CN1673210A

CN1673210A - 苯环壬酯光学异构体及其用于制备药物的用途

Info

Publication number: CN1673210A
Application number: CNA2004100295979A
Authority: CN
Inventors: 仲伯华; 郑建全; 刘河; 刘克良; 谢剑炜; 刘利平; 李万华; 陈兰福; 刘卫; 王亚平; 盖晓丹; 翁谢川
Original assignee: Institute of Pharmacology and Toxicology of AMMS
Current assignee: Beijing Ao He Research Institute Co Ltd
Priority date: 2004-03-26
Filing date: 2004-03-26
Publication date: 2005-09-28
Anticipated expiration: 2024-03-26
Also published as: CN100434422C

Abstract

本发明涉及光学纯的左旋苯环壬酯异构体或其药学上可接受的盐、其制备方法以及用于制备预防和治疗晕车、晕船等运动病/美尼尔氏病发作等引起的各种眩晕症的药物的用途。所述左旋苯环壬酯异构体或其盐还可以用于治疗或缓解帕金森病或帕金森氏综合征，并能够减轻或避免苯环壬酯消旋体的副作用。

Description

苯环壬酯光学异构体及其用于制备药物的用途

技术领域：

本发明涉及光学纯的左旋苯环壬酯异构体及其药学上可接受的盐、其制备方法以及其用于制备预防和/或治疗眩晕症等病症的药物的用途。

背景技术

式(I)盐酸苯环壬酯(系统命名为2′-环戊基-2′-苯基-2′-羟基乙酸-9α-[3-甲基-3-氮杂双环(3.3.1)壬]酯盐酸盐)是一种选择性抗胆碱药物，临床用于防治晕车、晕船等各种运动病。CN1089838A和US6028198公开了盐酸苯环壬酯作为抗运动病(晕车、船、机等)药物的用途；CN97125424.9、GB2297255和ES549796A公开了盐酸苯环壬酯的制备方法。WO02067933公开了盐酸苯环壬酯治疗帕金森氏病/综合征的用途及其治疗或缓解美尼尔氏病及位置性眩晕等眩晕症急性发作的用途。

运动病综合征是指人们乘坐各种交通工具时出现的头晕、恶心、面色苍白、冷汗、呕吐等症状。目前公认的首要发病机理是人体前庭胆碱能系统在运动的环境中因受刺激而过度兴奋，产生一系列中枢和外周胆碱能功能亢进。盐酸苯环壬酯防治晕车、晕船等各种运动病的临床疗效较为肯定，效果优于东莨菪碱，但在临床应用中还存在一些不良反应，如思睡、口干等。其中思睡对于从事某些行业的人员如驾驶员而言存在潜在威胁。

由美尼尔氏病急性发作或椎基底动脉供血不足所引起的眩晕症及位置性眩晕等是前庭器官受到强烈刺激而引起的一种疾病，常以头晕目眩、恶心呕吐、不能睁眼、不能坐立等征候群为特征，是耳鼻喉科和神经内科的常见病。它可由耳部疾患(周围性眩晕)和脑部疾患(中枢性眩晕)等多种疾病所致。抗胆碱药物如东莨菪碱为常用药物，但是有效率不高，且具有副作用。临床研究结果表明，盐酸苯环壬酯治疗美尼尔氏病急性发作所产生的急性眩晕和位置性眩晕的总有效率高达94.0％，而眩晕停的总有效率只有67.9％。

帕金森病多在老年人中发生，其发病机理还不十分清楚，但有证据表明病人脑内黑质、纹状体的多巴胺神经元退行性变，导致脑内多巴胺能系统功能低下，胆碱能系统功能亢进。它主要表现为一系列椎体外系统紊乱症状如震颤、僵直、运动不能、姿势反射消失等等。一旦发生即为终身性疾病。近年来，越来越多的神经科医生将中枢抗胆碱药作为发病早期的首选药物，这样可推迟开始服用多巴胺类药物的时间，减少多巴胺类用药量，从而大大减低和推迟多巴胺类药长期服用时所产生的难以忍受的副作用。

帕金森综合征为由药物、环境因素或其它神经疾患导致脑内多巴胺系统功能低下、胆碱能系统功能亢进而出现的与帕金森病相同的一系列椎体外系统紊乱症。如果能消除病因，即可治愈。最为常见的是由药物引起的帕金森综合征，例如精神分裂症病人服用的吩噻嗪类(如氯丙嗪)、噻吨类(如泰尔登)或丁酰苯类(如氟哌啶醇)等。为保留这些药物的治疗作用同时控制它们的副作用，唯一可采用的是中枢抗胆碱药。这些药物和抗帕金森病药物相同，主要是苯海索、苯甲托品和开马君。在服用抗精神病药出现锥体外系统副作用时，加服它们以控制副作用。

由前述式(I)可以看出，盐酸苯环壬酯的分子结构中含有一个手性碳原子，故其具有一对光学异构体。目前临床应用的是它的消旋体形式。

众所周知，由于药物作用的靶点及药物代谢酶的立体特异性，使得手性药物在生物体内吸收、分布、转运和代谢转化均具有高度的立体专一性，从而使得不同光学异构体具有不同的药理、毒理和药代动力学性质。

谢剑炜等报道了用HPLC法(药学学报1998；33(2)：143-147)及毛细管电泳法(Chroma tographia 1999；50(5/6)：363-368)分析测定苯环壬酯光学异构体的研究结果。但是这些报道未涉及单一的光学纯的苯环壬酯异构体或其任何理化性质。

发明内容

本发明首次获得了光学纯的左旋苯环壬酯和右旋苯环壬酯，并发现左旋苯环壬酯为其活性光学异构体。

因此，本发明的一个方面涉及式Ib左旋苯环壬酯或其药学上可接受的盐：

本发明的另一个方面涉及含有式(Ib)左旋苯环壬酯或其药学上可接受的盐作为活性成分以及一或多种药用载体或赋形剂的药物组合物。

本发明的另一个方面涉及苯环壬酯光学异构体或其药学上可接受的盐的制备方法，所述方法包括按照现有技术中的方法制备消旋的α-苯基-α-环戊基-α-羟基乙酸，再利用光学活性试剂进行拆分，经甲酯化和酯交换反应，分别得到苯环壬酯的左旋和右旋异构体。

本发明进一步的方面涉及式(Ib)左旋苯环壬酯或其药学上可接受的盐用于制备抗胆碱药物、预防和/或治疗晕车和晕船等运动病、美尼尔氏病引起的各种眩晕症的药物的用途，以及其用于制备治疗或缓解帕金森病或帕金森氏综合征的药物的用途。

具体来说，本发明式(Ia)或(Ib)苯环壬酯光学异构体或其药学上可接受的盐可按如下合成路线制备：

在上述制备苯环壬酯光学异构体的方法中，关键的中间体是手性α-苯基-α-环戊基-α-羟基乙酸，即式(IV)化合物。所述中间体可以参照CN97125424.9描述的方法，先制备其消旋体，再用光学纯的1-甲基-2-苯基乙胺(市售可得)进行拆分，得到相应的光学异构体。

本发明制备苯环壬酯光学异构体的方法具体包含以下步骤：

(a)以草酸二乙酯为原料，与环戊基溴化镁进行格氏反应，得到环戊基乙醛酸乙酯(II)，

(b)使步骤(a)产物与苯基溴化镁进行格氏反应，得到中间体α-苯基-α-环戊基-α-羟基乙酸乙酯(III)，水解后得到α-苯基-α-环戊基-α-羟基乙酸消旋体(IV)；

(c)采用光学纯的1-甲基-2-苯基乙胺对步骤(b)产物进行拆分，得到(+)或(-)-异构体(V/VI)；

(d)使步骤(c)产物经甲酯化，分别得到(-)或(+)-α-苯基-α-环戊基-α-羟基乙酸甲酯(VII/VIII)，它们进一步与N-甲基-3-氮杂双环(3.3.1)壬-9α-醇进行酯交换反应，得到(+)或(-)-苯环壬酯(Ia/Ib)；

(e)任选地，将步骤(d)产物转化为其药学上可接受的盐。

本发明中的术语“药学上可接受的盐”是指与可药用的无机酸形成的盐，例如硫酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐；或与可药用的有机酸形成的盐，例如乙酸盐、草酸盐、柠檬酸盐、葡萄糖酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、马来酸盐等。

本发明化合物可以单独或以药物组合物的形式给药，并可根据给药途径配制成各种适宜的剂型。所述的给药途径包括口服、喷雾吸入、鼻腔用药、颊部用药、局部用药、非肠道用药(如皮下，静脉，肌内)，其中优选口服或静脉内给药方式。

当口服用药时，本发明化合物可制成任意口服可接受的制剂形式，包括但不限于片剂、胶囊、水溶液或水悬浮液。其中，片剂使用的载体一般包括乳糖和玉米淀粉，另外也可加入润滑剂如硬脂酸镁。胶囊制剂使用的稀释剂一般包括乳糖和干燥玉米淀粉。水悬浮液制剂则通常是将活性成分与适宜的乳化剂和悬浮剂混合使用。任选地，以上口服制剂形式中还可加入一些甜味剂、芳香剂或着色剂。

当局部施用时，本发明化合物可制成适当的软膏、洗剂或霜剂制剂形式，其中将活性成分悬浮或溶解于一种或多种载体中。软膏制剂可使用的载体包括但不限于：矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧化乙烯、聚氧化丙烯、乳化蜡和水；洗剂或霜剂可使用的载体包括但不限于：矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、吐温60、十六烷酯蜡、十六碳烯芳醇、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。

本发明化合物还可以无菌注射制剂形式用药，包括无菌注射水或油悬浮液或无菌注射溶液。其中，可使用的载体和溶剂包括水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，灭菌的非挥发油也可用作溶剂或悬浮介质，如单甘油酯或二甘油酯。

另外需要指出，本发明化合物的使用剂量和使用方法取决于诸多因素，包括患者的年龄、体重、性别、自然健康状况、营养状况、服用时间、代谢速率、病症的严重程度以及诊治医师的主观判断。优选的使用剂量介于0.01～100mg/kg体重/天。

具体实施方式

下述实施例将更具体地解释本发明。然而，本发明的范围并不限于下述实施例。

制备例1.环戊基乙醛酸乙酯(II)的制备

将经过干燥的117g(0.80mol)草酸二乙酯、120ml无水乙醚置于1L三口烧瓶内，冰浴冷却，用干燥氮气保护，滴加350ml新制备的环戊基溴化镁格氏试剂(0.40mol)的无水乙醚溶液，反应温度不超过0℃，约2.5小时内滴完。室温搅拌2小时，冷却下向反应混和物中滴加含有21g氯化铵的120mL水溶液，室温搅拌20分钟，分离醚层，水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，回收溶剂，残留物减压蒸馏，收集122-124℃/15mmHg馏分，得37.3g无色油状标题化合物(II)，产率53％。质谱m/z：170(M⁺)。

制备例2.α-苯基-α-环戊基-α-羟基乙酸乙酯(III)和α-苯基-α-环戊基-α-羟基乙酸(IV)的制备

将41g(0.24mol)环戊基乙醛酸乙酯(II)、350ml无水乙醚置于1L烧瓶内，冰浴冷却，用干燥氮气保护，滴加300ml新制备的苯基溴化镁格氏试剂(0.27mol)的无水乙醚溶液，反应温度不超过0℃，约2小时内滴完。室温搅拌1小时，冷却下向反应混和物中滴加含有20g氯化铵的水溶液100mL，室温搅拌20分钟，分离醚层，水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，回收溶剂，残留物减压蒸馏，收集94-96℃/20μmHg馏分，得黄色油状标题化合物(III)，将其与400mL 5％氢氧化钾甲醇溶液混合，50℃水浴搅拌4小时，减压蒸除甲醇溶剂，加水150mL溶解生成的α-苯基-α-环戊基-α-羟基乙酸钾盐，乙醚洗涤三次，冰浴冷却，滴加2N盐酸溶液使之酸化，有白色固体析出，过滤，得α-苯基-α-环戊基-α-羟基乙酸(IV)25.3g，产率53％。熔点：144-145℃。

制备例3.(+)-α-苯基-α-环戊基-α-羟基乙酸(V)的制备

将22g(0.10mol)制备例2得到的消旋的α-苯基-α-环戊基-α-羟基乙酸溶解于120mL乙酸乙酯中，加热至沸，滴加14g(0.104mol)(+)-1-甲基-2-苯基乙胺的乙酸乙酯(50mL)溶液。滴加完毕后，反应液冷至室温，放置过夜。过滤，收集得到25g(+)-α-苯基-α-环戊基-α-羟基乙酸(+)-1-甲基-2-苯基乙胺盐。所得的盐用乙醇重结晶(10mL/g)，至旋光值稳定，得到8.7g盐。将所得盐悬浮于50mL水中，使用6N氢氧化钠溶液处理，乙醚洗涤三次。水层使用6N盐酸酸化，冷却结晶，得到5.3g(+)-α-苯基-α-环戊基-α-羟基乙酸(V)，回收率48.2％。[α]_D ²⁰＝+2.4°(MeOH，c＝3)，熔点：114-116℃。

制备例4.(-)-α-苯基-α-环戊基-α-羟基乙酸(VI)的制备

将制备例3中制备的(+)-α-苯基-α-环戊基-α-羟基乙酸(+)-1-甲基-2-苯基乙胺盐的母液蒸干，用盐酸酸化后，得到粗品(-)-α-苯基-α-环戊基-α-羟基乙酸，用(-)-1-甲基-2-苯基乙胺作为拆分试剂，按照制备例3的方法，得到(-)-α-苯基-α-环戊基-α-羟基乙酸(-)-1-甲基-2-苯基乙胺盐，重结晶至旋光值稳定后，分离得到5.5g光学纯的(-)-α-苯基-α-环戊基-α-羟基乙酸(VI)，回收率25.0％。[α]_D ²⁰＝-2.4°(MeOH，c＝4)，熔点：118-120℃。

制备例5.(+)-α-苯基-α-环戊基-α-羟基乙酸甲酯(VII)的制备

将2.2g(0.01mol)制备例4中得到的(-)-α-苯基-α-环戊基-α-羟基乙酸(VI)溶解于20mL乙醚中，导入重氮甲烷至溶液呈浅黄色。蒸干乙醚。残余物减压蒸馏，收集85-87℃/35mmHg的馏分，得2.1g无色油状(+)-α-苯基-α-环戊基-α-羟基乙酸甲酯(VII)，收率89.6％。[α]_D ²⁰＝+9.4°(MeOH，c＝5)。

制备例6.(-)-α-苯基-α-环戊基-α-羟基乙酸甲酯(VIII)的制备

将2.2g(0.01mol)制备例3中得到的(+)-α-苯基-α-环戊基-α-羟基乙酸(V)溶解于20mL乙醚中，导入重氮甲烷至溶液呈浅黄色。蒸干乙醚。残余物减压蒸馏，收集85-87℃/35mmHg的馏分，得2.0g无色油状(-)-α-苯基-α-环戊基-α-羟基乙酸甲酯(VIII)，收率85.3％。[α]_D ²⁰＝-9.5°(MeOH，c＝5)。

实施例1.(+)-2′-环戊基-2′-苯基-2′-羟基乙酸-9α-[3-甲基-3-氮杂双环(3.3.1)壬]酯盐酸盐(Ia)的制备

在1L三口烧瓶中，加入22.8g(0.1mol)(-)-α-苯基-α-环戊基-α-羟基乙酸甲酯(VIII)和14.1g(0.09mol)N-甲基-3-氮杂双环(3.3.1)壬-9α-醇，250ml无水正庚烷，0.82g氢化钠(含量80％)。油浴加热并开动搅拌，使液体缓缓蒸出，不断补充正庚烷。反应3h。减压抽出大部分溶剂，冷却下滴入50ml 2N盐酸溶液，搅拌，析出白色固体。将固体过滤并移置于烧杯内，加浓氨水碱化，醚提取。将醚层冷却，加入50ml 2N盐酸溶液，搅拌析出固体。滤集固体，冰水洗涤，用80ml 95％乙醇重结晶，烘箱80℃烘干，得23.2g标题化合物(Ia)，产率65％，熔点：209-210℃。[α]_D ²⁰＝+11.9°(CH₃Cl，c＝0.3)。核磁共振氢谱：δ(ppm，CD₃Cl)，10.87(s，1H)，7.64(m，2H)，7.35(m，3H)，5.00(s，1H)，3.73-3.82(m，2H)，2.97-3.01(m，4H)，2.89(s，3H)，2.27(s，1H)，2.06(s，1H)，2.00(m，2H)，1.33-1.70(m，12H)。

实施例2.(-)-2′-环戊基-2′-苯基-2′-羟基乙酸-9α-[3-甲基-3-氮杂双环(3.3.1)壬]酯盐酸盐(Ib)的制备

参照实施例1的方法，使(+)-α-苯基-α-环戊基-α-羟基乙酸甲酯(VII)与N-甲基-3-氮杂双环(3.3.1)壬-9α-醇反应，得到标题化合物(Ib)。熔点：209-210℃。[α]_D ²⁰＝-12.1°(CH₃Cl，c＝0.3)。核磁共振氢谱：δ(ppm，CD₃Cl)，10.99(s，1H)，7.64(m，2H)，7.35(m，3H)，4.98(s，1H)，3.75(m，2H)，2.98-3.02(m，4H)，2.88(s，3H)，2.28(s，1H)，2.07(s，1H)，1.94(m，2H)，1.29-1.62(m，12H)。

生物学实验

用抑制豚鼠肠收缩作用、抑制唾液分泌作用及扩瞳作用评价苯环壬酯消旋体及其光学异构体的抗胆碱作用；用受体竞争拮抗试验测定苯环壬酯消旋体及其光学异构体对M受体的亲和力；通过小鼠急性毒性试验测定苯环壬酯消旋体及其光学异构体的急性毒性。

实施例3.抗胆碱作用-抑制豚鼠肠收缩作用(抗M作用)

豚鼠(200-250克)雌雄不限。击头致晕后由颈动脉放血处死，取回肠上段置台氏液中，37℃水浴，通氧。用溴化乙酰胆碱50μmol/L引起收缩，通过机械换能器在台式记录仪上描记收缩曲线。受试药加入5分钟后再加入溴化乙酰胆碱，观察收缩曲线减低程度。用Logit法计算受试药物对抗乙酰胆碱引起肠收缩的ED₅₀值，结果见表1。

表1.盐酸苯环壬酯及其光学异构体

对溴化乙酰胆碱引起的豚鼠肠收缩的抑制作用

化合物 IC₅₀，M

盐酸苯环壬酯 0.85×10^-7

(-)-盐酸苯环壬酯 0.45×10^-7

(+)-盐酸苯环壬酯 43.00×10^-7

表1结果显示，左旋苯环壬酯对溴化乙酰胆碱引起的豚鼠肠收缩的抑制作用比右旋体强90倍，可见，左旋苯环壬酯为具有抗胆碱作用的活性光学异构体。

实施例4.抗胆碱作用-抑制唾液分泌作用

昆明种小鼠(18-22克)，雌雄各半，对照动物皮下注射氧化震颤素0.3mg/kg，15分钟内10只动物全部出现唾液分泌；受试药物灌胃30分钟后，皮下注射氧化震颤素0.3mg/kg，观察15分钟内出现唾液分泌的动物数。用Bliss法计算药物对抗氧化震颤素引起的唾液分泌的ED₅₀值，结果见表2。

实施例5.抗胆碱作用-扩瞳作用

昆明种小鼠(18-22克)，雌雄各半。在室内固定光源下，观察受试药物灌胃30分钟后瞳孔直径。以瞳孔直径比给药前扩大一倍以上者为阳性反应。用Bliss法计算药物扩瞳作用的的ED₅₀值，结果见表2。

实施例6.抗胆碱作用-槟榔碱诱发小鼠震颤模型

用雄性小鼠190只，体重18-26克，背部皮下注射槟榔碱(0.8mg/ml，8.0mg/kg)。记录注射药物10分钟后发生震颤的小鼠数。

给药组皮下注射槟榔碱前45分钟灌胃分别给予不同剂量的盐酸苯环壬酯消旋体及左旋体和右旋体。计算ED₅₀值，结果见表2。

表2.盐酸苯环壬酯及其光学异构体的抗胆碱作用

(ED₅₀，mg.kg，ip)

化合物抗震颤作用抗分泌作用扩瞳作用

盐酸苯环壬酯 0.57 0.60 1.08

(-)-盐酸苯环壬酯 0.30 0.32 0.61

(+)-盐酸苯环壬酯 7.75 9.0 14.45

由表2结果可见，左旋苯环壬酯对抗槟榔碱引起的震颤作用、抗分泌作用及扩瞳作用分别比其右旋体强26倍、28倍和23倍。

实施例7.受体竞争拮抗试验

大鼠体重200克，雌雄兼用，断头取脑，分离出大脑半球和纹状体，称重后按10∶1(V/W)加0.3M蔗糖溶液制作匀浆，离心两次，取沉淀物，悬浮于磷酸盐缓冲液(0.05M，pH7.4)中，测定蛋白含量后，保存于-20℃备用，临用前稀释成5mg/mL。

取上述蛋白溶液0.1mL，加入不同浓度的待测样品溶液20ul，〔3H〕QNB(2nM)20uL，磷酸盐缓冲液1.9ml，将反应管放于30℃水浴中保温30分钟，取出，加3mL冰冷的磷酸盐缓冲液终止反应，经玻璃纤维滤片抽滤后，用磷酸盐缓冲液洗涤滤片3次，滤片于80℃烘20分钟，测定放射计数。按下式计算药物抑制〔3H〕QNB与受体结合的百分率：

再将I％与测试样品的剂量作图，计算药物抑制结合50％的浓度IC₅₀，结果见表3。

表3.盐酸苯环壬酯及其光学异构体

对〔3H〕QNB与大鼠大脑M受体的结合竞争拮抗作用

化合物 IC₅₀，M

盐酸苯环壬酯 4.8×10^-9

(-)-盐酸苯环壬酯 2.8×10^-9

(+)-盐酸苯环壬酯 4.0×10^-8

由表3结果可见，左旋苯环壬酯对毒蕈碱型乙酰胆碱受体(M受体)的亲和力比其右旋体高约两个数量级。

实施例8.急性毒性

昆明种小白鼠，体重：18-22克，实验动物随机分组，每组10只，雌、雄各半，给药前禁食16小时，不禁水。每组动物数：10只。分240mg/kg和500mg/kg两个剂量组，腹腔给药；观察各剂量组动物的死亡数，观察期为2周。用SPSS软件概率单位法计算LD₅₀，结果见表4。

表4.盐酸苯环壬酯及其光学异构体急性毒性试验结果

化合物毒性反应(死亡动物数/试验动物数)

240mg/kg，ip 500mg/kg，ip

盐酸苯环壬酯 2/10 6/10

(-)-盐酸苯环壬酯 0/10 1/10

(+)-盐酸苯环壬酯 3/10 10/10

急性毒性试验结果表明，苯环壬酯左旋体的毒性低于消旋体，而其右旋体的毒性大于消旋体。

以上生物学实验的结果充分表明，使用左旋苯环壬酯作为治疗药物不但能够提高苯环壬酯的药效，同时可以减轻或避免苯环壬酯消旋体所具有的一些副作用。

Claims

1、式(Ib)光学纯的左旋苯环壬酯或其药学上可接受的盐：

2、含有权利要求1中所述的式(Ib)光学纯的左旋苯环壬酯或其药学上可接受的盐以及一种或多种药用载体或赋形剂的药物组合物。

3、光学纯的苯环壬酯光学异构体或其药学上可接受的盐的制备方法，所述方法包括：

(a)使草酸二乙酯与环戊基溴化镁进行格氏反应，得到环戊基乙醛酸乙酯，

(b)使步骤(a)所得产物与苯基溴化镁进行格氏反应，得到α-苯基-α-环戊基-α-羟基乙酸乙酯的消旋体，并水解得到其相应的酸；

(c)采用相应的光学纯的1-甲基-2-苯基乙胺对步骤(b)所得产物进行拆分，分别得到单独的光学异构体；

(d)将步骤(c)所得产物甲酯化，并与N-甲基-3-氮杂双环(3.3.1)壬-9α-醇进行酯交换，得到光学纯的苯环壬酯光学异构体；

(e)任选地，将步骤(d)产物转化为其药学上可接受的盐。

4、式(Ib)左旋苯环壬酯或其药学上可接受的盐用于制备抗胆碱药物的用途。

5、式(Ib)左旋苯环壬酯或其药学上可接受的盐用于制备预防和/或治疗晕车、晕船等运动病的药物的用途。

6、式(Ib)左旋苯环壬酯或其药学上可接受的盐用于预防和/或治疗美尼尔氏病发作等引起的各种眩晕症的药物的用途。

7、式(Ib)左旋苯环壬酯或其药学上可接受的盐用于预防和/或缓解帕金森病或帕金森氏综合征的药物的用途。