TWI344366B - Pharmaceutical compositions for the treatment of renal dysfunction, disease or disorder, in particular in diabetic patients - Google Patents

Description

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其中 R1代表一個苯基-低碳數烷基，其可選擇性地於苯環上被 低碳數烷基、低碳數烷氧基或是函素取代，或是代表萘 基-低碳數烷基， R2代表虱原子或是一個形成生物不安定酯類之官能基， 及 R3代表氫原子或是一個形成生物不安定基之官能基， 及/或一種具有通式(I)結構之酸類，其於生理上可被接受之 鹽類，及/或一種其等其於生理上可被接受之溶媒合物，被使用 做為製造一種用以治療及/或預防較大型哺乳動物或是人類患者 之藥品組成物，較偏好為罹患糖尿病患者之腎臟功能不全、疾 病及/或病症。 倘若於具有通式⑴結構之化合物中之取代基為或含有低碳 數之燒基或燒氧基時，則該等官能基可能呈直鏈狀或分叉狀並 含有尤其是1至4個，較偏好為丨至2個碳原子，且較偏好為 甲基或是甲氧基。而倘若取代基含有南素時，則特別適合者為 氟、氯或溴，較偏好者為氟或氯。 在g能基R1中’低碳數之燒撐鏈可含有1至4個，較偏好 為1至2個碳原子。R1尤其為一種選擇性地被取代之苯乙基， ^344366 其可選擇性地被南素、低碳數烷氧基或是低碳數烷基取代一次 或更多次’或為一種萘乙基。 具有通式⑴結構之化合物為選擇性地被酯化之二幾基酸衍 生物。端視給藥之方式，生物不安定單酯類，尤其是化合物， 於其中R2為一種個形成生物不安定酯類之官能基，且R3為氫 原子或較偏好者為二羧基酸類，後者尤其適合做為靜脈内給藥。 適合於做為形成生物不安定酯類之官能基R2以及R3為低 碳數烷基、笨基或是苯基-低碳數烷基，其可選擇性地於苯環上 ^ 被低碳數垸基或被一個連接兩個相鄰碳原子之低碳數燒撐鏈所 取代’二氧雜環戊基甲基(出0乂〇1&町1_1116邮1)，其可選擇性地於 一乳雜環戊燒環上被低碳數燒基取代，或是含有2至6個碳原 子之燒醯氧甲基可選擇性地於其在氧甲基上被低碳數之燒基所 取代。倘若形成生物不安定酯類之官能基R2或是R3為低碳數 之烷基時’則該官能基可以為一種較偏好為未分又且含有1至4 個，較偏好為2個碳原子之烷基。而倘若該形成生物不安定酯 類之官能基為一種選擇性地被取代之苯基_低碳數烷基時，則其 烷撐鏈可以含有1至3個，較偏好為1個碳原子。倘若苯環被 ^ 一個低碳數之燒撐鏈所取代時，則該烷撐鏈可以含有3至4個， 尤其是3個碳原子。苯基、苯甲基或是萌滿基特別適合做為含有 苯環之取代基R2及/或R3。而倘若R2及/或R3為一種選擇性 地被取代之烷醯氧甲基時，則其等之烷醯氧基可以含有2至6 個，較偏好為3至5個碳原子，而且較偏好呈分叉狀，而且可 以例如為一種三曱基乙酿氧甲基(pivaloyloxymethyl)(=三級-丁基碳醯基-氧甲基）。 具有通式⑴結構之二羧基酸或是單酯類其於生理上可被接 受之鹽類合適者包含其等之鹼金族金屬、鹼土族金屬或是銨 10 1344366 鹽，例如鈉鹽或是鈣鹽或是含有於生理上可被接受，在藥理上 王中性之有機胺之鹽類，例如二乙基胺或是三級·丁基胺。 具有通式⑴結構之化合物含有兩個不對稱碳原子，亦即位 ，環結構上第3個位置並帶有醯胺支鏈之碳原子，以及帶有官 能基R1之醯胺支鏈上之碳原子。因此，該等化合物可以以數種 不同旋光性之立體異構物之形式或是以其等之消旋異構物之形 式存在。根據本發明，*有通式⑴結構之消旋異構物以及純質 之立體異構化合物皆可以被使用。 、目前已經令人驚訝地發現到該組根據本發明所使用具有通 式(I)結構之化合物-除了其等在人類以及較大型哺乳動物身上 具有降血壓之仙之外—也可關以治療及/或獅腎臟疾病、 病症及/或賴不全，尤其是罹患糖尿病患者。鮮病患常常顯 現出腎臟方面之併發症，例如腎臟之功能不調或是受損。一種 已知與糖尿病有關之非常嚴重之腎臟併發症，即所謂因糖尿病 引起之腎臟病。《功能受損可能造成麵願之蛋白尿增加及/ 或蛋白素之分泌，其為腎臟病理併發症之明顯症狀。

因此，具有通式⑴結構之化合物以及其等於生理上可被接 受之酸之魏’錢其等生物不錢_或是轉合物皆不僅 適合用於治雜何料之高祕，例如料治療縣性高血壓 2可能具有許多不同肇因之某些形式之第二型高血壓，而且 2本發明之發現尤其適用於治療及/或_罹絲尿病患者之 功能不全，偏好者為具有通式(1)結構之化合 ::其等於生理上可被接受之酸之鹽類 ==通合=適合做為因糖尿病引起之腎臟併發症。 最者為具有通式⑴結構之化合物，包括其等之酸之鹽類以 及其等d物衫定_，f相當適合做為治療及/或預防腎臟 11 1344366 病，例如治療預防因糖尿病引起之腎臟病。本發明之發現令人 相當震撼’因為在下文中所呈現及評估之實驗結果得到如是之 、’w論，即具有通式(I)結構之化合物以及其等於生理上可被接受 之酸之鹽類，以及其等生物不安定酿類展現出其等保護腎臟之 特性，其與已知於目前最新技術水準之調節血壓性質完全無 關。此特性意味該良性作職抗高血壓之㈣無關，而是於^ 自有之作用機制下運作。儘管如此，具有通式(1)結構之化合物 以及其等於生理上可被接受之酸之鹽類，以及其等生物不安定 冑類由於其等令人驚詩之藥理特性可容許治療高血愿，同時並 藉由其對於腎臟之良性作用進行腎臟之保護。 因此，於本發明一項實施例中，具有通式(I)結構之化合物 以及其等於生理上可被接受之酸之鹽類，以及其等生物不安定 酯類及/或溶媒合物被用以治療及/或預防一種腎臟功能不全、疾 病及/或病症’其為-種腎臟病，較偏好為一種糖尿病患者之腎 臟病（因糖尿病引起之腎臟病）。例如，於本發明此方面之治療及 /或預防乃是針對於治療及/或預防蛋白尿，及/或尿蛋白素之排 泄，及/或_結症。而此也可能與心血管之危險性之増加有關。 因此，根據本發明，使用具有通式⑴結構之化合物以及其等於 生理上可被接受之酸之鹽類，以及其等生物不安定酯類及/或溶 媒合物於治療及/或預防在較大型哺乳動物或是人類患者中，其 顯現出心血管之危險性增加，例如出現X症候群之患者中，所 言之腎臟功能不全、疾病及/或病症也同樣具有利益。本發明較 偏好可以為有利於治療及/或預防罹患腎臟功能不全、疾病及/ 或病症之患者，於其中該等患者還罹患高血壓、肥胖症、高血 糖症及/或新陳代謝之疾病。 ° 糖尿病(diabetes)該學術名詞通常被瞭解之含意為diabetes 12 1344366 mellitus ’即所謂之糖尿病(diabetic illness)。除了其他例如可以 - 其他原發性疾病之後遺症形式而發生之數種第二型糖尿病外， 可以區別出兩個主要碳水化合物新陳代謝上之病症，亦即因騰 島素缺乏而造成之第一型糖尿病以及因胰島素效能降低而造成 之第二型糖尿病’該疾病之過程取決於所關係到之類型，其他 因素之間。再者’糖尿病是一種具有多種病理症狀之慢性病， 並且伴隨例如脂肪新陳代謝、循環以及葡萄糖新陳代謝方面之 病症。該疾病典型之症狀包括有血糖升高（高血糖）、糖被排泄入 尿液中(尿糖）、有感染及搔癢之傾向。糖尿病傾向為一種進行性 之病症’而且在許多情況下也伴隨著各種併發症。而已知之併 d 發症包括有例如神經及血管方面之疾病。 施予具有通式⑴結構之化合物以及其等於生理上可被接受 之酸之鹽類’以及其等生物不安定酯類及/或溶媒合物用以治療 及/或預防腎臟功能不全、疾病及/或病症，對於病患，其除所言 之腎臟功能不全、疾病及/或病症之外尚罹患有高血糖及/或一種 新陳代謝上之病症，也同樣具有利益，例如該種施予亦適合於 除此之外尚罹患有不同原因之葡萄糖新陳代謝上之病症之病 患，其與高血糖有關，例如發生因葡萄糖釋放升高及/或新陳代 j 謝葡萄糖利用降低所導致之血漿葡萄糖值升高，其可與血壓升 高、胰島素抗拒、葡萄糖不耐症、第二型糖尿病及/或肥胖症產 生關連。 施予具有通式⑴結構之化合物以及其等於生理上可被接受 足酸之鹽類，以及其等生物不安定酯類及/或溶媒合物用以治療 及/或預防腎臟功能不全、疾病及/或病症，對於尚顯現出χ症候 群之病患，也同樣具有利益。x症候群尤其為一種包括多重性 異常之類型，其為已知或是鮮少被假設為因果相連。就廣義而 13 1344366 言’罹患x症候群之患者通常顯現出類似功能不全、疾病或是 病症之症狀，例如一種主要相同症狀之類型或是一種原因未 知、模糊或是原因眾多之就醫紀錄之顯性疾病症狀。X症候群 尤其是臨床上之學術名詞，其為數種症狀之組合，包括胰島素 抗拒、葡萄糖不耐症、高血胰島素、VLDL三酸甘油酯濃度升高、 HDL膽固醇減少以及高血壓。

施予具有通式⑴結構之化合物以及其等於生理上可被接受 之酸之鹽類，以及其等生物不安定酯類及/或溶媒合物用以治療 及/或預防腎臟功能不全、疾病及/或病症，對於尚罹患高血壓之 病患’也同樣具有利益。高血壓(highbloodpressure)意指血壓之 增加超過正常值，其主要之明顯者為動脈性高血壓。記住高血 壓之，因，有一種差異性存在於兩種形式之間，亦即一種為原 發性咼血壓，另一種為數種形式之第二型高血壓。通常原發性 咼血壓是由血流阻力增加所引起，其導因於動脈循環初期純粹 為f能性，而後期轉為器質性狹窄。相反地，第二型或是症狀 性高血壓為-種與器官有關之高血壓，亦即是因—種器官之疾 病而引起，其可以例如以内分泌、腎、肺或是心血管等高血壓 之形式出彡見於病因上造成第二型高血壓之疾病可以為各種不 同之性質’例如慢餘塞性呼吸触病歧慢減喘。血液於 成人肺臟中正常之娜是以健及低阻抗進行。然而，先前存 在之慢性祕血氧過少症，例如可紐生於慢性阻塞性呼吸道 ^病，造成肺祕高血壓，並且造成肺小動脈重新組織(血管肌 肉細胞生糾加)以及切室麵_(懷細社長增加 、酩施It有通式(1)結構《化合物以及其等於生理上可被接受 及/二，其等生物不安定_及/或溶媒合物用以治療 ,万功此不全、疾病及/或病症，對於罹患肥胖症之病 14 1344366 患也同樣具有利益。肥胖症已知為脂肪組織全面性增加，其因 · 正性之能量平衡而引起。肥胖症尤其是一種新陳代謝之症狀。 根據本發明之治療及/或預防而言，具有通式⑴結構之化合 物以及其等於生理上可被接受之酸之鹽類，以及其等生物不安 定酯類可以由經口、靜脈内或是經皮之途徑施予。 具有通式(I)結構之化合物以及其等於生理上可被接受之酸 之鹽類，以及其等生物不安定酯類，或是其等之溶媒合物以一 種對腎臟具有保#蒦作用之有效劑量，與傳統製藥用之佐劑及/或 載體一起被包含在固體或是液體之藥品組成物中。固體製劑之 範例包括口服用製品，諸如錠劑、膜衣錠劑、膠囊、粉末或是 一 顆粒，或是也包括栓劑或是貼布(經皮治療系統）。該等固體製劑 可以含有㈣用之倾無機及/或有機_，例如乳糖、滑石粉 或是搬粉’以及製藥用之傳統佐劑，例如潤滑劑或是錠劑崩散 劑。液體製劑諸如含有該主成分之溶液、懸浮液或是乳化液可 以含有傳統之稀釋劑，諸如水、油及/或懸浮劑，例如聚乙二醇 以及類似之物質。此外，也可以添加其他之佐劑，例如防腐劑、 矯味劑以及類似之添加物。 主成分可以與㈣用之佐氣以已知之方法相互混 ^ 合並製成處方。就製備固體製藥劑型而言，主成分可以例如與 佐劑及/或載體以傳統之方法相互混合，然後再以溼式或乾式法 製成顆粒。該等顆粒或是粉末可以傳統方法直 中或是被壓縮製成錠劑核。然後該等錠劑核可選擇性地以習知 方法加上膜衣。液體之組成物可以溶液或是懸浮液之形式製備 而得，其藉由溶解或是分散主成分以及選擇性地其他之佐劑於 一適當之液狀載體中。 因此，於-實施例中，本發明也關於一種藥品組成物，其 15 含有至少一種具有根據本發明如上定義之通式⑴結構之化合物 於治療上有效之劑量’及/或至少一種具有通式⑴結構之酸之於 生理上可被接受之鹽類’及/或至少一種其等於生理上可被接受 之溶媒合物，其劑量對於治療及/或預防較大型哺乳動物以及人 類患者’較偏好為罹患糖尿病患者之腎臟功能不全、疾病及/或 病症具有治療上之效果，並且還含有至少一種製藥上可被接受 之賦形劑或是載體’而且還選擇性地含有製藥用之輔助劑及/或 佐劑。 所言之藥品組成物’其用於治療及/或預防較大型哺乳動物 以及人類患者’較偏好為罹患糖尿病患者之腎臟功能不全、疾 病及/或病症，可以根據本發明以一種方法製備，於其中至少一 種具有根據本發明如上定義之通式⑴結構之化合物於治療上有 效之劑量’及/或至少一種具有通式⑴結構之酸之於生理上可被 接受之鹽類’及/或至少一種其等於生理上可被接受之溶媒合 物，與至少一種製藥上可被接受之賦形劑或是載體，以及選擇 性地還與製藥用之輔助劑及/或佐劑一同被轉換成一種被認為適 合之劑型。 於另一項實施例中，本發明亦關於一種藥物商品及/或包 裝，其含有之藥物為一種藥品組成物，其包括具有根據本發明 如上定義之通式⑴結構之化合物於治療上有效之劑量，及/或至 少一種具有通式⑴結構之酸之於生理上可被接受之酸加成鹽 類，及/或至少一種其等於生理上可被接受之溶媒合物，而且還 含有一份標籤、說明書及/或包裝仿單，其指明所言具有通式⑴ 結構之化合物、所言具有通式(I)結構之酸之於生理上可被接受 之酸加成鹽類及/或所言其等於生理上可被接受之溶媒合物，可 以被施予用於治療及/或預防較大型哺乳動物以及人類患者，較 1344366 偏好為罹患糖尿病患者之腎臟功能不全、疾病及/或病症。 _ 最後’於另外又一項實施例中，本發明亦關於一種方法於 治療及/或預防較大型哺乳動物以及人類患者，較偏好罹患糖尿 病患者之腎臟功能不全、疾病及/或病症，其中一種藥品處方至 少含有一種如根據本發明所定義之通式⑴結構之3, 7_二氮雜二 環[3, 3, 1]壬烷化合物於治療上有效之劑量，及/或至少一種於生 理上了被接受之酸加成鹽類，及/或至少一種其等於生理上可被 接受之落媒合物，被施予於所言之較大型哺乳動物及人類患者。 因此，於本發明該項實施例中，具有通式⑴結構之化合物， 以及其等於生理上可被接受之酸之鹽類，以及其等之生物不安 4 定酯類及/或溶媒合物被使用於一種方法，用於治療及/或預防腎 臟功能不全、疾病及/或病症，其為一種腎臟病，較偏好為一種 糖尿病患者之腎臟病（因糖尿病引起之腎臟病）。例如，在此方 面，本發明較偏好針對治療及/或預防蛋白尿，及/或尿蛋白素之 排泄’及/或腎臟結疤。在本發明另一方面，該種腎臟功能不全、 疾病及/或病症於某些患者身上可能也和心血管之危險性之增加 有，。因此，根據本發明，使用具有通式(1)結構之化合物以及 其等於生理上可被接受之酸之鹽類，以及其等生物不安定酯類 j 及/或溶媒合物’於治療及/或預防在較大型哺乳動物或是人類患 者中’其顯現出心血管之危險性增加，例如在出現X症候群之 ，者中’其所5之腎臟功能不全、疾病及/或病症也同樣具有Μ 盈。較偏好者為’本發明可以為有利於治療及/或預防羅患腎臟 功能不全、疾病及/或病症之患者，於其中該等患者還罹患高血 壓、肥胖症、高血糖症及/或新陳代謝之疾病。 具有根據本發明之通式(騎構之化合物其保護腎臟之作 用’尤其是有益於因糖尿病引起腎臟病之作用可以於活體動物 17 1344366 結果被觀察到施予具有如上定義之通式⑴結構之化合物改善所 有腎小球之過濾比率。 於本發明下長達18週之治療試驗提供以下之結果，其被詳 述於表1，以及圖一及圖二中。就本發明而言，被視為最重要之 數據有平均血舰(BP ;尾巴_料體記法），尿液中蛋白質 以及蛋白素之排泄量(平均值以及標準差），其於新陳代謝籠子中 被收集長達24小時，以及在非罹患糖尿病之對照組、罹患糖尿 病且以賦形劑處理之對照組（=安慰劑組），以及以受試化合物 處理之試驗組其每一組中動物之數目（n)。 在基準線上，於兩個罹患糖尿病之分組中其血清中之葡萄 糖及血壓值相似。與使用賦形劑相比，具有通式⑴結構之受試 化合物於治療期間對於該等參數不具有作用。於處理18週之 後，測量其尿蛋白及蛋白素之排泄量。在以賦形劑處理之對照 組其蛋白質之排泄量大約為18毫克/24小時，而在接受具有通 式(I)結構之化合物之試驗組則大約為4 8毫克/24小時(ρ = 〇 〇3 對照賦形劑）。在以賦形劑處理之對照組其蛋白素之排泄量大約 ‘ 為〇.5毫克724小時，而在接受具有通式(I)結構之化合物之試驗 組則大約為0.1毫克/24小時(ρ = 〇.〇4)。與使用賦形劑相比，具 有通式(I)結構之化合物沒有改變血漿中内皮素_丨，大内皮素4 以及血管收縮素_Π等之濃度。以具有通式⑴結構之受試化合物 做處理沒有被觀察到副作用。由該等試驗可以做出如是之結 論，即具有通式(I)結構之受試化合物使罹患糖尿病之大鼠降低 蛋白質及蛋白素之排泄量，其與血壓無關。由該等結果可以做 如是之結論，即具有通式⑴結構之化合物提供一種主要之作用 針對於終端-器官之病症上。 20 1344366 抑制中性内切胜肽水解酶以及内皮素轉化酶二者使罹患糖 尿病之大鼠降低蛋白質及蛋白素之排泄量，其與血壓無關。處 理18週後之試驗數據。在所有三組之中，於試驗期間沒有觀察 到對於血壓之主要作用。 參數 1)對照組 非罹患糖尿 病大鼠 2)對照組 罹患糖尿病且 以賦形劑處理 之大鼠 3)試驗組 罹患糖尿病 大鼠 血壓(毫米汞柱） 一平均值 111 126 129 —動物數目⑻ 10 7 8 —標準差(SD) 23.36 14.00 12.79 心跳速率(跳動次數/分鐘） 一平均值 408 297 280 —動物數目⑻ 10 7 8 —標準差(SD) 35.83 38.02 25.73 體重(公克） 一平均值 401.2 294 252.7 —動物數目（η) 11 7 8 —標準差(SD) 41.82 39.29 55.71 蛋白尿(毫克/24小時） 一平均值 8.72382 17.98814 4.81913 —動物數目（η) 11 7 8 —標準差(SD) 5.81 12.36 2.77 蛋白素尿(毫克/24小時） 21 1344366 一平均值 0.07204 0.49509 —動物數目⑻ 11 ] 7 0.09874 7 0.08

葡萄糖，最終(毫克/0.1公 平均值 127.18 立60.33 6 ----:----J55.89 [ 53 09 試驗之數據顯示出尤其是蛋白尿以及蛋白素尿有減少 形。該等之作用表示施予一種具有通式⑴結構之化合物可 供腎臟重新_之正轉用，例如料域間隙之 有正面之作用，其與蛋白尿以及蛋白素尿之減少呈—致ς。尤 其是施予«本發明之化合_示出具有抗纖_瑪變性之作 用，例如接受處理之祕顯示出具有較少之纖維化絲。因此， 除了研究腎小球之職比率之外，尿液蛋自素以及總蛋白質之 ，池量’還有組織學上之研究，例如腎臟之形態測定檢驗，皆 具，如根據本發明上文中所定義通式⑴結構之化合物對於 所護具有令人驚訝之正面作用。因此，具有如根據本發明 1義通式(I)結構之化合物令人驚訝地顯示出具有實質上保 腎臟之作用。 p 身上=織學方面之研究通常在由鏈佐徽素所誘發之糖尿病大鼠 影像分亍其方法為施予一種受試化合物，然後藉由使用電腦 杆系統之定量免疫組織化學方法分析其對於組織間隙及 22 1344366 腎小球之第一型、第三型以及第四型膠原蛋白表現之作用以及 - 對於纖維結合素(fibronectin)和板素(laminin)之作用。經PAS染 色之後進行分析全部腎小球基質之沈積。B. Horcher等人之著述 in Nephron 2001; 87: 161-169; (“Effects of Endothelin Receptor Antagonists on the Progression of Diabetic Nephropathy”)更詳盡 之論述可以被使用在組織學研究之通則方法。 根據本發明所觀察到之作用皆為原發性，例如直接之作 用’意指該等作用與具有如根據本發明上文中所定義通式(I)結 構之化合物其降低血壓之作用無關。尤其是在本發明下之試驗 結果顯示出施予具有根據本發明之通式⑴結構之化合物非常適 — 合於長期之治療及/或預防。 有鑑於上述中保護腎臟之作用，該等具有通式⑴結構之化 合物’以及其等之鹽類及生物不安定酯類，及/或溶媒合物適合 做為較大型哺乳動物及人類之藥品組合物，用以治療腎臟功能 不全、疾病及/或病症’其為一種腎臟病，較偏好為一種糖尿病 患者之腎臟病（因糖尿病引起之腎臟病），及/或如上述更詳盡敘 述之病理病症。 根據本發明所使用之化合物特別適合於治療該等形式之糖 j 尿病引起之腎臟病’其發生與心血管危險性有關，例如具X症 候群之患者。較偏好者為根據本發明所使用之化合物可以有益 於治療及/或預防罹患腎臟功能不全、疾病及/或病症之患者，於 其中該等患者尚罹患高血壓、肥胖症、高血糖及/或罹患新陳代 謝上之病症。根據本發明所使用之化合物於此提供一種有利且 直接之方法用以治療及/或預防腎臟功能不全、疾病及/或病症， 尤其是糖尿病患者之腎臟病，尤其是與全身之血壓無關。 針對此目的，具有通式(1)結構之二羧基酸以及其等之鹽類 23

Claims (1)

1. 十、申請專利範圍： too. 公告本 .一種(3S，2’Κ>3-{1·[2，-(乙氧基碳醯基)_ 4，-苯丁基環戊烷·!_ " 碳醯氨基}-2,3,4,5-四氫-2-氧代_111-1-苯並氮雜卓_1_醋酸或其 生理上可被接受之鹽類之使用， 做為製造一種藥品組成物，用以治療及/或預防人類患者之腎 臟功能不全、疾病及/或病症，較佳為罹患糖尿病患者。 2. 根據申請專利範圍第1項所述之化合物之使用，其特徵為，該 種腎臟功能不全、疾病及/或病症為一種腎臟病，較佳為一種 糖尿病患者之腎臟病（因糖尿病引起之腎臟病）。 3. 根據申請專利範圍第丨項或第2項所述之化合物之使用，其特 徵為，該種腎臟功能不全、疾病及/或病症為一蛋白尿及/或尿 蛋白素排泄及/或腎臟結疤。 4. 根據申請專利範圍第1項所述之化合物之使用，其特徵為，該 種腎臟功能不全、疾病及/或病症之治療及/或預防，乃是針對 於人類患者中，其顯現出心血管之危險性增加，尤其是出現 於X症候群之患者中，且較佳於出現腎臟功能不全、疾病及/ 或病症之患者中，於其中該等患者尚罹患高血壓、肥胖症、 高血糖症及/或新陳代謝之疾病。 28