JP2005509035A - 新規ベンゾイルエクゴニン組成物およびその生成方法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、ベンゾイルエクゴニン組成物を調製するための方法を提供し、この方法は、以下の工程:(a)ベンゾイルメチルエクゴニンとプロピレングリコールとを水の存在下または不存在下で接触させて、反応混合物を形成する工程;(b)該反応混合物を、約50℃と約100℃との間の温度に維持する工程;および(c)続いてまたは同時に、水を該反応混合物から除去する工程を包含する。本発明はまた、新規ベンゾイルエクゴニンおよびその生成方法を提供する。
Description
本発明は、ベンゾイルエクゴニンおよび構造的に関連した化学化合物を含む新規組成物、ならびにその生成方法に関する。
(背景)
ベンゾイルエクゴニンおよび構造的に関連した化合物(例えば、エクゴニン、エクゴニジンおよびそれらの誘導体)を含む組成物は、多数の重要な疾患および障害を予防および処置する際に有用である(例えば、米国特許第4,469,700号;同第4,512,996号;同第4,556,663号;同第5,376,667号;同第5,559,123号および同第5,663,345号を参照のこと;これらの各々は、その全体が本明細書中に参考として援用される)。特に有用なベンゾイルエクゴニン関連化合物としては、ベンゾイルエクゴニン、エクゴニン、およびエクゴニジンの2−ヒドロキシプロピルエステル誘導体が挙げられる。これらの2−ヒドロキシプロピルエステルを含む組成物の生成方法は、米国特許第5,376,667号に記載されている。米国特許第5,376,667号に記載される好ましい方法は、コカイン塩基をプロピレングリコール/水溶液(95%プロピレングリコール/5%水w/w)中で50℃で12日間加熱する工程を利用し、この後には、コカイン塩基出発材料のうちの0.1%未満が残った(第7欄、第3行〜第17行を参照のこと)。この方法によって生成される組成物は、プロピレングリコール中に約5% w/wの活性成分混合物を含み、ここで、この活性成分混合物は、約65%のベンゾイルエクゴニン、2%のエクゴニジン、ならびにそれぞれ5%および6%のベンゾイルエクゴニンおよびエクゴニジンの2−ヒドロキシプロピル誘導体を含む。
ベンゾイルエクゴニンおよび構造的に関連した化合物(例えば、エクゴニン、エクゴニジンおよびそれらの誘導体)を含む組成物は、多数の重要な疾患および障害を予防および処置する際に有用である(例えば、米国特許第4,469,700号;同第4,512,996号;同第4,556,663号;同第5,376,667号;同第5,559,123号および同第5,663,345号を参照のこと;これらの各々は、その全体が本明細書中に参考として援用される)。特に有用なベンゾイルエクゴニン関連化合物としては、ベンゾイルエクゴニン、エクゴニン、およびエクゴニジンの2−ヒドロキシプロピルエステル誘導体が挙げられる。これらの2−ヒドロキシプロピルエステルを含む組成物の生成方法は、米国特許第5,376,667号に記載されている。米国特許第5,376,667号に記載される好ましい方法は、コカイン塩基をプロピレングリコール/水溶液(95%プロピレングリコール/5%水w/w)中で50℃で12日間加熱する工程を利用し、この後には、コカイン塩基出発材料のうちの0.1%未満が残った(第7欄、第3行〜第17行を参照のこと)。この方法によって生成される組成物は、プロピレングリコール中に約5% w/wの活性成分混合物を含み、ここで、この活性成分混合物は、約65%のベンゾイルエクゴニン、2%のエクゴニジン、ならびにそれぞれ5%および6%のベンゾイルエクゴニンおよびエクゴニジンの2−ヒドロキシプロピル誘導体を含む。
ベンゾイルエクゴニンおよびエクゴニジンの2−ヒドロキシプロピル誘導体を生成するために用いられる反応の間に水を除去することが、反応を所望の生成物へと駆動するのを助けること、さらに、反応の間または反応に続いて水を除去することが、安定性が増大した組成物をもたらすことが最近本発明者らによって見出された。ベンゾイルエクゴニンおよびエクゴニジンの2−ヒドロキシプロピル誘導体を含む組成物の生成のための新規方法、ならびに得られる組成物の増強された安定性は、当業者によって認識され得る、先行技術の方法および組成物を超える利点を提供し得る。
(要旨)
本明細書中に記載される発明は、上記の必要性を満たす。1つの実施形態では、本発明は、ベンゾイルエクゴニン組成物を調製するための方法を提供し、この方法は、以下の工程:
(a)ベンゾイルメチルエクゴニンとプロピレングリコールとを水の存在下または不存在下で接触させて、反応混合物を形成する工程;
(b)この反応混合物を、約50℃と約100℃との間の温度に維持する工程;および
(c)続いてまたは同時に、水をこの反応混合物から除去する工程
を包含する。
本明細書中に記載される発明は、上記の必要性を満たす。1つの実施形態では、本発明は、ベンゾイルエクゴニン組成物を調製するための方法を提供し、この方法は、以下の工程:
(a)ベンゾイルメチルエクゴニンとプロピレングリコールとを水の存在下または不存在下で接触させて、反応混合物を形成する工程;
(b)この反応混合物を、約50℃と約100℃との間の温度に維持する工程;および
(c)続いてまたは同時に、水をこの反応混合物から除去する工程
を包含する。
別の実施形態では、本発明は、新規のベンゾイルエクゴニン組成物を提供し、この組成物は、少なくとも約2%の2−ヒドロキシプロピルベンゾイルエクゴニンエステル、少なくとも約2%の2−ヒドロキシプロピルエクゴニジンエステル、約0.1%未満のベンゾイルメチルエクゴニンおよび約0%と約4%との間の水を含む。
本発明の1以上の実施形態の詳細は、添付の図面および以下の説明に示される。本発明の他の特徴、目的、および利点は、説明および図面、ならびに特許請求の範囲から明らかである。
(詳細な説明)
本明細書中で用いられる場合:
組成物の特定の成分の含有量の百分率とは、最終組成物の重量において相当するその成分の重量の百分率をいう。例えば、5%水を含む組成物は、5%の水w/wの組成物である。
本明細書中で用いられる場合:
組成物の特定の成分の含有量の百分率とは、最終組成物の重量において相当するその成分の重量の百分率をいう。例えば、5%水を含む組成物は、5%の水w/wの組成物である。
用語「ベンゾイルメチルエクゴニン」または「BME」とは、化学的実体3−ベンゾイルオキシ−2−カルボメトキシ−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(3−benzoyloxy−2−carbomethyoxy−8−methyl−8−azabicyclo[3.2.1]octane)をいう。BMEは、4つのジアステレオ異性体形態(コカイン、プソイドコカイン(pseudococaine)、アロコカイン(allococaine)およびアロプソイドコカイン(allopseudococaine))で存在し得、そして各ジアステレオ異性体は、2つの鏡像異性体を有する。これらの化合物のうちのいずれか1つまたは1より多くのこれらの化合物の任意の組み合わせは、本明細書中の本発明によって包含される。BMEは代表的に、公知の方法に従って、塩(例えば、コカインHCl)または還元塩基(例えば、コカインアルカロイド)として調製される。
用語「2−ヒドロキシプロピルエステル」、「2−ヒドロキシプロピルエステル誘導体」、「2−HP誘導体」および本明細書中で用いられる他の同様の用語は、ベンゾイルエクゴニン、エクゴニンおよび/またはエクゴニジンの2−ヒドロキシプロピルエステル誘導体をいう。これらの用語が、本明細書中で一般的に用いられる場合、これらは、これらの2−ヒドロキシプロピルエステル誘導体のうちの任意の1以上を言及することを意味する。
用語「実質的に全て」は、ベンゾイルメチルエクゴニンの反応を言及する場合、約95%よりも多く(好ましくは約99%より多く、より好ましくは約99.5%より多くの、そして最も好ましくは約99.9%よりも多く)のベンゾイルメチルエクゴニンが反応したことを意味する。
本発明は、ベンゾイルエクゴニン組成物を調製するための方法を提供し、この方法は、以下の工程:
(a)ベンゾイルメチルエクゴニンとプロピレングリコールとを水の存在下または不存在下で接触させて、反応混合物を形成する工程;
(b)この反応混合物を、約50℃と約100℃との間の温度に維持する工程;および
(c)続いてまたは同時に、水をこの反応混合物から除去する工程
を包含する。
(a)ベンゾイルメチルエクゴニンとプロピレングリコールとを水の存在下または不存在下で接触させて、反応混合物を形成する工程;
(b)この反応混合物を、約50℃と約100℃との間の温度に維持する工程;および
(c)続いてまたは同時に、水をこの反応混合物から除去する工程
を包含する。
本発明の方法は、過剰の水を含むかまたは過剰の水中で生成されたベンゾイルエクゴニン組成物と比較して、2−ヒドロキシプロピルエステル誘導体が比例してより多く、そして/または増強された安定性を実証する、ベンゾイルエクゴニン組成物を有利に生成する。本発明の方法を用いて、1以上の特定の2−HPエステル誘導体の相対含有量を増強することが可能である。特に、本発明の方法は、増強された相対含有量のベンゾイルエクゴニンの2−ヒドロキシプロピルエステル(2−HP BEc)を有するベンゾイルエクゴニン組成物を生成するために用いられ得る。2−HP BEcが、特定の適応症(米国特許第4,469,700号;同第4,512,996号;同第4,556,663号;同第5,376,667号;同第5,559,123号および同第5,663,345号に記載される適応症のうちの1以上を含むがこれらに限定されない)について、他の2−HPエステルと比較して優れた活性を有し得ると考えられる。
本発明の方法は、ガラス製およびステンレス鋼製のフラスコを含め、任意の適切な反応容器中で実施され得る。出発物質のベンゾイルメチルエクゴニンは、コカインHClのアルカリ還元(例えば、米国特許第5,376,667号、第11欄、第45行〜第52行のような公知の技術を用いて転換される)によって調製される遊離塩基として用いられ得るかまたはトロパン(trophane)アルカロイド(これは、好ましい出発物質である)に直接的に由来し得る。これらの物質は、商業的に入手してもよく、または公知の合成プロセスを用いて調製されてもよい。反応は、任意の時点でクエンチングされ得るが、反応は好ましくは、ベンゾイルメチルエクゴニンの実質的に全てが反応するまでは維持される。1つの好ましい実施形態では、反応は、ベンゾイルメチルエクゴニンの消失を観察することに加えて、生成された2−HP BEcの量を観察することによってモニタリングされる。理想的には、反応は、最大量の2−HP BEcが生成されたときにクエンチングされるべきである。ベンゾイルメチルエクゴニンまたは2−HP BEcの量は、反応過程の間に、公知の技術(例えば、ガスクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)および/または質量分析法)を用いてモニタリングされ得る。これらおよび他の類似の技術は、当業者に周知であり、米国特許第5,376,667号および他の箇所に記載されている。
好ましくは、工程(a)では、水は、約1:19の、水:プロピレングリコールの比で存在する。従って、1つの好ましい実施形態では、水は、約5% w/wの反応混合物に相当し、プロピレングリコールは、残りの95%(w/w)に相当する。
好ましい実施形態では、水は、ベンゾイルメチルエクゴニンの添加前および加熱前または加熱の間に、プロピレングリコールに添加される。好ましくは、プロピレングリコール/水溶液は、加熱の間攪拌される。この反応混合物は好ましくは、このベンゾイルメチルエクゴニンを添加する前に、約45℃と約80℃との間、より好ましくは約50℃と約70℃との間、そして最も好ましくは約60℃まで加熱される。約60℃では、反応時間は、米国特許第5,376,667号の実施例3に例示される反応時間の約2倍早い。約60℃よりも上でのこの反応混合物の加熱は、反応時間の減少を同様にもたらすと予想される。しかし、約60℃よりも顕著に高い温度で作製された生成物は、圧力をそれに応じて低下させなければ、望ましくない色を発色し得る。それゆえ、本発明の反応を、減圧下でかつより高い温度下で行って、最も望ましい概観およびプロファイルを有する最終生成物を最短時間で生成することが可能である。
この反応を水の存在下または不存在下のいずれにおいても首尾よく実施し得ることに留意すべきである。実際、ベンゾイルエクゴニンの2−ヒドロキシプロピルエステルの収率は、この反応混合物から水を除去することによって増強され得る。水がこの反応混合物に最初に添加されるか否かにかかわらず、本発明者らは、この反応の間またはその後での水の除去が、この反応を所望の2−ヒドロキシプロピルエステル誘導体に向けて駆動するのを助け、さらに、より安定な最終生成物を生じることを見出した。水は好ましくは、反応過程の間にこの反応混合物から除去される。水は、任意の公知の手段(例えば、水スカベンジャー(例えば、モレキュラーシーブ)の使用、減圧蒸留、反応容器に開放型還流凝縮器を取り付けること、またはこの反応を不活性ガス(例えば、窒素またはアルゴン(好ましくは、乾燥窒素または乾燥アルゴン))流の下で行うこと(またはこのような手段の任意の組み合わせ))によって除去され得る。好ましくは、本発明の方法は、開放型還流凝縮器を取り付けた容器中で行われ、ここでは、乾燥窒素流がこの反応混合物の表面に吹き付けられる。本発明者らは、この反応をこれらの好ましい条件下で行うことによって、先行技術の方法と比較して有意に少ない(例えば、代表的には、約5%に対して約1%〜約2%)水が最終生成物中に存在することを見出した。さらに、これらの反応条件は、2−ヒドロキシプロピルエステル誘導体の全体的含有量が、この反応の間に水が除去されない場合よりも高い(それぞれ、少なくとも約2%のベンゾイルエクゴニンおよびエクゴニジンの2−ヒドロキシプロピルエステル)最終生成物組成物をもたらすこともまた見出された。この反応過程の間での水の除去が好ましいが、水は、この反応の完了後に除去されてもよく、または水は、所望の場合、この反応の間およびこの反応の完了後の両方において除去されてもよい。モレキュラーシーブまたは他の従来の乾燥剤(例えば、硫酸マグネシウム三水和物)がこの目的のために用いられ得る。
驚くべきことに、この反応の間での水の除去および/または最終生成物からの水の除去が、得られる組成物の安定性の増大をもたすことが見出されている。水の不存在下で反応を実施することが、出発材料から所望の生成物への改善された転換をもたらすこともまた、驚くべきことに決定された。理論によって束縛されることを望まないが、本発明者らは、これらの驚くべき結果が、ベンゾイルメチルエクゴニンからヒドロキシプロピルエステルの産生をもたらす特定の生化学的経路の結果であると考える。この経路の特定の特徴を以下に図示する:
上記のように、本発明の方法は、改善されたベンゾイルエクゴニン組成物を生成するために有用である。上記の一般性を限定しないが、本発明の方法によって生成される組成物は、以下の特性のうちの1以上を保有する:増強された安定性(例えば、より長い貯蔵寿命を有する)、2−ヒドロキシプロピルエステル誘導体の増強された含有量、およびより費用対効果の高い生成。本発明の好ましい組成物は、少なくとも約2%の2−ヒドロキシプロピルベンゾイルエクゴニンエステル、少なくとも約2%の2−ヒドロキシプロピルエクゴニジンエステル、約0.1%未満のベンゾイルメチルエクゴニンエステルおよび約4%未満の水を含む、ベンゾイルエクゴニン組成物である。
理論によって束縛されることを望まないが、本発明者らは、本発明の組成物において見られる増強された安定性が、この組成物からの水の除去によってもたらされると考える。時間が経過すると、水は、このベンゾイルエクゴニン組成物のエステル加水分解を促進し得ると考えられる。水を除去することによって、このプロセスが制限される。さらに、本発明者らは、驚くべきことに、ベンゾイルメチルエクゴニンをその2−ヒドロキシプロピルエステルへと転換する反応が、加水分解とその後のエステル化よりもむしろ、エステル交換反応を介して進行することを見出した。従って、水の除去は、この反応を、より多量の2−ヒドロキシプロピルエステル誘導体を形成することに向けて駆動し、そして誘導体化されていないベンゾイルエクゴニン化合物、エクゴニン化合物およびエクゴニジン化合物に対して、2−ヒドロキシプロピルエステル誘導体中のより濃縮された(富化された)最終生成物が産生される。親油性化合物(例えば、2−ヒドロキシプロピル誘導体)は、より親油性の親化合物と比較して、増強された薬理学的活性を有するようである。例えば、2−ヒドロキシプロピル誘導体は、局所的に投与された場合、皮膚を通して、より容易に吸収され、毛嚢の親油性皮脂環境を通してより容易に輸送される(Int.J.Pharm.220:63−75,2001)。
以下の特定の実施例は、単なる例示と解釈されるべきであり、いかようにもこの開示の残りの部分を限定しない。
コカインアルカロイドを、pHが10を超えるまでの10%水酸化カリウム水溶液中でのコカインHClの塩基性化によって調製した。次いで、この溶液を濾過し、スラリーを水で洗浄した。このコカイン塩基をオーブン中で60℃にて少なくとも18時間乾燥し、その後、以下の反応において投入物として用いた。
2.0gのコカインアルカロイドを50mlのガラス製ストッパー付ジャケットフラスコに添加し、続いて17gのプロピレングリコールおよび1.0gの水を添加した。内容物を攪拌し、そして開放型水凝縮器を用いて乾燥窒素の定常流下に置き、この溶液を、未反応のコカインが0.1% w/w未満となるまで50℃に維持した。
(実施例2:減圧)
2.0gのコカインアルカロイドを50mlのガラス製ストッパー付ジャケットフラスコに添加し、続いて17gのプロピレングリコールおよび1.0gの水を添加した。内容物を攪拌し、そして減圧(25mm/Hg)下に置き、この溶液を、未反応のコカインが0.1% w/w未満となるまで50℃に維持した。
2.0gのコカインアルカロイドを50mlのガラス製ストッパー付ジャケットフラスコに添加し、続いて17gのプロピレングリコールおよび1.0gの水を添加した。内容物を攪拌し、そして減圧(25mm/Hg)下に置き、この溶液を、未反応のコカインが0.1% w/w未満となるまで50℃に維持した。
(実施例3:水の不存在)
2.0gのコカインアルカロイドを50mlのガラス製ストッパー付ジャケットフラスコに添加し、続いて18gのプロピレングリコールを添加した。内容物を攪拌し、そして窒素雰囲気下に置き、この溶液を、未反応のコカインが0.1% w/w未満となるまで55℃に維持した。
2.0gのコカインアルカロイドを50mlのガラス製ストッパー付ジャケットフラスコに添加し、続いて18gのプロピレングリコールを添加した。内容物を攪拌し、そして窒素雰囲気下に置き、この溶液を、未反応のコカインが0.1% w/w未満となるまで55℃に維持した。
(実施例4:5% w/wの水)
2.0gのコカインアルカロイドを50mlのガラス製ストッパー付ジャケットフラスコに添加し、続いて17gのプロピレングリコールおよび1.0gの水を添加した。内容物を攪拌し、そして窒素雰囲気下に置き、この溶液を、未反応のコカインが0.1% w/w未満となるまで50℃に維持した。
2.0gのコカインアルカロイドを50mlのガラス製ストッパー付ジャケットフラスコに添加し、続いて17gのプロピレングリコールおよび1.0gの水を添加した。内容物を攪拌し、そして窒素雰囲気下に置き、この溶液を、未反応のコカインが0.1% w/w未満となるまで50℃に維持した。
(実施例5:安定性試験(水の不存在下))
以下の表は、60℃にて実施例3において生成された組成物についての特定成分の相対量の変化を示す。最後の2つの列は、25℃および40℃での13日後のこの組成物の安定性を表す。
以下の表は、60℃にて実施例3において生成された組成物についての特定成分の相対量の変化を示す。最後の2つの列は、25℃および40℃での13日後のこの組成物の安定性を表す。
以下の表は、50℃にて実施例4において生成された組成物についての特定成分の相対量の変化を示す。最後の2つの列は、25℃および40℃での13日後のこの組成物の安定性を表す。
(他の実施形態)
本発明の多数の実施形態を記載してきた。それにもかかわらず、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、種々の改変がなされ得ることが理解される。従って、他の実施形態は、添付の特許請求の範囲の範囲内にある。
本発明の多数の実施形態を記載してきた。それにもかかわらず、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、種々の改変がなされ得ることが理解される。従って、他の実施形態は、添付の特許請求の範囲の範囲内にある。
Claims (10)
- ベンゾイルエクゴニン組成物を調製するための方法であって、以下の工程:
(a)ベンゾイルメチルエクゴニンとプロピレングリコールとを水の存在下または不存在下で接触させて、反応混合物を形成する工程;
(b)該反応混合物を、該ベンゾイルメチルエクゴニンの実質的に全てが反応するまで、約50℃と約100℃との間の温度に維持する工程;および
(c)続いてまたは同時に、水を該反応混合物から除去する工程
を包含する、方法。 - 工程(a)を、水の不存在下で行う、請求項1に記載の方法。
- 前記水が、工程(a)において、前記反応混合物の約0重量%〜約5重量%に等しい量で存在する、請求項1に記載の方法。
- 工程(b)の温度が、約60℃である、請求項1に記載の方法。
- 水が、開放型還流凝縮器を用いることによって、工程(c)における前記反応混合物から除去される、請求項1に記載の方法。
- 前記反応を、不活性ガス流下で行う、請求項1または4に記載の方法。
- 前記不活性ガスが、乾燥窒素である、請求項5に記載の方法。
- 前記不活性ガスが、乾燥アルゴンである、請求項5に記載の方法。
- ベンゾイルエクゴニン、エクゴニジン、2−ヒドロキシプロピルベンゾイルエクゴニンエステルおよび2−ヒドロキシプロピルエクゴニジンエステルを含む、ベンゾイルエクゴニン組成物であって、
ここで、該組成物が、少なくとも約2%の2−ヒドロキシプロピルベンゾイルエクゴニンエステルおよび少なくとも約2%の2−ヒドロキシプロピルエクゴニジンエステルを含む、組成物。 - 請求項1に記載の方法によって生成された、請求項9に記載のベンゾイルエクゴニン組成物。
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