R3选自支链或无支链的烷基，烯基和炔基，该烷基，烯基和炔基任意地被OH，SH，NH2或卤素取代；
R4选自H；支链或无支链的烷基，烯基和炔基，该烷基，烯基和炔基任意地被OH，SH，NH2或卤素取代；
X选自OH；SH；NH2：和卤素。
本发明的另一个目的是提供制备式I，II和III化合物的便于合成的方法。
本发明的进一步的目的是提供含有式I，II和III化合物及其混合物的药物组合物。
本发明的更进一步的目的是提供使用本文描述的化合物和药物组合物减缓免疫调节性疾患，神经肌肉疾患，关节疾患，结缔组织疾患，循环系统疾患和疼痛症状的方法。
根据本发明，使用了下列定义：
文本使用了下列缩写词：Bn＝苄基；和Ph＝苯基。
术语“苄基”是指环中具有4至7个碳原子的，并且可以被具有1至6个碳的支链或无支链的烷基取代的芳香烃。优选的是，环具有6个碳原子。该芳基可通过任意的环原子连接以产生稳定的结构。这类化合物的例子有甲苯基，二甲苯基，甲基·异丙苯基，2，4，6-三甲苯基和苯基。最优选的芳基是苯基。
术语“苯甲酰基芽子碱”，“芽子碱”和“芽子定”不但指那些化合物，而且还指式I，II和III化合物的2-β酸(即它们的水解产物)。例如，式I化合物的2-β酸在本文中将被称为苯甲酰基芽子碱化合物。
术语“支链或无支链的烷基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链烃。这类烷基的例子有甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，戊基，新戊基，己基和异己基。
术语“支链或无支链烯基”和“支链或无支链炔基”是指具有2至6个碳原子的直链或支链的烯基或炔基。烯基可以是顺式，反式，E-或Z-形式。这类烯基的例子有乙烯基和乙烯，丙烯，异丁烯，2-丁烯和2-戊烯的基。炔基的例子有乙炔，丙炔，3-甲基-1-丁炔，4-丙基-2-庚炔和3-己炔的基。
术语“Het”是指稳定的5-7元单环的或8-11元双环的杂环，其或是饱和的或是不饱和的，并且当是单环时可任意被苯并稠合。每个杂环由碳原子和1至4个选自氮，氧和硫的杂原子组成。如文中使用的，术语“氮和硫杂原子”包括处于其任意氧化状态的氮和硫，以及任何碱性氮的季铵化形式。Het基因可通过任一环原子连接以产生稳定的结构。优选的Het基团包括，例如，苯并咪唑基，咪唑基，咪唑啉基，咪唑烷基，喹啉基，异喹啉基，吲哚基，吡啶基，吡咯基，吡咯啉基，吡唑基，吡嗪基，喹喔啉基(quinoxolyl)，呱啶基，吗啉基，硫代吗啉基，呋喃基，噻吩基，三唑基，噻唑基，β-咔啉基，四唑基，噻唑烷基，苯并呋喃基(benzofuanoyl)，硫代吗啉基砜，苯并噁唑基，氧代哌啶基，氧代吡咯烷基，氧代氮杂，氮杂，异噁唑基，四氢吡喃基，四氢呋喃基，噻二唑基，苯并间二氧杂环戊烯基，苯硫基，四氢苯硫基和四氢噻吩砜基。
术语“任意被取代”是指，在未取代部分上的一个或多个氢原子要被取代。优选的是，该部分在1至3个位置上要被取代。更优选的是，该部分仅在一个位置上要被取代。
术语“药用有效量”是指能有效地减缓哺乳动物，包括人体的免疫调节性疾患，神经肌肉疾患，关节疾患，结缔组织疾患，循环系统疾患和疼痛的症状的量。
术语“药学上可接受的载体或辅药”是指可以与本发明的化合物，混合物或组合物一起用药于哺乳动物，包括人体的载体或辅药，它们是无毒的，并且不破坏本发明化合物，混合物或组合物的药物活性。
本发明的苯甲酰基芽子碱，芽子碱和芽子定衍生物分别用式I，II和III表示：其中：
R1选自H；支链或无支链的烷基，烯基和炔基，该烷基，烯基和炔基可任意地被OH，SH，NH2或卤素取代；COCH3；COPh；和COBn；
R2选自支链或无支链的烷基，烯基和炔基，该烷基，烯基和炔基可任意地被OH，SH，NH2或卤素取代；芳基；Het和苄基；
R3选自支链或无支链的烷基，烯基和炔基，该烷基，烯基和炔基可任意地被OH，SH，NH2或卤素取代；
R4选自H；支链或无支链的烷基，烯基和炔基，该烷基，烯基和炔基可任意地被OH，SH，NH2或卤素取代；
X选自OH；SH；NH2和卤素。
优选的式I，II和III化合物是这些化合物：其中R1选自H和支链或无支链的具有多至4个碳原子的烷基，该烷基可任意地被OH，SH，NH2或卤素取代；R2选自苯基和支链或无支链的烷基，该烷基，烯基和炔基可任意地被OH，SH，NH2或卤素取代；R3选自支链或无支链的具有多至4个碳原子的烷基，该烷基可任意地被OH，SH，NH2或卤素取代；R4选自H和支链或无支链的具有多至4个碳原子的烷基，该烷基可任意地被OH，SH，NH2或卤素取代；X选自OH；SH；NH2和卤素。
较优选的式I，II和III化合物是这些化合物；其中R1选自H和CH3；R2选自CH3和苯基；R3选自CH3，乙基和异丙基；R4选自H和CH3；X选自OH和NH2。
最优选的式I，II和III化合物分别是2-烃基丙基苯甲酰基芽子碱(化合物IV)，2-羟基丙基芽子碱(化合物V)和2-羟基丙基芽子定(化合物VI)：
Figure C9312173000111
式I，II和III化合物(包括优选的式IV，V和VI化合物)可用来减缓免疫调节性疾患，神经肌肉疾患，关节疾患，结缔组织疾患，循环系统疾患和疼痛的症状。作为有经验的人员会意识到两种或多种式I，II和/或III化合物的混合物也将适用于任何单一的式I，II或III化合物使用的场合。
在不希望受到理论的约束的同时，我们相信本发明化合物可用作前药。我们认为在生理条件下，这些化合物的2-β酯基团会慢慢发生水解作用，分别导致相应的苯甲酰基芽子碱，芽子碱和芽子定化合物的形成。然而，本发明的化合物以其初始的未水银的形式也可显示功效。
式I，II和III化合物由于其增加的亲油性，较相应的苯甲酰基芽子碱，芽子碱和芽子定化合物能更迅速地被吸收到血流中。我们认为2-β-(2-X衍生的)任意地被取代的烷基部分提高了本发明化合物的亲油性，同时保留或增强了所需的相应苯甲酰基芽子碱，芽子碱和芽子定化合物的性质(例如，螯合能力)。将本发明化合物用药于患者，较之用同样剂量水平的苯甲酰基芽子碱，芽子碱和芽子定化合物自身用药，会有更多量的活性成份进入血流中并到达目标区域。因此，在较低剂量水平下，苯甲酰基芽子碱，芽子碱和芽子定化合物的药物作用将被增强而没有附加的副作用。
此外，以前用特殊用药方式(例如局部用药)达不到的药用效果现在由于降低了所需剂量水平而能够实现了。并且由于它们在溶液中的溶解性提高了，使得含有本发明化合物的药物组合物的实际用药量将减少，组合物的制备更易进行，且治疗方式更易被病人接受。因此，有可能以多种剂量形式有效地使用本发明化合物。
并且，式I，II和III化合物能够以有效治疗某些CNS疾患(例如帕金森病)的量进入中枢神经系统(“CNS”)。不会引起有害的通常与常规中枢活性药物有关的副作用(例如欣快感，心动过速和血管收缩)。我们认为以前药形式，2-β酯能透入血脑障壁，然后再水解成相应的2-β酸(它们不能通过血脑障壁)。以这种方式，药物有效量的苯甲酰基芽子碱，芽子碱和芽子定化合物能成功地将CNS作为目标。
我们相信式I，II和III化合物以其原始的未水解的形式也可以用来减缓上述疾患的症状。作为2-β酯，例如，这些化合物可进行外周作用，促进向害病区域的循环。另外，通过提高外周循环的多巴胺的量(例如，防止突触体上多巴胺再吸收)，本发明化合物可以产生化学性交感神经阻断术。
尽管本发明化合物的准确作用方式并不知道，但一种理论是式I，II和III化合物与肌肉和关节囊的纤维质进行螯合反应，使结缔组织的纤维质放松并被拉长。这种结缔组织纤维质的伸长通过提高循环作用和肌肉活性以及通过促进关节运动会导致消退炎症。这个理论解释了由患有关节，神经肌肉，结缔组织和循环系统疾患的病人所得到的阳性治疗结果。
另一方面，式I，II和III化合物可用作体内某些神经递质或辅因子(例如，钙，钠和钾离子)的螯合剂。自由神经递质和辅因子的血量直接对离子管的行使机能有影响，从而，对各种刺激素的细胞内应答(例如儿茶酚胺应答通过CAMP体系的细胞内间介作用)也有影响。因此，螯合复合物的形成在本发明化合物的药物活性中起着重要的作用。
在这些螯合理论中，2-ε-碳上羟基，硫羟基，氨基或卤素部分的存在是非常重要的，因为我们认为螯合作用是在该位置上发生的。我们优选羟基在该位置上，我们也优选多羟基化合物，尤其是1，2-或1，3-二羟基化合物(即在Zeta-或eta-碳上具有第二个羟基的本发明化合物)。在螯合理论中，这些多羟基化合物(包括优选的二羟基化合物)，就其多个螯合位置来说，将具有显著的活性。
另一个理论涉及本发明化合物的细胞内降解作用。导致某些止痛、抗氧化剂和抗炎化合物的生成(例如苯甲酸和水杨酸)。这些药物活性化合物的体内生成将获得这些试剂的好处而同时避免许多与其用药有关的副作用(例如胃肠和肾的毒性)。抗氧化剂的体内合成解释了本发明化合物表现出的令人印象深刻的免疫调节作用。同样地，止痛和抗炎剂的体内生成也将有助于解释本发明化合物碱缓疼痛的作用方式。
另一种可能的作用方式涉及通过抑制磷脂酶的作用而减少前列腺素的合成。在发炎、疼痛、发烧和血小板聚集的症状中，花生四烯酸被磷脂酶A2从细胞膜的磷脂成分中释放出来。然后花生四烯酸转化成其它产物，例如中间体环状桥过氧化物前列腺素。这些中间体产生疼痛，炎症和血管收缩。前列腺素具有许多其它的生理作用，包括能够产生红斑，水肿，疼痛，发烧，血管舒张和子宫收缩。因此，抑制前列腺素的合成，可以实现许多预期的实际效果。
其它可能的作用方式包括抑制受炎性反应牵连的细胞的趋药性，抑制溶酶体膜的活化作用，对非前列腺素的递质(例如组胺和缓激肽)的拮抗作用，抑制粘多糖的生物合成，解除氧化性磷酸化作用，溶解纤维蛋白的活性和疏基二硫化物稳定作用。
我们开发了一种简单而方便的获得苯甲酰基芽子碱，芽子碱和芽子定及它们的2-羟基丙基衍生物的混合物(为简单起见我们将称该混合物为“衍生物混合物”  )的合成路线。我们发现该衍生物混合物尤其适合于本文描述的治疗应用。在该合成路线中，将基物柯卡因溶于丙二醇(大约5％的基物柯卡因对大约90％的丙二醇，w/w)，然后加入大约5％的水(w/w)。将该溶液在大约25℃至大约100℃的温度下加热直至基本上所有柯卡因都进行了反应，并且不再有产物生成(一般在100℃下反应大约1小时，或在50℃下反应大约12天)。根据所用的确切反应条件，反应时间可在大致1小时至大致3星期的范围内变化。我们优选将反应在大约50℃下进行大致12天。
反应完成时，丙二醇和水可任意地用常规手段(例如真空蒸馏)除去。是否去除丙二醇和水将取决于所使用的用药途径。例如，当局部使用产品混合物时，一般将不除去丙二醇和水。但是，对于其它的用药途径(例如口服或静脉内用药)，则应除去丙二醇和水。我们优选不除去溶剂，将衍生物混合物以丙二醇的局部用药溶液形式直接用于皮肤，或者，以另一种方式，以斑贴形式对皮肤用药。
我们还开发了一种简单的制备2-羟基丙基芽子碱和2-羟基丙基芽子定的混合物的合成路线。在该反应路线中，将芽子碱溶于丙二醇中，在大约25℃至大约115℃的温度下加热溶液，直至基本上所有的芽子碱都进行了反应，不再有产物生成(一般，在100℃下反应大致7天)。然后用常规手段(例如真空蒸馏)除去丙二醇。如果需要，可使用常规技术(例如分馏收集色谱法或分馏重结晶法)从混合物中很容易地分离各单一化合物并纯化。
我们还开发了一种简单的制备2-羟基丙基苯甲酰基芽子碱的合成路线。在该合成路线中，将柯卡因碱溶于丙二醇中，不加水。然后在大约25℃至大约115℃的温度下加热溶液直至所有的柯卡因都进行了反应，不再有产物生成(一般，在100℃下反应大致4天)。然后用常规手段(例如真空蒸馏)除去丙二醇。用常规技术(例如重结晶)将产物纯化。
作为本领域的普通技术人员会认识到上述简单的合成路线可被改进以制备任何的式I，II和III化合物。这些改进包括改变起始物料(例如使用非丙二醇的二元醇，或在酯基转移反应的惰性溶剂中使用醇)，或者添加其它的合成步骤(例如官能基团的变换)。根据合成路线的如何改进，其特定的反应条件(例如准确的温度和反应时间)也应需改变。由于反应的进程能容易地被下列技术监控，例如高效液体色谱，气相色谱，质谱，薄层色谱，核磁共振谱等，这些改进在本技术领域中是熟知的。
本发明化合物及其混合物可以单独用药，或与其它化合物，例如苯甲酰基芽子碱，芽子碱和芽子定化合物共同用药。当式I，II或III化合物或其混合物与苯甲酰基芽子碱，芽子碱或芽子定共同用药时，后者化合物的治疗功效被提高。我们优选含有本发明化合物或其混合物，并与苯甲酰基芽子碱，芽子碱和/或芽子定混合的药物组合物，其中含有至少5％，较优选的至少10％的一种或多种式I，II和III化合物(w/w)。我们还优选本发明的药物组合物，其中的混合物中含有不多于0.1％的柯卡因(w/w)。
本发明还预计式I，II和III化合物与常规的治疗剂联合用药。有利的是，这种联合治疗法使用较低剂量的常规治疗剂，这样避免了所使用的那些制剂单独治疗时带来的可能毒性和有害的副作用。例如，本发明化合物可与下列药物联合使用：常规的肿瘤药物(例如甲氨喋呤，紫杉酚，5-氟尿嘧啶，顺铂，考的松，氮芥，噻替派和亚硝基脲)，关节炎药物(例如非甾族类抗炎试剂，青霉胺，甲氨喋呤，考的松和金盐)及神经系统的试剂(例如金刚胺，L-DOPA和CNS抗胆碱能药)。
根据本发明，式I，II和III化合物或其混合物，和含有这些化合物的药物组合物可以用药于任何哺乳动物，包括人体。本发明的化合物和药物组合物可以任何药学上可接受的剂形，包括，但不限于静脉内的，肌内的，皮下的，关节内的，滑摸内的，鞘内的，骨膜的，瘤内的，瘤周的，病灶内的，病灶周的形式，通过输注，舌下的，向颊的，经皮的，口服，局部地或吸入法用药。我们优选局部和经皮用药方式或通过吸入法用药。
剂形可以包括本技术领域中已知的药学上可接受的载体和辅药。这些载体和辅药包括，例如，离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白，例如人血清白蛋白，缓冲物质例如磷酸盐，甘油酸，山梨酸，山犁钾，饱和的植物脂肪酸的偏甘油酯混合物，水，盐或电解质例如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶体二氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素物质和聚乙二醇。对于局部使用形式或凝及体基物形式的本发明化合物和组合物而言，其辅药包括，但不限于，羧基甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜡，聚氧乙烯-聚氧丙烯-嵌段共聚物，聚乙二醇，丙二醇和羊毛脂。对于局部用药来说，我们优选使用丙二醇。
对于各种用药而言，可以使用常规的用药剂形，这些形式包括，例如，片剂，胶囊，caplet，液体，溶液，悬浮液，乳液，锭剂，糖浆，可再构成的粉剂，粒剂，栓剂和经皮的斑贴。制备这些剂形的方法是已知的(参见，例如，H.C.Ansel和NG.Popovish，Pharm-aceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems，5th edition，Lea and Febiger 1990)。
本发明的化合物和药物组合物可按常规手段使用以减缓上述任何疾患的症状(即向哺乳动物，包括人体施用药物有效量的本发明药物组合物)。这些方法和其剂量水平及需要量是本领域公认的，并可由本领域普通的技术人员从适用的方法和技术中选择。一般而言，对一个70Kg的患者，剂量水平范围是大约25-200mg/剂。尽管每天一个剂量通常是足够的，但每天至多可给5个剂量。口服剂量，至多可需要1500mg/天。对于一个70Kg重的患有关节疾患(例如类风湿性关节炎)或免疫调节性疾患(例如自身免疫疾病)的病人，典型的治疗方式是4个剂量/天(200mg/剂)，局部使用两个星期。但是，某些疾患(例如骨关节炎)仅需要1个剂量/天，用药2天。一旦疾患的症状消减，可在p.r.n.基础上施用维持剂量。作为有经验的人员会意识到，可以需要低于或高于上文列举的那些剂量。特定的剂量和治疗方式将取决于下列因素：病人的一般健康状况，病人所患疾患的严重程度和趋势，或治疗医生的处置和意见。
可以用本发明化合物和组合物治疗的免疫调节性疾患包括，但不限于：炎症，自身免疫疾病，变态反应(例如昆虫咬伤和螫伤(例如蚊，火蚂蚁(fire ant)，蜜蜂或苍蝇))，毒葛，槲叶毒葛和接触性皮炎。
可以用本发明化合物和组合物治疗的神经肌肉疾患包括，但不限于：肌萎缩性[脊髓]侧素硬化，多发性硬化，骨骼肌肉创伤，发作后痉挛(spasm post-stroke)，感觉敏度的丧失，虚弱，大脑水肿，reiter  综合症，多肌炎，帕金森病。Huntington病，咽峡炎和急性背部劳损。
可以用本发明化合物和组合物治疗的关节疾患包括，但不限于：冻结肩，运动范围受限，骨折后挛缩，关节炎(例如，类风湿性关节炎，骨关节炎，混合型关节炎，牛皮癣性关节炎，痛风，炎性痛风或少年类风湿性关节炎)，滑囊炎，关节强硬性脊椎炎，类风湿性脉管炎和关节僵硬。
可以用本发明化合物和组合物治疗的结缔组织疾患包括，但不限于：系统性狼疮，Burger病，结节性动脉外膜炎，增殖性疾病(例如瘢痕瘤颜痕的形成，大量瘢痕的形成，具搔痕纤维的不可触摸性(Sanctity of scarified fibers)和增殖肿瘤如癌和肉瘤)，硬皮病和胶原性疾患。
可以用本发明化合物和组合物治疗的循环性疾患包括，但不限于：心胶痛，心肌局部缺血，坏疽和糖尿病(例如糖尿病和尿崩症)。
我们认为本发明的化合物和组合物尤其适合用来减缓疼痛和减缓炎症，帕金森病，急性背部劳损，运动范围受限，关节炎，滑囊炎，关节强硬性脊椎炎，Burger病和心肌局部缺血。
为了更充分地理解本发明，下面给出一些实施例。这些实施例的目的仅在于说明，不能以任何方式理解为是对本发明范围的限制。
在下列实施例中使用了这些装置和步骤：
在装配有使用Teknivent Vector/一个数据系统软件(St.Louis，Mo)的IBM-AT计算机的Finnigan Model 9610气相色谱-4000质谱仪上进行GC/MS分析。质谱仪用全氟三丁胺校准。色谱分离在30mm×0.32，0.25μm模厚度的二甲基硅氧烷熔凝硅石毛细管柱中进行(BD-1，J&W Scientific，Folson，CA).超纯氦用作载体气体，压缩空气用作补充气体(Sunox Inc.，Charleston，SC)。
试剂和样品在2406型微量天平(范围0-20g，SartoriusWerke GMBH Gottigen，Germany)，4503型微量天平(范围0-1g，Sartorius Werke GMBH Gottingen，Gemnany)，或2842型微量天平(范围0-160g，Sartorius Werke GMBH Gottigen，Germany)上称重。
使用Vortex-Genie(Scientific Industries，Inc.Bohemia，New York)混合标准物。
使用Varian Aerograph 1400串气相色谱炉加热所有需要进行衍生作用的样品。
使用Fisher Isotem 500串干燥箱干燥玻璃食仪器。
使用三领圆底烧瓶(250ml，50ml，100ml和500ml)进行合成。离心管(15ml)用二甲基二氯硅烷的甲苯溶液硅烷化。使用FisherScientific Company的一次性硼硅酸盐移液管(1，5和10ml)。衍生化反应使用特氟隆标线的1，2和3英钱管瓶进行。所有其它的玻璃仪器是用于合成或分析目的的常规的科研玻璃仪器。
HPLC分析用由Beckman M-45给料泵，装配有自动进样Wisp注射器710B型附件和Shimadzu c-R3A Chromatopac积分仪的ModelLambda Max 481 LC分光光度计可变波长uv吸光度检测器组成的HPLC系统完成。固定相是复原相C15柱(μm Bondapak ofMillipore，P/N 27324，(3.9mm ID×30cm))。
所有的HPLC分析都是用uv检测器在232波长下操作完成的。流动相是20％v/v乙腈的0.01M KHPO4溶液(pH范围2.1-2.9)，流速2.0ml/min。注射体积15μl，操作范围是0.1AuFs.使用非内标进行HPLC测定。
使用配有300ml多孔玻璃支座(47mm)的过滤器架(Fisher商标)除去HPLC流动相的气体。
使用过滤纸(0.22μ，Lazar Scientific，Los Angeles，California)过滤HPLC测定的流动相。
从Aldrich Chemical Ca(Milwaukee，WI)得到后马托品氢溴化物，五氟丙酸酐(PFPA)和五氟丙醇(PFP)。
使用高真空蒸发或蒸馏丙二醇溶液。
在氮气流下通过蒸发(用蒸发针)除去衍生作用中的溶剂。蒸发过程中需要加热的溶剂在沙浴中加热。
所有的质谱分析使用Finnigan体系。氮气体的线速度是50cm/s。数据系统扫描速率是每0.2s扫描宽度0.1μ，积分每个获得的样品达4MS。用全氟三丁胺校准MS。电子碰撞电离电压是60ev，电离电流300μA。在1700v下操作电子倍增器。注射口和MX离子源的温度分别调在250℃和260℃，使用多级线性程序温度完成分离，该温度最初为130℃，并以2°/分的速度增高到140℃，最后以17°/分的速度提高到258℃。使用恒温条件时，柱温度保持在160℃，185℃，200℃或220℃。对于典型的分析步骤而言，迅速将0.05μl或0.1μ1的等量气体注射到GC注射器中，当注射样品时，开始温度程序，监视获得物，注射样品后，使丝活化1.5分钟。
化合物的衍生作用在GC/MS分析之前进行。将10μl待衍生的化合物置于特氟隆封口的管瓶中用35μl体积的PFP如70μlPFPA进行衍生作用。管瓶在100℃加热20分钟，冷却，蒸发过量的试剂，用乙腈再配制成所需体积，然后进行GC/MS分析。
柯卡因基物用下列步骤制备：将柯卡因盐酸化物(5.0g溶于150ml蒸馏水中，加入一定量的1NKOH，并搅拌至最终pH为10。生成的白色固体用滤纸和纸巾垫着干燥。然后将固体放入500ml的烧杯中，使其在100℃至110℃的油浴中熔化。一旦固体完全熔化，则移出烧杯并使其冷却至室温。倾出过量的水，令结晶的柯卡因基物空气干燥。
苯甲酰基芽子碱用下列步骤合成：将柯卡因基物(9.3g)与200ml蒸馏水混合，并令其回流5小时。冷却生成的溶液并用乙醚萃取5遍。将水层减压蒸发，剩余物用水重结晶。收集针状白色晶体(大致的产率：50％)。
使用M.R.Bell的S.Archer在“L(+)-2-Tropinone”，J.Amer.chem.Soc.，82，PP.4642-44(1960)中描述的步骤，直接通过柯卡因的酸性水解合成芽子碱盐酸化物：将柯卡因盐酸化物(9.0g)溶于10ml 12N的Hcl和150ml蒸馏水中，并回流15小时。将生成的溶液冷却并用乙醚萃取5遍，合并水相并减压蒸发。剩余物用乙醇和水重结晶，得到白色晶体(大致的产率：50％)。
用GC/MS进行结构解释，并由观察到的氟化衍生物的保留时间和MS指纹碎片离子进行证实。
                      实施例1
2-羟基丙基苯甲酰基芽子碱的合成
将500mg柯卡因基物置于圆底烧瓶中，向其中加入20ml丙二醇。搅拌溶液直至所有的柯卡因都溶解。然后逐渐将温度升至大约100℃，并将溶液搅拌大致4天。定期用GC/MS监视反应。一旦柯卡因点从GC图上基本上消失，则将反应混合物冷却至室温，真空蒸馏(5mmHg)除去过量的丙二醇。分馏重结晶(使用乙醇/乙醚体系)得到产物2-羟基丙基苯甲酰基芽子碱。GC/MS：m/z＝347；保留时间＝9.55分。
                     实施例2
2-羟基丙基芽子碱和2-羟基丙基芽子定的合成
将500mg芽子碱盐酸化物置于圆底烧瓶中，加入20ml丙二醇，并搅拌溶液直至所有的芽子碱都溶解。将温度逐渐升至大约100℃。用GC/MS监视反应。当所有的芽子碱基本上都反应时(大致7天后)，使溶液冷却至室温，并在7.5mmHg真空蒸馏除去丙二醇。通过分馏收集色谱法分离化合物，用氨/乙醇溶液作法脱溶剂。GG/MS：2-羟基丙基芽子碱(m/z＝243；保留时间＝5.28分)；2-羟基丙基芽子定(m/z＝227；保留时间＝4.57分)。
              实施例3
衍生物混合物(5％的丙二醇溶液)的合成
将270.0g丙二醇和15.0g蒸馏水置于500ml装有温度计和电磁搅拌捧的圆底烧瓶中。将溶液搅拌着加热至50℃，向温热的溶液中加入15.0g柯卡因基物。将溶液搅拌12天，反应后剩余少于0.1％的柯卡因基物。
GC/MS揭示了下列活性化合物的组成(含有组合物总重量的5％)：
苯甲酰基芽子碱＝65％
芽子碱＝10％
芽子定＝2％
2-羟基丙基苯甲酰基芽子碱＝5％
2-羟基丙基芽子碱＝12％
2-羟基丙基芽子定＝6％
                      病人的治疗
在下列所有的病人治疗实施例中，衍生物混合物被局部用药于害病区域。每个剂量含有200mg衍生物混合物，以5％的丙二醇溶液如实施例所制备(大约4cc)进行施用，除非另有说明。
                     实施例4
下列4个患有类风湿性的病人接受1-3个剂量/天的衍生物混合物的治疗(用于臂和腿)：
病人1(男，34岁，75Kg(170lbs.))
病人2(男，35岁，75Kg(170lbs.))
病人3(女，40岁，55Kg(120lbs.))
病人4(女，60岁，45Kg(100lbs.))
治疗两星期后，每个病人感觉害病关节的活动范围有显著的改善，肿胀和疼痛感减退且力量增加。
病人1接受每天一次维持剂量的衍生物混合物两个星期，停止治疗后，疾病症状在2天内返复。
病人2接受每天一次维持剂量的衍生物混合物四个星期，他的症状6个月后没有返复。
病人3接受每天一次维持剂量的衍生物混合物三个月，她的疾病症状6个月后无返复。
病人4未接受任何维持性治疗，她的症状在停止治疗2天后返复。
                      实施例5
一名男性患有关节强硬性脊椎炎的病人，25岁，体重75Kg(170lbs.)，接受2个剂量/天的衍生物混合物的治疗。治疗前，该病人的症状有剧烈疼痛，活动范围受限和呼吸困难。治疗两个星期后，该病人症状完全消失。病人没有接受任何维持性治疗，症状两个月后未返复。
                      实施例6
一名男性患有帕金森病和类风湿性关节炎的病人(70岁，60Kg(130lbs.))和一名女性患有帕金森病和类风湿性关节炎的病人(45岁，50Kg(110lbs.))接受3个剂量/天的衍生物混合物的治疗。治疗前，他们的症状有剧烈的震颤和疼痛，不能讲话和关节僵化。2个星期后，症状显著减退。停止治疗1天后疾病的症状返复。
                      实施例7
两名患有心肌局部缺血的病人(病人1：女，70岁，55Kg(120lbs.)；病人2：男，70岁，75Kg(170lbs.))接受3个剂量/天的衍生物混合物的治疗(用于胸部)。治疗前，病人症状有咳出血，疼痛，呼吸困难和疲劳。治疗两个星期后，病人不再咳嗽，能尽其努力获得较大的放松，并且疼痛减退。
病人1接受每天一次维持剂量的衍生物混合物3年。其间疾病的症状未返复。
病人2接受不定量的维持剂量的衍生物混合物(1-3个剂量/天)6个星期。停止治疗后，两个星期内心绞痛返复。
                    实施例8
40名患有骨关节炎的病人(25名男性，15名女性；年龄范围50-70岁)接受1个剂量/天的衍生物混合物的治疗2天。每个病人感觉疼痛减退，活动范围和四肢的功能增加。停止治疗后，病人的所有余留的症状消失大约6个星期。
                    实施例9
一名男性患有Burger病的病人(70岁，体重65Kg(140lbs.))接受3个剂量/天的衍生物混合物的治疗(300mg/剂量，是5％的丙二醇溶液；大致6cc/剂量)。治疗前，病人患有严重的炎症和坏疽。治疗10天后，炎症消退，皮肤恢复其正常颜色和肌理。病人继续进行1个剂量/天(200-400mg/剂量)的维持治疗3个月。3年后疾病的症状未返复。
                     实施例10
一名6个月大的男性患有少年类风性关节炎的病人接受3个月剂量/天的治疗(0.25-0.50cc/剂量；50-100mg的衍生物混合物/剂量)。5天后疾病的症状显著减退。3个星期后疾病减轻。未接受维持性治疗。病人的症状4个月后未返复。

Claims (7)

1.一种式I，式II或式III的化合物：
Figure C9312173000021
其中：
R1支链或无支链的烷基，
R2为芳基；
R3为支链或无支链的烷基，
R4为H；
X为OH。
2.根据权利要求1的化合物，其中：
R1选自支链或无支链的具有多至4个碳原子的烷基，
R3选自支链或无支链的具有多至4个碳原子的烷基。
3.根据权利要求2的化合物，其中：
R1为CH3；
R2为苯基；
R3选自CH3，乙基和异丙基。
4.根据权利要求1的化合物，它由下式表示
Figure C9312173000031
5.根据权利要求1的化合物，它由下式表示：
6.根据权利要求1的化合物，它由下式表示：
Figure C9312173000033
7.一种制备2-羟基丙基苯甲酰基芽子碱的方法，包括在25℃至115℃的温度下加热柯卡因碱的丙二醇溶液直至基本上不再有附加产物生成的步骤。
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